DD249479A5 - Verfahren zur herstellung von propionamidin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Herstellung -N-Sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio-propamidin - Famotidine - S-Alkylierung-N-Sulfamyl-3-halogen-propionamidin - geschwuerhemmend. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin (Famotidine) der Formel (I) durch S-Alkylierung von aus S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid mit einer Lauge in situ erhaltenem (2-Guanidinothiazol-4-yl)-methyl-mercaptan, wobei die Alkylierung erfindungsgemaess mit N-Sulfamyl-3-halogen-propionamidin durchgefuehrt wird. Das Verfahren ist einfach durchfuehrbar und zeichnet sich durch gute Ausbeuten mit hohem Reinheitsgrad aus. Die hergestellte Verbindung ist ein in der Arzneimittelindustrie bekannter Wirkstoff mit geschwuerhemmender Wirkung. Formel I
Description
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Propionamidin-Derivaten der Formel (I) [N-Sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin] auf dem Wege der S-Alkylierung von S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid der Formel (IM). Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (I) häufig auch kurz mit Famotidine bezeichnet.
Es ist bekannt, daß das Famotidine ein neuer, auf einem Histamin-H2-Rezeptoren blockierenden Wirkungsmechanismus basierender Wirkstoff von magen- und darmgeschwürhemmenden Arzneimitteln ist. Das Famotidine ist Literaturangaben zufolge (Arzneim. Forsch., 32, 734/1982/) um Größenordnungen aktiver als das Cimethydin, seine tägliche Dosis beträgt im Gegensatz zur Cimethydindosis von 4 χ 200 mg nur 1 χ 40 mg, und es besitzt keine Antiandrogen-Wirkung.
Zur Herstellung des Famotidine sind mehrere Verfahren bekannt. So wurde als erstes in der US-PS 4 283 408 ein Verfahren beschrieben, bei dem als Ausgangsstoff 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril verwendet wurde. Das Iminomethyläther-hydrochlorid des Nitrils, dessen Basenform man in öligem Aggregatzustand in einer Ausbeute von 92,0% erhielt, wurde durch bekannte chemische Verfahren hergestellt. Die Iminoätherbase wurde durch Kochen mit 2 äquivalentem Sulfamid in Methanol zu Famotidine umgesetzt, welches nach Isolierung durch Säulenchromatographie in einer Ausbeute von 64,4% gewonnen wurde. Die Gesamtausbeute betrug 59,2%.
Der bedeutendste Nachteil dieses Verfahrens ist die Isolierung durch Säulenchromatographie, die die großindustrielle Anwendung des Verfahrens praktisch unmöglich macht.
Ein weiterer Nachteil des Verfahrens ist der hohe spezifische Sulfamidverbrauch (0,9-1,0 kg/kg).
Es wurde weiterhin versucht, die Nachteile des obigen Verfahrens zu beseitigen (EP-PA 128 736), wobei die chromatographische Reinigung nur durch Herstellung bzw. Verwendung einer Iminoätherbase wesentlich größerer Reinheit vermieden werden konnte. Aus dem bereits erwähnten 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril wurde in einer Ausbeute von 78,8% eine feste Iminoätherbase, die mit 2,2 moläquivalentem Sulfamid in Methanol 3 Tage lang bei 20 bis 30 0C umgesetzt wurde, hergestellt. Das in einer Ausbeute von 62% ausgeschiedene Rohprodukt wurde aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, dann wurde der erhaltene Stoff nach Lösen in Wasser und Essigsäure erneut mit einer Lauge ausgefällt. Die Gesamtausbeute des Roh-Famotidine betrug auch hierbei nur 48,8%. Die größten Nachteile des Verfahrens sind der hohe spezifische Sulfamidbedarf, die vielen und komplizierten Verfahrensschritte sowie der hohe Zeitbedarf.
In dem Verfahren gemäß der US-PS 4 496 737 ging man von 3-(Methylthio)-propionitril aus, welches durch bekannte Methoden mit einer Ausbeute von 67,2% zu der entsprechenden Iminomethylätherbase umgesetzt werden kann. Das als Öl erhaltene Produkt wurde 20 Stunden lang mit 1,5 moläquivalentem Sulfamid gekocht. Nach Rückgewinnen des Sulfamidüberschusses gewann man das Produkt säulenchromatographisch in einer relativ geringen Ausbeute (26,0%).
Das erhaltene N-Sulfamyl-3-(methylthio)-propionamidin wurde in einem Chloroform-Methanol-Gemisch mit m-Chlor-perbenzoesäure zu dem entsprechenden Sulfoxyd oxydiert (Ausbeute: 83,4%). Anschließend wurde die Sulfoxydverbindung mitTriäthylamin in Äthanol 20-30 Stunden lang gekocht und einer Eliminierungsreaktion unterworfen. Hierbei erhielt man säulenchromatographisch in einer Ausbeute von 37,2% das N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV). Gemäß dieser PS wurde im weiteren in situ in wäßrigem Methanol aus dem
S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid der Formel (III) das entsprechende Mercaptanderivat hergestellt. Diese Verbindung wurde in einer laugenkatalysierten Additionsreaktion mit N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV) umgesetzt, und man erhielt säulenchromatographisch das Famotidine in einer Ausbeute von 35,6%. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß das die entsprechende Seitenkette des Famotidine liefernde N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV) vorher hergestellt wurde. Damit kann man mit dem aus dem Isothiuroniumsalz der Formel (111) in situ gewonnenen 2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl-mercaptan Famotidine erhalten. Das Verfahren hat jedoch auch mehrere erhebliche Nachteile, die im folgenden dargelegt werden sollen: a) Das N-Sulfamyl-acrylamidin wurde in einem langwierigen, aus vier Schritten bestehenden Verfahren mit einer außerordentlich geringen Bruttoausbeute (5,5%) unter einem Arbeitsaufwand von mehreren Tagen aus 3-(Methylthio)-propionitril hergestellt, weiterhin wurden die wichtigsten Reaktionsprodukte (auch das Famotidine) säulenchromatographisch gewonnen.
b) Der Famotidine produzierende Schlußschritt hat eine sehr mäßige Ausbeute (35,6"%), deshalb ist in diesem Verfahren die spezifische Aufwandsmenge des Sulfamids und anderer Ausgangsstoffe sehr hoch.
Ziel der.Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens, bei dem das gewünschte Endprodukt (Famotidine) ohne Säulenchromatographie direkt durch Herausfiltrieren aus dem Reaktionsgemisch in entsprechender Reinheit gewonnen werden kann.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß aus der Verbindung der Formel (IM) in situ gewonnenes {2-Guanidinothiazol-4-yl)-methyl-mercaptan in einem basischen, wäßrigalkoholischen Medium bei einer Temperatur von 20-400C mit dem N-Sulfamyl-3-halogen-propionamidin-hydrohalogenid der Formel (M) sehr leicht S-alkyliert werden kann. Während der Reaktion scheidet sich das Famotidine in kristalliner Form ab, woraufhin es durch Filtrieren von dem in dem wäßrig-alkoholischen Medium in Lösung gebliebenen Kochsalz leicht abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren enthält ein neues, überraschendes Element. Vor allem hat sich das verwendete, früher nicht bekannte, die Seitenkette ausbauende Reagenz, das N-Sulfamyl-(3-halogen)-propionamidin-hydrochlorid der Formel (II) als ein ausgezeichnetes S-Alkylierungsmittel erwiesen. Während der Versuche wurde zuerst vermutet, daß aus diesem Reagenz in basischem, wäßrig-alkoholischem Medium das bereits in der US-PS 4 496 737 erwähnte N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV) entsteht. Den Aussagen aus der Fachliteratur gemäß laufen die Alkylierungen mit den 3-Chlorpropionsäure-Derivaten im allgemeinen über die entsprechenden Acrylsäure-Derivate, d. h. einen Eliminierungs-Additions-Mechanismus, ab. Die erreichte Ausbeute beträgt 71 %, also das Doppelte der in der US-PS 4 496 737 aufgeführten Ausbeute. Weiterhin bestärkt das direkte Abscheiden von Stoffen aus dem Reaktionsgemisch in reinem Zustand die Vermutung, daß die S-Alkylierung in diesem Fall über einen Substitutionsmechanismus abläuft (SN2). Es konnte auch nachgewiesen werden, daß durch Austreten eines HCI-Moleküls aus einer Verbindung der Formel (II) kein N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV), sondern durch intramolekulare Cyclisation 3-Amino-4,5-dihydro-1,2,5-thiadiazin-S,S-dioxyd entsteht, und letztere Verbindung nicht mit dem in basischem Medium aus der Verbindung der Formel (III) entstandenen Thiolat reagiert. Außerdem war nicht vorauszusehen - auch wegen der niedrigen Ausbeute des obigen Verfahrens nicht -, daß in wäßrig-alkoholischer, basischer Lösung der Amidin-Strukturteil des N-Sulfamyl-(3-halogen)-propionamidins unverändert bleibt. Es ist nämlich bekannt, daß die Amidine stark zur Hydrolyse neigen (Houben Weyl-Müller: Methoden der organischen Chemie 8, Seite 703 /1952/).
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von N-Sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin der Formel (I) (Famotidine) durch S-Alkylierung von aus S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid der Formel (III) mit einer Lauge in situ entstandenem (2-Guanidinothiazol-4-yl)-methyl-mercaptan. Die Alkylierung wird mit N-Sulfamyl-3-halogen-propionamidin der Formel (II) durchgeführt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante des Verfahrens wird die Alkylierung in wäßrig-basischer Lösung durchgeführt. Als Lauge verwendet man Natriumhydroxyd, vorzugsweise seine 40%ige wäßrige Lösung. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird so vorgegangen, daß man zu einer wäßrigen Lösung von S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid (Ml) und N-Sulfamyl-(3-chlor)-propionamidin-hydrochlorid unter Rühren wäßrig-alkoholische Natronlauge tropft. Das sich während der Reaktion abscheidende Produkt der Formel (I) (Famotidine) wird nach dem Abkühlen herausfiltriert, dann nach Waschen mit Wasser und Isopropanol getrocknet. Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden:
a) Es braucht kein umständlich und mit schlechter Ausbeute herstellbares N-Sulfamyl-acrylamidin der Formel (IV) verwendet zu werden.
b) Das gewünschte Endprodukt kann auf einfache Weise gewonnen und in ausgezeichneter Qualität und reinem Zustand abgetrennt werden.
Das Verfahren gewährleistet auch im industriellen Maßstab eine hohe Ausbeute (70—72%).
Ausführungsbeispiel
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert, ohne daß jedoch der Schutzumfang auf dieses Beispiel eingeschränkt wird.
Zu einer mit 8,0 ml ionenfreiem Wasser hergestellten gemischten Lösung von 3,04 g (0,01 Mol) S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid und 2,22 g (0,01 Mol) N-Sulfamyl-fS-chlorJ-propionamidin-hydrochlorid wird bei 25-30°C ein Gemisch aus 4,0 ml 10 N Natriumhydroxyd (0,04 Mol) und 6,0 ml Äthanol getropft. Das erhaltene homogene Reaktionsgemisch mit einem pH-Wert von 11 wird weitere 1,5 Stunden lang gemischt, dann eine Stunde lang mit Eiswasser gekühlt. Dann wird das Produkt herausfiltriert, danach zweimal mit ionenfreiem Wasser und dann dreimal mit Isopropanol gewaschen und abschließend bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Man erhält 2,40 g (71,2%) Famotidine.
Schmelzpunkt: (159)—160-1620C; Zerfall bei 165°C. Spektroskopische Daten des Produktes: IR-Spektrum (KBr-Pastille, „Perkin-Elmer 257"): NH2 3 500,3 400 cm"1 NH 3 360,3 240 cm"1
C = N 1635 cm-' C = N (konj.) 1 590 vm"1 breit
SO2 1 288, 1 147 cm1 Protonen-NMR-Spektrum (DMSO ds, „Varian EM360"): S-Ch2-CH2-N 2,6 ppm Multiple«
Ar-CH2-S 3,6 ppm Single«
Ar-H 6,5 ppm Single«
NH1NH2 3,5; 6,8; 7,4; ppm breit, austauschbar.
8,3
H2N N
NSO2NH2
(I)
NH2
HCl
NSO2NH2
NH2
Wciü
NH2
NSO2NH2 (Jtt)
-9.9.86- 372Ö51
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin der Formel (I) durch S-Alkylierung von aus
S-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiocarbarnid-dihydrochlorid der Formel (III) mit Lauge in situ entstandenem (2-Guanidinothiazol-4-yl)-methy!-marcaptan, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit N-Sulfamyl-3-halogen-propionamidin der Formel (II) durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in einer basischen Lösung von Wasser und C^-Alkanol durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lauge Natriumhydroxyd verwendet und die Lauge bei 0-500C zugegeben wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lauge eine 40%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd verwendet und die Lauge bei 20-400C zugegeben wird.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20060910 |