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DE2446100C3 - Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Publication number
DE2446100C3
DE2446100C3 DE2446100A DE2446100A DE2446100C3 DE 2446100 C3 DE2446100 C3 DE 2446100C3 DE 2446100 A DE2446100 A DE 2446100A DE 2446100 A DE2446100 A DE 2446100A DE 2446100 C3 DE2446100 C3 DE 2446100C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
preparation
phenoxyalkanecarboxamides
thiazolidine
Prior art date
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Expired
Application number
DE2446100A
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English (en)
Other versions
DE2446100A1 (de
DE2446100B2 (de
Inventor
Manfred Dr. 7930 Ehingen Specker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN DE
Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Original Assignee
LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN DE
Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AT730875A priority patent/AT344161B/de
Priority to BE160365A priority patent/BE833807A/xx
Priority to SE7510775A priority patent/SE418499B/xx
Priority to GB39410/75A priority patent/GB1518524A/en
Priority to US05/616,890 priority patent/US4073918A/en
Priority to FR7529579A priority patent/FR2285876A1/fr
Priority to CA236,474A priority patent/CA1058189A/en
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Publication of DE2446100B2 publication Critical patent/DE2446100B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2446100C3 publication Critical patent/DE2446100C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Ν —C-C O-
Il ί
O R4
R,
(I)
Cl
in der
Ri. R.'.
R1 und Rj jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
sowie die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze der Thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (I). 2. Verfahren zur Herstellung der Thiazolidincarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)
Cl
(II)
IhC
COOH
S Nil
(III)
Gegenstand der Erfindung sind Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazoüdincarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel (I)
in der
R) und R4 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einer Thiazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel (III)
in der
Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln enthalten.
H3C
H,C
COOH
R3
N —C —C O-
Il i
O R4
R1
in der
RuR2.
R) und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
sowie die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Zur Salzbildung geeignet sind pharmazeutisch gebräuchliche Amine sowie Aminoalkohole und Aminoester, z. B. Dimethyl- und Diäthylaminoäthanol oder Procain Base, sowie Metalle der 1., 2. und 3. Hauptgruppe des Periodensystems, bevorzugt Na, K, Ca, Mg und Al.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkancarbonsäurederivate der allgemeinen Forme1 (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)
(11)
in der
Ri und R4 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einer Thiazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel (III)
COOH
inder
Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) sind bekannte Verbindungen, die nach aus oer Literatur bekannten präparaüven Methoden durch Umsetzung von D-, L- sowie D,L-Penicillamin mit Ketonen, Aldehyden und Acetalen zugänglich sind (siehe »The Chemistry of Penicillin«, Princeton University Press, 1949. KaDitel XV und XVl).
Die Amidierung der Thiazolidincarbonsäuren mit Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) erfolgt nach bekannten präparativen Methoden.
Hierzu geeignete Säurederivate sind z. B. Säurechloride und Säureanhydride.
Die Umsetzung mit den Thiazolidincarbonsäuren erfolgt hierbei zweckmäßig in wasserfreien, indifferenten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten Aminen als Säurefänger, wie z. B. Pyridin, Chinolin, tertiäre Amine. Die Reaktion ist sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmung durchführbar. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
Die Amidierung der Thiazolidincarbonsäure mit Phenoxyalkancarbonsäuren bzw. geeigneter Derivate, z. B. Ester, ist auch unter Zusatz geeigneter Katalysatoren, wie Caibonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder einem ähnlichen Imid, unier schonenden Bedingungen mit guten Ausbeuten durchführbar.'
Das Molverhältnis zwischen der Phenoxyalkancarbonsäure und der Thiazolidinverbindung im Reaktionsansatz beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2 :1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt 2 bis 10 Stunden. Die erhaltenen Amide der allgemeinen Formel (1) können nach Entfernen von Lösungsmittelresten sowie verbleibender basischer Bestandteile durch geeignete Kristallisation in reiner Form dargestellt werden. Sofern ölige Produkte erhalten wurden, ergab die Gehaltsbestimmung durch potentiometrische Titration mit 0,1 N NaOH im Rohprodukt bereits Werte über 97% d. Th., so daß keine weitere Reinigung mehr angeschlossen werden mußte.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
45,2 g (0,2 Mol) 2,2,5,5-Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure Hydrochlorid werden unter Zusatz von 40,4 g (0,4 Mol) Triäthyl?min in 300 ml Chloroform suspendiert und portionsweise mit 69,3 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-propionsäureanhydrid versetzt. Nach kompletter Zugabe wird der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird mit Wasser sowie anschließend mit verd. Salzsäure extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus wenig Äthanol kristallisiert. Es werden 46,5 g (63% d. Th.) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-[2-(p-
Chlorphenoxy)-propionyl]-thiazolidin-4-carbonsäure
vom Fp. 186-87°C erhalten.
Elementaranalyse C17H22ClNO4S (371,8):
Ber.: C 54,92, H 5,97, N 3,77, S 8,62, Cl 9,53,
gef.: C 54,69, H 6,09, N 3,62, S 8,39, Cl 9,55.
Beispiel 2
45,2 g (0,2 Mol) 2,2,5,5-Tetrame;hyl-thiazolidin-4-carbonsäure Hydrochlorid werden unter Zusatz von 40,4 g Triälhylamin in 300 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren mit 50,0 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäurechlorid versetzt. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol kristallisiert. Es werden 58,6 g (7b%
d. Th.) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-[2-(p-chlorphenoxy)-2-methyl-propionyl]-thiazoIidin-4-carbonsäure vom Fp. 173-74° C erhalten.
Elementaranalyse (C18H24CINO4S (385.9):
Ber.: C 56,02, H 6,27, N 3,63, S 831, Cl 9,19,
gef.: C 56,20, H 6,28, N 3,66, S 8,26, Cl 8,96.
Beispiel 3
36,0 g (0,16 Mol) Thiazolidincarbonsäure nach Beispiel B werden unter Zusatz von 24,0 g (0,3 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform suspendiert und mit 31,0 g (0,15 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt. Nach
ii 4 Stunden Erwärmung des Ansatzes auf 50°C wird mit verdünnter Salzsäure sowie Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in wenig Chloroform gelöst und durch Zusatz von Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Das
2Ii Kristallisa! wird erneut aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 36,0 g (65% d. Th.) 2,2,5,5-Tetramethyl-S-ip-ChlorphenoxyacetyO-thiazolidin^-carbonsäure vom Fp. !46—47°C.
ElemenUranalyse C16H20CINO4S (357,8):
Ber.: C 53,7, H 5,61, N 3,91, S 8,95, Cl 9,92,
gef.: C 53,67, H 5,65, N 4,29, S 9,19, Cl 10,38.
Die potentiometrische Titration mit 0,1 N NaOH ergab einen Gehalt von 100,5% d. Th.
Salz mit 3-Amino-3-methylbutanol:
Fp. 128-3O0C
Salz mit Diäthylaminoäthanol:
Fp. 121-22° C.
Bei s piel 4
Entsprechend der Arbeitsweise vom Beispiel 1 wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung folgendes Amid gemäß allgemeiner Formel (1) hergestellt.
H,C
H, C
COOH
R,
N — C — C · O
Il I
0 R4
— C
R1
Ki
Ki
CIl,
ölig*
*) 98.8% Gehalt (Titration mit 0,1 NNaC)II); I)C mit geringem Nehenllcck
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch sehr geringe Toxizität aus. Dies zeigt auch ein Vergleich mit dem
kannten 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäurejihylester(Clofibrat).
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 1 und 3 wurde an je 5
männlichen und weiblichen Wistarratten mit einem Gewicht von 200 + 20 g untersucht Die Verbindungen wurden als Suspension in O,5°/oiger wäßriger Tween-80-Lösung® verabfolgt. Der Beobachtungszeitraum betrug 14 Tage. Die Ermittlung der LDm-Werte erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon, die für Beispiel 3 nach gleichem Verfahren an der Maus.
Verbinduni; Tier
LD51,
(mg/kg)
Vertrauensgrenze
(mg/kg)
Clofibrat
Clofibrat
Ratte
Maus
Ratte
Maus
>5000
2065
1650
1285
1716-2485
Literatur
(DE-OS 21 61 739)
Wie aus der DE-OS 21 16 629 bekannt ist, zeigen Thiazolidincarbonsäure-Derivate bevorzugt eine Le- 2u berschutzwirkung, die ihrer Eigenschaft, im Organismus SH-Gruppen freizusetzen und dadurch eine Stimulierung der Nukleinsäuren- und Proteinsynthese zu bewirken, zuzuschreiben ist.
Diese Eigenschaft zeigt auch D-Penicillamin, was am _>-, Galactosamin-Hepatitis-Modell der Ratte gezeigt werden konnte (Arzneimittel-Forschung 23,56,1973).
Wie aus der letztgenannten Untersuchung hervorgeht, zeigt D-Penicillamin auch eine günstige Beeinflussung des Lipidstoffwechsels. κ
Dem günstigen Effekt auf den Lipidstoffwechsel stehen jedoch die bekannten Nebenwirkungen von D-Penicillamin entgegen, wie allergische Reaktionen, Leukopenie oder gastrointestinale Störungen, so daß der therapeutische Nutzen der Behandlung von y Lipidstoffwechselstörungen mit D-Penicillamin, als gering zu beurteilen ist
Demgegenüber zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am normolipämischen sowie am hypercholesterinämischen Rattenmodeli eine ausgeprägte anciüpämische, insbesondere anticholesterinämische Wirksamkeit Diese Wirksamkeit ist, wie der Vergleich zeigt, der des bekannten Antilipämicums Clofibrat überlegen, da Clofibrat am hypercholesterinämischen Modell bedingt durch seine ausschließlich endogene Wirksamkeit, keine Aktivität mehr zeigt. Dieser Aktivitätsverlust von Clofibrat unter hyperlipämischen Bedingungen ist auch in der Literatur mehrfach belegt worden. Die antilipämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung sowie von Clofibrat als Referenzsubstanz wurde an normolipämischen CFY-Ratten über einen Untersuchungszeitraum von 14 Tagen bestimmt. Während dieser Zeit erhielten die Tiere eine normale Labordiät (Spratt's Nr. 1).
Nach einer 4tägigen Akklimatisierungsperiode erhielten die Tiere oral die Testverbindung als Suspension in 1%iger Tragacanth-Lösung oder das Vehikel allein (Kontrollgruppe). Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Tieren, die Testgruppen jeweils aus 10 Tieren. 24 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden die Blutproben zur Ermittlung des Seiumtriglyzerid- und Serumcholesterinspiegels entnommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Der hypercholesterinämische Versuch wurde an den gleichen Tieren und unler gleichen Versuchsbedingungen, wie bei dem normolipämischen Test durchgeführt. Die Tiere erhielten eine normale Labordiät (Spratt's Nr. 2), der 2% Cholesterin und 1% Cholsäure zugesetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Versuchsserie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 1 Dosis
mg/kg		 Serumeliolesleiin
mg ".ι Senkung "·		 Serumlrigly/eriile
mg ",.		 Senkung ".■
Normolipäniiseher Test - 86.2 94.4
(i luppe 100
300		 95,8
95,3		 68,7*)
82,5		 27.2
12,6
Kontrolle 100
300		 93.1
82.0 4,9		 75.2*)
72,7*)		 20,3
23,0
Beispiel 1 KK)
300		 S".S
73.li·) 15.3		 67,6**)
66,0**)		 28,4
30,1
Heispiel 2 250 76,9
56,1***1 27.0		 123,8
66,5***)		 46,3
Beispiel 3 100 95.7
96.9 H 1,2)		 69,1
54.S		 20.7
Kontrolle
C" Io Π brat
Kontrojlc
C'Io lib ιϊη sinne
1Ip- (1.05.
") p· 0.(11.
' " I Ii ■ 0.001.
Tabelle 2
llypercholesterinäniischer Test
(iruppc
nig/kg SlTUIIK" hole StC Till
mg '.. Senkung: ".
Kontrolle
Beispiel I
Beispiel 2
Beispiel 3
Kontrolle
Clod brat
Kontrolle
Clofibrinsäure
100 3(X)
100 300
100 300
250
KK)
591.6
412.9·*) 470.3**)
549.1 595.6
503,9 479.6*)
358.6 347.9
536.6
572,8
♦I p·
"Ip-
O.lll.
SerunitnuK/crick·
my ' ι. Senkung!
64,4
Wie die Versuchsergebnisse zeigen, sind die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer endogenen Wirksamkeit (Tabelle 1) im Vergleich zu Clofibrat weniger wirksam.
Sie übertreffen jedoch Clofibrat bei weitem hinsichtlich der exogenen Wirksamkeit (Tabelle 2), was aus der signifikanten Senkung erhöhter Cholesterinwerte zu entnehmen ist. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wertvolle Therapeutica zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen sowie insbesondere von Krankheiten im Zusammenhane mit erhöhten Choleste-
30.2 71,4
?<1,5 72,4
7.1 65,9
- 66,0
14.8 88,1
18.9 92.2
- 86,4
3.0 75.6
75.9
(+ 6." ι 69.7
12,5
8,2
nnwerten. /. B der Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein- oder mehrere Thiazolidincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze als Wirkstoffe.
Die Anwendung erfolgt oral vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.
Die rektale Anwendung erfolgt bevorzugt in Form der freien Säure bzw. deren Salze. Zur parenteralen Anwendung sind die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze infolge ihrer verbesserten Löslichkeit geeignet.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren der aPgemeinen Formel (I)
H3C
H-. C
R,
-COOH
R-.
DE2446100A 1974-09-26 1974-09-26 Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2446100C3 (de)

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