DE2553595A1

DE2553595A1 - Isoindol-derivate

Info

Publication number: DE2553595A1
Application number: DE19752553595
Authority: DE
Inventors: Roland Prof Dr Jaunin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-11-28
Filing date: 1975-11-28
Publication date: 1976-08-12
Also published as: SE405356B; NL7513935A; AR219283A1; GB1526270A; IE42933L; IE42933B1; GB1526267A; KR800000530B1; DD123459A5; SE7513326L; ES442976A1; US3996374A; JPS51125276A; AR214713A1; NO754001L; DK537275A; AT352109B; LU73870A1; FR2292472A1; PH12932A

Description

Patentanwälte

Dr. Franz Lederer Dipl.-lng. Reiner F. Meyer

8000 München 80 Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947

2 8. Nov. 1975

255359B RAH 4039/029

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Isoindol-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoindolderivate der allgemeinen Formel

;oz

-A-N

worin A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen

und Z die Gruppe -OR oder «._N/ ⁷ bedeuten,

R Alkyl, Cycloalkyl, CycloalkylalRyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, R₁, R₂/ R₃ und R₄ unabhängig voneinander je Wasser-

Kbr/22.9.1975 60 9 8 23/1018

stoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und R₅ und R₆ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(^CH2^n~*^f worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten weiteren Stickstoffatom bedeuten und R₇ und Rg unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₇ und Rg von Wasserstoff verschieden ist, und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" - allein oder in Kombination wie "Alkoxy" - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte Alkylengruppen,wie z.B. Aethylen, Methyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen und dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" - allein oder in Kombination - umfasst C~-Cß-Cycloalkylreste, d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring ist von einem gesättigten Heterocyclus, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, abgeleitet, wie z.B. Morpholine, N-Methylpiperazino, Piperazino und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf ein- oder mehrkernige aromatische Reste, in den eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen ersetzt .sein können, wie z.B. Phenyl, Halophenyl,

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Methoxyphenyl und dgl. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" umfasst Halogen, Arylsulfonyloxy, wie Tosyloxy und Alkylsulfonyloxy, wie Mesyloxy. Der Ausdruck "Schutzgruppe" umfasst Acylgruppen, wie Alkanoyl, z.B. Acetyl, Carbalkoxygruppen, wie Carbomethoxyj Carbophenylalkoxygruppen, wie Carbobenzoxy, und die Benzylgruppe.

In einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeuten R,, R₀, R₃ und R. je Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethy1. R₄ bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff und R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl. R, und R₃ bedeuten besonders bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Fluor. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R₅ und R_g Alkyl bedeuten, insbesondere Aethyl oder Isopropyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet A Aethylen oder Trimethylen. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Z die Gruppe--OR oder -NHR- bedeutet. R und R₇ bedeuten vorzugsweise Alkyl, besonders bevorzugt Aethyl oder Isopropyl.

Wie aus dem vorherigen hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel I R- besonders bevorzugt Wasserstoff, R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R- und R₃ Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R₅ und JIg Aethyl oder Isopropyl, A Aethylen oder ?rimethylen, Z die Gruppe -OR oder -NHR- und R und R₇ Aethyl oder Isopropyl.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäureäthylester,

5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoinrtol-lcarbonsäureäthylester,

5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäureäthylester;

5,7-Dichlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester und

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5-Chlpr-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäureäthylamid.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-benzylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-isobutylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-ally!ester

5-Chlor-2-[2-(diisopropylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthy!ester

5-Chlor-2-t2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-isopropylester

6-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-(o-fluorphenyl)-isoindol-1-carbonsäure-äthylester

3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-methylamid

2-[3-(Butylmethylamino)propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

2-{3-[Bis(2-hydroxyäthyl)amino]propyl}-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure—dimethylamid

5-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthylester

2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenyl-5-(trifluormethyl)-isoindol-l-carbonsäure-äthylester

2-[5-(Butylmethylamino)-3,3-dimethylpentyl]-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

609 8 2 3/ ve-t-6/ο/ΐίΓ

5-Chlor-2-[4-(isopropylamino)pentyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

5~Chlor-2-{3-[bis(methoxyäthyl)amino]propyl}-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

2-[3-(Cyclohexylamino)propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester

5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthy!ester.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können erfindungsgemäss so hergestellt werden, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin Z, R,, R₂, R₃ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Diamin der allgemeinen Formel

H₂N-

•N

^R5

^R6

worin A, R₅ und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduktiv aminiert, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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:02

-A-X IV

worin A, Z, R,, R₂, R₃ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

^R5

^R6

worin R₅ und R_g die oben angegebene Bedeutung

besitzen,
umsetzt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ und Rg unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₀) -, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und A, Z, R,, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene .Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin Z₁ R,, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

«6

worin A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und R*₅ und R'_g unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe "(^CH2^_n~' worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoffoder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten,
umsetzt, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, und R₅ und Rg unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden SticV-stoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder mit einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und A, R,, R₃, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel COOff

VIII

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worin R,

R't- und R¹, die oben

D D

1**2' 3 ' "4'

angegebene Bedeutung besitzen und A¹

Alkylen mit 1-9 Kohlenstoffatomen und R¹
Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten,
mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel reduziert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z
die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R₅ und R_g unabhängig vonein· ander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl,
Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₀) -, worin η eine
ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und A, R, , R₂, R₃ und R₄ die oben
angegebene Bedeutung besitzen, ein Benzodiazepinderivat der
allgemeinen Formel

IX

worin R', R-,, R«, R- und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einer starken Base und einer Verbindung der Formel VII umsetzt, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R₅ Wasserstoff und R₆ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten und A, R,, R,/ R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

:oor'

N-A" -C«0

worin R₉ Wasserstoff oder Alkyl und A" Alkylen mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei A" und Rg zusammen höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen und R¹, R,, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der Formel V, worin R₅ Wasserstoff und R_g Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, reduktiv aminiert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ und R₆ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R_c und R_c von Wasserstoff verschieden ist und A, Z, R,, R₂, R₃ und R₄. die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

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oz

-A-NHRg

Ia

worin A, Z, R₁, R,, R- und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'\ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet,

die primäre Aminogruppe am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert, oder

zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

Wasserstoff bedeutet und A, Z, R,,. R₂, R₃,

R₃, R₄ und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

COZ

XI

R-» ι R>

und

die

worin A, Z, R₁, R₃, «₃, ^₄ oben angegebene Bedeutung besitzen und R,_Q eine Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet, oder

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i) . zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R,- Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Äralkyl und Rg Alkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl, wobei Alkyl und Alkoxyalkyl mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten und A, R,, R~, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A, R,, R₂, R₃, R₄ und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, R"'5 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und R,-. Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, wobei der Alkylrest jeweils maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist,
mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel reduziert, und

j) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel Il mit einem Diamin der Formel III erfolgt nach verschiedenen an sich bekannten Methoden durch Umsetzen einer Dicarbonylverbindung der Formel II mit einem Diamin der Formel III in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. So kann die

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umsetzung beispielsweise in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, bevorzugt in Aethanol, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 100°C und bei einem Druck von 1-100 Atm. durchgeführt werden. Im weiteren können Ameisensäure, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylamin-Komplex als Reduktionsmittel genannt werden. Die Wahl des Lösungsmittels sowie der übrigen Reaktionsbedingungen, z.B. der Reaktionstemperatur, hängt in erster Linie vom verwendeten Reduktionsmittel ab. So erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Natrium-cyanoborhydrid vorzugsweise in Methanol bei Raumtemperatur bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 und die Umsetzung in Gegenwart des Boran-Dimethylamin-Komplexes in Eisessig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verwendet man Ameisensäure als Reduktionsmittel, so dient diese vorzugsweise gleichzeitig als Lösungsmittel. Mit Ameisensäure arbeitet man vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100° und 150°C. Die reduktive Aminierung mittels Natriumborhydrid erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Da bei Verbindungen der Formel II, worin die Gruppe -COZ eine Estergruppe darstellt, bei Verwendung von Natriumborhydrid eine Umesterung eintreten kann, hängt die Wahl des Lösungsmittels in diesem Falle weitestgehend vom eingesetzten Ausgangsmaterial der Formel II ab.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Amin der Formel V erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmässig in Gegenwart eines Ueberschusses des Amins der Formel V. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Aether, z.B. Diäthylather, und dgl. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für diesen Zweck geeignet sind Basen, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl. Temperatur und Druck sind nicht

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kritisch, und man arbeitet bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Wird ein gasförmiges Amin der Formel V eingesetzt, arbeitet man zweckmässig unter Druck, beispielsweise bei einem Druck von 1-100 Atm.} wird dagegen ein flüssiges Amin eingesetzt, arbeitet man aus Zweckmässigkeitsgründen bei Normaldruck. Das Arbeiten bei Normaldruck erfolgt vorzugsweise unter Rückflussbedingungen .

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, zweckmässig in Gegenwart eines üeberschusses der Verbindung der Formel VII. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykoldimethylather, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl. durchgeführt, wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel darstellt. Bevorzugt arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 1OO°C, besonders bevorzugt zwischen etwa 40⁰C und 70°C. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise nach vorheriger Ueberführung der Verbindung der Formel VI in ein entsprechendes 2-Alkalimetallderivat. Die 2-Alkalimetallderivate, von denen die 2-Natriumderivate bevorzugt sind, werden nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumäthylat und dgl., hergestellt.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel VIII lässt sich nach, an sich bekannten Methoden mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel wie Diboran, Diisobuty!aluminiumhydrid und dgl., vorzugsweise mit Diboran, durchfuhren. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur.

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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer starken Base und einer Verbindung der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte lösungsmittel darstellt. Die Reaktion wird in einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa -20⁰C und 100⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 50⁰C und 80⁰C, durchgeführt. Als für diesen Zweck geeignete starke Basen kommen Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und dgl. in Frage.

Die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel X mit einem Amin der Formel V, worin R₅ Wasserstoff und R_g Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. So kann die Umsetzung beispielsweise in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, bevorzugt in Aethanol, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 1OO°C und bei einem Druck von 1-100 Atm. durchgeführt werden. Im weiteren können Ameisensäure, Natrium-cyanoborhydrid, Natriumborhydrid sowie der Boran-Dimethylamin-Komplex als geeignete Reduktionsmittel genannt werden. Die Wahl des Lösungsmittels sowie der übrigen Reaktionsbedingungen, z.B. der Reaktionstemperatur, hängt in erster Linie vom eingesetzten Reduktionsmittel ab. Die Umsetzung in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid erfolgt beispielsweise bevorzugt in Methanol bei Raumtemperatur bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8, die Umsetzung mit dem Boran-Dimethylamin-Komplex beispielsweise bevorzugt in Eisessig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Stellt Ameisensäure das Reduktionsmittel dar, so dient diese

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vorzugsweise gleichzeitig als Lösungsmittel; der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 100° und 150°C. Die Umsetzung in Gegenwart von Natriumborhydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Da in den Ausgangsmaterialien der Formel X, welche in 1-Stellung eine Estergrupnp» aufweisen, bei Verwendung von Natriumborhydrid eine Umesterung eintreten könnte , hängt in diesem Falle die Wahl des Alkohols vom eingesetzten Ausgangsmaterial der Formel X ab.

Die N-Substitution einer Verbindung der Formel Ia erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise, indem man die Verbindung der Formel Ia mit einem geeigneten Alkylierungs-, Cycloalkylierungs-, Cycloalkylalkylierungs-, Hydroxyalkylierungs-, Alkoxyalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl. in einem organischen Lösungsmittel wie einem tert. .Alkohol, z.B. tert. Butanol, einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem Aether, z.B. Diäthylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd und dgl. umsetzt, wobei ein Ueberschuss eines Amins der Formel Ia auch als säurebindendes Mittel dienen kann. Die Reaktion erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Geeignete Mittei zur N-Substitution von Verbindung der Formel Ia sind Verbindungen der Formel

R₁₂X

worin R,- Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Verbindungen der Formel Ia können auch in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführt werden, worin R₅ und Rg Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Rj- und R₆ von Wasser-

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stoff verschieden ist, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart von entweder Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff zur Reaktion bringt.

Die Abspaltung der Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel XI erfolgt je nach der vorhandenen Schutzgruppe nach verschiedenen an sich bekannten Methoden. Stellt die Schutzgruppe eine Acyl- oder Carbalkoxygruppe dar, so verläuft die Reaktion unter den für saure oder alkalische Hydrolyse üblichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer äthanolischen Lösung von Salzsäure, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd bei einer Temperatur zwischen etwa 50⁰C und der Rlickflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung der Carbobenzoxygruppe kann z.B. mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder durch katalytisch^ Hydrierung erfolgen. Die Benzy!gruppe wird vorzugsweise hydrogenolytisch abgespalten.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XII lässt sich in an sich bekannter Weise mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel wie Diboran, Diisobuty!aluminiumhydrid und dgl., vorzugsweise mit Diboran, bewerkstelligen. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Aether oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren wie

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Z die Gruppe -OR bedeutet, d.h. von Verbindungen der Formel Ha, sind in dem folgenden Formelschema I, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Z die Gruppe _jj/ 7 bedeutet, d.h. von Verbindungen der Formel Hb,

^R8
im folgenden Formelschema II veranschaulicht.

In diesen Formelschemata haben die Symbole R, R,, R₂, R₃, R₄, R- und Rg die oben angegebene Bedeutung, und R'η und R'g bedeuten unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl.

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Schema I

COOR

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Schema II

CONHR¹.

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Die o~Benzoylbenzaldehyd-Ausgangsmaterialien der Formel XIII sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu der Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden.

In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel XIII in an sich bekannter Weise mit Blausäure oder mit Natrium- oder Kaliumcyanid in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, zu einem Cyanhydrin der Formel XTV umgesetzt. G-emäss einer anderen Ausführungsart wird die Verbindung der Formel XIII in die Bisulfit-Additionsverbindung überführt und diese dann mit einer äquivalenten Menge Hatriumcyanid behandelt.

In der zweiten Verfahrensstufe wird dann ein Cyanhydrin der Formel XIV nach an sich bekannten Methoden zu einem 1-Cyano-isobenzofuran der Formel XV cyclisiert, z.B. durch Behandeln mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer organischen Säure wie Eisessig bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Raumtemperatur.

Ein 1-Cyano-isobenzofuran der Formel XV kann dann in an sich bekannter Weise über einen entsprechenden Iminoäther in einen Ester der Formel XVI überführt werden. Die Ueberführung erfolgt beispielsweise so, dass man ein 1-Cyano-isobenzofuran der Formel XV- mit alkoholischer Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt und den erhaltenen Iminoäther anschliessend zum Ester hydrolysiert. Die Wahl des Alkohols hängt selbstverständlich vom erwünschten Rest R in der Estergruppe ab. Gegebenenfalls sind die Ester durch Umesterung eines niederen Alkylesters in bekannter Weise herzustellen.

Der Ester der Formel XVI kann dann in an sich bekannter Weise mit einem milden Oxydationsmittel wie einem Cerisalz, z.B. Ceriatiaoniumnitrat, Cerinitrat oder Cerisulfat, Braunstein oder Sauerstoff in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Eisessig und dgl. bei einer Temperatur zwischen etwa 0°

und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, zur erwünschten Verbindung der Formel Ha oxydiert werden. Anstelle eines Esters der Formel XVI kann man auch eine entsprechende Verbindung der Formel VIa oder XVIIa in der eben beschriebenen Weise zur Dicarbonylverbindung der Formel Ha oxydieren. Die Herstellung der Verbindungen der Formeln VIa und XVIIa wird weiter unten beschrieben.

Verbindungen der Formel Hb lassen sich durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der Formeln VIb, XVIIb und XVIII herstellen. Die Oxydation erfolgt mit denselben Oxydationsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Oxydation einer Verbindung der Formel XVI.

Verbindungen der Formel VI, worin Z die Gruppe -OR oder -NHR₇ bedeutet, wobei R und R₇ die oben angegebene Bedeutung besitzen, d.h. Verbindungen der Formeln VIa und VIb, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₁

R-, R

. und R₇ die oben

1' 2' "3'

angegebene Bedeutung besitzen,

hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XVIII in einem inerten organischen lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl., erwünschtenfalls in Gegenwart eines Kohlensäureesters der Formel

CO(OR )₂

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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer starken Base wie Matriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und dgl. umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Stickstoff bei einer Temperatur zwischen etwa -20° und 100⁰C, bevorzugt bei etwa 50-80⁰C. Wird die Reaktion in Gegenwart eines Kohlensäureesters durchgeführt, so erhält man eine Verbindung der Formel VI , worin Z die Gruppe -OR bedeutet, ¹ arbeitet man hingegen in Abwesenheit eines Kohlensäureesters erhält man ein entsprechendes Amid, d.h. eine Verbindung der Formel VI, worin Z die Gruppe -NHR₇ bedeutet. Die Verbindung der Formel VI braucht vor ihrer weiteren Umsetzung, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel VII, nicht isoliert zu werden; vielmehr kann die weitere Umsetzung (mit der Verbindung der Formel VII) in dem Reaktionsmedium erfolgen, in welchem die Verbindung der Formel VI gebildet wird.

R₇ Verbindungen der Formel VI, worin Z die Gruppe -N^

bedeutet, worin R₇ und R_Q von Wasserstoff verschieden ^R8 sind, können in an sich bekannter Weise durch reduktive Aminierung einer entsprechenden Ν,Ν-disubstituierten Verbindung der Formel Hb mit Ammoniak erhalten werden. Zweckmässigerweise wird die Verbindung der Formel Hb mit Ammoniumformiat in Ameisensäure bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt.

Verbindungen der Formeln XVIIa und XVIIb können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln VIa und VIb mit beispielsweise Methyltosylat oder Dimethylsulfat erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl. bei Normaldruck und Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel VIa bzw. VIb wird vorgängig in ein entsprechendes 2-Alkalimetallderivat überführt. Die 2-Alkalimetallderivate, von denen die 2-Natriumderivate bevorzugt sind, werden nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumäthylat und dgl. hergestellt.

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Verbindungen der Formel XVIII können nach bekannten Methoden durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln XVIIa und XVIIb mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie einem Alkyljodid, Dialkylsulfat und dgl. erhalten werden. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl. bei Normaldruck und einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 8O⁰C durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XVIIa und XVIIb werden vorgängig mit hierzu üblichen Mitteln wie Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid und dgl. in die entsprechenden N-Alkalimetallderivate überführt.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel

X-A-X

worin A die obige Bedeutung besitzt und X jeweils für eine Abgangsgruppe steht,

erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitromethan, N-Methylpyrrolidon und dgl. bei Normaldruck und Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel VI wird vorgängig in ein entsprechendes 2-Alkalimetallderivat überführt. Die 2-Alkalimetallderivate, von denen die 2-Natriumderivate bevorzugt sind, werden nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumäthylat und dgl. hergestellt.

Die Verbindungen der Formel VIII können ebenfalls aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel VI, worin Z die Gruppe -OR bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem G)-HaIoalkanoarbonsäureamid der Formel

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2553535

if *Ί

Halogen-A'-C-Ir

worin A', R' und R¹V die obige Bedeutung besitzen,

umsetzt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykoldimethyläther, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl, bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 10O°C,, vorzugsweise zwischen etwa 50⁰C und 80⁰G, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt nach vorheriger Feberführung der Verbindung der Formel YI in ein entsprechendes 2-Alkalimetallderivat, welches nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln, z.B. Eatriumhydrid oder Natriumäthylat, hergestellt wird. Das bevorzugte 2-Alkalimetallderivat ist das 2-Natriumderivat.

Die Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel YI , worin Z die Gruppe -OR bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel . /^13

Halosen-A"-^

worin A" und R₉ die obige Bedeutung besitzen und R und

R₁₄ je Alkyl oder zusammen die -CHp-CH-- oder -CHp-CHp-CEL-G-ruppe bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

worin A", R , R₂, R^, R^, R_g R₁₃, R₁₄ und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt, welche dann in an sich bekannter Weise zur Verbindung der Formel X hydrolysiert wird. Die erste Stufe wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl. bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 100⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 50⁰C und 80°C» durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel VI vorher mittels hierzu üblichen Mitteln wie z.B. Natriumhydrid oder ETatriumäthylat in das entsprechende 2-Alkalimetallderivat, vorzugsweise das 2-Natriumderivat»überführt worden ist. Die zweite Stufe, nämlich die Hydrolyse der Verbindung der Formel XX , erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure, äthanolischer p-Tolucüsulfcnsäure und dgl. beieirer Temperatur zwischen etwa. O⁰C-und 100⁰C, zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel XI können beispielsweise so hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel

worin A, X, R_g und R die obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Umsetzung kann unter den für die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII ange gebene Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XII können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Rp- Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl und Rg Wasserstoff bedeuten,hergestellt werden, indem man eine solche Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, am Stickstoff acyliert.

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Die Verbindungen der Formeln III, V, VII und IX sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden.

Die Ausgangsprodukte werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung mitumfasst.

Die Isoindolderivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel Verwendung finden. So besitzen sie beispielsweise eine ausgeprägte anorektische

Wirkung, welche auf ihre Verwendbarkeit als Appetitzügler schliessen lässt, insbesonders da sie im Gegensatz zu andern Appetithemmem praktisch keine zentralstimulierende Wirkung aufweisen. Die anorektische Wirksamkeit wird demonstriert, wenn man Gruppen von je 6 männlichen Ratten, welche im Versuch während 48 Stunden Futter ad libitum erhalten, das zu prüfende Präparat in vier Dosen von 300 μΜοΐ/kg oder weniger in 5%-lgem Gummi arabicum ρ.ο. appliziert. 24 und 48 Stunden nach der ersten Applikation wird der Futterverbrauch durch Wägung der Futtergefässe bestimmt und mit dem Futterverbrauch von unbehandelten Kontrolltieren verglichen (100$). Mit ED_fiP- wird die Dosis in mg/kg bezeichnet, bei der das Präparat den Futterverbrauch auf 65fo der Kontrollen reduziert. So weist z.B. die Verbindung 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester (Verbindung A) eine ED.-j- von 42 mg/kg, die Verbindung 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthy!ester (Verbindung B) eine solche von 35 mg/kg und die Verbindung 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino) äthyl] -isoindol-l-carbonsäureäthylester (Verbindung C) eine solche von 27 mg/kg auf. Die Toxizitätswerte (LD₁₅₀) wurden nach Standardmethoden an der Maus bestimmt und betragen für die Verbindungen A und B 1250 mg/kg und für Verbindung C 2500 mg/kg.

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Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragdes, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind die sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 30 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Der erwähnte Bereich kann indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

Bine Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 5-Chlor-3~phenylisoindoll-carbonsäure-äthylester in 500 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° sit 0,11 Mol Natriumhydrid (5,0 g einer 55?£igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 30-40 Minuten im Eisbad gerührt.

Inzwischen werden in einem zweiten Kolben 4_r6 g (0,2 Mol) Natrium in 100 ml Aethanol gelöst und bei 0° mit 34,5 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylohlorid-hydrochlorid versetzt. Nach Yerdünnen mit 50 ml Dimethylformamid und 30-40-minütigem Rühren im Bisbad wird die so erhaltene feine Suspension bei 0-2° im Laufe von 15-20 Minuten zum obigen vorbereiteten Natriumderivat von 5-Chlor-3-phenylisoindol-l-earbonsäureäthy!ester getropft. Man rührt anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann 3 Stunden bei 60°. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung auf 4 1 Biswasser, gibt 200 g Natriumchlorid zu und extrahiert-sofort das ausgeschiedene ölige Produkt mit Methylenchlorid. Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbleibende OeI wird hierauf in 200 ml Aether aufgenommen, mit 280 ml 0,5N Salzsäure versetzt und gut durchgeschüttelt. Nach Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgesaugt, mit Wasser und Aether gewaschen und darauf in 700 ml Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässerige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und behandelt sie portionenweise mit 450 ml Aether. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino}äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, die bei 248-250° unter Zersetzung schmelzen. Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether erhöht den Schmelzpunkt nicht.

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Um die freie Base zu erhalten, behandelt man das obige Hydrochlorid mit 2N Natriumcarbonat in Gegenwart von Aether. Der vor Licht geschützte ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Umkristallisation aus η-Hexan liefert farblose Kristalle von 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-^-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 75-77°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 28,5 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° mit 0,25 Mol Natriumhydrid (11,0 g einer 55$igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Suspension wird dann bei -10° bis -5° mit einer Lösung von 35,5 g (0,3 Mol) Diäthylcarbonat in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird zuerst 1 Stunde bei 20° und hierauf weitere 4 Stunden bei 60° gerührt. Sie wird dann auf eine Mischung von 100 g Natriumchlorid und 2,5 kg Eis gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die vor Tageslicht geschützte organische Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen., über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit 500 ml Aethanol während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt und danach im Eisbad gekühlt. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Aethanol und Aether erhält man 5-Chlor-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester in Form von grünlichen Kristallen, Schmelzpunkt 208-210° (Zers.). Kristallisation aus Acetonitril erhöht den Schmelzpunkt nicht.

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In analoger Weise können, wie oben beschrieben, die folgenden Isoindolderivate erhalten werden:

Alkylierungsntittel

2-Dibutylamino-äthylchlorid

Isoindo!derivat

5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylesterhydrochlorid, Smp. 232-234° (Zers.)

l-Chlor-^-dimethylamino^- methy!-propan

5-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl] -3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylesterhydrochlorid, Smp. 218-220° (Zers.)

4-(2-Chloräthyl)-morpholin 5-Chlor-2-(2-morpholinoäthyl)-3-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Smp. 226-228° (Zers.).

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Beispiel 2

Eine Lösung von 26,5 g (0,1 Mol) 3-Phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester in 600 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° mit 0,40 Mol Natriumhydrid (17,5 g einer 55?£igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und danach 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach gibt man bei -10° bis -5° 34,5 g (0,2 Mol) Biäthylaminoätbylchlorid-hydrochlorid zu, rührt hierauf 1 Siunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 3 Stunden bei 60°. Die Mischung wird abgekühlt und auf 8 1 Biswasser gegossen. Nach Zugabe von 300 g Natriumchlorid trennt man den schmierigen Niederschlag durch. Abdekantieren ab und löst ihn unverzüglich in Methylenchlorid. Die vor Tageslicht geschützte Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natrium-*· sulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird in 200 ml Aether gelöst, mit 280 ml 0,5N Salzsäure versetzt und gut durchgeschüttelt. Nach Abkühlen im Eisbad wird das ausgeschiedene Hydrochlorid abgesaugt, mit Wasser und Aether gewaschen und danach in Methylenchlorid gelöst. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Zugabe von Aether erhält man 2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 230-232° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann,in analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben,aus l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und Diäthylcarbonat hergestellt werden. Nach TJmkristallisation aus Aethanol erhält man 3-Phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 144-147° (Zers.).

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Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 2 "beschrieben, erhält . man aus 28,5 g 5-Chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-methylester und 34,5 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein festes Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Chloroform/Aether 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-methylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247-250° (Zers.) liefert.

Das Ausgangsmaterial kann gemäss der in Beispiel 1 "beschriebenen Arbeitsweise aus T-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und Dimethylcarbonat hergestellt werden. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man S-Chlor^-phenylisoindol-l-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt 208-210° (Zers.).

Beispiel 4

Eine Lösung von 28,5 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° mit 0,25 Mol Natriumhydrid (11,0 g einer 55$igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Suspension wird dann bei einer Temperatur zwischen -10° und -5° mit eine,r lösung von 35,5 g (0,3 Mol) Diäthylcarbonat in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird zuerst 1 Stunde bei 20° und hierauf 4 Stunden bei 60° gerührt. Danach lässt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen.

In einem zweiten Kolben werden 2,3 g Natrium in 80 ml Aethanol gelöst und bei 0° mit 34,5 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt; nach Verdünnen mit 50 ml

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Dimethylformamid und 30-minütigem Rühren im Bisbad wird die so erhaltene feine Suspension "bei 0-2° im laufe von 15-20 Minuten zur obigen Reaktionsmischung getropft. Man rührt anschliessend 30 Minuten bei 20°, erhitzt hierauf 3 Stunden bei 60° und giesst auf 4 1 Eiswasser. Nach Zugabe von 200 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene ölige Produkt unverzüglich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das verbleibende OeI wird hierauf in 200 ml Aether gelöst, mit 280 ml 0,5N Salzsäure versetzt und gut durchgeschüttelt. Nach Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgesaugt, mit Wasser und Aether gewaschen und hierauf in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässerige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert sie und behandelt sie portionenweise mit 350 ml Aether. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Kohlensäureester Isoindolderivat

Dibenzylcarbonat 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-

äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-benzylester-

hydrochlorid, Smp. 236° (Zers.)

Diisobutylcarbonat 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-

äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-isobutylesterhydrochlorid, Smp. 253° (Zers.)

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Diallylcarbonat

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-athyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-allylester-hydrochlorid, Smp. 252° (Zers.)

Dihexylcarbonat

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-athyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-hexylester-hydrochlorid, Smp. 192 (Zers.)

Dicyclohexylcarbonat

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-cyclohexylesterhydrochlorid, Smp. 276O (Zers.)

Bis(2-methoxyäthyl)-carbonat

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-(2-methoxyäthyl)esterhydrochlorid, Smp. 227^ (Zers.).

Beispiel 5

Eine Lösung von 27,2 g (0,08 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2 -oxo-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-car'bonsäure-äthylester in 480 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° mit 0,33 Mol Natriumhydrid (14,4 g einer 55$igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Man gibt hierauf bei -10° bis -5° 27,2 g (0,16 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid zu, rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 3 Stunden bei 60°. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung unter Rühren auf 4 1 Eiswasser, gibt 200 g Natriumchlorid zu und trennt den schmierigen Niederschlag durch Abdekantieren ab. Dieser wird dann .. unverzüglich in Methylenchlorid gelöst,' und die vor Tageslicht ge-

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schützte organische Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbleibende OeI wird hierauf in 100 ml Aether gelöst, die filtrierte Lösung mit 180 ml 0,5N Salzsäure versetzt und gut durchgeschüttelt» Nach Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert, mit Wasser und Aether gewaschen und darauf in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abtrennen der wässerigen Schicht' wird die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und portionenweise mit 150 ml Aether behandelt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydroehlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Alkylierungsmittel 3-Diäthylamino-l-propylehlorid

Isoindolderivat

5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Smp. 203-206° (Zers.)

2-Diisopropylamino-äthylchlorid 5-Chlor-2-[2-(diiso-

propylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylesterhydrochlorid, Smp. 237-239° (Zers.)

Aethylbenzylamino-äthylchlorid

2-[2-(Aethylbenzylamino) äthyl]—5-chlor-3-pheny 1-is oindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Smp. 210-213° (Zers.).

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Beispiel 6

Gemäss der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise werden 27,2 g (0,08 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-ph.enyllJ3-l,4-benzodiazepin-3-carbon£ä¹ure-äthylester^l mit 27,2 g (0,16 Mol) lT-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydroch.lorid umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 4 1 Eiswasser gegossen. Man gibt 200 g Natriumchlorid zu und extrahiert unverzüglich, das ausgeschiedene Produkt mit Chloroform. Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbleibende OeI wird in Aether aufgenommen und die filtrierte Lösung mit einem Ueberschuss an 0,5N Salzsäure geschüttelt. Die klare wässerige Phase wird mit 2N Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt, die freigesetzte Base mit Chloroform extrahiert und der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird an 700 g Kieselgel mit Essigester als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt, in Aether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure im Ueberschuss versetzt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether erhält man 5-Chlor-3-phenyl-2-[2-(l-pyrrolidinyl)äthyl]-isoindoll-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 187-190° (Zers.).

In analoger Weise können, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, die folgenden Isoindolderivate erhalten werden:

Alkylierungsmittel Isoindolderivat

Dimethylamino-äthylchlorid 5-Chlor-2-[2-(dimethylamine)

äthyl]-3-phenylisoindol-l~ carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 192-194° (Zers.)

6 0 9 8 2 3/ 1-9-4-6-

2-Chlor-l-dimethylamino- 5-Cklor-2--[ 2- (dime thy !amino) propan propyl3-3-phenyliso-

indol-1-carbonsäure-äthyleeter-hydrochlorid, Smp. 251-253° (Zers.).

Beispiel 7

In analoger Weise wie in Beispiel 5 "beschrieben, erhält man aus 14,3 g (0,04 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3--carbonsäure-isopropy!ester und 13,6 g (0,08 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein festes Rohprodukt, das nach. Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Aether 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-isopropylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 256-260° (Zers.) liefert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Man versetzt 500 ml Propanol-(2) mit 14 g (0,25 Mol) Katriummethylat, entfernt das gebildete Methanol durch Einengen im Vakuum auf die Hälfte des Volumens und verdünnt die erhaltene Suspension mit 250 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 34,2 g (0,1 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester zu und rührt anschliessend 40 Minuten bei 25°. Die orange Lösung wird mit Eisessig sauer gestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das feste Rohprodukt wird mit Aether angerieben, abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureisopropy!ester vom Schmelzpunkt 234-238° (Zers.)·

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Beispiel 8

In analoger Weise wie in Beispiel 5 angegeben, erhält man durch Umsetzen von 27,2 g (0,08 Mol) 8-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-pheny 1-IH-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthy lest er mit 27,2 g (0,16 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydroohlorid 6-Chlor-2-[ 2- (diäthylamino) äthyl] -3-phenylis oindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, das nach TJmkristallisation aus Methylenchlorid/Aether bei 231-234° (Zers.) schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine auf -20° gekühlte Suspension von 45,0 g (0,16 Mol) 2-0arbäthoxy-N-Cbenzyloxycarbonyl)glycin in 120 ml trockenem Methylenchlorid wird mit 30 g Phosphorpentachlorid portionsweise versetzt und 30 Minuten bei -20° bis -10° gerührt. Zur nunmehr klaren Lösung wird eine Lösung von 27,7 g (0,12 Mol) 2-Amino-4-chlorbenzophenon und 1 ml Dimethylformamid in 120 ml trockenem Methylenchlorid bei derselben Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei 40-45° unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und !Obiger wässeriger Sodalösung verteilt,und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein rötlich gefärbtes Harz von rohem 2 '-Benzoyl-2-[ (benzyloxycarbonyl)amino]-2-carbäthoxy-5 '-chloracetanilid, welches sodann direkt mit 130 ml einer 33$igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig umgesetzt wird. Nach 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung bei 45° eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässerige Lösung wird unter Eiskühlung mit festem Natriumbicarbonat schwach alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert und die mit Natriumsulfat getrockneten Extrakte zur Trockene eingedampft. Man löst das verbleibende OeI in einem Gemisch von 180 ml Toluol und 180 ml Eisessig und erhitzt

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90 Minuten bei 80°. Die Lösung wird zu einem OeI eingeengt und dieses aus Aether kristallisiert, wobei man 8-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lE[-l,4-benzodiazepin-3-earbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 214-217° (Zers.) erhält. Umkristallisation aus Acetonitril erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Eingesetztes Benzodiazepin- Isoindolderivat derivat

7-Chlor-5-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, Smp. 189-192° (Zers.)

5-Ohlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-is oindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 225-228° (Zers.)

7,9-pichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benz odiazepin-3-carb onsäure-äthylester, Smp. 182-184° (Zers.)

5,7-Dichlor-2-[2-(diäthylamino )äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 197-199° (Zers.)

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-UH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, Smp. 192-194° (Zers.)

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-(o-fluorphenyl)-isoindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Smp. 228-230° (Zers.)

7-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, Smp. 226-230° (Zers.)

2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-5-fluor-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylesterhydrochlorid, Smp. 238-240° (Zers.)

5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro- 3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-(diäthylamino)äthyl]isoindol-3-carbonsäure-äthylester, 1-carbonsäure-äthylester-Smp. 223-227° (Zers.) hydrochlorid, Smp. 202-204°

(Zers.)

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2,3-Dihydro-7-methyl-2-οχσ-5-phenyl-lE-l > 4-benzodiazepin-3-carbon- säure-äthylester, Smp. 229-231⁰ (Zers.)

2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-5-methyl-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 242-244° (Zers.)

2,3-Dihydro-2-oxo-5-pt olyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-carb onsäure-ät hylester, Smp. 189-191° (Zers.)

2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-p-tolylisoindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Smp. 200-202° (Zers.)

2,3-Dihydro-7-methyl-2-oxo-5-p-tolyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, Smp. 216-220° (Zers.)

2-[2-(Diäthylamino)äthyl] -5-methyl-3-p-tolylisoindol-lcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 235-238° (Zers.)

2,3-Dihydro-5-(pmethoxyphenyl)-2-oxo-lH- l,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester,

Smp. 187-192° (Zers.)

2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-(p-methoxyphenyl)isoindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 188-191° (Zers.)

Beispiel 9

Eine lösung von 8,7 g (0,02 Mol) 2-(4-Brombutyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 40 ml Aceton wird mit 3,0 g Natriumjodid und 1,6 g (0,022 Mol) Diäthylamin versetzt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand bei 0-2° mit 40 ml IH Natronlauge versetzt und hierauf mit Aether extrahiert. Ber ätherische Extrakt wird sofort mit 40 ml 0,5N Salzsäure geschüttelt und die saure wässerige Phase bei 0-2° mit IN Natronlauge alkalisch gestellt. Unverzüglich extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die vor Tageslicht geschützte organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Einengen wird das verbleibende OeI in Aether gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält

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5-Chlor-2~[4-(diäthylamino)butyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 137-140°. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 12,0 g (0,04 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester in 240 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10° mit 0,08 Mol Natriumhydrid (3,5 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 30 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei -10° auf einmal 26,0 g (0,12 Mol) 1,4-Dibrombutan zu, rührt hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 18 Stunden bei 60°. Fach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung auf 2 1 Eiswasser, gibt 100 g Natriumchlorid zu und extrahiert sofort das ausgeschiedene ölige Produkt mit Methylenchlorid. Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Chloroform aufgenommen und an 500 g Kieselgel mit Chloroform/n-Heptan/Aethanol 10:10:1 als Eluiermittel chromatographiert, wobei man darauf achtet, dass das Eluat vor Tageslicht geschützt bleibt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 2-(4-Brombutyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester als OeI, welches so schnell wie möglich für die nächste Stufe eingesetzt werden muss.

Beispiel 10

Gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 28,5 g (0,1 Mol) S-Chlor^-phenylisoindol-l-carbonsäuremethylamid mit 34,5 g (0,2 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydro-

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chlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden "bei 70° erhitzt, danach abgekühlt und auf 4 1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 200 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aether digeriert, abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält eine erste Portion von rohem 5-Chlor-2- [2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-methylamid vom Schmelzpunkt 187-190°. Das ätherische Piltrat wird mit IN Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konzentrierter Ammoniaklösung bei 0-5° alkalisch gestellt. Man extrahiert alsdann das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein OeI, das aus Aether kristallisiert, wobei man eine zweite Portion von Reaktionsprodukt erhält, Schmelzpunkt 187-190°. Die beiden Portionen des Reaktionsproduktes werden zusammen aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-methylamid in Form von farblosen Nadeln erhält, die bei 190-192° schmelzen.

Beispiel 11

Eine Lösung von 5,2 g (0,03 Mol) Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 35 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 8,3 g (0,06 Mol) feingeriebenem trockenem Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Man gibt hierauf 3,0 g (0,01 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthy!ester zu, rührt intensiv während 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur und giesst anschliessend auf 80 ml Eiswasser. Nach Zugabe von 5 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene OeI unverzüglich mit Aether extrahiert und der auf ca. 30 ml eingeengte Extrakt mit 30 ml 0,5N Salzsäure versetzt. Das

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Gemisch, wird gut durchgeschüttelt und im Bisbad abgekühlt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Beispiel 12

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 3,33 g (0,01 Mol) 3-(α, cc, oc-Tr if luor-m-tolyl )-isoindol-1-carbonsäure-äthylester und 3,45 g (0,02 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein festes Rohprodukt, das nach ümkristallisation aus Methylenchlorid/Aether 2-[2-(Diäthylamino) äthyl] -3- (α, α,-α-trif luor-m-tolyl) -isoindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 234-236° (Zers.) liefert. '

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,2 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-5-(α,α,α-trifluor-n-tolyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 360 ml Aceton wird mit 7,5 ml Dimethylsulfat und 45 g feingeriebenem trockenem Kaliumcarbonat versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Man giesst anschliessend auf 400 ml Eiswasser, dampft das Aceton unter vermindertem Druck ab und extrahiert das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Hexan. Man erhält 1,3-Dihydro-i-methyl-5-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 117-119°, das man für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung einsetzen kann. Eine Analysenprobe erhält man durch Kristallisation aus Aethanol, Schmelzpunkt 121-122°.

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Gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das l,3-Dihydro--l-methyl--5- (α,α,a-trifluor-m-tolyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt. Man erhält 3-(α,α,α-Trifluor-mtolyl)-isoindol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 155-157°. um]
punkt nicht.

Beispiel 13

155-157°. ümkristallisation aus Aethanol erhöht den Schmelz-

Eine Lösung von 0,84 g (2 mMol) 5-Chlor-2-{2-[(methylsulfonyl) oxy]-äthyl}-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 5 ml Diinethylsulfoxyd wird mit 5 ml Diäthylamin versetzt und 17 Stunden unter Lichtausschluss am Rückfluss gekocht. Der Ueberschuss an Diäthylamin wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende Lösung auf 50 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 3 g Natriumchlorid Wird das ausgeschiedene dicke OeI mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 15 ml Aceton gelöst, mit 10 ml 0,5N Salzsäure versetzt,und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-S-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester in 300 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 66,8 g (0,4 Mol) Bromessigsäure-äthylester und 27,6 g (0,2 Mol) feingeriebenem trockenem Kaliumcarbonat versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die Mischung wird auf 750 ml Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene Produkt nach Zugabe von 50 g Natriumchlorid abge-

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saugt, mit Wasser gewaschen und darauf in Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt sie zur Trockene ein. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Aether und Pentan. Man erhält 1-(Aethoxycarbonyl) 5-chlor-3-phenylisoindol-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 100-101°. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 103-104 .

Eine Suspension von 19,5 g (0,05 Mol) 1-(Aethoxycarbonyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-2-essigsäure-äthylester in 150 ml Aethanol wird mit 60 ml 1,ON Natronlauge versetzt und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach 2-stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches im Eisbad wird das auskristallisierte Natriumsalz abgenutscht, mit Aethanol gewaschen und hierauf in einem Gemisch von 400 ml Aethanol und 250 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren bei 40-45° mit 160 ml 0,5N Salzsäure angesäuert und dann 2 Stunden im Eisbad stehen gelassen. Die ausgeschiedene Säure wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und hierauf in 750 ml Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie auf ca. 200 ml ein. Danach saugt man die auskristallisierte, farblose Säure ab und wäscht sie mit wenig Methylenchlorid. Man erhält 1- (Aethoxycarbonyl) -S-chlor-S-phenylisoindol^-essigsäure, Schmelzpunkt 217-220° (Zers.).

Eine Lösung von 10,8 g (0,03 Mol) 1-(Aethoxycarbonyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-2-essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 15-20° unter Argon zu 72 ml einer IM Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 60 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung bei 15-20° mit 30 ml Aethanol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Per feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten

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Lösung erhält man ein festes Rohprodukt, das an 700 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert wird. Die einheitlichen Fraktionen liefern 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 114-116°. Umkristallisation aus Aether/Pentan erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Eine Lösung von 3,4 g (10 mMol) 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl) -3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthy!ester und 3,4 ml (24 mMol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wird bei 15-20° tropfenweise mit 1,6 ml (20 mMol) Methansulfochlorid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit dem doppelten Volumen Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, 0,5N Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösung erhält man 5-Chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]äthyl}-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 125-127°. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,82 g (2 mMol) 5-Chlor-2-[(diäthylcarbamoyl) methyl] -3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatu unter Argon zu 3 ml einer IM Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluss gekocht und hierauf bei 15-20° mit 0,8 ml 6N Salzsäure versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter Normaldruck abdestilliert. Man verteilt dann den Rückstand zwischen 3 ml Wasser und 5 ml Aether. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,0 g (0,05 Mol) S-Chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester in 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Stickstoff bei 5° mit 0,055 Mol Natriumhydrid (2,5 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach gibt man bei 5-10° eine Lösung von 15 g (0,1 Mol) N,N-Diäthyl-chloracetamid in 40 ml Aethanol zu, rührt hierauf 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 4 Stunden auf 80°. Die Mischung wird abgekühlt und auf 2,5 1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 150 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und darauf in Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase Über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Aether angerieben, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das ätherische Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Ölige Rückstand kristalliisiert nach Abkühlen und Anreiben mit wenig Aether. Umkristallisation aus Aethanol liefert 5-Chlor-2-[(diäthylcarbamoyl)methyl]-S-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 118-120°.

Beispiel 15

Man löst 4,3 g (10 mMol) 2-{2-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]äthyl}-5-chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthy!ester in 10 ml Eisessig, gibt 15 ml einer Lösung von 33%iger Bromwasser stoff säure in Eisessig zu. Man lässt unter gelegentlichem Durchschütteln die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst sie danach auf 150 ml Aether. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Aether gewaschen. Umkristallisation aus Aethanol liefert 2-(2-Aminoäthyl)-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrobromid. Schmelzpunkt 230-234° (Zers.).

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Um die freie Base zu erhalten, behandelt man das obige Hydrobromid mit 2N Natriumcarbonat in Gegenwart von Aether. Der vor Licht geschützte ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Umkristallisation aus Aether/Hexan liefert fast farblose Kristalle von 2-(2-Aminoäthyl)-S-chlor-S-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester. Schmelzpunkt 84- 86°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

15,0 g (0,05 Mol) S-Chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester werden nach der im Beispiel 14 gegebenen Arbeitsweise mit 25,8 g (0,1 Mol) 2-[(Benzyloxycarbonyl)amino]äthylbromid umgesetzt. Man erhält ein öliges Rohprodukt, das an 250 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert wird. Aus den einheitlichen Fraktionen erhält man 2-{2-[(Benzyloxycarbonyl)amino]äthyl}-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 102-104°; Umkristallisation aus Aethanol erhöht den Schmelzpunkt auf 104-105°.

Beispiel 16

Eine Lösung von 0,35 g (1 mMol) 2-(2-Aminoäthyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 3 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0,25 ml einer 38%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser und 0,17 ml einer 85%igen Lösung von Ameisensäure in Wasser versetzt. Man erhitzt das Gemisch hierauf 90 Minuten auf 120°, kühlt ab und giesst das Gemisch auf 20 g Eiswasser. Der pH-Wert wird mit 2N Natronlauge auf 8 gestellt und das ausgeschiedene Produkt unverzüglich mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit ätherischer Salzsäure im Ueberschuss versetzt. Nach dem Einengen wird der feste Rückstand aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert, wobei man 5-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]

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S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 192-194° erhält.

Beispiel 17

Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl}-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 40 ml Aceton wird mit 10 ml N-Methylbutylamin versetzt und 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Aether verteilt. Die ätherische Phase wird mit 30 ml 0,5N HCl versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgenutscht, getrocknet und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert, wobei man 2-[3-(Butylmethylamino)propyl]-S-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 98-101° (Zers.) erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

15,0 g (0,05 Mol) S-Chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester werden nach der im Beispiel 14 angegebenen Arbeitsweise mit 22,3 g (0,1 Mol) (3-Brompropyl)-[tetrahydropyranyl (2) ] -äther umgesetzt. Die Reaktion liefert ein öliges Tetrahydropyranyl-Derivat, das man zur Hydrolyse mit 600 ml Aethanol, 40 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am Rückfluss kocht. Danach wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird das verbleibende OeI an 350 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert. Aus den einheitlichen Fraktionen erhält man 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 94- 96°. Umkristallisation aus Aether/Hexan erhöht den Schmelzpunkt nicht.

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Eine Lösung von 10,8 g (30 mMol) 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester und 10,2 ml (72 mMol) Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid wird bei 15-20° tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 ml (60 mMol) Methansulfochlorid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf mit Methylenchlorid auf das doppelte Volumen verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird nacheinander mit Wasser, 0,5N Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält man 5-Chlor-2-{3-[(methylsulfonyl) oxy]propyl}-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt 89-91O), welchen man für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung einsetzen kann. Eine Analysenprobe erhält man durch Kristallisation aus Aether/Hexan, Schmelzpunkt 91-92°.

Eingesetztes Amin Isoindo!derivat

Diäthanolamin 2-{3-[Bis(2-hydroxyäthyl)-

amino]propyl}-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 205-207° (Zers.)

N-Methy!piperidin- 5-Chlor-2-[3-(4-methyl-l-

piperazinyl) propyl] -3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester-dihydrochlorid, Smp. 260-265° (Zers.)

Aethylamin 2-[3-(Aethylamino)propyl]-5-

chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Smp. 182-184° (Zers.).

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Beispiel 18

Eine Lösung von 0,84 g (2 mMol) 2-[3-(N-Aethyl-acetamido)-propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Argon zu 3 ml einer IM Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugetropft. Man erhitzt anschliessend das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss, versetzt dann bei 15-20° mit 0,8 ml 6N Salzsäure und destilliert das Tetrahydrofuran bei Normaldruck ab. Der Rückstand wird hierauf zwischen 3 ml Wasser und 5 ml Aether verteilt und im Eisbad gekühlt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird wie im Beispiel 5 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 203-206° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Man versetzt 2,1 g (5 mMol) 2-[3-(Aethylamino)propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid mit 10 ml IN Natronlauge und extrahiert die freigesetzte Base mit Aether. Nach Eindampfen der Extrakte wird der ölige Rückstand in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man gibt hierauf 5 ml Aethanol zu, kocht 15 Minuten weiter und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der Über Natriumsulfat getrockneten Lösung erhält man ein OeI, das an 100 g Kieselgel mit Essigester als Eluiermittel chromatographiert wird. Die einheitlichen Fraktionen liefern 2-[3-(N-Aethyl-acetamido)propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 102-104°. ümkristallisation aus Aether erhöht den Schmelzpunkt nicht.

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Beispiel 19

Eine Mischung von 0,83 g (18 mMol) Ameisensäure und 1,05 g (9 mMol) 2-Diäthylaminoäthylamin wird bei Raumtemperatur mit 0,95 g (3 mMol) [o-(p-Chlorbenzoyl)phenyl]glyoxylsäure-äthylester versetzt und anschliessend 2 Stunden bei 140° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter Eiszugabe mit 2N Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der vor Tageslicht geschützte Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an 70 g Kieselgel mit Aether als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, auf ein Volumen von 15-20 ml eingeengt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit "Aether gewaschen. Man erhält 3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]isoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid. Schmelzpunkt 202-204° (Zers.). Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 4,9 g (0,02 Mol) o-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd in 28 ml Wasser wird mit 7,6 g (0,04 Mol) Natriumpyrosulfit versetzt und auf 80° erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält (2-4 Minuten). Man kühlt sofort im Eisbad ab und setzt tropfenweise bei 10-15 eine Lösung von 5,2 g (0,08 Mol) Kaliümcyanid in 8 ml Wasser zu, wobei sich ein dickes OeI abscheidet. Nach 15-minütigem Rühren bei 0-5° wird die wässrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und der honigartige Rückstand zweimal mit Eiswasser digeriert. Das so erhaltene rohe Cyanhydrin von o-(p-Chlorbenzoyl)benzaldehyd wird unverzüglich im Eisbad mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und mit einem Glasstab gut angerieben. Die Masse wird orange und verfestigt sich nach kurzer Zeit. Man rührt das Gemisch anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur, gibt bis zum doppelten Volumen Wasser zu, rührt eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert hierauf mit Methylen-

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chlorid. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen unter vermindertem Druck wird ein gelber Rückstand erhalten, der an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und mit wenig Hexan angerieben. Man erhält 3-(p-Chlorphenyl)-1-cyan-isobenzofuran in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt 128^-130 . Kristallisation aus Aethanol erhöht den Schmelzpunkt nicht.

Eine Suspension von 5g (0,02 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-1-cyan-isobenzofuran in 135 ml Aether wird mit 50 ml einer 20%igen Lösung von Salzsäure in Aethanol behandelt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte orange Iminoäther-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und durch 90-minütiges Kochen mit 300 ml Wasser hydrolysiert» Nach dem Abkühlen extrahiert man das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit einer Natriumbicarbonatlösung und trocknet ihn über Natriumsulfat. Durch Einengen im Vakuum erhält man ein gelbes OeI, das an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der feste Rückstand aus Aether/Hexan umkristallisiert, wobei man 3-(p-Chlorphenyl)-isobenzofuran-1-carbonsäureäthylester in Form von filzigartigen Kristallen vom Schmelzpunkt 99-101° erhält.

11,5 g (0,02 Mol) Cer(IV)-ammoniumnitrat werden in 20 ml Wasser und 20 ml Eisessig gelöst. Man setzt 3,0 g (0,01 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-isobenzofuran-1-carbonsäure-äthylester zu und kocht 2-3 Minuten, bis die Farbe der erhaltenen Lösung von orange nach hellgelb umschlägt. Nach dem Abkühlen gibt man 150 ml Eiswasser zu und rührt 1 Stunde im Eisbad, wobei sich das zuerst ölig ausgeschiedene Produkt verfestigt. Dieses wird durch Dekantieren der wässrigen Lösung abgetrennt und in Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird mit 2N Natriumcarbonat

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und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man [o-(p-Chlorbenzoyl)phenyl]glyoxylsäure-äthylester in Form von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 79-81°.

Beispiel 20

In analoger Weise wie im Beispiel 19 beschrieben, erhält man aus 0,95 g (3 mllol) o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäureäthylester, 1,05 g (9 mMol) 2-Diäthylaminoäthylamin und 0,83 g (18 mMol) Ameisensäure 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyll-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann, in analoger Weise wie in Beispiel 19 angegeben, aus o-Benzoyl-p-chlor-benzaldehyd hergestellt werden. Man erhält nacheinander die folgenden Verbindungen:

S-Chlor-l-cyan-S-phenyl-isobenzofuran, gelbe Kristalle aus Aethanol, Schmelzpunkt 128-130 .

S-Chlor-S-phenyl-isobenzofuran-l-carbonsäure-äthylester, gelbe Kristalle aus Aethanol, Schmelzpunkt 78-80°.

o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure-äthylester als hellgelbes dickes OeI nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel.

Beispiel 21

Eine Lösung von 3,5 g (30 mMol) 2-Diäthylamino-äthylamin in 10 ml Methanol wird mit 2 ml (10 mMol) 5N methanolischer Salzsäure versetzt. Hierauf gibt man unter Argon bei 20-25° nacheinander eine Lösung von 1,6 g (5 mMol) o-Benzoyl-p-chlorphenylglyoxylsäure-äthylester in 5 ml Methanol und 0,2 g (3 mMol) Natriumcyanoborhydrid zu und rührt bei Raumtemperatur 7 Stunden weiter. Unter Eiskühlung wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, eine weitere

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halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Drück zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiszugabe mit IN Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 20 ml O,5N Salzsäure versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid wie in Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-S-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-htfdrochlorid. Schmelzpunkt 248-250° (Zers.).

Beispiel 22

Gemäss der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise werden 1,6 g (5 mMol) o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure-dimethylamid mit 3,5g (30 mMol) 2-Diäthylamino-äthylamin und 0_f2 g (3 mMol) Natritaryanoborhydrid umgesetzt. Der Aetherextrakt' von der freien Base wird zur Trockene eingeengt und der ölige Rückstand an 80 g Aluminiumoxyd (neutral, Brockmann-Aktivität I) mit Methylenchlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,9 g (5 mMol) N-Cyclohexylsulfaminsäure versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank wird das auskriatallisierte fast farblose Salz abgenutscht, mit wenig Aether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-dimethylamid-cyclohexansulfamat, Schmelzpunkt 107-109°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 9,0 g (0,03 Mol) 5-Chlor-2-methyl-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-methylamid in 120 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei 0° mit 5,0 g (0,045 Mol) Kaliumtert.-butylat versetzt und hierauf 30 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei 0-5° 8 ml (0,12 Mol) Methyljodid auf einmal zu, rührt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst

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auf 2 1 Eiswasser. Nach Zugabe von 100 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml heissem Hexan gelöst und die erhaltene Lösung im Eisbad abgekühlt, wobei sich farblose Kristalle ausscheiden. Man erhält S-Chlor^-methyl-S-phenylisoindol-l-carbonsäuredimethylamid, Schmelzpunkt 86-88°.

Man löst 23 g (0,04 Mol) Cer(IV)-ammoniumnitrat in 80 ml Eisessig/Wasser (1:1), setzt 6,25 g (0,02 Mol) 5-Chlor-2-methyl-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-dimethylamid zu und erhitzt 2 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen im Eisbad gibt man 200 ml Eiswasser zu und rührt 1 Stunde bei 0-5°. Der schmierige Niederschlag wird durch Dekantieren der wässrigen Lösung abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 2N Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 300 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel gereinigt. Die homogenen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Hexan o-Benzoyl-p-chlor-phenylglyoxylsäure-dimethylamid, Schmelzpunkt 88-90°.

Beispiel 23

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man aus 7-Chlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Diäthylcarbonat und Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein festes Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether S-Chlor-3- (3,4-dichlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]isoindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227-229° (Zers.) liefert.

6 0 9 8 2 3/ 1-04=8

Beispiel 24

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man aus l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-7-trifluormethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Diäthylcarbonat und Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein festes Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether 2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenyl-5-(trifluormethyl)isoindol-1-carbons^ure-äthylesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 225-227° (Zers.) liefert.

Beispiel 25

In analoger Weise wie in Beispiel 10 angegeben, erhält man durch Umsetzen von 18,0 g (0,05 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-benzylamid mit 17,2 g (0,1 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure--benzylamid, das nach ümkristallisation aus Aethanol bei 152-153° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 36,1 g (0,1 Mol) l-Benzyl-7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 0,11 Mol Natriumhydrid (4,8 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt. Die Reaktionsmischung wird zuerst im Laufe von etwa 30 Minuten auf 60° erwärmt, dann 1 Stunde bei dieser Temperatur und hierauf 1 weitere Stunde bei 70° gerührt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Wasser tropfenweise zugegeben und die Mischung danach auf 3 1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 100 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Methylen— chlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und mit

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wenig Aether angerieben. Man erhält S-Chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-benzylamid in Form von filzigen grünlichen Kristallen, Schmelzpunkt 202-204° (Zers.). Umkristallisation aus Chloroform erhöht den Schmelzpunkt nicht.

In analoger Weise können, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, die folgenden basischen Isoindolderivate erhalten werden:

Ausgangsmaterial Reaktionsprodukt

5-Chlor-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylamid,
Smp. 237-240 (Zers.)

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-^thylamid, Smp. 158-160

S-Chlor-S-phenylisoindol-lcarbonsäure-ispbutylamid,
Smp. 205-207 (Zers.)

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-isobutylamid, Smp. 161-163

S-Chlor-S-phenylisoindol-lcarbonsäure-(2-äthoxyäthyl)■ amid, Smp. 145-147°

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-(2-äthoxyäthyl) ■ amid, Smp. II6-II80

S-Chlor^-phenylisoindol-lcarbonsäure-cyclohexylamid, Smp. 211-213°

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino) · äthyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-cyclohexylamid, Smp. 193-194°.

Beispiel 26

Eine Lösung von 8,4 g (0,03 Mol) Silber-toluol-4-sulfonat in 80 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 9,5 g (0,02 Mol) 2--(5-Brom-3,3-dimethylpentyl) -S-chlor-S-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester versetzt und hierauf 3 Stunden unter Lichtausschluss zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 200 ml Aethylenchlorid 2-3 Minuten ausgekocht. Nach dem Abkühlen wird von den Silbersalzen abfiltriert

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und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende ölige Tosylat wird unverzüglich in 80 ml Aceton gelöst, mit 20 ml N-Butylmethylamin versetzt und während 17 Stunden unter Lichtausschluss zum Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Lösung heiss filtriert und sofort zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 150 ml Aether und 100 ml Wasser verteilt, die abgetrennte ätherische Lösung mit 60 ml 0,5N Salzsäure versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgesaugt, mit Wasser und Aether gewaschen und darauf in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert sie und verdünnt sie mit Aether portionenweise auf das vierfache Volumen, wobei 2-[5-(Butylmethylamino)-3,3-dimethylpentyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid auskristallisiert, Schmelzpunkt 197-199° (Zers.). Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether ergibt fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 24 g (0,08 Mol) S-Chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester in 480 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei -10° mit 0,16 Mol Natriumhydrid (7,0 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei -5° 62 g (0,24 Mol) l,5-Dibrom-3,3-dimethylpentan auf einmal zu, rührt hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 18 Stunden auf 60°. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung auf 4 1 Eiswasser, gibt 200 g Natriumchlorid zu und extrahiert sofort das ausgeschiedene Produkt mit Methylenchlorid. Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel ehromatographiert, wobei man darauf achtet, dass das Eluat

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^ ε e ^ ε a e

vor Tageslicht geschützt bleibt. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der feste Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2-(5-Brom-3,3-dimethylpentyl)-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 87-88°.

Beispiel 27

Eine Lösung von 5,2 nl (60 mMol) Isopropylamin in 25 ml Methanol wird mit 4 ml (20 mMol) 5N methanolischer Salzsäure versetzt. Hierauf gibt man unter Argon bei 20-25° nacheinander 3,85 g (10 mMol) 5-Chlor-2-(4-oxopentyl)-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester und 0,4 g (6 mMol) Natriumcyanoborhydrid zu und rührt dann 48 Stunden bei Raumtemperatur. Unter Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird unter Eiszugabe mit IN Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingeengt und der ölige Rückstand an 200 g Kieselgel mit einem Gemisch Essigester/Tetrahydrofuran/Triäthylamin (40:10:1) chromatographiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt, in Aether gelöst und mit ätherischer Salzsäure im üeberschuss versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 5-Chlor-2-[4-(isopropylamino)pentyl]-3-phenylisoindol-lcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 183-185° (Zers.) .·■■■■"

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 24,Og (0,08 Mol) S-Chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester in 480 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei -10° mit 0,16 Mol Natriumhydrid (7,2 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 30 Minuten im Eisbad weitergerührt. Man gibt bei 0° 26,5 g (0,16 Mol)

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2-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-l,3-dioxolan auf einmal zu, rührt danach 1 Stunde bei 20-25° und erhitzt anschliessend 2 Stunden auf 140°. Die Mischung wird abgekühlt und auf 4 1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 200 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und darauf in Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert sie und engt sie zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 300 ml Aethanol angerieben, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der zurückbleibende schmierige Rückstand durch Chromatographie an 300 g Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[4-(l,3-dioxolan-2-yl)pentyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 100-101°.

Eine Suspension von 8 g 5-Chlor-2-[4-(l,3-dioxolan-2-yl)-pentyl]-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in einem Gemisch von 40 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und hierauf 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit einer 2N Natriumcarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen«, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man 5-Chlor-2-(4-oxophenyl)-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 93-94° erhält. Kristallisation aus Aether/Hexan liefert farblose Kristalle, Schmelzpunkt 94-95°.

Beispiel 28

Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl}-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 40 ml Aceton wird mit 10 ml Bis-(2-methoxyäthyl)amin versetzt und 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und

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der Rückstand in Aether aufgenommen. Nach Ansäuern mit ätherischer Salzsäure wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgenutscht, getrocknet und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2-{3-[bis(methoxyäthyl) amino] propyD-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 120-122°.

In analoger Weise erhält man aus 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[ (methylsulfonyDoxylpropyD-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester und 10 ml Cyclohexylamin ein rohes Hydrochlorid, das nach ümkristallisation aus Aethanol 2-[3-(Cyclohexylamino)-propyll-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-214° (Zers.) liefert.

Beispiel 29

Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl}-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 25 ml N-Methylanilin versetzt und 24 Stunden bei 80° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 250 ml Eiswasser behandelt. Der schmierige Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen und der Extrakt mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird durch Chromatographie an 150 g Aluminiumoxyd (neutral, Brockmann-Aktivität I) gereinigt. Durch Eluieren mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino)propyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 108-110°. Kristallisation aus Aether/Hexan ergibt fast farblose Kristalle vom selben Schmelzpunkt.

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Beispiel 3O

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

Pro Tablette

5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid 5,46 mg

Milchzucker 57»54 mg

Maisstärke 54,00 mg

Talk 2,70 mg

Magne siums t earat 0,30 mg

Totalgewicht 120,00 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und einem Teil der Maisstärke sorgfältig gemischt und gesiebt. Mit der verbleibenden Maisstärke .wird ein Kleister zubereitet und damit das Pulvergemenge auf bekannte Weise zu einem Granulat verarbeitet.= Dieses wird sodann getrocknet. Nach Zumischen der restlichen Bestandteile werden dann Tabletten von einem Gesamtgewicht von 120,0 mg gepresst.

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. - 64 -

Beispiel 31
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel

5-Chlor-2-[2-(diäthyIamino)äthyl]-3-phenyl!soindo1-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid 5,46 mg

Milchzucker · 104,54 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talk 9,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Totalgewicht 140,0 mg

Für die Füllung von ca. 10¹OOO Kapseln werden die 10'000-fachen Mengen der oben angegebenen Substanzen bereit gestellt. 54,6 g Wirkstoff werden mit einer gleichen Menge Milchzucker homogen gemischt. Diese 109,2 g Grundmischung werden weiterhin mit 109,2 g Milchzucker verdünnt und wiederum homogen gemischt. Mit diesem Verdünnungsverfahren wird fortgefahren, bis aller Milchzucker aufgebraucht ist. Hierauf werden noch Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben und in einer geeigneten Mischmaschine homogen verteilt. Die fertige
Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine zu je 140 mg in Kapseln abgefüllt.

609 823/1=0«-/f C

Claims

Patentansprüche

(. Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolderivaten der allgemeinen Formel

worin A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen und Z die Gruppe -OR oder „/ 7 bedeuten,

^Xr8 R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, R,, R₂, Ro ^un<3. R₄ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl und R₅ und R_g unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und R- und Rg unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₇ und Rg von Wasserstoff verschieden ist,

sowie von deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

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eine Verbindung der allgemeinen Formel

»0

II

worin Z, R., R~, R₃ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Diamin der allgemeinen Formel

H₂N-

•N

III

worin A, R₅ und R_g die oben angegebene Bedeutung besitzen,
reduktiv aminiert, oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel

-A-X

IV

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worin A, Z, R,, R,* R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

^R6

worin R₅ und Rg die oben angegebene Bedeutung

besitzen,
umsetzt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ und R₆ unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₂)-/ worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stichstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und A, 'Z, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

02

^H VI

worin Z, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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R'.

VII

worin A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^l ₅ und R' unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CK₂) -, worin η eine ganze Zahl von 2—7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoffoder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten,
umsetzt, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, und R₅ und R_g unabhängig voneinander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder mit einem mit Alkyl sub*- stituierten Stickstoffatom bedeuten und A, R₁, R₉, R₇ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

:ooR'

N-A-C-N

VIII

609823/

aoaC

worin

R* j. und R¹, die oben ο ο

t ^Λ2 * 3 *
angegebene Bedeutung besitzen und A¹

Alkylen mit 1-9 Kohlenstoffatomen und R¹
Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten,
mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel reduziert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R_g und R_g unabhängig vonein· ander je Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl,
Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH-) -, worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem mit Alkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und A, R,, R₂, R₃ und R₄ die oben
angegebene Bedeutung besitzen, ein Benzodiazepinderivat der
allgemeinen Formel

IX

R₅ und R die oben

worin R^f, R₁, R

angegebene Bedeutung besitzen,

mit einer starken Base und einer Verbindung der Formel VII umsetzt, oder

609823/1016

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R,- Wasserstoff und R_g Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten und A, R,, R-, R₃ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

:oor'

worin R„ Wasserstoff oder Alkyl und A" Alkylen mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei A" und Rq zusammen höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen und R', R,, R₂, R3 und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der Formel V, worin R₅ Wasserstoff und R_g Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl öder Aralkyl bedeuten, reduktiv aminiert, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₅ und R₆ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R_g von Wasserstoff verschieden ist und A, Z, R-, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

609823/1016

Ia

worin A, Z, R₁

R- und R₄ die oben

angegebene Bedeutung besitzen und R" 5 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet,

die primäre Aminogruppe am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert, oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin P Wasserstoff bedeutet und A, Z, R,, R₂, R₃, R₄ und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

COZ

worin A, Z, R₁,

R₄ und R₆ die

\L' "2' 3' oben angegebene Bedeutung besitzen und

.1*10 eine Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet, oder

809823/1018

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -OR, worin R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl und Rg Alkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl, wobei Alkyl und Alkoxyalkyl mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten und A, R,, R-, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A, R^,

und R¹ die oben

angegebene Bedeutung besitzen, R^nt$ Wasserstoff , Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und R,, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, wobei der Alkylrest jeweils maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist,
mit einem elektrophilen Hydridreduktionsmittel reduziert, und

j) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

609823/
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder IX oder eine Verbindung der Formel IV₇ VI oder XI, worin Z die Gruppe -OR

TJ

oder __N/ 7 bedeutet, R die in Anspruch 1 angegebenen Be-

deutungen mit Ausnahme von Allyl besitzt und R₇ und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch einer der Substituenten R- und R_Q Wasserstoff bedeutet, oder eine

R Verbindung der Formel Ia, worin Z die Gruppe -OR oder _w/ 7 bedeutet, R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ^Rg mit Ausnahme von Allyl besitzt und R- und Rg die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch einer der

Substituenten R_ und R₀ Wasserstoff bedeutet und R" Wasser-7 8 5

stoff bedeutet, oder eine Verbindung der Formel XII, worin R,, Alkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet oder eine Verbindung der Formel X in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff mit einem Amin der Formel V umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R,, R2/ R3 und R. je Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ Wasserstoff, R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R- und R₃ je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ und R_g je Alkyl bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rg und R_ß je Aethyl oder Isopropyl bedeuten.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass A Aethylen oder Trimethylen bedeutet.

6 0 9 8 2 3/1016

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass Z die Gruppe -OR oder -NHR- bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R und R_ je Alkyl bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₇ je Aethyl oder Isopropyl bedeuten.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ Wasserstoff, R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R₂ und R₃ je Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R₅ und R₆ je Aethyl oder Isopropyl, A Aethylen oder Trimethylen, Z die Gruppe -OR oder -NHR- und R und R₇ je Aethyl oder Isopropyl bedeuten.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1—carbonsäure-äthylester herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-benzylester herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-isobutylester herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-allylester herstellt.

609823/1016

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diisopropylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-isopropylester herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,7-Dichlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-(ofluorphenyl)-isoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl] isoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-methylamid herstellt.

809823/1016

26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[3-(Butylmethylamino)propyl]-S-chlor-3-phenylisolndal-1-carbaasäuire-äthy!ester herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-{3-[Bis(2-hydroxyäthyl)amino]propyl}-5-chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-dimethylamid herstellt. ·

29. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenyl-5-(trifluormethyl)isoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

31. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylamid herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[5-(Butylmethylamino)-3,3-dimethylpentyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.

33. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[4-(isopropylamino)pentyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthy!ester herstellt.

609823/

34. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-{3-[bis(methoxyäthyl)amino]propyl}· 3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester herstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass.man 2-[3-(Cyclohexylamino)propyl]-S-chlor-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

36. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester herstellt.

37. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in den Ansprüchen 12 und 14 bis 25 genannten Verbindungen herstellt.

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38. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anorektischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoindolderivat der im Anspruch 1 definierten Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

39. Präparate mit anorektischen Eigenschaften enthaltend ein Isoindolderivat der in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Trägerstoff.

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'4Q. Isoindolderivate der allgemeinen Formel

worin A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen

R und Z die Gruppe -OR oder 'y 7 bedeuten,

^R8 R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, R₁, R₂, R- und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff. Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl und R₅ und Rg unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe ~(^CH2^_n"' worin η eine ganze Zahl von 2-7 ist, oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten Stickstoffatom bedeuten und R₇ und Rq unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R- und Rg von Wasserstoff verschieden ist,
sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze,

609823/1016

8ü ~

41« Isoindolderivate gemäss Anspruch 4qJ worin R., R„, R₃ und R₄ je Wasserstoff, Halogen oder TrIfluormethyl bedeuten.

42. Isoindolderivate gemäss Anspruch 41> worin R. Wasserstoff, R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R₂ und R₃ je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.

43;· Isoindolderivate gemäss einem der Ansprüche 4O"42r worin R₅ und Rg je Alkyl bedeuten.

44]. Isoindolderivate gemäss Anspruch 43, worin R₅ und R_g je Aethyl oder Isopropyl bedeuten.

45'. Isoindolderivate gemäss einem der Ansprüche 40-44, worin A Aethylen oder Trimethylen bedeutet.

46: Isoindolderivate gemäss einem der Ansprüche AQ worin Z die Gruppe -OR oder -NHR- bedeutet.

47 . isoindolderivate gemäss Anspruch α&, worin R und R₇ je Alkyl bedeuten.

48^:. Isoindolderivate gemäss Anspruch 47 _r worin R und R-je Aethyl oder Isopropyl bedeuten.

49 4 Isoindolderivate gemäss einem der Ansprüche 40-48, worin R₄ Wasserstoff, R, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R₂ und R₃ je Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Rg und R_g je Aethyl oder Isopropyl, A Aethylen oder Trimethylen, Z die Gruppe -OR oder -NHR₇ und R und R₇ je Aethyl oder Isopropyl bedeuten. .

59;·. 5-Chlor-2- [2- (diäthylamino) äthyl] -3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester. ,

53jf. 5-Chlor-2-[2-(dibutylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

609 82 3/

52« 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthylj-S-phenylisoindol-1-carbonsäure-benzylester.

53. S-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-isobutylester.

54. S-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-alIylester.

55. S-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

56.. S-Chlor-2- [2- (diisopropylamino) äthyl] ~3-phenyl~ isoindol-1-carbonsäure-äthylester.

57. 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-isopropylester.

58. 6-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

59. S-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthylester.

f t

60. 5,7-Dichlor-2-[2₇(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

61. 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-(o-fluorphenyl)-isoindol-1-carbonsäure-äthylester.

62. 3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-isoindol-1-carbonsäure-äthy lester .

I. "

63. 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-methylamid.

609823/1016

~ 82 ~

64. 2- C3- (Butylmethylamino) propyl] ~5~chlor~3-pheny 1-» isoindol-1-carbonsäure-äthylester .

65.' 2-{3-[Bis(2-hydroxyäthyl)amino]propyl}-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester .

66. S-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-dimethylamid .

67 . S-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-isoindol-l-carbonsäure-äthylester .

68 . 2-[2-(Diäthylamino)äthyl]-3-phenyl-5-(trifluormethyl)isoindol-l-carbonsäure~äthylester

69 1 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylamid.

70λ 2-[5-(Butylmethylamino)-3,3-dimethylpentyl]-5-chlor-3-phenylisoindol-l-carbonsäure-äthylester .

71 . 5-Chlor-2-[4-(isopropylamino)pentyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

72,. 5-Chlor-2-{3-[bis(methoxyäthyl)amino]propyl}-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

73 . 2-[3-(Cyclohexylamino)propyl]-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthylester.

74 .. 5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino)propyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäure-äthy!ester.

6 098 23/1016