DE2065698B2

DE2065698B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon

Info

Publication number: DE2065698B2
Application number: DE19702065698
Authority: DE
Inventors: Takeshi Inoi; Tetsuzo Sendai Miyagi Kato; Kenjiro Shoji; Kanagawa Yokohama
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1969-11-17
Filing date: 1970-11-11
Publication date: 1979-01-04
Also published as: DE2055523A1; DE2065698C3; FR2069567A5; DE2055523B2; CH519503A; DE2065698A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4{3H)-pyrimidon und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4{3H)-pyrim!don durch Umsetzung von jJ-Aminocrotonamid mit einem Ester einer organischen Säure.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten bekannt, bei welchem 0-Aminocrotonamid (I) mit einem organischen Säureanhydrid oder

CH₃-C = CH-C=O NH₈ NH_H

(D

einem organischen Säurehalogenid umgesetzt wird, um eine p-Acylaminoverbindung (II) herzustellen, mit welcher dann durch Erhitzen oder durch eine Alkalibehandlung ein Ringschluß vorgenommen wird, um ein Pyrimidonderivat (III) herzustellen (Tetsuzo Kato et al, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Band 87,Seite 955 [1967], und Band 89, Seite 4<iO [1969]). Dieses Verfahren läßt sich wie folgt darstellen:

+ (RCO)₃O oder RCOCI

	H C \	C = O	► CH₃-C	H C Λ \	\ C=O I
CH₃-C		NH₂	I N_s	Y	I NH /
NH \		C=O I
\		I R	(III)	^vc⁷ I
(II)		I R

Hierin bedeutet R Alkyl oder Aryl.

Dieses Verfahren besitzt jedoch die folgenden Nachteile: Die Säureanhydride oder Säurehalogenide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden müssen, sind ziemlich teuer; das Verfahren selbst ist aufwendig, da es zwei Stufen umfaßt und die Gesamtausbeute ist niedrig. Da ein Lösungsmittel verwendet werden muß, ist auch die Abtrennung und Rückgewinnung des Lösungsmittels und einer als Nebenprodukt gebildeten Säure nach der Abtrennung des Reaktionsprodukts nötig.

Das Verfahren und die Ausbeute des erwähnten Verfahrens (Kato et al) sollen noch näher erläutert werdm: Die Acylierung von jS-Aminocrotonamid wird in Chloroform unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid als Acylierungsmittel während 1 Stunde unter Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Die Ausbeute der jS-Isobuttersäure-amin-Verbindung beträgt 62 Gew.-%. Nach der Isolierung wird die Acylverbindung mit einer 10%igen Natriummethylat-methanollösung erwärmt und der Ringschluß zum 2-Isopropylpyrimidon-derivat durchgeführt, das in einer Ausbeute von 75 Gew.-% erhalten wird. Damit beträgt die Gesamtausbeute an Pyrimidon 46 Gew.-%.

Die Umsetzung von primären oder sekundären Aminen mit Carbonsäureestern als Acylierungsmittel ist bekannt (vgl. Weygand — Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 3. Auflage, Leipzig 1964, Seiten 556 bis 558). Jedoch ist aus der Literatur ersichtlich (vgl. G. Stork et al, J. Am. Chem. Soc. 85, 207-222, und Kato et al, Chem. Pharm. Bull. 17 [91 1889—1895, 1969), daß aus jJ-Aminocrotonamid unter

4-> Verwendung herkömmlicher Acylierungsmittel sich keine /J-N-Acylverbindungen herstellen lassen.

Bei der von D. J. Brown, »The Pyrimidines«, 1962, Interscience Publishers, S. 87, beschriebenen Ringschlußreaktion in alkalischem Medium zu einem Pyrimidinkern handelt es sich um eine Ringschlußreaktion mit einer isolierten 0-Acylverbinüung.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon, bei welchem ein billiges Rohma-

« terial verwendet wird, ein brauchbares Produkt in einer

Stufe erhalten werden kann, die Verwendung eines Lösungsmittels unnötig ist und eine hohe Ausbeute

erzielt wird.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

bo Herstellung von 2-Isopropyi-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Acylierung von /J-Aminocrotonamid und anschließendem Ringschiuß unter Wasserabspaltung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 0-Aminocrotonamid mit mindestens 3 Mol Isobuttersäure-isobutylester

b5 in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat wenigstens drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 6O⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch die folgende Formel darstellen:

CH₃-C = CH-C=O
NH₂ NH₂

(D

+ RCO₂R'	CH₃-	H C y \ » CH₁-C C = O
(IV)		N NH \ / C I
		CjH₇

	H C y \ -C C=O I I
NH NH-, \ C=O
CjH₇

(HI)

worin R und R' die Isopropyl- bzw. die Isobutyl-Gruppe bedeuten.

Die obige Reaktion verläuft jedoch nicht, wenn bei dem obenerwähnten bekannten Verfahren das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid lediglich durch einen Ester einer organischen Säure ersetzt werden. Es wurde jedoch überraschend festgestellt, daß bei der Umsetzung von jJ-Aminocrotonamid mit dem Isobuttersäureisobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat die Kondensationsreaktion und die Ringschlußreaktion gleichzeitig und sehr glatt in einer Stufe ablaufen.

Es ist nicht klar, über welchen Rt ^ktionsmechanismus das Natriumisobutylat den ALIaitf der Reaktion bewirkt, da jine Ester/Amid-Austauschreaktv ι dieser Art noch nicht bekannt ist. Es wird jedoch angenommen, daß ein sogenannter N-Acylierungsprozeß, der die erste Hälfte der vorliegenden Reaktion bildet, als Austauschreaktion zwischen dem Alkoholteil des Esters und dem Aminoteil des /f-Aminocrotonamids verläuft und die Wirkung des Natriumisobutylats bei der vorliegenden Reaktion der Wirkung eines Alkalikatalysators in einer Esteraustauschreaktion ähnlich ist

Es wird angenommen, daß eine aktive Zwischenverbindung, wie z. B.

H
C

CH.,-C C-NH₂

NHNa

existiert und daß das Natriumisobutylat zur Bildung der Verbindung beiträgt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung durch die obigen Vermutungen über den Reaktionsmechanismus nicht beschränkt werden soll.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun in der Folge näher erläutert.

Zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Natriumisobutylats wird Isobutylalkohol verwendet, der Natriumisobutylat nicht merklich hydrolysiert und der wasserfrei herstellbar ist. Der Isobutylalkohol wird in einer ausreichenden Menge verwendet, so Haß das gesamte Natriummetall in das Natriumisobutylat übergeführt wird. Es ist möglich, für diesen Zweck eine überschüssige Menge Isobutylalkohol als inertes Lösungsmittel zu verwenden, wie dies in der Folge

beschrieben wird, aber ein zu großer Überschuß ist unerwünscht, da hierdurch die Ausbeute verringert wird.

Um das jS-Aminocrotonamid in guter Ausbeute mit

jo dem Isobuttersäure-isobutylester umzusetzen, werden erfindungsgemäß wenigstens 3 MoI Isobuttersäure-isobutylester und 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat pro Mol /?-Aminocrotonamid verwendet.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird Natriumisobutylat im Isobuttersäure-isobutylester gelöst oder es wird metallisches Natrium mit wasserfreiem Isobutylalkohol versetzt, um Natriumisobutylat herzustellen, worauf dann Isobuttersäure-isobutylester zugesetzt wird. Man kann auch wasserfreien Isobutylalkohol dem Isobuttersäure-isobutylester zusetzen und hierauf das Natriummetall zugeben. Man erhält auf diese Weise das im Isobuttersäure-isobutylester gelöste Natriumisobutylat. Dazu wird dann das JJ-Aminocrotonamid gegeben. Der Zusatz wird wegen der exothermen Reaktion unter Kühlen ausgeführt. Hierauf wird die Reaktion 3 Stunden oder mehr fortgesetzt, währenddessen das Reaktionssystem auf einer Temperatur von 60⁰C bis zum Siedepunkt gehalten wird.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt

-,o durch ein üblicher. Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann man das im Reaktionsgemisch vorliegende Natriumisobutylat mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, neutralisieren, das ausgefällte Salz abfiltrieren, die resultierende Mutterflüssigkeiit unter einem verringerten Druck zur Herstellung von rohen Kristallen konzentrieren und die rohen Kristalle aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol oder dergleichen, Umkristallisieren.

ho Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel

Herstellung von
^b) 2-Isopropyl-6-methyi-4(3H)-pyrimidon

20 g metallisches Natrium wurden in 150 ml ¹ wasserfreiem Isobutanol aufgelöst, um eine Isobutanol-

lösung von Natriurmsobutylat herzustellen, 40 g ß-Aminocrotonamid und 300 g Isobutylisobutyrat wurden dann zugesetzt Das resultierende Geniisch wurde dann 5 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch mit 10%jger wäßriger HCI neutralisiert worauf sich eine Konzentrierung durch Erhitzen unter vermindertem Druck und eine Extraktion mit Chloroform anschloß. Die aus der resultierenden Chloroformphase erhaltenen Kristalle vfurden aus Aceton umkristallisiert

Auf diese Weise wurden 51,8 g 2-IsopropyI-6-methyl-4(3H)-pyrimidon (farblose, nadeiförmige Kristalle) erhalten (Ausbeute 85,5%). Fp.l70bisl71°C.

Elementaranalyse (chemische Zusammensetzung CgH^ON?)

Theoretisch: C 63,13, H 7,95, N 18,41%; gefunden: C 63,15, H 8,00, N 18,50%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Acylierung von 0-Ami- nocrotonamid und anschließendem Ringschluß unter Wasserabspaltung, dadurch gekennzeichnet, daß man J3-Aminocrotonamid mit wenigstens 3MoI Isobutiersäure-isobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat wenigstens drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 60" C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt