DE2701854A1

DE2701854A1 - Hypolipidaemische p-benzylaminobenzoesaeuren und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2701854A1
Application number: DE19772701854
Authority: DE
Inventors: Bobbie Jewel Allen; Alfred Arthur Renzi; Eugene Ross Wagner
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1976-01-19
Filing date: 1977-01-18
Publication date: 1977-07-21
Also published as: AU510758B2; AU2134477A; FR2338246A1; DK19677A; JPS5289639A; BE850517A; NO770152L; SE7700489L; GB1560281A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Wf ickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. F. AAVeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber HhEMY

8 MÜNCHEN 86, DEN

Case 17,867A-F posttach 860820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22

THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, V.St.A. 2030 Abbott Road

Hypolipidämische p-Benzylaminobenzoesäuren und sie enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft p-Benzylaminobenzoesäuren und Mittel mit hypolipidämischer bzw. hypolipoidämischer (diese Ausdrücke werden in der vorliegenden Anmeldung synonym verwendet) Aktivität.

Es ist bekannt, daß Cholesterin und Triglyceride bei der Bildung artherosklerotischer Plaques durch Beschleunigung der Abscheidung von Blutlipoiden in der Arterienwand eine große Rolle spielen.

Bisher wurde nur über sehr wenige hypolipidämische Benzoesäuren berichtet. Das wichtigste, bis heute bekannte hypolipidämische Derivate der Benzoesäure ist die Tibrinsäure [vergl. US-PSen 3 843 662 und 3 855 255; Ryan et al Clinc. Pharmacol.Therap. , 1_5, 218 (1974)]. Über die hypolipidämische Aktivität der p-Aminobenzoesäure-Analogen gibt es zwei Veröffentlichungen: die DT-OS 2 316 914 und die BE-PS 815 703. Es wurde weiterhin berichtet, daß Alkylaminobenzoesäure-Derivate hypolipidämische Mittel sind (vergl. US-PS 3 868 416).

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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von p-Benzylaminobenzoesäuren und ihrer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester zur Verringerung der Plasmalipid- bzw. -lipoidwerte bei Lebewesen.

Gegenstand der Erfindung sind hypolipidämische Mittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH₂-NH ( ( ) ) COOR¹

enthalten, worin

η eine ganze Zahl von O bis 3 bedeutet, R Halogen, Trihalogenmethyl, Cj_₁₀-Alkyl, C^_^-Alkoxy, C^Q-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, C^_^-Cycloalkyl, Cpc-Alkenyl, C₂ c-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Amino, Nitro oder Di-C₁ _[--alkylamino bedeutet und R¹ Wasserstoff oder Cj^-Alkyl bedeutet.

Wenn R größer als 1 ist bzw. wenn η größer als 1 ist und mehrere Substituenten R vorhanden sind, so muß der Substituent R nicht auf mehrfache Substitution mit der gleichen Gruppe beschränkt sein, sondern kann irgendv/elche Kombination der obigen Gruppen vorhanden sein.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; R Halogen, C^Q-Alkyl, C_1-10-AIkOXy, C^Q-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, C^^-Cycloalkyl, C₂ u-Alkenyl, C₂__r-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Amino oder Di-C₁ c-alkylamino bedeutet; und R^f Wasserstoff oder C₁ ,--Alkyl bedeutet; mit dem Proviso, daß, wenn R Amino

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oder Dimethylamine» bedeutet, n mindestens 2 bedeutet;, wenn R Methoxy und η 1 bedeuten, die Methoxygruppe in der metaStellung steht; und wenn R sowohl Methoxy als auch Hydroxy bedeutet, η für 3 steht und der dritte Substituent am Ring eine andere Bedeutung als Propyl besitzt.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 4-(m-Methoxybenzylamino)-benzoesäure und 4-(p-Fluorbenzylamino)-benzoesäure.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren SaIr j der p-Benzylarainobenzoesäuren. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Säureadditionssalze mit solchen Basen, die ein Salz mit einer Carbonsäure bilden und die keine nachteiligen physiologischen Wirkungen zeigen,wenn sie einem Lebewesen in Dosismengen verabreicht werden, die einer guten pharmakologischen Aktivität entsprechen. Geeignete Basen sind z.B. Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniak und primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Man kann weiterhin Aluminiumsalze durch Behandlung des entsprechenden Natriumsalzes mit einem geeigneten Aluminiumkomplex wie Aluminiumchlorid-hexahydrat herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in vielen üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton, Benzol, Alkoholen und flüssigen Alkanen, löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei Lebewesen, insbesondere bei Säugetieren, eine hypolipidämische bzw. hypolipoidämische Aktivität. In der vorliegenden Anmeldung wird der Ausdruck "hypolipidämische Aktivität" für die Erniedrigung des Blutlipid- bzw. -lipoidgehalts und insbeson-

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dere der Erniedrigung des Cholesterin- und Triglyceridgehalts des Serums verwendet, obgleich nicht alle Verbindungen sowohl eine hypocholesterinämische als auch eine hypotriglyceridämische Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung von Serum-Hypolipidämie bei Säugetieren geeignet. Sie sind insbesondere für die Behandlung der Hypercholesterinämia und Hypotriglyceridämia, d.h. für abnorm hohe Werte bzw. Gehalte an Lipiden bzw. Lipoiden, Cholesterin bzw. Triglyceriden, insbesondere im Serum, geeignet. Die Verbindungen können oral oder parenteral durch subkutane, intravenöse oder intraperitoneale Injektion oder durch Implantation verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Die hypolipidämische Menge der p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen, die einem Lebewesen verabreicht wird, d.h. die Menge, die wirksam den Serumlipoidgehalt wesentlich erniedrigt, kann variieren, abhängig von solchen Faktoren, wie dem zu behandelnden Lebewesen, der besonderen p-Benzylaminobenzoesäureverbindung, die verwendet wird, dem gewünschten Lipid- bzw. Lipoidgehalt, der eingestellt werden soll, davon, ob das Lebewesen hyperlipidämisch ist oder nicht, der Zeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung. Im allgemeinen liegt die wirksame tägliche Dosis im Bereich von etwa 1 bis 400 rag/kg Körpergewicht, wobei eine tägliche Dosis im Bereich von 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht bevorzugt ist.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen an sich dem Pharmazeuten bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen das Granulieren und Pressen, sofern erforderlich, oder verschiedenes Mischen und Auflösen oder Suspendieren der Bestandteile auf solche Weise, daß man das gewünschte Endprodukt erhält. Es können zahlreiche pharmazeutische Formen zum Tragen der Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise kann die reine

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Verbindung verwendet werden oder sie kann mit einem festen Träger vermischt werden. Im allgemeinen sind anorganische pharmazeutische Träger bevorzugt, und besonders bevorzugt sind feste anorganische Träger. Ein Grund dafür ist die große Anzahl von anorganischen Materialien, von denen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch sicher und annehmbar sind und daß sie zur Herstellung oder Zubereitung geeignet sind. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Lutschbonbons, Pulvern, Kapseln, Aufschlämraungen, Pastillen oder Kautabletten vorliegen, und solche Zubereitungen können nach pharmazeutischen Standardverfahren hergestellt werden. Zubereitungen in Tablettenform können überzogen oder nicht überzogen sein und sie können schäumend oder nicht schäumend sein. Bekannte Arzneimittelträgerstoffe für die Tablettenherstellung können verwendet werden. Beispielsweise können inerte Verdünnungsmittel wie Magnesiumcarbonat oder Lactose, Desintegrationsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure und Schmiermittel wie Magnesiumstearat verwendet werden.

Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einer v/eichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegen.

Die Kohlenwasserstofflöslichkeit der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen ist so hoch, daß pharmazeutisch annehmbare Öle als Träger verwendet werden können. Beispielsweise können pflanzliche oder tierische Öle wie Sonnenblumenöl, Saffranblumenöl, Maisöl oder Lebertran verwendet werden. Glycerin kann ebenfalls verwendet werden. Zu diesem letzteren Lösungsmittel kann man 2 bis 30% Wasser zugeben. Wird Wasser allein als Träger verwendet oder ist die Löslichkeit der Verbindung in Öl niedrig, können die Zubereitungen in Form einer Aufschlämmung verabreicht werden.

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Zubereitungen in Emulsionsform können unter Verwendung von Emulgiermitteln wie Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Lecithin, Akaziengummi oder Tragantgummi hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen auf Wassergrundlage können mit Hilfe von Benetzungsmitteln wie Polyäthylenoxid-Kondensationsprodukten von Alkylphenolen, Fettalkoholen oder Fettäsuren mit Suspensionsmitteln, z.B. einem hydrophilen Kolloid wie Polyvinylpyrrolidon, hergestellt werden. Die Emulsionen und Suspensionen können an sich bekannte Arzneimittelträgerstoffe wie Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.

Die p-Benzylaminobenzoesäuren können ebenfalls in ernährende Nahrungsmittel, wie z.B. Butter, Margarine, genießbare Öle, Casein oder Kohlenhydrate, eingearbeitet werden. Solche nährenden Zusammensetzungen können als Partial- oder Gesaratdiät oder als Ergänzung zu der Diät verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen enthalten bevorzugt 0,02 bis 2,0 Gew.% an aktivem Bestandteil, wenn sie als Gesamtdiät verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können höhere Konzentrationen an aktivem Bestandteil enthalten, wenn sie als Ergänzung verabreicht werden.

Für die parenterale Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit sterilen Bestandteilen formuliert, verarbeitet und aseptisch abgepackt werden. Sie können intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Geeignete Lösungsmittel für die Zubereitungen bei solchen Verwendungen sind mehrwertige aliphatische Alkohole und ihre Gemische. Besonders geeignet sind die pharmazeutisch annehmbaren Glykole wie Propylenglykol und ihre Gemische. Glycerin ist ein weiteres Beispiel für ein besonders geeignetes Polyol. Bis zu 25 bis 30 Vol-% Wasser können gegebenenfalls in einen Träger bzw. ein Vehikulum eingearbeitet werden. Eine 80?£ige wäßrige Pro-

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pylenglykollösung ist ein besonders geeignetes Lösungsmittelsystem. Ein pH-Wert von etwa 7,4 und eine Isotonizität, die mit der Körperisotonizität verträglich ist, ist bevorzugt. Die Basizität kann durch Zugabe einer Base, je nach Bedarf, kontrolliert werden, und eine besonders geeignete Base ist Monoäthanolamin. Es kann oft bevorzugt sein, ein lokales Anästhetikum mit einzuarbeiten, wie es dem Fachmann geläufig ist«

Der Prozentgehalt an Verbindung, der in dem pharmazeutischen Träger verwendet wird, kann variieren. Es ist erforderlich, daß die Verbindung in einer solchen Menge vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis erhalten v/ird. Es ist bevorzugt, pharmazeutische Zubereitungen zu verwenden, die mindestens 10 Gew.% Verbindung enthalten. Die Aktivität nimmt mit der Konzentration des Mittels in dem Träger zu. Solche Mittel, die eine ausreichende Menge an Träger,z.B. mindestens 1 Gev.% und bevorzugt mindestens 5 Gew.%, enthalten, sind bevorzugt, da sie eine leichtere Verabreichung der Verbindung ermöglichen.

Die p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen werden die betreffenden Verbindungen durch Umsetzung von p-Aminobenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem ausgewählten Benzaldehyd hergestellt. Die entstehende Schiffsche Base kann nach an sich bekannten Verfahren unter Herstellung der entsprechenden p-Benzylaminobenzoesäure reduziert werden. Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung dieses letzteren Verfahrens besteht darin, daß man die Schiffsche Base mit einem Überschuß an Äthanol und Wasser vermischt. Verdünntes, wäßriges Natriumhydroxid, z.B. etwa 1 Mol-Äquiv., bezogen auf die Schiffsche Base, kann gegebenenfalls zu dem Gemisch zugegeben werden. Ein Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oder Di-

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methylaminoboran wird bei Zimmertemperatur zugegeben und dann wird gerührt, bis es sich gelöst hat. Das Gemisch wird dann 1 bis 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und angesäuert. Das Produkt kann als Niederschlag abfiltriert werden und, je nach Bedarf, nach an sich bekannten Verfahren weiter gereinigt v/erden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Synthese von 4-(4-Isopropylbenzylamino)-benzoesäure

Ein Gemisch aus 37,94 g (0,277 Mol) p-Aminobenzoesäure und 41,0 g (0,277 Mol) p-Isopropylbenzaldehyd in 500 ml Benzol wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Das sich bildende Wasser wird azeotrop in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt und die sich darin bildenden Kristalle werden abfiltriert und gewaschen. Das Rohprodukt (Schiffsche Base) wiegt 72,23 g. Die Schiffsche Base (0,27 Mol) wird zu 1 1 Eisessig gegeben und auf 15°C gekühlt. Zu der entstehenden Masse gibt man 19»86 g (0,34 Mol) Dimethylamineboran, gelöst in einer geringen Menge Essigsäure, tropfenweise hinzu. Die Reaktionstemperatur wird unter 20⁰C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 15 bis 30 min am Rückfluß erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Die Reaktionsmasse wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 1500 ml Eis-Wasser gegossen. Rohe 4-(4-Isopropylbenzylamino)-benzoesäure fällt aus. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 32,2 g 4-(4-Isopropylbenzylamino) -benzoesäure, Fp. 170 bis 173°C. Elementaranalyse:

Berechnet: C 75,81% H 7,11% N 5,20% Gefunden : 75,83 7,03 5,27.

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Beispiel 2

Synthese von 4-(Benzylamino)-benzoesäure

Ein Gemisch aus 37,43 g (0,2 Mol) p-Aminobenzoesäure und 21,22 g (0,2 Mol) Benzaldehyd in 500 ml Benzol wird am Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge an V/asser als Azeotrop isoliert ist. Die Schiffsche Base wird durch Filtrieren der gekühlten Reaktionsmischung isoliert. Nach dem Waschen und Trocknen erhält man 53,4 g.

Eine Lösung aus 14,7 g (0,25 Mol) Dimethylaminoboran in 50 ml Essigsäure wird zu einer Aufschlämmung aus 53,4 g Schiffscher Base in 400 ml Eisessig gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die braune Lösung 15 min auf 30⁰C erwärmt. Die Reaktionsmasse wird in 800 ml Eis-Wasser gegossen. Es bildet sich ein weißer, kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die rohe 4-(Benzylamino)-benzoesäure wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält das Produkt in 68%iger Ausbeute; die Verbindung besitzt einen Fp. von 16O bis 162°C.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 73,99% H 5,77°/6 N 6,16%

Gefunden : 74,1 5,78 6,40

Beispiel 3

Synthese von 4-(4-Chlorbenzylamino)-benzoesäure

Ein Gemisch aus 17,5 g (1,25 Mol) p-Chlorbenzaldehyd und 17,1 g (1,25 Mol) p-Aminobenzoesäure in 1,5 1 Benzol wird am Rückfluß erhitzt, bis man die theoretische Wassermenge gesammelt hat. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt und filtriert. Die fast weißen Kristalle werden bei vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Trocknen wiegt die Schiffsche Base 29,8 g (1,15 Mol, 91%). Die Schiffsche Base wird in 1 1 Äthanol gelöst durch Zugabe von 46 g (1,15 Mol) NaOH in 150 ml V/asser.

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Dann werden 1,3 Mol NaBH^ in 200 ml Wasser zugegeben, und das entstehende Geraisch wird 2 h am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Aufschlämmung wird mit konzentrierter HCl angesäuert und mit 1 1 Wasser verdünnt. Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Die rohe 4-(4-Chlorbenzylamino)-benzoesäure wiegt 31,6 g. Das .Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 21,3 g (71%) Verbindung, Fp. 210 bis 213°C.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 64,25% H 4,62?£ N 5,35%

Gefunden : 64,2 4,82 5,63

Beispiel 4

Synthese von 4-(3»4-Dichlorbenzylamino)-benzoesäure

Die Reaktion wird auf gleiche V/eise durchgeführt, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit der Ausnahme, daß nur 0,1 Mol jedes Reaktionsteilnehmers verwendet wird. Die rohe Schiffsche Base (26,53 g) wird aus 13,7 g p-Aminobenzoesäure und 17,5 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd hergestellt.

Die Schiffsche Base wird mit 5,8 g (0,1 Mol) Dimethylaminoboran bei Zimmertemperatur in Essigsäure, wie in Beispiel 3, reduziert. Die rohe 4-(3,4-Dichlorbenzylamino)-benzoesäure wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 21,75 g Endprodukt. Die Verbindung besitzt einen Fp. von 180 bis 204°C. Die Struktur wird durch spektroskopische Daten bestätigt.

Alle in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen können aus den entsprechenden Schiffschen Basen durch Reduktion, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Die Ester der p-Benzylaminobenzoesäure-Verbindungen werden zweckdienlich aus einem ausgewählten p-Aminobenzoe—

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säureester, wie z.B. p-Aminobenzoesäure-äthylester, hergestellt. Bei einem solchen Verfahren wird der p-Aminobenzoesäureester mit dem ausgewählten Benzaldehyd auf gleiche Weise wie oben für die p-Aminobenzoesäure beschrieben umgesetzt.

Arbeitet man nach den allgemeinen Verfahren, wie in den obigen Beispielen beschrieben, kann man eine Reihe erfindungsgemäßer anderer p-Benzylaminobenzoesäuren und -ester der folgenden allgemeinen Formel

- CH₂-NH ( ( ) > -COOR

herstellen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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	Bs. Nr. A	5	H	B C	R	H	Tabelle	H	74.	67	N	I	5	Analyse gefunden C H	74.	7	N	53	6	Schmelz- Lösungsmittel punkt für die Umkri- ⁰C stallisation	181-184	^C6^H6	I	N)
		6	H	CH₃	H	Analyse berechnet C H	H	75.	27	6.		5	.80	75.	33	6.	73	5	.08	163-165.5	CHjCN	Aceton ./ Hexan CH₃CN	O
		7	H	CH₂CH₃	H	H	75.	81	6.	27	5	.48	76.	06	6.	89	5	.55	156-158	CHjCN	Hexan	OO cn
		8 9	H H	(CH₂J₂CH₃	H H	C₂H₅ H	70.	02	7.	71	5	.20	69.	8	6.	07	5	.46	47- 50 204-220	CHjCN CHjCN
	7098:	10	H	(CH₂J₂CH₃ OCH₃	H	H			5.	11		.44			6.			.70	209-211	Aceton -	CHjCN
	ISJ CO	11	H	OCH₂CH₃	H	H	71.	56		88	4		71.	7		81	5		180-183		CHjCN
	O	12	H	0(CH₂J₂CH₃	H	H	72.	22	6.		4	.91	72.	1	6.	36	4	.01	187-190	CH₃CN	CHjCN
ORH	CJl σ>	13	H	0(CH₂J₃CH₃	H	H			7.	71		.68			7.			.85	171-175
ω ζ >		14 15	H H	0(CH₂J₄CH₃	H H	K H	73 73	.36 .87		07	4 4		73 74	.31 .0		69 97	4 4		154-156 147-149
ζ		16	H	0(CH₂J₅CH₃ 0(CH₂J₆CH₃	H	C₂H₅	74	.76	7. 7.		3	.28 .10	74	.8	7. 7.	56	3	.34 .24	111-113
SPECTEC		17	H	0(CH₂J₆CH₃	H	H			8.	70 97		.79			8.			.89	148-155
		18	H	0(CH₂)_?CH₃	H	H	74	.76		46	3		74	.6		40	3		154-156
		19	H	0(CHj)₈CHj	H	C₂H₅	75	.53	8		3	.79	75	.5	8.	90	3	.93	109-111
		20	H	O(CH₂)₈CHj	H	H	75	.16	8	.46	3	.52	75	.1	8,	81	3	.74	157-160
				0(CHj)₉CHj		8	.87		.65		8.			.71
			.67

Tabelle I (Fortsetzung)

	Bso. Nr.	OCH₂	A	B	C	R	Analyse berechnet CHN	9.07	3.40	Analyse gefunden CHN	9.37	3.66	Schmelz punkt ⁰C	Lösungsmitt. f.d.Umkristal- lisation	CH₃CN
	21	OCH₂	H	0(CH₃J₉CH₃	H	C₂H₅	75.91			75.6			107-110		CH₃CN
	22		H	CH(CH₃) ₂	H	C₂H₅		4.83	5.16		4.82	5.27	81- 86		CH₃CN
"4	23		H	COOH	H	H	66.41	5.38	5.75	66.2	5.27	6.03	above 307 Dimethyl- sulfoxid	CH₃CN CH₃CN ' ό^
O CD	24	OCH₂	H	OH	H	H	69.13	6.32	5.16	69.3	6.28	5.30	186-188	CH₃CN ^
OO ro co	25	OCH₂	H	OH	H	C₂H₅	70.83	7.49	4.52	70.7	7.46		138-140	CHCl₃
	26	H	^C6^K11	H	H	77.64	8.07 5.74	4.15 4.20	77.5	7.88 5.83	4.24 4.35	232-235	Hexan
056	27 28	H H	^C6^H11 OCH₂(C₆K₅)	H K	C₂H₅ H	78.3 75.56	6.41	3.87	78.2 75,9	6.51	3.87	88- 90 203-205	CH₃CN . J₀
	29	H	OCH₂(C₆H₅)	H	C₂H₅	76.43	5.74	4.20	76.4	5.92	4.48	145-147	CH₃CN Q
	30	(C₆H₅)	H	H	H	75.66	6.41	3.87	75.4	6.42	3.87	180-181	CH₃CN OO f Π
	31	(C₆H₅)	H	H	C₂H₅	76.43	5.82	3.85	76.6	5.81	4.29	91- 93	cn Äthanol / -E-* Hexan
	32	CH₃O	OCH₂(C₆H₅)	H	H	72,71	6.44	3.58	72.40	6.41	3.62	209-211
	33	CH₃O	OCH₂(C₆H₅)	H	C₂H₅	73.64	5.82	3.85	73.6	5.89	4.00	121-123
	34	(C₆H₅)	OCH₃	H	H	72.71	6.44	3.58	72.6	6.28	3.69	172-174
	35	(C₆H₅)	OCH₃	H	C₂H₅	73.63	73.6	117-121

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp. Nr.	ο	36	A	Cl	H	B	C	R	C	Analyse berechnet : η ν	7.	43	9.	36	ι	67	6.	52 4.76	Schmelz punkt ⁰C	Ldsungsm. f.d.Umkri- stallisat.	ro
	co 00 KJ	37	CHjO	N(CHj)₂	H	H			5.	53	5.	12					164-169		0185
	co	38.	CHjO	N(C₂H₅J₂	H	H	72.	45	6.	35	4.	64		65	6.	21 4.65	173-176
	-Jk O	39	CHjO	OH	H	H	65.	92	5.	65	4.	,61		71	6.	,12 5.12	166-169
OI o>	40	CHjO	OH	H	^C2^H5	67.	76	6.	39	4,	.22	73	6.	.77 4.53	145-148	CH₃CN
	41	H	OH	CH₃O	H	63.	36	6.	32	5,	.16	68	5.	.39	160-170
	42	H	OH	CH₃O	C₂H₅	65.	24	6.	,80	4,	.50	70	6,	.39 5.32	136-138
	43	OH	OCH₀CH=CH	H	H	70.	83	5,	.38	5	.76				165-167	CH,CN
	44	OH	OCH₂CH=CH	H	C₂H₅	73.	.30	6.	.31	5	.16	76	7	.52 5.08	103-108	CH₃CN » *
	45	H	H	H	H	69.	.13					61	3	.99 4.88	195-198	CH,CN *
	46	H	H	H	C₂H₅	70.	.83	7	.47	4	.94	65 62	5 4	.27 5.38 .60 10.40	95- 97	^C6^H6
47	H	^C6^H5	H	C₂H₅			4	.10	4	.74	Analyse gefunden CHN		163-166
48	H H	CH(CH₃)C₂H₅	H	H	76	.30	5 4	.12 .44		5.08 10.29			153-156	CH₃CN
I 49 50	CF₃	H	H	61	.02					194-196	CH₃CN
Cl NO₂	H H	H H	65 61	.34 .76		226-229 267-268	Isopro- panol CH₃CN
	.5

.1
.1
.0
.8
.9

.4
.1
.6 .1

Bsp. Nr,

Tabelle I (Fortsetzung)

Analyse
berechnet
CHN

Analyse
gefunden
C HN

Schmelz- Lösungsm. punkt f.d.Umkri· ^C stallisat,

51 52

CH₃O H H F

H 70.02 5.88 5.44

H 67.56 4.93 5.71

70.0 6.16 5.56 68.65 4.89 5.80

160-161.5 Isopro-

panol

200-202.5 Toluol

CO OO Ν» (O

Beispiel 53

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verbindungen kann das ortho-Halogenderivat 4-(2-Fluorbenzylamino)-benzoesäure unter Verwendung der gleichen obigen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, sie besitzt einen Fp. von 169 bis 172°C.

Elementaranalyse:" Berechnet: C 68,86# H 4,96# N 5,89% Gefunden : 68,56 4,93 5,71

Beispiel 54

Die hypolipidämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bei Ratten erläutert. Bei diesem Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung in Aceton gelöst, auf Silikagel aufgenommen und mit normalem, vermählenem Futter, so daß man eine Konzentration von 0,125 Gew.% an Verbindung in dem Tierfutter erhält, vermischt. Das behandelte Futter wird dann männlichen Ratten, die 150 bis 160 g wiegen, im Verlauf einer I4tägigen Periode verabreicht. Nach der Verfütterungszeit werden die Ratten getötet und Blutproben werden entnommen. Die Leber wird entfernt, gewogen und für die weitere Analyse gefroren. Die relativen Gehalte des Serumcholesterins in den Blutproben werden nach dem Henly-Verfahren bestimmt [A.A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957)]. Das Lebercholesterin wird nach dem Sperry-Webb-Verfahren bestimmt [Journal of Biological Chemistry, .187, 97 (1950)]. Die relativen Werte der Triglyceride im Blut und den Leberproben werden nach dem Verfahren von Van Handel und Zilversmit bestimmt[J.Lab.Clin. Med., 30, 152 (1957) und Clin.Chem., 7, 249 (1961)]. Unter Verwendung der durchschnittlichen Werte für die Kontrollratten, die auf ähnliche Weise behandelt wurden, ausgenommen, daß nur Silikagel zu dem gemahlenen Futter als Standard gegeben wird, werden die durchschnittlichen Ergebnisse, die man bei den behandelten Gruppen erhält, bestimmt.Die in Tabelle II dargestellten Werte sind eine Zusammenfassung der obigen Versuchsergebnisse.

709829/1056

Tabelle II

Verbindung Beispiel Nr.

Serum _H Cholesterin

Serum Triglvceride

Leber _H Cholesterin

Leber _H Triglvceride

Leber Gewicht'

2 3 4 5 9

10 11 12 13 14 15 17 18 20 21 22 23 24 25 26 28

-25 -41 -38 -38 -19

+17 -19 -12

-23 -34 -46

-17 -17

-

0

-24

+

=."55

-77

-69

-62

-40

-35

-38

-50

-49

-61

-64

-66

-68

-55

-28

-29

-40

-27

-55

-39

-28

-10

- 6 + 4 + 2 + 5

- 4

+13

-5-18

-11

- 4

+12 -13 -25

- 5

- 3

+14

+ 4 -14 + 5

- 3

+18

+10

- 2 + 8 + 2 + 7 + 4 + 8 + 2 + 6 + 1 + 4 + 4 + 9 + 4 + 4 + 3 + 5

- 9 +14 + 4 +12

- 8

Tabelle II (F

Verbindung
Beispiel
Nr.

30

32

34

36

37

38

39

40

42

44

46

48

49

50

51

52

53

Serum .,
Cholesterin

Serum Triglvceride'

Leber _H Cholesterin

Leber
Trifflvceride"

+ 6
-10

- 7
+ 8

-19
-10

- 7
+ 7
+18
-13
-22
-28
-27
-28
-41
-43

-41

-37

-22

-23

-20

-49

-13

-53

-32

-11

-56

-53

-51

-65

-75

-67

+ 1

- 9 + 9

- 6 + 7 +11 + 6

+ 8

- 3

-26
- 8
-28

-10
+ 1
-11

Leber Gewient^Ί

+ b 0

+10 + 6 + 9 + 5 + 2

- 1 +12 + 7 + 5

- 2 -10 +18 + 1 + 7

- 3

⁺ Alle Werte sind relative Prozentänderungen bei den Werten für die behandelten Tiere, verglichen mit der Kontrollgruppe.

IS) O CD

Claims

Patentansprüche

1. ' Verbindung der Formel

CH₂-NH ( ( ) ) COOR¹

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,

R Halogen, C_1-10-AIlCyI, C_1-10-AIkOXy, C_1-1QAlkylthio, Hydroxy, Carboxy, Cc .^-Cycloalkyl, C₂_c-Alkenyl, C₂_c-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Amino oder Di-C₁ _,--alkylamino bedeutet und

R· Wasserstoff oder C₁ c-Alkyl bedeutet,
mit dem Proviso, daß,

wenn R Amino oder Dimethylamino bedeutet, η mindestens für 2 steht;

wenn R Methoxy und η 1 bedeuten, die Methoxygruppe in meta-Stellung steht; und

wenn R sowohl Methoxy als auch Hydroxy bedeutet, η
für 3 steht und der dritte Substituent an dem Ring ein anderer als Propyl ist.

2. 4-(m-Methoxybenzylamino)-benzoesäure.

3. 4-(p-Fluorbenzylamino)-benzo esäure.

4. Hypolipidämisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel

^Rn

COOR'

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ORIGINAL INSPECTED

enthält, worin

η eine ganze Zahl von O bis 3 bedeutet, R Halogen, Trihalogenmethyl, C_1-10-Alkyl, C_1-10 oxy, Cj_₁₀-Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Cc_₁₀-Cycloalkyl, C₂_₅-Alkenyl, C₂_c-Alkenyloxy, Benzyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Amino, Nitro oder Di-C₁ _,--Alkylamino bedeutet und R¹ Wasserstoff oder C_1-1--Alkyl bedeutet.

709829/1056