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DE10019755A1 - Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten - Google Patents

Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten

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Publication number
DE10019755A1
DE10019755A1 DE10019755A DE10019755A DE10019755A1 DE 10019755 A1 DE10019755 A1 DE 10019755A1 DE 10019755 A DE10019755 A DE 10019755A DE 10019755 A DE10019755 A DE 10019755A DE 10019755 A1 DE10019755 A1 DE 10019755A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
group
substituted
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10019755A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Lehmann
Ruediger Fischer
Markus Albers
Thomas Roelle
Gerhard Mueller
Gerhard Hesler
Masaomi Tajimi
Karl Ziegelbauer
Hiromi Okigami
Kevin Bacon
Haruki Hasegawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to JP2001578395A priority patent/JP2003531189A/ja
Priority to EP01943235A priority patent/EP1276714A2/de
Priority to PCT/EP2001/004043 priority patent/WO2001081298A2/en
Priority to US10/258,079 priority patent/US20030232868A1/en
Priority to AU2001265866A priority patent/AU2001265866A1/en
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie auch ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
ihre Herstellung und Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzungen als Integrinantagonisten, vor allem als α4β1- und/oder α4β7- und/oder α9β1-Integrin­ antagonisten, und insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Inhibierung oder Verhinderung von Zelladhäsion und durch Zelladhäsion vermittelten Erkrankungen geeignet sind. Beispiele hierfür sind die Behandlung und die Prophylaxe von Atherosklerose, Asthma, chronisch­ obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, Myocardischämie, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung oder anderer entzündlicher, Autoimmun- oder Immunerkrankungen.
Adhäsive Wechselwirkungen zwischen den Leukozyten und den Endothelzellen spielen eine entscheidende Rolle beim Transport der Leukozyten zur Entzündungsstelle. Diese Vorgänge sind wesentlich bei der normalen Verteidigung des Wirtes gegen Erreger und bei der Wiederherstellung von geschädigtem Gewebe, sie können jedoch auch zum pathologischen Befund bei verschiedenen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen beitragen. So ist das Eindringen von eosinophilen Zellen und T-Zellen in das Gewebe ein bekanntes Hauptmerkmal von allergischen Entzündungen wie Asthma.
Die Wechselwirkung von zirkulierenden Leukozyten mit Adhäsionsmolekülen auf der luminalen Oberfläche von Blutgefäßen scheint die Leukozytentransmigration zu modulieren. Diese vaskulären Zelladhäsionsmoleküle halten zirkulierende Leukozyten fest und dienen somit als der erste Schritt in deren Rekrutierung zum Ort des infizierten oder entzündeten Gewebes. Anschließend gehen die Leukozyten, die den extravasalen Raum erreichen, mit Bindegewebszellen wie Fibroblasten sowie auch mit extrazellulären Matrixproteinen wie Fibronektin, Laminin und Kollagen Wechselwirkungen ein. Adhäsionsmoleküle auf den Leukozyten und auf dem vaskulären Endothel sind somit wesentlich bei der Leukozytenmigration und stellen attraktive therapeutische Ansatzpunkte zur Intervention bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen dar.
Die Rekrutierung der Leukozyten zum Entzündungsort verläuft schrittweise, beginnend mit der Anbindung der Leukozyten an die die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen. Daraufhin folgt das Leukozytenrollen, Aktivierung, feste Adhäsion und Transmigration. Eine Reihe von Zelladhäsionsmolekülen, die an diesen vier Rekrutierungsschritten beteiligt sind, sind bereits identifiziert und charakterisiert worden. Dabei wurde gezeigt, daß die Wechselwirkung zwischen dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und dem very late antigen 4 (VLA-4, α4β1-Integrin) sowie auch die Wechselwirkung zwischen mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1) und α4β7-Integrin die Anbindung, das Rollen und die Adhäsion von Lymphozyten und eosinophilen Zellen, jedoch nicht von neutrophilen Zellen, an Endothelzellen unter physiologischen Flußbedingungen vermittelt. Dies legt nahe, daß die von VCAM-1/VLA-4 und/oder MAdCAM-1/α4β7-Integrin vermittelten Wechselwirkungen in vivo vor allem eine selektive Rekrutierung von Leukozytensubpopulationen vermitteln könnten. Die Inhibierung dieser Wechselwirkung ist ein Ausgangspunkt für therapeutische Eingriffe (A. J. Wardlaw, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 917-26).
VCAM-1 ist ein Mitglied der Immunglobulin-(Ig)-Superfamilie und einer der Hauptregulatoren beim Transport der Leukozyten zu den Entzündungsstellen. VCAM-1 wird zusammen mit dem intracellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) und E-Selektin auf entzündetem Endothel exprimiert, aktiviert durch Cytokine wie Interleukin 1 (IL-1) und den tumor necrosis factor α (TNF-α), wie auch durch Lipopolysaccharide (LPS), über einen nuclear factor κB-(NF-κB-)abhängigen Pfad. Diese Moleküle werden jedoch nicht auf ruhendem Endothel exprimiert. VCAM-1- vermittelte Zelladhäsion kann an zahlreichen physiologischen und pathologischen Vorgängen einschließlich Myogenese, Hematopoiese, entzündlichen Reaktionen und dem Entstehen von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Die Integrine VLA-4 und α4β7 fungieren beide als Leukozytenrezeptoren für VCAM-1.
Bei dem Integrin α4β1 handelt es sich um ein heterodimeres Protein, das in beträchtlichem Ausmaß auf allen zirkulierenden Leukozyten mit Ausnahme von reifen neutrophilen Zellen exprimiert wird. Es regelt die Migration von Zellen ins Gewebe während entzündlicher Reaktionen und normalem Lymphozytentransport.
VLA-4 bindet an verschiedene Determinanten der Primärsequenz, wie z. B. an ein QIDSP-Motiv von VCAM-1 und eine ILDVP-Sequenz der zelltypspezifischen Hauptadhäsionsstelle der differentiell gespleißten Domäne des Typ-III-Connecting- Segments (CS-1) von Fibronektin.
In in vivo-Studien mit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern und Inhibitorpeptiden wurde gezeigt, daß der Wechselwirkung mit α4-Integrinen bei der leukozytenvermittelten Entzündung eine entscheidende Rolle zukommt. Ein Blockieren der VLA-4/Ligand-Wechselwirkungen scheint deshalb vielversprechend für einen therapeutischen Eingriff bei verschiedenen entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zu sein (Zimmerman, C.; Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 129-133).
Weiterhin wurden Verbindungen mit einer Bisarylharnstoffeinheit als Substituent als α4β1-Integrin-Rezeptorantagonisten offenbart: WO 96/22966, WO 97/03094, WO 99/33789, WO 99/37605. Es sind jedoch noch keine Aminobenzoesäuren oder Aminocycloalkylcarbonsäuren bzw. Homologe oder heterocyclische Analoge davon mit α4β1-Integrinrezeptorantagonistenwirkung beschrieben worden.
3-[[[(Phenylacetyl)amino]acetyl]amino]-benzoesäure wurde in Biochemistry, Band 26, Nr. 12, 1987, 3385 als Substrat für β-Lactamasen beschrieben. N-(4- Aminophenylacetylglycyl)-4-aminophenylessigsäure wurde in J. für prakt. Chem., 4. Reihe, Band 27, 1965, 63 ohne Angabe einer pharmazeutischen Verwendung beschrieben. N1-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-N2-(phenylacetyl)-α-glutamin und N2- Benzoyl-N1-[4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-α-glutamin und verwandte Verbindungen wurden in Minerva Medica, 58 (86), 1967, 3651 und NL 6510006 als antisekretorische Mittel beschrieben. (S)-4-[[4-Carboxy-1-oxo-2-[(phenylacetyl)- amino]butyl]amino]-benzolessigsäure wurde in Drugs Exp. Clin. Res. Suppl. 1, XIII, 1987, 57 als Antitumormittel beschrieben. N-[2-[[4-Aminosulfonyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl]-N-ethylbenzolacetamid wurde in Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 12 (4), 1977, 387 als eine schistosomicide Aktivität aufweisende Verbindung beschrieben. N-(2-Phenylacetylamino-acetylamino)-benzoesäureethylester wurde in Yakugaku Zasshi 79, 1959, 1606 in Studien über den Abbau von Penicillinen beschrieben. Im japanischen Patent Hei 11-269135 werden 3-aminosubstituierte Benzoesäurederivate als selektive Inhibitoren beschrieben.
Keine dieser Verbindungen ist im Zusammenhang mit der Inhibierung oder der Prävention von Zelladhäsion und zelladhäsionsvermittelten Erkrankungen beschrieben worden.
Zusätzlich zu ihrer α4β1-Integrinantagonistenaktivität können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als α4β7- oder α1β9-Integrinantagonisten eingesetzt werden.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue, alternative Integrinantagonisten abgeleitet von Aminobenzoesäuren oder Aminocycloalkylcarbonsäuren bzw. Homologen oder heterocyclischen Analogen davon zur Behandlung von entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für einen 4- bis 9-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
der 0 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann,
wobei der ringförmige Rest R1 mit einem 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem ringförmigen Rest R1 kondensierter Ring durch 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2- R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR1-4, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R1-5 substituiert sein kann,
wobei R1-5 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C19-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-5 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR1-4, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl steht,
wobei R1-2 gegebenenfalls durch C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkynyl oder R1-6 substituiert sein kann,
wobei R1-6 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C10- Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-6 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R1-4 gegebenenfalls für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkynyl steht,
R1-3 für eine Bindung, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, steht,
wobei R1-3 gegebenenfalls durch C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl oder R1-7 substituiert sein kann,
wobei R1-7 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-7 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R1-3 für eine Bindung steht, R1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R1-1 und R1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für -C(O)ORZ-1, -C(O)NRZ-2RZ-3, -SO2NRZ-2RZ-3, -SO(ORZ-1), -SO2(ORZ-1), -P(O)RZ-1(ORZ-3), -PO(ORZ-1)(ORZ-3) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei RZ-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, -C(O)RZ-4 oder -SO2RZ-4 steht,
wobei RZ-4 für C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C6- Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht,
wobei RZ-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
RZ-1 und RZ-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl oder Benzyl stehen,
wobei RZ-1 und RZ-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem von R1 gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können,
wobei
R1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl­ oxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylamino, C3-C6-Cycloalkyl ausgewählt sein können, und
R2 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R2-1 substituiert sein kann,
wobei R2-1 für C1-4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR2-2, -SR2-2, NR2-3R2-4, -C(O)R2-2, S(O)R2-2, -SO2R2-2, -CO2R2-2, -OC(O)R2-2, -C(O)NR2- 3R2-4, -NR2-2C(O)R2-3, -SO2NR2-3R2-4, NR2-2SO2R2-3, -NR2-2C(O)NR2-3R2-4, - NR2-2C(O)OR2-3, -OC(O)NR2-3R2-4 Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R2-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10- Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R2-3 und R2-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R2-3 und R2-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2-3 und R2-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei, in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 zusammen mit dem cyclischen Rest R1 und D einen Ring bilden kann,
R3 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R3-1 substituiert sein kann,
und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R3-1 substituiert sein kann,
wobei R3-1 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2, -SR3-2, NR3-3R3-4, -C(O)R3-2, S(O)R3-2, -SO2R3-2, -OC(O)R3-2, -C(O)NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)R3-3, -SO2NR3-3R3-4, NR3-2SO2R3-3, -NR3-2C(O)NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)OR3-3, -OC(O)NR3-3R3-4, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10- Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
oder
R3-3 und R3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R3-3 und R3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei R3-5 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht,
R4 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R4-1 substituiert sein kann,
wobei R4-1 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR4-2, -SR4-2, NR4-3R4-4, -C(O)R4-2, S(O)R4-2, -SO2R4-2, -OC(O)R4-2, -C(O)NR4-3R4-4, -NR4-2C(O)R4-3, -SO2NR4-3R4-4, NR4-2SO2R4-3, -NR4-2C(O)NR4-3R4-4, -NR4-2C(O)OR4-3, -OC(O)NR4-3R4-4, -CO2R4-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R4-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10- Aryl,
welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R4-3 und R4-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R4-3 und R4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R4-3 und R4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei R4-5 für C1-C4-Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht
R5 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R5-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R5-1 substituiert sein kann,
wobei R5-1 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR5-2, -SR5-2, NR5-3R5-4, -C(O)R5-2, S(O)R5-2, -SO2R5-2, -CO2R5-2, -OC(O)R5-2, -C(O)NR5-3R5-4, -NR5-2C(O)R5-3, -SO2NR5-3R5-4, NR5-2SO2R5-3, -NR5-2C(O)NR5-3R5-4, -NR5-2C(O)OR5-3, -OC(O)NR5-3R5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R5-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10- Aryl,
welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R5-3 und R5-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R5-3 und R5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R5-3 und R5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R6 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
welcher gegebenenfalls mit einem 5-8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kondensiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls unabhängig durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein kann und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
wobei die letztgenannten ringförmigen Substituenten selbst gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein können,
wobei R6-1 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR6-4, -SR6-2 NR6-3R6-46, -C(O)R6-2, S(O)R6-2, -SO2R6-2, -CO2R6-2, -CO2R6-2, -OC(O)R6-2, -C(O)NR6- 3R, -NR6-2C(O)R6-2, -SO2NR6-3R6-4, -NR6-2SO2R6-2, -NR6-2C(O)NR6-3R6-4, -NR6-2C(O)OR6-4, -OC(O)NR6-3R6-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R6-4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10- Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R6-3 und R6-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder
R6-3 und R6-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R6-3 und R6-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
und wobei, wenn R1 für ein 3-Aminobenzoesäurederivat und R6-1 für -OR6-4, -C(O)NR6-3R6-4 oder -NR6-2C(O)R6-4 steht, R6-4 für C6- oder C10-Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei der von R6-3 und R6-4 gebildete Ring gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Ring steht:
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano substituiert sein können,
X für -CRX-1RX-2- steht,
wobei RX-1 und RX-2 unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl ausgewählt sein können,
oder
gemeinsam mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -CRY-1RY-2-, oder -NRY-4 steht,
wobei RY-1, RY-2, RY-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkynyl ausgewählt sein können,
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
D für N oder CRD-1 steht,
wobei RD-1 unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkynyl ausgewählt sein kann,
und RD-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn D für -N- steht, Y nicht für -O- oder -S- steht,
und es sich bei der Verbindung nicht um eine der folgenden Verbindungen handelt: 3-[[[(Phenylacetyl)amino]acetyl]amino]-benzoesäure; N-(4-Amino­ phenylacetylglycyl)-4-aminophenylessigsäure; N1-[4-(Ethoxycarbony1)- phenyl]-N2-(phenylacetyl)-α-glutamin; N2-Benzoyl-N1-[4-(ethoxycarbonyl)- phenyl]-α-glutamin; (S)-4-[[4-Carboxy-1-oxo-2-[(phenylacetyl)amino]- butyl]amino]-benzolessigsäure; N-[2-[[4-Aminosulfonyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl]-N-ethylbenzolacetamid; N-(2-Phenylacetylamino-acetylamino)- benzoesäureethylester,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
welcher 0 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann,
wobei der cyclische Rest R1 mit einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, welcher 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der cyclische Rest R1 und/oder ein mit dem cyclischen Rest R1 kondensierter Ring mit 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z substituiert sein können,
wobei
R1-1 für eine Bindung, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder C6-Aryl steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R1-5 substituiert sein kann, wobei R1-5 für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C6-Aryl steht,
R1-2 für eine Bindung, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl steht
R1-3 für eine Bindung, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl steht
Z für -C(O)ORZ-1, -C(O)NRZ-2RZ-3 oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei RZ-1, RZ-2 und RZ-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder Benzyl stehen,
der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem von R1 gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können,
wobei
R1-8 unabhängig aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylamino ausgewählt sein kann,
R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl steht,
und, in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 gemeinsam mit dem ringförmigen Rest R1 und D einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann,
R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl oder einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann, und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, -Aryl, C4-C9- Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
wobei R3-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2, -SR3-2, NR3-3R3-4, - NR3-2C(O)OR3-3, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
und wobei R3-5 für C1-C4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- oder C6-Aryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder C6- Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R5-1 substituiert sein kann, steht,
wobei R5-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR5-2, -SR5-2, NR5-3R5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R5-2, R5-3 und R5-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
R6 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen hetero­ cyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
und welcher gegebenenfalls unabhängig durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein kann,
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
und wobei R6-4 für C6-Aryl steht,
welches gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder R3 und R4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 2 Stickstoffatomen bilden,
A für -C(O)-, -SO-, -SO2- steht,
X für -CRX-1RX-2 steht,
wobei RX-1 und RX-2 unabhängig aus der Gruppe Wasserstoff, C2-C4-Alkyl ausgewählt sein können,
Y für -C(O)- steht,
D für -N- steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
welcher 0 bis 3 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe N und S enthalten kann,
wobei der ringförmige Rest R1 mit einem 5-gliedrigen ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 1 Stickstoffatom enthält, kondensiert sein kann,
und wobei der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem ringförmigen Rest R1 kondensierter Ring mit 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung oder C1-Alkyl steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch Cyclopentyl substituiert sein kann,
R1-2 für eine Bindung steht,
R1-3 für eine Bindung steht,
Z für -C(O)ORZ-1 oder 5-Tetrazolyl steht,
RZ-1 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Benzyl steht, der ringförmige Rest R1 gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8, Halogen und Nitro substituiert sein kann,
wobei
R1-8 unabhängig aus der Gruppe C1-C4-Alkyloxy, Phenoxy und Phenyl­ amino ausgewählt sein kann,
R2 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
oder
in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 gemeinsam mit dem ringförmigen Rest R1 und D einen Piperidinring bilden kann,
R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann, steht,
wobei R3-1 für NR3-3R3-4 oder -NR3-2C(O)OR3-4 steht,
wobei R3-2 und R3-4 für Wasserstoff stehen,
R3-3 für Wasserstoff, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder C3-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R5-1 substituiert sein kann,
wobei R5-1 für -OR5-2 steht,
wobei R5-2 für C1-Alkyl steht,
R6 für Phenyl steht,
und welcher durch 1 Rest R6-1 substituiert ist
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 für Wasserstoff steht,
und wobei R6-3 für Wasserstoff steht
und R6-4 für C6-Aryl steht,
welches durch 1 Substituenten C1-Alkyl substituiert ist,
A für -C(O)- steht,
X für -CRX-1RX-2 steht,
wobei RX-1 und RX-2 für Wasserstoff stehen,
Y für -C(O)- steht,
D für N steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Phenyl steht,
und wobei der Phenyl durch 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung oder C1-Alkyl steht,
R1-2 für eine Bindung steht,
R1-3 für eine Bindung steht,
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
Z für -C(O)ORZ-1 steht
RZ-1 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Benzyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl oder einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann,
und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6-Aryl, C4-C9- Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
wobei R3-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2, -SR3-2, -NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)OR3-3, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
und wobei R3-5 für C1-C4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Phenyl steht,
und welcher durch 1 Rest R6-1 substituiert ist
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 für Wasserstoff steht,
und wobei R6-3 für Wasserstoff steht
und R6-4 für C6-Aryl steht,
welches durch 1 Substituenten C1-Alkyl substituiert ist,
oder R3 und P4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder einen ungesättigten Ring mit bis zu 2 Stickstoffatomen bilden,
A für -C(O)- steht,
X für -CRX-1RX-2- steht,
wobei RX-1 und RX-2 für Wassertoff stehen,
Y für -C(O)- steht,
D für N steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In einer bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Phenyl steht,
welches durch einen Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z 1,4-substituiert ist,
wobei
R1-1, R1-2 und R1-3 für Bindungen stehen.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Phenyl steht,
welches durch einen Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z 1,3-substituiert ist,
wobei
R1-1 für -CH2- steht,
R1-2 und R1-3 für Bindungen stehen.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen 5-gliedrigen Heterocyclus steht.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen Cyclohexylring steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher R6 für
steht.
Weiterhin wurde ein bevorzugtes Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V)
oder deren aktivierte Derivate
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in Gegenwart eines Kupplungsreagens und einer Base in inerten Lösungsmitteln umsetzt, das in der Beschreibung des Patents ausführlicher beschrieben wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Pentyl. Soweit nicht anders angegeben, ist C1-C10-Alkyl bevorzugt und C1-C6-Alkyl besonders bevorzugt.
Alkenyl und Alkinyl stehen für geradkettige oder verzweigte Reste, die eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen enthalten, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropinyl, Ethinyl. Soweit nicht anders angegeben, sind C1-C10-Alkenyl oder Alkinyl bevorzugt und C1-C6-Alkenyl oder Alkinyl besonders bevorzugt.
Cycloalkyl steht für eine ringförmige Alkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. C3-C7-Cycloalkyl ist bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Wenn nicht anders angegeben, sind Chlor oder Fluor bevorzugt.
Heteroaryl steht für ein monocyclisches heteroaromatisches System mit 4 bis 9 Ringatomen, welches über ein Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom gebunden sein kann, zum Beispiel Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol- 1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl.
Ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest steht für ein heterocyclisches System mit 4 bis 9 Ringatomen, welches eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und welches über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, z. B. Tetrahydrofur-2-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl,, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl Morpholin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl oder 1,4-Dihydropyridin-1-yl.
Falls nicht anders angegeben, steht Heteroatom im Rahmen der vorliegenden Erfindung für O, S, N oder P.
Kondensiert steht für 1,1- oder 1,2-kondensierte Ringsysteme, z. B. Spirosysteme oder Systeme mit einer [0]-Brücke.
Derivat steht für eine Verbindung, die sich von der Stammverbindung durch Austausch eines oder mehrerer Wasserstoffatome gegen andere funktionelle Gruppen ableitet.
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Integrin-antagonistische Aktivität. Sie eignen sich daher insbesondere als α4β1- und/oder α4β7- und/oder α9β1-Integrinantagonisten und besonders für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung oder Verhinderung von Zelladhäsion und zelladhäsionsvermittelten Erkrankungen. Beispiele sind die Behandlung und die Prophylaxe von Atherosklerose, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, Myocardischämie, Rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung und anderer entzündlicher, Autoimmun- und Immunerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Integrinantagonisten eignen sich nicht nur zur Behandlung der oben angesprochenen physiologischen Zustände, sondern auch um zum Beispiel Integrine zu reinigen und auf Aktivität zu testen.
In der Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen nichtsystemische oder systemische Aktivität zeigen, wobei die letztere bevorzugt ist. Um systemische Aktivität zu erzielen, können die Wirkstoffe unter anderem oral oder parenteral verabreicht werden, wobei eine orale Verabreichung bevorzugt ist.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich insbesondere Formen der Verabreichung an die Schleimhäute (d. h. bukkal, lingual, sublingual, rektal, nasal, pulmonal, konjunktival oder intravaginal) oder in das Innere des Körpers. Die Verabreichung kann unter Vermeidung von Absorption (d. h. intrakardiale, intraarteriale, intravenöse, intraspinale oder intralumbare Verabreichung) oder mit Absorption (d. h. intrakutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre oder intraperitoneale Verabreichung) erfolgen.
Für die obigen Zwecke können die Wirkstoffe als solche oder in Verabreichungs­ formen verabreicht werden.
Geeignete Verabreichungsformen für die orale Verabreichung sind unter anderem normale und magensaftresistent beschichtete Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Für die parenterale Verabreichung geeignete Verabreichungsformen sind Lösungen zur Infusion und Injektion.
In den Verabreichungsformen kann der Wirkstoff in Konzentrationen von 0,001-100 Gew.-% vorliegen; vorzugsweise sollte die Konzentration des Wirkstoffes 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Wirkstoffe können auf bekannte Weise in die oben erwähnten Verabreichungsformen überführt werden, unter Verwendung von inerten, nicht­ toxischen pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wie beispielsweise Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Vehikeln, Emulsionsmitteln und/oder Dispersionsmitteln.
Die folgenden Hilfsstoffe können als Beispiele aufgeführt werden: Wasser, feste Trägerstoffe wie gemahlene natürliche oder synthetische Mineralien (z. B. Talk oder Silikate), Zucker (z. B. Lactose), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, Pflanzenöle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulsionsmittel, Dispersionsmittel (z. B. Polyvinyl­ pyrrolidon) und Gleitstoffe (z. B. Magnesiumsulfat).
Bei oraler Verabreichung können Tabletten natürlich auch Additive wie Natriumcitrat sowie Additive wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wäßrigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch Geschmacks- und Farbstoffe zug 50118 00070 552 001000280000000200012000285915000700040 0002010019755 00004 49999esetzt werden.
Um bei einer parenteralen Verabreichung wirksame Resultate zu erzielen, hat es sich generell als vorteilhaft erwiesen, Mengen von ungefähr 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg, zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Menge ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom betreffenden Körpergewicht, von der Verabreichungsmethode, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine saure Komponente enthalten, schließen Additionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Das von solchen Basen abgeleitete salzbildende Ion kann ein Metallion, z. B. Aluminium, ein Alkalimetallion, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallion, wie Calcium oder Magnesium, oder ein Aminsalzion sein, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt ist. Beispiele schließen Ammoniumsalze, Arylalkylamine wie Dibenzylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin, niedere Alkylamine wie Methylamin, t-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine wie N-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantylamin, Benzathin, oder von Aminosäuren wie Arginin, Lysin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Natrium- oder Kaliumsalze und die Aminosäuresalze können wie oben beschrieben medizinisch verwendet werden und sind bevorzugt.
Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Komponente enthalten, schließen mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Salze ein. Bei dem von diesen Säuren abgeleiteten salzbildenden Ion kann es sich um ein Halogenidion oder das Ion einer natürlichen oder nichtnatürlichen Carbon- oder Sulfonsäure handeln, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt ist. Beispiele schließen Chloride, Acetate, Trifluoracetate, Tartrate oder von Aminosäuren wie Glycin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Chloridsalze, die Trifluoressigsäuresalze und die Aminosäuresalze können wie unten beschrieben medizinisch eingesetzt werden und sind bevorzugt.
Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch unbedenklich sind, sind zur Isolierung oder Reinigung eines für die unten beschriebenen Zwecke akzeptablen Produktes geeignet.
Die Salze werden dargestellt, indem man die saure Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der Base, die das gewünschte basische Ion zur Verfügung stellt, bzw. die basische Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der das gewünschte Säureion zur Verfügung stellenden Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wäßrigem Medium reagieren läßt und dann lyophilisiert. Die freie Säure- oder Basenform der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch herkömmliche Neutralisationsverfahren, z. B. mit Kaliumbisulfat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat usw., aus dem Salz erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nichtkovalente Additions­ verbindungen wie Addukte oder Einschlußverbindungen wie Hydrate oder Clathrate bilden. Dies ist dem Fachmann bekannt, und diese Verbindungen fallen gleichfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, die sich zueinander entweder wie Enantiomere (Bild und Spiegelbild) oder wie Diastereomere (Bild und Bild, welches sich vom Spiegelbild unterscheidet) verhalten. Die Erfindung betrifft die Enantiomere und die Diastereomere sowie ihre Mischungen. Sie können durch übliche Methoden getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und solche Verbindungen fallen gleichfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Allgemeine Synthese der Verbindungen
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann durch das folgende Schema 1 veranschaulicht werden:
Schema 1
Durch Kupplung der Carbonsäuren bzw. aktivierten Derivate (1I) mit den Aminen (III) (D = Stickstoff) und anschließende Entfernung der Schutzgruppe PG1 lassen sich die Amide (V) erhalten. Kupplung mit den Carbonsäuren (VI) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe PG ergibt Carbonsäuren des Typs (VIII). Weitere Beispiele mit verschiedenen A-, Y- und D-Gruppen wie in Formel (I) definiert sind weiter unten beschrieben.
In dem obigen Schema steht der in den Formeln (III)-(V), (VII) und (VIII) wie auch in Schema 3 gezeigte Ring für eine cyclische, von R1 gebildete Einheit. AG steht für Hydroxyl oder eine geeignete aktivierende Gruppe, die ein aktiviertes Carbonsäurederivat bildet. Aktivierte Carbonsäurederivate dieses Typs sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in Standardwerken wie zum Beispiel in (i) Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder (ii) Comprehensive Organic Synthesis, Hrsg. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991, beschrieben. Die Carbonsäure wird vorzugsweise als gemischtes Anhydrid aktiviert, wie zum Beispiel AG = iso-Butyl-Carbonat; als N-Carboxyanhydrid (R5 und AG = -CO-); oder durch Kupplungsreagenzien wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino­ propyl)carbodiimid × HCl (EDCD), 2-(7-Aza-3-oxido-1H-1,2,3-benztriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat aktiviert. Man kann auch andere aktivierte Carbonsäurederivate wie beispielsweise symmetrische Anhydride, Halogenide oder aktivierte Ester, z. B. Succinyl- oder Pentafluorphenylester, einsetzen.
In dem obigen Schema steht PG1 für eine geeignete Schutzgruppe für die Aminogruppe, die unter den entsprechenden Reaktionsbedingungen stabil ist. Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben. Die Aminogruppe wird vorzugsweise durch Carbamate geschützt, wobei PG1 zum Beispiel tert-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz-/Z-) oder ein anderes Oxycarbonylderivat ist.
In dem obigen Schema steht PG2 für eine geeignete Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, oder COOPG2 steht für die Carboxylgruppe, die an ein für die Festphasensynthese geeignetes polymeres Harz gebunden ist. Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben. Die Carboxylgruppe ist vorzugsweise verestert, wobei PG2 für C1-6-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, ein C3-7-Cycloalkyl wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ein Aryl wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl oder Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon steht.
Schritt A
Die Amide (IV) können gebildet werden, indem man eine aktivierte Form der entsprechenden Carbonsäure (II), wie ein N-Carbonsäureanhydrid oder ein iso- Butylcarbonat mit dem gewünschten Amin (III) oder einem geeigneten Salz davon reagieren läßt.
N-Carbonsäureanhydride von (II) sind im Handel erhältlich oder können zum Beispiel durch Umsetzung des Bis-(N-tert-butyloxycarbonyl)-geschützten Derivats von (II) mit Thionylchlorid und Pyridin in Dimethylformamid oder durch Reaktion der freien Aminosäure von (II) mit Phosgen oder mit Phosgenäquivalenten wie Diphosgen, Triphosgen oder Chlorameisensäuremethylester dargestellt werden. Iso- Butylcarbonate lassen sich in situ durch Reaktion der N-geschützten Aminosäure (II) mit Chlorameisensäure-iso-butylester wie unten beschrieben darstellen. Aktivierte Derivate der Säuren (II), wie andere Anhydride, Halogenide, Ester, z. B. Succinyl- oder Pentafluorphenylester, oder aktivierte Carbonsäuren, die durch Reaktion mit einem Kupplungsreagens wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid × HCl (EDCI), 2-(7-Aza-3-oxido- 1H-1,2,3-benztriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat erhalten wurden, können gleichfalls eingesetzt werden.
Amide des Typs (IV) lassen sich beispielsweise wie folgt darstellen:
1) N-Carbonsäureanhydridverfahren
Eine Lösung/Suspension von Amin (III), dem N-Carbonsäureanhydrid von (II) und katalytischen Mengen von 4-(N,N'-Dimethylamino)pyridin in einem inerten Lösungsmittel wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit 0.5-14 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde entweder durch Filtrieren oder wäßrige Aufarbeitung mittels Standardverfahren isoliert. Falls erforderlich wurde das Produkt durch Verreiben oder Flash-Chromatographie gereinigt, oder es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
2) Gemischtes Anhydrid-Verfahren
Eine Lösung des Carbonsäurederivats (II) und N-Methylmorpholin in einem inerten Lösungsmittel wurde auf -15°C gekühlt, mit Chlorameisensäure-iso-butylester versetzt und bei 0°C gerührt. Bei -15°C wurde das Amin (III) in einem inerten Lösungsmittel zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, und bei R.T., und wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit wäßriger Säure und Base gewaschen, getrocknet und eingedampft. Falls erforderlich, wurde das Produkt durch Verreiben oder durch Flash-Chromatographie gereinigt, oder es wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind im Handel erhältlich, oder sie sind bekannt oder können durch übliche Methoden ausgehend von bekannten α-Aminosäuren oder Vorstufen für eine herkömmliche α-Aminosäuresynthese dargestellt werden. Für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird die Aminogruppe in diesem Fall mit einer geeigneten Schutzgruppe PG1 blockiert.
In der α-Position zur Carboxylgruppe können diese Carbonsäurederivate Substituenten wie unter R3 und R4 beschrieben aufweisen, zum Beispiel Wasserstoff, einen C1-C10-Alkyl-, einen C3-C7-Cycloalkyl-, einen Aryl-, einen Alkenylrest oder einen Alkinylrest. Die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste und der Benzylrest können durch Umsetzung des Esters der Ausgangsverbindungen mit geeigneten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Benzylhalogeniden im basischen Medium eingeführt werden, falls die entsprechenden Derivate nicht im Handel erhältlich sind. Den Alkinylrest kann man zum Beispiel einführen, indem man den Bromester der vorliegenden Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Acetylidanion umsetzt. Im Fall des Phenylrests handelt es sich bei den verwendeten Ausgangsmaterialien vorzugsweise um die entsprechenden α-Phenyl-α-aminocarbonsäurederivate, und die anderen Substituenten am α-Kohlenstoffatom zur endständigen Carboxylgruppe werden, falls erforderlich, über das entsprechende Alkylhalogenid eingeführt.
Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann wohlbekannt und detailliert in Standardwerken wie zum Beispiel in (i) Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Stuttgart oder (ii) Comprehensive Organic Synthesis, Hrsg. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991, beschrieben.
Sollten die Substituenten selbst substituiert sein, z. B. mit R', sollte der Substituent geeignete reaktive Gruppen enthalten, die eine weitere Funktionalisierung erlauben. Diese reaktiven Gruppen sollten gegenüber den Reaktionsbedingungen des vorhergehenden Schrittes inert sein. Zu diesem Zweck kann der Substituent auch ungesättigt sein, was weitere Funktionalisierungen wie Palladium-katalysierte C-C- Kupplungsreaktionen (z. B. Heck-Reaktion oder Sonogashira-Reaktion), eventuell mit anschließender Hydrierung, möglich macht (Schema 2):
Schema 2
In dem obigen Schema steht PG4 für eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe wie unter PG2 beschrieben, hal steht für eine Abgangsgruppe wie ein Halogen, Tosyl, Mesyl oder Triflat, [Pd] steht für eine Palladium(0)- oder Palladium(II)-Einheit. PG3 steht für eine Schutzgruppe der Aminogruppe wie unter PG1 beschrieben. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und detailliert in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben.
Trägt der Substituent R3 bzw. R4 in der α-Stellung zur Carboxylgruppe eine entsprechend substituierte Aryl- oder Heteroaryleinheit, so sind die bei der Synthese der Vorstufen (VI) beschriebenen C-C-Kupplungsreaktionen weitere zur Einführung eines zusätzlichen Substituenten geeignete Methoden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder bekannt, oder sie lassen sich durch herkömmliche Methoden ausgehend von bekannten Carbonsäurederivaten herstellen.
Sind R1-1, R1-2 und/oder R1-3 Methylengruppen, so kann die Kohlenstoffkette durch eine Arndt-Eistert-Reaktion verlängert und gegebenenfalls durch übliche Methoden zur α-Derivatisierung von Carbonsäuren wie z. B. nukleophile Substitution derivatisiert werden.
Unterscheidet sich Y von Carbonyl und/oder unterscheidet sich D von Stickstoff - wie in Formel (I) definiert -, kann man die entsprechenden Verbindungen (IV) wie folgt darstellen:
Bilden Y und D z. B. ein Sulfinamid oder Sulfonamid, können sie durch Umsetzung der entsprechenden Sulfinsäurechloride oder Sulfonsäurechloride mit dem gewünschten Amin (III) oder einem geeigneten Salz davon dargestellt werden.
Bilden Y und D z. B. einen Ether oder Thioether, so werden die O-C bzw. S-C- Bindungen durch Alkylierung des entsprechenden Alkohols bzw. Thiols mit Alkylierungsreagenzien wie Alkylhalogeniden, Alkyltosylaten und dergleichen gebildet. Durch Oxidation mit Reagenzien wie mCPBA oder Wasserstoffperoxid kann man den Thioether in die entsprechenden Sulfoxide oder Sulfone umwandeln.
Bilden Y und D eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Stickstoff-Kohlen­ stoff-Bindung, wird die Bindung durch reduktive Aminierung über das entsprechende Aldehyd oder Keton und das entsprechende Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanborhydrid gebildet. Bilden Y und D eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, in der das Stickstoffatom an einen aromatischen Ring gebunden ist, so kann die Amingruppe -Y-NR2H durch eine Buchwald- Reaktion unter Verwendung eines durch Halogen oder Triflat substituierten aromatischen Rests und eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Pd(0) oder Pd(II) mit Phospinliganden wie Triphenylphosphin, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthyl (BINAP) oder 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) zusammen mit einer geeigneten Base wie beispielsweise Cäsiumcarbonat oder Cäsiumfluorid an den aromatischen Ring gekoppelt werden.
Bilden Y und D eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, kann man die Bindung durch Wittig-Reaktion des entsprechenden Ketons oder Aldehyds und des entsprechenden Phosphoniumylids mit anschließender Reduktion der Doppelbindung, z. B. durch katalytische Hydrierung, bilden.
Handelt es sich bei Y um Carbonyl und ist D eine Kohlenstoffeinheit, kann man die Bindung durch eine Grignard-Reaktion des entsprechenden Aldehdys von Y und der entsprechenden Grignard-Verbindung von D mit anschließender Oxidation des so gebildeten Alkohols zum Keton, z. B. durch Swern-Oxidation oder Jones-Oxidation, bilden.
Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann wohlbekannt und ausführlich in Standardwerken wie zum Beispiel in (i) Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Stuttgart oder (ii) Comprehensive Organic Synthesis, Hrsg. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991 beschrieben.
Steht mehr als ein Reaktionsverfahren zur Auswahl, so ist der Fachmann in der Lage, den geeigneten Pfad entsprechend der Selektivität und der möglichen Verwendung von Schutzgruppen wie in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben, auszuwählen.
Schritt B
In Abhängigkeit von der Beschaffenheit von PG1 kann man die Schutzgruppe PG1 entweder mit einer Säure wie Trifluoressigsäure (z. B. wenn es sich bei PG1 um tert- Butyloxycarbonyl (Boc) handelt), mit einer Base wie Piperidin (zum Beispiel wenn es sich bei PG1 um 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC)) oder durch katalytische Hydrierung (zum Beispiel wenn es sich bei PG1 um Benzyloxycarbonyl (Cbz-/Z-) handelt) abspalten.
Schritt C
Die Amide (VII) können gebildet werden, indem man die entsprechenden Carbon­ säuren (VI) - aktiviert mit einem Kupplungsreagens wie DCC und HOBt; EDCI und HOBt oder HATU - mit den gewünschten Aminen (V) oder einem geeigneten Salz davon reagieren läßt. Man kann auch aktivierte Derivate der Säuren (VI) wie Anhydride, Halogenide und Ester, z. B. Succinyl- oder Pentafluorphenylester, einsetzen.
Amide des Typs (VII) können zum Beispiel wie folgt dargestellt werden:
Eine Lösung von Carbonsäure, HOBt und EDCI in einem inerten Lösungsmittel wird bei R.T. gerührt. Nach Zugabe des Amins und einer nicht-nukleophilen Base wie Ethylisopropylamin wird weiter bei R.T. oder erhöhter Temperatur gerührt. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser und arbeitet nach Standardverfahren auf.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind im Handel erhältlich oder bekannt, oder sie können durch herkömmliche Methoden ausgehend von bekannten Carbonsäurederivaten hergestellt werden.
Biphenylsubstituierte Essigsäurederivate lassen sich zum Beispiel durch eine Aryl- Aryl-Kupplung der entsprechenden Phenylessigsäurederivate und eines geeigneten Phenylsystems darstellen.
Mögliche Kupplungsreaktionen sind zum Beispiel die Umsetzung von zwei unsubstituierten Phenylgruppen in Gegenwart von AlCl3 und einer Säure (Scholl- Reaktion), die Kupplung von zwei Phenyliodiden in Gegenwart von Kupfer (Ullmann-Reaktion), die Umsetzung des unsubstituierten Carbonsäurederivats mit einer Phenyldiazoniumverbindung unter basischen Bedingungen (Gomberg- Bachmann-Reaktion) oder die Kupplung unter Beteiligung eines metallorganischen Reagens, wie die Kupplung eines Phenylhalogenids mit einer metallorganischen Phenylverbindung in Gegenwart einer Palladiumverbindung, zum Beispiel einer Pd(0)-, einer Pd(II)- oder einer Pd(IV)-Verbindung, und eines Phosphans wie Triphenylphosphan (z. B. Suzuki-Reaktion).
Bisarylharnstoffe lassen sich durch Kupplung eines Aminophenylessigsäurederivats und eines Phenylisocyanats darstellen. Bisarylamide kann man durch Kupplung einer Aminophenylessigsäure und eines aktivierten Benzoesäurederivats wie unter Schritt A beschrieben darstellen. Bisarylcarbamate lassen sich durch Kupplung eines Isocyanatphenylessigsäureesters und eines Phenolderivats mit nachfolgender Verseifung wie in Schritt D beschrieben darstellen.
Ist A - wie in Formel (I) definiert - von Carbonyl verschieden, so kann man die entsprechenden Verbindungen (IV) wie folgt darstellen:
Bildet A zum Beispiel ein Sulfinamid oder Sulfonamid, können sie wie unter Schritt A beschrieben hergestellt werden. Oxalsäureamide können auf die gleiche Weise wie oben für die Amide beschrieben dargestellt werden. Phosphinsäureamide und Phosphonsäureamide lassen sich durch Kupplung von aktivierten Phosphin- /Phosphonsäuren mit Aminen (V) darstellen. Handelt es sich bei A um ein hetero­ aromatisches oder aromatisches System, kann man die entsprechenden Verbindungen (IV) durch nukleophile Substitution des entsprechenden durch Fluor substituierten Systems mit einem geeigneten Amin (V) darstellen.
Schritt D
Man kann die Schutzgruppe PG2 entweder mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder einer Base wie Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid abspalten, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von PG2. Die Reaktionen werden in wäßrigen, inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z. B Methanol oder Ethanol, Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in polaren aprotischen Lösungs­ mitteln, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt. Falls erforderlich kann man auch Mischungen der obengenannten Lösungsmittel verwenden.
Steht PG2 für ein polymeres Harz, so kann man die Abspaltung mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure in Dichlormethan durchführen.
Beispiele Abkürzungen
AcOH Essigsäure
Boc tert-Butyloxycarbonyl
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
GC Gaschromatographie
DIPEA Diisopropylethylamin
EDCI 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid × HCl
Äq. Äquivalente
FC Flash-Chromatographie
HATU 2-(7-Aza-3-oxido-1H-1,2,3-benztriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro­ nium-hexafluorphosphat
HOBt N-Hydroxybenztriazol-monohydrat
HPLC Hochleistungsflüssigchromatographie
ICAM-1 intracellular adhesion molecule 1
IL-1 Interleucin 1
LPS Lipopolysaccharid
MAdCAM-1 mucosal addressin cell adhesion molecule 1
MeOH Methanol
min. Minuten
Schmp. Schmelzpunkt
NF-κB Nuklearfaktor κB
NMR Kernspinnresonanz
n. b. nicht bestimmt
R.T. Raumtemperatur
Rf
DC: Rf
-Wert = Strecke, die der Fleck gewandert ist/Strecke, die die Lösungsmittelfront gewandert ist
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
DC Dünnschichtchromatographie
TNF-α tumor necrosis factor α
tR
Retentionszeit, bestimmt mittels HPLC
VCAM-1 vascular cell adhesion molecule 1
VLA-4 very late antigen 4 (α4
β1
-Integrin)
Allgemeine Anmerkungen
In den unten aufgeführten Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozent.
Flash-Chromatographie wurde mit Kieselgel 60, 40-63 µm (E. Merck, Darmstadt) durchgeführt.
Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel 60 F254-beschichteten Aluminiumfolien (E. Merck, Darmstadt) durchgeführt, wobei das Laufmittel angegeben ist.
Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.
Die Retentionszeiten sind jeweils in Minuten und wurden, falls nicht anders angegeben, durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mit UV-Detektion bei 210/250 nm und einer Durchlaufgeschwindigkeit von 1 ml/min bestimmt. Als Laufmittel wurde eine Acetonitril/Wasser-Mischung mit 0,1% Trifluoressigsäure (v/v) mit einem linearen Gradienten von: 0 min. = 0% Acetonitril, 25 min. = 100% Acetonitril, 31 min = 100% Acetonitril, 32 min 0% Acetonitril, 38 min 0% Acetonitril verwendet. Zwei Methoden wurden angewendet: bei der Methode A kam eine LiChrospher 100 RP-18-Säule, 5 µm, 250 × 4 mm (E. Merck, Darmstadt) und bei der Methode B eine Purospher RP-18e-Säule, 5 µm, 250 × 4 mm (E. Merck, Darmstadt) zum Einsatz.
Die Massenbestimmungen wurden mit der Elektronensprayionisations- (ESI-) Methode durchgeführt, wobei Schleifeninjektion oder Split-Injektion über ein HPLC-System angewendet wurde.
Synthese der Vorstufen Beispiel I
2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}essigsäure
Eine Lösung von 2-(4-Aminophenyl)essigsäure (108,8 g, 0,72 mol) in CH2Cl2 (1,0 l) und Triethylamin (120 ml) wurde bei R.T. tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methylphenyl-isocyanat (90,5 ml, 0,72 mol) in CH2Cl2 (500 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei R.T. gerührt, und dann wurden Wasser (2,5 l) und CH2Cl2 (2,0 l) zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf 3,0 l konzentriert und durch Zugabe von konzentrierter wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsiccator über konzentrierter H2SO4 getrocknet, wodurch man 166,5 g (82%) eines weißen Feststoffs erhielt. Schmp. 205-206°C; DC (CH2Cl2/MeOH 9 : 1): Rf 0,14. 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 12,21 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Beispiel II
2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin-methyl­ ester
Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}essigsäure (1,96 g, 6,89 mmol), HOBt (1,16 g, 7,58 mmol) und EDCI in 70 ml Dimethylformamid wurde 90 min bei R.T. gerührt. Nach Zugabe von L-Leucin-methylester-hydrochlorid (1,25 g, 6,89 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) und Ethyldiisopropylamin (5,75 ml, 34,5 mmol) wurde noch 18 h lang bei R.T. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (350 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,1 N wäßriger HCl, gesättigter wäßriger Na2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Ausbeute: 2,49 g (88%) eines weißen Feststoffs. Schmp. 166- 168°C; DC (CH2Cl2/MeOH 9 : 1): Rf 0,56; 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8,96 (s, 1H), 8,42 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 7,44 Hz, 1H), 7,38 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,61 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,67-1,45 (m, 3H), 0,89 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, 6,4 Hz, 3H).
Beispiel III
2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin
Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin-methyl­ ester (2,42 g, 5,88 mmol) und KOH (3,30 g, 58,75 mmol) in Methanol/Wasser 1 : 1 (180 ml) wurde 5 h lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methyl-tert-butylether (80 ml) gewaschen und dann soweit eingeengt, bis eine leichte Trübung zu erkennen war. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1,75 g (72%) eines weißen Feststoffs. Schmp.: 178-179°C, DC (CH2Cl2/MeOH/AcOH 9 : 1 : 0,1): Rf 0,16; 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 12,51 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,25 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,68-1,46 (m, 3H), 0,89 (d, 6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, 6,5 Hz, 3H).
Beispiel IV
4-({[(3-Methoxypropyl)amino]acetyl}amino)benzoesäure-methyl­ ester
Eine Lösung von 4-Aminobenzoesäure-methylester (10,0 g, 66,2 mmol) und Triethylamin (10,1 ml, 72,8 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Bromacetylbromid (6,34 ml, 72,8 mmol) in Dichlormethan (30 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur und 18 h unter Rückfluß gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 1 N wäßriger HCl und Wasser gewaschen, über MgSOa getrocknet und eingedampft. Ausbeute 15,8 g (88%) 4-[(Brom­ acetyl)amino]benzoesäure-methylester als hellbrauner Feststoff. Schmp.: 144-146°C, DC (Hexan/Essigsäureethylester 1 : 1): Rf 0,46.
Eine Lösung von 4-[(Bromacetyl)amino]benzoesäure-methylester (2,72 g, 10,0 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 3-Methoxypropylamin (1,78 g, 20,0 mmol) und Triethylamin (22,3 ml, 160 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 9 : 0,4) gereinigt, wodurch man 1,81 g (65%) 4-({[(3-Methoxypropyl)amino]acetyl}amino)benzoesäure-methylester als hellroten Feststoff erhielt.
Beispiel V
4-(1H-Tetraazol-5-yl)anilin
Eine Lösung von 4-Aminobenzonitril (11,8 g, 100 mmol) und Triethylamin-hydro­ chlorid (17,9 g, 130 mmol) in Toluol (550 ml) wurde mit Natriumazid (8,45 g, 130 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 95°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit konzentrierter wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,59 g (60%) eines hellbraunen Feststoffs. Schmp.: 280-281°C, DC (CH2Cl2/MeOH/AcOH 9 : 1 : 0,1): Rf 0,30
Beispiel VI
1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolincarbonsäure-ethylester
Eine Lösung von 6-Chinolincarbonsäure (9,50 g, 54,9 mmol) und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure in Ethanol (250 ml) wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Einstellen des pH-Werts auf 8 durch Zugabe von Kaliumhydroxid wurde das Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,85 g (89%) 6-Chinolincarbon­ säure-ethylester als hellbrauner Feststoff. Schmp.: 66-67°C, DC (CH2Cl2/MeOH/AcOH 9 : 0,5 : 0,1): Rf 0.52
Eine Lösung von 6-Chinolincarbonsäure-ethylester (9,80 g, 48,7 mmol) wurde durch Zugabe von 1 N wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Nach Zugabe von 20% Pd-Mohr-Katalysator (1,96 g) wurde die Lösung bei 60°C unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar 17 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 N wäßrigem Kaliumhydroxid auf 10 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und einge­ dampft. Ausbeute 8,72 g (87%) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolincarbonsäure-ethylester als hellbrauner Feststoff. Schmp.: 68-70°C, GC-MS: [M+] = 205.
Synthese der Verbindungen
Schema 3 Schritt A Allgemeine Vorschrift A1 (AV A1) Kupplung von Aminen mit Boc-L-leucin-N- carbonsäureanhydrid
Eine Lösung/Suspension von 1,0 Äq. des Amins, 1,0 Äq. Boc-L-leucin-N- carbonsäureanhydrid und 0,3 Äq. 4-(N,N'-Dimethylamino)pyridin wurde 0,5-14 Tage lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit unter Rückfluß erhitzt. Wenn sich ein Niederschlag bildete, wurde der Niederschlag (das Produkt) abfiltriert. Die Reaktionsmischung/das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Essigsäure­ ethylester wieder aufgenommen und mit 1 N wäßriger HCl, gesättigter wäßriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Die beiden Feststoffe wurden vereinigt. Falls erforderlich, wurde das Produkt durch Verreiben oder Flash-Chromatographie gereinigt, oder es wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
Beispiel 1
4-({Boc-L-leucin} amino)benzoesäure-methylester
4-Aminobenzoesäure-methylester (0,75 g, 4,97 mmol) wurde in CH2Cl2 (7 ml) gelöst. Nach Zugabe von Boc-L-leucin-Ncarbonsäureanhydrid (1,28 g, 4,79 mmol) und 4-(N,N'-Dimethylamino)pyridin (180 mg, 1,49 mmol) wurde die gerührte Lösung 4 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag (das Produkt) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Essigsäureethylester wieder aufgenommen und mit 1 N wäßriger HCl, gesättigter wäßriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Gesamtausbeute: 1,35 (75%) eines weißen Feststoffs.
Allgemeine Vorschrift A2 (AV A2) Kupplung von Aminen mit durch Chlorameisensäure-iso-butylester aktivierten Carbonsäuren
Eine Lösung von 1,0 Äq. des Carbonsäurederivats und 1,0 Äq. N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran wurde auf -15°C gekühlt und tropfenweise mit 1,0 Äq.
Chlorameisensäure-iso-butylester versetzt. Nach S min bei 0°C wurden bei -15°C 1,0 Äq. des Amins in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei 0°C und 1-4d bei R.T. gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester wieder aufgenommen, mit 1 N wäßriger HCl (2x), gesättigter wäßriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft.
Schritt B Allgemeine Vorschrift B (AV B) Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure
Eine Lösung des Boc-geschützten Amins wurde bei 0°C mit 20 Vol.-% Trifluoressigsäure in Dichlormethan versetzt. Es wurde noch 0,5-24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal zusammen mit Dichlormethan eingedampft, im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung beim Reaktionsschritt C eingesetzt.
Schritt C Allgemeine Vorschrift (AV C1) Kupplung von Aminen mit 2-{4-[(2- Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}essigsäure
Eine Lösung von 1,0 Äq. 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl} essigsäure, 1,1 Äq. HOBt und 1,1 Äq. EDCI in DMF wurde 2 h lang bei R.T. gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Äq. Amin, z. B. als TFA-Salz und 3-9 Äq. Ethylisopropylamin wurde noch 18 h lang bei R.T. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in die vierfache Menge Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Falls erforderlich, wurde das Produkt durch Verreiben oder Flash-Chromatographie gereinigt.
4-([({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)L-leucin]amino)benzoesäure­ methylester
4-[(L-leucin)amino]benzoesäure-methylester-trifluoracetat (3,81 g, 10,1 mmol) wurde gemäß AV C1 in einem Gesamtvolumen von 60 ml Dimethylacetamid umgesetzt. Verreiben mit CH2Cl2 ergab 4,78 g (90%) eines hellbraunen Feststoffs. Schmp. 250-252°C, DC (AcOH : MeOH : CH2Cl2 0,1 : 0,5 : 9): Rf 0,46; 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 10,47 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,39 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 3H), 7,83 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,12 (m, 4 H), 6,95-6,92 (m, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,66-1,50 (m, 3H), 0,92 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,86 (d, 6,4 Hz, 3H); ESI-MS: 531,3 [M + H]+.
Allgemeine Vorschrift (AV C2) Kupplung von Aminen mit 2-{4-[(2-Toluidino­ carbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin
In einer Anzahl von Fällen ist es ratsam, das Amin (III) direkt mit 2-{4-[(2- Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin zu kuppeln und dann die Schutzgruppe PG2 abzuspalten und somit Schritte A und B auszulassen:
Eine Lösung von 1,0 Äq. 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin, 1,1 Äq. HOBt und 1,1 Äq. EDCI in DMF wurde 2 h lang bei R.T. gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Äq. Amin (als freies Amino oder als Salz) und 3-9 Äq. Ethylisopropylamin wurde noch 18 h lang bei R.T. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in die vierfache Menge Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Falls erforderlich, wurde das Produkt durch Verreiben oder durch Flash-Chromatographie gereinigt.
Schritt D Allgemeine Vorschrift D1 (AV D1) Esterverseifung
Eine Lösung bzw. Suspension des Esters und 1,1 Äq. KOH in Wasser/Ethanol, Methanol und/oder Dioxan wurde 2-24 h lang bei 25-50°C gerührt. Nach Waschen mit Methyl-tert.-butylether (80 ml) wurde die Reaktionsmischung eingeengt, bis eine leichte Trübung sichtbar wurde. Durch Zugabe von 1 N wäßriger HCl wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Allgemeine Vorschrift D2 (AV D2) Entschützen von BenzylestemlBenzyl­ carbamaten
Eine Lösung bzw. Suspension des Esters und 10% Pd-C (10%) in Dimethylformamid wurde 12 h lang bei R.T. und einem Wasserstoffdruck von 50 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrates und Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (LiChrospher RP-18, 12 µM, 250 × 25 mm; Durchflußgeschwindigkeit 40 ml/min; Laufmittel: Acetoni­ tril/Wasser-Mischung mit 0,1% Trifluoressigsäure (v/v), linearer Gradient von: 0 min. = 40% Acetonitril, 20 min. = 80% Acetonitril) erhielt man das Produkt.
Allgemeine Vorschrift D3 (AV D3) Entschützen von Benzylestern
Eine Lösung bzw. Suspension des Esters und 10% Pd-C (10%) in Tetrahydrofuran wurde 18 h lang bei R.T. und unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhielt man das Produkt.
In vitro-Assay Adhäsion von Jurkat-/Ramoszellen an immobilisiertem VCAM-1 (Domänen 1-3) Darstellung von VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3)
Komplementäre DNA (cDNA), die die 7-Domänenform von VCAM-1 codiert (GenBank accession #M60335), wurde unter Verwendung von Rapid-ScreenTM cDNA-Bibliothekstafeln (OriGene Technologies, Inc) beim Takara Gene Analysis Center (Shiga, Japan) gewonnen. Bei den verwendeten Primern handelte es sich um 5'-CCA AGG CAG AGT ACG CAA AC-3' (sense) und 5'-TGG CAG GTA TTA TTA AGG AG-3' (antisense). PCR-Amplifikation der 3-Domänen-VCAM-1-cDNA wurde unter Verwendung von Pfu DNA-Polymerase (Stratagene) mit den folgenden Primersätzen erhalten: (U-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA A-3'; (L-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC AGT AAA-3'. Der PCR-Zyklus war 45 sec bei 94°C, 45 sec bei 55°C, 2 min bei 72°C, wobei 15 Zyklen durchgeführt wurden. Nach Reinigung des PCR-Produktes wurde das Fragment mit KpnI-AvrII verdaut. Das verdaute Fragment wurde in pBluescript IISK(-) (Strategene) ligiert, welches durch Verdauen mit KpnI-XhoI linearisiert wurde. Der Ligation folgte Transformation zu einem DanilDcm methylasefreien E. coli-Stamm SCS110 (Strategene), wodurch man das Donorplasmid pHH7 erhielt. Um das VCAM-1-Molekül in den sekretorischen Pfad der Insektenzelle zu dirigieren, wurde die VCAM-1-codierende Sequenz mit einer Signalpeptidsequenz von Bienenmelittin fusioniert. Das so erhaltene fusionierte Melittin-VCAM wurde in der richtigen Orientierung in den Baculoviruspolyhedrinpromoter eingefügt. Der die erste 3-Domänenform VCAM-1 (pH10) enthaltende Baculovirus-Transfervektor wurde durch Ligieren eines durch Verdauen mit AvrII/Klenow/BclI erhaltenen 0,9 kb- Fragmentes von pH7 in mit SalI/Klenow/BamHI verdautem pMelBacB (Invitrogen) konstruiert. Rekombinantes Baculovirus erhielt man unter Verwendung von Bac-N- BlueTM Transfection kit (Invitrogen) unter Befolgung der Anweisungen des Herstellers. Das rekombinante Virus wurde durch 5-6 Tage lange Infektion in High- FiveTM-Insektenzellen vermehrt, und der Virustiter wurde durch einen Plaque-Assay bestimmt.
Die High-FiveTM-Insektenzellen wurden in einem konischen 225-ml-Röhrchen durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 1000 U/min pelletisiert. Der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde dann in 1,5 × 109 pfu (MOI = 5) einer hochtitrigen Viruslösung resuspendiert und anschließend 1; 5 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und einmal in frischem Express FiveTM serumfreiem Medium gewaschen. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und schließlich in 200 ml frischem Express Five TM-Medium resuspendiert, in eine 1000 ml-Schüttelflasche überführt und in einem Schüttler 48 Stunden lang bei 27°C, 130 U/min inkubiert, wonach der Überstand der Kultur abgenommen wurde. Die Reinigung der 3-Domänenform von VCAM-1 aus dem Kulturüberstand erfolgte durch einstufige Anionenaustauschchromatographie. Die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung des Coomassie-Proteinassayreagens (Pierce) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.
Anfertigung der VCAM-1 beschichteten Mikrotiterplatten
Rekombinantes humanes VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3) wurde zu 0,5 µg/ml in PBS gelöst. Jede Vertiefung der Mikrotiterplatten (Nalge Nung International, Fluoronung Cert, 437958) wurde mit 100 µl Substrat oder, zur Hintergrundkontrolle, nur mit Puffer 15 Stunden lang bei 4 C beschichtet. Nach Verwerfen der Substratlösung wurden die Vertiefungen mit 150 µl/Vertiefung Blockierlösung (Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01) 90 Minuten lang blockiert. Die Platte wurde mit Waschpuffer, enthaltend 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl und 2 mM MnCl2, unmittelbar vor Zugabe des Assays gewaschen.
In Vitro-Assay unter Verwendung von Jurkatzellen Darstellung von fluoreszenzmarkierten Jurkatzellen
Jurkatzellen (American Type Culture Collection, Clone E6-1, ATCC TIB-152) wurden in RPMI 1640-Medium (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101), das mit 10% fötalem Rinderserum (Hyclone, A-1119-L), 100 U/ml Penicilin (Gibco BRL, 15140-122) und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco BRL, 15140-122) angereichert war, in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C mit 5% CO2 kultiviert.
Die Jurkatzellen wurden mit phosphatausgewogener Lösung (PBS, Nissui, 05913), die 25 µM 5 (-und -6)-Carboxyfluoresceindiacetat, Succinimidylester (CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441) enthielt, 20 min lang bei Raumtemperatur inkubiert, wobei alle 5 min sachte umgeschwenkt wurde. Nach Zentrifugieren bei 1000 U/min für 5 min wurde das Zellpellet mit Adhäsionsassaypuffer bei einer Zelldichte von 4 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Der Adhäsionsassaypuffer enthielt 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl, 4 mM Glucose, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, A9647) und 2 mM MnCl2.
Assaymethode (Jurkatzellen)
Die die jeweiligen Testverbindungen enthaltende Assaylösung wurde auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen. Die Endkonzentration der jeweiligen Testverbindungen betrug 5 µM, 10 µM bzw. verschiedene Konzentrationen im Bereich von 0,0001 µM bis 10 µM unter Verwendung einer Standard-5-Punkt- Reihenverdünnung. Die die markierten Jurkatzellen enthaltende Assaylösung wurde bei einer Zelldichte von 2 × 105 Zellen pro Vertiefun auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen und 1 Stunde lang bei 37C inkubiert. Die nichtanhaftenden Zellen wurden durch 3-maliges Waschen der Platten mit Waschpuffer entfernt. Die anhaftenden Zellen wurden durch Zugabe von 1% Triton X-100 (Nacalai Tesque, 355-01) aufgebrochen. Das freigesetzte CFSC wurde durch Fluoreszenzmessung in einem Fluorometer (Wallac, ARVO 1420 multilabel counter) quantifiziert.
Die Adhäsion von Jurkatzellen an VCAM-1 wurde analysiert durch die prozentuale Bindung, berechnet über die Formel:
100 × (FTS - FBG)/(FTB - FBG) = % Bindung, wobei FTB für die Fluoreszenz­ gesamtintensität von mit VCAM-1 beschichteten Vertiefungen ohne Testverbindung; FBG für die Fluoreszenzintensität von Vertiefungen ohne VCAM-1 und FTS für die Fluoreszenzintensität von die erfindungsgemäße Testverbindung enthaltenden Vertiefungen steht.
In Vitro-Assay unter Verwendung von Ramoszellen Darstellung von fluoreszenzmarkierten Ramoszellen
Ramoszellen (American Type Culture Collection, Clone CRL-1596) wurden in RPMI 1640-Medium (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101), das mit 10% fötalem Rinderserum (Hyclone, A-1119-L), 100 U/ml Penicilin (Gibco BRL, 15140- 122) und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco BRL, 15140-122) angereichert war, in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C mit 5% CO2 kultiviert.
Die Ramoszellen wurden mit phosphatausgewogener Lösung (PBS, Nissui, 05913), die 25 µM 5(-und -6)-Carboxyfluoresceindiacetat, Succinimidylester (CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441) enthielt, 20 min lang bei Raumtemperatur inkubiert, wobei alle 5 min sachte umgeschwenkt wurde. Nach Zentrifugieren bei 1000 U/min für 5 min wurde das Zellpellet mit Adhäsionsassaypuffer bei einer Zelldichte von 4 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Der Adhäsionsassaypuffer enthielt 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl, 4 mM Glukose, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, A9647) und 2 mM MnCl2.
Assaymethode (Ramoszellen)
Die die jeweiligen Testverbindungen bzw. 5 µg/ml anti-CD49d monoklonale Anti­ körper (Immunotech, 0764) enthaltende Assaylösung wurde auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen. Die Endkonzentration der jeweiligen Testverbindungen betrug 5 µM, 10 µM bzw. verschiedene Konzentrationen im Bereich von 0,0001 µM bis 10 µM unter Verwendung einer Standard-5-Punkt- Reihenverdünnung. Die die markierten Ramoszellen enthaltende Assaylösung wurde bei einer Zelldichte von 2 × 105 Zellen pro Vertiefung auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen und 1 Stunde lang bei 37 C inkubiert. Die nichtanhaftenden Zellen wurden durch 3-maliges Waschen der Platten mit Waschpuffer entfernt. Die anhaftenden Zellen wurden durch Zugabe von 1% Triton X-100 (Nacalai Tesque, 355-01) aufgebrochen. Das freigesetzte CFSC wurde durch Fluoreszenzmessung in einem Fluorometer (Wallac, ARVO 1420 multilabel counter) quantifiziert.
Die Adhäsion von Ramoszellen an VCAM-1 wurde analysiert durch die prozentuale Bindung, berechnet über die Formel:
100 × (FTS - FBG)/(FTB - FBG) = % Bindung, wobei FTB für die Fluoreszenzgesamtintensität von mit VCAM-1 beschichteten Vertiefungen ohne Testverbindung; FBG für die Fluoreszenzintensität von Vertiefungen mit anti-CD49d monoklonalem Antikörper und FTS für die Fluoreszenzintensität von die erfindungsgemäße Testverbindung enthaltenden Vertiefungen steht.
In vitro-Aktivität
Die in dem Jurkat-VCAM-1 Assay (angegeben als Jurkat-VCAM-1) und dem Ramos-VCAM-1 (angegeben als Ramos-VCAM-1) beobachteten Bereiche für die IC50-Werte sind in Tabelle 4 angegeben.
D < 10 µM ≧ C < 2 µM ≧ B < 0,5 µM ≧ A
Tabelle 4

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen 4- bis 9-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
der 0 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann,
wobei der ringförmige Rest R1 mit einem 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem ringförmigen Rest R1 kondensierter Ring durch 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R N1-2- R1-3-Z substituiert ist,
wobei,
R1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR1-4, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R1-5 substituiert sein kann,
wobei R1-5 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-5 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR1-4, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl steht,
wobei R1-2 gegebenenfalls durch C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl oder R1-6 substituiert sein kann,
wobei R1-6 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-6 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R1-4 gegebenenfalls für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkynyl steht,
R1-3 für eine Bindung, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, steht,
wobei R1-3 gegebenenfalls durch C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl oder R1-7 substituiert sein kann,
wobei R1-7 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10- Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R1-7 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R1-3 für eine Bindung steht, R1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R1-1 und R1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für -C(O)ORZ-1, -C(O)NRZ-2RZ-3, -SO2NRZ-2RZ-3, -SO(ORZ-1), -SO2(ORZ-1), -P(O)RZ-1(ORZ-3), -PO(ORZ-1)(ORZ-3) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei RZ-2 für Wasserstoff, C1-Ca-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, -C(O)RZ-4 oder -SO2RZ-4 steht,
wobei RZ-4 für C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C6- Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht,
wobei RZ-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
RZ-1 und RZ-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl oder Benzyl stehen,
wobei RZ-1 und RZ-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem von R1 gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8 Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können,
wobei
R1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl­ oxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylamino, C3-C6-Cycloalkyl ausgewählt sein können, und
R2 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R2-1 substituiert sein kann,
wobei R2-1 für C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR2-2, -SR2-2, NR2-3R2-4, -C(O)R, S(O)R2-2, -SO2R2-2, -CO2R2-2, -OC(O)R2-2, -C(O)NR2- 3R2-4, -NR2-2C(O)R2-3, -SO2NR2-3R2-4, NR2-2SO2R2-3, -NR2-2C(O)NR2-3R2-4 -NR2-2C(O)OR2-3, -OC(O)NR2-3R2-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R2-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R2-3 und R2-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R2-3 und R2-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2-3 und R2-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei, in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 zusammen mit dem cyclischen Rest R1 und D einen Ring bilden kann,
R3 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei R3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R3-1 substituiert sein kann,
und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R3-1 substituiert sein kann,
wobei R3-1 für C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2, -SR3-2, NR3-3R3-4, -C(O)R3-2, S(O)R3-2, -SO2R3-2, -OC(O)R3-2, -C(O)NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)R3-3, -SO2NR3-3R3-4, NR3-2SO2R3-3, -NR3-2C(O)NR3-3R3-4, -NR3-2C(Ol)OR3-3, -OC(O)NR3-3R3-4, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
oder
R3-3 und R3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R3-3 und R3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei R3-5 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht
R4 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R4-1 substituiert sein kann,
wobei R4-1 für C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR4-2, -SR4-2, NR4-3R4-4, -C(O)R4-2, S(O)R4-2, -SO2R4-2, -OC(O)R4-2, -C(O)NR4-3R4-4, -NR4-2C(O)R4-3-, -SO2NR4-3R4-4, NR4-2SO2R4-3, -NR4-2C(O)NR4-3R4-4 -NR4-2C(O)OR4-3, -OC(O)NR4-3R4-4, -CO2R4-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R4-2 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R4-3 und R4-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R4-3 und R4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R4-3 und R4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
und wobei R4-5 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl steht
R5 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C6- oder C10-Aryl, C3-C7-Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R5-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R substituiert sein kann,
wobei R5-1 für C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR5-2, -SR5-2, NR5-3R5-4, -C(O)R5-2, S(O)R5-2, -SO2R5-2, -CO2R5-2, -OC(O)R5-2, -C(O)NR5-3R5-4, -NR5-2C(O)R5-3, -SO2NR5-3R5-4, NR5-2SO2R5-3, -NR5-2C(O)NR5-3R5-4, -NR5-2C(O)OR5-3, -OC(O)NR5-3R5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R5-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl
welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R5-3 und R5-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl stehen,
oder
R5-3 und R5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R5-3 und R5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R6 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen hetero­ cyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
welcher gegebenenfalls mit einem 5-8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kondensiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls unabhängig durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein kann und welcher weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl, C4-C9-Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
wobei die letztgenannten ringförmigen Substituenten selbst gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein können,
wobei R6-1 für C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR6-4 -SR6-2, NR6-3R6-4, -C(O)R6-2, S(O)R6-2, -SO2R6-2, -CO2R6-2, -OC(O)R6-2, -C(O)NR6-3R6-4, -NR6-2C(O)R6-2, -SO2NR6-3R6-4, -NR6-2SO2R6-2 -NR6-2C(O)NR6-3R6-4, -NR6-2C(O)OR6-4, -OC(O)NR6-3R6-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R6-2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R6-3 und R6-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- oder C10-Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder
R6-3 und R6-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R6-3 und R6-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
und wobei, wenn R1 für ein 3-Aminobenzoesäurederivat und R6-1 für -OR6-4, -C(O)NR6-3R6-4 oder -NR6-2C(O)R6-4 steht, R6-4 für C6 oder C10 Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
wobei der von R6-3 und R6-4 gebildete Ring gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Ring steht:
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano substituiert sein können,
X für -CRX-1RX-2- steht,
wobei RX-1 und RX-2 unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkynyl ausgewählt sein können,
oder
gemeinsam mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 Hetero­ atome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -CRY-1RY-2-, oder -NRY-3 steht,
wobei RY-1, RY-2, RY-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkynyl ausgewählt sein können,
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
D für N oder CRD-1 steht,
wobei RD-1 unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkynyl ausgewählt sein kann,
und RD-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn D für -N- steht, Y nicht für -O- oder -S- steht,
und es sich bei der Verbindung nicht um eine der folgenden Verbindungen handelt: 3-[[[(Phenylacetyl)amino]acetyl]amino]-benzoesäure; N-(4-Amino­ phenylacetylglycyl)-4-aminophenylessigsäure; N1-[4-(Ethoxycarbonyl)- phenyl]-N2-(phenylacetyl)-α-glutamin; N2-Benzoyl-N'-[4-(ethoxycarbonyl)- phenyl]-α-glutamin; (S)-4-[[4-Carboxy-1-oxo-2-[(phenylacetyl)amino]- butyl]amino]-benzolessigsäure; N-[2-[[4-Aminosulfonyl)phenyl]amino]-2- oxoethyl]-N-ethylbenzolacetamid; N-(2-Phenylacetylamino-acetylamino)- benzoesäureethylester,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
welcher 0 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann,
wobei der ringförmige Rest R1 mit einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, welcher 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem ringförmigen Rest R1 kondensierter Ring mit 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder C6-Aryl steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R1-5 substituiert sein kann, wobei R1-5 für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C6-Aryl steht,
R1-2 für eine Bindung, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl steht
R1-3 für eine Bindung, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl steht
Z für -C(O)ORZ-1, -C(O)NRZ-2RZ-3 oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei RZ-1, RZ-2 und RZ-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder Benzyl stehen,
der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem von R1 gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können,
wobei
R1-8 unabhängig aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylamino ausgewählt sein können,
R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl steht,
und, in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 gemeinsam mit dem ringförmigen Rest R1 und D einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann,
R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl oder einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann,
und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6-Aryl, C4-C9- Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
wobei R3-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2 -SR3-2, NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)OR3-3, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
und wobei R3-5 für C1-C4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- oder C6-Aryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl oder C6- Aryl,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R5-1 substituiert sein kann, steht,
wobei R5-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR5-2, -SR5-2, NR5-3R5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R5-2, R5-3 und R5-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
R6 für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen hetero­ cyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
und welcher gegebenenfalls unabhängig durch 1 bis 3 Reste R6-1 substituiert sein kann
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
und wobei R6-4 für C6-Aryl steht,
welches gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann,
oder R3 und R4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 2 Stickstoffatomen bilden,
A für -C(O)-, -SO-, -SO2- steht,
X für -CRX-1RX-2 steht,
wobei RX-1 und RX-2 unabhängig aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl ausgewählt sein können,
Y für -C(O)- steht,
D für -N- steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest steht,
welcher 0 bis 3 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe N und S enthalten kann,
wobei der ringförmige Rest R1 mit einem 5-gliedrigen ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 1 Stickstoffatom enthält, kondensiert sein kann,
und wobei der ringförmige Rest R1 und/oder ein mit dem ringförmigen Rest R1 kondensierter Ring mit 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung oder C1 Alkyl steht,
wobei R1-1 gegebenenfalls durch Cyclopentyl substituiert sein kann,
R1-2 für eine Bindung steht,
R1-3 für eine Bindung steht,
Z für -C(O)ORZ-1 oder 5-Tetrazolyl steht,
RZ-1 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Benzyl steht,
der ringförmige Rest R1 gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R1-8, Halogen und Nitro substituiert sein kann,
wobei
R1-8 unabhängig aus der Gruppe C1-C4-Alkyloxy, Phenoxy und Phenyl­ amino ausgewählt sein kann,
R2 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
oder
und in dem Fall, daß R2 für Alkyl steht, R2 gemeinsam mit dem cyclischen Rest R und D einen Piperidinring bilden kann,
R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann, steht,
wobei R3-1 für NR3-3R3-4 oder -NR3-2C(O)OR3-3 steht,
wobei R3-2 und R3-4 für Wasserstoff stehen,
R3-3 für Wasserstoff, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder C3-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 Rest R5-1 substituiert sein kann,
wobei R5-1 für -OR5-2 steht,
wobei R5-2 für C1-Alkyl steht,
R6 für Phenyl steht,
und welcher durch 1 Rest R6-1 substituiert ist
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 für Wasserstoff steht,
und wobei R6-3 für Wasserstoff steht
und R6-4 für C6-Aryl steht,
welches durch 1 Substituenten C1-Alkyl substituiert ist,
A für -C(O)- steht,
X für -CRX-1RX-2- steht,
wobei RX-1 und RX-2 für Wasserstoff stehen,
Y für -C(O)- steht,
D für N steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß für Phenyl steht, und wobei das Phenyl durch 1 bis 2 Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z substituiert ist,
wobei
R1-1 für eine Bindung oder C1-Alkyl steht,
R1-2 für eine Bindung steht,
R1-3 für eine Bindung steht,
Z für -C(O)ORZ-1 steht
RZ-1 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Benzyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C6-Aryl, C5-C6-Cycloalkyl oder einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 Rest R3-1 substituiert sein kann,
und wobei R3 weiterhin einfach durch C3-C7-Cycloalkyl, C6-Aryl, C4-C9- Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
welcher mit einem Phenylring kondensiert sein kann, substituiert sein kann,
wobei R3-1 für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR3-2, -SR3-2, -NR3-3R3-4, -NR3-2C(O)OR3-3, -CO2R3-5, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei R3-2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
und wobei R3-3 und R3-4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl stehen,
und wobei R3-5 für C1-C4 Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Phenyl steht,
und welcher durch 1 Rest R6-1 substituiert ist
wobei R6-1 für -NR6-2C(O)NR6-3R6-4 steht,
wobei R6-2 für Wasserstoff steht,
und wobei R6-3 für Wasserstoff steht
und R6-4 für C6-Aryl steht,
welches durch 1 Substituenten C1 Alkyl substituiert ist,
oder R3 und R4 oder R4 und R5 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen gesättigten oder einen ungesättigten Ring mit bis zu 2 Stickstoffatomen bilden,
A für -C(O)- steht,
X für -CRX-1RX-2 steht,
wobei RX-1 und RX-2 für Wassertoff stehen,
Y für -C(O)- steht,
D für N steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für Phenyl steht,
welches durch einen Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z 1,4-substituiert ist,
wobei
R1-1, R1-2 und R1-3 für Bindungen stehen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für Phenyl steht,
welches durch einen Substituenten -R1-1-R1-2-R1-3-Z 1,3-substituiert ist,
wobei
R1-1 für -CH2- steht,
R1-2 und R1-3 für Bindungen stehen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen 5-gliedrigen Heterocyclus steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen Cyclohexylring steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für
steht.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V)
oder deren aktivierte Derivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in Gegenwart eines Kupplungsreagens und einer Base in inerten Lösungs­ mitteln umsetzt.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
N2-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-N'-[4- (1H-tetraazol-5-yl)phenyl]-L-leucinamid,
2-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]benzoesäure,
3-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]benzoesäure,
4-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]benzoesäure,
{2-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino] carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]phenyl}essigsäure,
{3-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]phenyl}essigsäure,
{4-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl} amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]phenyl}essigsäure,
3-Chlor-4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]benzoesäure,
3-Methoxy-4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]benzoesäure,
2-Chlor-4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino)carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]benzoesäure,
2-Anilino-4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]benzoesäure,
4-(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl)acetyl}-L- leucyl)amino]-2-phenoxybenzoesäure,
2,5-Dichlor-4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]benzoesäure,
3-[(N-{(4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]-5-nitrobenzoesäure,
1-(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolincarbonsäure,
4-{[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino)methyl}benzoesäure,
Cyclopentyl{4-[(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]phenyl}essigsäure,
{2-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl} essigsäure,
{5-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl}essigsäure,
{2-(Methyl(N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino)carbonyl}amino)phenyl]acet­ yl}-L-leucyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}essigsäure,
5-[(N-{[4-({[(2-Methenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]-1H-indol-2-carbonsäure
N1-(4-Carboxyphenyl)-N2-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}ami­ no)phenyl]acetyl}-L-lysinamid-trifluoracetat,
4-[(N-(3-Methoxypropyl)-N-{[4-({[(2-methylphenyl)amino]carbonyl}- amino)phenyl]acetyl}glycyl)amino]benzoesäure,
4-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]acetyl}-L- leucyl)amino]cyclohexancarbonsäure und
(1R,2S)-2-[(N-{[4-({[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phen­ yl]acetyl}-L-leucyl)amino]cyclohexancarbonsäure.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustands, der durch Integrine vermittelt wird.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Atherosklerose, Asthma, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, Myocardischämie, Rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung und anderen entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
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