CZ20002342A3 - Substituované ß-alaniny - Google Patents

Description

y&>

• · · · · · • · · · · % · ♦ · · · • · · « ·

yp Ίον®-

Substituované β—alaniny Ob 1 a s t techniky

Tento vynález je zaměřen na substituované β—alaniny. jejich přípravu, farmaceutické kompozice obsahující tyto a c a vu: sloučeniny a jejich farmaceutické použiu př nemoci, který může být zmírněn ínhibicí adhese buňky. DosayadnísTaytechniky

Adheze buňky je proces,, při kterém se buňky navzájem spojují, migrují k určitému cíli nebo se soustřeďují uvnitř extracelulární matrice. Mnoho interakcí buňka-buňka a buňka-extracelulární matrice je zprostředkováváno proteinovými 1 i gandy (například fi bronekt inem, vitronektinem a VCAM-1) a jejich i ntegr i novými receptory, /'například VLA-4 (a4B1 ) /. Nedávné studie ukázaly, že tyto interakce hraji důležitou roli v mnoha fyziologických (například při vývoji embrya a při léčení poranění) a patologických stavech (například při napadení nádor-buňka a při rnetastáz i, zánětu, aterosk 1 eroze čí auto i mnutn i tni nemoci ) .

Jako ligandv pro integri nové receptory slouží rozsáhlá řada proteinů. Obecně platí, že proteiny zjišťované i ntegr i ny, spadají do jedné ze tří tříd: extracelulární matricové proteiny, plazmové proteiny a proteiny povrchu buněk. Extracelulární matricové proteiny, jako jsou kollagen f i bronekt in, fibrinogen, laminin, t hrornbospond i n a vitronektin se vážou na řadu integrinů. Mnoho z adhezivních proteinů rovněž cirkuluje v plazmě a váže se na aktivované ··· ······ ·· · ··· ··· ···· ··· · ···· · · · ······· · ··· · · • · · · ···· ···« · ·· ··· ·· ··· krevní buňky. Přídavné komponenty v plazmě,, což jsou i u t c 3 r i n o vé i i 9' a n d y, obsa h u jí f i br i nogen a f a k t o r X. Buněčně vázaný doplněk C3bí a různé trans membrán o ve proteiny,, jako jsou Ig-podobné buněčně srostlé molekuly ( I C AM--1 , 2,3 ) a vaskul ární buněčné adhezní molekuly (VCAM-1), které jsou členy nadrodiny Ig. které rovněž slouží jako povrchové b uněčné lig andy pro některé i ntegri ny.

Integriny jsou heterodi měrové receptory povrchu buněk sestávající z dvou podjednotek nazývaných a a β. Celkem existuje nejméně dvanáct rázných a-pocí jednotek (a 1 až cx6. α-L, a~M, a-X, a-I Ib, a~V a a-E) a nejméně devět různých podjednotek β (β1 až B9). Rodina integrinů může být dále rozdělena do tříd založených na pod j ednotkáeh 6. které rnohou být spojeny s jednou nebo více pod iednotkami a. Nejvíce rozšířené integriny náleží do třídy B~1, která je rovněž známa jako velmi pozdní antigeny (VLA). Touto druhou třídou integrinů jsou specifické receptory leukocytů a skládá se ze tří podjednotek a (a~L, a~M nebo a-X) kompl exo váných s I32 proteinem. Cytoadhesiny α-ΙIbG3 a a~VB3 představují třetí třídu integrinů. Předkládaný vynález se vztahuje převážně na prostředky zmírňující interakci ligandu VCAM-1 s jeho integrinovým receptorem α4β1 (VLA-4), který je vytlačován do řady hematopoietických buněk a vytváří buněčné řady obsahující hematopo i et i cké prekurzory, periferní a cytotoxi cké T lymfocyty, B lymfocyty, monocyty, thymocyty a eosinofily.

Integrin α4β1 zprostředkovává interakce jak buňka-buňka. tak interakce buňka--mat r i ce . Buňky exprimujíeí α4β1 se vážou na doménu vázající karboxy-terminá1 ní buňky extrace1ulární matrice proteinu fibronekti nu, na cytokin-induktivní 3 • · ♦ • ♦ · • · · • ·»Μ • · ···« · Μ · · · · • · ♦ • · ·♦· · · • · · · ♦ · • · * · · «· ··· ·· endotelíální buněčný povrchový protein VCAM-1 a navzájem, aby podpořily homotypi ckou agregaci. Exprese VCAM-1 endoteliálními buňkami je regulována pomocí prozánět1 i vých čitok inu, jako jsou INF~gama, TNF-a a L1-13.

Regulace buněčné adheze zprostředkované α4Ι3ΐ je důležitá v mnoha fyziologických procesech, zahrnujících proliferaci T-buňky, lokalizaci B-buňky v zárodečných centrech a adhez i aktivovaných T-buněk a eos i f.osf i 1 ů na endotelíální buňky.

Byly shromážděny důkazy pro zahrnutí interakce VLA-4/VCAM-1 při procesech různých nemocí, jako je dělení me1anomové buňky při metastázi, infiltrace T-buňky synovi ál ní ch membrán při r eumato i dní artritidě, aut o i munní diabetes, ko 1 i t i da a pron ikáηí 1eukocytů hematoencef a 1 i t i cké bar i éry v experimentální auto imunní encefa 1omye1 itidě, ateroskleróze, pe r i f er á Γη í vasku1á r n í nemoc i , kar di o vasku1ár n í nemoc i a rozptýlené skleróze, sledováním i nvert i gat i vní role peptidu CS.....1 (proměnlivá oblast f i bronekt i nu VCAM, ke které se váže α4β1 pomocí sekvence Leu-Asp-Va1) a protilátek specifických pro VLA-4 nebo VCAM-1 v různých in vitro a in vivo experimentálních modelech zánětů. Například v experimentálním modelu streptokokovou buněčnou stěnou indukované artritidy u krys, potlačuje intravenózní podávání CS-1 na počátku artritidy jak akutní, tak chronický zánět (S.M Wahl a kol., J. Clin. Invest. 34, 655 až 662 (1934)). V oxaza1on-senzitivním modelu zánětu (odezva kontaktní hypersenz i t i vi ty) u myší podávání ant i-a4 specifických rnonok 1 oné 1 ní ch protilátek významně inhibuje (50 až 60¾ snížení odezvy na otékání ucha) eferentní odezvu ( P . L. Chi sho 1 m a kol., J. I mimino 1. 23, 682 až 688 (1993)).

Nalezli jsme novou skupinu substituovaných β-alaninů, která má cenné farmaceutické vlastnosti, zvláště schopnost ·· 4 44 4444 44 · 4 4 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 444 44 444 regulovat interakci VCAM-1 a fibronektinu s íntegrinem VLA-4 ( a 4 (3 1 ) ..

Podstata vynálezu V jednom aspektu je tedy předkládaný vynález zaměřen na sloučeniny obecného vzorce (I):

( I ) k d e : R1 je vodík, halogen, nižší a 1 kýlová skupina nebo nižší a 1k o xyskupín a, X:l , X2 a X6 představu jí , nezávisle, N nebo CR2 a jeden z X3, X4 a X5 představuje CR3 a jiné, nezávisle, představují N nebo CR2, ./kde R2 je vodík, halogen, nižší alkylová nebo nižší a 1koxyskupi na a R3 představuje skupinu -L1 -( Cřfe ) n ~C( = 0) ™N( R4 ) -Cřfe -CH2 ~Y, ve které: R4 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina nebo R4 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, každá případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, oxoskupiny, R5, skupiny ~C(=0)~R7, skupiny ( - O) ~R7 nebo skupiny ~C( = O) NY1 Y2 , nebo k.“* jc cyk1oa1keny1 ová skupina, cyk1oa1kylová skupina nebo heterocyk1oa1ky1ová skupina, každá případně substituovaná jedním nebo více skupinami vybranými z oxoskupiny, R6 nebo ze skupiny ~L2-R6, /kde Rs je kyselá funkční skupina (nebo odpovídající chráněný derivát), arylová skupina, cyk1oa1kylová skupina, cyk1oa1kenylová skupina, heteroarylová 5 4· ♦ ··· • · Φ • ft ♦ • # · • · ·

• ♦ «·« • · • · ·» ··· ♦ ♦ · ♦ ♦♦ skupina, heterocykioa1kyiová skupina, skupina -ZR7 nebo skupina -MY1 Y2 , R6 je kyselá funkční skupina (nebo odpovídající chráněný derivát), arylová skupina, heteroarvlová skupina, heterocyk1 oa 1ky1 ová skupina, skupina -2 H····, skupina -Z1 R7 nebo skupina NY1 Y2 , R7 je alkyl ová skupina, arylová skupina, aralkýlová skupina, cyk1 oa 1ky1 ová skupina, cyk1oa1kyla 1kylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkýlová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocyk 1 oa 1 kyl a 1 kyl ová skupina, L2 je alkylen, Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě vodík, acylová skupina, alkylová skupina (případně substituovaná hydroxyskupinou, heterocyk1oa1kylovou skupinou nebo jednou nebo více karboxyskup i nami nebo skupinami -C(=0)~NHR8 (kde R8 je vodík nebo nižší alkylová skupina)./, a 1 ky i su 1 f onyl o vá skupina, arylová skupina, aryla 1kyloxykarbonylová skupina, ary1su1fony1 ová skupina, aralkyiová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocyk1oa1ky1 a 1kylová skupina nebo může skupina -NY1 Y2 vytvářet 5™ až 7..... členný cyklický amin, který (i) může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z karboxamidoskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, hydroxya1 kýlové skupiny, skupiny HOCH? CH?-(OCH2 Cífe)m (kde m je nula nebo celé číslo jedna nebo dva) nebo alkylová skupiny případně substituované karboxyskupinou nebo karboxamidoskupinou, (i i) může rovněž obsahovat další hsteroatom vybraný z 0,N, S, nebo SO? a (i i i) může být rovněž kondenzována k dalšímu aromatickému, hetero aromatickérnu, heterocyk1 o a 1ky1 ovému nebo cyk1oa1 kýlovému kruhu k vytvoření bicyk1 ického nebo tr i cyk1 i ckého kruhového systému, 2 je O nebo S a Z1 je O nebo S ( O) m / . L1 představuje vazbu ~-R9.....R10ve které R9 je přímý nebo ·· * • • · • * • • φ · ·· • • + • • • ·· • # * • «#·· • * « # · • • • • • • • · t ···* • ·· «»· • · • · ♦ rozvětvený alkyle nový řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku nebo pří mý nebo rozvětvený a 1kinylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku a R1 0 je přímá vazba, c yk .1 o a 1 k y 1 e n o vá skupina, heterocyk1 o a 1ky1eno vá skupina, aryi enová skupina, heteroary1diy1 ová skupina, skupina -C(=2)-NR11 , skupina -NR11 -C ( - Z ) ~, skupina Z1 ~, skup i na -NR1 :l· -, skupina - C( - C) ~, skupí na -C( «NOR1 1 ) , skupi na -NR1 1 ~C( = 2) -NR1 1 skupí na “SOa -NR11 skupina "NR1 1 -SO2 ~, skupina -0--0( = 0)-, skupina —C(« O)"O—, skupina -NR11-C( = O)-O- nebo skupina "0~C ( «O) - NR1 1 - (kde R1 1 je atom vodíku, nebo R4 ) , ale s vyloučením sloučenin, kde atom kyslíku, dusíku nebo síry je přímo připojen k násobné vazbě uhlík-uhlík, Y je karboxyskupina (nebo kyselý bi o i sostér) nebo skupina -C( = O) -MY1 Y2 a n je celé číslo od 1 do 6/, a jejich prekursory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli a sol váty (například hydráty) takových sloučenin a jejich prekursoró léčiv. V předkládaném popisu výraz "sloučenina podle tohoto vynálezu" a ekvivalentní výrazy zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), jak jsou zde popsány výše, kterýžto výraz zahrnuje prekursory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty, tam, kde to kontext dovoluje. Podobně odkaz na meziprodukty, ať jsou nebo nejsou samy nárokovány, zahrnuje v představě jejich soli a solváty, tam, kde to kontext dovoluje. Kvůli jasnosti, jsou specielní případy, kde to kontext dovoluje, někdy označeny v textu, ale tyto případy jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny pro vyloučení jiných případů, kde to kontext dovoluje.

Jak je použito výše a v popisu předloženého vynálezu. 7

• Μ·· · · • · · ···· ·

budou mít nás jedující výrazy,, pokud není uvedeno jinak,, n á sledu j í c í význ a my: "Pacient", zahrnuje jak lidi tak jiné savce. "Bioisostér kyseliny" značí skupinu, která má chemické a fyzikální podobnosti vytvářející, všeobecně, biologické vlastnosti na karboxyskupi ně (viz Lipinski, Annual Reports in Medici na 1 Chemistry 2 1. 283 ( 1 986), Bio isosterism in Drug Design", Yun, Hwahak, Sekye, 33, 576 až 579 (1993) " App1 icati on of Bio isosterism To New Drug Design", Zhao, Huaxue Tongbao, 34 až 38 ( 1 985) "Bio isosteric Replacement and Deve 1 opernent of Lead Cornpounds in Drug Design", Graham, Theochern 343, 105 až 103 (1995) " Theoret i ca 1 Studies Applied to Drug Design": ab initio Electronic Distributi ons in B i o isosteres " ) . Příklady vhodných bioisostórů kyseliny zahrnují: skupinu -C(=0)-NHOH, skupinu -C(~0)-CH2OH, skupinu C ( ~ 0) CIÍ2 S H, s k u p i n u - C ( - O) - N H C N, sul f os k u p i n u , fosfonoskupi nu, a 1k y1s u1f o n y1ka r b a mo y1 o vo u skupinu, tetrazo1y1ovou skupinu, arylsulfonylkarbamoylovou skupinu, heteroaryls u i f ony 1ka r ba mo y1ovou skupí nu, N-met hoxyka rbamo y~ 1ovou skupinu, skupinu 3~hydroxy~3~cyklobuten-l,2~dion, 3,5-di oxo-1,2,4-oxodi a zo 1 idiny1 ovou skupinu nebo heterocyk1 ické fenoly, jako jsou 3-hydroxyisoxazo1yl a 3-hydroxy~1-methylpyrazo1yl. "Kyselá funkční skupina" znamená skupinu s kyselým vodíkem. "Odpovídající chráněné deriváty" jsou takové deriváty, ve kterých byl kyselý vodíkový atom nahrazen vhodnou chránící skupinou. Vhodné chránící skupiny lze nalézt T.W, Greene a P.G.M. Wuts "Protéct 1 ve Groups in Organ ic Chemistry", John Wiley and Sons (1991). Příkladné kyselé funkční skupiny obsahují karboxylovou skupinu (a kyselé 8 ·· · Μ ···· • · ·

• ·

fa i oísostery) , hydroxyskupiny, merkaptos kup iny a imiďazol. Příkladné chráněné deriváty zahrnují estery kar box.yskup i n, ethery, nebo hydroxyskupiny, thioethery merkaptoskupi n a N-ary 1 a 1 kyl ové (například N-benzy 1 o vé ) deriváty imidazolů. "Acylová skupina" znamená H-CO- neb skupinu alkyl-CO-·, ve které je a 1 kýlová skupina, jak je zde popsána. "Acy1aminoskupi na" je acyl-NH- skupina, kde ary1 ová skupina je taková, jak je zde definována. "AIkenylová skupina" znamená alifatickou uhlo vodíko vo u skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která může být přímá nebo rozvětvená, mající v řetězci přibližně 2 až přibližně 15 atomů uhlíku. Upřednostňované alkenylové skupiny mají v řetězci přibližně 2 až přibližně 12 atomů uhlíku, výhodněji mají v řetězci, přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku.. "Rozvětvená" jak je- použito zde a v celém textu znamená, že jedna nebo více nižších a 1kylových skupin, jako methyl, ethyl nebo propyl, jsou připojeny k přímému řetězci, zde přímému alkenylovému řetězci. "Nižší a 1kenylová skupina" znamená přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Příkladné alkenylové skupiny zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-buteny 1 o vou skupinu, i so~~butenyl ovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupí nu, n-penteny1ovou skupí nu, heptenylovou skupinu, oktenyl ovou skupinu, c yk 1 o he xy 1 but Θ'-ny 1ovou skupinu a decenyiovou skupinu. "A1 kenyienová skupina" znamená alifatickou bivalentní skupinu odvozenou od přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny, ve které je alkenylové skupina, jak je zde popsána. Příkladné alkenylové skupiny zahrnují a 1 ke nylenové skupí ny se 9 ·· · • · • * ···· • · • · · • · · · · • · · • · ·· • · ··♦ ··«· · ·· ··· 2 až 4 atomy uhlíku, jako jsou vinylonová skupina a pr o py 1 e no vá 9k up i na "AIkoxyskupi na" známe né alky 1--0- skupinu, ve které je a 1 kýlová skupina taková, jak je zde popsána. Příkladné a 1koxyskupiny zahrnují methoxyskup i nu, ethoxyskupi nu, n-propoxy sku p i n u, i s o -propoxyskupi nu, n-butoxysk u p i n u a hepty1 oxyskup i nu. "AIkoxykarbony1 ová skupina" znamená a 1ky1~0~C0- skupinu, ve které je a 1 kýlová skupina taková, jak je zde popsána. Příkladné a 1koxykarbonylové skupiny zahrnují methoxy karbonylo v o u skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu. "Alkylová skupina" znamená, pokud není specifikováno jinak, alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená, mající přibližně 1 až přibližně 15 atomů uhlíku v řetězci, případně substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy. Speciální a i kýlové skupiny mohou mí t ou i do přibližně 6 atomů uhlíku. "Nižší alkylová skupina", jako skupí na nebo část nižší a 1koxyskupi ny znamená, pokud není specifikováno jinak, alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá neb rozvětvená, mající přibližně 1 až při fo1 i žně 4 a t o my uh1í ku v řetězci. Příkladné a 1ky1 o vé skupiny zahrnují skupiny methyl, ethyl, n-propyl, i so-propyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n.....pentyl, 3-pentyl, heptyl, c ktyl. nonyl , decyl a dodecyí. "Alkylenová skupina" znamená alifatický bivalentní radikál odvozený od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, ve které je alkylová skupina taková, jak je zde popsána. Příkladné alkylenové skupiny zahrnují a 1ky1e no vé radikály s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylen, ethylen a tr i methy1en. 10

♦ • · · • · ·· · • · · i • · · ·

• · ♦ "AIkylsulf i nylová skupina" znamená alkyl“SO-skupi nu, ve které je a 1 kýlová skupina, jak zde byla popsána výše. Upřednostňované a 1kylsulfinylové skupiny jsou takové, ve kterých je a 1 kýlovou skupinou alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. "AIkylsulfony 1ová skupina" znamená a 1ky1—SO2-skup i nu, ve která je alkylová skupina taková, jak je popsána výše. Upřednostňované a 1 ky 1 su 1 f ony 1 o vé .skup i ny jsou takové, ve kterých je alkylová skupina alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.. "AIky1su1fonylkarbamoy1 skupi na" znamená alkyl-SO2 ~NH“C(*0)-skupinu, ve které je alkylová skupina taková, .jak je popsána výše. Upřednostňované alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou takové, ve kterých alkylová skupina je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. " AI kyl thi o skup i na" znamená a 1 ky 1--3--3 kup i nu , ve které je alkylová skupina taková, jak byla popsána výše. Příkladné a 1kylthioskupiny zahrnují methylthioskupi nu, ethy1thioskupi nu, isopropylthioskupinu a heptylthioskupinu. "Alkinylová skupina" znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík, která může být přímá nebo rozvětvená a mající přibližně 2 až přibližně 15 atomů uhlíku v řetězci. Upřednostňované alkinylové skupiny mají 2 až přibližně 12 atomů uhlíku v řetězci a výhodněji přibližně od 2 do přibližně 4 atomů uhlíku v řetězci. Příkladné alkinylové skupiny zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, n-butinylovou skupinu, iso-butinylovoa skupinu, 3-methyl but-2-~i nyl ovou skupinu a n~pentinylovou skupinu. 11 11 ·· • · 1

· • · ·· ··· • · ·«·· · "Alkinylenová skupina" znamená alifatickou b i va 1 e n t n í skupinu odvozenou od přímé nebo rozvětvené a 1 kiny love skupiny, ve které je alkinylová skupina taková, jak byla popsána výše. Příkladné alkinylenové skupiny zahrnují alkinylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku,, jako ethinylenovou skupinu a propinylenovou skupinu. "Aroylová skupina" znamená aryl-CO-skupi nu, ve které je arylova skupina taková, jak je zde popsána. Příkladné aroylové skupiny zahrnují benzoylovou skupinu a 1-a 2-naftoylové skupiny. "Aroy1aminoskupi na" je aroy1-NH-skup i na, ve které je aroylová skupina taková, jak je definována výše. "Arylová skupina" jako skupina nebo část skupiny označuje: (i) případně substituovanou monocyk1 ickou nebo inu 1 t i c yk 1 i e ko u aromatickou karbocykl i ckou část obsahující od př i b 1 i žně 6 do přibližně 14 a t ornů uh 1 í ku nebo ( i i ) případně substituovanou částečně nasycenou mult i cykli ckou aromatickou karbocyk1 i ckou část, ve které arylová skupina a cyk1 o a 1ky1 ová skup i na nebo cykloalkenylová skupina je kondenzována dohromady, aby tvořila cyklickou strukturu, jako tetrahydronaftylový, indenylový nebo indanylový kruh. Když R.4 obsahuje případně substituovanou arylovou skupinu, může to ve speciálním přípádě představo vat případně substituovanou fenylovou skupinu s jedním nebo více subst i tuenty ary1ové skupiny, které mohou být stejné nebo roždí 1 né, kde "subst i tuent aryl ové skupiny" zahrnuje například acylovou skupinu, acy1aminoskupi nu, a 1koxyskupi nu, a 1koxykarbonylovou sk u p i nu, alkylsulfinylovou s k up inu, a 1k y1su í f o n y1 o vou skupinu, a 1ky11hioskupi nu, aroylovou skupinu, aroylaminoskupi nu, arylovou skupinu, aryla 1koxyskupi nu, 12 ΦΦ φ ΦΦ Φ « # Φ Φ Φ φ Φ Φ * Φ Φ φ φ Φ · *♦♦· Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ ΦΦ φ Φ · · · ΦΦΦΦ · ♦* ··· aryl a 1 kyl oxykarbony1 ονοα skupinu,, ar y 1 a i sy j í h i o z ku p i nu, ary1 oxyskupi nu, aryloxykarbonylovoa skupinu, arylsulf i nylovou skupin u, aryl sul f o n y 1 o vo u s k u p i n u, aryl thl o s k u pi nu karboxyskupinu, kyanoskupi nu, halogen, heteroaroy1 ovou skup í nu, he t eroarylo vou skup i nu, heteroarylalkyloxyskup inu, het e r oary1 ami nos kup i n u, heteroarylo xyskup inu, hydroxyskup i nu, nitroskupinu, trií 1 uormet hy lovou skupí n u, skupí n u Y3 Y4 N ·····, skupinu Y3Y4NC0-~, skupinu Y3 Y4 NSOz -, (kde Y3 a Y4 jsou nezávisle na sobě vodík, a 1kylová skupina, ary1 ová skupina a aralkylová skupina), Y3 Y4 N~L3-Z2-skupi na , (kde L3 je alkyl snová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku a 22 je 0, NR® nebo S(O)rn), skupina a 1 ky 1 C( = O)-~Y3 N~, skupina a 1 k y 1 SO2-~Y3 N~ nebo a 1fcy1 o vá sk up i na př ipadně s u bs t i t uo vaný arylo vo u skup i nou, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupi nou nebo skupinou Y3 Y4 N...... "Aralkylová skupina" znamená aryl-a ikyl skupinu, ve které arylové a a 1 kýlové části jsou takové, jak jsou popsány výše. Upřednostňované aralkylová skupiny obsahují alkylovou část s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladné aralkylová skupiny zahrnují benzylovou skupinu, 2-fenethy1 ovou skupinu a nafta 1enmethyl ovou skupinu. "Aryla 1kyloxyskup i na" znamená, že ara 1ky1~0~skup i na je taková, jak byla popsána výše. Příkladné aryla 1kyloxyskupiny zahrnují benzy1oxyskup i nu a 1- nebo 2-nafta 1enmethoxyskup i nu. "Ar a 1kyloxykarbony 1ová skupina" znamená ara1ky1-0~C0-skupi nu, ve které aralkylová skupiny jsou takové, jak jsou definovány výše. Příkladnou aryla 1kyloxykarbony 1 ovou skupinou je benzy1oxykarbony 1ová skupí na . 13 • « • 99 « · * t * » * · • • · • • 99 * 9 9 • ·♦ ·· • · • « • · * • • • • • • 9 ··« · • 99 · • · *· ♦ t ·«· "Ara 1kylthi oskup i na" znamená ara1kyl-S-skupi nu, ve které aralkýlová skupina je taková, jak byla popsána výše. Příkladnou aralkylthioskupinou je benzy11 hi oskup i na. "Arylenová skupina" znamená případně substituovanou bi va1entní skupinu odvozenou od arylové skupiny, tak, jak byla definována výše. Příkladné ary lenové skupiny zahrnují případně substituovanou f enyl©novou skupinu, naf tylenovou skupinu a indanylenovou skupinu. Vhodné substituenty zahrnují jednu nebo více "substituentů arylové skupiny", jak jsou definovány výše, zvláště halogen, methylovou skupinu nebo rn e t h o x y s k u p i n u . "Aryloxyskupi na" znamená ary1-O-skupi nu, ve které je aryl o v á s k u p i na ta k o v á , j ak je popsána výše. P ř :í k 1 a d n é aryí oxyskupi ny zahrnují případně substituované fenoxyskupiny a n a f t o x y s k u p i n y. "Aryloxykarbonylová skupina" znamená aryl-O-CO-skupinu, ve které je arylová skupina taková, jak je popsána výše. Příkladné ary1 oxykarbony1 ové skupiny zahrnují fenoxykarbony 1 ovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu. "Arylsulfinylová skupina" znamená aryl-SO-skupinu, ve které je arylová skupina taková, jak je popsána výše. "Arylsulfonylová skupina" znamená ar y 1-SO2-skup i nu, ve které je arylová skupina taková, jak je popsána výše. "Aryisulfonylkarbamoylová skupina" znamená aryl.....SO2.....NH.....C(*0)-skupinu, ve které je arylová skupina taková, jak je popsána výše. 14 Μ ···· ·· • · ♦ • · ··· • · ·· ··· "Arylthioskupina" znamená aryl-S-skup i nu, ve které je arylová skupina taková., jak je popsáno výše. Příkladné ary 1 thi oskup i ny' zahrnu i i f eny 11 hi oskupi ny a naft yIthi oskup i ny. "Azaheteroary1ová skupina" znamená aromatickou karbocyk 1 i ckou část obsahující od přibližně, od 5 do přibližné 10 členů kruhu, ve kterém jeden ze členů kruhu je dusík a další členy kruhu jsou vybrány z uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku. Příklady azaheteroary1 ových skupin zahrnují pyridyl, p yr i m i df i n y 1 , c h i η o 1 y 1 , isochinolyl, chinazolinyl, i m i d a z o 1 y 1 a benz i mi dazo 1 yl . " Cyklo a 1keny1ová skupina" znamená ne aromatický rnonocyk 1 í cký nebo mu 11 i cyk 1 i cký kruhový systém obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající přibližně 3 až při b1 i žně 10 at ornů uh1í ku. Pří k1 adné monocyk1 i cké cyk1oa1keny1 ové kruhy zahrnují cyk1oa1keny1ové kruhy se 3 až 8 a t o my uh1í ku, j ako cyk1 ope nteny1, cyklohexenyl nebo c yk1 o hepte ny1. "Cykloa1kylová skupina" znamená nasycený monocyklický nebo bicykl ický kruhový systém obsahující přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku, případně substituovaných oxoskupinou. Příkladné rnonocyk 1 i cké cyk 1 oa 1 kyl o vé kruhy zahrnují cyk1 oa 1ky1 ové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, jako cyk 1 opropyl , cyk 1 opentyl , cyk 1 ohexy 1 a cyk 1 oheptyl ..

Cykloalkylaíkylová skupina" znamená cykl oal kyl-a 1kyl-skupí nu, ve které cyk1oa1ky1 ové a alkylové části jsou takové, jak je popsáno výše. Příkladné monocyk1 i cké cyk1oa1kyla 1kylové skup iny zahrnuj í cyk1oa1kylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy 15 ·· « • · • · • · · • • · • • • t • · • · · • ··· · • 1 · • • • · ·· ··· ··· · * • · • · · uhlíku v alkylové části skupiny, jako cyk1 opropy1methy1, cyk1opentyimethyl, cyk1ohexy1methy1 a cyk1ohepty1methy1. "Cvki oa 1kylenová skupina" znamená bivalentní skupinu odvozenou od cykloa1kylové skupiny, jak je definována výše. Příkladné cyk1 oa 1kylenové skupiny zahrnují cyk1 o a 1ky1enové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, jako cyklopentylenová skupina a c yk1 o he xy1eno vá s k o pi na . "Halogen" nebo "atom halogenu" znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Upřednostňovány jsou fluor nebo chlor.. " Het ©r oar o y'I o vá skupina" znamená heteroaroy1-CO-skupi nu, ve které je heteroaryíová skupina taková, jak je zde popsána,. Příkladné skupiny zahrnují pyr idylkarbonylovou skupinu. "Heteroarylová skupina" jako skupina nebo část skupiny označuje: (i) případně substituovanou aromatickou monocyk1 ickou nebo multicyk1 ickou organickou část obsahující od přibližně 5 až do přibližně 10 členů kruhu, ve kterém jeden nebo více členů kruhu je/jsou jiné prvky než uhlík, napři Klad dusík, kyslík nebo síra (příklady takových skupin zahrnují benz i rni dazo 1 yl ovou skupinu, benzthi azo 1 y 1 o vou skupinu, furylovou skupinu, i midazo1ylovou skupinu, indol.ylovou skupinu, indol izinylo vou skupinu, i soxazo 1 yl ovou skupinu, isochino 1ylovou skupinu, isothiazo1ylovou skupinu, oxadiazo1ylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazo1ylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyri midinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinazo1ylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 1,3,4--thiad iazo1ylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu a triazolyiové skupiny, případně substituované jedním nebo více subst i tuenty arylové skupiny, tak, jak jsou 16

«· ···· • · • ·

definovány výše, (i i) případně substituované, částečně nasycené mul t i c.yk 1 i cké het erokar bocyk 1 ické část i, ve kterých heteroarylová skupina a cykloa1kylová skupina nebo cykloa1kenylová skupina jsou kondenzovány dohromady k vytvoření cyklické struktury (příklady takových skupin zahrnují pyridiny1 ové skupiny). Případné subst i tuenty zahrnují jeden nebo více "subst i tuentů arylové skupiny", jak jsou definovány výše. Když L1 nebo R4 obsahuje případně substituovanou heteroarylovou skupinu, může to ve zvláštním případě představovat případně substituovanou "azaheteroaryl ovou" skuρinu. "Heteroaryla 1kylová skupina" znamená heteroaryl-a 1kyl-skupinu, ve které heteroarylové a a 1 kýlové části jsou takové, jak je popsáno výše. Upřednostňované heteroary1 a 1kylové skupiny obsahují a 1kylové části s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je případně substituovaná pyr i dyla 1kylová s k u p i n a s 1 a i 4 a t o rn y u h 1 í k u v alkyl ové části (například p říp a d ně subst i tuo váná p i r i dylmeth ylová skup i na). "Heteroary la 1koxyskupi na" znamená heteroary1 a I Ryl-0~skup i nu, ve které heteroaryla 1kylová skupina je taková, jak je popsáno výše. Upřednostňované het e r o a r a 1k y1 o xys k u p i ny zahrnují he t er o a r y1 a 1k y1 o xys k up i n u s 1 až 4 a torny uhlíku v a 1 ky 1 oxy 1 ové části, jako případně substituovaná pyridy1 a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1koxy1ové části (n a p ř í k1 a d případně subst it uo v aná pyr i dylmethoxyskupi na). "Heteroarylaminoskupi na" z n a mená heteroaryl-NH~sk u p i n u, ve které heteroarylová část je taková, jak je popsáno výše. "Heteroaryldiylová skupína namená bivalentní skupinu 17 17 «» ·♦· · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·

• · • · • · · » · ♦ · · · odvozenou od heteroarylové skupiny takové, jak je definována výše , "Heteroaryloxyskupi na" znamená heteroaryl~0~skupi nu, ve které heteroarylová skupina je taková, jak je popsáno výše. Příkladné heteroaryloxyskupi ny zahrnují připadne substi tuované pyri dyloxyskupi ny. "Heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina" znamená heteroaryl-SOz ~NH"C(*0)-skupinu, ve které heteroarylové skupina je taková, jak je popsáno výše. "Het erocyk1oa1 kýlová skupi na" z n a mená: (i) cykloa1kylovou skupinu s přibližně 3 až 7 členy kruhu, ve které jeden nebo více uhlí kových atomů na kruhu je nahrazen O, S nebo NY5, (kde Y5 je vodík, a 1 kýlová skupina, aralkýlová s k uo i n a a arylo vá s kupíná), (i i) částečně nasycený bi cyklický systém, ve kterém arylový nebo heteroarylový kruh je kondenzován k heterocyk1oa1kylovému kruhu, jak je definován v (í) výše. Příklady (i i) zahrnují 1,4-benzodi oxanylovou skupi n.u, 1 ,3~benzodioxolylovou skupinu., chromanyl ovou skupinu, d i hydrobenzof urylovou skupinu, indo1 inylovou skupinu on d i hydr opyrro 1 opyr i d i 1 o vou skupinu. “Heterocykloa1kyla 1kylová skupina" znamená heterocyklo- a 1kyla 1kylskupí nu, ve které heterocyk1 o a 1kylová a alkylová část jsou takové, jak je popsáno výše. "He terocykloalkylenová skupina" znamená b i va1entní skupinu odvozenou od heterocyk1oa1kylové skupiny, jak je d e f i n o vá n a výš e. " Hydroxya1kylová skupina" znamená HO-alkyl-skupinu, ve 18 ·· ··· · · · · * • · ··· · které alkýlová skupina je taková, jak je definována výše. Upřednostňované hydroxya1 kýlové skupiny obsahují a 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například hydroxymethylovou skup i nu a 2 -hydroxyethylovou skupí nu. "Y3 Y4 N.....skupina" znamená subst i tuovanou nebo n esubst i tuova n o u a mi noskupi nu, ve k t e r é Y3 a Y4 j s o u takové, j ak je popaáno výš e. Přík1 a d n é s k u p i n y z ah r n uj í amin o s kupi nu ( Hz N -) , m e t h y 1 a m i n o s k u p i n u, ethyl methyl ami nos k u p i n u, d i me thyl ami n o s k u p inu a diethylaminoskupin u .. " Y3 Y4 NCO-skup i na" znamená substituovanou nebo n e s u bst i t u o v a n o u kar ba m o y 1 o v o u s k u p i n u , ve k t e r é Y3 a Y4 j s o u t akove, jak i e pops áno vý se. P ř ík1 adné skupiny jsou k a r b a m o y 1 o v á s k u p i n a ( Hz N C O.....) a d i rn e t h y 1 k a r b a m o y 1 o v á s kupi n a (Mez NCO-skupi na). " Y3 Y4 NSO? skupi na" znamená subst i tuovanou nebo n esubst i t u o v a n o u s u 1 f a m o y 1 o v o u s k u pi nu, kde Y3 a Y4 j s o u takové, jak je popsáno výše. Příkladné skupiny jsou sulfamoylová skupina (HzNSOz-skup i na) a dimethyl sulfamoylová skupina ( MezNSOz-skup i na) . "Prekursor léčiva" znamená sloučeninu, kterou lze přeměnit in vivo pomocí metabo1 ických prostředků (například hydrolyzou) na sloučeninu obecného vzorce (I), zahrnujíc v to její N-oxi dy. Ester sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující hydroxyskup i nu může být například hydrolyzou in vivo přeměněn na základní molekulu. Jinak ester sloučeniny obecného vzorce (I), obsahující karboxyskupi nu může být hydrolyzou in vivo p ř e rn š n ě η n a z á k 1 a d n 1 rn o 1 ek u 1 u .

Vhodné estery sloučenin obecného vzorce (I) obsahující ·♦ ♦··· ·♦ ♦···

• · · · · * hydr oxyskup i nu jsou například acetáty, citráty, 1aktáty, tartráty, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukci náty, fumaráty, maleáty, methyl en~bi s~beta..... .....hydr o xyn a f t o á t y, gent i sáty, i s ethi onáty, d i ~p-toluyltartrá- ty, methansu1fonáty, ethansu1f onáty, benzensu1fonáty, p-to 1uensu1fonáty, cyk1ohexylsu1famáty a chináty.

Zvlášť vhodná třída esterů sloučenin obecného vzorce (I), obsahující hydroxylovou skupinu, může být připravena z kyše 1é Části vybrané z těch, které popisuje Bundgaard a kol., J. Med. Chem. 32, 2503 až 2507 (1989) a zahrnuje substituované (aminomethyl)benzoáty například di a 1ky1amino-methy1benzoáty, ve kterých dvě a 1 kýlové skupiny mohou být spojeny dohromady a/nebo přerušeny pomocí kyslíkového atomu nebo pomocí případně substituovaného d us ík ového atomu, například, a 1R y1 ováného dusíkové ho atomu, ve z v 1 ášt n í m případě (rno r f o 1 i n o methyl ) benzoátů například 3- nebo 4--( rnorf o 1 i nomethyl ) benzoátů a ( 4-a 1 ky 1 p i per a z i n..... .....1 -yl)benzoátů například 3- nebo 4-(4~a1ky1pi perazi η-1-y1)~ benzoátů.

Když sloučenina podle předloženého vynálezu obsahuje karboxylovou skupinu nebo dostatečné kyselý bioisoster, mohou být připraveny adiční soli s bázemi, které jsou, jednoduše, vhodnější formou pro použití a v praxi sloučeniny ve formě soli podstatně přesahují sloučeniny používané ve formě volné kyseliny.. Báze, které mohou být pro přípravu adiční ch solí s bázemi použity, zahrnuji s výhodou takové, které při kombinaci s volnou kyselinou produkují farmaceuticky přijatelné soli, což znamená soli, jejichž kat i onty nejsou pro pacie t a ve farmaceut i ckých dávkach so 1í toxicke, takže prospěšné inhibíční účinky vlastní volné bázi, nejsou snižovány vedlejšími účinky, které by byl o možné připisovat

·· · ·· ···· ♦ « • ··· • · ·· ·♦ kat i o n tum. F a r ma c e u t i c k y př i j at e1n é sol i z a hrnu jící soli odvozené od a 1ka1 i ckých solí a solí a 1 ka 1 ických zemin, z a hr n u j i v r á rnc i př edloženého vyn á 1 e z u, soli o cJ voz ené o d následujících bází: hydrid sodíku, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý, hydroxid z i nečnatý, amoniak, ethy1endi amin, N-methy1g1ufcamin, lysin, arginin, ornithin, cho1 i η, N,N1~dibenzylethylendiamín, chlorproka i n, di ethano1amin, prokai n, N~benzy1f enethylami n, d i ethylamin, p i pe r a z i n , t r i s(hydr o xyme t hy1 )aminomethan, tetramethyl-amon i umhydr oxi d a podobné. Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou bazické a tyto sloučeniny jsou použitelné ve formě volné báz nebo ve formě farmaceuticky přijatelné její ad i ční soli s kyše linou.

Adiční soli s kyselinami jsou pro použití vhodnější a v praxi používání ve formě soli podstatně převládá nad používáním sloučenin ve formě volné báze. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu addi ční ch solí s kyselinami zahrnuj í s výhodou takové kyseliny, které při kombinaci s volnou bázi tvoří farmaceuticky přijatelné soli, což znamená soli, jejichž an i onty nejsou pro pac i e ta při užívání ve far mačet ických dávkách toxické, takže prospěšné i nhi bi ční účinky v 1 a s t n í vo1 né bázi, ne i sou sn i ž ovány vedlejší mi účinky, které jsou připisovány aniontůrn. Ačkoliv jsou u p ř edn o s t ň o vány far ma c eut ic k y p ř i jat e1n é soli daných báz i ckých. sloučenin, jsou jako zdroje volné báze použitelné všechny adiční soli s kyselinou, dokonce i když se zvláštní sůl, jako taková, požaduje pouze jako mezi produkt, jako v p ři p a ď ě, k d y j e s ů1 připra v e na po u ze pro účely čistění a identifikace nebo když se používá jako meziprodukt při • ·

W přípravě farmaceuticky přijatelné soli při procesech výměny iontů. Farmaceuticky přijatelné soli v rámci předkládaného vynálezu zahrnují ty, které jsou odvozeny od minerálních kyselin a organických kyselin a zahrnují hydroha1ogenidy, například, hydrochlor i d a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitráty, s u 1 f a má t y, acetáty, citráty, laktáty, tartráty, ma 1 o n á t yoxa 1 áty, sa 1 i c i laty, pr op i onáty, suke i ná t y , f uma r á t y, ma 1 eáty, met hy1en~bi s-b-hydr o xynaftoáty, gent i sáty, i set hionáty, d i-p-toluoyltartráty, methansu1f onáty, ethansu 1fonáty, benzensu1fonáty, p~to 1uensu1fonáty, cyk1ohexylsu1famáty a chi náty.

Stejně jako jsou samy o sobě užitečné jako aktivní s1 o učen iny, j so u soli sloučenin podle předkládáného vyná1ezu použitelné pro účely čistění sloučenin, například využ í váním ro zdí1ů v rozpus t nosti mez i solemi a jejich zák1 a dním i sloučeninami, vedlejšími produkty a/nebo výchozími materiály p o u ž i t í m techn i k , k teré j s o u o d b o r n i k o v i v oboru dobře známé .. S odkazem na obecný vzorec (I) jsou specielní a upřednostňované následující skupiny: R.1 může ve zvláštním případě představovat vodík, zvláště, jestliže X1 představuje C~R2, kde R2 je nižší a 1ky1 ová skupina nebo nižší a 1koxyskupi na. X1 může ve zvláštním případě představovat CR2, zvláště kde R2 je a 1 kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina) nebo a 1koxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methoxyskupi na). X2 může ve zvláštním případě představovat CR2, zvláště kde R2 je alkyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například *· 0 22 t· · ·♦ *··· • · · · · · 0 0 0 * ♦ ··· *·#···· · · # · · · · ···♦ ♦ ·· ··· methylová skupi na) nebo a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku ( nap ř í k 1 a d m e t h o x; y s k u p i n a ) .. X3 může ve zvláštním případě představovat CR2 a je s výhod o u C H s k u p í n a .. X6 může ve zvláštním případě představovat CR2 a je s výhodou 0H skupi na.

Jeden z X4 a X5 může ve zvláštním případě představovat CR3 a další představuje CR2, zvláště CH skupinu. S R3 může L1 část ve zvláštním případě představovat vazbu "R® ~Ri o kde Rs představuje přímý nebo rozvětvený a 1ky1enový řetězec s 1 až 6 atomy uh1í ku. zviáště pří mý alky lenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina nebo ethylenová skupina a R10 představuje skupinu ......C(=:Z).....MRU,. s výhodou skupinu .....Cí · O) --NR;- 1 , zvláště kde R! ’· je: ( i ) v o d í k , (i i) a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (například a 1k y1 o vé skupiny s 1 a ž 4 a t o my u h1í ku, jako ethyl,, propyl nebo zvláště methyl), (i i i) a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (zvláště a 1 kýlová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), substituovaná R5 , kde Rs je arylová skupina, (například f e n y1 o vá skupina), (i v) a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (zvláště a 1 kýlová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná R5, kde R5 je heteroary1ová skupina (příkladné heteroary1 ové skupiny zahrnují indolyl, i mi dazo1y1, pyridyl a 23 ·♦ « ♦ « · • «·+· · • « ··<*· * 9» ···· • · é • · ·· V • · · • · ♦ «· *♦# • ·

·· ·« ♦ a f u r y 1 , (v) a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (zvláště a 1 kýlová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), substituovaná R1, kde R*> je cyk1oa1ky1 ová skupina ( n a p ř i k 1 a d cyk 1 oa 1 k,yl o vá s k u p i n a s e 3 až 8 atomy uhlíku, jako cyk1openty1 ová skupina a eyk1ohexy1 ová skup i na), (vi) a 1 kýlová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku (zvláště a 1ky1 ová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), substituovaná R.1 , kde R1 je karboxyskupi na (nebo kyselý bioisoster) nebo ( v i í ) a 1 k y1 ová s ku p i n a s 1 až 6 a t omy uh1í ku, (například a 1 kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethyl nebo pro pyl ) substituovaná R1 , kde R1 je -NY1 Y2 skupina (příkladně -NY1 Y2 skupiny zahrnují acylaminovou skupinu, aryl(alkyl)ami noskupi nu, N-~pyr.ro 1 i d i nyl ovou skupinu a 2-oxo -N-pyr ro 1 i..... di nylovou skupí nu) . S R3 může část R4 zvláště představovat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku (např ík1 ad m ethyl, et h y1, n-propyl, i so~propyl, n-buty1, i so-butyl, n-pentyl, i so-penty1, n-hexy1, n-hepty1, n-oktyl, 1,5~dimethylhexyl, n-nonyl nebo n-decyl ). 1 R3 může část R4 také zvláště představovat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou R1 , kde R.1 je aryl o vá skupina. Příkladné arylové skupiny zahrnují fenylovou skupinu případně subst i tuovanou jedním nebo více "subst i tuenty arylové skupiny", například a 1koxyfeny1ovou skupinu, d i a 1koxyf enylovou skupinu, arylaikyloxy(alkoxy)fenylovou 24 *· · ♦ * · I 4 t • »«♦· · • · §·4· 4 44 «444 » · 4 • · «Μ ♦ · 4 · I · 4 • 4 44· 4· # 9 • · • · 4« • · 4 4 «4« sku pin u, ha 1 o ge n f en yi o v ou skup i n «, dialkylaminofenylovou s k o p i n u , t r i f 1 u o r rn e t. h y 1 f e n y 1 o v o u skupinu a m e t h a n sul f o nyl fen y 1 o v o u s k u p i n u . R4 j e s v ý h o d o u pří rn á n e b o rozvě tve n á a 1kylo vé sk u pin as 1 až 3 atomy uhlík u su bs tit uo va n á di a 1koxyfeny 1 o vou s k up i n o u s 1 až 3 a t o my uhlíku v alkoxylové části a ve zvláštním případe je 3,4- -· d i a 1 ko xyben z y 1 o vá skupina s 1 až 3 a t o my u h 1 í k u v <3 1 k o xy 1 o vé části. S R3 může část R4 také zvláště představovat přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propy1, i so-propyl nebo n~butyl) substituovanou R1, kde R1 je heteroary1ová skupina. Příkladné heteroarylové. skupiny zahrnují indoTylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu a f urylovou skupinu. R4 je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná azaheteroarylovou s k u p i n o u a jde zvláště o 3 - ( i m i da z o 1 ~ 1 ~ y 1 ) alkyl ovo-u skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v a 1 kýlové části. S R3 rnůže část R4 také zvláště představovat přímou nebo r o z vět ve nou a 1kylovou s k up i nu s 1 až 6 atomy uhlík u (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, nebo n - b u t y 1 ) s ubst i t u o va n ý R.1 , k d e R.1 je cyk 1 oa 1 ky 1 o vá skupí n a s 3 až 8 atomy uhlíku. R4 je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná cyk1oa1kylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku. 1 R3 rnůže část R4 také zvláště představovat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou R1 , kde R;:' je a 1 koxyskup i na s 1 až 6 atomy uh1 i ku zvlášť é a 1koxyskup i na s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ·· · ·· ···♦ ·· · ··· ··· ···· • t · · · ♦ · ♦ ♦ · · ······· · ··· · · 9š « ···#··· ·«·· · ·· ··· ·· ··· met hoxyskup i na .. S R 3 může část R4 také zvláště představovat přímou nebo r o z vš t véno u a 1 ky 1 o vo u skupí n u s 1 až 6 a t o my uhlík, u (například methyl. ethyl. n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou R1 , k d e R1 j e halo g e n .. S R3 může část R.4 také zvláště představovat přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou R1, kde R1 .je kyselá funkční skupina. R4 je s výhodou pří má nebo rozvětvená a 1 kýlová skupina s 1 až 3 citomy uhlíku substituovaná kar boxyskup i no u . S R3 může část R4 také zvláště představovat přímou nebo rozvě t véno u a 1k y1 o vo u s kupinu s 1 až 8 a t o my u h1í ku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) subst i t u o v a n o u R1 , k d e R1 j e heter o cyk 1 o a 1 k y 1 ová skupí n a . Příkladné heterocykloalkylové skupiny zahrnují benzod i oxo1y1ovou skupinu a benzodí oxany1 ovou skupinu. R4 je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná benzodioxolylovou skupinou a benzodioxanylovou skupinou. 1 R3 může část R4 také zvláště představovat přímou nebo r o z vět v e n o u a 1 ky 1 o v o u s k u p i nu s 1 až 8 ato rn y u h 1 í k u , (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou skupinou -NY1 Y2 . Pří k ladně -NY1 Y2 s k u p i n y zahrnují acylaininossupiny, ar y 1 ( a 1 kyl ) ami nos kup i ny a -NY1 Y2 skupiny odvozené od 5 až 7 členných cyklických aminů, jako rno r f o 1 i n , pi per i din, pyrro 1 i di n a 2 -o xo p yr r o 1 i d i n . R4 j e s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku substituovaná N-vázaným 5- až 7- členným 26 • · • · · · • · • · • · · ι « • * · · · t · • · · · · · · • · · · · • · · · • · ··· ·· cykl i ckým ami nem zvi áště 3--( 2--oxopyrro lidi n~1 -y 1 ) a 1 ky 1 ovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku v a 1 kýlové části. S R3 m ů ž e č á s t R4 také z v 1 á š t ě představov a t a 1 ke n y 1 o v o u s ku p i n u s 1 a ž 4 a t; o my u h 1 í k u ( n a př í k 1 a d a 1 1 y 1 o vo u skupí n u) . S R3 rnů:že část n ve zvláštním případě představovat celé číslo 1 až 3 zvláště 1. S R3 může část Y zvláště představovat karboxyskupi nu nebo kyselý bio i sester, zvláště karboxyskupi nu.

Je tř eba pochopit, že předkládáný vyná1ez pokrývá v š e c h n y v h o d n é k o rn b i n a c e zvi áš t n í c h a upřednostňovanýc h skupi n, o kt e r ý c h zde bylo pojed náno . Z v 1áš tn í s k up i n ou s1 o u č en i n předloženého vyn á1e zu j sou sloučeniny obecného vzorce (la):

• Φ · ·· ···· ♦ · 27 • · ♦ Φ Φ φ φ φ • ΦΦΦΦ Φ Φ ' Φ • Φ · · ΦΦΦΦ Φ ·· Φ Φ φ ve kterých R4 , R9 , R11 a Y jsou takové, jak jsou zde definovány výše, X1 a X2, každý nezávisle, představují skupinu CR2 (kde skupina R2 je zde definována výše) a -R9 -CON( R1 1 ) -CH2 -CON( R4 ) -CHz ~CH? -Y skupina je připojena na kruh v poloze 3 nebo 4 , a jejich prekursor y 1éč i v a farmaceuticky přijatelné soli a sol váty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce (la) a jejich prekursory léčiv.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 10 at omy uh1íku, (např í k1 ad methy1, ethy1, n-propy1, i so.....propyl , n.....buty 1 , i so-·· buty i , n-penty 1 , i so-ρβntyl , n.....hexy 1 , n···-hept y 1 , n.....okt y 1 , 1 , 5.....d i me thy 1 hexy 1 , n.....nony 1 nebo n.....decy1), jsou upřednostňovány. S1 o u č e ni ny o b e c n é h o v z o r c e (I a) , ve které m R4 p ř e d © t avu je přímou nebo r o z vě t. vénou a 1 k y 1 o vo u s kupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku (napříklcid methyl, ethyl, n-propyl, i so -pro pyl nebo n-butyl) substituovanou Rs , kde R5 je arylová skupina, jsou rovněž upřednostňovány. Příkladné arylové skupiny zahrnují fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo více "arylovými substituenty" například a 1koxyfenylovou skupinou, dia 1koxyfenylovou skupinou, arylalkoxy- (a 1koxy)fenylovou skupinou, ha 1ogenfeny1 ovou skupinou, dialkylamínofenylovou skupinou, tr i f1uormethyi ovou skupinou a methansulfonylfenylovou skupinou. Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkyl ovou skupinu s 1 až 3 a torny uhlíku zvláště subst i tuovanou di a 1koxyf enylovou.skupinou s 1 až 3 atomy uh 1 í k a v a 1 k o xy 1 ové části , z v 1 á š t ě 3,4.....d i a 1 k o xybe nz y .1 o vo u skupi nou s 1 až 3 atorny uh 1 í ku v a 1 kyl ové části, (např í k 1 ad 28 • · ·

• · ·#«· • · · • · · · Φ •___ • · · · · · « • · · · * 3,4-di me t hoxybenzyl ovou skupi no u, 3,4.....d i et hoxybenzy1 ovou s k up inou a 3-ethoxy~4-m e thoxy bs nzy1 ov o u s kup i nou), jsou o b z v 1á š t ě upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce ( la), ve kterém R4 představu ie přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 a t o my uhlíku (nap ř ík1 ad me t h y1, ethyl, n-p r o pyl, i s o.....p r o p y 1 n & b o n - b u t y 1) s u b s t i t u o v a n o u R5 , k d e R® j e heteroarylová skupina, jsou rovněž upřednostňovány. Příkladné heteroar.y 1 ové skupiny zahrnují indolylovou skupinu, i midazo1y1ovou skupinu, pyridylovou skupinu a furylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce ( la) , kde R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh1í k u substi t uován ou az ah©te r o ary1 o vou s kup i nou, zvláště 3 ··· ( i m i d a z o 1 ~ 1.....y 1 ) a 1 fc y 1 o v o u s k u p i n o u s 1 a ž 3. a t o my uhlíku v a 1 k y 1 o vé č á s t i ( např í k 1 a d 3.....( i m i d a z o 1 -1.....y 1 ) pr opy 1 ©m) , jsou 0 b z v 1á š t ě upřednostňovány. S 1 o u č e n i n y o b e c n é h o v z o rce ( I a ) , ve k t e r é m R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, nebo n-butyl) substituovanou R5, kde Rs je cykioa1 kýlová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jsou rovněž upřednostňovány. Sloučeniny obecného vzorce (la), kde R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cyk1oa1ky1 ovými skupinami s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jsou obzvláště upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, 1 so.....propy 1 nebo n ~butyl) substituovánou R5 , kde R5 je a 1 k o x.ys kup i na s I až 6 a t o my u h 1 í ku, zvláště a 1 koxyskupi na 29 29 ·· · • · • t ···♦ ♦ · ψ · « · ♦ · *·· ····· ♦ · • ···· ♦ ě · · · · · • · · · · · · ···· · ····· ·* · s 1 až 4 atomy uhlíku (například methoxyskup i na), jsou rovněž u p ř ©d n o stňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (například skupiny methyl, ethyl, n-propyl, i so-propyl nebo n-butyl) substituovanou Rs, kde R5 je halogen, jsou rovněž upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1í ku (například methyl, ethyl, n-propy1, i so-propy1 nebo n-butyl) substituovanou R5, kde R5 je kyselá f u n k č n í skupina, j S 0 u r o vně ž u p ř e dn o s t ň o vá n y. S 1 o u č e n i n y o b e c n é h o v z o r c e ( I a ) , kde R4 j e p ř í má ne b o ro z větvená a 1 ky 1 o vá s k u p i n a S 1 8 ž 3 at o my u h 1 í k u, s u b s t i t u o v a n á Kat b 0 X y C k U p i li 0 u , j S 0 u o b z v 1 á š t ě upř ednostňo vány.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl, ethyl,.n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou R5 , kde R5 je heterocyk1oa1ky1 ová skupina, jsou rovněž upřednostňovány. Sloučeniny obecné h o vzorce ( I a ) , k d e R.4 p ř e d s t a v u j e přímo u nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, subst i tuovanou benzodioxo1ylovou skupinou a benzodioxanylovou skupinou, jsou obzvláště upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl nebo n-butyl) substituovanou skupinou -NY1Y2, jsou rovněž upřednostňovány. Příkladné .....NY1Y2 skupiny zahrnují 30 ·· · • · ♦ • · · • ···· • · ···· · ·· ···· • · • · • ·♦· • · • · ··· • · acylaminoskupinu, aryl (alkylami no)skupi nu a -NY1 lt2 skupí ny odvozené od 5- až 7- členných cyklických aminů, jako mor f o 1 in, p-iperidin, pyrrol idin a 2· oxopyrrol idin. Sloučeniny obecného vzorce (I a), ve kterých R4 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, substituovanou N.....vázaným 5— az 7~ členným cyklickým aminem, z víá š tě a -(2.....oxo.....p y r r o 1 i d i n.....1 -y1)a 1ky1 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlové části, (například 3--(2.....oxopyrrolidin-1~yl)propyl), j s o u ob z v 1 a š t ě upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce ( I a), ve kterem R4 představu je a 1 keny 1 ovou skupí nu s 1 až 4 atorny uhl í ku (například allylovou skupinu), jsou rovněž upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém R* představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 a t o my u hl í ku, zvi á š t ě p ř í rný nebo rozvětvený a 1 kyl eno vý řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště methylenový řetězec, j s o u tt p ř e d n o s t ň o v á n y.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém R1 1 p ř e d s t a v u i e v o d í k, i s o u u p ř e d n o s t ň o v á n y.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém R11 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště methylovou skupinu, jsou rovněž upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém R1 1 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 ky 1 ov.ou skupinu s 1 až 3 a t o m y u h 1 í k u s u b s t i t u o v a n o u R.5 , k d e R.5 j e a r y 1 o v á skupin a (například f enylová skupina), jsou rovněž upřednostňovány. Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R11 představuje ·« * ·· ··♦« «· · ♦ · ♦ «·· ·««· ··· · ···· · · · • ···· ··· ♦··· · • · · · ···# «··♦ · ♦· «♦· ·· ·♦· a 1 k y 1 o v é s k u p i n y s 1 a ž 3 ato m y u h 1 í k u s p ř í m ý m ř e t 'é z c e m , ssubot i tuovaný íenýtovou skupinou, jsou zvláště upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce ( I a), ve kterém Ri i představuje přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou R5, kde R5 je heteroarylová skupina, jsou rovněž upřednostňovány. Příkladné heteroarylové skupiny zahrnují indolylovou skupinu, i midazo1y1 ovou skupinu, pyridylovou skupinu a furylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce (I a), ve kterých R5 1 představuje alkyl ovou skupinu s 1 až 3 ato rn y u h 1 í k u s p ř í rn ý rn ř e t ě z c e m s u bst i t u o v a n v a z a h e t e r o a r y 1 o v o u s k u p i n o u ( n a p ř í klad i rn i d a z o 1 y 1 o v o u s k u p i n o u n e b o p y r i d y 1 o v o u s k u p i n o u) , js o u o b z v 1 á š t ě u p ř e <J n o s t ň o v á n y. S1 oučen i ny obecného vzorce ( I a), ve kter ém R1 1 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu s 1 až 3 a t o m y u h 1 í k u s u bati t u o v a n o u R5 , k d e R5 j e c y k 1 oa 1 ky 1 o v á skupina (například cykloa1ky1 ová skupina se 3 až 8 atomy u h1 i ku), jsou r o vn ě ž u př e d nostňovány. Příkladné c yk1 o a 1k y1 o vé skupiny se 3 až 8 a torny uhlíku zahrnují cyk 1 opentyl ovou skupinu a cyk1ohexy1 ovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých R11 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem, substituované cyk1 ohexy1 ovou skupinou, jsou obzvláště upřednostňovány.

Sloučeniny obecného vzorce ( I a) , ve kterém R1x představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou karboxyskupinou, jsou rovněž u p ř ed nostňovány. S1 ouč eni ny obecného vzorce ( I a), ve kterém R*1 představuje přímou nebo rozvětvenou a 1 kýlovou skupinu se 2 až 32 32 <· « φ Φ Φ Φ Φ Φ ····

Φ Φ Φ · · · · · · · I «*·»··· · · · · I · • · · · »··· ···· · ·· ··· ·· ··· 3 atomy uhlíku (například ethylovou skupinu a n-propy 1 ovou skupinu) substituovanou skupinou -NY1 Y2, jsou rovněž u p ř θ d n o s t ň o v á n y. P ř í k 1 a d n é .....N Y1 Y2 s k u pi ny zahrn u j í a c y 1 a mi noskup i nu, a r y 1 ( a 1 ky 1 ) ami noskup i nu a ~NY1 Y2 skupiny odvozené od 5 až 7 členných cyklických aminů, jako pyrro1 i d i n a 2 -·- o x o p y r r o i i d 1 n , S 1 o u č e n i n y o b e c n é h o v z orcs ( I a ) , ve kterých Rl 1 představuje ethylovou skupinu nebo pro pylovou s kup i nu, subs ti tuovanou 3-(2~oxopyrro1 i d i n~~1~yl)ovou skupí nou . obzvl áště 3---( 2-oxopyrro 1 od i n-1 -yl) propy 1 ovou skupinou, jsou upřednostňovány. S 1 o uč e n i n y o be c n é ho vzorce ( I a ) ve kterém X1 p ř e d s t a v u j e C R2 , k d e R2 je a 1 kyl o v á skupí n a s 1 až 4 atom y uhlíku nebo a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo methoxyskupi na), zvláště methylová s k u p i n a j s o u u p ř e d n o s t ň o vá n y. S1 o uč e n i n v o bec né ho vzo rce ( I a ) , ve kt e r ýc h X2 představuje CR2, kde R2 je vodík nebo a 1koxyskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupi na, jsou rovněž up ř ednos tnová n y.

Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých Y představuje karboxyskupi nu, jsou upřednostňovány.

Skupina ~R9 -C( =0) ~N( R11 ) -CH2 -C( = 0) -KR4 -CHz -CHr;> -Y může být s výho dou př i poj ©na ke k ruhu v poloze 4.

Upř edn o stň o va nou skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce ( I a) , ve kterých: R4 je a 1 kýlová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná arylovou skupinou ( z v i « é é 3,4 d i rne t ho xyf en.ylalkylskupinou s 1 až 3 atomy 4 · « tr *t«4 4 4 9 • · ♦ « 9 4 4 * 9 9 • « · 4 · 4·· • · • • ···· • · · 4 • · · • • 4 • · 4 • » • 9 44 444 4 4 99 9 uhlíku v a 1 kýlové části), a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná hstsroary1ovou skupinou, (zvláště 3 .....( i rni dazo 1 --1 -yl ) propy 1 a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uh1í k u v a 1k y1 o vé č ást i subs t i tuo vaná c yk1 o a 1k y1 o vo u sk up i no a (z v1áš tě cy k1 open tyl o v o u s k u p i n ou a cyk1 o he x y1 a 1k v 1 o vou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v a 1 kýlové části), a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná heterocyk1oa1kylovou skupinou (zvláště alkylovou skupinou s 1 a ž 3 at o rny u h 1 í k u s u b s t i t u o v a n o u b e n z o d i o xo 1 v 1 o v o u s ku p i n o u a ben zodioxan y1ovou skupinou), alkyl o vá skupina s 1 až 8 atomy uh1í ku subs t i t u o vaná a 1koxy1 o vou skup i nou s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1 kýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná halogenem, a 1 kýlová skupina s Ί až 8 atomy uhlíku’ substituovaná skupinou -KY1· Y2 /zvláště ( 2 o x o p y r rol i d i n 1 y 1 ) p r o p y 1 o v o u s k u p i n o u / n e b o a 1 k e n y 1 ovo u skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (například a 11ylovou skupinou), R11 představuje vodík, a 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou ary 1ovou s k up i nou (zvláště fen y 1 a 1 k y 1 o v o u o k u p i no u s 1 a ž 3 ato rn y u h 1 í k u v a 1 k y lově část i ), alkyl o vo u s k u p i n u s 1 až 3 at o rny uhl í ku suu=,t i tuovanou heteroary 1 ovou skupinou, (zvláště imidazol-1~ylalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v a 1 kýlové části a piridylalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v a 1 kýlové části), alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku' substituovanou cyk1oa1ky1 ovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1kylové části (zvláště cyk1 ohexy1 a 1ky1 ovou s k up i nou s 1 až 3 ato my u h 1 í k u v a 1 k ,v love č á s ti), alkylovou skupinu s 1 až 3 a torny uhlíku substituovanou karboxyskupinou (zvláště .....(CH2)3 COz H) skupinou) nebo a 1kylovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku substituovanou .....NY* Y2 skupinou - /zvláště (2-o xopyrro 1 i cl i n......1 ··· y 1 ) propy 1 ovou/ skupinou, R.9 představuje přímý nebo rozvětvený a 1kylenový 34 ·* · • > t • · · ·* * » · ·» *> «·4« • · · • * 4 ·« • « MM · #··· * «

řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku (upřednostňuje se methylenový ř e t Š z e c ) , X1 p ř e d s t a v u j e C R2 . kde R2 je a 1 k y 1 o vá skupí n a s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methyl), X2 představuje CR2, k de R2 i e a 1 ko xys k up i na s 1 a ž 4 a t o my uh 1 í ku (na př í k 1 ad methoxyokup ina), Y představu i e karboxyskupi nu a skup i na .... R9 .... c ( - o) ~ N ( R1 1 ) - C Hz - C( = 0)- N R4 - C Hz ~ C Hz - Y je připojena na kruh ve 4 ρ o 1 o 7. e, a jejich prekorsory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli a sol váty (například hydráty) těchto s1 o uč e n i n a j e jich prekursorů léčiv. Z v 1á š t n í sloučeniny podle př ed1 o ž e n é ho vyná1ezu jsou vybrány z následujících sloučenin: kyse i i na 3 - f [ [ [ /3-met hoxy-4 - ( 3 - o -to 1 y 1 ure i do ) f e ny 1 /ace ty 1 ]-N- .....met hy1 a mi no]ace t y1]...../3-(2-oxopyrro1 i din~1-y1)pr op™1~y1/- ami ηo] Ρropi onová» s1 oucenina A. k y s e 1 i n a 3 - / [ [ [ [ ( /3-metho x y - 4--(3 - o -1 o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 ] -.....N-m e thy1 ami n o]acetyl]-/3-(3 - i mi d a zo 1 -1 -y1)/prop-1 -y 1 ]- - a rn i n o J p r o p i o n o v á s 1 o u č e n i n a B, k yse1 i na 3......[(3,4~d i me t hoxybenzy1)-[[[/3-me thoxy-4 ~(3-o- .....to 1ylure i do)f eny1/acety1].....N.....methy1ami no]acety1]- a rn i η o ] p r o p i o n o v á , s 1 o u č e n i n a C . kyse1 i na 3-f[[[/3-me thoxy-4.....(3.....o-to 1y1ure i do)f eny 1 / ace t y 1 ]- .....amínoJ ace ty1]-/3-(2-oxopyr r o 1 i d i n-1-y1)prop-1-y1/- a rn i n o Jpropi onová, s 1 o u čen i n a D, kysel i na 3-[/2-( ethyl-m-tolylaminoethyl)[C 2-/3-met hoxy-4-.....( 3.....o.....t o 1 y 1 u re i do ) f e n y I /ac e t y 1 a rn i no] a čety 1 ] a in i n o ] -

P r o p i o n o vá , s 1 oučen i na E kys e 1 i na 3.....[ ( 2 - a cetyl ami no e t. hy 1 ) -f [ 2 ~/3-met ho xy-4 - .....( 3 -- o -1 o .1 y 1 u re i do) f eny 1 /ace tyl a rn i no ] a c e t y 1 ] a m i nojpropi onová, s1 o u cenina F, k y s e 1 i n a 3 · f. ( 2 - ( c h 1 o r b e n z y 1 ) - ΓΤ 2 -/3-met hoxy-4 - ( 3 - o -to 1 y 1 - 35 • · · · · · 35 • · · · · ·

• « Μ · · · ·· ···· • · · • · · # · • < ~ α re i do) f© η v 1 /ac e t y lamí η o 1 a c e t y 1 1 a m i η o 1 p r o p i o n o u á , sloučeni n a G, kysel i na 3 ~ [ ( 3 -me t ho xy ~p r o p - 1 ~y 1 ) - - [ [2-/3-tne t hoxy-4 ~ ( 3 - o - .....to 1 yl ur e i d o ) f e n y 1 /ac e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 ] a tri i no) p r o p i o n o v á , sloučenina H, k y seli n a 3 - [ c y k 1 o h e x y 1 rn ethyl - [ [ 2 - / 3 - m e t hox y - 4 - ( 3 - o --to 1ylure i do)feny1/aeety1 ami no]acety1]amino]pro p i ono vá sloučenina I, kysel ina 3 ~[ ( 4 -me t hoxybe nz y 1 ) -[ [. 2-/3~methoxy-4 --( 3-o-•t o 1 yl ur e i d o ) f enyl /a c e t y 1 a m i nojacetyl ami n o ) - .....p r o p i o n o v á » s 1 o u č e n i n a J , kyso 1 ina 3 [i sobuty1 -[[2-/3 methoxy 4-(3-0 to 1y1ureido) .....f e n y 1 / a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i η o ] p r o p i o n o vá sloučenina K, k y se 1 i n a 3 - [ [ [ 2 - - / 3 - m e t h o x y - A - ( 3 - o -1 o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 - a rn i no] a c e t y 1 ].....( 1.....f e n y 1 - ethyl ) a rn i nojpropi o n o v á sloučenina L, k y s e 1 i n a 3 [ Γ [ 2 - / 3 - rn e t h o x y 4 - ( 3-o - i o 1 y 1 u r © i do ) f e n y 1 / - acety 1 aminojacetyl ]-/4 -(5H-1,2,4/1,2,3/thiadiazol-4-y1) -benzyl/aminojpropionová, sloučenina M, kys e 1 i na 3 --[ /1-( 4-f 1 uorf e n v 1 ) -ethyl /-[ [2 -/3.....met hoxy-4 -( 3-o - -· t o 1 y 1 urei do) f enyl /acetami nojacetyl jami nojpropi onová , sloučeni n a N, kyseli na 3-[ ( 2···ethoxybenzy 1 ) -[ [ 2-/3-methoxy-4~( 3-o-to 1 yl -- u r © i d o ) f e n y 1 /ac© t y 1 a rn i n o ] a c e tyl ] a mi nojpropi o n o v á , s 1 o u č e n i n a 0, kysel i na 3 · - [ [ [ 2-/3-me t hoxy-4 -( 3-o-to 1 y 1 ure i do ) í e n y 1 /-- a cetyl a rn i no ] acet yl ].....( 2 -pyr i d i n-2.....y 1......e thy 1 ) a rn i no ] /- p r o pi ono vá, sloučenin a P, k y sel i n a 3 - [ / 2 - ( 3.....b r o rn - 4 - rn e t h o xyf ©ny 1 ) - e t h y 1 / - (’ [ 2 -/3-methoxy .....4 ··· ( 3 -o.....t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n v 1 / a c ©tyl ami nojami nojpropi onová, sloučenina O. k y se 1 i n a 3 - [ ( 3 methox y - benzyl ) - Γ [2-/3 - tri e t h o x .v - 4 - ( 3 - o t o 1 yl - 36 ·· · • · · • · · • · · · • · • ♦ · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · « · · • · • · .....u ϊ" e i d o ) f e n y 1 / acetyl ami n o ] a c e t y I ]ami no ] p r o p i o n o v á , sloučenina R, kysel i na 3 Γ(2·- methoxy-ethyl) [[2-/3 methoxy~4~(3-o-to 1y1~ urei do) f e n y 1 /a c e t y 1 am i no ] a c e t y 1 ] a rn i no ] pr o p i ono vá , sloučen inaS. k yse 1 i na 3 ··[ [ [ 2 - /3 -rne t ho xy.....4 ~( 3 - o.....to 1 y 1 ur e i do ) f e n y 1 ,/a c e t y 1 - a rn i n o J a c e t y 1 J.....( 3.....m e t h y 1 b u t y 1 )ami no]propi o n o v á , sloučenina T. kyše 1 i na 3.....[Γ[2-/3-me thoxy~4-(3-o-to 1y1ur e i do)fe ny1/acetyl- a m i n oJ acety1]...../2.....(4.....fe noxyfenyl)ethyl/amino]prop i onová, s 1 o u č e n i n 3 U, kysel i na 3-[(2-benzo/1,3/dioxo1~5~y 1-ethyl)-[[2-/3-methoxy-4 .... ( 3-0-to 1 yl ure i d o ) f e n yl /acetyl a m i nojacetyl ] a rn i n o ]..... propi onová, sloučenina V, kysel i n a 3 [ bu t y 1 ~[ [ 2 -/3-me thox.y-4-( 3-0-to 1 y 1 ure i do ) f e ny 1 / -a c 01 y 1 3 m i n o J 3 c & t y 1 ] a rn i n olpropo i n o vá., sloučenina W. k y s e 1 i n o $ -[ /2-( 3,5-d i methoxyf e n y 1 ) e t hy 1./-[ [ 2 ~/3-met ho xy-4 -.....( 3.....o - · t o 1 y 1 u r e i d o) f e n y 1 / a c e tyla rn i n o ] a c e t y 1 ] a rn i no] - propionová, sloučenina X, kyse1 i na 3.....Γ[[2...../3-rnethoxy-4-(3-o-to1ylurei do)f0ny1/

acetyl a rn i n o ] acetyl 1 - ( f uran-2 - y 1 -me t hy 1 ) ami nojpropi onová, s loučen i na Y kyše 1 i na 3~[a 1 1y1-[[2-/3-me t hoxy-4-(3-0-tolylureido)fenyl/~ acetylaminojacetyl]amino]propionová, sloučenina Z, k yse1 i na 3-[[[2-/3-met hoxy~4 ~(3-o~to 1y1ure i do)f e ny1f ~ acetyl a rn i nojacetyl J a rn i n o J p r o p i o n o vá, s 1 o u č e n i na A A, kysel i na 3-[(3-chlor-prop-1-yl)-[[2-/3-methoxy-4- ···-( 3-o-t o 1 y 1 ure i do ) f enyl / acetyl ami no J acetyl J -pyr i d i n.....3 y 1 - '· me thyl ami nojpropi onová, sloučenina AB, kvse 1 i na 3.....[ [ [2...../3-methoxy~4~-( 3.....o-to 1 yl ure i do) f enyl /- a cet y1 ominoJacetyl ]-(3 f e n y1pr o p — 1 -y1)a m i n o J p r o p i o nová, sloučenina AC, 37 ·♦ · ·· »··· ·· « ♦ · · ··· · · · ♦ • ♦ · · · ··· · · ♦ ♦ ··*· «·· ···· · * · ·· « · · · ···· · ·· ··· ·· ··♦ kysel i na 3 --T ( 2 -me thoxybenzyl ) ~f [ 2 -/3-me thoxy-^ -( 3 -o - .....to 1y1ureidoHenyl/acetylarninolacetyl1 a m i nojpropionová, s 1 o u č e n i n a A D , kyše 1 i na 3 -··[[[ 2 - /3 - met ho xy.....4 --{ 3 -o ~t olylureido)fsnyl/- a c e t y 1 ami n o ] a c a t y I 1.....f 2.....mo r f o 1 i n......4 -y 1.....e t h v 1 ) a m í n o ]

propi onová, sloučenina AE k y s e 1 i n a 3.....[ ( A.....rn e t h a n s u 1 f on y 1 - fa e n z y 1 ) - [' [ 2 - / 3 - m e t h oxy ~

..... 4 _ ( 3.... o -1 o 1 y 1 u r e i d o) f e n y 1 / a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i n o ] -p r o p i o n o vá , s 1 o u č e n i n a AF kyselina 3-Γ [[2...../3......met ho xy.....4.....(3-o.....t o 1y1ura i do)f e ny1/- a c e t y 1 a rn i n o J a c e t y 1 ] rne t hy 1 a rn i n o ] propi o n o vá , s 1 o u č e n i na AG, k y s e 1 i n a 3 - [ [ [ 2....../ 3 - in e t h o x y - 4 - ( 3 - o.....t o 1 y 1 ure i do) i e n y 1 / - a c e t y i a rn i n o j a c otyl J.....[ 2 ··- ( n a f t a i e n - 2 - y .1 a m i n o) e t h y 1 ] - a m i n o]pr o p i o n o v á, sloučenina A H, k y sel i n a 3 - [ / 2 - (2,3 ~ d i rn e t. h o x y f e n y 1) e t h y 1 / - [ [ 2 - / 3 - m e t h o x y - .....4 ~(3.....o......t o 1y1ur e i do)feny1/acetylami nolocetyl ]ami no]™ propi onová, s1 oučenina AI, kyše 1 i na 3™[ ( 2-d.i ethyl ami noethyl ) --[ Γ 2-/3-methoxy-- A --- ( 3 -o ~t o 1 y! u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 1 a m i n o ] -propionová, sloučenina AJ, kysel i n a 3 - [ ( 1 , 5.....d i rn e t h y 1 h e x y 1 ) ·· [ [ 2 ··./ 3 ~ rn e t h o x y..... .....4 ~ ( 3.....o --1 o 1 y 1 u r e i d o) f e n y 1 / a c e t y 1 a tn i n o ] a c e t y 1 ) a min o ] - p r o p i o n o v á , s 1 o u č e n i n a A K, kyse1 i na 3-[[[2 -/3-methoxy-4-(3-o-t o 1y1ur e i do)f e ny 1 /-acetylami noJa c &t y!j ps n u yi a m i no]pr o p i o no vá, sloučenina AL, k y sel i n a 3 - Γ [ [ 2 - / 3.....m e t h o x y.....4 ~ ( 3 - o.....t o 1 y 1 u r e i do ) f e n y 1 / - a c e t y 1 a rn i no ] a c e t y 1 .] o k t y 1 a rn i n o ] pr o p i o no vá , s 1 o u č β n i na AM, 38 ·» · ·« ♦··· • · 38 ·» · ·« ♦··· • · • · · ♦ • · ♦ • ♦ · • · · ·· ♦♦♦ • · · · · · • · · · · ··· • ···· · · · • ♦ · · ···· · ·· ··· kyselina 3-[/2-( 2h-i ndo 1 -3-y 1 ) ethyl ./-[ [ 2-/3 -me t ho xy-4 -( 3-o..... .....tol v j ure i do ) f enyl ,/ac e t y 1 a m i n o ] ac e t y 1 ] a m i nojprop i o nová , sloučenina Λ.Ν. kyše 1 i na 3 [ ( 2 ... 3-d i methoxybenzy1 ).....[ [2...../3-me t ho xy-4 ~( 3......o- .....to i y i ure i do ) fenyl/acetyl arni no] acetyl ]ami no] prop i ono vá , sloučenina AO, kyše 1 i na 3-[ [ [ /3-met hoxy.....4~( 3.....o-to 1 yl ure i do) f enyl /- aCetyla rn i n o ] a c etyl ] prop.....1 -yl a m i n o ] p r o p i o n o vá, sloučenina AP, kyše 1 i na 3.....[(3,3-dif enylprop~1-yl)~[[2-/3-methoxy-4- .... ( 3 · o -1 o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 ] a m i n o ] -p ro p i o n o v á, s1 ouč ε n ina AQ, kyše 1 ina 3.....[ ( 2 , 2-d i f enyl ethyl ).....[ [ 2-/3-me t ho xy-4..... .....( 3... 0.....t o 1 y 1 u r e i do)fen y 1 / a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i n o ] - p r o p i o n o v a , s 1 o u č e n i n a A R, k y sel i n a 3 - [ / 2 - ( 5 - rn e t h o x y - 2 h - i n d o 1 - 3 - y 1 ) e t h y 1 / - [ [ 2 - / 3 - .....rne t ho xv.....4-( 3.....o-t o 1 y 1 ur e i do ) f e n y 1 / a c e t yl arn i no ] acetyl ] a mi no ] - propi o nová, sloučenina AS, kys 9 1 i n a 3 -[ Γ [ 2-/3-rne t ho xy.....4.....( 3 -o -t o 1 y 1 urei do) f enyl /..... acet y 1 a m i n o ] a e e t y 1 ] ( 4.....f e n y 1 butyl) a rn i no ] pr opi ono vá , slouč en i na AT, k ys e 1 i na 3-[ hexyl - [. [ 2...../ 3 -rne t ho xy-4 ~( 3-o-t o 1 y 1 ure i do) - f eny1/acetylamí no]acetyl]amino]propi onová, s 1 oučen ina AU,

Ryse 1 i na 3-[benzo/1,3/d ioxo1-5-ylmethyl-[[2-/3-met hoxy-4- .....( 3.....o -t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 ] a rn i n o ] - prop i onová, sloučeni na AV. kyše 1 i na 3.....[(2-acetylarninoethyl)-[[2-/3-methoxy-4- .....(3-o.....to 1y1ure i do)fenyl/acetylarnino jacetyl]ami no]~ propi onová . sloučenina AW', kyše 1 i na 3.....[[2...../3.....met hoxy-4-(3-o-to 1y1ure i do)feny!/- acetyl arni no ] acet y 1 ].....[ / 2.....( 4.....n i trof enyl )ethyl /arni no]- 39 • · · · · · • · # • · · • · 4 ·

• · • # · · · ·· · ··

• · • · ·

pr op i o nová, sloučenina AX k y s e 1 i n a 3 [ [ [ 2 ·· / 3 - m e t h o x v - 4-( 3 - o to 1 ý l ure i do ) f e n y 1 / - acety1 ami no]acety1].....(2-oxoazepan-3-yI)ami no]- p r opi ono v á , s 1 ou č en i na A Y. kys© 1 i na 3 -[ (3.5 -d i methoxybenzyl ) -[[2-/3- methoxy-4 - .....( 3 - o.....t o i y i u r e i cf o ) f e n y 1 / a c e t v i ami nojacetyl ] a m i no]- p rop ío n o v á, slouč &n i n a A Z, k yse 1 i na 3.....[ ( 3-di methy 1 ami no - pr o p ··· 1 -y 1 ) - [ [ 2 -/3.....me thoxy-4~ .....( 3.....o.....to lyl ure i do) f e ny 1 / a c e t y i ami n o ] acet y 1 ] a rn i n o ] - p ropi onová, slouče n i n čí B A. kyse 1 i na 3--[ [ [ 2 -/3--met hoxy~4-( 3-o-to 1 yl ure i do) f sny 1 / .....a cet y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ]naf ta 1 en - 1 ~·ν i me t hy 1 a m i n o ] - pr opi on ová, s1 o u čeni n a BB, kysel ina 3.....[(1.....cyk1 ohexy1ethy1) -Γ[2~/3-methoxy-4- .....( 3.....o - t o 1 y 1 u r e i d o) f e n yl /acetyl a rn i nojacetyl ] a rn i n o ]..... p ro ρ i o no v á, sloučenina BC. kyselina 3 --[ N-( 3 , 4 d i methoxybenzy1 ).-2-1 2...../3--me thoxy-4..... .....( 3 - o -1 o 1 yl u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t a rn i d o 1 - prop i onová, alternativní název: kyselina 3-[(3,4.....dimethoxy..... b θ n z y 1 ) - [ [ 2 - / 3 - m e t h o x y - 4 - ( 3 - o.....t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 /acetyl a m i n o '] acetyl]amlno.jpropionová Ryse lina, sloučenina BD, k yse 1 i na 3-Γ ( 2 - d í ethyl a m i η o e t h y 1 ) ~ [ [ 2 - / 3 - rn e t h o x y.....4 - ( 3.....o.....t o 1 y 1 u r e i d o) f e n y 1 ,/a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a rn i n o ] -

propi o no vá , s 1 o uč en i na BE kyše 1 i na 3 [ 2~/3-me t hoxy 4 ( 3 -o ~t o 1 yl ure i do) f enyl /- acety1amino]ace t y1](4~ni trobenzy1)amino]~ propi onová, sloučenina BF, k y se 1 i n a 3 ~ Γ Γ [ 2 ~ / 3 ·-m e t h o x y - 4 - ( 3 - o - t o 1 y 1 ure i do ) f e n y 1 / - acetyl ami no Jacety 1 ,1 -( 2-pi per i d i n.....1.....y 1 ethy 1 ) - amino]propi onová. sloučenina BG, kys e 1 i na 3-[ benzy 1 --Γ [2-/3--me t hoxy-4 -( 3.....o.....t o 1 y 1 ur e i do ) - f e n y 1 ./ a c e t y 1 a rn i n o 1 a c e t y 1 j a m i n o ] -propi o n o v á , s 1 o u č e n i n čí B H , ky s e1 ina 3 [cyk1ohexv1 -[Γ 2 -/3-methoxy-4 (3-o-to 1y1urei do)- fenyl/ acetyl ami no]acetyl]a rn i n o 1 p r o p i o n o v á sloučenina BI , • · • «« <«*· 4 4 • · • t * # • · · • • · • « M# • · * Ml* 4 * • • · • · • • * « • • · ··· · • ·· • 4 · kyše 1 i na 3 -[ i s obut y 1 -[ [ 2 ~/3~me t hoxy-4 - ( 3-o - to 1 y 1 are i do ) -f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 ] a m i n o ] p r o p i o n o vá , sloučeni n a B J , kyše 1 i na 3-[(3-imi dazo1-1-yl-prop-1~yl)-[ [ [/3.....methoxy.....4-( 3- — o — t olylureido)fenyl/acetyl]amino]acetyl]amino]propionová, s 1 o u č e n i a B K, k yse 1 i na 3 -[ [ [ 2 --/3 -me t hoxy-4 ~ ( 3 -o ··t o 1 y í ur e i do ) f e ny 1 /-acety 1 arni no ] acety 1 ] -( 4-tr i f1uormethy 1 benzyl ) ami no ] -p r o p i o n o v á, sloučenina BL, kysel i n a 3 ··· [ ( 2.....m etho x y e t h y 1 ) - [ [ 2 -/ 3 - me t h o x y- 4 ~ ( 3 - o -1 o 1 y 1 - ur e i do ) f eny 1 ,/a c e t y 1 a m i no ] ace t y 1 ] ami n o ] pr o p i o no vá , sloučenina BM, kysel i na 3-[[[2-/3-methoxy-4~(3-o-to1ylureido)- f eny1/acety 1ami no]acety 1]-/2-(7-methyl-2h-indo1-3~yl)-e t hy 1 /ami no '] pr o p i o no vá , sloučenina BN, kyselina 3-[(4-d i methylami nobenzyl)-[[2-/3-met hoxy-4-( 3-o-t o 1y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a rn i n o ] p r o p i o n o vá , sloučenina BO, k yoe 1 i na 3.....[ ( i sopr opy 1 -[ [2-/3-met hoxy-4 --( 3-o-to 1 y 1 ur e i do ) - f e n y 1 /a c ety 1 a rn i n o ] a c e tyl ] a rn i η o ] p r o p i o n o vá , slouč e n i n a BP , k ys e1 i na 3-[(6-c h1 o r -2-fe n o xyf enylmethyl)-[[2-/3-met ho xy-4-.....(3 -o -t o 1y1u re i do)fenyl/acetylami no]acetyl]amí no]propi onová, sloučenina BO,. kys e1 i n a.....3-[[[2-/3-methoxy-4 ~(3-o-t olylureido)fenyl/acetyl-

arn i no ] a c e t y 1 ] f e ne t hy 1 ami no ] pro p i o no vá r sloučenina BR kyse1 i na-3-[[ [2-/3-met hoxy-4-(3-o-to1y1ure i do)feny1/acety1 - a rn í n o ] acetyl ].....( 1 -me t hy 1 - 2 -f enoxyethyl ) ami no ] pr o p i o no vá , sloučenina BS, kyše 1 i na 3~[/2 —(5-methoxy-2H-indo1-3-yl)ethyl/-[[2-/3-.....rne t hoxy.....4 - ( 3-o-to lylureido)fenyl/acetýlamino]acet.yl] ··- a rn i n o ] pr o p i o n o vá , sloučenina BT, kysel i na 3.....[[[2-/3-methoxy-4-(3-o-to1ylureido)fenyl/- a c e t. y 1 a m í η o 1 a c e t y 1 ] - ( 3 ~f e n y 1 -p r o p -1 -y i ) a m i n o ] p r o p i o n o vá , sloučenina BU, 41 41 ♦ « ««· • · · • I ««« • * λ • « · ·· Ml

• · · · t · · · • MM · f • « · kyše 1 i na 3 [ Γ [ /3 ~me t hoxy-4 ~( 3 -o-t o 1 y 1 are i do) f enyl /acetyl ] - prop-i ~y1-a m i no]ac e tyl]~/3 -(2-oxopyrrol i d i n-1-y1) -prop-1.....y 1 ,/am i no ] pr op i ono vá , sloučenina BV,

Sloučeniny B W až KV: kyse1 i na 3~[[[[/3.....met hoxy~4-(3-o-to 1y1 are i do)feny1/acetyl ]- .....N.....m e t h y lamino ] a c e t y 1 ].....( 3 - karbo x y p r o p - 1 - y 1 ) a rn i no ] prop i ono vá , s .1 o učen i n a K W , k ys e 1 i n a 3 [ [ [ [ /3-me t ho xy-4 --/3 -o -t o 1 y 1 ur e i do ) f e ny 1 /a c e t y 1 ] -N.....met hy1 ami noj acety1]...../2-(2.....oxopyrrol i d in.....1.....y1)ethyl/..... ami n o]p rop i on o vá, slonč e n i na KX, kyše 1 i na 3-[ [ [ [ /3 - me t hoxy~4.....( 3-o -1 o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/a c e t y 1 ]..... amino]a ce t y1]-(3-karboxypro p-1~y1)ami nojpropio no vá , sloučenina LA, kyše 1 i na 3 -[ [ [ [ /3 -met hoxy-4 -( 3-o-to 1 y 1 ure i do) f enyl ./acetyl ] - .....N - rn e t h y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ]...../ 2 - ( 2.....oxopyrro 1 i d i n -1~yl)eth y l/amino] propi onová. sloučenina LB, kyse1 ina 3 - [[[[/3-metho xy-4-(3-o-to1y1urei do)fenyl/acetyl]-a rn i n o ] a c e t y 1 ] ( 2 k a r b o x y e t h y 1 ) a rn i n o ] propi ono v á , sloučenina

LC k ysel i n a 3-[(2,3-di met h o x y fa e nzy1)-[[[/3 -m e t h o xy-4 - .....( 3.....o-t o 1 y 1 u r é i d o) f e n y 1 ,/a e e t y 1 ] ami no J acetyl ] a rn i n o ]..... propionová, sloučenina AQ, kyselina 3 --[[[[ / 3 -me t hoxy-4 ™( 3-o-tol yl ure i do ) f enyl /acetyl ] ami no]a c e tyl]f en y1 a mi no]p r o pi o n o v á, sloučenina L D, kyse1 i na 3-[(3-ethoxy-4-met hoxybenzyl)-[[[/3-methoxy-4- -(3.....o-to 1y1ure i do)fenyl/acetyl]ami no]acety1]amino]- propi ono vá, sloučenina LE, kysel i na 3-[(3,4-di ethoxybenzy1)-[[t/3-met hoxy-4- -(3-o-to 1y1urei do)f eny1/acety1]ami no]ac e t y1]amino]-propionová, sloučenina LF, kysei i <:<o 3 · [ ( 4-benxy 1 oxy-3 -me t hoxybenzy!)“[[[ /3 -me t hoxy-4 -.....(3-o-to !ylureido)f enyl/acetyl ] arni nojacetyl ]ami no] - • · ·· ···· • · ··♦ · · · · · · · • · · · » ··♦ · · · ······· · ··· · · • · ·· · · · · ···· ♦ ·· #·♦ ·· ··· p r o p i o nová, sloučeni n a L6, kysel :i na 3~[ ( 1 , 4-benzodi oxan-6~yl methyl )-[ [ [/3-methoxy - ( 3.....o.....t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 ] a m i n o ] a c e t y 1 ] a ni i n o ] - p ropi onová, sloučenina LH, kys θ 1 i na 3 -[ [ [ [ /3 ~me t hoxy-4 ···· ( 3 -o ~t o 1 y 1 ur a i do ) f e ny 1 / -a cet y 1 ] a mi no ] a cetyl ] ~( 3-met hans u 1 f o nyl smi nopr o p- 1 -y 1 ) -a m i n o ] p r o p i o n o v á , s 1 o u č e n i n a LI , kyše 1 i na 3-[(4~d i methylaminobenzyl)~[[2~/3-methoxy-4 -.....(3.....o~to 1y1ure i do)fenyl/aceťy1]amino]acetyl]~N~ •••methyl ami no ]propi onová kyše 1 i na 3-[ ( 3-n i trobenzyl ) -[ [ [ /3 ~~me t ho x.y-4..... .....( 3-o -t o 1 y 1 u r e i do ) f e ny 1 ,/a c e t y 1 ] a m i n o ] a c e t y 1 ] a rn i no ] - .....pr op i onová, s1oučen i na LJ, k yse 1 i na 3 -[ ( 2 -t hi enyl methyl ).....[ [ [ /3 -~me t ho xy-4 - .....( 3.....o - t o 1 y 1 ur e i do ) f e ny 1 / a c e t y 1 ] -N-me t hy 1 arn i no] a c etyl ] - amino].....propi onová, sloučenina LK, kyse 1 i na 3-[ ( 2-met hoxybenzyl ) ·-·[ [ [ /3 methoxy~4 ~ .....( 3 - o.....t o 1 y 1 ur e i do ) f e ny 1 ,/a c e t y 1 ] -N-me t hýla m i no ] acetyl ] - amino]propi onová, s1oučenina LL, kyse1 i na 3-[(4-methy1benzy1)~[[[/3-methoxy-4- -(3-o-t o 1y1ureido)fenyl/acetylJ.....N-me t hy1 a mi n o]a c e t y1]- a m i η o]p r o p i o n o vá, sloučenina LM, kyselina 3-[(3,4-methyle nd i oxybe nzy1)~[[[/3-met hoxy-4- .....(3-o-t o 1y1 ureidojfeny!/acetyl ]-N-methylaminojacetyl]- amino]prop ionová, sloučenina LN, kyše 1 i na 3~[ ( 3,5-d i me t hoxybenzy 1 ) ·-·[ C [ /3-methoxy~4- .....(3-o-to1ylurei do)f enyl/acetyl].....N.....methylami no]acetyl]- a rn i no ] pr o p i o no vá , sloučenina LO, kyše 1 i na 3-[(2-pyr i dylmethyl)-[[[/3-methoxy-4- .....( 3-o--tolylureido)fenyl/acetyl ]amino]acetyl ] ami no ] - propionová. sloučenina LP, kysel i na 3-[(2~furanylmethyl)~[[ [ / 3-rne t hoxy-4 - ....( 3 _0... t o 1 y i urei do) f enyl /acetyl ].....N.....me t hy 1 ami no ] a c e t y i ]..... 43

• · · ♦ • · • · ♦ a m i n o .1 p r o p i o n o v a sloučenina LQ, kysel i na 3 ~ [ ( 2-e t ho xybe n z y 1 ) - Γ Γ Γ /3 me t hoxy-4 -( 3~o~to 1 yl urei do) feny 1 /acetyl ] -PHmethyl ami no.')acety 1 ] - a rn i n o ] p r o p i o n o v á , s 1 o u č e n i n a L R, kysel in a 3 -[(2-1hie n y1 methyl)~[[C/3-met h oxy-4 - .....(3-o-1o 1y1ure i do)f eny1/acetyl]ami no]acety1]ami no]- propi onová, s1 oucenina LS, k yse 1 i na 3 ··-[ (4~pyridyl me t hy 1 ).....C [ L /3 -me t ho xy™4 - .....( 3 ~o ~t o 1 yl u r e i d o ) f e n y 1 /acetyl ]a rn i n o ] acetyl ] a m i n o ]..... propi o n o v á, s 1 o u č en ina LT, kysel i na 3~[(2~pyr i dylmethyl)-[[[/3-me thoxy-4- 3 ~.0._ to ] y 1 ur e i do ) f eny 1 /acetyl ] ~N.....methyl amino] acetyl ] - amino]propionová, sloučenina LU, kyše 1 i na 3- [ ( 3-ni trobenzyl ) ·-[ [ [/3-methoxy~4- .....( 3.....o - to 1 yl u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 ] - N --· m e t hyl ami n o ] a c e t y 1 ] ···· amino]propionová, sloučenina LV. k y sel i n a 3.....[ ( 3 - p y r i d y 1 m e t h y 1 ) - [ C [ / 3 - · rn ε t h o x y.....4 - .....(3-o-to 1y1urei do)fenyl/acetyl]-Ň-methylami no]acetyl ]- ami no]prop i on o v á, slouč e ni na LW, kyše lina 3 ~[(4-/1,2,3-t hi adi azo1-4-yl/benzyl)~[[[/3-met hoxy-4 -(3-o.....t olylureido)feny1/ac e t y1].....N.....me t hy1am i no]a c e t y 1 ]- amino]propi onová, sloučenina LX, kysel i na 3.....Γ(4-pyridylmethyl)-[[[/3-methoxy-4- ··( 3-o -t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 / ace ty 1 ] ~N~me t hy 1 ami no ] ace t yl ]-amino]propionová, sloučenina LY, kyše 1 i na 3.....[(benzyl)-[[[/3-methoxy-4~(3-o-to 1ylursi do)- -fenyl/acetyl]-N-methylamino]acetyl]aminojpropi onová, sloučenina LZ, k yse 1 i na 3 -- [ ( 2 -br ombe nzy 1 ) -[ [ [ /3 - me t hoxy-4 - ~( 3 -o - t o 1 y 1 ureido)fenyl/acetyl ] -N-me t hy 1 amino]acetyl ] "" a mino]propionová, sloučenina MA, k ys e 1 i n a 3.....[ ( 2 -b r o rnb e n z y 1 ) - [ [ [ / 3 -me t ho xy -4 - -(3-o.....to 1y1 urei do)fenyl/acetyl ]amino]acetyl]ami no]- 44 • · · • · · k · · · · • · · · · · • · • Μ· • · ρ r ο ρ i ο nová, sloučeni η a Μ .8, kyše 1 i na 3-[ ( 2 —ch 1 orbenzy1 ) ~[ [ [/3 -me t hoxy-4 - .....( 3.....o -1 o 1 y 1 u r e i cí o ) f e ny 1 /a c e t y 1 ].....N-rne t hy 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] - a rn i η o ] p ropionová, sloučenina MC, kyselina 3 -[ ( 4 -me t ha ns u 1 f ony 1 be nzy 1 ) ~[ [ [ /3 - met ho xy~4 - .....(3-0.....t o 1ylureido)fenyl/acetyl]-N-methylami no]acet y 1 ]- a rn i no ] pr o p i o no vá , sloučenina MD, a její prekursory léčiv a farmaceticky přijatelné soli a sol váty, (například hydráty) takových sloučenin a jejich prekursory léčiv.

Upřednostňované sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují: kyše 1 i nu 3-[[[[/3-methoxy-4-(3-o-to1ylure i do)fenyl/acetyl]- --N-methyl ami no J acety1 J -/3-( 2-oxopyr r o 1 i d i n-1 -y 1 ) pr op -1.....y 1 /..... a mi no]propi o novou, sloučenina A, kyse1 i nu 3-[[[[/3-methoxy-4~(3-o-tolylureido)fenyl/acetyl3 .....N-methyl ami nojacetyl ] /3--( 3-i mi dazo 1 -1 -yl ) prop-1 -yl /- a rn i η o ] p r o p i o n o v o u , sloučenina B, kysθ1 i na 3 -[(3,4-d imethoxybenzy1)-[[[[/3-methoxy-4- .....( 3.....o -t olylureido)fenyl/acetyl ].....N-rne t hy l ami no ] ace t yl ] - a m i η o]p r o p i o n o vo u, sloučenina C, kyše 1 i nu 3~[ [ [ [/3-me t ho xy-4-( 3-o-to 1 yl ure i do ) f enyl ./acetyl ] -ami no]acety1]-/3-(2-oxopyrro1 i di η-1-y1)prop-1-y1/ami no]-proplenovou, sloučenina D, kyše linu 3-[a 11y1~[[2-/3-methoxy-4-(3-o-t o 1y1ure i do)f eny1/-a c e t y 1 a rn i nojacetyl ] a rn i no ] prop i onovo u, sloučeni n a Z , kysel i nu 3~[[[2-/3-met hoxy-4~(3-o-to1ylure i do)fenyl/- a c e t y 1 a m i nojacet y 1 J - ( 3 -f e n y 1 -pr o p -1.....y 1) a m i n o'] -

propi o novou, sloučenina AC kyše linu 3~[(2,3-di methoxybenzy1-[[2...../3-methoxy-4.....(3-o - .....t o 1y1ure i do)f enyl/acetylami nojacetyl]amiη o]p r o p ionovou,

sloučenina AO kysel inu 3-[ [ [ 2-/3-me t hoxy-4 ~( 3-o-t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/ac e t y 1 ] - 45 45 • · • · · • · Μ·Ι • · · · · · · »·« · « «·« ♦ • ······ · ··· • · * · · · ···· · Μ ··· smi η ο ] a c e t y ί ] ~ ( 4 - f e n y 1 b u t y i ) a rn i n o ] p r o p i o n o vou, sloučenina AT.. kyše 1 i nu 3-[N-( 3,4 ~d i rnethoxybenzy 1 ) -2-[ 2~/3~methoxy-4--( 3--0---t o 1 y 1 ur e i do ) f e n v 1 /a c e t y 1 a m i n o ] a c e t a rn i d o ] p r o p i o n o vo u, sloučenina BD, k yseli nu 3 -[(3 - i mi dazo 1~1~ylprop~1 -y1)~[[[/3-methoxy-4-.... (3-o ~t o 1 y lureidolfen y 1 / a c e t y 1 ] a rn i n o ’| a c e t y 1 "lamí η o 1 ···· p r o p i o n o vou, s1 o u č enina BK, kyse 1 i nu 3-[ ( 4~di rnethy 1 ami nobenzyl ) ~T [ 2...../3 -~rnethoxy-4 -( 3-o - t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i η o 1 p r o p i o n o v o u . sloučenina BO, kyše 1 i nu 3-Γ Γ Γ [ /3-~methoxy-~4 ·( 3-o-to 1 y 1 ure i do) f enyí./acety 1 ]~ - N - rn ethyl ami η o 1 a c e tyl ] - ( 3 - k a r b o x ypro p - -1 - y 1 ) ami no] - p r o p i o n o v o u , s 1 o u č e n i n a K W.. kyše 1 i nu 3-[Γ Γ[/3-me t ho xy-4-(3-o-to 1y1ure i do)f enyl/acety1] '· N - - rn e t h y 1 a m i η o 1 a c e t ví ] -/2-( 2~oxopy r rol i d i η -1 ~ y 1 ) ethyl / - ami ηo j pr o p i o o ovou, sloučeni n a KX. kyse 1 inu 3-F(3,4.....d i me t hoxybenzyl)-Γ[f/3-methoxy-4-(3~o- t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y I / a c e t y 1 ] a rn i n o ] a e e t y 1 ] a rn i n o ] - propi onovou , sloučenina KY,. k ys e 1 i nu 3 ·-[ [ [ [ / 3 -me t ho xy-4 -( 3 -o -1 o 1 y i ur e i do) f enyl /acety 1 ] ~ a rn ί η o 1 a c e t y 1 J - ( 3.....k a r boxypr o p.....1 ~ y 1 ) a rn i n o ] p r o p i o n o v o u, sloučenina LA. k ys e 1 inu 3 -[ [ [ [ /3-me t ho xy......4 -( 3 ~o ~tolylureido)fenyl/acetyl]- a rn i no ] a c e t y i ] -( 2.....ka r bo xyethy 1 ) a rn i no ] pr o p i ono vo u sloučeni na LC, k yse 1 i nu 3 -[ [ [ [ / ( 3 - me t ho xy-4 - ( 3-o ~t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/a ce t y 1 ] a rn i n o ’l a c e t y 1 ] f e n y 1 ami no ) pr o p i o n o v o u, s 1 o u č e n i n a L D, k ysel i n a 3 -[ ( 3 - e t ho xy~4 -me t ho xy be n z y 1 ) ™[ [ [ /3 -metho xy.....4 - ~ ( 3.....o ~t o 1 y 1 u r e i d o) f e n y 1 / a c e t y 1 ] a rn i n o J a e e t y 1 ]ami no]..... p r o p i o n o v o u . s 1 o u č e n i n a L E , kyselina 3 (3,4 -d i ethoxybenzy 1 ).....[ [ f /3.....met ho xy-4 --( 3-o ~ .....to 1 y 1 ure i do)f e n y1/a ce ty1]a m ino J a c et y1]a m i n o]p r o p i ono vo u, sloučenina LF, 46 • · · · · · 4 · · • · • · • # ·

• * • · ··«

• · · k ys e 1 i na 3 -[ ( 4 ~be nzyl ox.v-3 -methoxybenzyl ) ~ T Γ [ /3 ~rne t ho x.y-4...... ( 3 - o ~ t o i y i u r e i cl o ) f e n y 1 / a c etyl ] -a m i n o ] a c e tyl ] a rn i n o ] -pr op i o novo u, s1 o u č e n i na L6, k y sel i n a 3 - [ (1,4 ~ b e n z o d i o x a n - 6.....y 1 m e t h y 1 ) - [ [ [ / 3......m e t h o x y......4 - .....( 3-o-to 1 yl ure i do) f enyl / scetyl ]ami no]ac e tyl ] a rn i n o ] -.....propi o novou, sloučenina LH, kyše 1 i ηα 3~[ [ [ Γ /3-met ho x.y~4 ~( 3-o-to 1 y 1 ure i do ) f eny 1 /scstyl ] -arni na ] acety 1 ] - ( 3~rnethansu 1 f onyl ami noprop~ 1 -y 1 ) ami no ] -propionovou, sloučenina LI, kyselinu 3 ( 3~n i t. r o be nz y 1 ) -[ [ [ /3-me t ho xy~4 -( 3 ~o- ~t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 J a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i η o 1 p r o p i o n o vo u, sloučenina LJ. k yse linu 3~[ ( 2-thi eny 1 met hy 1 ) -[ [ [ /3 -met hoxy-*4 -( 3- o ~ ™t o 1 y 1 u r e i d o ) fenyl/acet y 1 ] -N-rne t hy 1 a m i n o ] a c e t y 1 ] -a rn i n o ] pr o p i o n o vo u, s 1 o u č e n i na LK, kyše 1 i nu 3.....[(2-methoxybenzyl)-[[[/3-methoxy-4-(3-o..... .....t o 1 y 1 urei do ) f eny 1 /ace t y1 1 -N-rne thyl ami no ] ace t y 1 ] a mi no ] - p r o p i o n o v o u, s 1 o u č e n i n a L L, kyse 1 i nu 3-[(4 -me t hy1benzy1)-[[[/3-me thoxy-4~(3-o- .....t o 1 y 1 ur e i do ) f e n y 1 ./a c e t y 1 ] -N-me t hy 1 a mi no ]acetyl 1 ami no J..... -p r o p i o no v on, sloučenina LM, kyše 1 i nu 3~[ (3,4-methyl endi oxybenzyl ) ~[ [ [ /( 3-methoxy-4-( 3- o .....t o 1y1ur e i do)f e n y1/a c e t y1]-N-methylamino]acetyl]amino]~ propi onovou, sloučenina LN, kyše 1 inu 3-[ ( 3,5-d i me t hoxybenzy 1 ) -[ [ [ ,/3-me t: hoxy "4 -( 3-o- -t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 / ace t y 1 ].....N.....me thyl a rn i no ] ace t y 1 ] ami no ] - propi onovou, sloučeni na LO,

Ryse 1 i nu 3-[ ( 2-pyr i dyl methyl ) --[ [ [ /3-methoxy-4.....( 3-o- .....t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 ] a m i η o 1 a c e t y 1 ] a m i n o ] - p r o p i o n o vo u , s 1 o u č e n i n a LP , k yse 1 inu 3-[ ( 2-f uryl me thyl ) -[ [ Γ ,/3-me t ho xy.....4-( 3~o~ .....to 1y1urei do)f eny1/acety1]-N methylami no]acety1]omi no]- prop i onovou, sloučeni na L0, 4? k va .<··* 1 i η υ 3- ! ( 2 0 t h o x y b e n z v i ) - i " Γ Γ /3 --met. h o x y a ... ( 3 .. - t o 1 y 1 u r i d o } í ε n y i / a c styl]-N-i a a t h v 1 a rn i n o 1 a cst v 1 ;i p r o p i o n o v 0 u , i 0 u č e n i na LIR. kyše i i n u 3 Γ / \ A .....t h i e n y i met hy1 ! Γ Γ Γ /3 - rn e t: h o x y - 4 -í 3 -1 0 1 v iiir s i d o ) f i · n v 1 / a c 1 o t y 1 1 a rn i r i o i a c e t y 1 .1 a rn i n o ]..... p r o p i o n o v 0 U : o ! o u č e n i : na L5 , kyo e S i n u ·,, j ( 4- " D v r i cl y i methyl ) Γ Γ Γ / í 3 rn e t h o xy.....3.....( t o 1 y .1 u r o i do) f e n y i ,/acetj i 1 a m i r o tacet i í J ami no] - r o p i o n o ·, o u , s 1 o u č e n i n a L T, i e j i c h p re k u r sory 1 ě č i \; a fa i- rn a c o u t i c k .v p ř .1 j a te 1 n é l o i i so1 vát v , (například hy d rat v) t ě c h t o a 1 o u £ e n i n a i © j i C h r sluirso r y léčiv. 0 b z 1 á a t ě upřednost ň ovane a 1 o u č o n i ny podle p r ed 1 o ž e n é h o yn á í e zu a a h r n u i í / y a e 1 i n u 3 ·- Γ Γ Γ [/3.....msthox v -4 - ( 3 • o — 1: o 'i v 1 u Γ 0 i U 0 ) i (y n y 1 l / a c o tyl]..... me t hy 1 a rn i n o ] a c e t y 1 1...../ 3 ..... i 2.....ox o p y r r o 1 i d i n.....1 -v 1 ) p Γ 0 o-1 y 1 /..... rn i η o 1 p r o p i ono v o u, o 1ouc s n i n oj A, y a e i i n u 3 Γ ( 3, 4 · d i met ho X y b e n *-r y 1 ) - í' í Γ /3 — rne thoxy .....4- ( 3 - o t o 1 y 1 u r c i do)f eny1/ocet y 1 1 - N rr ethyl a n i n o 1 a c e t y 1 t a n i no Ί r o p i o n o v o η . a 1 o u č e n i n a C' yselinu 3 í í Γ í /3.....me t ho x \> - 4 -· { y - o ---t o 1 v i u r s i ď o ) f e n y 1 / a c Θ t v 1 1 ·· - rn i n o ] a c o t y 1 j...../3 ·' ( 2 - o xo p v r r o 1 í d i n.....1 ··· y 1 ) prop- 1.....v 1 / a rn i n o i..... r o p i o n o v o u .. s 1 o u č o r i i n 3 D ys e1 inu 3“ I (2,3-di me t ho X v b e n z y 1 ).....Γ Γ 2 .. / 3 -··· me t ho x y.....4 .....( 3..... 0 -- t: o 1 y 1 u r e i do)fen y1/a c e tv i a m i n o láce t v 1 la m i η o 1 ρ i" o D 0 navo u ř 1 o u o e n i n a Λ 0, yae í i nu 3 · Γ N.....( 3 , 3 -d i me t h oxybe n z y 1)2 ...[· 2 -/3 -rne t h o x y ~ 4 - ( 3 - o - t o 1 y 1 u r e j d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 3 m i n o t a c e t y 1 a m i d o 1 p r o p i o n a v o u 1 o u č e n i n ;; B D , y s e i i n u 3 -( Γ Γ Γ ( /3 -'-me t ho x y-4-( 3 · o -1 o 1 v 1 τ f r e i ď o ) f e n v 1 / Ci c etyl]- N - rn e t h v 1 a rn i η o 1 a c e í: y 1 ] í L; { ; , r ·' oxypro p ... i • v 1 ) a rn i n o 1 - r o p i o n o v o u . c 1 o u č e n i n a í/ 3 . kyše! i nu 3-[ ( 3-ethoxy funět hoxybenzyl ) - [ [ Γ/3-me t ho xy.....4 · (' 3 · o - t o ) v 1 u r e i cl o ) í e n y 1 / a c s t y 1 Ί a m i η o 1 a c e t y I 1 a rn i η o 1 -P r o ρ i o n o v o u ... ο I o u č enin a L E , k vsel i n u 3 - Γ ( 3 , 4 d i s t ho >ry bε nz y 1 ) - Γ [ Γ /3 ~me t ho xy.....4 -- í 3 - o - i,o i y 1 ure i do) f enyl / a c e t y 1 1 a rn i no Jacetyl J a m i nojpropí o n o v o u , a 1 o m i . o η t oa LP . a j a i i ch pretursory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli o sol váty, (například hydráty) těchto sloučenin a jejich ρ r o k u r s o r y 1 é č i v . S1oučen iny podle předloženého vynálezu vykazují u ž i t e č n o u f i r rn. školo g i c k o u a k t i v i t U 3 js o u p r 0 t 0 zač 1eňovány do fa i" m a c e u i c ýc: h k o m ρ o z i c a po už í vány pr o léč e π i p a c i e n t ů, k t e ř i t r o i u i'-' c t ý rn i léčení vy ž a d u jící rn i , po r uc ha mi . ? ř e d 1 o ženy a .V n i lez podle d o 1 š i ho předmětu tedy p o s k y t u j e o 1 o u č e ni nv p 0 d e p ř e d 1 o ž e n é b 0 vyn á 1 e z u a k o rn p o z i c e obsahujíc s 1 o u č e n í iiy p 0 0 o ρ ř e d 1 ožene ho v y n i lezu ρ r o p o už i t i' v t e r a p i i Π 1 o u č e n i n: / v r á rn c i před 1 o ženě ho vynálezu b 1 oku j i i n t o i” a k c i 1 i qr a i d u \j CAM.....1 na i 0 ho i ntegrinový re ceptor VLA--4 ( a 4 β 1 ) p o d 1 e tt iS tů ρ o p s a n ý c h v 1 i t orstuře a v ρ o s t u p e c h Ρ o p s a n ýeh zd iá 1 e v i n v i t r 0 a i n v i v o , 0 v ý s 1 sdcí ch těchto tes t ů s e pře d p t .klád á , že budou f ar mako 1 og i ckoti 3 k t i v i t u u i i d i 0 0 5 t a t n í c h savců kor el o v a t . V dalším z i ě 1 usnění p o s k y t u j e t e dy předložený vyná 1 ez sloučeniny a fcompo z i c s, obsahu j í C í S 1oučen i n y podle př e d 1 o ž e n é ho vvná1e z u pro použit při Ιέ č e n í d ci C e n t a , trp 1c íh 0 n e b o závislého na stávec h které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru α.4β>1 p r o s t ř e d k u jícího b u n ěčnou a d h e z i , S 1 o u č e n i n y p o d 1 e ředí ožene h o v vn á lezu jsou no pří k) ad po už i t e 1 n é při léčení áne t 1 i výcb o osmo čnění . n a p ř í k1 a d z á n ě t u k i o ubů včet n ě r t r i ti d v. i" e vina t i c k é a r t r i t i d y a i i ných r e vma ti c k ý c h sta v ů oko jsou re vina to í d n í s ρ o n d y 1 i ti d a i , a r t r i t i d a d n y ,

···· · ·· ··· ·· ··· traumati cka a rt r i ti d a, rubel 1 a a r tr i t i d a , psor i atri c k á a r t r í t i cl a a (i s t e o artritida. S 1 o u c e n i n y i a o u n sví c v h o d n é pro 1 é c θ n í a k u t n í s y n o v i t i d v , a u t o i rn u n i t n í h o d i a b e t e s , a u t o i m u n i t n i o.: u c e f a í o rn vsi i t i d y , k o 1 i t i d y , aster o skle r ó a v , per i f e r n í v a s k u 1 a r n i n e rno c i , k o r d i o v a skul á r η í n e mo c i , r o z ρ t ý 1 e n ó s t. i e r o z y . a s ! m a t u . oeor i et i cks r e s t e n o z y , rny o k a r d i t i d v . z á n ě t 1 i vé s t r srní c li o r o b y a d ě 1 e n í b u n ě k mel onomu při met as táži .

Zvláštním ztělesněním terapeutických způsobů podle p ř e d 1 o ž e n é ho vyn á 1 e z u i e léče n í a s í: rna t u . J i n ý rn z v I á 5 t n í m z t ě 1 e s n e n í m t e r a p e u t i c k ýc li z ρ ůs o b ů podle předl o ž e n é h o v y n á ! e z u i e i á c e n í z á n s t u R 1 o u b ů.. J i n ýrn z v 1 á š i n í rn z t ě 1 e s n e η i rn t erapeut i c k ýc h rne t od podle předl o ž e n é ho v v n á 1 e z u i e 1 ó č e n i z a n é t í i ve s 1: ř e v n í c h o r o b y

Podle dalšího znaku vynálezu ie poskytován způsob pro 1 é £ e η í 1 i d s k ě h o n e b o v e t e r i n á r n í h o p a c i e t a t. r ρ i c í h o s t a v v nebo náchylného ke stavům popsaným zde výše, které mohou ρ o s k y t n o u t ú 1 e v u p o d á v á n í rn ί n h i b i t o r u i n t e r akce 1 í q a n d u VCAM-1 se svým integrinovým recoptorern VLA-4 (a4(31), který z a h r n u .j e p o d á v á n í pacie n t o v i ú č i η n é rn nožst ví sloučeniny podle přeci I oženého vynalezu nebo kompozicí, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu.. Výraz "účinné množství" znamená popis množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je účinné p ro i n hi b i o i i n t erskce li g a n du VC AM 1 ses vým integrinovým recept ořem VLA-4 ía4Gl). a vykazuje tudíž p ož a do va n ý terapeutický účinek, Z d e u v á d c n é o d k a z y na 1 é č o n í z n a rn e n a i í za h r n u t í ρ r o f y 1 a k i. i c k é i: e r 3 p i e , s t e i n ě i o k o 1 é c e n í v z n i k 1 ý c h s t a v u . • ♦ I ·· • ♦ I ··

• fc · · · · • · · · · · • · · t ···· • ······ · · • · · · · • · · · · ···· · ·· ··· P r coložfin ý v y n á 1 ez zah mu je ve svém rozsahu ro vně f a i" rn a c e u t i c k s k o rn p o z i ce , ob S 0 h u j í c í nejméně jednu z e sloučenin podle pře d 1 oženéh 0 vyn á1e z u v e s p o j e n í s farmaceuticky př i i a t e 1 n ýrn n o s i č e rn nebo excipiente rn Sloučeni n y p 0 d 1 e před 1 o zeného v y n á 1 e z u rn o h o u být po d á vá n y i a k y rn i k o 1 i v v h o d n ý rn i z p ůs o b y. V praxi mohou b sloučeniny podle př e d 1 o ž e n é ho vyn á1e zu obecně po dá v á n y parenterá1 ně , 1 o ká 1 n ě , r e k t á 1 ně, o r á 1n ě nebo i n h a 1 a c i , zvláště orální c est 0 u

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být p ř i p r a v o ny podle běž nýc h z p ů s o b ů, p o u ž i t í rn a 1 es d o ň jed n o h o f a r i n a c e u t i c k y p ř i j a t e 1 n é h 0 3 d j u v a n £5 n e b o e X c i p i e n t ů, Mezi a cl j u v a ns se zahr n u i í , k r o m é j i ných. ředí dl a , s t e r i lni v o cí n e d r o s fc f selky a růz n a n e t o x i c k á o r g a n i c k a roz p o u š t ě d I a Ko rnpo z i ce mohou být pře d k 1 á d ány ve formě t a b 1 e t , p i 1 u 1 e k , α r a n u i i , prásků. v o ď n v c h roz t o k ů n e b o susp e n z í . i n j e k t o vat s1nýc h roztok ů, t i n k t u r n e b o s y r u p ů a rno ho u o b s a h o v a t jedno n e b o v í c e c i n i d e 1 , vybraný eh ze souboru o b s a h u j í c í c h s 1 a d i d l a , o c h u c o v a d 1 a , barvi v a neb 0 s t a b i I i z á t o r y, a by se z i skal y farma c e u t i c k y p ř i j atelné prepnr á t y . V ý b š r ve h i k u 1 a a o b s a h u a kt i vn í i á t k y ve ve h i k u 1 u po 1ye t hy e n · - se obvykle určuje v souladu s rozpustností a chemickými vlastnostmi aktivní látky, zvláštního způsobu podávání a opatřeními, podle farmaceutické praxe. Pro přípravu tablet mohou být, například, použity excipienty, jako laktóza, citrát ;>odRý, uhličitan vápenatý, hydrogenf osf orečnan vápenatý a rozmělňující činidla, jako škrob, kyseliny a 1g i n o vé a určité komplexy silikátů k o mbi novane s rna z a d1y, j a k o s t e a r á t h o ř e č n a t ý, laurylsulfát sodný a rn astek. P r o přípravu kapslí je výhodné použít laktózu a 1 ,r ' *1 • · · ·* ···· « · · · · · ··· t ♦ · · · • *·«··« · • * · · ···· · ·· ··· • · • · g l y k o ! y s vy s o k o u molekulo v o u h rit o i n o stí . V případě, že se p o u zi ií v o d né suspenze, mohou obss ho v a t e m ulz i f i k a č n í činidla n e b o ř i n i d l a , k í: e r á s u s p e n d o v á n i u - n s d ň u i í , Rovněž m o h o u b ý t použ i ta ředidla, jako sacharóza, ethanol , p olye t h yle n gly kol , p r o p y l e n g l y k o l , g l yc e r i n a c h l o r o f o r rn n e b o j e j i c íi s rně s i , P r o p a r e τι l s r á i n í podáván í s e používají e m u 1 z e , suspenze nebo roztoky výrobku podle předloženého vynálezu v rostl innérn oleji, například v s e z a mo vé m oleji, v oleji z p o d z e mn i c e olejně nebo v olivové rn oleji nebo vodné o r ga n i c k é roztoky, jako voda, a p r o py1e n g1y k o 1 , i n i e k t o v a t e1n é organické estery j a k o e t h y 1 o 1 e á t , s t e i n ě j a k o sten 1 n í v o d n é r o z t o k y Ťa r ma c ε u t i c k y p ř i ja t siných solí. Roztoky solí produktů podle předloženého vynálezu, jsou obzvláště vhodné pro podávání n i 11" o s v a 1 o vý rn i nebo pod k o ž n í m i i n j a 1: c e m í .. V o d n é rozto k y , o b s a h u j i c t r o vn ě ž rozt o R y solí v č i s t é d e s t i 1 o v a n é v o d ě mo ho u být použity pro n i trosva1 ové podávání za předpokladu, že j e j ·; e h ; 11 : v v hodný m z p ů sobe rn uprav e n o , že j s o u r o z u rn n ě puf ro vény a p o s k y t ují i soton i c fc ý r o z t o k s dos t a t e č n ý rn rnnožst ví rn g 1 ukoz y ne bo c h 1 o r 1 du s o d n ó ho a: ž e j s o u ster i 1 i ze vány zahříváním, ozařování m nebo mi k r o f i 1t r a c í .

Pro lokální podávání mohou být použity gely (na základě vody nebo alkoholu), krémy nebo masti, obsahující sloučeniny podle předloženého vynálezu, Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž začleněny do gelu nebo do pro matricového základu pro použiti v náplastech, které umožňuji ř í zené u vo 1ň o vá n í sloučeniny přes tra nsdermálni ba r i éru.

Pro podávání inhalací mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném n o s i č i pro p o u ž i t í v r o z praš o v ač i n e b o v s u spenz i rozt o k tr aerosolu nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na

Jl ·· · • · · • · » • ··*· • · «··· « ·* <··»« «· • · · · · • · · · · » a a a a a a a a a a a a •a aaa aa vhodném pevném noví či pro použi tí v suchém práškovém i n h a l á t o r' u ..

Pevné kompozice pro rektální podávání zahrnují čípky, vytvořené ve shodě se známými metodami a obsahující nejméně jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu.

Procento aktivní složky v kompozici podle předloženého v y n á 1 e z u s e m u ž e m ě n i t . J ε n e z b y t n é , a b y t v o ř i 1 o t a k o v ý podíl, kterým je získána vhodná dávka. Je zřejmé, že některé jednotky dávkovačích forem mohou být podávány v přibližně stejne dobč. Použitou dávku určí lékař a bude záviset na požadovaném terapeutickém účinku, na cestě, kterou je podávána a na trvání léčení a stavu pacienta. U dospělých j sou dávky obyčejně od přibližně 0,001 do přibližně 50, s výhodou od přibližně 0,001 do přibližně 5 mg/kg hmotnosti t Č 1 a z a d c n , při inhalaci a o d přibližně 0 , 0 1 d o p ř i b 1 i ž n ě 1 0 0 , s výh od o u o d 0 , 1 c :í o 70 mg/kg, zvláště o d 0 , 5 do 10 rn g / k g hmo t n o s ti těla při o r á1n í m dá vk ování , a od př i b1 i žně 0,00 1 d ci ř p ř i b 1 i ž n é , 1 0 , v ý h o d n ě j i o d 0 , 0 1 d o 1 mg/kg h nic) t n o s t i t o 1a za den při n i t r o ž i 1 n í m d a v k o v a n i . V každém z v 1 a š t n í rn p ř í pádě b u d o u d ávRy určeny v soul a d u s f a fc t o r y i- o z d í 1 n ýrn i p o d 1 e subjektu , který má být léč e n, j a k o jsou vě k. hrno t n o s t , c e lkový zdravotní stav a ostatní chara k t e r i s t i k y, k t e r é ino ho u účinnost 1s ka fského přípravku o vl i vňovat . S i 0 u č 8 n i ny p o d í e p ř8 <JR 1 áďaného vynález u mohou být podá v á n y t -·, U u i·» č a sto, ja k j e to nutné, aby by 1 o do s a ž © n o p o ž a d o v a n é h o terapeu ti c k é h o ú č i n k u . N ě k t e ř í p a c i enti mohou na v věší dá vk y nebo n a nižší dávky reagovat ry c h i e a mohou být p r o n i a d e R v átní mnohem s i a bš í udržovací dá v k v .. P r o j i n é p a c i e n t y rr Ůz e b v t n u t n e p o d s t. o u o i t d 1 o u h o d o b o u 1 éčbu při míře ] : y /j d c; v μ p de n ně, v s o u ladu s fyziologie k ý rn i p o ž a d a v k y pro J3 ·· · • · * • · » ♦ ·♦·· • · ···· · * · «· «··* ft* * « W » • ··* « » * * · · · t · · · ♦ »# ··· «« ♦ kaž dé hc ) :i e : ď n o t 1 i v é h o P a c i 9 t. a .. Obe cně P 1 at í že a k t i vn í p ř í pr 3 V ,·' a k může b ý t p ' o d á vá n o r' a 1 ne á. i -k . r a L ci e η n ě . Pro n ě k t e Γ Θ P a c i e n t y b u d 9 !’> cv í í 1 0 ,-ů Γ 0 j rn ě n u t n é pře de p i s o va t ne ví c n e ž 1 i j e d n u n e b o ci v e d á vk y n a cí e n Sl 0 u č eni ny pod1 9 pře d 1 0 ž eného vyná 1 ez a rno ho u být P ř i ρ r a v ’ Θ n v 1 p o u š i t í rn n a bo ad ap tací z n á rný ch způsobů, č i rn ž S 9 r o z u ÍTl í Z pů s o b y d o s u d p 0 u ž :i v a n é n e bo p 0 p s a n 0 v 1 i t e r a t u ř Θ , napři k 1 p d způsoby, k te r é p 0 pa a 1 R, . c, Lar ock v Compr ehens i ve Or g a n i c Tr ansformati o n a , vy d a vatě 1 é VCH (i 98 3) , v d a 1 e popsánýc h r a a !< C \ c h rn 5 že být n e zb y t n é r e a k č n í f u n kč n í s k up i ny, pok u d j 5 0 u v k o n e č n e m p ř i p r avku ž á d 0 u c :í , n a p ř í k i a u h y d i" oxysku Π i n y , m i n o s k u p i n y, i rn i n o s k u p i n y, t h i 0 3 ku P i Ti y a kar box V 3 k u p i ny c h r á n i í , a byc h o m se vy hn u1 i j e i i c h Γ.Ι 8 Ž 3 d 0 UC í Ú Č 3 st i v Γ β a k c í , Ko n v e n č π í c h r á n í c í sk u p i ΓΠ 0 H 0 u b ý Z p o užit y v e a h o d ě a 8 sta n d a r' d n í p i:' a x í , v i z n a p ř I k T. W G r e e n a a P . G . M . W u t s v P r o t e c t i v o G r o ii p 3 i n Or g a n i c Che rn i s t Γ , J o h n W i 1 e y a n -J (.J Sons ( 1 9 9 1 ) Ta 1.» n a p r í k 1 a d s 1 o uče n i n y o be c n é h o V Z 0 r c e í I ) , kde R.1 , X1 X V· λ Y4 _ ys a χ& is 0 u i a k i e z d e def i n o sj a η (j výše a k ( část Y v jedné z X3, X4 a X4 je Rarboxyskupí na , mohou být připraveny hyclrolýzou esterů obecného vzorce (I), kde R.1 , X1 , X2 , X3, X4, X5 a X6 jsou z cis definovány dříve a kde část Y v jedné z X3, X4 a X5 je skupina CO? R12 (ve které Rj-2 je a 1 kýlová skupina, alkenylová skupina nebo aralkýlová s k u p i n a). Hydro 1 ýz a může být s výhodou provedena a 1 ka 1 i c k o u hydro 1 ýzou po už i t í m báze, jako je hydroxid alkali c k é h o k o v u n a p ř í k 1 a d h y d r o x i d 1 i t h n ý neb o uhličitan a 1ka 1 i c í c é h o k 0 vu, n a p ř í k 1 a d u h 1 i č i t a n drase1n ý, ' z p ř í t o m n o s t i v o d n i í/orgs ni cké s mě si rozpouštědel, při použití o r g anickýc h rozpouštědel , jako jsou dioxan, tatrahydrof uran nebo rnethsnol, pří teplotě • · ···· • · · ··· ··· · · ··· · ···· I · • ······ · ··· · • · · · · · · ···· · ·· ··· · * • · • · · 0 d t 0 po 1 o t. y mís t n o s t i CÍ 0 t e í: 1 o t y pod z p ě t n ý rn c ti 1 0 d i č e m Hyd r o i ý z o esterů rnůž .i být r o vně ž p r o ve de n T : y s e 1 o u h y p 0 u ?. \ t í m a n o r q a n i c k y xh ky se 1 i n , i a k o jek ys r 1 i n 8 c h 1 o r o v o d i ková, v př t o rnn 0 s t i s mě s i vo da / i n c r t n í o r g a r o z p o ušte d 1 0 , p 0 U Ž i t m o r q a n i ck ýc h Γ Cl Z P 0 u š t £ d C3 i jako d i o x a η n & b o t etr a ti y d " o f u r a n p ř ; i i ů e p I o t ě o cl 5 0 0 C d o P ř i b 1 i žne 8 0 0 C ..

Jako jiný j o ř í k 1 a d s 1 o u č e n i n obecného v; r. 0 r c e ( I ) , t- ,q Λ o 1 i \ U C; 1 \ ' X1 . X2 , X3 . X4 „ XS a X6 j sou zde d e f i n 0 v á n y dř í v θ a k d e část . X4 a X* je k a r b o xyskup i na, u být V v jedne ze X' , rn 0 n 0 připraveny kysel e katalýz o v a n ým odstranění rn te r c .. b u tylové s k u ρ i n y z t e r c . - -dnít y 1 osto r ů obec n ého vzorce (i ), kde X1 X2 , Y C _ Y‘4 ^ Y '·'2 )(6 j s o u , j a k je zde def i n0 ván0 v.ý še cl k d & část Y v i e dne z , X4 a X3 j e --CO2R1 2 (kde Rd-2 j e C O2 -1 e r c . B u ) z a s t andardníc h r e <a k čníc b ; p 0 d rn í n e T,.· Při způsobu A přípravy sloučenin obecného vzorce (I), k d e R1 χΐ. X2 ,ř X3 , X 4 , Xs a X6 , jsou, jak j s 0 u d e f i n 0 vá n y v ý δ e a kde č á s t y v edné ze X3 , X4 a y.C ·: ,.χ τ, Λ j c; A\ a r '0 0 z y sí k u p i n 0 rno ho u b ý t p ř i p r a ve n y kondenzací kysel i n y ( n e b 0 h a 1 oge n i d u kyše ! i n ) s a mi nem za vzniku amidové v a z by v S 3 , 2 3 p 0 u ž i t í s t a n d a r d n í h 0 po s t u p u p e p t i d 0 v é k 0 n d e n z a c e , j a k je p 0 p sáno dále. J a k 0 p ř í k 1 a d z p ů o; 0 b u A , rn 0 h 0 u b ý t s louče n i n y 0 b e c n é ho v z 0 r c e ( I ) , k d e Ri , X 1 , X2 , X3 X4 , X5 a X6, jak j s 0 u zde d e f i n 0 vány v ýš e a Ir 0 e část Y v jedné z X3 , X4 a X5 i e :i r b o x y s k up i na, připraveny; 1 zpracováním Mangový pryskyřic® ( >í - h y o r o xy ms t h y 1 f e n o -· 2 xylováného kopo 1ymeru styren/di vi nylbenzen) s akry 1oyl 3 c h 1 o r :i cl e m z a p ř í t o rnn o s t i t e r c i á 1 n í h o a m i n u , j a k o i e ··· ·«···· ·· · ··· ··· ···· • · · · · · · ♦ ♦ · · ······· · ··· · · • · ·· · · · · ···· · ·· ··· ·* ···

d i i s o o r o pyl e t h v i a rn i n . v i n e r ť n i rn r o z d o u š t é d 1 e , jako ; e d i c h j o r ma t ha n .. oři t: jcloti, oř i b i i ž ně r ovné tao 1 o --t á rn i 5 t: n o 5 ti. z s v z n i κ u d r v z fc y ř i c e A

( d r vslsyřice A) i W a n cr o v a n i" y z z v ř i c s “9 φ polvst yrs n o ř B ci s t a v u i e u o i v rn e r n i í a d r o obsahu i i tu s si t ě o v 1 a z 2 % di v in v i benzenu. ( i i ) reakcí pryskyřice A s aminv obecné ho vzorce (II), kde ;ie definován vvše, v přítomnosti baze. iako t e r ci 3 i η Í organická báze, například diisooropyl-sihvlamin, v d i methviformami du a při teplotě rovné d ř i b 1 i ž n ě t e p 1 o t ě rn i s t n o s t i za užni k u p r ys k y ř i c e '1 , ve ktere RA a

;i n , i a k i e definováno

se sloučeninou obecného vzorce ( i i i ) reakcí pryskyřice. ( I I I ) H N. HN.

(III) R :l , X1 X2 a X6 i s o u takové, jak .) e cl B f i nova 0 'j 8 d Θ .0 7 i X7 . X8 a X3 ρř ed stavu i i Cíl· i 4 ( ve e rn s? o i. 4 • · · · · · • · p i n a - IX - -( CH;? ) n -C( 3? H ( ve k t í> Γ Θ -,ΐ i.: u e i i i i o v a r ίο výše)) a oe to í n í * n ]:, t - o u v i o i e p ř G d 3 t a v u j i N nef o C R 7 (kde R7 je d Θ f i nováno výše ) , v přítomnos t i 0--( 7 -azabenzotri a z o 1 “ 1 - v 1 -- 1 , 1,1,3,3 .....t e 11- a rn e t h v l u r o n i urnhexa f 1 uorf osf át u a d i i s o — p r o p y 1 e thylaminu v d i me t h y1f o rma mi d u, při t e p 1 o t ě m { s t n o s ti, za vz n i k u prj, skyř i ce 2, ve kt e V' 0 R4 , R.9 , a | ^- jsou, j a k 1 e d e f i n o v či n o v ý š e 3 Rl s předsta vuje monova l e n t n í s k u pi nu odvoze no U 0 d ( I 11 ) , ve fcter e R1 X1 X'? 3 X& j s o u takové, j a k j e de f i nov 3 n o v ý s e j e den z X7 , 18 a I5 před sta vuje C N a ostat ní nezávis] e p ř e stavují N nebo CR ^ ( ve kterém R7 ie. j o k je d e f i nován o výše), odstraněn í rn i e d n o h o i rn u v o α i κ u y? e b o X9

( pr\ \

··· ·«···· · · · ··· ·«· * · · · ··· · ···· · · · ·····«· · · · · · · • · ·· · * · · ···· · ·· ··· ·· ··· ( i v ) p r : y s k y ř i c e 2 se potom může zpr a c o v a t s í;: vsel i n o u t i- i í 1 U 0 Γ 0 C t 0 1 v 0 0 v i nertní m rozpouštědle jako j e cl i c h 1 o r - me t h 3 n, při í i: e p l o t ě , která je př i b 1 i ž n ě r o v π a teplotě m í s t nost i . Jako da 1š í pří klad procesu A, mohou být sloučeniny o b e c Π Θ ϊ 'ι O V 2 0 i - c e ( I ) , ve kterém R i , X:l , X- , X3 , X4 , X3 a X& j S 0 u . jak je der i no váno výše a k d e části U a Y v j e d n o m 2 X* , X·4 a XK 1 j 2 0 0 skup i ny -R9.....C ( = 0) -- NH ·- ( kde 0 9 i o i O C -i O 1 v J O <· J CJ l\ ) 0 d e f i novéno ví / 2 Θ ) ci kar boxys ku p i n a , př i pr a ve n y j s o u jak i e ( i ) reakcí pryskyřice I kde R.'4 definováno výše, s vhodně chráněnou aminokyselinou obecného vzorce (IV), ve které R.13 je vhodná skupina chránící amin (jako S ~f 1 uo r e n y i tne t ho xyka r bo n y i o v á skupina, FOMC) a kde n je, jak je zde definováno výše, v pří fcomnost i 0-( 7 - a z a be nz o t r i a z o 1 - 1.....y 1 ).....1.1,3,3 -- ..... t e t r a me t hy 1 ur o n i umhexa f 1 uo r f o s f á t u a d i i s o · p r o p y l e t h y 1 a m i n u v d i m e t h y 1 f o r m a m i d u , p ř i t e p 1 o t ě místnosti, za vzniku pryskyřice 3, ve které R4 a

jsou, jak je zde definováno výše:

• · · · · < » · · » · · · · • · · · ·

(pryskyřice 1) + R1 3 NH.....( CH? ) n-COO.H

V) R* .N-CHrCHj-4 »”μΤ ^ X0 ( pr ys k yř i c e 3 ) ochrana výs 1 edné p r y s k y ř i c e 3 rnΰž e po 1 :om být o d s t r a n ě n a , n a p ř : í k 1 a d , reakc í s p i ρ e r : i d i π e m v d i..... me t hy 1 f o r rna m i d u , při teplotě místnosti . , z a vz n i ku p r v /s k yř i c e R4 , ve které R4 , Π cí j e z de de f i no vá no výš e ; jsou, jak

·· I • · · · • · · · • ······ ·♦ ···· • » · · · • · • · · · • · • · ··· • · · · ·

(pryskyřice A) které R4 R1 a jsou takové,.

I I I p r y skyřioe 4, se potom může z pr a c ovát 5 0 s i oač e n i n oba cného vzorce (III), ve kt e r ýc h Ri , v 5 /\J~ f X2 , a X6 j s 0 u. i a k je zde d e f i n o v án o výš e , j e d Θ n z e X? , v a X9 představují CR^1 4 /kde R1 4 j e .....R9 -C O2 H (ve k t e r é R9 je. jak je zde definován výs e )/ a o s t a t n í n e z á v i s1e představují N nebo C R2 ( ve fc t e r é m R2 j e, J « )'v je zde definováno výše). p 0 u žití m s t a nds rciní c h pos t u p ů p s p t i d o v é k o n d e n z a c e , n a pří k 1 a d t a k o v ý c h, jak á jsou zde popsána výše, za v z n i k u P r y s kyř i c e 5 R9 jak je zde popsáno výše: • · · · « · • t ··*« • « • 4 · ·

( ρ i" y s k y r i c e 5 ) ( i v ) p r ysk yř i c g 0 Ij Θ f Π ůže p o t é zpr a c o v a t s kyselinou tri f 1 ti 0 Γ 0 C t 0 V 0 u v i n e r t n í m r 0 z p 0 U 3 t ě ď 1 G j a k o je d i - ch 1 o r rn e t h a n _[ p ř i t e p 1 o t ě , kt e r a j 8 přibližně rovna i e p 1 o tě mí 5 tnosti * J a k o o o' 1 31 p ř í k 1 ad po s t u p u A,. mo ho u b ý t s 1 o u č e n i n y obecného vzo r c e ( I ) , kde R1 , X1· , v2 , X3 X 5 a X6 jsou. j o k i e z d e d e f i n o v á n o výš e a kde č a s t í L1 8 y v jedno m z X3 , χ·'·' a X9 i s o u i.r p i n y .....R9 - C - í -0) - ( NR 1 i ) ..... f kde o is 9 a R:i 1 jsou t a k o v é . i a k j e z d e d e f i n o vá n o v ý še ) i;.· U .(Λ a r b o x V '3 k u p i n a p ř i p i" a v e n y : ( i ) zpr 0 c 0 vání m P r v a k y i;' i c c 1 , v 0 .k t e r é D 4 n 3 - i - 0 u i a k i e p(í6 d B f i ,r:i o v á n o výš 8 . 5 6 r" 1 o u č e n i n a rn i ·· · ♦· « ·· w • · · * * « • · · · ř ··· • ······ · · • · · * · *«4 · · · · ·*· obecného vzorce (V) . kde n je, jak je zde def i výše a X50 je atom halogenu, s výhodou bromu, použitím standardních postupu peptidové konder: například takových, jak jsou zde popsány výše, vzniku pryskyřice 6.. n o vá n o z a c e ,

v ρ r y s r y r i c e X o (CH2)n~C02H ......... ( V) *" · Ί o (i i ) reakcí p r y s k y ř i c e 6 s aminy o b e ve kter ých Rýi j e takový, jak j výše , v i n e r t n í rn rozpouštědle. x i d , p ř i teplotě přibližně 80 0 p r y s k y ř i c e 7 , ve které R4 , Ri 4 , jsou, j a k je zde definováno výš i pr ys kvric e

5) ( VI ) , á n s u 1 f o

( pr P r ys k v ř i o θ 7 se m ů ž 8 potom z p r a c o v a t 0 Θ S louč c..... n i n a m i o b e c η έ h o v z 0 r c e (III) ve k ta r ý c h R '· X1 .. X- a Xf> i s 0 U t /3 kove j a k j e z ./ pop '3 c! n o , j e d n a X7 X9 X 9 p ř e d s t 3 V u j e CR1 a /ve kt eré R 1 4 j 8 -r: C.‘ CO? H ( |,·· de R 9 j e j a k je z de p 0 p sá n o ) / a os ta t n n e z á V i 5 1 e P ředs tava i í N nebo c R* ( kd e R2 j e, j 3 k j 8 z d e p 0 p 3 á no výš e ) , p 0 u ž i t í rn sta n d ví r d n í c h P o 5 t u p ů pe P t i do v é k ondenzace n a př í fe 1 ad t a ko v ýc h kt e r e ;i S 0 u z d e p o p s ány výše, z a v z n i ku pryskyřice 8, ve které R4 R9 , Rý 1 , R1 s . n φ- .1 sou, ] a k de popsáno výše: • · • · · · φ φ • · • · · · φ φ

• · · · · · φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ φφ φ φ · • φ φ φ φφφφ φ φφ φφφ

(pryskyřice 8) ) pryskyřice 8 se rnúž e p o t o rn zpracovat s k ys e 1 i tr i f1uoroctovo u v i n e r t n i m r o z p o u š t ě d 1 e , j ako d i c h 1 o r me t ha n a př i teplotě , kt e r á je, ρ ř i b 1 i žně , r o vn a teplotě rn í s t n o s t i .

Es ter.v obecnéh 0 vzorce (I), kd e R1 , X1- , X2 , X3 , X4 , vfc j s o u takové, j a k j s o u z d e d e f i n o v á n y výše a kde C 3 c V j e d n o rn z X3 , X4 a X3 j e skupí na .....C 0;;> R12 (ve které Ri 2 k i VP z d e d e t i n o v a n o v y s 6 ) , mohou b ý t p ř i pra vény rea kc í 0 u č e n i n obecného v z o r c e ( III), ve k t e r ém R1 , X1 , X2 , a 0 u , i a k j s o u z d e d e fi nová n v v ý š e , j e d s >< hv. X5 e d s t a v u i e C -·· R1 4 / v e které R.:l 4 je ~v.....( CHy ) r,.....C ( - 0) X1 1 ( k a n jsou takové i ak je z de de f i n o v á n o výše a X1- 1 i Θ d r o x y 55 k u p i n a n e b o halo g e n , s v ý h o i d o u a t o rn c h 1 o r u ) / ·· * ·· ···· • · · • · # · · • · I · ···· · ·· ··· ·· ··· j e j a k je o s t a t ní nezávisle p ř a d s t a v u i í N nebo C R2 (kde Rí de definován výše) s aim n v obecného vzorce (VII) ( VII ) R4.....HN-CH?.....CHz.....COp R3 2 k d e R4 3 R.32 j 3 0 u , 1 a R je zde def i n0v á n 0 výše. Když je X3 3 hyd r 0 xysRu p i n Cl ř [ 11 Ú, X Θ být reakce p r 0 v e děna za použití a t. a n d w i" d .i.i i c íi p o s t u p ů p e p t i d 0 v é k 0 n d e n z a c e , jak je zde popsáno výš e . Když je X3 1 ha í ogen, může být r ea.Rc e p r 0 v e d e n a p 0 rn 0 e í báze , jako je pyr i d i n . s výhodou v ro z p 0 u št ě d1e, jako je t e t r a h y d r 0 f u r a n a př i teplotě, která je r 0 v n a p ř i b 1 i ž n 0 tep! 0 t ě rní s t nost i

Po dle dalšího zpraco vání B rn 0 h 0 u b ý t s 1 0 u č e n i n y p 0 d 1 e ρ Γ í j d l 0 Ž eného vyňal e z u p ř i pra ve ny via j e rnn 0 u přeměnou jiných sl( j u č e n i n podle pře d 1 oženého v y n á 1 a z u Ξ 1 0 ucení n y 0 b e o n é h 0 v z 0 r c e ( I ) , ve k t e r ých R3 , X3 , X2 , Y3 V 4 X5 , a X6 , i sou, i a k jsou zde def i n 0 v á n y v ý š e a kde č a :: rt Y jecíne z X , X4 a X a j n r,.- J b b 1··, up i na .....C( = 0) --NH.....OH , mohou být p ř i p r a v e n y r s a k c í s 1 0 u č ε n i n obec něho vzor ce ( I ) , v e kterých 01 t S ' ( X3 χ2 # χ3 t χ4 Xi;' a X6 j s 0 u t a k 0 vé , jak j s 0 u zde dei f i n 0 v ány výše a v e kter ých čás t Y v j e d n é Z X3, X4 a X5 je k c} v ~ b 0 x y s kup i na s hy d r 0 x y i a m i n e m za použit Ί 5 t 3 n d a r d n í c h p 0 í 51 u p ů peptidové k 0 n d e n z ace, ja k 0 r e akcí s kar b0d i i mi dem, například s d i c y k 1 o h e x y 1 k a r b o d i i rn i d e rn, za přítomnosti t r i e t hy 1 a m i n u , v i n e r t n i rn r 0 z p 0 u š t ě d 1 e , j a k 0 j e d i c h 1 0 r m e t h a n n e b 0 t e tr a hy d r 0 f u i' a n , a p ř i teplot ě k tera je přibližně rovna t e p 1 0 tě rn i s t n 0 s t i .. Ko n d e nzac e rn ů ž e být r 0 v n ě ž p r 0 v e d e n 0 z a p 0 u ž i t í 1 --hydr 0 x y b e n z 0 t r i a z 0 1 U 3 1 ..... ( 3 - cl i rn e t h y 1 a rn i n 0 p r 0 p y 1 ).....3..... -eth.y 1 k a r b 0 d i i ni i cl u v d i c h 1 0 r rne t hanu př i teplotě místnosti. [ Γ í p ř- a v n může b ý t r' 0 v n ě 2 p Γ 0 vede n a za p 0 u ž i t i hyd r 0 xy i a rn i n u c h r á n ě n v m k y s 1 í k e rn, 1 a ko 0 -· ( t r i rne t hy >· o n r • ·

• · · · · · • · · · O - ( t e r c . - b u t y 1 d i m e t h y 1 s i 1 y 1 ) h y cl r o x y 1 .3 m i n u n e b o O.....(t s t r a hyd r o pyr a n y1 )hydroxylami nu, nás 1edovánou reakcí s kysel i nou ..

Jako další pří klad z ůsobu vzá j e m n é přeměny, rnohou být sloučeniny obecného v z o r c e (I) obse h u i i c i suit oxidové vazby. př i praveny oxidací o d p o v í o a i í c í c h s 1 o u č e r:i i n , o b s a h u j í c í c h S.....vazby. Oxidace inu že být v h o d n ě p r o v e d e n a n a p ř í k1 a d re a k c í s pe ro xyk ys e1 i n o u. n a p ř í k ,1 ad s kyše 1 i η o i 3 -chl orperbenzoovou s v ý h o d o u v i n e r t n í m rozpouštědle, napři v 1 .li. j ad v d i ch1 or..... m ethanu, s v ý h odo u p ř i t e p 1 o t ě n e b o blíž ko teploty místnosti nebo pomocí hyd r octe npero x.o rn ο π o s i r π u dra s e i n é h o v p r o stře d í , j a k o .i e v o d n ý rn e t. h a η o 1 p u f r o v a n y n a pH p ř i b1 í ž n ě 5 při t e p1 o t ě me z i p ři fa 1 i žně 0 ° C a t e p 1 o t 0 U 11 1 s t n o s t i . P o s 1 e d n í způsob se upřednost; ň u j e p r o sloučen i n y o bs a hu i í c í v kysel i ně 1 a b i 1 n í s k u p i n u . Jako další pří klad z p ůsobu vzá i e rn n é p řemeny, rn o h on b ý t s1 o u ceniny obecného vz o r c e (I) obsa hu j í c í s u 1 f o nové v a z b y, připraveny oxidací o cl p 0 v 1 d a j í c í c h s 1 oucs n i n obsahujících S.....vazby nebo sol fox i d 0 v é v azby. Oxi d a c e rn u že být s výhodou provedena například reakcí s peroxy kysel i η o u , n a p ř í k 1 a d s kyselinou 3.....chlorperbenx o o v o u , v ý h o d n ě v i n e r t n 1 rn r ozpouštědl e , n 3 p ř í klad v d i c: h 1 o r me t h a n u s výhodou při nebo fa 1 í z k o t e p 1 o t š rn í s t n ostí . Ocení se, když s I o u č e n i n y p o d 1 e p ř e d 1 oženého vynálezu mohou obsahovat asymetr i ck á centra. Ta t o a s ymetr i c ká cent r a rn o h o u b ý t ne z á visi e buď v R n e b o S k o n f i g u r a c i . Od b o r n í k o v i v oboru bude zřejmé , ž e n e k t e r é s 1 o u č e n i n y podle předloženéh izomery u m o h o u r o v n ěz vykazovat geomet: říčkou isomeri i . Rózumí p ř e d 1 o ž e n ý vy na lez z a hr n u j e i n d i vi duá1 ní g e o me t r i c ké 3 ster· e o i z o me r; y a jejich s rn ě s i , v1 i.: ίο l í'í £ C ΓΓί 2 X λ

• · · · · · » · · » · · · · Γ 3 '' e '"n i c k ý c h s 1oučen in z, d £ \, vs (·> o v e d e n v c h s 1 o u č e n i n o b e c n é h o v z o r c g ( I ) . T y f o i z o in g r v rno h 0 L být z e s výc ř s rn ě s í c ddě1eny p o u ž i t í rn n s b o a d a ρ t a c í z n á m ý c h z p ůs o b ů , nap ř í k 1 a d c h r o rna 1 o g r a f i c R ý rn i t e f. hn i ka rn a r e k r y s táli? a č n í m i 1 e c h n i k a m i n e b o ;i 3 o u při p r a v e n y o ddě 1 e η o z přišlu š n ýc h i z o rn e r u n e b o jali c h mez i ρ r o d u k t ů . n o d 1 s d a 1 š í h o z n a k u p ř sd 1 o ž e n é h o vyná 1 ezu mohou být p ř i p r a vény ad i č n í soli s 1 o u čen i n podle p ř e d 1 o ž e n é h o vynálezu p 0 u ž i t 1 i n o u , í rn nebo r e a k c í v o adaptací 1 né b z n á rn ých s př í s 1 způsobů u š n o u . Ad i k ys e1 inou, ční soli sloučeni p o cl 1 e předlož θ π o π o v y Γι á 1 o z u kyselinou mohou být n a p ř í k 1 a d o ř i p r a v e n y b u ;í r o z p u š t θ n í rn vo 1 né báze v e v o d ě nebo ve v o d n o rr a 1 koho 1 i c k é rn r o z t o k u η θ b o v j i n ý c h v ho dnýc h r o z p o a š t Č d 1 e c h obsahuj i c í c h p ř í s í usnou kyše 1 i n u a i z o 1 a c í soli o d ρ a ř e n í rn r· o z t o k u nebo r e a k c í v o 1 n é b á ze a k y s e 1 i n y o orga n i c k é rn r o z p 0 u 5 t é dle.. V t ornto pří pádě se sůl oddělí' o ř í m o n e b o rn ů že bvt z í skána o d p a ř e n í rn r o z t o k u .

Ad i ční soli sloučenin podle předloženého vynálezu s k ys e 1 i no u mo ho u být r e ge- n e r o vá n y z e solí po už i t í m n e bo adaptací známých způsobů- Základní sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány, například, ze svých edičních solí s kyselinou reakcí s alkalickou látkou, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo v o d n ýrn r o z t o k e rn a rno n i a k u .. S i o u č e n i n y p o d 1 e p ř e d 1 o ž e n é h o v y n á 1 e z u m o h o if b ý t regenerovány ze své ad i ční soli s bází použitím nebo adaptací známých způsobů. Základní sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány například ze svých edičních solí s bází reakcí s kyselinou, například s kyselinou c h 1 o r o v o d í k o vo u . ·· · · · ····

« · · · · t · ··· · · · · · · • ······ · ··· • · · · t · • · ···· · · · ··· S 1 o u č e n i n y p o d 1 í:·. p Γ Θ d I 0 Z Z η Θ 1 j i a vy ná lezu. j. oko S ( :> 1 váty a p ř í k 1 a d h y d r á t y) , mohou být vh o d nýrn z p us o b e i η př i r )i' a ve n n e b o v y t. v o ř e n y b ě h e rn z P u s o b U p 0 d 1 e vynálezu. Hy (5 r a z y sloučenin podle před ' 1 o ž e η έ h o v y n á 1 szu mohou být v h o d n ý rn způsobem př i pra ve n y r e krysí: 3 1 i z a c í ze srnés i v o d n é h o / o r g a n i c k é ho r o zpouá t ě d 1 a z a použiti o r q ani c k ý c h r o z p o u š t ě d e 1 , j a k 0 .] sou d i o xs n , t e t r a h y d r o f u r a n n e b o rn e t h a η o 1 Podle da i š í ho z n a k u p ř e d 1 o ž e né ho vyná1e z u ř mohou být a d i 6 n í soli s1 o u č e n i π p o d 1 e před 1 o ž e n é h o v y n á i e z u s bází j. připraveny reek c í v 0 1 n á k V3 c 1 lny a příslušnou h áz í , za p o u ž i t í n e b o a d a ptač í známých zp US o bu:. Ad i č n í 'a 1 o 1 i s 1 o u č e n podle předložen é ho v vn slezu s bá z i mohou být n a př j klad připraveny buď r o z p u a t ě π í rn volné k ys e 1 i n y ve V 0 1 d ě nebo ve v o d η é rn alkohol i c k é rn Γ 0 z t o k u n e b o v j i ných vho d a ýc h r o z po u š t ě u 1 ech obsa o u j i c í e h př í s 1 u š n é báze a i z' o i a c í sol i o d p a ř e n í rn r o z t o k u n e bo r e a k c í v 0 1 n é kyseliny a báze v o r g a n i c k é rn r o z p 0 u š tě dle. V t o rn t o případě se a 1 u: 1 o d d e 1 í přímo nebo může být z í skána 0 d p 3 ř e n í m r· o z t o k u n Výc ho z í mater i á 1 y a rnez i pr odukt y mohou být př i pr a ve ny z p o ti ž i t í nebo a d apta c í z n á m v ch zp ů s o b ů, n a p ř í k 1 a d z p ů s o b u , j a jsou popsány ve srovnávacích příkladech nebo jejich zřejmých c ti e m i ckých ekvi va1s n t ů.. S 1 o u č e n i n y o b e c n é h o vzor c e (III), v e k t í a r ve h D1 \ i - , / a X6 j sou, i a k je z d e popsáno výše, jed e n z ) <7 , xs a X9 p ř e d s t a v u j í skupinu C--R.14, (ve které Pý 4 je. j a k i e zde p o p 3 á no výše nebo .i ε ho vho dný ch r á n ě n ý d e r i v; it ) 3 da 1 ší pře d s t a v u i í n e z á v i s i e N nebo C O < k t e r é R1 o , e , í a Z d 0' d e f i n o v á n v ý š e ) . mohou být p ř i p r a ve n y z a !3 0 U Ž i t í n e • · • · · · · · • · • · · ·

* · • · 3 ci 3 ! o ta c í ponsáný c h při ρ r a v o v a n ý c h způsobů t a k , jak jsou p O p: 3 á n y v p opisu mez i n a ri o d η í p a t sntové při hl ašky publikační ho čí·:.! !a wo 96/22366 Mez i produkt y v z o r c c (prysky 'řiče 1 ) , ( pr ys kyři c e 2 ) , ( P O /sfcyřics 3), ( p r y s k y ř i c e 4 ) ) , ( p ř y s k y ř i c e 5), (pryskyři ce 6 ) , (p r y gky řiče 7 i a ( cv yskyř i ce 8) jsou s 1 o u ě e n i n y n o v é a .i; iko t a k o v é pře d stav u i i : t y t 0 s louč e n i ny a z d e ρ o p s a n é způl ioby jejich ρř í pravý t i a i š í z n ak předlož eného vynálezu. r i e a i o ž e n ý vyná1e z j e dále d o 1 o z e n a 1 e bez omezení. ! e d u j í c í mi i i [ u s t r a t i vn í mi příklady 3 3 r o vn á v a e í m i k lady Ve 3 p e k t r e c i h nuk 1 e. á r n í rn a g n e t i c k é r e zóna nce (WMR) j s 0 u η i c k e p o s u n y vy j á d ř ei "i V v pprn vzhle de rn k te tra me t hy1s i lan u a t k y rna i i n á r 3 I e d u i í c : i V ýznamy: s = '3 i n g 1 e t , d ~ d u b 1 et, t !' i P 1 0 t , m -- mu 1t i p' 1 et , d d :: d u b i et d u b 1 e t ů:, b = š i r o k ý

Hmotnostní spektra (MS) byla zaznamenávána na hmotnostní m spektrometru (Micromass Platform II) opatřeným zciro Í8in elektronů ( E I sctrospray source) a kapalinovým c h r o ino t o g r a ť e rn HP 1100 , p ř i p o u ž i t í s mě s i a c e t o n i tr i 1 u a v o d y (1:1, ob.iem/ob jem) jako mobilní fáze, rychlost toku 0,3 rn 1 za minuta, objem vstřiku 20 μ 1 , doba měření 2,0 minuty, rozsah s n i má n í 15 0 až S 5 0 ( D a I t o n s posít-i ve/ negative), doba snímání 2 sekundy a napětí ESI 3.5 kV, tlak dusíku ESI 20 n./m2 .. Zkratky m o i í následujíc:! v ý z n a rn y : w ~ slabý.. • · • · • · · · • · ·

• · » • · ♦ · · • · • · • · • · · · · Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Sloučeniny A,B a C

Roztok kyselí n y Γ í / 3 - rn e t h o x y - 4 — ( 3 o - t o 1 y 1 u re i do ) f snyl / - acetylj.....N--me t hy 1 a rn i n o ] octové (0,80 g, srovnávací příklad 1) a ethyl esteru kyseliny 3-/3--(2.....o xo pyr r o i i d i n - 1 -~y 1 ) pr o p - .....1.....ylami no/prop i onové /0,5 1 g, srovnávací příklad 2 (c)/ v d i rne t hy lf o r rna rn i d u (25 ml) se zpracuje s [0.....( 7--a z a be n z o t r i - a z o 1.....1 --v 1 ) - 1 , 1 , 3 , 3.....t e t r a rne t hy 1 u r o n i uinhe xa f 1 u o r f o stát e rn] (0,80) g a J i i sopropyl ethyl a rn i n e rn (0,75 ml). Po míchání při t ep 1 otš rní stnost i po dobu 2 hodin se r ea Rč n í směs zpracuje s vodou (100 ml) a potom třikrát extrahuje ethyl acetátern. Spojené organické extrakty se pro myji kyselinou chlorovodíkovou ( 1M) a poté solným roztokem, po torn se suší síranem horečnatým a poté se odpaří. Zbytkový olej se pro myje v chromatograí i cké koloně na oxidu křemičitém eluováném směsí d i c h 1 o r rne t ha nu a methanolu (25:1 o b j e in./o b j e rn) , za získání e t hy 1 e s t e r u kyseliny 3 - [ [ Γ Γ /3 - rne t ho xy......4 --( 3.....o.....t o 1 y I ure i do ) ~ f e ny 1 /a c e t y 1 j.....N.....rne t hy 1 a rn i no] a c e t y 1 ]...../3 - ( 2 ~ oxopyrro 1 i d i n~ 1..... -··· y 1 ) pr o p - 1 ~-y 1 /a rn i n o ] pr o p i o n o vé , jako bezbarvého oleje (0,76 g) . Olej se rozpustí v tetrahydrof uranu (50 rn 1 ) a p o t o rn smíchá s hydrátem hydroxidu 1ithného (0,065 g) ve vodě (10 rnl). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se směs odpaří za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodný zbytek se promyje e t hy 1 a c e t á t e rn, poté okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1M) a poté třikrát extrahuje d i c h 1 o r rne t ha n e rn . Spojené o r g ani cké ext r a k t y se π o t é p r o my i i solným roztokem, suší síranem hořečnatým a potom se odpaří za v z π i k u k y sel i n y 3 ···· Γ í Γ f / 3.....m e t h o x y ·· 4 - ( 3.....o ···· t o 1 y 1 u r e i do) í enyl / - acsty 1 ] --N - me t hy 1 a rn i n o ] a c e t y 1 ] -·- / 3 ---( 2 ~o xopyrro 1 i d i n.....1 ™y 1 /- • · · • · ·* ·*·· r · * · · · • ·

···· · · · ··· • · • · • · • · ··· a c e t v i 1 --N.....mř t h v 1 a rn i n olacstvl Ί --7 3 -( 2-oxopyrro i idin — 1 — vl / ~ 3 (Ti i no IproDi onove jako bílé, pevné látky (0.58 g , sloučenina A), teplota tání 73 sž 76 °C. (Elementární analýza: G, 60.63 % . H . 6 .85 37 N 11.79 % Vy d o čteno pro Ca o Hz 9 % O? . 0 . 6 7 Hg O = C 6 0.63 3;, H 6,63 3/. N 11.58 %) , Hmotnostní spektrum: 580 Γ io i Ϊ i " , H L P C : r e t s n č n í č a s κ τ = 3.72 minut ( e 1 u č n í gradient p o u žití rn s rn e s i aceton i tr i 1 u a v o d v od 1 : 4 do 4 ; 1 ) . b) Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu 1 ( a ) . a 1 e za použití e t h v 1 etheru kyseliny 3.....( 3.....i m i d s z o 1 1 - .....y1p r o p ~1.....ylami no)propi onové /srovnávací příklad 2(b) /a p ř i p r a ví s e k yse 1 i na 3.....ί ίΓΓ/3-met ho xy.....4.....(3-o.....t o 1y1urei do)- f envl /ace tyl ] --N - rne t hy 1 a m i η o 1 a c e t y 1 '] --/3 --( 3 -- i m i da z o 1 1 --y 1 ) - p r o d - i.....v 1 / a rn i nojpropi onova , jako bílá. pevná lát k a (sloučenina B), teplota tání 58 až 62 °C. Hmotnostní spektrum: 563 í/mHI" , HPLCr. retenční čas Rt = 9„70 minut, ( eiucη í gr adie n t pouzít ím směsi acetonltri lu a vody 1:4 do 4 : 1 ) „ c ) Postupuje se podobným způsobem jako v přikladu 1(a), ale za pouzí t i ethyl sstsru kyseliny 3 - ( 3 , 4-d i rne t boxy-benzylamino)propionové /srovnávací příklad 2(a)/ a připraví se k v a e 1 i na 3 -Γ ( 3 , 4.....d i me t ho xvb e n z y 1 ) [ [ /3.....rne t ho xy-4 --( 3 - o ™t o 1 y 1 -- u ,r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 1 - N.....rn e t h y 1 a rn ί η o 1 a c e t y 1 ] a rn i η o Ί p r o p i o n o v á i a ko bílá, pe vná látka (sloučenina C) , teplota tání 104 až jako )06 0 C. (Elementární analýza: C, 82.13 %t H, 6,43 %. N, 8,3 4 X. Vypočteno pro Cz g Hz a Nd Os . 0 ,6 7 Hg O: C, 6 2,13 3',, H, 6240 %, N. 9,05 % . Hmotnostní spektrum: 605 [MH]”, HLPC: retenční čas Rt. = 11. 92 m i n u t ( e 1 u č η í gradient použitím s m ě s i acetonitrilu a vody 1:4 až 4:1). P ř í k t s d 2

Slo uče n i ny D až BU

• ft • • * ♦ **· Ψ · * · • » · • é · * • é • * • M • ♦ • Λ · * · • « · • • · · • • • · • • · • til • · ··* • ·

Kr o k 1 , W a n g o v čí p r v '3 k \ ř i c e í 3 , 0 q 0 , 9 2 m rn o i /g ) se nechá b o t n a t v d i c h 1 o r rne t h a n u č 3 0 rn 1 ) p o d o b u 1 5 rn i n u t f p otorn sε s rn í c ti á s d i i eioprop y 1 ethyl a rr i n o rn (1,8 rn i ) a o o t o rr s a k r y 1 o y 1 c h 1 o r i d e rn ( 0 , 3 m 1 ) - Srně s se p 0 α Θ chá 3 h o d i n y při t a p 1 o t ě rn I s t n o s t i , při č emž se občas j e rn n ě p r o t r e pe a potom se z f i 1 t r u j e . Získá s e pryskyř 1 C £ A, k t e l O se p r o rny j e ( i ) ť ř i k r á t d i c h 1 o r rne t h a n e m ( 1 E ml ) , ( i i ) t ř i k r a t rn e tha η o 1 e m ( 1 5 m 1 ) , ( i i i ) tři krát d i rne t hy 1 f 0 Γ rn a ni i d e rr ( 1 rn 1 ) , ( í v) t ř i k r á t rn e t h ano 1 a rn ( 1 5 m i ) , ( v) t ř i Ϊ, .... t d i c h 1 o r ít e Ir h a n e m ( 1 5 ml ) a pot o rn se suší 2 hodiny v e x i k á t o r u př i v y s o k é rn v a k o u . Kro Ϊ·, O Ό y- r v <: ·. Tv Λ··.. , .i ( y ..< l-r. y ř i c o A ( 4 0 mg) se u m í i d 0 J ona sovy t r u b i c ε s u s pe ndova ná v d i rne t hy 1 f o r rna rn i d u í 1 rn 1 ) a p Ci i: o rn a o z ρ r o. c u i o 3 1 ·( 3 - a rn 1 D 0 p I' 0 p ' ' 1 - y 1 )-2 -pyr r o 1 1 d 1 η o n e rn í 5 0 rn g ) . S rn e s s o n e chá stát 9 0 rn i n u t p ř i teplo t B mí s t n o s t .i 8 P o t o rn s a z f i 1 t r u j 0 .. Vzniklá pr vs k yř i C': Q B s e p r o rn y i e ( i ) č z y r i k r- á t d i rne t by 1 f 0 r m a m i d e m ( 5 m 1 ) , ( i i ) tři kr ci b rn e t h a η o 1 ΐ rri (5 ml) a í i i i ) d i rne t hy 1 f o r ma m i d e rn ( 5 rn 1 ) . r, (rok 3 P r ys k yř i c e B z kroku 2 s e z pr ' a c u i e s r o z t o kysel: i ny ( : r/3..... met ho xy.....4 ...( 3 ,.,.0 „.„ p 0 i y i ur e i d o ) i : ε n y 1 / a c ε t y 1 1..... a rn i no,' J o c t c > vé ( 3 0 mg, re i f e r e n č n í p ř í k 1 ad 3 ) v oT i met hyl..... f o r ma r n i d u ( 1 m 1) a pote s r o z t o k e rn Γ 0 .....( 7= izabenzotri a z o .....1 -y 1 I ).....1 , 1 [,3,3 - t e t r a rne 11 i v 1 u r o n i u m h e x a f 1 u o r ' f o s fát u] ( 3 O rn g) (30 μ 1) , o l.)čas se ( i i) tři v d i rn e t h y 1 f o r m o m i d u ( 1 m 1 ) a v d i i s o p r o p y I e t h v 1 a m i n u

Směs se p r o rn í e h á pro rn y i e krát rne i u p o ne c h á s tát 3 hodiny při teplotě

P ( i ) i o rn z f i 1 t r u j e . Dost a n e s ε p r y y ř i k r á t d i rn e t h y 1 f o r m a rn i d e rn ( ( 3 rn i ) . ( i i i ) č t yř i kra t rn í s t n o s t i , s k y ř i c e C , 5 rn 1 ) ,

·· • ·* *999 *9 9 » * • • 9 9 9 9 9 9 • $ 9 • ♦ 999 « · * • «*·· i · • 9 t · · 9 • • • • 9 • · 9 ···· • • 9 999 • 9 9*9 ( :i i ) t ř i k r á t m e t h a η o 1 e rn ( 5 rn 1 ) , ( i i i ! čtyř i kra t ..t · „ U i C h i o rmsl hanetn (45 mi) a c > o t o rn 2 (rodiny suší při vakuu V 9 X i k a toru. <.( r o k 4 .. P r y skvřiCB C z krok u 3 se smísí s e směsi d i c h t o r rn ethan u a kysel i ny t r i f 1 u o r o c t o v é (2 rn 1 , 1:1 o b i 0 ΠΊ / objem) . Srn ěs se pane c há 4 5 rn i n u t s t 3 t p ř i teplotě rní s t n o a t. i , po t é se zf i ítru i a a pr yskyřice se p ro my i e d i c h 1 o r iTie t hanern. Spojený ř i l t r á t a pro mývácí r o z t o k se o d p a ř í Vznikne kyselina 3 · ΤίΓΓ/3 -met ho xy-4.....(3 -·' o -1 o 1 y 1 - u r e i d 0 ) f o- n y 1 / a c e t y 1 ] a m i η o 1 a c e t y 1 ] ...../3-( 2-oxopyr r o lidi n- .....1 - v i ) d r o p.....i ··- y 1 / a rn i η o '1 p r o p i ono vá, (sloučenina D). Hmotnostní S p Θ k t r u m: 5 6 8 f M , HPLC: r e t e n č n í čas Rt " 3 .. 1 1 minut, plocha hl a vn i h o rna x i ma , j a k o o r o c e n t o c e 1k o v é h o vzork n O P cy U ~ .v L·1 ·τη ( a r 0 C.í 1 e n t e 1 u c e o o uži t í m s měs i aceton i tr i 1u a vody 3: 7 do 1 ? 3 o b i e m / o b i e rn ) E o d o b i η v m r ) o s t u p e rn jako v o ř í k 1 ladu 2, ale za použití oři s 1 uš n ýc f i sut ) s t i t u o v a n ý c h a rn i n ů r f kro k u 2, byly připraveny sloučeniny E až BIJ, uvedené v tabulce 1 ,

Tabulka 1

Číslo sloučeniny R4 j Molekulový vzorec HPLC Rt MH+ ΜΗ* Sloučenina E Me N(Et)-(CH2)2- C33H41N506 4,5, 95% 604 Sloučenina F ch3c(=o)nh— (ch2)2- C26H33N507 2,7, 86% 528 526 .Sloučenina G ^^ch2- C29H31C1N406 5f4,93% 567 565 . Sloučenina H MeO (CH2) 3- C26H34N407 3,6, 96% 515 513 Sloučenina I O-"'·- C29H38N406 5,7,98% 539 537 , Sloučenina J MeO——CH2- C30H34N4O7 5,0, 85 % 563 561 i Sloučenina K (ch3)2ch-ch2- C26H34N406 4,6, 92% 499 497 < o • · · ······ ·· « • · · ··· ···· • · · · ι «·· · · · ······· · · · · · ·

Sloučenina L j 1 . > · · · · · · \_J~'CH(CH3)- * ··· · · · · C30H34N4O6 5,2, 82% 547w 545 , Sloučenina M QrCr™'- C31H32N606S 7,7, 60% 617w 615 i Sloučenina N F--CH (CH3) - C30H33FN4O6 ^.0,81% 565 563 'Sloučenina 0 OEt CrcH:- C31H36N407 5,6,97% Sloučenina P \ r(CH^^· '—"N C29H33N506 2,7,96% 548 546 i Sloučenina Q Br MeO-— (CH2) 2- C31H35N4Br07 £,8,95% 657 655 Sloučenina R MeO, Vj^CH2‘ C30H34N4O7 5f0,89% 563 561 Sloučenina S MeO—(CH2)2- C25H32N407 3£,94% 499 501 Sloučenina T (ch3)2ch-(ch2)2- C27H36N406 5,2,90% 513 511 'Sloučenina U /0—v_/ <CH>>1· Ó .......... H""l C36H38N407 i*.....— ' ' 7,0, 86% 639 637 Sloučenina V ^3-<ch’v C31H34N408 7,8,68% 591 589 «Sloučenina W CH3-(CH2)3- C26H34N406 4,7,97% 499 497 Sloučenina X ΜθΟ ΜθΟ C32H38N408 5,4,88% 607 605 Sloučenina Y r""0 C27H30N4O7 ^5,95% 523 521 (Sloučenina Z ch2=ch-ch2- C25H30N 406 3ř9,97% 483 481 Sloučenina AA O— C28H31N506 ^.6,95% 534 532 Sloučenina AB C1-(CH2)3- C25H31CIN406 4,5,95% 519 517 . Sloučenina AC C31H36N406 5,7,88% 561 559 77 • ·

Sloučenina AD OMe 0~ch!' C30H34N4O7 5rl, 83% 563 561 Sloučenina AE / \ °χ/N-(CHj)2- C28H37N507 2,6,91% 556 554 Sloučenina AF C30H34N4O8S Éj.4, 76% 611 609 , Sloučenina AG ch3- C23H28N406 3,2,89% 455 Sloučenina AH <0=V- N-<λ h—nh-(ch2)2- C34H37N506 5,9, 97% 612 610 Sloučenina AI ích2)2- MeO7 OMe C32H38N408 5,3, 96% 607 605 Sloučenina AJ Et2N-(CH2)2- C28H39N506 3,0, 96% 542 - 540 Sloučenina AK ích3 ) 2ch- (ch2 ) 3-ch (ch3 ) - C30H42N4O6 5,3, 96% 555 553 Sloučenina AL ch3-(ch2)4- C27H36N406 5,2, >90% 513 511 Sloučenina AM ch3-(ch2)7- C30H42N4O6 7,4, 93% 555 553 78

Sloučenina ΑΝ C32H35N506 5P1, 67% 586 584 Sloučenina AO MeO OMe C31H36N408 7,6, 79% 593 591 , Sloučenina AP CH3-(CH2)2- C25H32N406 4,1, 98% 485 483 Sloučenina AQ \_) y~ <ch2>2- \_J C37H40N4O6 6,9, 96% 637 635 I 1 Sloučenina AR \) \—cb2- \ ) C36H38N406 6,4, 96% 623 621 ; Sloučenina AS OMe S“<ch=’=- C33H37N507 5,0, 82% 616 614 Sloučenina AT 0~<ch!,<· C32H38N406 <ý2, 95% 575 573 Sloučenina AU CH3-(CH2)s- C28H38N406 6,0, >90% 527 525

Sloučenina AV C30H32N4O8 4,9, 88% 577 575 Sloučenina AW' CH3C(=0)NH— (ch2)2- C26H33N507 1,8, 67% 528 526 Sloučenina AX C30H33N5O8 7,9, 74% 592 590 Sloučenina AY /~\ ( CH- \A H 0 C28H35N507 3j.3, >95% 554 552 Slouřenina AZ MeO, xL/’-CHr MeO C31H36N408 5,2,76% 593 591 Sloučenina BA Me2N-(CH2)3- C27H37N506 2,6,93% 528 526 Sloučenina BB \ ) \JCHr C33H34N406 6,0, 74% 583 581 Sloučenina BC ^ ^—CH(CH3)- C30H40N406 6,0,95% 553 552 ( Sloučenina BD MeO MeO—^ ^—CH2 - C31H36N408 4,7, 87% 593 591 8 0

Sloučenina BE Et2N-(CH2)2- C28H39N506 1,9, 83% 542 540 Sloučenina BF °2N—^ y~cn2- C29H31N508 7,7, 76% 578 576 Sloučenina BG C29H39N506 3rl, 97% 554 552 Sloučenina BH C29H32N406 5,0, 96% 533 531 Sloučenina BI o C28H36N406 5,0, 97% 525 523 Sloučenina BJ (CH3)2CH-CH2- C26H34N406 4,6, 95% 499 497 Sloučenina BK <f\ C28H34N606 2,6, 98% 551 549 Sloučenina BL cf3—cn*· C30H31F3N4O6 6,0, 83% 601 599 Sloučenina BM MeO-(CH2)2- C25H32N407 3,5,91% 501 499 • Sločenina BN 1 V- (ch2)2-hn^/ C33H37N506 8j6, 58% 598 Sloučenina BO Me2N—-CH2- C31H37N506 1,8, 83% 57 6 574 , Sloučenina BP (ch3)2-ch- C25H32N406 3,9, 95% 485 483

·· · · · ·« «·«· ·· · • · · « « Μ • ··♦· · · · • · · · · · « • * · · · « ·· ··· ·· ···

Sloučenina BQ OPh. Cl C35H35C1N407 6f7,88% 659 657 Sloučenina BR 0-<ch^- C30H34N4O6 5ř2, 93% 547 545 Sloučenina BS ^ ^-0-CH2-CH(CH3) - C31H36N407 ^5,88% 577 575 Sloučenina BT OMe I^V-(CH2)2- HN^/ C33H37N507 8,0,52% 614 Sloučenina BU <cHd3- C31H36N406 8,4, 85% 561 559 r i

Sloučeniny B V až FJ

Krok i. Pryskyřice B z kroku 2 se zpracuje s kyselinou b r o mo c t o v o u ( 0 , 4 ? q ) v d i rne t h y 1 f o r rna m i d u ( 7 rn 1 ) a di i sopropyl kar bod i i mi du (0.67 mi). Směs se ponechá I,5 hodí n y stát při teplotě místnosti a p o t o rn se z f i i t r u j e .. Dostane se pryskyřice D. která se p r o m y j e.

Krok 2. Pryskyřice D ( 100 rncf) se nechá botnat s d i rne i. λ . y ; s u ; ; o λ . o e m (1.5 ml) a potom zpracuje s p r o p y 1 a rn i n e m

·· · ··#·*# ·« · • · · ··· · « *« • · · I ···· « · « • «·Μ · · · · * · · · • · · · ···« ··!· · *· «Μ * t Μ· ί 10 ekvivalentu). Po Ί.~ hodinovém zahřívaní při teplotě 3 0 0 C se s rně s xf i 1 tru ia a d o s t a n e se o r y s k v ř i c e E , která se o r o my i e (' i ) trik r á t s d i rne t h v i t o r na tri i d e rní i i ) třikrát s tetra h vdr cd uranem, í i i i ) t ř i k r a t s di c hi or me t haně m.

Iv r o ř o Pr vsky r i C 0 E S 6 zpr ac : u i e s r o z t o k e rn k y s e 1 i nv /3 .....m e t h 0 c c y .....4 - ( 3 -o.....t o i v 1 u r s i d 0 ) f e n \ } 1/cc tové ( 7 0 rn a . s r o vná va ci p ř Tkla d í $) v d i rn 81 h v l f 0 r rn a m i d u ( 1 rn 1 ) , s r o z t o k e rn /0 -( 7..... a Z <: sb e n z 0 t r i a z o í ..... ] ~y 1 ) -1 , í , 3 . . 3-te t r a rn e t h y 1 u r o n i u m -- he xa f o sf a ]i t u/ ( 0 7 5 rn q ) v d i me t h v 1 í ; o r rn a m i d u ( 1 ml ) a d i i 3 0 p X " 0 p v 1 st h y 1 a m i n u ( Ί 0 0 μ 1 ) * Směs se za občasně h 0 p r o rn j c hár :i , i pone c há o h o d i π y s t a t t: cř i t e p 1 o t e m í s t n o s t i 3 z f i 1 t r u i e Dostane se pr ys kvř i c e F , kt β r 0 s e p r omyje f i ) čtyři krát s d i m ethylt o i" rna rn i d e rn, ( i i ) t ř i krát s me t h a η o 1 e rn, ( i i 1 ) t ř i kr é t 3 d i C h i o r me í ha n e m 3 p 0 t o rn se ve va k u u vysuší.. Krok /j , P r vs k yř i ce F se z pr acu je S Θ s rn e s i d i c h 1 o i- rne t tra a kos e 1 i n t r i f l u o r o c t o v e (2 mi , i r. 1 o fo i e rn / o b i e rn) a nechá s 4 5 rn í n u t st á i, Směs s e z t i ltr u i e a pr v sk yr i ce se p r o rny i e a s d i c h i o r me t ha n e rn. f i i t r a t a o r o rn v v a c i r o z t o o ,lz „1 e spojí a o d p a ř i , č t rnž se dos tane k.vseli na 3 — r r r [ / 3 - rn e t }'»0 x y.....n { ..... .....3 - o..... t o 1 v 1 u re i do)fenv 1/a c e t v í1proo-1 - v 1 a m i η o 1 a cetyl]-/3- í 2-oxo p yr r o 1 i d i n.....1 - y 1 )prop.....1.....y i a rn i n o / p r o p i o n o v á , sloučeni na BV) . P o a o O 11 ym, způsobe ni jako v příkladu 3 , ale p 0 u žitím p ř í s i u š n ě s ubsti tuoV8 n v c h a rn i n ů v k r o ku 1 a př í s 1 ušně s u b s t i t u o v a n ý c h a rn i n ů v kroku 3, byly př i pr a ve nv sloučeniny RW až F J , z n á z o r n ě n é v tabulce 2 ♦* * OQ ** *··< »4 · ·«· « · » « « » « · · t 9 «·· * I « • ···· ··· « « « d · • · *· ··*· ···· · ·<* ··· «» *··

Tabulka 2

85 • · · · • · · · I ···«··

Φ · · » * # · · • · • f Μ Φ • « # • * * · · · • · ·· 4 · · · ·

S9 « • · ·« V •V Λ • 4 1 • • · • · • • · • • «· » • • • • ·#·· • * * • 4 · • • • • • • • • • » ···· • • * ··· * 4 4 · ·

9 jr

91

• » · ·

··*93

• · · ·

94

95 • ·« « • · # ·

vy. P ř í klad á S 1 ouče n i n v f K až K \l

Krok 1. Pryskyřice A z kroku 1 přikladu 2 se suspenduje v d i rne t h v 1 f o r ina in i d u (' 3 0 ml) a p o t o m se smí si s f enechyl a m i n e m (10 ekvivalentů). Směs se nechá stát ořeš noc při teplotě rní s t nos t i a po t om se zf i 1 t r u i e - Dostane se pryskyřice G , která se Drornvie ís) d i me t hy i f o r ma rn i d e m , (i i) tetrahydro-f uranem, ( i i i ) d i c h 1 o r me t ha n e rn a potom suší 2 hodiny při vysokém vakuu v exikátoru.

Podobným postupem, ale nahrazením fenethylaminu a 1 1 y 1 a m i n e m . isobutvlaminem. (cyklohexyl)methvia rn i ne m , 3 .....í 2 - o xo.....).....d vr r o 1 yd i n v i ) pro p.....1.....v 1 a m i ne rn, 4 .....f e n v 1.....I.....b u t v 1 a rn i n e rn .. o i p e r o η v 1 a m i n e m . 3 - ( 1 - i m i d a z o 1 y 1 ) - p r o p.....1 ·· y ) a m i n e rn , 3 - ( 2.....m e t h v 1.....1.....p i p e r i d i η v I ) p r o p.....1 ~~ y lamině rn, 2 ··" ( 2.....o vr- i d v 1 ) e t hy 1 a m i n e m . i 2 - a četa rn i do ) e t hy 1 a rn i ne rn nebo 2.....met hoxybenzví aminem se připraví pryskyřice H až R. 2 pryskyřic H až R se připraví knihovna 1 A 4 sloučenin p o u ž i t í rn robotu ACT496 ( i a rn k o v a c í destička s 96 jamka rn i ) následujícím způsobem.

Krok 2. Příslušná pryskyřice (40 mg. pryskyřice H až 5 se připraví způsobem popsaným výše) se umístí do každé jamky a zpracovává po dobu minut s d i me t hy 1 f o r rna m i de m (1,2 ml) a poté tekutina vyliie. Do každé jamky se přidá d i met hyi formami d (0,35 ml) a systém se zahřívá na 30 °C a do každé jamky se přidá (i) roztok d i i sopropyi ethv1ami nu v d i rne t hy 1 f o r rna rn i d u ( 0 . 5 m i 0,6 6 M) , ( i i ) r o z t o k N.....( 9.....:f 1 uore n y 1 rne t ho xy k a r bo η v 1 ) g 1 yc i n u v d i methyl for ma..... • · • · · · « *

«Μ ·· mi du (0,375 ml,. 0.294( M) a ( i i i ) roz t o k Γ0-(?-azabenzotr i a z o 1 - 1-yi )~1 , 1.3.3 ~te tramethy1--uron i umhexaí 1 uorf osf át u 1 v d i tne t hv 1 f o r inami du ( 0 3 75 rn i 0.234 M) . Směs se ponechá s t á t 2 hod ί n y př i 30 '·* 0 , po t é s e tekutina z jamek vylije. Pryskyřice v každé jímce se pětkr

Dromi chává s d i met hy 1 f o r mam i dem ( 1.2 rn 1 a 5 minut se míchá). Další dávky pryskyřic H až S se modifikují podobně nahrazením N-(9-f1aorenylme thoxyka r bo n yI )α1 ve in u kyše 1 i no u N~(9 -f1uorenv 1 methox yk a rfaon y1)-3-a minoprop i onovou, kv se 1 i nou N~(9-f1uorenvlmethoxykarbonyl)-4-aminomáse1nou, N-(9-f1uorenylmethoxykarbonyl )sarkos inem nebo kyše 1 inou N.....( 9-f 1 uorenvl met ho xyka r bo ny i ) -4 -W-rne t hyi a mi nomáse lnou.

Krok 3. Pryskyřice z kroku 2 z každé jamky se potom s rn í s í s 2 0 % p i p e r i d i ne m v d i rne t hy 1 f o r rna m i d u ( 1,2 rn I ) , 5 minut se promí chává, a potom se tekutina z jamek se vylije a postup se opaku i e. Pryskyřice v každé jamce se potom 7—krát promyva (při 5t i minutovém .t.; chám ) o i methyl f ormarni dem (1,2 rul).

Krok 4. K pryskyři ci v každé jamce se při dá di methylformarnid (0,35 ml) a potom se přidá (i) roztok di isopropylethylaminu v dimethy1formam idu (0,5 ml, 0,44M) . (i i) roztok kyseliny 4-(fenylurei do)fenylmléčné v d i me t hy 1 f o r ma m i d u ( 0,375 ml, 0 , 1 9 6 M) , ( i i i ) roztok Γ O—(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroníum-hexafluorfosfátu] v d i methyl f ormarni du ( 0,375 rní , 0 , 1 96M) . Po 2 hodinách tni cháni se roztok z jamky vyli je a kazda jamka se p r o my i e (p ř i 51 i min uto vé m míchání) ( i ) tři k r át di methv 1 f ormami dern ( 1,2 rn 1 ) , ( i i ) pětkr át tetrahydrof uranern ( 1 .. 2 rn l ) , ( i i i ) s e d mk r á t d i chl o r me t ha n e m (1,2 m 1 ) . Da 1 š í dávky pryskyřic z kroku 3 se modifikují podobným způsobem, nahrazením kyše 1 i ny /4-(feny1urei do)feny1/octové kyselinou /A.....( 3-o.....f e n y1ure i do)fenyl/o c t o vou, kvsel i n o u « · 18 • «·«··· • · ι · · * * ♦ t «·» # ···· · · · · * » • · · · « • ·· ··· a /4.....(fen ylu r eid o)f en v i /p r o ρ i o no vo u. kysel i n o u /3 ~( f e n y i u rs i cío) f s ny i /octovou, kyselino u /3 ~me t ho x,v -4.....f 3 · "" o.....t o l v i u r e i cl o ) I e η v l / o c i: o vo u ne ho kyselinou /3.....me t ho xy- .....4 - -( 3 -o -to 1 y 1 u r e i d ojf s n v 1/pr o p ionovou. K. r o .k b . S v s t é m t ope n í s e vvpoe, Pryskvř i c a v k a ž dé j a mc s e 4 5 m i n u 1 z p raco oává se směs i kyseliny t r i f 1 u o r o c t o v é a d i c h 1 o r me t li a n u ( 2 rn 1 , 1:1 ob j e m / o b 1 e rn) ,. F i 1 1r á t s e s h r o m a ž cl í a postup s e leště i e dnou opakuje. Spo j e n e f i 1 t r á t y se odpaří v t u r b o o d pare© (v proucí u o u s i k u ) 'J Z U .i k; n o u sloučeniny F K až K V, zobrazené v t a b u 1 k á c h 3 a ž 1 5 .. Rete n č n í časy ( Rt ) 3 p I ocha h 1 a vni ho p í k u, i a k o p r o c e n t 0 z c e 1 k o v é ho v z o r fc u k t e r é ISO u ukázány v t abu i kách 3 až 1 5 s e u r č í za podmínek HPLC (vysoce účinné kapalinové chromatografie), p r i č e rn ž .1 a k o 8 1 ut a n t s e p o u ž i i e po dobu 2 rn i n u t ( i ) s mě s 0 0 5 % kvse 1 i n y t r i f 1 uo r o c t o vé v acetoni t r i 1 u a 0 , 0 ε ^ ky sel lny t r i ř 1 u o r o c t 0 vé v e v o d ě (1:1 Cj o b i em/ob j e m) * ( i ) s mé s 0 , 05¾ i·;, v - e i i n y t r i f 1 u o r 0 c t 0 v 8 V 3 cet o n i t r i 1 u a 0 . 0 5¾ i\ ys e l n y t r 1 f i u o r o c t o VS V 0 vodě (1:1 9 a š 19:1. o b i e rn / o b i e m) K" 1 u c n i q r ad i e n t: c Γ Θ S 1 0 rn i n u t ( i 1 1 ) s rn ě s 0,05 (.v i;.· /lU i’:. ys e 1 i n y 1:. r i f 1 u o r o c t 0 ve v a c θ ť o n i t r i 1 u a 0.05¾ k ys e 1 i ny t r i ť 1 u o r o c t o vé νε- o d ě (1 9 i . o b i e rn / o b i e rn) p 0 d o b u 2 m i n u t , ( i v ) s mě s Ο 0 5 % kvse i 1 n y tr i f 1 u o r o c t o vé v acetoni t v i 1 u 8 0 , 0 5 ; 19,- o b j e rn./o b j em) kys eI i n y t r i flu or octové ve vodě ( 1 3: l elu č ni qradient přes 2 minuty. • · ·

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC Rf MH+ ΜΗ* Sloučenina FK CHch^- C29H32N405 14,0, >75% 517 Sloučenina FL ch2=ch-ch2- C24H28N405 12,0, >90% 453 Sloučenina FM (ch3)2ch-ch2- C25H32N405 13,1, >90% 469 Sloučenina FN O*·- C28H36N405 1^.8, >90% 509 Sloučenina FO w 0 C28H35N506 11,0, >90% 560 [M+Naj+ Sloučenina FP C^<ch^- C31H36N405 15r2, >90% Sloučenina FQ 1 M w o ά \ ° o--/ C29H30N4O7 13;6, >75% 569 [M+Na]+ Sloučenina FR Λ C27H32N605 10,0, >75% 521

Sloučenina FS Me ě · « • · · · » C30H4IN5O5 4 · ♦ · > · ··· «· Ilf3, >90% • · · 552 Sloučenina FT N-N C28H31N505 10f2,>90% 518 Sloučenina FU ch3c(=o)nh— (ch2)2- C25H31N506 10fl, >90% 498 Sloučenina FV OMe cd- C29H32N406 13,7 ,>75% 533

Tabulka 4

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC RT MH+ MH* Sloučenina FW 0“<ch!>2' C30H34N4O5 10,3, >75% 531 Sloučenina FX ch2=ch-ch2- C25H30N4O5 13,9, >50% 467 Sloučenina FY (CHj ) 2CH-CH2- C26H34N405 14,7, >50 % 483 Μ *· ·♦·· • · • ««« • · · ♦ · · f * · · * ·

Sloučenina FZ A·- • * « «· · · · C29H38N405 • · · · »· ♦ ·· ·· llfO, <50% • *· · 537 Sloučenina GA αλ N-(CH2)3- w 0 C29H37N506 13,7, >75% 550 Sloučenina GB C^"(ch2,‘· C32H38N405 10,8, >75% 559 Sloučenina GC °r€}~cs’- C30H32N4O7 9f9, >75% 559 Sloučenina GD f\ WN-(CHi)=- C28H34N605 8r4, >75% 533 Sloučenina GE Me / Ητ-(ΟΗ,),- C31H43N505 8t8, >75% 564 Sloučenina' GF ( N-n C29H33N505 8^5, >75% 530 Sloučenina GG CH3C (=0) NH— ( CH2) 2 - C26H33N506 ^.5, >75% 510 Sloučenina GH OMe 0-“·- C30H34N4O6 10;0, >75% 545

Tabulka 5

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC Rf MH+ MH' Sloučenina GI ( }-<CE^- C29H32N405 14,0, >75% 517 Sloučenina GJ ch2=ch-ch2- C24H28N405 12;0, >90% 453 Sloučenina GK (CH3)2CH-CH2- C25H32N405 1^1, >90% 469 Sloučenina GL o^··· C28H36N405 14,8, >90% 509 Sloučenina: GM í;k-(ch2)3- 0 C28H35N506 llf0, >90% 560 [M+Na]+ Sloučenina GN 1 ^ | ***** C4 1 « i U 1 ό C31H36N405 15f2, >90% Sloučenina GO C29H30N4O7 13,6, >75% 569 [M+Na]+ {03, .··.: *· »·4· »« > ♦ · I · t · Μ« · ·

Sloučenina GP A WN-(CH^>- -..... 4-» 111 4 ···· # C27H32N605 --»-i—r > · · * · · 9 10,0, >75% ·· · 521 Sloučenina GQ Me H C30H41N5O5 1 ly.3, >90% 552 Sloučenina GR 0~(CB*,>· \—N C28H31N505 10,2, >90% 518 Sloučenina GS CH3C(=0)NH~(CH2)2- C25H31N50 6 10fl, >90% 498 Sloučenina GT OMe Q-~·- C29H32N406 1^.7, >75% 533

Tabulka 6

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC MH+ MH* Sloučenina GU 0~(ch!>’' C30H34N4O5 13,8, >90% 531 Sloučenina GV ch2=ch-ch2- C25H30N4O5 11,9, >90% 467 » » • · · ·» ·· · · ·*· · # · · · · · * · · « · ··* # · #

Sloučenina GW (CH3)2CH-CH2- • · · ··· · · « C26H34N405 • · ” * · • ··· *4 12^,8, >90% • ·· · 483 Sloučenina GX C29H38N405 14,3, >90% 523 Sloučenina GY Γ^Ν-(αΗ2)3- 0 C29H37N506 llf5, >90% 614 [M+Na]+ Sloučenina GZ 0~(CHj><· C32H38N405 15r7, >95% 621 [M+Na]+ Sloučenina HA 0^)-ch2- C30H32N4O7 14,0, >90% 623 [M+Na]+ Sloučenina HB f\ WN-(CH^=- C28H34N605 10,6, >90% 575 Sloučenina HC Me C31H43N505 8,9, >75% 564 Sloučenina HD CV(ch^- '-N C29H33N505 8j.4, >75% 530 Sloučenina HE ch3c(so)nh— (ch2)2- C26H33N506 8,5, >90% 510 Sloučenina HF OMe Cr“·· C30H34N4O6 10,1, >90% 545

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC Rf MH+ MH' Sloučenina HG ( C3IH36N405 10,7, >90% 545 Sloučenina HH ch2=ch-ch2- C26H32N405 14,1, >75% 481 Sloučenina HI (CH3)2CH-CH2- C27H36N405 9r9, >75% 497 Sloučenina HJ o- C30H40N405 11,1, >75% 537 Sloučenina HK rA N-(CH2)3- C30H39N5O6 $.8, >75% 564 Sloučenina HL ( C33H40N4O5 10,8, >90% 571 Sloučenina HM 0 C31H34N407 10f0, >90% 573 ( Μ *· · ···· ·· · • · · * · · * · * * t · * · · ··· β · %

Sloučenina HN f\ • · · • ••4 A C29H36N605 A · · · 1· ··« ·Λ 8f5, >75% • 547 Sloučenina HO Me r< \/n-ích2)3- C32H45N505 8,9, >90% 578 Sloučenina HP 0-(ch’>=- N-N C30H35N5O5 ^5, >90% 544 Sloučenina HQ ch3c(=o)nh— (ch2)2- C27H35N506 8,6, >90% 524 Sloučenina HR OMe O-01»- C31H36N406 8,2, >95% 559

Tabulka 8

Čislo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC Rj· MH+ MH* Sloučenina HS C29H32N405 14,2, >75% 517 Sloučenina HT ch2=ch-ch2- C24H28N405 12,0, >90% 453

X

Sloučenina HU (CH3)2CH-CH2- • · · · • · · · · · · C25H32N405 • · · « • · · · · · · 13řl, >90% • 469 Sloučenina HV o— C28H36N405 14,9, >90% 509 Sloučenina HW On-(CH2)3- Λ C28H35N506 11,0, >90% 560 [M+Na]+ Sloučenina HX 0~,cb,,‘· C31H36N405 15f4, >90% 567 [M+Na]+ Sloučenina HY C29H30N4O7 13,7, >75% 569 [M+Na]+ Sloučenina HZ A WH“(CH=>3· C27H32N605 10,0, >75% 521 Sloučenina JA Me C30H41N5O5 llp2, >90% 552 Sloučenina JB / y-<cH2,2- ^-N C28H31N505 10,2, >90% 518 Sloučenina JC CH3C(=0)NH— (CH2)2- C25H31N506 10,0, >90% 498 Sloučenina JD OMe 0-“·- C29H32N406 13,7, >75% 533

Tabulka

···· '1

Tabulka 10

Číslo sloučeniny R* Molekulový vzorec HPLC Rj· MH+ MH- Sloučenina JR o— C31H36N405 10r7, >75% 545 Sloučenina JS ch2=ch-ch2- C26H32N405 14f0, >75% 481 Sloučenina JT (ch3)2ch-ch2- C27H36N405 10f0, >50% 497 Sloučenina JU C30H40N405 llrl, >75% 537 Sloučenina JV 0 C30H39N5O6 8,9, >75% 564 Sloučenina] JW C33H40N4O5 10f9, >90% 571 Sloučenina JX ?"( )~CS2~ ^'0/ C31H34N407 10f0, >75% 573

Sloučenina JY f\ . . . . ··· * ·· ·· C29H36N605 • · · · • · · ♦ · 8,6, >75% 547 Sloučenina JZ Μθ / N-(CH2)3- C32H45N505 9f0, >75% 578 Sloučenina KA λ-N C30H35N5O5 8,6, >75% 544 Sloučenina KB CH3C ( =0) NH— (CH2) 2 - C27H35N506 8r7, >75%' 524 Sloučenina KC OMe O-®·· C31H36N406 1Q.1, >95% 559

Tabulka 11

Číslo sloučeniny r4 Molekulový vzorec HPLC Ry MH+ MH* Sloučenina KD C32H38N406 8;0,100% 575 573 Sloučenina KF Me2N——CH2 - C32H39N506 2)8,100% 588

Tabulka 12

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC MH+ MH- Sloučenina. KG I \r—(ch2)3-0 C31H41N507 2,7, 95% 596 594 Sloučenina KH C33H40N4O6 7f6, 97% 588 Sloučenina KI Me0*-4 'CH2' MeO/ C33H40N4O8 $.8, 83% 620 Sloučenina KJ Μβ2Ν-^ ^ CH2“ C33H41N506 ^.5, 97% 602

TaBdflča 1¾ ·· ··· • · ·

Čislo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC R'!’ MH+ MH- Sloučenina KK |N—<CH2>r Λ C30H39N5O7 2,7,96% 582 580 Sloučenina KL C32H38N406 7r5,97% 575 573 Sloučenina KM Me°—4 y~'ch2“ Mec/ C32H38N408 5,9, 70% 607 Sloučenina KN C32H39N506 2ř4,93% 590

Tabulka 14

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC Ry MH+ ΜΗ" Sloučenina KO [jN-ÍCH,),- 0 C32H43N507 3,0,100% 610 609 Sloučenina KP C34H42N406 8f0, 85% 603 Sloučenina KQ Me0-Vv // CH^ Mec/ C34H42N408 6r3, 65% 635 Sloučenina. KR ue^—C~^y~cK2- C34H43N506 2γ6,90% 618

Tabulka !§** ·· · + ů » · » c « • · Φ • » ··· * · • • • · « « • *· • · ( · • · • · • « • · ·

Číslo sloučeniny R4 Molekulový vzorec HPLC MH+ MH- Sloučenina KS f^\-(CH2)3- S: 0 C31H41N507 3,7, 96% 595 Sloučenina KT C33H40N4O6 8,4,100% 590 587 Sloučenina KU MeO-d j)—CH2- Me</ C33H40N4O8 6,8,100% 621 Sloučenina KV Me2N—^ ^~CH2- C33H41N506 3,0, 88% 603 d 5

Sloučeniny C, K W a K X

Roztok ethyl esteru kyseliny 3-/í 3 , 4-d i rne t ho xybe nz y 1 ) - Γ í ! Γ / 3 - rne t ho x v.....4.....( 3.....0.....i o ) v 1 ore i do) f e n y 1 /acetyl 1.....N-me t hy 1 - a rn I n o i a c e t y 1 1 a m i no Iprooi onové /2,0 g , /srovnávací přiklad m ··· ······ · · · • · · ·< 1 ·< · · · · · ··· ·Ι I ι ··· · · · «····*· · · « · 4 # • · ·· · · · · ···· « ·· ··· ·· I·· 4(a)/ v ethanolu (50 ml) se zpracovává s hydroxidem sodným (3,5 rn t , 1M). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě (12 mi) a pH roztoku se upraví na 1,0 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,25 ml) a poté se třikrát extrahuje dichlormethanem. Výsledná pevná látka se sebere a dvakrát rekrysta 1 i zuje z 20¾ vodného isopropano1u. Dostane se kyselina 3-/( 3 , 4-di methoxybenzyl ) ~·[ [ [ [ / 3-~methoxy-4-~-( 3~ •~o ~t o 1 y 1 u r e i do ) f e n y 1 / a c e t y 1 ] -N-me t hy 1 a m i n o ] a e e t y 1 ] ·-ami no]propi onová (sloučenina C), jako bílá, pevná látka (0,25 g) , teplota tání 183 á'ž 187 °C. (Elementární analýza: C, 6 3,2 %, H, 6,3 %, N, 9,2 % .Vypočteno pro C3 2 Hs 8 N4 Os : C, 63 , 4 %, H, 6,3 %, N, 9,2 %. Hrnotnostn i s pekt r um: 605 [ ΜH]~ HLPC: retenční čas Rt. : 11,92 minut (eluční gradient použitím směsi acetoni tri lu a vody 1: 4 až 4:1). b) Podobným způsobem jako v příkladu 5(a), ale za použití ethyl esteru kysel lny 3~[[[[/3-methoxy-4~(3~o~to 1 yl -ureido)fenyl/acetylj-N-methy1aminojacetyl]~(3~karboxyprop~ ™y1)-ami no]prop i o nové /srovnávací příklad 4(b)/, se připraví kysel i na 3 -[[[(/3-met h o xy-4-(3-o-to 1y1u r e i d o)f e n y1/a c e t y1]--N-me thyl ami nojacetyl ] - ( 3-karboxypr op -1 •••y 1 ) ami no] -propionová (sloučenina KW), jako bílá pěna. (Elementární analýza: C, 57;2 %, H, 6,3 %, W, 9,9 %. Vypočteno pro C2?H34 W4O8 .H2O: C, 57,2 t, H, 6,5 %, N, 9,8 %) . Hmotnostní spektrum: 543 c) Podobným způsobem jako v příkladu 5(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3-[ [ [ [/3 "-me t ho xy-4--( 3~o·· to i yi )..... ureidofenyl/acetyl]-N-met hy1 a m i no]a c e t y1]-/2 ~(2-oxo pyrro 1i~ d i n-·-1 ~y 1 ) e t hy 1 /ami no ] pr op i ono vé /srovnávací příklad 4 ( c ) / , se připraví kysel lna 3-[[[[/3-methoxy-4-(3-o-to1y1ureodo)-fenyl /acetyl ] “N-me t hy 1 ami no 1 ace t y 1 ] --/2 -( 2 -oxopyrro 1 i di n- • · · «· ···· • · • · · «· ···· • · • · ·· • · ♦ • · · • « · • · ♦ · · • ······ · * • · ♦ · ♦ ···# ♦ ·· ··· -1~v1 )ethy1/amino]prop i onavá, (sloučenina KX), jako žlutá pěna. (Elementární analýza: C. 59,5 %, H, 6,5 %, N, 11,9 %. Vypočteno pro C? 9 kb ? Ns 0? . řfc 0: C, 59,5 %, H, 6,7 %, N, 11,95 %). Hmotnostní spektrum: 568 ΓMH]+. P ř í k 1 a d 6

S1 oučeniny BD,D,LA,LB,LC,AO,AC a LD až LH a) Krok 1. Roztok kyseliny [ ( /3-methoxy~4--( 3~o~to 1 y 1 ~ arei do)feny1/acety1]amino 1 octové (50 g, srovnávací příklad 3) a ethyl ester kyseliny 3~(3,4-d i methoxybenzy1amino)-prop i onové /(36 g), srovnávací příklad 2(a)/ v d i methyl -forrnairiidu ( 500 ml ) , se zpracovává s [ 0~( 7-azabenzotriazol- .....1 -y 1 ) - 1 , 1 , 3,3 -t e t r a rne t hy 1 ur o n i umhe xa f 1 uo r f o sf á t em] (53,2 g) a di i sopropyl ethy 1 arni nem (59 ml). Směs se míchá 3 hodiny př.i teplotě místnosti a potom se .reakční směs odpaří do sucha a odparek se zpracuje s vodou (3 litry). Směs se dvakrát extrahuje ethy1acetátem (1 litr) a potom odpaří do sucha. Odparek se podrobí mžitkové chr orná to graf i i na oxidu křemičitém a eluuje, nejdříve ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a methanolu (9:1, objem/objem). Dostane se ethyl ester kyseliny 3-[N-(3,4-d i methoxybenzyl)-2-(2-/3--me t hoxy-4 -( 3 -o-1 o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/ace t y 1 ami no ] ace tarni do ] ~ propi onové, jako žlutý olej (49 g).

Krok 2. Tento materiál se zpracuje s met hano lem (1 litr) a hydroxidem sodným (160 ml, 1 ,0M) a reakční směs se 2 hodiny zahřívá při 40 0 C.. Po této době se reakční směs ochladí, poté odpaří a zpracovává s vodou (1,5 litru). Vodný roztok se dvakrát promy j e ethylacetátem ( 500 ml) a poté okyselí na pH 1,0 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se zachytí, promy j e vodou a za vakua suší. ·· « » · · • · · · • · · · · · {1 sS ···

Materiál se překrysta1 i zu j e z 10¾ vodného methanolu a dostane se kyše 1 i na 3-[N~(3,4~d i methoxybenzyl)-2-[2-/3-met hoxy-4-....( 3 .....0 ~t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a m i no ] a c e t a m i d o ] p r o p i o n o vá , (sloučenina BD) , jako pevná bílá látka (33 g), teplota tání 172 až 174 °C. (Elementární analýza: C. 62,4 %, H, 6,2 %, N, 9,5 %) . Vypočteno pro C31 H3& N<n Os : C, 62,8 %, B 6,1 %, N, 3,45 %). Hmotnostní spektrum: 593 [MH]+. b) Podobným postupem, jako v přikladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3-(3~i mi dazo1-1-ylprop-1-yl) amino)propi onové, /srovnávací příklad 2(b)/, pro nahrazeni 3-( 3,4-di methoxybenzylami no)propi onové se potom připraví kysel i na 3 (3-i mi dazo 1 -1~y1pr op-1-y1)-[[[/3~methoxy~4~(3-o- ~to 1 y 1 ur e i do) f eny 1 ./ace t y 1 ] arni no ] acet y 1 ]/ami no] propi ono vá, (sloučenina BK), jako bílá pěna. Hmotnostní spektrum: 551 [MH]+ . c) Podobným postupem, jako v příkladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3-/3-(2-oxopyrro1 i d i η — 1 —y1)-prop-1-ylamino/propionové /referenční příklad 2(c)/, pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3-(3,4-di methoxybenzylamino)- propionové, se připraví kyselina 3-Γ[[[/3-methoxy-4~ .....(3-o-to 1y1ur e i do)f eny1/ace t y1]ami no]ace t y1]-/3-(2- -o xo pyr r o 1 i d i n-1-y1)pro p-1-yl/amino]propionová, (sloučenina D), jako bílá pěna. (Elementární analýza: C, 58, 9 %, H, 6,2 %, N 11,5 %. Vypočteno pro C29 H37 Ns O7.H2 O: C, 5 9,5 %t H, 6,7 %, N, 11,95 %). Hmotnostní spektrum: 586 [MH]+. d) Podobným způsobem jako v příkladu 8(a), ale za použití diethyl©steru kyselí ny 3-(3-karboxyprop.....1-y1ami no)..... propionové, /srovnávací příklad 2(d)/, pro nahrazení ethyl esteru kyše 1 iny 3-(3,4-di methoxybenzylami no)propionové, se připraví kyselina 3-[[[[/3-methoxy-4-(3-o-to1yl- ·· · • · · • · * • · · · · • · ···· * ·· ···· 1Í2 0Í ϊ.. • · · • · » • · ··« • · • · ur e i do ) f e n v l /acetyl 1 a mi no ] a c e t y 1 ] --( 3 ~ka r bo xypr o p~ 1 ~y 1 ) -ami no ] pr op i o no vá , (sloučenina LA) , jako bílá, pevná látka,, teplota tání 179 až 181 0 C(Elementární analýza: C, 59,0 %, H, 6 ,1 %, N, 10,55 %. Vypočteno pro C2 6 H3 2 N4 Gs : C, 59,1 %, H, 6,1 %, W, 10,6 %). Hmotnostní spektrum: 529 [MH]+. e) Podobným způsobem, jako v příkladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3-/2-(2-oxopyrroI i d i η — 1 —y1) — ethy1 a minopropi o nové /srovnávací příklad 2(c)/, pro nahrazení e t hy1 ester u kyše 1 i ny 3-(3,4 -d i rne t hoxybenzy1ami no)prop i onové, se připraví kyselina 3 —[Π C C/3-rnethoxy-4-(3-o-to1ylure i do)-f eny1/acetyllamino]acet y1]-/2-(2-oxopyrro1 i di n-1-y1)-ethyl/aminodpropionová, (sloučenina LB), jako bílá pěna. (Elementární analýza: C, 58,2 %, H, 8,5 %, N, 12,0 %.

Vypoč t eno pro Caβ Hrs5 Ns O? . Hz 0 : C , 58,8 %, H, 6,5 %, N, 1 2,2 5 %) Hmo t no s t ní spe k t r urn : 5 5 3 Γ ΜH]+ . f) Podobným způsobem, jako v příkladu 6(a), ale za použ ití di ethylester u kysel iny 3-(2-karboxyethylami no)-propíonové, /srovnávací příklad 2(f)/ pro nahrazení 3-(3,4 —d imet hoxybenzy1ami no)prop i o no vé, se připraví kyselí na 3-[[[Γ/3-metho xy-4~(3-o~tolylureido)fenyl/acetyl]amino]~ acetyl ] -·( 2-kar boxyethyl ) arni no ] propi onová , ( s 1 oučen i na LC) , jako bílá, pevná látka, teplota tání 117 až 121 °C. (Elementární analýza: C, 56,5 %, H, 5,85 %, N, 10,6 %.

Vypočteno pro C2 5 Hz o N4 Os . H2 0 : C, 56,4 %, H, 6,1 %, N, 10,5 1¾) . Hmotnostní spektrum: 53 3 g) Podobně jako v příkladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kysel i ny 3-(2,3-d i me t ho xybe nzy1 a m i no)pr o p i o no vé, ./srovnávací příklad 2( g) / , pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3-(3,4.....d i methoxybenzylamino)propionové, se připraví kyše 1 i na 3-í ( 2 , 3-d i methoxybenzyl ) --Í (' [ [ / 3-met hoxy-4-( 3-o-to 1 y 1 ure i do ) - fenyl./acetyl ]amino]acetyl ]amino]propionová (sloučenina AO) , jako bílá. pevná látka, teplota tání 134 až 138 °C. (Elementární analýza: C, 83.0 %, H, 8,8 %, W, 9,6 %

Vypočteno pro C31. IfceNdOe: C, 6 2,8 %, H, 8,1 %, N, 9,4 5 %) . Hmotnostní spektrum: 593 [MH]+. h) Podobně jako v příkladu 8 ( a ) ,, ale za použ i t í ethyl ester u kysel i ny 3-( 3~f enyl pr op···· 1 -y 1 a rn i no ) propi onové , /srovnávací příklad 2(h)/ pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3-( 3 , 4 -d i me t hoxybenz y 1 a m i no ) pr op i ono vé se připraví kysel i na 3 ~[ C ( [ /3 —me t ho xy-4 -( 3 ~o -t o 1 y 1 ur e 1 do ) f eny 1 ,/ac e t y 1 ] a m i no 1 -a c e tyl] ·-· ( 3 ~-f enyl pr o p.....1 ~.y 1 ) ami no ] propi ono vá ( s 1 o u čen i na AC ) , i ako bí1á, pevná 1 á t k a , teplota t á n í 149 až 150 O O (Elementární anal ! ýza : C 65,65 %, H, 8,1 %, N, 9,7 % Vy počteno pro C3 1 Í'Í3 6 N4 Οβ : C, 86,4 %, H, 6,5 %, N, 10 H mo t n o s t ní spektrum: 561 [' MH ] + . i) Podobně jako v příkladu 6(a) , ' a 1 e za použití ethylesteru kyseliny 3-(fenylamino)propionové (připravené podle postupu, který popisuje Káno, Shinzo, Ebata, Tsutomu, Shibuya. Shiroshi, J, Chem. Soc., Perkin Trans. 1(10), 2105 až 2111 (1980)), pro nahrazení ethylesteru kyseliny 3--(3,--4-dimethoxybenzy1amino)prop i onové, se připraví kyselina 3-Γ[[[/3-methoxy™4-(3~o-~to 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/ace t y 1 ] ami no ] -acetyl]fenylaminojpropionová (sloučenina LD), jako pevná, béžová látka. Hmotnostní spektrum: 51S [MH]+. k) Podobně jako v příkladu 6(a), ale za použití ethylesteru kyseliny 3~(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)~ propionové /srovnávací příklad 7(a)/ pro nahrazení ethylesteru kyše 1 1 u.y 3 ~( 3,4 · d i rne t ho x.ybe nz y 1 ami no ) prop i ono vé , se připraví kyše 1 i na 3-[ { 3-ethoxy-4-methoxybenzyl ) ···· • · ♦ · ··· · 1*2 2* ··* • · · • · · • · ·· ·

·♦ · -ΓΓ[[/3-methoxy-4-(3-o-to 1y1urei do)f eny 1/acety1]a m i no]acetyl] a rn i no ] pr o p i o no vá , (sloučenina LE), jako bílá, pevná látka, teplota tání 187 až 183 °C. (E1ementátni analýza: C, 83,1 %, H, 8,5 %, N, 9,2 %. Vypočteno pro C32H38N4O8 : C, 83,35 %, H, 8,3 %, N, 9,2 1¾).. Hmotnostní spertrum: 607 [MH] + . 1 ) Podobně jako v příkladu 6(a) , ale za použití ©thylesteru kysel i ny 3-(3,4-di ethoxybenzylamino)propionové /srovnávací příklad 7(b)/, pro nahrazení ethylesteru kyseliny 3-(3,4™dimethoxybenzy1amino)propi o nové, se připraví kyselina 3 -·-[ ( 3 , 4 -d i ethoxybenzyl ) - [ [ [ [/3-methoxy~4-( 3-o-to1ylure i do)-f e n y 1 / a c e t y 1 ] a m i n o j a c a t y 1 1 a rn i n o ] pro p i o n o vá ( s 1 o u cenina LF) , i a ko bílá, pe vná látka, teplota tání 197 až 198 0 C. (E1ementární ana 1ýz a: C, 6 3,95 %, H, 6,4 %, N, 8,9 %. Vypočteno pro C33H40N4O8 : C, 63,9 %, H, 6,5 %, N, 9,0 %) . H m o t n o s t n í s p e k t r u rn: 6 2 1 Γ Μ H ] + . tn) Podobně i ako v příkladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kyše 1 i ny 3~(4-benzyloxy~3-methoxybenzy1ami no)-propionové /srovnávací příklad 7(c),/. pro nahrazení ethylesteru kysel i ny 3-(3,4~d i methoxybenzy1 ami no)prop i onové, se připraví kyselina 3-[(4-benzyloxy-3-methoxybenzyi)..... ·'[ [ f [ /3-me t hoxy-4 ~( 3-o-t olylureido)fenyl/acetyl]amino]~ acety1]amino]prop i onová (sloučenina L6), jako bílá, pevná látka, teplota tání 180 až 162 °C. (Elementární analýza: C, 85,7 %, H, 5,9 %, N, 8,35 1¾. Vypočteno pro C3 7 H4 o N4 O® . 0,261-12 0: C, 66,0, H, 6,1 %, W, 8,3 %) . Hmotnostní spektrum:: 669 [Μ H]+ . n) Podobně j a ko v příkladu 6(a ) , ale za použ i t í ethylesteru kysel i ny 3-/( 1 , 4-benzod i oxan-6-yl ) methyl ami no/·-propionové ./srovnávací příklad 7(d)./, pro nahrazení ethylesteru kysel i ny 3-(3,4-d i met hoxybenzy1 ami no)pro p i ono vé, • · • · • · ♦♦ ···· 1·? · 1*1 O* ### se připraví kyselina 3-[/(1,4-benzodioxan-6-y1)-me t hy 1 ./--[[[ [ /3 -me thoxy-4~(3~o-~tolylureido)fenyl/acetyl]~ ami no ] acetyl ] ami no ] pr op i ono vá (sloučenina LH) , jako bílá,, pevná látka, teplota tání 175 až 178 °C (rozkládá se). (Elementární analýza: C, 62,0 %, H, 6,1 %, N, 9,5 %.

Vypočteno pro C3 i H3 A N4 Os . 0,5 5 lig 0 : C, 62,0 %, H, 5,9 %, N, 9,3 %). Hmotnostní spektrum: 591 Příklad 7

Sloučenina LI

Krok 1. Podobně jako v kroku 1 příkladu 6(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3--Í 3-terc .. -butoxykar bony Ιο mi noprop-1-y1amino)propi o nové /srovnávací příklad 2(i)/, pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3 -( 3 , 4 ™d i met hoxybenz y 1 -a m i no p r o pi o n o vé, se připraví ethyl ester k ys e1 i ny 3-[[[[/3- ··· m ethoxy ~ 4.....( 3 - o ~ t o 1 y i u re i do ) f enyl /acetyl ] a m i n o j sce t y 1 j ~ --( 3~t erc. ~but oxykar bony 1 ami noprop-1 ~y 1 ) ami no ] pr op i ono vé .

Krok 2. Roztok této sloučeniny (0,75 g) v dichlořmethanu (10 ml) se zpracuje s kyselinou1 tr i f 1 uorocto vou (1,75 ml) a míchá se 2,5 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se odpaří a vznikne sůl ethyleste.ru kyseliny 3-[ [ [ [ /3 -me thoxy-4-( 3 ~o~tolylureido)fenyl/acetyl ] a rn i no]..... a c e t y1]-(3-a m i n o p r o p-1-y1)am i no]pr o p i o n o vé s kysel i n o u trif1uoroctovou (1,0 g), která se zpracuje s dichlormethanem (10 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a zpracuje s tri ethylaminem (1,8 ml) a potom s met hansu 1fonylchloridem (0,1 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté zředí dich1ormethanem (10 ml), promyje kyselinou chlorovodíkovou (10 ml, ΊΜ), potom vodou (10 ml), nasyceným roztokem hydroqenuhl i či tanu sodného (10 ml ) a pote 1«? 4 ···· • · • ··♦ a a • · • · · • · · · ···« · • a a aa aaa • · • a a a a a aaa solným roztokem. Organická vrstva se suší síranem horečnatým a odpaří se. Odparek se podrobí mžitkové chromatografi i na oxidu křemičitém s e 1 uo vání rn směsí ethyl acetátu a methano 1 u (9:1, o b j e m./objem) a dostane se bílá pěna (0,83 g).

Hydro 1ýzou tété látky podle postupu popsaného v kroku 2 příkladu 3 (a) vznikne kyselina 3 --[[[[/3 ~me t ho xy-4-( 3-o - .....to 1 yl are i do) f enyl /acetyl arni no/acetyi ]/( 3-methansul f onyl..... arni noprop-1 -yl ) a mi no]propi o nová (sloučenina LI), jako bezbarvá pěna (0,43 g) . Hmotnostní spektrum: 578 [MH]+. Příklad 8 S .1 o u č eni n y L J až Μ I)

Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití p ř í s 1 u š n ě s u b s t i tuo v a n ý c h a rn i η δ v kroku 2 a kyseliny [ Γ /3-methoxy-4 -( 3-o-to 1 y l ure i do ) f eny 1 ,/acety 1 ] -N~methyl -aminoloctové (srovnávací příklad 1) nebo kyseliny Γ f /3 ~me t ho xy-4 -( 3-o-to 1 yl ure i do) f enyl ./acetyl ]~ amino]octové (srovnávací příklad 3) v kroku 3 se připraví sloučeniny LJ až MD, znázorněné v tabulce 16.

Tabulka 16

Číslo sloučeniny > Rll R4 Molekulový vzorec MH+ ΜΗ* Sloučenina LJ H o2n ( 3~CH2" C29H31N508 578 576 Sloučenina LK ch3 jí3~cH*~ C28H32N406S Sloučenina LL ch3 OMe C31H36N407 577 575 Sloučenina LM ch3 Me—^ ^-CH2- C31H36N406 561 559 Sloučenina LN ch3 C31H34N4Ó8 591 589 Sloučenina LO ch3 MoO. ( )“CH=-Me(/ C32H38N408 607 605 Sloučenina LP H /rrrN \\ /hCH’- C28H31N506 534 532

Sloučenina LQ ch3 A—(CH2)- C28H32N407 537 535 Sloučenina LR ch3 0~cv OEt C32H38N407 591 589 Sloučenina LS H C27H30N4O6S 539 537 Sloučenina LT H \ }~cs*. C28H31N506 534 532 Sloučenina LU ch3 /=zN i C29H32N506 548 546 Sloučenina LV ch3 o2n ( }-CH’- C30H33N5O8 592 Sloučenina LW ch3 N=\ VJ™1' C29H33N506 548 546 Sloučenina LX ch3 ry^rycn2. C32H34N606S 631 629 Sloučenina LY ch3 O-0112' C29H33N506 548 546 Sloučenina LZ ch3 C30H34N4O6 547 545 Sloučenina MA ch3 Br C30H33BrN4O6 624 ♦ ♦ · • · · ♦ ···· • · ···· · ·· ·#♦·ιδ7::.. ♦ · • · ·· SJoučenina MB H Br /=( C29H31BrN406 613 611 %_hcs>- Sloučenina MC ch3 Cl C30H33C1N4O6 581 579 Sloučenina MD ch3 MoS02—^ ^ ch2·" C31H36N408S 625 623 P ř í k 1 a d 3 čí) Sodná sůl kyseliny 3 -/( d i me t ho xvbe nz y í ) -[ [ [ [/3 - .....m e t h o x y - 4 -· ( 3 - o - to 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 /acet y 1 ] ·~ N -- methyl a m i n o ] ·- a cetyllamin o 1prop i onové.

Roztok kyse 1 i ny 3 ·-[ (3,4 ~d i met hoxybenzy 1 ) -T [ [ /3~met hoxy~ .....4-( 3~o.....t o 1 yl ure i do) f eny 1 /acetyl 1 ·-W·-methy 1 arni no 3 ~ acety1]amino]propi o nové /17 g, příklad 5(a)/ v ethanolu (170 ml) se zpracuje s roztokem hydroxidu sodného (23f3 ml, 1N). Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zfíltruje přes tenkou vrstvu křemeliny a potom se odpaří. Odparek se tri turuje horkým ethy1 acetátem ( 200 ml) a vysuší ve vakuu. Výsledná pěna se rozpustí ve vodě ( 200 rnl ) a za vymrazovám se 4 0 hodi n suš í. Zí ská se s1 oučen ina uvedená v nadpise, j ako bílá, pevná látka (15,4 g), teplota táni 225 oC (rozkládá se) . 1J8 ♦ · ···· • · • ··· • · • ♦

·♦ ·« · « · · • » f • ·«·# • · • · · · · (Ele rne n t á r n í analýza: C , 57,8 %, H, 6,05 %, N, 8,2 %, Na , 3,5 % .. Vypo č t θ no pro C37. H3 7 N4 0« Na . Os 2 řfe 0: C, 5 7,8 %, H, 6,2 %, N, 8,4 %, Na, 3,5 %). b) Podobně jako v příkladu 9(a), ale za použití kyseliny 3-C [ [ [ / 3 ·· methoxy - 4 - ( 3-o-to 1 y 1 ur i e do ) f & ny 1 / a e e t y 1 ] - -N-/methyl ami nojacetyl 1-/3-( 2--oxopyrro lidi n-1 -yl ) prop~1 -yl/-amino/propionové /přiklad 1 ( a ) /, se připraví sodná sůl kyše 1 i ny 3 - [ ( Γ [ /3-met ho xy 4~( 3-o-to 1 y 1 ure i do ) f eny 1 / acetyl ] - .....N—me t hy1emino]acetyl]-/3-(2.....oxopyrro1 idin-1-yl)prop~1-y1/..... amino/propionové. Teplota tání 213 °C (rozkládá se). (E1 ernentární ana 1 ýza: C, 57,55 %, H, 6,4 %, N, 10,85 %, Na , 3,5' %. V y p o č teno pro C30 H3 e Ns N a O? .Hz O: C 57,95 %, H, 6,5 %, N, 11.25 %, Na, 3.7 %). c) Podobně jako v příkladu 9(a), ale za použití kyseliny 3-Γ(3,4-di me thoxybenzy1)-[Γ Γ/3-methoxy-4 -(3-o~ .....t o 1 y I ur e 1 do ) f eny 1 ,/ace t y 1 ] ami no ] ac e t y 1 ] ami no 1 pr op i ono vé , /pří k1 ad 6(a)/\ se připraví sodná sůl kyseliny 3-[[[[/3..... .....met hoxy~4 -( 3-o -t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 ,/acet y 1 ] ami no ] acet y 1 ] - ~/3.....(2-oxopyrrolidi n-1-yl)prop-1-yl/ami no]propi onové, teplota tání větší než 250 0 C (rozkládá se).

Srov n á v a cí p řík1 ad 1

Kysel i na Γ(/3-met hoxy-4-(3-o ~t o 1y1ure i do)f eny1/acet y1]--N-methy1ami nojoctové

Roztok kysel iny /3-rne t ho xy-4-( 3-o-t o 1 y 1 ur e i do ) f e n y 1 /-octové (2,50 q, srovnávací příklad 5) a hydrochlorid e thy1este r u sa r kos i nu ( 1 , 2 3 g) v d i met hy1f ormami du (75 ml) se z pra c u i e s / O - ( 7 - a zabe n z o t r i a z o 1 -1 - y 1 ) -1,1,3,3.....tetra m eth ,y 1 -

I ·♦ · ·4 ··«· #« # ·♦· i ·> q · · · · · · • · · » c J · #♦# · · · ••••«•4 · ··· 9 · • · ♦· ···« ···· · ·· ··· ·« ·«· uroní umhexaf 1 uorf osf átem/ (3,03 g) a d i i s o pr o py 1 e t hy 1 --aminem (4,30 mi). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se smísí s vodou ( 200 m1) a poté se zfilt.ru je. Bílá, pevná látka se suspenduje v tetrahydroí uranu (100 ml) a směs se zpracuje s hydrátem hydroxidu lithného (0,45 g) ve vodě (20 ml). Směs se 45 minut míchá a potom se odpaří, aby se odstranil tetrahydroíuran. Zbývající vodná fáze se promyje ethylacetátem, poté okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1M) a potom třikrát extrahuje ethyl acetátem. Spojené organické extrakty se pr o my j í s o 1 nýrn roztokem, potom vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (2.24 g), jako bílá, pevná látka, teplota tání 125 až 130 °C (rozkládá se). HPLC: retenční čas Rt= 10,83 minut (gradient eluce použitím směsi aeetonitrilu a vody 1:4 až 4:1. objem/objem). Hmotnostní spektrum (~ve)[M~1384.

Sro vnáv aci p ři k1 ad 2 a) Ethyl ester kyseliny 3-( 3,4 ~-d i me t ho xybe nz y 1 a m i no ) ~ pr o pi o no ve

Směs 3,4-di methoxybenzylaminu (100 g) a ethyl akrylátu (65 ml) v ethano1u (2 litry) a cyk1ohexanu (1 litr) se míchají 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Dostane se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bezbarvého oleje (154 g). Hmotnostní spektrum: 268 [MH]+. b) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití 1~(3.....aminoprop-1 ~yl)imidazolu, se připraví ethyl ester kysel i ny 3--( 3-i mi dazo 1.....1.....ylprop-l-ylamino)- propionové. Hmotnostní spektrum: 226 (MH]+. 44 4 4 41 ίο 4 4 4 I ě 4 ···· 4 4 • 4 • 4 • 444 4 4 4 4 4 4

444 c) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití 1 ~( 3 ~a m i no pr o p- 1~yl .) -2-p.yr r o 1 i d i no n u , se připraví ethyl ester kyseliny 3...../3-(2-oxopyrro 1 idin~l~yl)prop-1..... .....ylamino/propionové. Hmotnostní spektrum: 243 [MH]+. d) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 4~aminomáse1 né, se připraví di ethyl ester kyseliny 3~( 3 -karboxyprop-1 ~yl ami no) ····· prop i o nové. e) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a). ale za použití 1-(2-ami noethyl)-2-pyrro1 i di nonu, se p ř i p r a v í e t h v 1 este r k vs e 1 i ny 3-/2-( 2~oxop,yrro 1 i d i η -1 ~y 1 ) ~ e t hyl a in i n o / p r o p i ono v é . ť) Po dobným z pus obem, jako ve srovnávací m př i k1adu 2(a), ale za použití ethyl esteru β-alaninu, se připraví diethyl-e ster kys©1 i ny 3 -(2-ka r bo xye t hy1 a mi no)pr o p i o no vé. g) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití 2,3-di methoxybenzylaminu, se připraví ethylester kysel i ny 3-(2,3-di methoxybenzylami no)propi onové. h) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití 3-fenylprop-1~ylaminu, se připraví ethylester kysel i ny 3~(3-fenylprop-i.....y i ami no)propi onové. i) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2(a), ale za použití 3-(terč.-butoxykarbony1ami no)prop-1-ylami nu (připraven podle postupu, který popisuje Muller, Dan,

Ze1tser, Irena, Bi tan, Gal, 6 i Ion, Cha i m, J. Org. Chem. 62, 411 až 416 (1937)), se připraví ethylester kyseliny 3 ··-( 3-terc . -butoxykarbonyl ami no-prop-1 -yl ami no) propi ono vé .

Sr o vnávac í př í k1 a d 3

Kyše i i na [[/3-methoxy-4-(3-o-toly 1 are i do)f enyl/acetyl]-amino]octová Míchaný roztok kyseliny /3-methoxy--4~( 3-o-to 1 yl ure i dočteny 1/octové (7,53 g, srovnávací příklad 5) ve směsi s di methylformamidem (15 ml) a dichlormethanem (150 ml), se zpracu je s 1 -( 3--d i methyl ami noprop-1 -yl ) -3-ethy 1 karbod i i mí dem (4,98 g), ·poté s 1-hydroxybenzotr i azo1em (3,57 g), poté s hydrochl or i dem methy 1 ester u g 1 yc i nu ( 3 , 0 1 g) a potorn s di isopropy1ethy1 ami nem (4,10 ml). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté se zředí vodou (100 ml). O r g a n i c k á f á z e s e pro m y j e n a s y c e n ý m r o z t o k e m h y d r o g e n -uh1 i č itanu sodného ( 100 m1), poté kysel i nou chiorovodi kovou ( 1M) , solným roztokem a potom se vysuší sí raném horečnatým a odpař í . Odparek se trituru i e oetro1 etherem a výs1ed ná, krémově zbarvená pevná látka (6,25 g) , se rozpustí v tetrahydrof uranu (200 ml). Roztok se zpracuje s vodou (50 mi ) <3 potom s hydrátem hydroxidu 1 i thného (0,75 g) . Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a tetrahydrof uran se potom odpaří ve vakuu. Vodná fáze se okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové (12M), Výsledná pevná látka se promyje diethyl etherem a poté se vysuší. Dostane se sloučenina uvedená v nadpise (5,78 g), teplota tání 130 až 134 °C (rozkládá se). Hmotnostní spektrum: 370 [M-1]~. HPL.C: retenční čas Rt : 10,16 minut (gradient eluce použitím srněsi aceton i tr i 1u a vody 4:1 až 1:4, objem/obiem).

Srovnávací příklad 4 a) Ethyl ester kyseliny 3 --Γ ( 3,4 ~d i me t ho xybe nz y 1 ) -[ [ [/3 - Μ · « # · • · · • «··· • ♦ ···* « 1 3.?·. ···· ·· • * · · · • ···· » · • · · · . · « • * · · « ·· ··« ·· -me t ho xy-4 -~( 3 ~o ~-tolylureido)fenyl/acetyl]~N-methylamino]-a c e t y 1 J a rn i n o ] p r o p i o n o v é

Roz t o k kys e 1 i ny (' [ /3-me t ho xy-4 -( 3~o~-tolylureido)fenyl/~ ace t y 1 ] -N-me t. hy 1 ami no ] oct o vé (18,4 g. srovnávací příklad 1) a ethyl ester kyseliny 3-í3.4~dimethoxybenzy1amino)pro-pionové /13,4 g, srovnávací příklad 2 ( a )./ v d i methyl formami du (400 ml) se zpracuje s (O-(7-azabenzotriazol~1~y1)-1,1,3,3-"tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) (19,1 g) a diiso-propylethylaminem (10,5 ml). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Odparek se zpracuje s vodou (800 ml), poté s kyselinou chlorovodíkovou (175 ml, 1M) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (500 ml). Spojené organické extrakty se promyj í kyselinou chlorovodíkovou (500 ml, 1M), poté vodou (400 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogeňuftli č i tanu sodného ( 500 mí ) a potom se vysuší síranem hořečnatýrn a odpaří . Zbytkový olej se podrobí mžitkové chromatografii na oxidu křemičitém a eluuje směsí d i chl orrnethanu a methanolu (49:1. objem/objem) . Dostane se sloučenina uvedená v nadpisu, jako světle, žlutohnědé z bar vená pěna (26,4 g) , teplota tání 97 až 1 05 0 C. (Elementární analýza: C, 83,4 %, H, 6,7 %, N, 8,7 %.

Vypočteno pro Cs 4 M4 2 W4 Os . 0,5 H2 O: C, 63,3 %, H, 6,8 %, N, 8,8 %) . b) Podobným způsobem, iako ve srovnávacím příkladu 4(a), ale za použití d i ethyl esteru kyseliny 3~(3~karboxyprop~1-yl-•amino)propionové /srovnávací příklad 2(d)/ pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3-(3,4-dimethoxybenzylamino)propionové, sa připraví ethyl ester kyseliny 3-[[[[/3-met hoxy~4~(3-o--to 1y1u r e i d o)f e n y1/a c e t y1]-N-me thylamino]acetyl]~ ~(3-karboxyprop-1-yl)ami no]propi onové. *« • 1 '3 ^·· MM ·· 4. • · 1 ° r * • « * ·· • ♦ • « · ··· • · « • ···· * * · • · • · • • • • 1 • • 9 • ···· • «« #*· • 9 ·♦* c) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 4(a), ale za použití ethyl esteru kyseliny 3-/2-(2-oxopyrro1idin- .....1 ~y 1 ) e t hy 1 a m i no ,/pr o p i o no vé /srovnávací příklad 2(e)/, pro nahrazení ethyl esteru kyseliny 3-(3,4~dimethoxybenzy1 ami no)- propionové, se připraví ethyl ester kyseliny 3-[[[[/3-methoxy..... -4-( 3-o-to 1 yl ure i do) f enyl / ace t..y 1 ] -N~me t hy i a m i uo jacetyl ] -~[ 2-( 2-oxopyr ro 1 i di n-1 -yl ) e t hy 1 ./a mi no ] pr o p i ono vé .

Srovnávací příklad 5

Kyše 1 i na ,/3-me t ho xy-4 -( 3-o-t o 1 y 1 ure i do ) f eny 1 /octová

Suspenze methyl esteru kyseliny /3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ur e i do ) f e n.y 1 ,/oc t o vé ( 19,43 g, srovnávací příklad 6) v methano1u (135 ml) se zpracuje s roztokem hydroxidu sodného (65 ml, 1N) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Reakční směs se och1 adí na teplotu místnosti a potom se zři 1 truje. Filtrát se zředí vodou na 390 ml, zahřívá se přes 1 hodinu při 50 °C a okyselí na pH 1 přídavkem kyseliny chlorovodíkové (80 ml, 1N). Výsledná suspenze se dalších 30 minut zahřívá při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Pevná látka se dvakrát promyje vodou (200 ml) a potom se usuší. Dostane se sloučenina uvedená v nadpisu (15,72 g), jako bílá, pevná látka, teplota tání 173 až 181 °C (rozkládá se).

Sr o vn á vac í p ř í k1 ad 6

Methyl ester kysel iny /3-me t ho xy-4 ~(3-o-t o i y1ur e i do)f e ny1/~ o c t o v é

Suspenze terč.-butoxidu draselného (1,44 kg) v di methylformamidu (6,6 litru) se ochladí na -5 °C až -10 °C

• t · ···· • · • · · ·· • · • · · · t · · · · · · ····«· · • · · • *

a přes 4 hodiny se zpracovává se směsí 2-nitroanisolu (690 g) a met hy 1 d i ch 1 oracetátu (915 g) , přičemž se teplota udržuje pod -5 °C. Reakční směs se poté zpracuje s kyselinou octovou (770 ml, poté s vodou (6,6 litrů) a potom se třikrát extrahuje s terč.-butylmethyl etherem (5,5 litrů). Spojené extrakty se promyjí vodou (5,5 litrů), potom nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (5,5 litrů), potom nasyceným roztokem chloridu sodného (5,5 litrů) a potom se vysuší síranem ho řeč na tým za vzniku roztoku methyl [α-chl or--~3-methoxy-4~nitrofeny1 acetátu]. Tento roztok se za sníženého tlaku odpaří na poloviční objem a potom zpracuje s tetrahydrofuranem (2 litry), potom s triethy1 aminem (75 1 ml) a poté s 10¾ palladiem na aktivním uhlí (58,4 g) a směs se hydrogenu j e při tlaku vodíku 3 4 4,5 kPa při 50 0 C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se suší síranem sodným za vzniku roztoku methylΓ.....4-ami no-3-methoxyfenylacetátu], který se zahří vá na teplotu varu pod zpětným chladičem a zpracovává přes 30 minut s o.....to 1 yl i sokyanátern ( 538,5 g). Směs se zahřívá další tři hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a během této doby dochází k usazování pevné látky, načež se směs ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se sebere, dvakrát promyje terč . "-butyl methyl etherem (4 litry) a poté suší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (764,8 g), jako bílá, pevná látka, teplota tání 16 7 až 1 6 8 0 C.

Srovnává c í p ř í klad 7 a) Ethyl ester kyseliny 3-( 3~et hoxy~4-me t hox.ybenzy 1 -arni no ) prop i ono vé

Srněs hydroch 1 or i du ethyl esteru β-alaninu (1,6 g) , • · · « • ····«· ·· ··· · • · · « · · · ·

• · ·

3.....ethoxy-4-methoxybenza1dehydu (1,8 g), kyanoborhydr i du sodného (0,42 g) a práškovítých 3fí molekulárních sít (2,5 g) v ethanolu (25 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnost i. Přidá se další al i kvót ní část kyanoborhydridu sodného (0,42 g) a směs se míchá dalších 24 hodin. Reakční směs se zf i 1 tru je a fitrát se odpaří . Odparek, se zpracuje s ethylacetátem (100 mi) a roztok se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (50 ml), poté dvakrát vodou (2 5 ml) a poté roztokem chlorid u s o d n é h o (25 ml). Pot o m s e vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytkový olej se podrobí rnž i t k o vé c h.r o ma t o g rafii na oxid u k řemi 6 i té rn a e 1 uu je s mě s í di chlormethanu a methano1u (95:5, ob iem/ob jem). Dostane se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje ( 1 , 1 g) . b) P o d o b n v m p o s t u p e rn, jako v e s r o v n á v a c í rn p ř í klad u 7 ( a ) , ele za použití 3.4.....diethoxybenza1dehydu, se připraví ethyl ester kysel i ny 3 -( 3,4 ~-d i e t ho xybe nz y 1 a rn i no ) pr o p i o no vé . c) Podobným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 7(a), ale za použití 4~benzyloxy-3-methoxybenza1dehydu, se připraví ethyl ester kyše 1 i ny 3 ·--( 4-benzyl oxy-3-methoxybenzyl smi no ) - pr o p i o nové. d) Podobným postupem jako ve srovnávacím příkladu 7(a). ale za použití 1,4-benzodioxan-6-karboxa1dehydu se připraví ethy1 ester kyse1 i ny 3-/(1,4-benzodi oxan~6-y 1)methylami no/~ pr o p i ono vé.

Z ku š e bní postupy i n v i t r o a i n v i vo 1 . Inhibiční účinky sloučenin na VLA4, které závisí na adhez i buněk k fibronektinu a VCAM

1.1 Metabolické označování buňek RAMOS

Buňky RAMOS (pre-B buněčné linie z ECACC, Port on Down, UK) se pěstují v kultivačním prostředí RPMI (Gibco, UK), a doplní 5% fetálním telecím sérem (FCS, Gibco, UK). Před zkouškou se buňky suspendují po dobu 18 hodin při teplotě 3 7 °C při koncentraci 0,5 x 106 buněk/ml RPMI a označí se 1 4800 kBq/100 ml [3 H] —rnethi on i nem (Amersham, UK). 1 .2 P ř í pr a va i a mkova c í destičky s 96 jamkami pro testy a dhe z e .

Plotny Cytostar (Amersham. UK) byly povlečeny 50 μ 1 / j a m k u b u ď 3 μ g / m 1 1 i d s k ý rn r o z p u stný m VCA M -1 (R a D Systems, Ltd, UK) nebo 28,8 pg/ml lidskou tkání F i bronect i n (Sigma, UK). Pro kontrolní nespecifické vazby jamek se přidá 50 μ 1 fosforečnanem puf rováného fyziologického roztoku. Plotny se poté ponechají v inkubátoru při teplotě 25 °C přes noc vysušit. Další den se plotny blokují pufrem Puck (Gibco, UK) v množství 200 μΐ/jamku a doplní 1¾ BSA (Sigma UK). Plotny se ponechají 2 hodiny v temnotě při tep1 otě mí stnost i. Blokuj í cí puf r se potom odstran í a plotny se obrácením a jemným položením na papír vysuší. Přidá se 50 pg/jamku 3, 6% di methy1su1fonátu v pufru Puck doplněném 5mM chloridem mangan ičitým (pro aktivaci integri nového re c&ptoru 5 igma UK) a 0,2¾ BSA (Sigma, UK) pro pří s1 usnou kontrolu specifického a nespecifického vazebného testu na jamku. Ke zkušebním jamkám se přidá 50 μΐ/jamku testované sloučeniny ve vhodné koncentraci, zředěné 3.6% d i methyl sul foxi dern v pufru Puck doplněno 5 mM chloridem ·· ···· • · ♦ ··· • »

• · .•i^y • · · • ···· · • · «·« » » rna n ga n i č i t ým a O .. 2 % BS A.

He t abo 1 i c ky zna č e né buňky se s us pe ndují v koncentraci 4 x 1 O6 buněk/ml v pufru Puck, který se doplní chloridem mangan i čitým a BSA, jak je popsáno výše. Ke všem jamkám v plotně se při dá 50 μ 1 / j amku buněk v 1.8% d .i ine t hy 1 ·--s«lfoxidu v pufru Puck a doplňující látky.

Stejný postup se provádí pro plotny povlečené buď VCAH-1 nebo fibronektinem a stanoví se údaje pro inhibici vaz by buněk oběma substráty. 1.3 P r o ve d e n i tes t u a a n a 1ýza d a t

Plotny obsahující kontrolované buňky nebo sloučeniny se i n k u b u i í 1 hodinu v temnotě při teplotě místnosti.

Plotny se poté čítají na scintilačním čítači Wallac Microbeta (Wallac,. UK) a zachycená data se zpracují pomocí Mi c roso f t Excel (Micr os oft, US). D®ta s e vy i ádr í jako 1 Cgo, to i est př i koncentrac i inhi bi toru, př i které docház í k 5 0 % k on tr o 1n í h o vézán í . Proce n to va zeb se s t a no ví pornocí r o v n i c e Γ C ( Cte -Chs ) — ( Cx -Cns ) ] / ( Cr 8 -Chs ) ] x 100 -· % vázání kde Ctb je počet impulsů, které přísluší fibronektinem (nebo wi.,AM~!) povlečeným jamkám bez přítomnosti inhibitoru, Cn s jsou počty impulsů v jamkách bez substrátu a Ci jsou počty i mpu1s0 přítomné v jamkách obsahujících inhibitor pro adhezi b u ň k y. ÍJda j pr o s 1 ouceninu podle předloženého vynálezu se

• ···· • · · · · #· · · · · • · * m * • * · • 9 ·♦·

vv iádří pr° inhibici adheze buňky I Cso k f i bronekt i nu i k VCAM-1* Údaj© pro a 1 o uče n i nu pod 1e př e d1 o ž e né ho vynálezu a e vv iádří, jako ICso pro inhibici adheze buněk pro fibronektin ň vCAM-1. Zvláštní sloučeniny podle předloženého vynalezu i nhi bu j í adhez i buněk k f i bronektinu a VCAM-1 s ICso v rozsahu od 100 (..imol do 0,01 nanomol. Upřednostňované sloučeniny podle předloženého vynálezu i nhi buj í adhez i buněk k f i bronekt i nu a VCAM-1 s ICso v rozsahu 1,0 pmo1 do 0.0 1 nanomol.. Obzvláště upřednostňované sloučeniny pod 1 e předloženého vynálezu inhibují adhez i buněk k f i bronekt i nu a VCAM s ICso v rozsahu 100 nanomol do 0.01 nanomol. 2. Inhibíee ant i genem vyvolaného zánětu dýchacích cest u myš í a krys 2.1 Senz i t i vi ta z v í ř at

Krysy (Brown Norway, Har1 and Olac, UK) byly senz 1t i vovány ve dnech O, 12 a 21 ova1bumi nem (100 μg, interper itoneá1 ně (i.p).Sigma, UK) podávaným s hydroxidem hlinitým jako ad juvansein (100 mg, i .. ρ. , Sigma, uK) ve fyziologickém roztoku (1 ml, i.p.)

Kromě toho myši (C57) byly senz i t i zovány ve dnech 0 a 12 ovalbumi nem (10 Mg, i.p.) podávaným s hydroxidem h 1 i n i t ýin j a k o a d j u va n sem (20 mg, i.p.) ve f y z i o 1 o g i c k é rn roztoku (0,2 ml. i.p.). 2.2 Imunologický test ant i genu

Krysy byly podrobeny imunologickému testu kterýkoli den « m .T33 .*'.:*·· .·*. • « · » · ··· · · ······* · ··· · • · « · ···· «··· · ·« ··» ·· ··· m e z i 28 a ž 3 8 dne rn, z a t í m c o m y š i b y 1 y p o d r obeny 1 munoloqickému testu v kterémkoli dni mezi 20 až 30 dnem. Z ví řata by1 a podrobe n a i m uη o 1 o gi ckému test u vystaven í m po dobu 30 minut (u krys) nebo 1 hodiny (u myší) aerosolu ovalbuminu (10 g/litr), který byl vytvořen ultrazvukovým rozprašovačem (de Vilbiss Ultraneb, US) a přemístěna do e xpoz i č n i ko rno r y.. 2 .. 3 P r o t o k o 1 y o š e t ř o v á n í

Se zvířaty se pracuje, podle požadavku, buď před nebo po 1 m u n o .1 o g i c k é rn t e s t u a n t i genu. Sloučenin y r o z pustne ve vodě podle předloženého vynálezu mohou být připraveny buď ve vodě (pro orální, p.o. dávkování) nebo ve fyziologickém roztoku (pro i ntratracheá1 ní, i.t. podáváni). Nerozpustné sloučeniny se připraví .jako suspenze rozemletím a son i f i kácí pevné látk v 0,5 % r o z t o k u rn e t h y 1 ce 1 u 1 ózy / 0,2 % po 1 ysor bátu 80 v e vodě (pro p.o. dávkováni , oba měrek UK Ltd... UK) nebo ve fyziologickém roztoku (pro i.t. dávkování). Objemy dávek jsou: pro krysy 1 ml /kg p.o. nebo 0,5 rng/kg i.t. pro myši 10 rn 1 / k g . p.o nebo 1 ml/kg, i.t. 2 .. 4 Ur čení zánět u dýchac i ch cest

Akumulace buněk v plicích se stanoví 24 hodin po imunologickém testu (u krys) nebo 48 až 72 hodin po imunologickém testu (u myší). Zvířata se usmrtí pentobarbi tonem sodným ( 200 mg/kg, i . p . , Pasteur Merieux, Francie) a kanyla se okamžitě zavede do průdušni ce. Buňky z buněčné dutiny dýchací ch cest se získají zpět pomocí bronchoalvsolárního promývá ní (BAL) a z plicní tkáně pomocí e n z yma t i c ké ( Co 1 1 a ge n a s e ,. S í grna , UK) d i s a g r e g a c e , j a k j e • * 9 · • · · · · · · • * · · · • · · · · · • Φ • ···

• · · • η ·· · ukázáno dále. BAL s e p r o vádí pro mývá n í m d ýc ha cích c e s t p o mo e í 2 a 1 i kvót ní ch části media (každá 10 ml/kg) RPMI 1640 (Gibco, UK) obsahujících 10% fetální telecí sérum (FCS, Serotec Ltd. UK). Znovu získané části BAL se spojí dohromady a provede se čítáni způsobem,, který je popsán dále.

Okamžitě po BAL se plicní vasku1atura promyje RPMI 1640/FCS za účelem odstranění všech krevních buněk. Plicní laloky se odstraní a rozřežo u n a 0 5 mm k o u sky. V z o r R y (krysy: 400 mg. myši: 150 mg) homogenní plicní tkáně se inkubují v RPMI 1640/FCS s ko1agenazou (20 iedn./ml po dobu 2 hodin, poté 60 jedn./ml po dobu 1 hodiny při 37 °C), za účelem d i segregace buněk z tkáně. Znovu získané buňky se promyjí RPMI 1640/FCS. Čítání celkového počtu 1eukocytů znovu získaných z buněčné dutiny dýchacích cest a z plicní tkáně se provádí automatickým čítačem buněk (Cobas Argos, US). Diferenciální č í t á n í e o s i no f i 1ů, n e ur o f i 1ú a mo η o nu k1eárn í ch buněk s e provádí světelnou mikroskopií cytocentrifugalních preparátů obarvených barvivém Wright-Giemza (Sigma, UK). Buňky T se čítají pomocí průtočné cytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, US) , za použití f1uofořem o zn a 6enýc h proti 1átek proti CD2 (pro stanovení množství všech T buněk se používá markér T-bunek pan-T). CD4, CD8 a CD25 (markér aktivovaných T.....buněk). Všechny protilátky dodává Ser otec Ltc., UK. 2.5 Analýza dat

Buněčná data se vyjádří jako střední počet buněk ve zpracovaném vehi kulu, který byl nebo nebyl podroben

• · · · ·

imuηo 1 og ickému tes tu a ve z pracovaných s kup i nach sloučenin, v č e tn ě s t a n d ard n í c hyby st ř ed n í ho d n oty. Statistická analýz a rozdílu mezi ošetřenými skupinami se vyhodnotí použitím i ednoces tné var i ačn í ana 1ýzy pomocí Mann-Whi tneyova testu.

Když i e p menš í než 0 , 05 , nen í rozdíl stát i st i cky významný In hib itory pod1e předl o ž e n é ho vynálezu z půs obily stát i st i cky významné snížení počtu eosinofilních a lymfocitních buněk v BAL a v tkáni dýchacích cest. Inhibitory podle předloženého vyná1ez u z p ůsobi 1y statis ticky významné sn í žení po č t u eosinofi 1n i c h a 1 v m focytn í c h bu ně k v BAL a v tkáni dýchacích c e s t p ř i d á v k á c h v r o z rn e z í o d 10 0 rn g / k g do 0,01 m g/kg . 3, Inh i b i c e a ntigenem vyvo lané c i t1 i vostí dýchacích cest u alergických ovcí P o k u s s e p r o v e d e v p o d s t a t š t a k, j a k j e j p o p i s u j e W. M. Abraham a kol ... J . Cl i η. I n ve s t . , 93, 77 6 až 787 ( 1994) . V pokusu se použ i je a 1ergická ovce, u které se předem prokázalo, že vykazuje rané a pozdní fázové odezvy inhalace na antiqen Ascaris suurn. Inhibitory podle předloženého vynálezu se podávají ovcím ve formě aerosolu a způsobují s t at i st i c k v výz n a rnn é s n í ž e n í As caři s s u u m vy vo lané odezvou v d ýc ha c í c h c e s t á c h p ř i d á vce 1 rng / k g . JUDr. Petr Kalátský arlwnlsát"

Claims (17)

1. • · **4 "* ·· #··· * ' v*· « · # « · * · ♦ · · « f » + » ♦ ♦ · ♦ ···· · * « ···« · • · ·· · · * · ···· · ·· «»· ·* ·»* PATENTOVÉ N A R 0 K Y 1. sloučenina obecného vzorce (I):

   í;: d e : Rl je vodík , halogen, nižší alkylová skupina nebo nižší a 1koxyskupi n a , Xi , )? a X« představui í, nezávi s 1 e , N nebo CR2 a j e d e η z X3 , X4 a X5 p ř e d stavu i í p Ό 3 U A V a ostatní, nezávisí oř edst a vuj í N a CR2 , kde R2 je vodík , halogen, ni žší a=k y 1 o va skupina nebo nižší 1 koxyskup i na a R 3 představuje skupí n u 1J. -( CH2 ) n -C(«0) -N(R4 )-CH2--CH2-Y, ve k t e r é : R4 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina nebo R4 je a 1kylová skupina, a 1ke ny1 ová skupina, a 1k i n y1 o vá skupina, každá pří padně subst i tuo v a n á jednou nebo dvě ma s k u p inami vybranými z halogenu, oxoskupiny, skupina R5, skupiny ~C( - O) ~R7 , skupiny ~NH~C( = 0) ~R7 nebo ze skupiny ~~C ( = O) NY1 Y2 , nebo R4 je cyk1oa1keny1 ová skupina, cyk1oa1kyl ová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, každá, případně, substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z oxoskup i ny, R6 nebo ze skup i ny ~L2-R6 /kde R5 je kyše 1 á funkční skupina (nebo odpovídající chráněný derivát), arylová skup .i na , cyk 1 oa 1 ky 1 o vá skupina, cyk 1 oa 1 keny 1 ová s kup i na , hetero ary1 ová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina .....ZR7 nebo skupina .....NY1 Y2 , R6 je kyselá funkční skupina (nebo odpovídající chráněný derivát), arylová skupina, Φ ti '<· ♦ · ···· · · ♦ • Υ·" « · * · * · · ♦ ♦ · · 4 * · + · · · · • *»·« · · # · · « » · • · ♦ · ·«·· ···♦ ♦ ·· «·· «· ♦## heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina ~2H, skupina ---21¾7 nebo skupina -NY1 Y2 , R7 je a 1 kýlová s ku pi na, ar y1 ová skupin a, ar a 1ky1ová skupí na, cykloa1 kýlová skupina, cyk1 o a 1ky1 a 1ky1 ová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryialkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina, L,2 je alkyl snová skupina, Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě vodík, acy1ová skupina, alkyl ová skupina ./případně substituovaná hydr oxyskup i nou , heterocyk1oa1ky1 ovou skupinou nebo jednou nebo více karboxyskupi námi nebo skupinami -C(*0)-NHRa, (kde Rs je vodík n e bo ni ž š í a 1kyi ová s k up i na)/, a 1kyi s u1f ony1 ová skupina, a rylová s ku p i na, ar y 1 a 1k y1 oxykarbony1 o vá skupína, arv 1 s u1fony1 ová skupina , a r a 1ky1 ová skup ina, heteroa rylová s k upíná, h e teroarylaiky1 o vá skup ina, heterocyk1oa1ky1ová skupina, nebo heterocykloalkylalkylová skup i na nebo může skup i na NYl Y2 vyt vářet 5- až 7 - členný cyfc 1 i cký amin, který (i) muž e být př í padně subst i tuován jední m nebo více subst i tuenty vybranými z karboxamidoskupiny, karboxyskupi ny, hydr oxyskup i n y, o xoskup i ny, h.ydr oxya 1 ky 1 o vé skupiny, H O - C H;> C Hz - ( O C H? C H ? ) m - ( k d e rn je nul a nebo celé číslo jedna nebo dva) nebo a 1ky1 ová skup i na pří padné subst i tuovaná karboxyskupinou nebo karboxami doskupinou ( i i) muže rovněž obsahovat další heteroatom vybraný z O, N, S nebo SO2 a (i i i) muže být rovněž nekondenzován k dalšímu aromat i ckým, he t e r o a r o ina t i ck ým, heterocyk 1 oa 1 ky 1 o vým nebo cyk 1 oa 1 ky 1 o vým kruhům, k vytvoření bicykl i ckého nebo tr i cykl i ckého kruhového systému, Z je 0 nebo S a Z1 je O nebo S(0)m/ L:l představuje vazbu R9 - R1 o --, ve které R9 je přímý nebo rozvětvený alky lenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, pří rn ý nebo ro z vě t vený a 1 keηv 1e nový řetězec se 2 a ž 6 atomy uhlíku n ebo p ří mý nebo roz vétvený a 1ki n y1eno v ý řetezec se 2 a z 6 atomy uhlíku a R.3 0 je přímá vazba, cyk 1 oa 1 kyl enová skupina, *T®í*4f # * « · * *· • · • · · · · · • 1 1 * · «ti · · · ♦ ···· · * · ···« · • · · · ·«·· ···· · ·· ··· ·# ··· heterocyk1oa1ky1enová skupina, arylenová skupina, heteroaryldiylová skupina, skupina ~C(~ Z)-NR11 skupina - N R1 1 .....C(-Z ).....s k u p i n a - N R11....., s k up i n a -·- C ( = 0) -, s k u p i n a .....C ( » NOR.11 ) -, skupi n a “NR1 1 -C ( * Z ) -NR1 1 -, a k u p i n a -S02-NR11 -, skupina .....NR11 -S02-, skupina -0-C(«0).....,skupina --0(-0) -0....., .....NR11.....( C = 0) -O- nebo skupina -0-C( «0) -NR11 ( kde R11 je atom v o d i k u n e b o R1 2 3 ), a .1 e s vyl o u č e n í m s 1 o u č e n i n , ve k t e r ýc h a t o m kyslíku, dusíku nebo síry jsou přímo připojeny na ví cenásobnou vazbu uhIí k uh1í k, Y je kar boxyskup i na (nebo kyselý bioisostér) nebo skupina ~C( = 0) ~WYl Y2 a j e c e 1 é č í s 1 o od 1 do 6/ í e j i c h p r e kursory léčiv a í : armace u ticky při jat e1n é soli s o 1 váty ta k o v.ýc h sloučeni n a jeji ch prekursorů léčiv. S1 o u č e n i n a p o d 1 e nároku 1 , ve kt e r é R1 p ř e d s t avuje vodík 1 Sloučeninu podle nároku 3, ve které k2 je methyl 2 Sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které X2 představuje CR2, kde R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a 1koxyskup i na s 1 až 4 atomy uhlíku. 3 Sloučenina podle nároku 5, ve které R2 je methoxyskupi na. ?. S1 o uče n ina pod1e kteréhoko 1 i v z pře dchozích nároků ve které X4 představuje skupinu CH· 4 S1oučeninu pod 1e nároku 1 nebo nároku 2, ve které X1 představ u j e C R 2 n e b o a 1 k y 1 o v o u s k u p i n u s 1 až 4 a t o rn y u h 1 í k u nebo a 1koxyskup i nu s 1 až 4 atorny uh1íku. ι· · pr; · ·« · · · · V " *·'# · · « • f * * · #99 • ··#·♦* 9 · • 9 9 · · ···· · ·· ··*
2. 8.. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které X6 je skupina CH. ve
3. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, které jeden z X4 a X5 představuje CR3 a jiný představuje skupín u C H.
4. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které část L1 uvnitř R3 p ř e d s tav u je v a z b u ~ R9 - R:l 0 -, ve k t e r é R9 představuje p ř í m ý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku a Ri o představuje skupinu .....C( = O) -NR1 1 - , kde R1 1 je vybrán z jedné z následujících skupin: (i ) v o d i k, (i i i alkyiová skupí n a s 1 a ž 6 a t o my u h 1 i ku, í i i i ) a 1ky1 o vá skup i n a s 1 a z Q U atomy u h 1 í ku s ubsti t uo vaná Rs ; , k d e 0 s 7 Λ. je ary) ! o vá s k u p i n a ( i v) alkyl o v á s k u p i n a s 1 a ž 6 a t o my uhl í ku substi tuovaná R5, kde Rs je heteroarylová skupina, (v) a Iky1 o vá s k up i na a 1 až 6 atomy uhlíku s u bst i tuo v a n á R5 , k d e R5 je c y k 1 o a 1 k y i o v á s k u p i n a , (v i) a 1k y1 o vá s k u pi na s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná R5, ve které R5 je karboxyskupi na (nebo kyše 1ý b i o i soster) nebo (v i i) a 1ky1 ová skupi na s 1 až 6 atomy uh1íku substituovaná Rs , kde R5 je skupina -NY1 Y2 . 1 1 . S 1 o u č e n i n a p o d 1 e k t e r é h o k o 1 i V 7 ·. předcházejí cích n á r o k ů V Θ kt e ré podíl n v R3 je 1 , ,η$ι • f · • *· ·· • · ♦ ··· · • · ·« ···· #« ♦ « · * · t * ♦♦· · ♦ · • · * · « « # • · · · ♦ · ·# «·· ·· ♦·· 12· Sloučenina obecného vzorce (la):

   ( la) ve které R« . R9 , Ri i 1 , X1 a χ2 p r e d s t a v u j í . k a ž d ý ne z á visle n řj sobě , které fcažd a skup 1 na R:? je de f i n o vána v k t & ré mk o 1 i 3,4,5 n e b o 6) a s kupí na - R9..... CON( R3 i ) -CH2 — c ON( R-í ) - kondenzová na ke k ruhu v po 1 o ze 3 nebo 4 a j e i i c h léčiv díi t 3 r rna ceut i c k y p ř i jat e 1 n é soli a s 0 1 váty. hydr á ty), sloučen i n o b e c n é h o v z 0 r c e ( I a ) 3 jejich 1 é č i v . Y i s o u de f i novány t a k, j a ko v nároku CR1' ( ve z n és r o k ů í CHy-Cffe.....Y je p r e k u r s o r y ( n a p ř i k 1 a d p r e k u rsor ů 13, S1 o uč e n i n a p o d1e k t erého k o 1 i v z p ř ed c ba z e j í c í c h n ároků, v e k t e r é R 9 p ř e d s t a v u j e p ř í m o u nebo r o z v ě t v e n o u a 1 k y 1 e n o v o u s k u p i nu s 1 až 4 a t o my u h1f k u. 14. S 1 o u č e n i n a podle n á r o k u 13,. v e k teré R9 p ř e d s tav u j e methy1e n o v ou skapinu.
5. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z přede h ázejí cích nároků, ve které Rl 1 představuje vodík, přímou nebo rozvětvenou a 1 k y 1 o vou s k u p inu s 1 a ž 4 a t o rny u h 1 í k u , p ř í mo u n e b o • ·· • «·»· • ♦ · • · ♦ t # • 9 9Ψ· P • • • ·· ·« ♦ * • • « 9 · * • * • • • * • ♦ · · «· *·· ·· ro z ve t ve n o u a 1k y1 o vo u skupi nu s 1 až 3 atomy uh1í ku substituované ary1ovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo cyk 1 oa 1 k.y 1 ovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou se 2 až 3 atomy uhlíku substi touvanou skupinou .....ny1 yz .
6. 16, Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které R4 pře dstavuje př í m ou nebo rozvět venou alkyl o vou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku. 1 7 . S 1 o u č e n i n a R4 představu je s 1 až 6 a t orny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve které p ř í rn o u n e b o r o z v ě t v e n o u a 1 k y 1 o v o u s k u p i n u u h 1 í k u s u bst i t u o v a n o u R5 , k d e R5 j e aryl o vá s k u p i n a , 18. S1 oučenina podle nároku 17, -d i a 1k o xyb en z y1 o vo u skupí n u s 1 v alkoxylove části. ve které R4 představuje 3,4 až 3 atomy uhlíku 1S. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve které R4 p ř e d s t a v u j e p ř í m o u n e b o rozvětvenou a 1 k y 1 o v o u skupin u s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Rs , kde R5 je heteroaryl ová skupina..
7. 20. Sloučenina pod 1e nároku 19. ve které R4 představuje s k u p i n u 3 -- ( i m i d a z o 1 -1 ~y 1 ) a 1 k y 1 s 1 až 3 ato my u h l i ku v a 1ky1 ové části.
8. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve které R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 3 1 až 6 a torny uhlí ku sub s t i tuovanou R5, kde Rs je cykI o a 1kylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku. .r*e; • • 4 • • · · · • • · • • • ·*· • ···« • · • * • • « 9 • ···· • ·· ·· · • · • · • · • ·
9. 22 . Sloučeni n a p o d 1 e n á r o k u 2 1 , v e k t e r é R ý p ř e d s t a v u j e P ř í mou nebo r ozvě t v e n o u a 1k y 1 o v o u s kup i n u s 1 až 3 a t o my uhl í ku sub s t ituovanou cykloa 1 ky 'lovou skupí n o u s 5 až 6 atomy uhl í k u .
10. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15. ve které R4 představuje př í ino u nebo rozvětvenou a 1 ky1 o vo u sk up i n u s 1 až 6 atomy u h 1 í k u s u b s t i t u o v a n o u R 5 ,· k d e R 5 j e alko xys kup i na s 1 až 6 atomy uhlíku. 24. Sloučenina p o d 1 e k t e r é h o k o 1 i v z n á r o k ů 1 až 15, ve k t er R.4 před s t a vu je p ř í ííi o u nebo rozvětvenou 3 1 kví o v o u s k u p i n u s 1 až 6 atomy u h 1 í k u u b s t i t u o v a n o u R 5 kde R5 je ha 1 ogen . 25. Sloučenina p o d 1 e k t e r é h o k o 1 í v z n á r o k ů 1 až 15. ve kter R4 představuje př í mou nebo rozvětvenou a 1 ky 1 o vo u s k u ρ i n u s 1 až 6 a torny uhlí k u s u b s t i t «ovánou R5 kde Rs je kyselá f u n kčn í skupin a. 26. Sloučenina p o d 1 e nároku 25, ve kt e r Θ R4 př odstavu je přímou nebo ro z vět vénou a 1 kýlovou skupí n o 3 1 až 3 a torny u h 1 í k u sub s t. i t u o v a n o o karboxyskup inou. 27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nár 0 k ů 1 a ž 1 5, v e k t o r R4 p ř e d s t a v u j e př í mo u n e b o r o z v ět verio u 3 I ky1 o v o u skupí n u s 1 až 6 a torny uhlí ku s u b s t i t u o v a n o u R 5 > kde R5 j e he t e r o c yk. 1 o a 1 k y1 o vá s k u p i n a . 28. Sloučenina podle nároku 27. ve k t e r é R4 představu j e přímou nebo ro z v ě t v e n o u a 1 tylovou skupí n u s 1 až 3 a t o m v u h 1 í í;: u subst i t u o v a n o u 1 ,, 3 -be nzo d i o xo 1 -5 .....v 1 s kupínou nebo 1 , 4.....benzodíoxan- 6-yl sk u p i n o u . i *4*9 : • * · ♦ »·*♦ • ♦ ··· ♦ · •I ·«»· • · · • # ··· * · * • · I ·« ··· ·· · • · ·* ♦ · · • · · • · · • · · # · 2 c! S 1 R4 s 1 pře a ž 30 . 5 1 pří tno u uhl i k u a rn i nem 3 1 . S 1 - 3.....í 2.....o: uhl í k u 3 2 . S 1 . R4 d ř e i
11. 33. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve , které Y představuje karboxyskupi nu. 4 . S1 o uč en i na podle kteréhoko1 i v z nároků 12 až 33, ve které k u p i n a .....R?.....C ( = O) -N( R1· 1 ) -CH? -C( = O) - NR.4 -Cffe -0¾ -Y j e onde nz o vána ke krohu v poloze 4.
12. 35. Sloučenina podle nároku 12, ve které R4 představuje a 1 kyl o vou s k u p .inu s 1 až 10 atomy u h 1 í ku, a 1 k y 1 o v o u skupí n u s 1 až 6 atomy uhlíku substituované arylovou skupinou, heteroary1 ovou skupinou, cykloa1kylovou skupinou, heteroeykloa1kylovou skupinou, a 1koxyskupi nou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou -NY1 Y2 nebo R4 představuje a l k e η v 1 o vo u s k u pi nu s 1 až 4 atomy u h 1 í k u, Rt 1 p ř e d s t a v u j e vo d í k. a 1kylskupi n u s 1 až 4 a t omy uhlí ku, a 1k y1ovou skupinu '5 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou. ·· • · ·· ♦ · · • « t • · · ·· ···

    ♦ * # ♦ *· ·· • f ··♦ · « ·· »··« • · · t · ··· • ♦ · « • * · M ··· h e t e r o 3 i ' y 1 o v o u sku p i n o u , cykloalky lovou skupí nou s e 3 až 8 a t o my u h 1 i k u n e b o k a r b o xyskupínou, R11 předst a vu j e a 1ky1ovou s k u p i n u s e 2 až 3 a t o rny uhlíku s u b s t i t u o v a n o u s k u p i n o u .....NY1 Y2 ? R9 představ uj e čí 1 k y 1 e n o v o u skupinu s 1 a ž 4 atomy u h 1 i k u Xi představuje skupinu C R2 , ve které R2 j e a 1 k y1 o vá skupí n a s 1 až 4 atomy uhlíkuX 2 před s t a vu j e C R2 ř ve které Rz je a 1 ko xyskupi na s 1 až 4 atomy u h 1 í k u, Y p ř e d s t a v u j e karboxyskupi na a skupina -•R9 -C( =0) ~N( Ri i ) -CH2 -C( = 0)-NR« -CHz -CHz - V je připojena na kruh v poloze 4 a jejich prekursory léčiv a farmaceuticky př i jatelné soli a so 1váty, (napřík1 ad hydráty) těchto s 1 o u č e η i n a i e i i c h p r e k u r s o r ů 1 é č i v. 6. SI ou č eniny pod1e nárok u 1 v v b rané z násled uj í c í c h: kyse 1 i na 3-Γ [ Γ Γ /3 -metho xy ·-·4.....( 3 -o-to 1 y 1 ure i do) f eny 1 /ace t y 1 ]..... .....IN.....m e t h y 1 a rn i η o 1 a c e t y 1 ]...../ 3 ~ 2 - o x o p y r rol i d i η - 1 - y 1 ) P r o p ~ 1 - - y 1 / ~ am i noIpropionová, sloučenina A, k yse 1 i na 3 -Γ ( 3 , 4 -d i tristhoxvbenzy 1 ) -Γ [ [ /3-mét hoxy-4-( 3--o—1o 1 y 1 a r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 1 -N-me t hy 1 a m i η o 1 a c e tyli a rn i no] ~ propi onová. sloučenina C, kyse 1 i na 3- Γ [ Γ [ /3~methoxy.....4 — ( 3~o-to 1 y 1 urei do) t eny 1 /acetyl ] - a rn i η o Ί a c e t y 1 ] f 3 - ( 2 -o xo p yr r o 1 i d i n-1 -y 1 ) pro p ····· 1 - y 1 / a rn i no ] -propi onová, sloučenina D. kysel i na 3-Γ(2,3 —dimethoxybenzy1)-[[2~/3~methoxy-43-o--t o 1 y 1 ur e i do ) f eny 1 / a ce t y 1 am i no ] ace t y 1 ] ani i no 1 pr op i ono vá , sloučenina AO. kyše 1 i na 3- [ N~( 3,4 -d i methoxybenzy 1 ) -2-C 2~/3~me uioxy-i -·(. 3.....o- ~t o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c e t y 1 a rn i n o ] a c e t y 1 a rn i d o ] propi onová, slouč e nin a 8 D, k y se 1 i na 3 -[ [ [ [ /3 ~-me t ho xy-4 -( 3-o*»t o 1 y 1 ure i do ) f eny 1 /acetyl ] .....N.....rn e t h y 1 a rn i η o 1 a c e t y 1 "J - ( 3.....k a r b o x y p r o p -1.....y 1 ) a rn i η o 1 - propionová. s1 oučeni na KW, kysel i na 3-[(3-ethoxy-4-methoxybenzy1)“C Γ C/3-methoxy-4-(3-o-

    •««4 · · • « * * *·« • · « p ·· ·# *

    - ΐ o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y I / a c s t y 1 ] a m i n o ] a c e t y 1 ] a m i no] p r o p i o n o v a . s l o uč e η i na LE , k ysel i na 3~[(3,4~d i ethoxybe n z y1)-[[[/3 -methoxy~4 -(3~o~to 1y1 -u r e i do ) f e n v 1 / a c e tyl ] a rn i n o ] acetyl ] a m i n o ] prop i o n o vá . s 1 o u č e n i n LF , a ie ji ch p rekurs o ry léčiv a f a rmaceuti cky př i j a t e1n é s o 1 i a sol váty těchto sloučenin a jejich prekursorů léčiv. 3 7 . K y s e 1 i n a 3 ~ Γ 3 - N - ( 3 , 4 - d i m e t h o x y b e n z y 1 ) - 2 ~ [ 2 - / 3 - m e t h o x y - 4 - .....( 3.....o -1 o 1 y 1 u r e i d o ) f e n y 1 / a c ε* t y 1 a rn i no]ac e t y 1 a rn i d o ] p r o p i o n o v á , sloučenina BD a její farmaceuticky přijatelné soli a sol váty 8, Sloučenina podle nároku 1 » ve které n je 1,2 nebo 3
13. 33. Farmaceutická kompozice obsahující účinné množství s1 o u č e n i n y podle n á r o k u 1 nebo o d p o v í d a j í c í p r e k u rsor leči v nebo farmaceuti cky přijatelná sůl nebo sol vát takové sloučeniny nebo její prekursor léčiv ve spojení s f a r m a c e u t i e k y p ř i i a t e 1 n ý m nos i č e tri nebo ©xc i pi entem. 4 0 . S i o u č e n i n a p o d 1 e n á r o k u 1 n e b o o d p o v í d a j í c í p r e k u r s o r léčí v n e b o f a r ma c e u t i c k y p ři j a t e1ná sůl nebo s o 1 v á t t a kov e s1 ouč e n iny n ©b o její prekursor léčiv pro použit í v terapii. 4 1 . S1 o učeni na podle nároku 1 nebo o d p o v í d a i í c í prekursor 1 é č i v n e b o f a r rna ceut i ck y p ř i j a t e 1 n á s ů 1 n e b o s o 1 vát t a k o vé s1 o u č eniny nebo je ji pře k ursor leči v pro použití při léčení pacienta trpícího nebo podléhajícího stavům, které mohou být z 1e ρ s e ny p o dává n í m in h i bi toru α 4β1 zprostř e d k o vané h o a d hezí b u n ě k .
14. 42. Sloučenina podle nároku 39 pro použití pří léčení pacienta trpícího nebo podléhajícího stavům,, které mohou být vs% t «1 ···· *« to • • « • • • - · · n • · • t tet • • • • 1*14 « · • • · to • « a • • • • • • • ·· · · • ·* ··· to · · z 1 e p š e n y p o d á v á n í m i n h i fa i t o r u a 4 β 1 z p r o s t ř e d k o v a n é h o a d h e z í buněk, 4 3 . S 1 o u č e n i n a n e fa o k o rn p o z i c e p o d 1 e n á r o k u 1 ne fa o 3 3 p r o použití při léčení zánět 1 ivých nemocí. 4 4 . S 1 o u č e n i n a n e fa o k o m p o z i c e p o d i e n á r o k u 1 n e fa o 3 3 p r o použití při léčení astmatu.
15. 45. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo odpovídajícího prekursoru léčiv nebo far rna ceut i c k v p ř i i a t e 1 n é soli nebo so 1 vát u takové s1ouč e n i n y nebo j e j i ho p r e k u r s o r u 1 é č i v a p r o výrobu léku pro léče n í p a c i e n t a t r p í c í h o n e b o p o d 1 éh a j í e í h o s t a vůrn, k t e r é moho u být z 1 epoen.v p o d á v á n í rn i n h i b i t o r u a 4 β 1 zprostředkovaného ad hez i b u n ě k . 46. Použití sloučeni n y podle nár o k u 1 n e b o o d p o v í da j í c í ho prekurs o ru léčí v ne b 0 1' armaceuti c k y p ř i j a t e 1 n é s o 1 i n e b o sol vátu takové slouč e n i n y nebo j e j í ho p r e k u r s o r u 1 é č i va pro výrobu léku pro léčeni astmatu.
16. 47. Způsob pro léčení lidského nebo veterinárního pacienta trpí c í h o n e b o pod 1 éh a j í c í h o s t a v u rn, k t e r é rn o h o u b ýt z 1epše n y p o d á v á n í rn i n h i b i t o r u a 4 β 1 z p r o s t ř e d kované h o a d h e z í b u n ě k , vyznačující s e t í rn, že zahrnuje podávání d a n é rn u p a c i e n t o v i ú č i η n é m n o ž s t v í s 1 ouč e n i n y p o d 1 e n á r o k u 1 nebo odpovídajícího prekursoru léčiv nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo sol vátu takové sloučeniny nebo jejího p r e k u r s o r u 1 é č i v.
17. 48. Sloučenina, jak je zde. v podstatě, popsána výše s o dks z e rn na příklady. I • • · ·· • ···· • ·· • • · • • · · • ··· • • • ···· * · • • · · • • • t • • • • *··· • ·· Mt ·· • 7ο<?0 - 2 z ή Q p r v 5 [.; < /ř i c© vybr aná z pr ys k vř i c e 1, pryskyř i c e 2 , P r v s k v r i c i s 3. prysk y ř i ce 4,. pryskyři ics 5, prys kyřice 6 p r y s k v ř i c ( 3 7 s pryskyř i c e 8 . jUDr. Petr Kaleneký advokát