DE1695092B2

DE1695092B2 - N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1695092B2
Application number: DE1695092A
Authority: DE
Inventors: Rolf Wilhelm Luzern Pfirrmann (Schweiz)
Original assignee: ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ)
Current assignee: ED GEISTLICH SOEHNE AG fur CHEMISCHE INDUSTRIE WOLHUSEN (SCHWEIZ)
Priority date: 1965-10-19
Filing date: 1966-10-17
Publication date: 1978-08-31
Also published as: FR6238M; DE1695092C3; DK134157C; FR1504657A; US3574194A; DK134157B; SE314073B; BR6683810D0; NL6614740A; NL130753C; CH489492A; BE688462A; FI48833C; NO123999B; GB1161062A; FI48833B; DE1695092A1

Description

/-SO₂NHR₄ (D

Η,Ν

SO₂NHR₄

(Π)

mit einer Säure der Formel

HOOC · CR₁R₂ · CH₂ · COOH

oder einem reaktiven Derivat davon, unter Bildung des gewünschten Succinimidoderivats umgesetzt wird, wobei Ri, R₂, R3 und R4 die vorstehenden Bedeutungen haben oder

a_y) die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt wird, wobei zuerst das entsprechende Hemisuccinylderivat gebildet und anschließend cyclisiert wird
oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R₁

R₁-C-C

R,

Ν— i

(ΠΙ)

H-, C — C

(worin Ri, R₂ und R3 die vorstehenden Bedeutungen haben) mit einem oder mehreren Reagentien zur Einführung einer Sulfonamidogruppe umgesetzt wird
oder

c) eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R4 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Methylierungs-, Äthylierungs- oder Hydroxyäthylierungsmittel umgesetzt wird
oder

II)

60

b5

F	Il
R₂ — (	I! ~« /-ι
H₂C	:—c π
	Il O

NH₂ (IV)

H,C—C

" Il

O

in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten und deren Salze mit Basen.

2.1 -N-(«-Äthyl-<x-methyl - succinimido)-4-sulfonamidobenzol.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
a_x) ein Arnin der allgemeinen Formel II

(in der Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) diazotiert wird und mit Schwefeldioxid und Kupfer(I)-halogenid umgesetzt wird, wobei die Aminogruppe in eine Halosulfonylgruppe überführt wird, und daß eine Umsetzung mit einer Verbindung H2NR4 zur Bildung des gewünschten Sulfonamids folgt und daß die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Salze mit Basen überführt werden.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

JO Die Verbindung «-Äthyl-a-methyl-succinimid ist

bekanntlich gegen die Petit-malEpilepsie wirksam; sie ist jedoch gegen die reine Grand-mal-Form weit weniger aktiv, und bei der dann noch wirksamen Dosis ist bereits mit toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Derivate der (%-Äthyl-a-methyl-succinimide und deren verwandte Verbindungen, die nachstehend näher definiert werden, physiologisch deutlich verträglicher sind und ein ausgezeichnetes Verhältnis von antikonvulsiver Aktivität zu unerwünschten Nebenwirkungen besitzen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel

R, Ο

50 T ?

R₂-C-C R.,

N —y/- SO₂NHR₄ (I)
H₂C-C
O

in der Ri einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten und' deren Salze mit Basen.

Diese Verbindungen besitzen besonders günstige pharmakologische Eigenschaften einschließlich starker antispasmodischer Aktivität und besonders gute Verträglichkeit und sind bei der Epilepsiebehandlung nützlich. Sie weisen auch aufgrund der Sulfonamid-

Struktur als Carboanhydrasehemmer schwache diuretische Aktivität auf.

Die erfiiidungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen vorstehend definierten Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß
a„) ein Ami η der allgemeinen Formel II

Bei der Reaktionsvariante a_y kann das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

/K

H₂N -< >-SO₂NHR₄

mit einer Säure der Formel

(H)

HOOC · CRiR₂ · CH₂ · COOH

oder einem reaktiven Derivat davon, vorzugsweise dem Säureanhydrid, unter Bildung des gewünschten Succinimidoderivats umgesetzt wird, wobei Ri, R₂, R3 und R4 die vorstehenden Bedeutungen haben oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R₁

R₁-C-C

R,

H,C-C

(worin R|, R₂ und R3 die vorstehenden Bedeutungen haben) mit einem oder mehreren Reagentien zur Einführung einer Sulfonamidogruppe umgesetzt wird
oder

c) eine Verbindung I, in der R₄ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Methylierungs-, Äthylierungs- oder Hydroxyäthylierungsmittel umgesetzt wird

oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₁ O
R₂-C-C R₃

N— /^>—NH₂ (IV)
H,C —C

" I ο

(in der Ri, R₂ und R3 die i;i Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) diazotiert wird und mit Schwefeldioxid und Kupfer(I)-halogenid umgesetzt wird, wobei die Aminogruppe in eine Halosulfonylgruppe überführt wird, und daß eine Umsetzung mit einer Verbindung H₂NR₄ zur Bildung des gewünschten Sulfonamids folgt und daß die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Salze mit Basen überführt werden.

R,

NH
H₁C-COOH

CO
\

SO₂NHR₄ (V)

(oder ihr Isomeres, in dem die Hemisuccinylgruppe über die der CH₂-Gruppe benachbarte Carbonylgruppe gebunden ist) gewünschtenfalls vor der endgültigen

π Cyclisierung isoliert werden. Im allgemeinen erfordert die endgültige Kondensation eine Reaktionstemperatur von etwa 20O⁰C; beim Einstufenverfahren sollte die Reaktion ebenfalls in diesem Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Halbkondensation der Succinsäure (Bernsteinsäure) der Formel

HOOC · CRiR₂-CH₂-COOH

erfolgt im allgemeinen innerhalb des Bereichs von 80 bis 10O⁰C.

2) Ähnlich leicht wird die Anfangskondensation zur Bildung des Produkts der allgemeinen Formel V durchgeführt, indem in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, Niirokohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff, Äther oder cycli-

jo schem Äther als Lösungsmittel erhitzt wird. Die zweite Stufe, zur Durchführung der Cyclisierung, kann beispielsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie eines wasserfreien Salzes, beispielsweise Natriumacetat oder Schwefel-, Phosphor- oder PoIy-

J5 phosphorsäure oder Phosphorpentoxid, durchgeführt werden oder einfacher durch Erhitzen auf etwa 200° C in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit oder ohne Vakuum.

Die Reaktionszeit für die Umsetzung mit der freien Säure beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Stunden, vorteilhaft etwa 2 Stunden. Die Einstufenreaktion mit dem Anhydrid wird vorzugsweise bei etwa 200° C während kurzer Zeit durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung des entsprechenden Aminobenzolderivats mit der Säure

HOOC · CR,R₂ ■ CH₂ ■ COOH

oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden; nötigenfalls kann die Aminogruppe vor der Umsetzung geschützt werden.

Die Methylierung bzw. Äthylierung gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem Methyl- bzw. Äthylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat. Die Hydroxy-äthylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenoxid.

Die neuen Verbindungen bilden mit Basen Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze oder Salze mit Ammoniak oder Aminen.

1 -N-(«-Äthyl-«-methyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol weist in den pharmakologischen Versuchen besonders günstige Eigenschaften auf. Die LD50 per os der Maus liegt bei ca. 4000 mg/kg oder höher, während im Vergleich dazu Λ-Äthyl-oc-methyl-succinimid eine perorale LD50 an der Maus von etwa 1500 mg/kg aufweist. Beim Elektroschocktest, der gewisse Wirkungen gegen Grand-mal-Epilepsie voraussagen läßt, liegt die ED50 per os der Maus bei ca. 5 mg/kg, während bei

Albinoratten der entsprechende Wert von 25 mg/kg gefunden wurde. «-Äthyl-a-methyl-succinimid zeigt dagegen bei denselben Versuchen einen EDso-Wert von 500 mg/kg.

Beim Kardiazolschocktest, der eher eine eventuelle Wirksamkeit gegen das Petit-mal anzeigt, liegt die ED₅₀ per os/Maus von l-N-(a-Äthyl-a-methyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol bei 600 mg/kg gegenüber der ED₅₀ von 200 bis 300 mg/kg bei oi-Äthyl-a-meihyl-succinimid. Während der therapeutische Index, das Verhältnis von LD50/ED50 bei der Sulfonamid-Verbindung im Kardiazolschock die gleiche Größenordnung besitzt wie bei dem Methyl-äthyl-succinimid, liegt der therapeutische Index beim Elektroschocktest wesentlich höher. Die neue Verbindung zeigt außerdem bis zu 200 mg/kg keine sedative Aktivität. Andere erfindungsgemäße Verbindungen haben ähnliche Eigenschaften.

Gemäß einem weiteren Ziel der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermitteln oder Bindemitteln enthalten.

So können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbontabletten, Suppositorien, Injektionsampullen oder Lösungen vorliegen.

Die Träger- oder Bindemittel in solchen Zusammensetzungen können beispielsweise üblicher Art sein und können Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles Wasser, oder Suspensions-, Emulgier-, Dispergier-, Verdickungs- oder Aromamittel sein.

Einheitliche Dosierungsformen wie Tablette!!, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen sind bevorzugt und vorteilhafterweise enthält jede Einheit 10 bis 1000 mg aktive Substanzen, vorzugsweise 100 bis 300 mg.

Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in einer Konzentration zwischen 0,10 und 80,0 Gew.-%.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 -N-(«-Äthyl-«-methyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzoI

17,2 g Sulfanilamid (1 Mol) werden während 30 Minuten bei 160⁰C mit 16,0 g «-Äthyl-a-methyl-succinsäure (1 Mol) erhitzt. Das sich ergebende öl wird in Essigsäureäthylester gelöst, gekühlt und unter Absaugen filtriert und ergibt 16,7 g weiße Kristalle; Fp 163 bis 165°C. Ausbeute: 56%.

Das Produkt wurde zur Analyse aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Analyse WrCi₃Hi₆O₄N₂S:

Berechnet: C 52,70, H 5,44, N 9,46%;
gefunden: C 52,80, H 5,44, N 8,84%.

Beispiel 2

!-(«-Methyl-a-äthyl-succinimido-2-chlor-4-sulfonamido-benzol

«-Methyl-«-äthylbernsteinsäureanhydrid (15,0 g) und 3-Chlor-4-aminobenzol-sulfonamid (7,5 g) wurden zusammen in einem ölbad 90 Minuten auf 170 -180° C und dann 30 Minuten auf 22O⁰C erhitzt. Die Schmelze wurde gekühlt, in Äthylacetat gelöst und mit 1 n-Natriumbicarbonat und mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Die Äthylacetatphase wurde dann getrocknet, mit

Aktivkohle behandelt und mit Petroläther vermischt. Aus der Mischung fielen beim Kühlen weiße Kristalle (10,0 g) aus, Smp. 175-176° C.

Analyse für Ci₃Hi₅O₄SCI:

Berechnet: C 47,24, H 4,58, N 8,47%;
gefunden: C 47,28, H 4,39, N 8,61%.

Beispiel 3
a) 1 -N-iflc-Äthyl-a-methyl-succinimidoJ-benzol

27,9 g Anilin und 48,0 g «-Äthyl-ot-methyl-succinsäure werden zusammen bei 170⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur während 15 Minuten gehalten. Das sich

i") ergebende Öl wird dann in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßriger NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft Petroläther wird zu dem Rückstand gegeben und die sich ergebenden Kristalle filtriert, um 45,0 g weiße Kristalle vom Fp 57 bis 58° C zu ergeben. Ausbeute: 70%.

b) 1 -N-(Ä-Äthyl-a-methyl-succinimido)-

4-chlorsulfonylbenzol

40,0 g l-N-((X-Äthyl-«-methyl-succinimido)-benzol

2") werden zu 120 ml Chlorsulfonsäure gegeben und unter Rühren bei 130⁰C erhitzt. Nach Einhalten dieser Temperatur während 5 Minuten wird die Mischung in Eis/Wasser gegossen, der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert und in Chloroform aufgenommen, es

jo wird etwas Petroläther zugegeben, und die Mischung wird gekühlt und erneut filtriert, um 30,0 g weiße Kristalle vom Fp 115 bis 118°C zu ergeben. Ausbeute:

51%.

c) l-N-(«-Äthyl-«-methyl-succinimido)-

4-sulfonamidobenzol

Das so erhaltene rohe Sulfonylchlorid wird dann in Chloroform aufgenommen und tropfenweise unter Rühren zu konzentriertem Ammoniak gegeben. Nach dem Erhitzen auf 30 bis 40⁰C unter Rühren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedasmpft, und der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, um farblose Kristalle vom Fp 163 bis 165° C zu ergeben.

Das Produkt ergibt mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunktdepression.

d) 1 -N-(«-Äthyl-«-methyl-succinimido)-

4-(N-äthylsulfonamido)-benzol

so 5,0 g des Sulfonylchlorids aus vorstehendem b) werden in 5 ml wäßriges Äthylamin gegeben und unter Rückfluß während einer halben Stunde erhitzt. Der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein klares Öl, wird mit Äther verrieben und filtriert, um 3,2 g weiße Kristalle vom Fp 122 bis 128° C zu ergeben. Ausbeute: 62%. Umkristallisieren aus Alkohol ergibt weiße Kristalle vom Fp 133 bis 134⁰C.

Analyse für Ci₅H₂₀O₄N₂S:

Berechnet: C 55,55, H 6,22, N 8,64%;
gefunden: C 55,25, H 6,36, N 8,59%.

e) 1 -N-(«-Äthyl-«-methyl-succinimido)-4-(N-/?-hydroxyäthyl-sulfonamido-benzol

5,0 g des vorstehenden Produkts b) werden in 20 ml Chloroform gelöst und 1,94 g Äthanolamin in 20 ml

Chloroform werden unter Rühren zugegeben und währen 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Ein öl fällt aus; es wird etwas Wasser zugegeben, und die Chloroformschicht wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Äther wird zu dem Rückstand gegeben, der gut verrieben und unter Absaugen filtriert wird. Es ergeben sich 3,5 g weiße Kristalle vom Fp 105 bis 110°C. Ausbeute 64%. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther - weiße Kristalle Fp 113 bis 115°C.

Analyse für C15H20N2O5S:

Berechnet: C 52,93, H 5,92, N 8,23%;
gefunden: C 52,89, H 5,99, N 8,20%.

f) 1 -N-(«-Äthyl-*-methyl-succinimido)-4-(N-methyl-sulfamido)-benzol

5,0 g des vorstehenden Produkts b) werden in 100 ml Chloroform gelöst und 15 ml wäßriges Methylamin werden unter Rühren bei 35°C zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 15 Minuten wird das Produkt mit Chloroform und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird gut mit Äther verrieben und die Kristalle unter Absaugen filtriert und ergeben 3,5 g weiße Kristalle vom Fp 122 bis 125° C. Ausbeute: 71%.

Analyse für Ci₄HieN2O₄S:

Berechnet: C 54,19, H 5,85, N 9,03%;
gefunden: C 54,24, H 5,79, N 8,99%.

Beispiel 4

1 -N-iaA-Dimethyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol

17,2 g Sulfanilamid und 14,6 g α,Λ-Dimethyl-succinsäureanhydrid werden zusammen während 30 Minuten

bei 180°C erhitzt. Nach Kühlen wird das Öl in Dioxan aufgenommen, Äther zugegeben, und es wird gekühlt und unter Absaugen filtriert, um 20,4 g weiße Kristalle, Fp 213 bis 215°C, zu ergeben, Ausbeute: 72%, nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Älher.

Analyse für C12H14N2O4S:

Berechnet: C 51,11, H 5,00, N 9,93%;
gefunden: C 50,99, H 5,02, N 9,91%.

Beispiel 5

1 -N-(«,«-Diäthyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol

17,2 g Sulfanilamid und 17,4 g α,Λ-Diäthyl-succinsäureanhydrid werden während 20 Minuten bei 170°C zusammen erhitzt. Nach Kühlen wird das öl in Essigsäureäthylester aufgenommen, gekühlt und unter Absaugen filtriert. 23,4 g eines hellbraunen Produkts (Fp 125 bis 132°C, Ausbeute: 75%) werden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther weiße Kristalle vom Fp 129 bis 131° C ergeben.

Analyse WrCi₄Hi₈N₂O₄S:

Berechnet: C 54,24, H 5,85, N 9,04%;
gefunden: C 54,11, H 5,97, N 8,93%.

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

l-N-(a-Äthyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol,

F. = 199-200° C.
1 -N^a-Butyl-succinimidoJ^-sulfonamidobenzoI,

F. = 204-205° C.
1-N-(«-Methyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol,

F. = 237-239°C.

Claims

Patentansprüche:

1. N-(4-Sulfonamidophenyl)-«-aIkylsuccinimide der allgemeinen Formel I

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

t ?

R₁-C-C

R,