JPS5844668B2 - ケツエキシシツテイカザイルイノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換フランカルボン酸とエステル類とそれらの
製薬学的に受入れられる塩類、および血液脂質低下剤類
としての使用に関する。

次の一般式Ｉの化合物類は、血液脂質低下剤類として有
用である。

式中Ｙは酸素又は２価の硫黄（上式が酸を表わす場合）
を表わし、Ｒは１０〜２０個の炭素原子を含有する直鎖
又は分枝鎖アルキルを表わすが、飽和されていても、ま
た１〜４個の二重結合を含んでいる不飽和であってもよ
く、Ｒ１は１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の低級
アルキルである。

カッコ内が水素を表わす場合の式Ｉ化合物の製薬学的に
受入れられる塩類も、本発明の範囲内に含まれる。

上の一般式１でＲＹ−として表わされる置換基は、フラ
ン塩の５−の位置に結びつきうる。

Ｒが代表する直鎖又は分枝鎖飽和アルキル基の例は、例
えばテシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、３，７−シスチルオクチル、２．４−ジエチ
ルノニル、１−メチルウンデシル、ペンクチ゛シル、ヘ
キサデ゛シル、ヘプタテ゛シル、３メチルオクタデシル
、ノナデシル、およびジデシルである。

Ｒが代表しうる１〜４個の二重結合を含有する直鎖又は
分枝鎖の不飽和アルキル基の例は、１０−ウンデセニル
、９，１２−オクタデカジェニル、３ 、７ 、１１−
１−リメチル−２，６゜１０−オクタジェニル、３，７
−シスチルー２゜６−オクタジェニル、５，９−ジメチ
ル−２，４゜８−デカトリエニル、３，７−ジメチルオ
クト６−エニル、１，２，５．９−テトラメチル−２゜
４．８−デカトＩＪエニル、および１１−ジブセニルで
ある。

不飽和アルキル基のシスとトランス両異性体類は、本発
明の範囲内に含まれる。

一般式ｌ中でＲ１が代表しうる直鎖又は分枝鎖低級アル
キル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル−イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、およびヘ
キシルである。

カッコ内が水素を表わす場合の一般式■の化合物類の製
薬学的に受入れられる塩類は、アルカリ金属類、例えば
ナトリウムとカリウム；アルカリ土類金属類、例えばカ
ルシウムとマグネシウム；第ＴＩＩＡ族の軽金属類、例
えばアルミニウム；第一級、第二級、又は第三級アミン
類のような有機アミン類、例えばシクロヘキシルアミン
、エチルアミンおよびピペリジンのものの様な、任意適
当な無機又は有機塩基類で形成されるものである。

塩類は、極性溶媒中のカルボン酸基をもつ式Ｉ化合物の
溶液を化学量論量の塩基、例えば水酸化ナトリウムと接
触させ、中和させるような慣用手段によってつくること
ができる。

本発明の化合物類の好ましい群は、一般式ｌのうち、Ｒ
とＹが一般式Ｉに定義された意味をもち、Ｒ１が水素、
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルを表
わすもの、および製薬学的に受入れられるそれらの塩類
である。

本発明の化合物類の例は、例えば５−デシロキシ−２−
フランカルボン酸、５−テトラデシロキシ−２−フラン
カルボン酸、５−（１−ランス−９オククデセニロキシ
）−２−フランカルボン酸、５−ドブシロキシ−２−フ
ランカルボン酸、５−テトラデシロキシ−２−フランカ
ルボン酸メチルエステル、５−テトラゾ゛シロキシー２
−フランカルボン酸エチルエステル、５−オクタデシロ
キシ２−フランカルボン酸、５−テトラデシルチ第２−
フランカルボン酸、５−ヘキサデシロキシ−２−フラン
カルボン酸メチルエーテル、５−ウンデシロキシ−２−
フランカルボン酸エチルエステル、５−ジブシロキシ−
２−フランカルボン酸プロピルエステル、５−（１０−
ウンデシロキシ）−２−フランカルボン酸、５−（３，
７−ジメチルオクト−６−エニロキシ）−２−フランカ
ルボン酸である。

本発明の化合物類は、デスモスチロールの同時蓄積を伴
わずに、血液の脂質、特にコレステロールとトリグリセ
リド類を減少させる点で、血液脂質低下剤類として有用
である。

これらの化合物類は動物、浦乳類と人間へ投与でき、心
機能不全と狭心症を起し得るような心臓・血管系の病気
をもつ患者で経験されるような過脂血症状態の処置に有
用である。

本発明の化合物類の有用性を示すために、もともと体重
的１７５９のライスク一種の若いおすねずみが、試験化
合物すなわち一般式Ｉの化合物０．１５重量饅を含有す
る食餌に自由に近づけられるようにした。

この食餌は、試１験化合物を市販のプリナ・チョウ（Ｐ
ｕｒｉｎａ Ｃｈｏｗ） （ミズーリ州セントルイスの
ラルストン・プリナ社（Ｒａ１ｓｔｏｎＰｕｒ ｉｎａ
Ｃｏｍｐａｎｙ ）の商標）と混合してつくられた。

動物群にこれらの食餌を４日間与えた。各車＊６匹の対
照群には、試験化合物が入っていないプリナ・チョウを
与えた。

処置期間の終りにねずみ全部を心臓穿刺によって採血し
、血漿のコレステロールとトリグリセリド含有量を分析
した。

その結果を、次の第１表に載せである。

本発明の化合物類は、単独か又は製薬学的調製剤型のい
づれかで、経１］的又は非経口的に投与される。

慣用の製薬担体と活性成分として本発明の化合物類とを
含有する製薬学的調製剤は、固形物、例えば錠剤、カプ
セル剤、および先側、又は経口、非経口投与用の液体溶
液、懸濁液、又は乳濁液のような、単位投与量形式で使
用できる。

化合物の投与、量は、所望の効果を達成するために、−
日当り、患者の体重ｋｇ当り約０．５ ｍ９ないし約１
００ ’ｎ９、および好ましくは約１０ｍ９７ｋｇない
し３０ ｍ９／ｋｇ ＊＊を与えるように広範囲に変化
しうる。

単位検力、量は本発明の化合物的５０ｒｒＬ９ないし１
９を含有することができ、そうして−日に例えば１〜４
回投与してよい。

カッコ内が水素である場合の一般式Ｉの化合物類は、芳
香族の求核的置換〔ジェオ・マーチ（Ｊ。

Ｍａｒｃｈ）、上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎ −ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、反応、機構、
構造：マグ吊−ヒル社、５００頁（１９６８年）〕によ
って、下記に概略的に示すようにしてつくられる。

上の一般反応で、Ｙは酸素又は２価の硫黄を表わし、Ｒ
は１０〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の
アルキル鎖を表わすが、これらは飽和でもよく、又は■
〜４個の二重結合を含む不飽和でもよく、Ｌはニトロ、
クロロ、ブロモ、又はヨードのような離れる基を表わす
が、好ましい離れる基はブロモである。

上式中りとＲ−Ｙは５位、Ｏ １ Ｃ−ＯＨ基は２位に結合する。

上の反応は溶媒を使って、又は溶媒なしに実施してよい
。

反応に適した溶媒はベンゼン、キシレン、トルエン、り
四ロベンゼンのような塩素化芳香族炭化水素基、ビス（
２−メトキシエチル）エーテル、１，２−ヅメ１ヘキシ
エタン又はアニソールのようなエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−
ピロリドン又はピリジンを包含する。

好ましい溶媒はジメチルホルムアミドとジメチルアセト
アミドである。

金属銅又は塩化第一銅のような塩類を任意に反応系へ加
えてもよい。

反応に適した塩素類はナトリウム又はカリウム金属、水
素化すＩ−ＩＪウム、カリウムアミド、カリウム第三ブ
チレート、又は炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、および炭酸すＩ−ＩＪウムのようなその他
の強塩基を包含する。

反応温度はほぼ室温から溶媒の還流温度まで変化し、反
応時間は約１時間ないし約７日まで変わる。

上の一般反応に用途をもつ化合物１で表わされるアルコ
ール類は、昂揚で入手できるか、又は対応カルボン酸又
はアルデヒドの還元によってつくられる。

化合物２で表わされるフランカルボン酸誘導体類は、エ
イ・ピー・ダンロップ（Ａ、Ｐ。

Ｄｕｎｌｏｐ）とエフ・エフ・ピーターズ（Ｆ、Ｎ。

Ｐｅｔｅｒｓ ）の「フラン類Ｊ （Ｔｈｅ Ｆｕｒａ
ｎｓ）、 レインホールド出版社、８０〜１６９頁（１
９５３年）に記載された幾つかの方法によってつくられ
る。

Ｒ１が水素以外である場合の一般式Ｉの化合物を生成す
るための上の一般式■で表わされるフランカルボン酸の
エステル化は、幾つかの方法で実施することができる。

例えば式■の化合物類を金属塩、例えばすｌ−ＩＪウム
又はカリウム塩に転化し、それから式ハローＲ１のアル
キルハライド、又は式Ｒ１５Ｏ４Ｒ１のアルキルサルフ
ェートと反応させる。

Ｒ１は一般式Ｉな定義された意味をもつ。

次の特定的な実施例は、本発明の例示である。

実施例 １ ５−デシロキシ−２−フランカルボン酸 ５−ブロモフランカルボン酸３０．０ｇ（０，１５７モ
ル）、デカノール７５．４９（０，４７１モル）および
乾燥ジメチルアセトアミド１００１００Ｏの混合物を室
温でかきまぜ、その後水素化ナトリウム１５．０９（０
，６２８モル）を加える。

混合物をかきまぜながら、４２時間還流させ、それから
混合物を氷水混合物中に注ぎ、酢酸で酸性にし、エーテ
ルで抽出した。

エーテル層を数回、水と塩水で洗い、次に硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過してエーテルをヘキサンでおきかえ
ながら蒸気浴上で蒸発させ、混合物を結晶化させる。

得られる固体をメタノールから再結晶させると、５−デ
シロキシ−２−フランカルボン酸、融点１２４〜１２６
０Ｃ、を生ずる。

実施例 ２ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸実施例１
でデカノールの代わりにテトラデカノールを使用し、反
応混合物をかきまぜながら２０時間還流させると、５−
テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸、融点１１２
〜１１５°Ｃ１カ得られる。

実施例 ３ ５−ヘキサデシロキシ−２−フランカルボン酸実施例１
でデカノールの代わりにヘキサデカノールを使用すると
、５−ヘキサデシロキシ−２フランカルボン酸、融点１
１８〜１１９℃、が得られる。

実施例 ４ ５−（シス−９−オクタデセニロキシ）−２−フランカ
ルボン酸 ５−ブロモフランカルボン酸３０．０９（０，１５７モ
ル）、オレイルアルコール４３．７９（０，１５７モル
）および乾燥ジメチルホルムアミド５００ ｒｕｌ。

の混合物を窒素でフラッシュさせ、室温でかきまぜてか
ら、水素化ナトリウム７．５５９（０，３１４モル）を
加える。

混合物を室温で１時間かきまぜ次に還流するまで加熱す
る。

混合物を９２時間還流してから、混合物を氷水混合物中
に注ぎ、酢酸で酸性にし、エーテルで抽出する。

エーテル層を水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過してエーテルをヘキサンとおき代えながら蒸発
させる。

冷却すると固体が生威し、これをメタノールから再結晶
させると、５−（シス−９−オクタデセニロキシ）−２
−フランカルボン酸、融点９３〜９６℃、を生ずる。

実施例 ５ ５−ドブシロキシ−２−フランカルボン酸５−ブロモフ
ランカルボン酸３０．０ｇ（０，１５７モル）、ドデカ
ノール２９．４９（０，１５７モル）およびピリジン５
００ｍ１の混合物を窒素でフラッシュさせ、室温でかき
まぜてから、水素化ナトリウム７．５５ｇ（０，３１４
モル）を加える。

混合物をｉｏｏ’ｃに２０時間加熱し、次に１時間還流
させ、それから塩化第一銅２．０９を加える。

混合物をかきまぜながら窒素下に２０時間還流させ、次
に氷水・塩酸混合物中へかきまぜながら注いで、ろ過す
る。

生ずる油状沈殿物をエーテル中へ抽出し、５φ塩酸溶液
、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過してヘキサンでエーテルをおきかえながら蒸気浴上で
蒸発させる。

得られる固体をメタノールから再結晶させると、５−ド
ブシロキシ−２−フランカルボン酸、融点１２２〜１２
３℃、を生ずる。

実施例 ６ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸メチルエ
ステル ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸１０．０
９（０，０３１モル）、アセトン２００ ｍｌ。

および炭酸カリウム４．３９（０，０３１モル）の混合
物を室温でかきまぜ、それからジメチルサルフェート３
．９ｇ（０，０３１モル）を加える。

混合物を加熱しながら約２．５時間かきまぜ、この間に
メタノール１０ｒＩｌｌを加える。

次に混合物をアセトン１００ｍ１で希釈し、ろ過する。

ろ過を乾固するまで蒸発させ、メタノールから再結晶さ
せると、５テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸メ
チルエステル、融点５６〜５８℃、を生ずる。

実施例 ７ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸エチルエ
ステル ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸１０、ｉ
（０，０３１モル）、炭酸カリウム４３９（０，０３４
モル）およびジメチルホルムアミドの混合物を室温でか
きまぜ、それからよう化エチル１５．６９（０，１０モ
ル）を加える。

混合物をかきまぜながら一夜５０℃に加熱し、次に水中
に注いでエーテルで抽出する。

エーテル層を水と塩水で洗い、次に硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過してエーテルを留去し、エタノールでおき
代える。

エタノール溶液を冷却すると、５−テトラデシロキシ−
２−フランカルボン酸エチルエステル、融点３９〜４０
’Ｃ，である固体が得られる。

実施例 ８ ５−オクタデシロキシ−２−フランカルボン酸５−ブロ
モフランカルボン酸３０．０９（０，１５７モル）、オ
クタデカノール６４．０９（０，２３６モル）、および
ビス（２−メトキシエチル）エーテル５００ ｍｌの混
合物を室温で窒素下にかきまぜ、このあとで水素化ナト
リウム９．４５９（０，３９３モル）を加える。

混合物を約２２時間還流させ、放冷して氷水混合物中に
注ぎ、酢酸で酸性にして、エーテルで抽出する。

エーテル層を水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過する。

エーテルをヘキサンとおき代えながら溶媒を蒸発させる
。

室温まで冷却すると固体が生成し、これをメタノールか
ら再結晶させると、５−オクタデシロキシ−２−フラン
カルボン酸、融点１１７〜１１８℃を生ずる。

実施例 ９ ５−テトラデシルチオ−２−フランカルボン酸５−ブロ
モフランカルボン酸２０．１９（０，０１１モル）、ジ
メチルホルムアミド８００ｗ１ｌ中のテトラデカンチオ
ール２４．２ｇ（０，０１１モル）、および水素化ナト
ＩＪウム８．５９（０，０２１モル）の混合物を蒸気浴
上で一夜加熱し、次に０．５時間還流させる。

次に混合物を冷却し、酢酸で酸性にし、エーテル−水で
抽出する。

エーテル層を水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過する。

ろ液を乾固するまで蒸発させ、残った固体をヘキサンか
らとそしてメタノールからと再結晶させると、５−テト
ラデシルチオ−２−フランカルボン酸、融点８４〜８６
°Ｃ１を生ずる。

実施例１でデカノールの代わりに下記のアルコールを使
用し、かつ下記のフランカルボン酸を使用して、それぞ
れの生成物が得られる。

参考例 １０ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸ベンジル
エステル 実施例７でよう化エチルの代わりに塩化ベンジルを使用
して、５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸ベ
ンジルエステルが得られる。

参考例 １１ 実施例７で５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン
酸の代わりに５−デシロキシ−２−フランカルボン酸、
５−テトラデシルチオ−２−フランカルボン酸、および
５−ヘキサデシロキシ−２−フランカルボン酸を各々使
用し、かつよう化エチルの代わりにジエチルアミノエチ
ルブロマイド、ピリジルメチルブロマイド、およびピリ
ジルメチルブロマイドを各々使用して、それぞれ次の生
成物が得られる。

５−デシロキシ−２−フランカルボン酸ジエチルアミン
エチルエステル ５−テトラデシルチオ−２−フランカルボン酸ピリジル
メチルエステル ５−ヘキサデシロキシ−２−フランカルボン酸ヒヘリシ
ノエチルエステル 参考例 １２ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸の１．２
．３−プロパントリオールとのトリエステル ３当量の５−テトラテ゛シロキシー２−フランカルボン
酸、１当量の１．２．３−プロパントリオール、および
３当量のＮ 、 Ｎ’−ジシクロヘキシルジ力ルポジイ
ミドのエーテル中の混合物を室温で約３日間かきまぜ、
その後混合物をろ過する。

ろ液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾
固するまで蒸発させると、５−テトラデシロキシ−２−
フランカルボン酸の１，２，３−プロパントリオールと
のトリエステルを生ずる。

参考例 １３ ５−ドブシロキシ−２−フランカルボン酸のイノシトー
ルとのヘキサエステル 参考例１２で６当量の５−ドブシロキシ−２フランカル
ボン酸を５−テトラデシロキシ−２フランカルボン酸の
代わりに使用し、かつ１，２゜３−プロパンｌ−ＩＪオ
ールの代わりに１当量のイノシトールを使用し、かつ６
当量のＮ 、 Ｎ’−ジシクロヘキシルジカルボジイミ
ドを使用して、５−ドブシロキシ−２−フランカルボン
酸のイノシトールとのヘキサエステルが得られる。

実施例 １０ ５−テトラデシロキシ−２−フランカルボン酸ナトリウ
ム塩 メタノール５００ｒｒＬｌ中の５−テトラゾ゛シロキシ
ー２−フランカルボン酸１９−５９（ｏ、ｏ６モル）に
ナトリウムメトキシド６９（０，１１１モル）を加える
。

混合物を環流させ、メタノールを留去して水とおきかえ
る。

水溶液を冷却し、沈殿物を集め、乾燥させると、５−テ
トラデシロキシ−２−フランカルボン酸ナトリウム塩、
融点２４０〜２４５℃（分解）、を生ずる。

参考例 １４ 錠剤用の例示的な組成物は次のとおりである。

１錠当り （ａ）５−テトラデシロキシ−２ フランカルボン酸エチルエス テ／ｌ’ １００．０’１１
９（ｂ）小麦殿粉 １５．０■ （ｃ） 乳 糖 ３３．５
す（ｄ） ステアリン酸マグネシウム １．５
ｒｒＬ９小麦殿粉の一部を使って粒状の殿粉糊をつくり
、これを小麦殿粉の残りおよび乳糖と一緒に粒状にし、
ふるいにかけて、活性針（ａ）およびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。

混合物を圧縮して、各々１５０ｍ９の重さの錠剤とする
。

参考例 １５ 非経口注射用の例示的な組成物は以下のとおりであるが
、その量は重量対容量基盤である。

量 （ａ）５−テトラデシロキシ−２−フ ランカルボン酸す］・リウム塩 １００’％’（ｂ）
塩化ナトリウム 十分量（ｃ）
注射用水 ２０． Ｏｒｄとする量組成物
は、活性成分（ａ）と十分な塩化ナトリウムを注射用水
に溶解して、溶液を等張にすることによってつくられる
。

組成物を複数投与には、活性成分１００ｍ９を含有する
単一アンプルに、または単一投与には２０アンプルに調
合してよい。

参考例 １６ 硬いゼラチンカプセル用の例示的な組成物は以下のとお
りである。

」至り 里 （ａ）５−ヘキサデシロキシ−２− フランカルボン酸 ２００．０ｒｎ９量 （ｂ）滑石３５．０％ 組成物は、（ａ）と（ｂ）の乾燥粉末を微細なメツシュ
のふるいにかけ、よく混合することによってつくられる
。

次に粉末をカプセル当り２３５■の正味光てん量で０番
の硬いゼラチンカプセルに詰める。

本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるが、以下の
態様を包含する。

１、式 〔式中Ｙは酸素又は２価の硫黄から選ばれ、Ｒは１０〜
２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
鎖から選ばれるもので、飽和でも又は１〜４個の二重結
合を含む不飽和でもよく、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基から選ばれる〕の
化合物および製薬学的に受入れられるその塩類の特許請
求の範囲に記載の製法。

２、Ｒ−Ｙ−基がフラン環の４−又は５−位置に１ 結びつき、かつ−Ｃ−０−Ｒ１がフラン環２−位置に結
びつく。

前記第１項に記載の方法。３、Ｒ１が水素、１〜６個の
炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基から選ばれる
、前記第２項の方法。

４ 生成物が５−テトラデシロキシ−２−フランカルボ
ン酸と製薬学的に受入れられるそれらの塩類である、前
記第３項の方法。

５、生成物が５−オフクチシロキシ−２−フランカルボ
ン酸および製薬学的に受は入れられるその塩類である、
前記第３項の方法。

６、生成物が５−テトラデシロキシ−２−フランカルボ
ン酸メチルエステルである、前記第３項の方法。

７、生成物が５−テトラデシロキシ−２−フランカルボ
ン酸エチルエステルである、前記第３項の方法。

生成物が５−テトラデシルチオ−２−フランカルボン酸
および製薬学的に受入れられるその塩類である、前記第
３項の方法。

９．４？許請求の範囲に記載の方法による化合物の脂質
低下有効量を患者に投与することからなる、その必要性
をもつ患者の血液の脂質濃度を減少させる方法。

１０、患者が過脂血症性である、前記第９項の方法。

１１、化合物の投与量が一日当り患者体重にｇ当り０．
５■ないし１００ｍ９である、前記第１０項の方法。

１２、化合物が経口的に投与される、前記第１１項の方
法。

１３化合物が５−テトラデシロキシ−２−フランカルボ
ン酸および製薬学的に受入れられるその塩類である、前
記第１１項の方法。

１４化合物が５−テトラデシロキシ−２−フランカルボ
ン酸メチルエステルである、前記第１１項の方法。

１５、単位投与量形式で、特許請求の範囲に記載の方法
による化合物的５０ｍ９ないし１９および製薬学的に受
入れられる担体の有意義量からなる、血液の脂質低下活
性をもつ薬学組成物。

１６式Ｒ−Ｙ−Ｈ（式中Ｒは直鎖又は分枝鎖のアルキル
鎖から選ばれるもので、飽和でも、又は１〜４個の二重
結合を含む不飽和でもよく、かつＹは酸素又は２価の硫
黄から選ばれる）のアルコールを （式中りは除去される基を表わす）の化合物と反応させ
ることからなる、 す の化合物（ＲとＹは上に定義されたとおり）の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｙは酸素または二価の硫黄から選ばれ：Ｒは飽
   和であってもよくまたは１〜４個の二重結合を含有する
   不飽和であってもよいが、１０〜２０個の炭素原子を含
   有する直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる） から選はれる化合物または製薬学的に受は入れられるそ
   の塩を製造するために、 〔Ｌはニトロ、クロロ ブロモ又はヨードから選はれる
   脱離基を表わす〕 の化合物を 式Ｒ−Ｙ−Ｈ 〔式中ＲとＹは上に定義された意味をもつ〕のアルコー
   ルと反応せしめ、製薬学的に受は入れられる塩類が望ま
   れるときには製薬学的に受は入れられる塩基と反応させ
   ることからなる方法０（式中、Ｙは酸素でありＲは飽和
   であってもよくまたは１〜４個の二重結合を含有する不
   飽和であってもよいが、１０〜２０個の炭素原子を含有
   する直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれ；Ｒ１は１〜
   ６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖低級アルキル基であ
   る） から選はれる化合物を製造するために、 〔Ｌはニトロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれる
   脱離基を表わす〕 の化合物を 式Ｒ−Ｙ−Ｈ 〔式中ＲとＹは上に定義された意味をもつ〕のアルコー
   ルと反応せしめ、 〔式中、ＹとＲは上に定義された意味をもつ〕をもつ酸
   をその金属塩に変換した後、 式 ハローＲ１のアルキルハライド、または式 Ｒ１５
   Ｏ４Ｒ１のアルキルサルフェート〔これらの式中Ｒ１は
   、上に定義された意味をもつ〕 と反応せしめることからなる上記化合物の製法。