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DE2512702C2 - Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2512702C2
DE2512702C2 DE2512702A DE2512702A DE2512702C2 DE 2512702 C2 DE2512702 C2 DE 2512702C2 DE 2512702 A DE2512702 A DE 2512702A DE 2512702 A DE2512702 A DE 2512702A DE 2512702 C2 DE2512702 C2 DE 2512702C2
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amino
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indole
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Ulrich Dr. Zofingen Jahn
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Christian Stammbach
Kurt Dr. Thiele
Theodor Prof. Dr. Wagner-Jauregg
Ludwig Dr. Zofingen Zirngibl
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Siegfried AG
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Description

Als Versuchstiere wurden in diesem Test Mäuse und Ratten angewandt Als Vergleichsverbindung wurden
Amitriptylin und Dibenzepin eingesetzt
Der Test wurde im Prinzip nach der von Giurgea et al. in Medicina Experimentalis 9,249 ff (1963), beschriebenen Verfahrensweise mit der Ausnahme durchgeführt, daß die zu untersuchende Verbindung (erfindungsgemä ße Verbindung bzw. Vergleichsverbindung) per os und zwei Stunden später Tetrabenazin in einer Menge von 20 mg/kg intraperitoneal verabreicht wurde und nach einer weiteren Stunde der Effekt auf die Lidspalte (Ptosis) ermittelt wurde.
In der nachfolgenden Tabelle I wurden die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebr?;;se zusammengestellt
Tabelle I Bestimmung des Tetrabenazin-Antagonisrmis
Verbindung ED50, p. O. LDjomg/kg, p. 0. Ratle LD50, Ratte LD50, Maus
von Beispiel mg/kg, Ratte Maus 800 ED50, Ratte ED50, Ratte
I 26 540 1290 31 21
3 14 1100 1250 92 78
7,5 765 650 167 102
4 28 760 770 23 27
S 25 - -2000 - <31
6 26 1750 77 67
Fortsetzung
Verbindung von Beispiel
ED50, p.o. mg/kg, Ratte
LDsomg/kg, p. o. Maus
Ratte
LD50, Ratte EDso, Ratte
LDso, Maus ED50, Ratte
7 >25 >2000 — — <80
8 >25 1290 - - <52
9 -18 960 - - 53
12 50 890 - - 18
13 10 810 1250 125 81
14 >50 1300 - - <26
17 >50 1500 - - <30
20 7,3 -760 >100 137 104
21 34 1250 >1000 >29 37
22 50 840 - - 17
23 50 1400 - - 28
24 >50 1170 - - <23
25 >50 1500 - - 30
Amitriptylin -70 147 320 4,6 2,1
Dibenzepin 20 225 220 11 11
f:" Iß
Wie diese Werte zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vergleichsverbindungen gegenüber erheblich günstigere therapeutische Indices, d.h. sind sie den Vergleichsverbindungen gegenüber überlegen.
B-Bestimmung de/ Hemn.ung des muriziden Ve· hzJtens ΐΊ
Als Versuchstiere wurden Ratten angewandt Als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung wurde die Verbindung von Beispiel 3, d.h. 1 -[N-Methyl-N-(2'-dimethyl-aminoäthyl)-amino]-3-phenyl-indol-Hydrochlorid, und als Vergleichsverbindungen wurden Dimetacrin, Imipramin und Amitriptylin eingesetzt
Der Test wurde gemäß der von Horovitz, Z. P, Piala, J. J, High, J. P, Burke, T. C. & Leaf, R. C, in Intern. J. Neuropharmacol. 5 (1966), Seite 405 im Aufsatz »Effects of drugs on mousekilling (muricide) test« beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt
Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt
Tabelle Il Hemmung des muriziden Verhaltens von Ratten Verbindung ED50, LD50 Ratte LD50/ED50
mg/kg, p. o. mg/kg, p. 0.
Verbindung von
Beispiel 3 6,4 1300 203
Dimetacrin 41 1620 40 M
Imipramin 19,2 625 33
Amitriptylin 14,8 320 22
Ergebnis: 6'
Wie diese Werte zeigen, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung in diesem Test die stärkste Wirkung. Der Abstand des ED50-Wertes vom LDso-Wert war bei der erfindungsgemäßen Verbindung 5—9fach größer als bei den Vergleichsverbindungen.
Beispiel 1
l-{-Bis-(2'-diäthylaminoäthyl)]-amino-3-phenyI-indol-hydrochiorid
Einer Suspension von 20,8 g (0,1 Mol) l-Amino-3-phenyl-indol in 200 ml Toluol werden unter Rühren tropfenweise 23,4 g Natriumamid (50%ig) in Toluol (03 Mol) zugegeben. Unter Anstieg der Temperatur auf etwa 40° C nimmt das Gemisch dabei eine hellbraune Färbung an. Anschließend wird eine Lösung von 30 g (0,22 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid in 250 ml Toluol wiederum tropfenweise zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Dabei färbt sich das anfänglich dunkle Gemisch wieder hellgelb.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt dreimal mit 150 ml 2n Essigsäure extrahiert; die wäßrige Phase wird einmal mit Äther gewaschen, mit 2n Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt Das resultierende öl wird über eine 300 ml Aluminiumoxid-Säule mit Benzol aufgetragen und eluiert Das so gereinigte Produkt (31 g hellbraunes öl) wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und unter Rühren so lange mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis kein Hydrochlorid mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26,0 g (55% d. Th.) Fp. 233-235° C
C^H38N4 •2 HCl (479,55) N 11,68 Cl 14,78
Ber.: C 65,12 H 8,41 N 11,67 Cl 1453
gef.: C 65,14 H 839
Beispiel 2
l-[N-MethyI-N-(3'-dimethylamino)-propyl]-amino-3-pheny|-indoi-hydrochIorid
Einer Lösung von H1Ig (0.05 Mol) 1-Methylamino-3-phenyl-indol in 150 ml wasserfreiem Toluol wird unter kräftigem Rühren eine Suspension von 5,4 g Natriumamid (50%) ii/ Toluol und anschließend eine Lösung von 6,5 g (0,05 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 5ü ml Toluol tropfenweise zugegeben, worauf man während drei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Das erkaltete Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 150 ml 2n Essigsäure extrahiert Die Essigsäure-Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt Das dabei teilweise als Ul ausfallende Rohprodukt wird in Essigester gelöst; die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Das so erhaltene Öl vdrd über eine kurze Säule von Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt und in Äther aufgenommen. Das aus der ätherischen Lösung durch Zugabe von Äther/HCl ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet Fp. 183 -185° C. Ausbeute ca. «0% d. Th.
C20H26N3Cl (3433)
Ben in Atomen:
C20H26N3-10^1% Cl
gef.:
j-11,15% CI
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff benutzte l-Methylamino-3-phenyl-indol kann wie folgt hergestellt werden:
25 g (0,1 Mol) l-AcetyIamino-3-phenyl-indol (welches in guter Ausbeute aus l,4-Dihydro-4-phenyI-cinnulin in 5%iger Essigsäure erhalten werden kann) sowie 48 g (0,2 Mol) p-ToluoI-sulfonsäure-methylester und 12,8 g (0,2 Mol) fein gepulvertes Kaliumhydroxid werden in 150 ml Toluol suspendiert und während 4 Stunden iuf
ίο Rückflußtemperatur erhitzt Nach dem Erkalten gießt man in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 31 g rohes öl erhält Das über eine Aluminiumoxid-SäuIe mit Benzol gereinigte l-(N-Methyl-N-acetylamino)-3-phenyl-indoI wird nun in 610 ml Äthanol und 210 ml Salzsäure gelöst und während 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Anschließend wird auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das Produkt als weißer kristalliner Niederschlag ausfällt
Abfiltrieren, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser führt zum l-Methyl-amino-3-phenyl-indol von Kp. 60—62" C (Ausbeute 60%, bezogen auf Dihydrophenylcinnolin).
C15HmN2(222,0)
gef. in Atomen C15H135N2
Beispiele 3bis 19
Die folgenden Verbindungen wurden nach
Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele erhalten:
Beispiel
3 l-[N-Methyl-N-<2'-dimethylaminoäthyl)-amino]-3-phenyI-indol-hydroch]orid Fp. 188-1900C
4 l-[N-Methyl-N-{2'-diäthylam!noäthyl)-amino]-3-phenyI-indol-hydrochlorid Fp. 140-1430C
5 l-IN-Methyl-N-O'-dimethylaminopropyO-aminojO-phenyl-S-chlor-indoI-hydrochlorid Fp. 184-1860C
6 I-fN-Methyl-N-{2'-dimethylaminoäthyl)-amino]-3-phenyl-5-methyl-indol Kp. 165-1700C/
0,01
7 l-fN-Methyl-N-iS'-dimethylaminopropyD-aminol-S-p-tolyl-S-chlor-indol-hydrochlorid Fp. 205-2070C
8 l-[N-Methyl-N-{3'-dimethylaminopropyl)-amino]-3-(p-chloφhenyl)-5-chloΓ-indol- Fp. 209-2100C hydrochlorid
9 l-[N-MethyI-N-(2'-diäthylaminoäthyl)-amino]-3-phenyl-5-nuor-indol-hydrochlorid Fp. 117-1180C
10 l-[Bis-(2'-diäthylaminoäthyI)-amino]-3-phenyl-indol-di-methojodid (amoφh)
11 l-[Bis-(3'-dimethylaminopropyl)-ami.io]-3-phenyl-5-chlor-indoI-dihydrochlorid Fp. 2570C
12 HBis^'-dimethylaminoäthyO-arninoJ-S-phenyl-S-fluor-indol-dihydrochlorid Fp. 2400C
13 HBis-^'-dimethylaminoathyO-aminoJO-phenyl-S-methyl-indol-dihydrochlorid Fp. 245-247°C
14 l-[Bis-{2'-dimethylaminoäthyl)-amino]■3-(p-chloφhenyI^5-chlor-indol-di!,·ydrochlorid Fp. 246-2500C
15 l-tBis-^'-diäthylaminoäthyO-aminoJO-ip-ch^hcnyl^S-chlor-indol-dihydrochlorid- Fp. 245°C hemihydrat
16 l-[Bis-(3'-dimethylaminopropyl)-amino]-3-(p-chloφhenyl)-5-chlor-indol-dihydrochIorid Fp. 278-2790C
17 l-[Bis-{2'-dimethylarrιinoäthyl)-amino]-3-(p-chloφhenyl)-5-nuor-indol-dihydΓochlorid Fp. 270-2710C
18 l-[Bis-(2'-diäthylaminoäthyl)-amino]-3-(p-chloφhenyl)-5-nuor-indo;-dihydrochlorid Fp. 500C
19 !-[Bis-iS'-dimethylaminopropyD-aminol-a-ip-chlomhenyD-S-nuor-indoMihydrochlorid Fp. 275°C
Beispiele 20-25
Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise erhellen. Sie entsprechen der Formel.
Beispiel R|
CH,
-CH,
(Ilydrochlorid)
-CIN-CIh-N
-CH2-CH3-N
-CH2-CH3-N
CH,
\
C3H,
CHj
\
CH3
C3H,
-CH—CH—N
--CH,- Cll·-N
-CH2-CH2-N
-CH2- CH,- N
C3H, —CH,- CH,
— CH3- CH,- N
C3Hj
C2H5 CH,
25. -CH2-CH2-N
— CH,-CH,-N
R; K, Ip -
Cl 2IX 220
CII, c-1 CH, 1.10
C3H,
C3H, H Cl weiße Kristalle
hygroskopisch
CH,
CU, H F 95-100
(Zcrs.)
C2H,
C2H,
C2H5
H Cl 108-110
CH= Cl 115
C2H5 CH,

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Substituierte l-Amino-3-phenyl-indole der allgemeinen Formel
worin Ri den Methylrest oder den durch den Dimethyiaminorest oder Diäthylaminorest substituierten Äthylrest oder den Dimethylaminopropylrest, R2 den durch den Dimethyiaminorest oder Diäthylaminorest substituierten Äthylrest oder den Dimeihyiaminopröpyiresi, R3 ein Vr'asserstoffaiom, ein Chloratom oder den Methylrest und R* ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder den Methylrest bedeuten und ihre Salze mit Säuren oder Basea
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten l-Amino-3-phenyl-indole und deren Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes l-Amino-3-phenyl-indol oder 1-Methylamino-3-phenyI-indol in an sich bekannter Weise mit einer organischen Verbindung der Formel X-Y umsetzt, worin X den durch den Dimethyiaminorest oder Diäthylaminorest substituierten Äthylrest oder den Dimethylaminopropylrest und Y einen sich unter Kondensationsbedingungen zusammen mit einem Wasserstoffatom der Aminogruppe abspaltenden Rest bedeuten, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz umwandelt
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen substituierten 1 -Amino-3-phenyl-indole deren Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen l-Amino-3-phenyl-indole können als Hydrazine aufgefaßt werden, bei denen das eine Stickstoffatom Ringglied des Indolsystems ist und das andere durch die Reste Ri und R2 substituiert ist
Substituierte l-Amino-3-phenyl-indole sind bisher nur in geringer Zahl bekanntgeworden, nämlich das 1-Dirnethylamino-3-phenyl-indol und das 1-Phenylamino-3-phenyl-indol sowie dessen 5-Chlor-Analoges (vgl. F.Troxler in Indoles, Part II, S. 191-192, herausgegeben von W. J. Houlihan, Wiley Interscience, New York-London, 1972, sowie R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles, S, 397, Academic Press, New York-London (1970)). Eigenschaften, welche eine Verwendbarkeit
ι ο solcher Verbindungen nahegelegt hätten, wurden bisher nicht beschrieben.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß die erfindungsgemäßen substituierten l-Amino-3-phenylindole nicht nur antimikrobielle, insbesondere fungi-
is statische bzw. bacteriostatische Eigenschaften aufweisen, die sich zu chemotherapeutischen Zwecken nutzbar machen lassen, sondern bei auffallend niedriger Toxizität in mehr als einer Richtung pharmakodynamisch, u. a. antidepressiv, wirksam sind.
Bei der Überführung der erfindungsgemäßen Produkte in Salze können sie mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure oder auch einer organisch substituierten Suifonsäure, oder je nach dem Charakter der Substituenten des Produkts auch mit einer Base umgesetzt werden, wenn das Produkt nicht schon bei der Herstellung in Salzform isoliert wurde.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Verbindungen wurden erfindungsgemäße Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als Antidepressiva im Test zur Bestimmung des Tetrabenazinantagonismus und im Test zur Bestimmung des muriziden Verhaltens von Ratten untersucht und mit der Wirkung von bekannten, anerkannt gut wirkenden
Verbindungen gleicher Wirkungsrichtungen verglichen.
Α-Bestimmung des Tetrabenazinantagonismus
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