DE2166270C3

DE2166270C3 - Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol

Info

Publication number: DE2166270C3
Application number: DE2166270*A
Authority: DE
Inventors: Shun-Ichi Prof. Dr. Kyoto Naito (Japan)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-05
Publication date: 1975-10-09
Also published as: CH563977A5; FR2103543B1; US3821238A; GB1305518A; CH561205A5; DE2166270B2; DE2166270A1; US3836535A; FR2103543A1; US3743647A; US3828070A; DE2139288A1; DE2139288B2

Description

1!—_N

NH-SO₂CHaCH₃NH₂

oder deren Hydrochlorid mit Nicotinsäure oder deren funktioneilen Derivaten oder deren Hydrochloriden umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-SO₂CH₂CH₂Z

worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, in an sich bekannter Weise mit Nicotinsäureamid oder dessen Hydrochlorid umsetzt und anschließend, erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder HCl, die freie Base bzw. deren Hydrochlorid isoliert.

Die Erfindung betrifft Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2-aminothiazol der Formel

und sein Hydrochlorid sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

Dieses Aminoäthansulfonyiderivat findet als Arzneimittel ohne nennenswerte Nebenwirkungen Verwendung, beispielsweise als Analgetikum. Die Verbindung ist insbesondere dadurch charakterisiert, daß sie die Taurinstruktur, — SO₂CH₂CH₂NH-, enthält und dadurch sowohl dessen Oberflächenaktivität, die bekanntermaßen die Resorption von Medikamenten im Gewebe fördert, als auch die schmerzlindernde Wirkung des Taurins besitzt und darüber hinaus bei der Anwendung am Menschen selbst dann keine verminderte Wirkung zeigt, wenn sie einer Abwehrentgiftung in vivo, beispielsweise einer Acetylierung, ausgesetzt ist. Weiterhin kann die Verbindung als Antihistaminikum sowie als hypocholesterolämisches und entzündungshemmendes Mittel Anwendung finden.

Daß die erfindungsgemäße Verbindung in ihrer entzündungshemmenden Wirkung dem bekannten

	Phenyl butazon	Werte	. ED_S0-Werte	Methode (B)	Index (LI	Jso/EDso)
5	ίο Anmel dungs gemäße ' Ver bindung	121	Methode (A)	30,4	Methode (A)	Methode (B)
	1280	51,6	185	2,34	3,98
43,5	29,43	6,92

Die LDso-Werte (mg/kg) wurden durch intraperitoneale Injektion an Mäusen ermittelt. Die ED₅₀-Werte (mg/kg) wurden nach den beiden Verfahren(A) und (B) ermittelt, wobei Methode (A) die Unterdrük-

kung des Serofonin-Ödems und Methode (B) die Unterdrückung des Carragenin-Ödems ist.

Obwohl die Verbindung gemäß der Erfindung beträchtliche Wasserlöslichkeit aufweist, ist sie Feuchtigkeit gegenüber so beständig, daß, selbst wenn sie

in einem offenen Behälter in einem Raum ein Jahr lang steht, mehr als 90% des Inhalts unverändert bleibt und in den meisten Fällen nur eine geringe Feuchtigkeitsabsorption beobachtet wird. Darüber hinaus sind auch die wäßrigen Lösungen der Verbin-

dung stabil. Wenn beispielsweise eine 5%ige wäßrige Lösung der Verbindung ein Jahr lang bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, so bleiben noch mehr als 90 bis 95% des gelösten Wirkstoffes unverändert. Diese Eigenschaft ist besonders vorteilhaft

im Hinblick auf die Verwendung der Verbindung zu Injektionszwecken.

Die Verbindung kann in an sich bekannter Weise durch Nicotinoylierung von Aminoäthansulfonylaminothiazol (1) hergestellt werden:

40

-NHSO₂CH₂CH₂NH₂

I «

NHSO₂CH₂CH₂NHCo-!

(H)

Um die vorstehende Nicotinoylierung durchzuführen, kann irgendeine der an sich bekannten Methoden zur Nicotinoylierung angewendet werden. Vorzugsweise wird die Nicotinoylierung durch die Verwendung von funktioneilen Derivaten der Nicotinsäure, wie z. B. dem Säureanhydrid, einem Ester oder Säurehalogenid, bewirkt. Diese funktionellen Derivate können auch in Form ihrer Salze angewendet werden. Die Reaktion kann entweder bei Normaltemperatur oder durch Erhitzen und unter normalem Druck oder Drücken über dem Normaldruck erfolgen, was beispielsweise von der Art oder der Menge der verwendeten Reaktionssubstanzen abhängt. Weiterhin kann das Ausgangsmaterial (I) der vorliegenden Reaktion auch als Salz zur Anwendung kommen. NicotinoylaminoäthansulfonylarninothiazoHlIlenthält in seiner Struktur einen Pyridinring und, da das Stickstoffatom des vorerwähnten Ringes basisch ist, kann es natürlich wahlweise mit jeder organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden, um das

κ entsprechende Säureadditionssalz zu bilden. Infolgedessen kann zut Reinigung des Endproduktes, ebenso ipe das Hydroehlorid, jedes organische Salz, wie z. B. das Furoarai, Flavianat oder Tartrat, benutzt werden. J Zum Beispiel kann das Endprodukt (II) unter Büäung seines Hydrochloride vollständig gereinigt werden entweder durch Hinzufugen von konzentrierter Salzsäure, gefolgt von Verdampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne, oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung des Produktes (II) in Methanol oder Äthanol mit nachfolgender Umkristallisation des Hydrochloride aus Methanol oder ÄthanoL ·

Die Verbindung kann weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-SO₂CH₂CH₂Z

Uli)

worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, mit Nicotinsäureamid oder dessen Hydrochlorid umsetzt und anschließend, erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder HCl, die freie Base bzw. deren Hydrochlorid isoliert. Das zur Reaktion verwendete Nicotinsäureamid kann direkt oder nach Lösen oder Suspendieren in Wasser und bzw. oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Gegebenenfalls können auch andere saure Salze des Nicotinsäureamids eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter normalem Druck durchgeführt werden, wird vorzugsweise jedoch unter erhöhtem Druck durchgefiihrt, wobei dann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise NaJ, Cu₂Cl₂ oder NH₄J, gearbeitet we. den sollte.

Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen und können z. B. durch Reaktion von 2-Aminothiazol mit HaIogenäthylsulfonylhalogenid dargestellt werden.

Die geschilderten Verfahren sind nachstehend im einzelnen an Hand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Zu 0,1 Mol der Ausgangssubstanz (1) oder ihres Hydrochloride werden 100 bis 200 ml wasserfreies Pyridin unter nachfolgender Hinzufügung von Nicotinsäurechloridhydrochlorid (0,1 Mol) gegeben. Nach einstündigem Erhitzen der Mischung oder aber wahlweise Stehenlassen derselben während eines ganzen Tages bei Zimmertemperatur wird die Mischung 7U-sätzlich 1 Stunde lang erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mehrere Male entweder aus> Methanol oder aus Äthanol umkristallisiert, wobei das erwünschte Produkt (II) in Form seines Hydrochlonds erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 289⁰C (farblose Nadeln) aufweist. Zu dem Rückstand, aus dem das Pyridin abdestilliert worden ist, wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit wäßrigem Ammoniak (ungefähr 28%ig) alkalisch gemacht (pH-Wert um 9). Die so erhaltene Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, um das erwünschte Produkt (II) als farblose Nadeln zu erhalten, die einen Schmelzpunkt von 228° C hatten. Die Ausbeuten an freiem Endprodukt und an Hydrochlorid stimmen praktisch überein und liegen bei ungefähr 70 bis 75% der Theorie.

Etemeutaranaly.se für C₁₁H₁₂N₄O₃S₂:
Freies Produkt (II)

Berechnet ... C 42^1, H 3<85, N 17,95;
gefunden .... C 42^7, H 3,90, N 18,03.

Elementaranalyse für C₁₁H₁₄N₄O₃S₂Cl₂:
Hydrochlorid von (II)

Berechnet ... C 343, H 3,64, N 14,55;

gefunden .... C 34,40, H 3,51, N 14,58.

Die Anwendung von Nicotinsäurechlorid an Stelle von Nicotinsäurechloridhydroehlorid verursachte kei-

• ne Änderung der Ausheuten. Weiterhin ist festgestellt worden, daß die Kondensationsreaktion zwischen dem AusgangsraateriaJ (I) oder dessen Salz und Nicotinsäurechlorid ebenso wie in Pyridin auch in Wasser oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln erfolgen kann und daß sie meist besonders günstig verläuft, ν,-enn eint: kleine Menge Pyridin oder Alkali dem Wasser oder den verschiedenen organischen Lösungs-

J₅ mitteln beigegeben wird.

Beispielsweise werden 0,1 Mol des Ausgangsmaterials (Γ, oder Sinnes Hydrochloride mit 500 ml Äthylacetat versetzt, in welche Mischung 0,1 Mol Nicotinsäurechloridhydrochlorid gegeben und anschließend unter Rückfluß im Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt wird. Nach Abdestillieren des Äthylacetats aus der Reaktionsmischung verbleibt ein gelblicher, fester Rückstand, der aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert wird, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes (11) zu erhalten. Alternativ wird der feste Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak (pH bei 9) alkalisch gemacht und anschließend unter vermindertem Druck destilliert, um das Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei das freie Produkt (II) in reiner Form erhalten wurde. Die Ausbeute war praktisch gleich derjenigen, die bei der Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel erhalten wurde.

Beispiel 2

In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 0,1 Mol der Ausgangssubstanz (I), 0,1 Mol Nicotinsäureanhydrid und 100 ml wasserfreies Pyridin gegeben und im kochenden Wasserbad unter Rühren 7 Stunden lang erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak (ungefähr 28%ig) alkalisch gemacht, worauf sich eine gelblichweiße Sub-

stanz abscheidet. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte freie Produkt (II) in reiner Form erhalten wird. Die Kristalle weisen, wenn sie der üblichen Mischschmelzpunktbestimmung unterzogen werden, keine Herabsetzung ihres Schmelzpunktes auf. Die Ausbeute beträgt ungefähr 70%.

Beispiel 3

In einen Dreihalskolben mit einem aufgesetzten Wasserabscheider werden 0,1 Mol der Ausgangssubstanz (I),0,1 Mol Nicotinsäure und 400 ml p-Cymol

gegeben. Nachfolgend wird unter Rühren bei einer Temperatur von 180 bis 190⁰C etwa 6 Stunden lang erhitzt. Das gebildete Wasser wirrt azeotrop abdestillierL Nach Abkühlen wird das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird s mit konzentriertem Ammoniak alkalisch (pH bei 9) gemacht und anschließend das Wasser unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte reine Produkt (II) zu erhalten. Wenn das Produkt der MischschmelzpunktbeErtimmung mit dem entsprechenden Standardmaterial unterzogen wird, zeigt es keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute beträgt ungefähr 65%.

Beispiel 4

Zu 5 gder Verbindung der allgemeinen Formel(IH), worin Z Cl ist, werden 8 g Nicotinsätireamid, frei oder in Form des Hydrochloride, zugefügt, und die Mischung wird im Autoklav in Gegenwart von 3 g Cu₂Cl₂ bei einer Temperatur von 100° C etwa 6 Stunden lang

«5

20 zur Reaktion gebracht Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Salzsäure angesäuert und der sich bildende Niederschlag abgemitscht Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts, d. h. das Nicotinoylaminoäthansulfonylaminothiazolhydrochlorid, erhalten

Alternativ kann das obenerwähnte Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand Wird aus Wasser umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt in Form von farblosen Nadeln erhalten wird. Die Ausbeute beträgt ungefähr 20%. Es ergab sich eine etwas geringere Ausbeute, wenn als Ausgangsmaterial Brom (Z = Br) oder Jod (Z = J) oder wenn kein Katalysator verwendet wurden.

Das freie Produkt hat einen Schmelzpunkt von 229°C; das Hydrochlorid schmilzt bei 288°C.

Claims

Patentansprüche:

I- NicotJnoylamino&diansulfcmyJ - 2 - aminothiazol der Formel

Phenylbutazon deutüch überlegen ut, geht aus der nachfolgenden Tabelle hervor:

und sein Hydrochlorid.
2. Verfahren^ zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch/l, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel