CN1153764C

CN1153764C - 取代的苄氨基哌啶化合物

Info

Publication number: CN1153764C
Application number: CNB961965037A
Authority: CN
Inventors: 佐竹邦夫; 宍户祐二; 若林宏明
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2016-06-10
Also published as: HRP960386B1; DZ2086A1; MX9801467A; ES2211684T3; PE20010700A1; UA48981C2; US6506775B1; EP1114817B1; TR199800300T1; HK1014935A1; YU47896A; HRP960386A2; DE69616817T2; IL119078A0; PE1398A1; SK20798A3; NO310720B1; CZ297543B6; NO980751L; AR006305A1

Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，式(I)中R为卤代C₁-C₈烷基、卤代C₂-C₈链烯基、卤代C₂-C₈炔基、或者是被羟基或C₁-C₈烷氧基取代的C₁-C₈烷基；R₁为氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；或者R与R₁以及在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成一个稠合的C₄-C₆环烷基，该环烷基中的一个碳原子可选被氧代替，一个或两个碳原子可选被至多五个选自卤素、C₁-C₆烷基与卤代C₁-C₆烷基的取代基取代；X为C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、苯氧基或卤素；Ar为可选被卤素取代的苯基。该化合物用于治疗哺乳动物、特别是人的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、由幽门螺杆菌所引起的疾病、功能紊乱及不适症状，或血管生成，尤其用于治疗CNS功能紊乱。

Description

取代的苄氨基哌啶化合物

技术领域

本发明涉及取代的苄氨基哌啶化合物，属于医疗化学及化疗领域。更具体地说，本发明是有关一系列取代的哌啶化合物，包括其药学上可接受的盐在内，它们能够拮抗P物质的作用，从这一点上来说，它们具有特殊的价值。这些化合物用于治疗哺乳动物、特别是人的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统(CNS)功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、血管生成、由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)所引起的疾病、功能紊乱及不适症状或诸如此类，尤其适用于治疗CNS功能紊乱。

背景技术

P物质是一种天然来源的十一肽，属于肽中的速激肽类，后者之所以被称为速激肽是因为它们对平滑肌组织具有迅速刺激作用。更具体地说，P物质是一种来自哺乳动物体内(首先从肠内分离出来)的药学活性的神经肽，其所具有的特征性氨基酸序列公开在D.F.Veber等人的美国专利4680283号中。大量疾病的病理生理学中广泛涉及P物质和其它速激肽，现有技术对此已有充分证明。例如，最近发现疼痛或偏头痛的传导与P物质有关，与P物质有关的疾病还有中枢神经系统功能紊乱、如焦虑和精神分裂症，呼吸系统疾病和炎症、分别如哮喘和类风湿性关节炎，胃肠道功能紊乱和胃肠道疾病、如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等等。也有报道说速激肽拮抗剂可用于治疗过敏性疾病、调节免疫、舒张血管、治疗支气管痉挛、内脏和阿尔茨海默型老年性痴呆的反射抑制或神经元抑制、呕吐、晒伤及幽门螺杆菌感染。

国际申请WO93/01170、WO93/00331和WO93/11110号公开了作为速激肽拮抗剂的多种哌啶衍生物，可作为P物质拮抗剂。

本发明的简要说明

本发明提供了如下化学式(I)所示的取代的哌啶化合物：

及其药学上可接受的盐，其中

R为卤代C₁-C₈烷基、卤代C₂-C₈链烯基、卤代C₂-C₈炔基、或者是被羟基或C₁-C₈烷氧基取代的卤代C₁-C₈烷基；R₁为氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；或者

R与R₁以及在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成一个稠合的C₄-C₆环烷基，该环烷基中的一个碳原子可选被氧代替，一个或两个碳原子可选被至多五个选自卤素、C₁-C₆烷基与卤代C₁-C₆烷基的取代基取代；

X为C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、苯氧基或卤素；

Ar为可选被卤素取代的苯基。

本发明的式(I)哌啶化合物显示出良好的P物质拮抗剂活性，特别是对CNS功能紊乱表现出良好的活性，因此适用于治疗哺乳动物、特别是人的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、血管生成、由幽门螺杆菌所引起的疾病或功能紊乱及不适症状。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物用于治疗哺乳动物、特别是人的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、血管生成、由幽门螺杆菌所引起的疾病、功能紊乱及不适症状或诸如此类，尤其用于治疗CNS功能紊乱，该药物组合物的组成包括治疗有效量的式(I)化合物以及药学上可接受的载体。

本发明的详细说明

在本说明书中，

文中所用“卤代C₁-C₈烷基”一词意为被一个或多个卤原子(即Cl、F、I或Br)取代的直链、支链或环状C₁-C₈烷基，包括但不限于三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、三氟异丙基、四氟异丙基、五氟异丙基、六氟异丙基或七氟异丙基等；

文中所用“卤代C₂-C₈链烯基”一词意为被一个或多个卤原子(即Cl、F、I或Br)取代的直链、支链或环状C₂-C₈链烯基，包括但不限于3，3，3-三氟丙烯基、1，1-二甲基-4，4，4-三氟丁烯基等；

文中所用“卤代C₂-C₈炔基”一词意为被一个或多个卤原子(即Cl、F、I或Br)取代的直链、支链或环状C₂-C₈炔基，包括但不限于3，3，3-三氟丙炔基、1，1-二甲基-4，4，4-三氟丁炔基等；

文中所用“卤代C₁-C₈烷氧基”一词意为被一个或多个卤原子(即Cl、F、I或Br)取代的直链、支链或环状C₁-C₈烷氧基，包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。

化学式(I)中，

R优选为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，其中的烷基、链烯基和炔基部分被二至七个卤原子取代。

在本发明优选的实施方式中， R为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，优选为C₁-C₆烷基，且这些基团被二至三个氟原子取代。R的实例为三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、三氟异丙基、三氟叔丁基、三氟-1，1-二甲基甲基-3-丁炔基、和2-氯三氟异丙基。

在本发明另一个优选的实施方式中，R为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，且这些基团被四至七个氟原子取代。R的实例为五氟乙基、五氟丙基、五氟异丙烯基、六氟异丙基、七氟异丙基、六氟-2-羟基异丙基和六氟叔丁基。

R₁优选为氢或甲氧基，更优选为氢。

在本发明的另一个优选的实施方式中，R及R₁可以和在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成稠合的C₄-C₆环烷基，该环烷基中一个碳原子可选被氧代替。C₄-C₆环烷基的一个或两个碳原子可选被至多四个、优选为一至二个选自氟原子和三氟甲基的取代基取代。R及R₁更优选可以和在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成三氟甲基环戊基、三氟甲基环己基、二氟环己基或二氟二甲基环己基。

X优选为卤素、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或苯氧基，更优选为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，最优选为甲氧基。X优选位于苯环上的2-位。

Ar优选为苯基。

本发明另一些优选的化合物组包括式(Ia)化合物：

其中R₁为氢、卤素或甲氧基；R₂与R₃独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基和C₂-C₆炔基，或R₂与R₃共同构成C₂-C₆亚烷基，其中的烷基、链烯基、炔基和亚烷基部分可选被至多七个卤原子取代；

或R₁与R₂共同构成稠合的C₄-C₆环烷基，该环烷基中的一个碳原子可选被氧代替，该C₄-C₆环烷基可选被至多四个选自卤素、C₁-C₄烷基、和卤代C₁-C₄烷基的取代基取代。

这些化合物中，2-芳基与3-苄氨基的立体化学优选为(2S，3S)。

一组本发明所优选的具体化合物如下：

(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-苯氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；和

(2S，3S)-3-〔5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶或其盐。

另一组本发明所优选的具体化合物如下：

(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶或其盐；

(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-〔5-〔2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基〕-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶或其盐；和

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐。

另一组本发明所优选的具体化合物如下：

(2S，3S)-3-〔5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢茚-6-基)甲基氨基〕-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-((6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；和

(2S，3S)-3-((2，2-二氟-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶或其盐。

一般的合成方法

本发明的式(I)哌啶化合物可按下述反应流程进行制备。

下列反应流程中除非另有说明，R、X与Ar定义同上。

流程A-I

流程A-I说明了式(I)化合物的一种制备方法，是通过使式(III)化合物与化合物(II)进行还原性胺化反应。通过催化加氢反应、或者在一种反应惰性溶剂中使用若干氢化物试剂来进行该还原反应。催化加氢反应是在一种金属催化剂、如钯或阮内镍的存在下进行的。适当的氢化物试剂包括硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH₄)、氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)、和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)₃H)，还包括硼烷、铝基试剂和三烷基硅烷。适当的溶剂包括极性溶剂，如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙酸乙酯。该还原反应一般在-78℃至溶剂的回流温度下进行，优选为0℃至25℃，反应时间为5分钟至48小时，优选为0.5至12小时。

或者，本发明的式(I)哌啶化合物可按下述流程A-II进行制备。

流程A-II

(其中Z为一种离去基团，如卤素或磺酸盐，后者包括甲苯磺酸盐或甲磺酸盐(mesylate))

按照流程A-II，本发明的式(I)化合物的制备方法是使式(IV)化合物与化合物(II)进行反应。在一种极性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO))中，在一种碱(如K₂CO₃或Na₂CO₃)的存在下进行化合物(IV)与化合物(II)的反应。该反应一般在-78℃至溶剂的回流温度下进行，优选为0℃至25℃，反应时间为5分钟至48小时，优选为0.5至12小时。

化合物(IV)的制备方法可以是将式(III)的醛还原，然后使所得化合物的羟基转化为离去基团Z。在一种反应惰性的溶剂中，可通过多种还原剂的使用来进行醛(III)的还原反应。适当的还原剂/溶剂系统包括甲醇或乙醇中的四氢硼酸钠(NaBH₄)；THF或二乙醚中的四氢硼酸锂(LiBH₄)；THF或二乙醚中的四氢化铝锂(LiAlH₄)、三乙氧基氢化铝锂(LiAl(OEt₃)H)、叔丁氧基氢化铝锂(LiAl(OBut)₃H)或三氢化铝(AlH₃)；以及二氯甲烷、THF或正己烷中的氢化异丁基铝(i-BuAlH₂)或氢化二异丙基铝(DIBAL-H)。该反应一般在-20℃至25℃下进行5分钟至12小时。然后，使所得化合物的羟基转化为离去基团Z(如卤素或磺酸盐，前者诸如氯、溴、碘或氟，后者包括甲苯磺酸盐或甲磺酸盐(mesylate))。使羟基转化为离去基团Z的方法可以采用本领域技术人员所已知的方法。例如，若Z为磺酸盐，如甲苯磺酸盐或甲磺酸盐(mesylate)，在吡啶或三乙胺的二氯甲烷溶液的存在下，使羟基化合物与磺酸盐进行反应。若Z为卤素，如氯或溴，在吡啶的存在下，可用SOX₂(X为Cl或Br)处理羟基化合物。

式(III)化合物可按下述流程B-I进行制备。

流程B-I

通过式(V)化合物的直接或间接的甲酰化作用可制得式(III)化合物。可以使用任何本领域技术人员已知的甲酰化方法，在苯环中引入甲酰基。例如，在一种适当的催化剂的存在下，化合物(V)与一种适当的甲酰化试剂接触后发生直接的甲酰化反应。适当的甲酰化试剂/催化剂系统包括二氯甲基甲基醚/氯化钛(IV)(Cl₂CHOCH₃/TiCl₄)、三氟乙酸(CF₃CO₂H)/六亚甲基四胺(经Duff条件改性处理过)和磷酰三氯(POCl3)/DMF(Vilsmeier条件)。间接的甲酰化反应方法是先将化合物(V)进行卤代，再用氰基置换所引入的卤原子，然后使所得氰基取代的化合物还原。此处所用的卤代反应采用G.A.Olah等在《有机化学杂志》58，3194(1993)中报道的方法。氰基置换卤原子的反应采用D.M.Tschaem等在《合成物公报》(Synth Commun)24，887(1994)、K.Takagi等在64《日本化学协会公报》64，1118(1991)中报道的方法。此处所用的还原反应可在氢化二异丙基铝(DIBAL-H)的二氯甲烷溶液或阮内镍的甲酸溶液的存在下进行。

式(V)原料是商业上可得到的已知化合物，或者按已知方法制备。例如，在一种碱(如NaH或KH)的存在下，在一种适当溶剂(如DMSO、DMF和THF)中，通过化合物(V)(其中X为羟基)的O-烷基化反应可制得相应的式(V)化合物(其中X为烷氧基)。

化合物(V)也可按照下列文献所述的其它方法进行制备：

(A)三氟甲基化反应，《美国化学协会杂志》111，393-395(1989)；

(B)叔烷基化反应，《Angew.Chem.Int.Ed.Engl.》19，11期900-901(1980)；或

(C)叔烷基卤化物与甲基钛(IV)的化学选择性及位置特异性的甲基化反应，《Angew.Chem.Int.Ed.Engl.》19，11期901-902(1980)和酮的氟化反应，《有机反应》(1988)，35。

此外，按照本领域技术人员所公知的技术，例如如下列流程B-II所示，式(III)化合物中的R可被转化为任何所希望得到的取代基R”(如CF₂CF₃或CF₂CH₃)。

流程B-II

A＝乙缩醛、CN、等……

流程B-II中，式(VI)原料是已知的化合物，它可按照例如《捷克化学公报选编》52，980(1987)或《日本化学协会公报》51，2435(1978)中所述的方法进行制备。

例如，使式(VI)化合物、其中A为CN且R为烷基羰基(见《捷克化学公报选编》52，980(1987))进行酮缩硫醇化反应，然后取代，可得到式(VII)化合物(见《有机化学杂志》51，3508(1986))。使式(VI)化合物、其中A为乙缩醛且R为卤素(见《日本化学协会公报》51，2435(1978))进行烷基化反应，可得到式(VII)化合物(见《合成物公报》18，965(1988))。

然后在适当的反应条件下，使式(VII)化合物进行溶剂分解反应或还原反应，可得到式(VIII)化合物，其中的R已转化为R”(如CF₂CF₃或CF₂CH₃)(见《有机化学杂志》24，627(1959)和《有机合成中的保护基团》John Wiley&sons公司，180和191(1991))。

或者，式(I)化合物可按下述流程A-III进行制备。

流程A-III

流程A-III说明了式(I)化合物的制备方法。按照流程A-III，式(IX)化合物(Ar为苯基之类)的N-保护方法可以是在一种碱、如碳酸氢钠(NaHCO₃)或三乙胺(Et₃N)存在下，将其用(t-BuOCO)₂O(Boc₂O)处理，得到式(X)化合物。使化合物(X)进行氢解反应可得到式(XI)化合物(其中Ar为苯基)。另一种式(IX)化合物(其中Ar为苯基)的N-保护途径可以是在一种碱、如碳酸氢钠(NaHCO₃)或三乙胺(Et₃N)存在下，将其用苄酯基氯(Cbz-Cl)处理。氢解反应的方法可以是在一种金属催化剂、如钯炭(如含20％钯的炭)的存在下，在一种适当溶剂中，用H₂或甲酸铵(HCO₂NH₄)进行处理。然后使化合物(XI)进行如流程A-I所述的还原性胺化反应。用酸催化剂处理化合物(XII)，可将其转化为式(I)化合物，酸催化剂例如甲醇中的氢氯酸(HCl)、乙酸乙酯中的浓HCl或二氯甲烷中的CF₃CO₂H。

式(I)化合物与上述流程中所产生的中间体可按常规方法进行分离、精制，如重结晶法或色谱分离法。

由于本发明的哌啶化合物具有至少两个不对称中心，它们能以多种立体异构体形式或构型存在。因此，这些化合物既能以分离的(+)及(-)光学活性方式存在，也能以其混合物的方式存在。本发明在其范围内包括了所有这些方式。在最终产物或其中间体的制备中，按照已知的方法能得到单个异构体，如旋光拆开法、光选择反应法、或色谱分离法。

本发明的哌啶化合物是碱性的，因此它们都能与多种无机酸或有机酸生成多种不同的盐。尽管该盐在用于动物给药时必须是药学上可接受的，不过在实际上，通常需要首先从反应混合物中将哌啶碱化合物以其药学上不可接受的盐的形式分离出来，然后用碱性试剂进行简单处理即可使其转化为游离的碱化合物，再将该游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的哌啶碱化合物的酸加成盐是易于制得的，方法是在一种含水溶剂或一种适当的有机溶剂、如甲醇或乙醇中，将该碱化合物用基本上是等当量的一定的无机酸或有机酸处理。在小心蒸发掉溶剂的基础上是很容易得到所需的固态盐的。用于制备上述本发明的哌啶碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸所生成的无毒的酸加成盐，也就是含有药学上可接受的离子的盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoate(如1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

本发明的哌啶化合物也具有酸性基团，与多种药学上可接受的阳离子能生成碱盐。该盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可按常规技术制得。

用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱试剂与所述酸性哌啶化合物生成无毒的碱盐。无毒的碱盐具体包括药学上可接受的阳离子的盐，如钠盐、钾盐、钙盐及镁盐等。这些盐是易于制得的，方法是将上述酸性哌啶化合物用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液进行处理，然后将所得溶液优选在减压下蒸发至干。另一种制备方法是将该酸性化合物的低级链烷溶液与所需的碱金属醇盐一起混合，然后按前述同样方法将所得溶液蒸发至干。两种情况下均优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全，以及所需最终产物的最大产出率。

本发明的活性哌啶化合物表现出了显著的P物质受体阻滞活性，因此对多种临床疾病具有治疗价值，这些疾病的特征在于所述P物质的活性过高。这些疾病包括哺乳动物、特别是人的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛或血管生成。在治疗呕吐时，该化合物可优选与一种5HT₃受体拮抗剂结合使用。

本发明的式(I)活性哌啶化合物可经由口服、胃肠外或局部途径对哺乳动物给药。一般来说，这些化合物最令人满意的人体给药量范围约为每日0.3mg至750mg，尽管如此，根据受治疗者的体重与症状以及所选择的具体给药途径的不同，也有必要对剂量进行调整。不过，最令人满意的使用剂量水平约在每日每kg体重0.06mg至2mg的范围内。尽管如此，仍可对此进行调整，其依据是受治疗动物的种类及个别动物对所述药剂的反应，还有就是所选择的药物制剂类型和进行给药的时间阶段及间隔。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更为恰当，而在另一方面，只要大剂量水平首先分成一日之内的若干较小的给药剂量，也可使用大剂量而不会产生任何副作用。

本发明化合物可按照前述途径之一单独给药，或者与药学上可接受的载体或稀释剂组合起来给药，给药可以是单剂量方式，也可以是多剂量方式。具体来说，本发明的新颖的治疗剂能以多种不同的剂型给药，也就是说，它可与多种药学上可接受的惰性载体组合成片剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬糖剂、粉末、喷射液、乳剂、油膏剂、栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬液、注射溶液、酏剂、糖浆及诸如此类。该载体包括固态稀释剂或填充剂、无菌的含水介质和多种无毒的有机溶剂等。而且口服药物组合物可适当增加甜味和/或进行矫味处理。一般来说，本发明的治疗上有效的化合物在上述剂型中的含量范围约为5.0％至70％，以重量计。

口服片剂中含有各种赋形剂，如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙和甘氨酸，在使用时还可加入各种崩解剂，如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，其中淀粉优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉，以及加入造粒粘合剂，象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外在片剂制备中，通常润滑剂也是非常有用的，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。还可以将与之类型相似的固体成分作为填充剂用在明胶胶囊中，关于这一点，优选的原料也包括乳糖以及大分子量的聚乙二醇。若口服需用水悬液和/或酏剂，可与活性成分组合使用的有多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，如果需要的话，还有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种类似组合。

胃肠外给药时，可使用本发明化合物的麻油或花生油溶液或含水的丙二醇溶液。若有必要，水溶液应该适当进行缓冲处理(优选pH＞8)，而且液态稀释剂首先应该赋予其等渗性。水溶液适用于静脉内注射。油溶液适用于关节内、肌内及皮下注射。按照本领域技术人员所公知的一般制药技术，易于制得所有这些溶液的无菌制剂。另外，在治疗皮肤炎症时，还可能将本发明化合物局部给药，按照一般的用药惯例，给药方式可优选为乳剂、冻胶、凝胶、糊剂、软膏及诸如此类。

在暴露NK1受体的CHO细胞或用到放射性配体的IM-9细胞中，本发明化合物抑制P物质在其受体部位的结合，这种抑制能力反映了本发明化合物的P物质拮抗剂活性。本文所述的P物质拮抗剂活性用M.A.Cascieri等人发表在《免疫学杂志》133，3260(1984)中的标准化验方法进行评价。该方法在本质上涉及在所述分离出来的乳牛组织或IM-9细胞中、在P物质受体部位减少50％量的放射性标记的P物质配体所需的个别化合物的浓度测定，因此也涉及对每个受试化合物的特征性IC₅₀值的影响。具体来说，就是在化验缓冲系(50mM Tris-HCl(pH7.4)、1mM MnCl₂、0.02％牛血清白蛋白、杆菌肽(40μg/ml)、亮肽素(4μg/ml)、抑糜蛋白酶素(2μg/ml)和phosphoramidon(30μg/ml))中，测定化合物对[³H]SP在人IM-9细胞上结合的抑制作用。向含有0.56nM[³H]SP和各种浓度化合物(总体积；0.5ml)的化验缓冲系中加入细胞，引发反应发生，并在4℃下恒温120min。恒温结束后在GF/B滤纸(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸渍2小时)上过滤。在1μM SP的存在下将所残留的放射性定义为非特定阻滞。将滤纸置于试管中，用液体闪烁计数器计数。

通过研究大鼠心膜制剂中维拉帕米的阻滞作用来判定其对Ca²⁺通道阻滞亲合性的副作用。具体来说，实现维拉帕米阻滞作用的方法如Reynolds等人所述(《药理实验疗法杂志》237，731，1986)。简单地说，向含有0.25nM[³H]去甲氧基维拉帕米和各种浓度化合物(总体积；1ml)的试管中加入组织后开始恒温。在3-10μM甲氧基维拉帕米的存在下，将所残留的放射性配体阻滞定义为非特定阻滞。

本发明化合物抗CNS功能紊乱的活性测定方法使用[Sar⁹，Met(O₂)¹¹]P物质诱导的沙土鼠拍打试验。具体来说，沙土鼠用乙醚轻微麻醉后暴露出颅骨表面。[Sar⁹，Met(O₂)¹¹]P物质或载体(5μl)通过插入人字缝尖下3.5mm的25计量针直接注入外室。注射后的沙土鼠单独放在2升烧杯中，观察拍打后爪的重复次数。按照这种试验方法测定了某些由下列实施例制备的化合物。结果发现，本发明化合物具有良好的P物质拮抗剂活性，特别是良好的抗CNS功能紊乱的活性，同时具有良好的代谢性质。具体来说，例如通过将三氟甲基苄氨基哌啶化合物及六氟异丙基苄氨基哌啶化合物(分别为例3及例5)与相应的没有卤素取代的化合物进行比较，发现卤代化合物出人意料地提高了抗CNS功能紊乱的活性。

本发明化合物的半衰期测定在人肝脏微粒体制剂中进行。具体来说，化合物(1μM)与pH7.4、总体积为1.2ml的100mM磷酸钾缓冲系恒温，缓冲系中集合了人肝脏微粒体(2.0mg/ml)、NADP(1.3mM)、NADH(0.93mM)、葡萄糖-6-磷酸(3.3mM)、MgCl₂(3.3mM)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(8单位/ml)。在不同时间点(0、5、10、30与60min)，取100μl样本加入包含一种内标的乙腈溶液(1.0ml)，离心(3000xg，5min)使蛋白质沉降下来。上清液w用LC-MS进行分析。LC-MS单元由惠普HP1090 HPLC系统与Sciex API-III组成。通过自动进样器注入样本(10μl)，上惠普ODS-Hypersil柱(2.1×20mm)。流动相由10mM乙酸铵中的80％乙腈组成。API-III的测量用多反应监测法(MRM)检测分析。

例1

二盐酸(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物2)的制备

(i)二盐酸(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(化合物1)

该化合物按照EP558156公开的方法进行制备。

(ii)二盐酸(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物2)

在室温、氮气下向搅拌的化合物1(150mg，0.60mmol)与2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(116mg，0.60mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)悬液中分批加入NaBH(OAc)₃(179mg，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌6.5hr。该混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物。用色谱法精制得到纯的(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物(75mg)。该油状物用乙酸乙酯稀释，加入HCl-MeOH，并浓缩。所得白色固体用MeOH-乙醚重结晶，得到化合物2，为一白色结晶(67mg，26.3％)。

mp 195-203℃

¹H-NMR(CDCl₃，free base)7.42-7.22(m，7H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.0Hz，1H)，3.46(d，J＝15.0Hz，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.86-2.76(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.95-1.78(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)

例2

二盐酸(2S，3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物3)的制备

在室温、氮气下向搅拌的化合物1(150mg，0.60mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(126mg，0.60mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)悬液中分批加入NaBH(OAc)₃(179mg，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌17hr。该混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的(2S，3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物。用色谱法精制得到纯的(2S，3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物(135mg)。该油状物用乙酸乙酯稀释，加入HCl-MeOH，并浓缩。所得白色固体用MeOH重结晶，得到化合物3，为一白色结晶(64mg，24.1％)。

mp 200-210℃

¹H-NMR(CDCl₃，.free base)7.40-7.22(m，8H)，3.91(d，J＝2.2Hz，1H)，3.66(d，J＝15.0Hz，1H)，3.50(d，J＝15.0Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.86-2.76(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.97-1.80(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.51-1.45(m，1H)

例3

二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物5)的制备

(i)2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(化合物4)

向搅拌的、冰冷却的NaOMe(904mg，4.68mmol)溶液中分批加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.60mmol)。所用滴液漏斗用THF洗涤。所得悬液在室温下搅拌5hr.反应混合物用乙酸(0.3ml，5.0mmol)中和，除去溶剂。固体残留物加水，所得混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的CH₂Cl₂萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的化合物4，为一白色固体。该白色固体用制备型TLC精制得到纯的化合物4，为一白色结晶(363mg，68.4％)。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，3H)

(ii)二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物5)

在室温、氮气下向搅拌的化合物1(150mg，0.60mmol)与化合物4(123mg，0.60mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)悬液中分批加入NaBH(OAc)₃(179mg，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌3.5hr。该混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物。用色谱法精制得到纯的(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一无色油状物(95mg)。该油状物用乙酸乙酯稀释，加入HCl-MeOH，并浓缩。所得白色固体用MeOH-乙醚重结晶，得到化合物5，为一白色结晶(85mg，32.4％)。

mp 228-233℃

¹H-NMR(CDCl₃，free base)7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.23(m，6H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(d，J＝2.2Hz，1H)，3.66(d，J＝14.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.42(d，J＝14.3Hz，1H)，3.33-3.29(m，1H)，2.87-2.77(m，2H)，2.12-1.90(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.48-1.43(m，1H)

例4

二盐酸(2S，3S)-3-(2-苯氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物7)的制备

(i)2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(化合物6)

向搅拌的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.40mmol)的DMF(5ml)溶液中加入苯酚(226mg，2.40mmol)、K₂CO₃(663mg，4.79mmol)。反应混合物在室温下搅拌1hr，然后在80℃下搅拌1.5hr。反应混合物用乙酸(0.5ml)中和，除去溶剂。固体残留物加水，所得混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的CH₂Cl₂萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的化合物6，为一黄色油状物。该黄色油状物用色谱法精制得到纯的化合物6，为一黄色油状物(466mg，72.9％)。

¹H-NMR(CDCl₃)10.58(s，1H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)

(ii)二盐酸(2S，3S)-3-(2-苯氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物5)

在室温、氮气下向搅拌的化合物1(150mg，0.60mmol)与化合物6(160mg，0.60mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)悬液中分批加入NaBH(OAc)₃(179mg，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌3hr。该混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化，用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥，并浓缩得到粗的(2S，3S)-3-(2-苯氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一黄色油状物。用色谱法精制得到纯的(2S，3S)-3-(2-苯氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶，为一黄色油状物(135mg)。该油状物用乙酸乙酯稀释，加入HCl-MeOH，并浓缩。所得白色固体用MeOH-乙醚重结晶，得到化合物7，为一白色结晶(108mg，36.0％)。

mp 190-197℃

¹H-NMR(CDCl₃， free base)7.39-7.1 8(m，8H)，7.15-7.09(m，2H)，6.79-6.71(m，3H)，3.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.66(d，J＝14.7Hz，1H)，3.51(d，J＝14.7Hz，1H)，3.28-3.23(m，1H)，2.90(d，J＝2.6Hz，1H)，2.66(dt，J＝12.1，2.9Hz，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.96-1.81(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.46-1.41(m，1H)

例5

二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物15)的制备

(i)4-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)茴香醚(化合物8)

该化合物按照《美国化学协会杂志》820(1972)公开的方法进行制备。

(ii)5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物9)

向搅拌的、冰冷却的化合物8(650mg，2.5mmol)的无水CH₂Cl₂(15ml)溶液中加入纯TiCl₄(950mg，5.0mmol)，然后加入Cl₂CHOMe(600mg，5.0mmol)。上述加入完成后，所得混合物在室温下搅拌5hr，再倾入H₂O(60ml)中，并用CH₂Cl₂萃取。合并的CH₂Cl₂萃取物干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩得到一黄色油状物，用硅胶柱色谱法精制得到化合物9(650mg，90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，7.86-7.08(m，3H)，4.05(hep，J＝8Hz，1H)，3.98(s，3H)

(iii)(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物10)

该化合物按照WO-93-01170公开的方法进行制备。

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物11)

向搅拌的、冰冷却的化合物10(10g，27mmol)、3M NaOH水溶液(36ml，110mmol)和叔-BuOH(15ml)的混合物中加入(t-BuOCO)₂O(7.4g，34mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物用AcOEt萃取。合并的AcOEt萃取物用H₂O和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中得到化合物11(11g，定量)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.58(br.d，J＝7.3Hz，2H)，7.36-7.16(m，5H)，6.89(ddd，J＝7.5，7.5，1.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，5.47(br.s，1H)，3.96(dm，J＝13.4Hz，1H)，3.87(d，J＝13.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.94(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.74-1.40(m，3H)，1.41(s，9H)

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(v)(2S，3S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶(化合物12)

将化合物11(11g)、20％Pd(OH)₂/C(3.1g)和MeOH(90ml)的混合物在室温、H₂气下搅拌过夜。额外加入20％Pd(OH)₂/C(0.55g)后，继续在室温、H₂下搅拌三天。借助于硅藻土过滤除去催化剂，并用MeOH进行彻底洗涤。合并的MeOH滤液和洗液在真空中浓缩得到粗的化合物9(8.6g，定量)。

将该化合物溶于EtOH(20ml)，然后在室温下向此溶液中一次加入加热的富马酸(1.6g，13.5mmol)的EtOH(20ml)溶液。过滤收集沉淀出来的结晶，用冰冷却的EtOH洗涤，并在50℃真空中干燥，得到半富马酸(2S，3S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶(6.1g，68％)，呈白色短针状。

将半富马酸盐(1.2g，3.7mmol)的水悬液冰冷却后，加入20％NaOH水溶液，直到混合物呈碱性。然后将混合物用AcOEt萃取。合并的AcOEt萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩得到化合物12(0.95g，93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)7.47-7.39(m，2H)，7.37-7.23(m，5H)，5.19(br.d，J＝6.2Hz，1H)，4.00(dm，J＝13.0Hz，1H)，3.25-3.05(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.83-1.56(m，4H)，1.36(s，9H)，1.32(br.s，2H)

(vi)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物13)

向搅拌的、冰冷却的化合物12(100mg，0.3mmol)与化合物9(100mg，0.3mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液中一次加入NaBH(OAc)₃(210mg，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌20hr后，将其倾入NaHCO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩得到化合物13，为一黄色油状物(170mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)7.61-6.82(m，8H)，5.45(br，1H)，4.08-3.65(m，3H)，3.74(s，3H)，3.10-2.96(m，6H)，1.90-1.20(m，4H)，1.39(s，9H)

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(vii)(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物14)

向化合物13(170mg)的AcOEt(6ml)溶液中加入浓HCl(1ml)。反应混合物在室温下搅拌45分钟。将该混合物倾入NaHCO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩得到化合物14(160mg)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.36-6.68(m，8H)，3.95-3.26(m，5H)，3.55(s，3H)，2.89-1.40(m，6H)

MS 446(M+)

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(viii)二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物15)

向化合物14(160mg)的CH₂Cl₂(10ml)溶液中加入过量的10％HCl-MeOH(6ml)。在真空中蒸发掉溶剂后，残余固体用IPA重结晶，得到化合物15(130mg，83％；三步)，为一无色结晶。

mp 290-294℃

例6

二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物18)的制备(i)4-(1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基)茴香醚(化合物16)

该化合物按照《日本化学会志》(Nippon Kagaku Kaishi)2351(1973)公开的方法进行制备。

(ii)5-(1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物17)

该化合物由化合物16制得，方法与化合物9的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.49(s，1H)，8.13-7.12(m，3H)，4.02(s，3H)

(iii)二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物18)

该化合物由化合物1与化合物17制得，方法与化合物2的制备方法相同。

mp 265-270℃

¹H-NMR(CDCl₃，free base)7.44-6.72(m，8H)，3.96-2.75(m，6H)，3.53(s，3H)，2.89-1.40(m，4H)

MS(free base)464(M+)

例7

二盐酸(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物28)

(I)3-碘-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(化合物19)

在N₂气、冰冷却下向N-碘代琥珀酰亚胺(10.4g，46.3mmol)滴加三氟甲磺酸(18.6ml，0.21mmol)。在冰冷却下向所得深蓝色混合物中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(4.0g，21.0mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倾入冰水(50ml)中。此混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用Na₂S₂O₃水溶液、Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，用活性炭处理，并在真空中浓缩得到粗的化合物19(6.56g，99％)，为一淡橙色油状物。将其置于冰箱中，自然固化(长针状)。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

¹H-NMR(CDCl₃)9.95(s，1H)，8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.41(dq，J＝8.5，1.2Hz，1H)

(ii)3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(化合物20)

在室温下向搅拌的化合物19(6.85g，21.7mmol)与氰化锌(4.07g，34.7mmol)的无水DMF(35ml)悬液中分批加入四(三苯基膦)钯(0)(3.00g，2.60mmol)。反应混合物加热至100℃达9小时。反应混合物用甲苯(100ml)-2M NH₃水溶液(100ml)稀释。分离有机层。含水层用甲苯(100ml)稀释，使其通过硅藻土板进行过滤，滤饼用甲苯洗涤。分离有机层，并将含水层用甲苯萃取。合并的溶液用2M NH₃水溶液(50ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一暗褐色油状物。

粗产物用己烷-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)的硅胶柱色谱法精制，得到化合物20(2.87g，62％)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)10.04(s，1H)，8.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.59(dq，J＝8.4，1.8Hz，1H)

(iii)5-(1-羟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(化合物21)

在冰冷却、N₂气下向搅拌的化合物20(2.59g，12.0mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入MeMgBr(4.42ml，13.2mmol，3.0M二乙醚溶液中)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。混合物在冰冷却下用饱和NH₄Cl(20ml)稀释。混合物用乙醚萃取。合并的溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗的化合物21(2.78g，定量)，为一黄色油状物。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

¹H-NMR(CDCl₃)7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.39(dq，J＝8.7，1.7Hz，1H)，5.03-4.90(m，1H)，2.02(br.s，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)

(iv)3-氰基-4-(三氟甲氧基)乙酰苯(化合物22)

在室温下向搅拌的化合物21(2.78g，12.0mmol)的无水CH₂Cl₂(100ml)溶液中分批加入氧化锰(IV)(活化的；13.9g).混合物回流2.5小时。冷却至室温后，使混合物通过硅藻土板进行过滤，催化剂用CH₂Cl₂洗涤。滤液和洗液在真空中浓缩得到粗的化合物22(2.31g，84％)，为一黄色固体。

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

¹H-NMR(CDCl₃)8.66 and 8.31(each d，J＝2.2Hz，total 1H)，8.24 and8.17(each dd，J＝8.8，2.2Hz，total 1H)，7.54-7.47 and 7.46-7.39(each m，total 1H)，2.66 and 2.65(each s，total 3H)

(v)2-甲基-2-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3-二硫戊环(化合物23)

在室温下向搅拌的化合物22(2.31g，10.1mmol)的无水CH₂Cl₂(30ml)溶液中加入1，2-乙二硫醇(1.42g，15.1mmol)和乙醚合三氟化硼(1.14g，8.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时。混合物用5％NaOH水溶液(40ml)稀释，分离有机层。含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一紫红色油状物。粗产物用己烷-乙酸乙酯(50∶1-20∶1)的硅胶柱色谱法精制得到化合物23(2.61g，85％)，为一紫红色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.43-3.28(m，2H)，2.13(s，3H).(vi)5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(化合物24)

在-78℃(丙酮-干冰)下，向搅拌的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBH)(1.07g，3.73mmol)的无水CH₂Cl₂(8ml)溶液中加入HF-吡啶(0.95ml，4.11mmol)。在相同温度下向此混合物中加入化合物23(570mg，1.87mmol)的无水CH₂Cl₂(4ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后再在室温下搅拌30min。将混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(40ml)，在室温下搅拌15min。使混合物通过硅藻土板进行过滤，滤饼用乙醚洗涤。分离有机层，含水层用乙醚萃取。合并的溶液用10％HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物(670mg)。粗产物用己烷-乙酸乙酯(5∶1)的制备型TLC精制得到化合物24(408mg，87％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.88-7.85(m，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.5 1-7.43(m，1H)，1.94(t，J＝18.3Hz，3H)

IR(film)2245，1619，1504，1417，1391，1272，1265，1212，1185，1120，924，844.

(vii)5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(化合物25)

在冰冷却下向搅拌的化合物24(1.31g，5.22mmol)的无水CH₂Cl₂(20ml)溶液中加入氢化二异丁基铝(DIBAL)溶液(6.20ml，6.26mmol，1.01M在甲苯溶液中)。反应混合物在0℃下搅拌3小时。向此混合物中加入H₂O(6ml)，然后加入6M HCl水溶液(20ml)，再在室温下搅拌1.5小时。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物。该粗产物用己烷-乙酸乙酯(50∶1-30∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物25(1.17g，88％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，1.95(t，J＝1 8.3Hz，3H).

IR(film)1702，1618，1499，1390，1269，1212，1180，1115，923.(viii)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物26)

在室温下向搅拌的化合物12(500mg，1.81mmol)与化合物25(552mg，2.17mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.15g，5.43mmol)。然后在相同温度下向此混合物中加入乙酸(109mg，1.81mmol)。反应混合物在室温下搅拌66小时。反应混合物在冰冷却下用10％NaOH水溶液碱化至pH10-11。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物(1.46g)，为一淡黄色油状物。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(ix)(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物27)

在冰冷却下向搅拌的化合物26(660mg，1.25mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入浓HCl水溶液(2ml)。反应混合物在室温下搅拌50min。混合物在冰冷却下用10％NaOH水溶液碱化至pH10-11。分离有机层，含水层用AcOEt萃取。合并的溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一淡黄色油状物。该粗产物用二氯甲烷-甲醇(20∶1)以硅胶柱色谱法精制得到化合物27(360mg，70％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.40-7.30(m，7H)，7.17-7.10(m，1H)，3.91(d，J＝2.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.0Hz，1H)，3.47(d，J＝15.0Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.89-2.73(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)，1.97-1.71(m，1H)，1.82(t，J＝18.1Hz，3H)，1.70-1.55(m，1H)，1,53-1.40(m，1H).

IR(film)3340，1605，1497，1454，1419，1387，1354，1309，1259，1250，1221，1173，1118，920，874，834，753，702.

(x)二盐酸(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物28)

将化合物27(360mg，0.87mmol)用甲醇-盐酸(约20ml)处理，然后在真空中蒸发掉溶剂，得到粗产物，为一白色固体。粗产物用乙醇-二乙醚重结晶，得到化合物28(370mg，87％)，为一白色固体。

mp：172-174℃

IR(KBr)3435，1607，1573，15 12，1458，1303，1264，1208，1173，1124，924，906，826，747，698.

例8

单扁桃酸(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物37)的制备

(i)2-溴-5-(1-羟乙基)茴香醚(化合物29)

该化合物由3-溴-4-甲氧基苯甲醛制得，方法与化合物21的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84(q，J＝6.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.78(br.s，1H)，1.47(d，J＝6.2Hz，3H)

(ii)3-溴-4-甲氧基乙酰苯(化合物30)

该化合物由化合物29制得，方法与化合物22的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)8.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.56(s，3H).

(iii)3-氰基-4-甲氧基乙酰苯(化合物31)

该化合物由化合物30制得，方法与化合物20的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)8.21-8.14(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，4.02(s，3H)，2.58(s，3H)

(iv)2-甲基-2-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1，3-二硫戊环(化合物32)

该化合物由化合物31制得，方法与化合物23的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.53-3.32(m，4H)，2.11(s，3H).

(v)5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄腈(化合物33)

在-78℃下(丙酮-干冰)向搅拌的N-碘代琥珀酰亚胺(12.5g，55.7mmol)的无水CH₂Cl₂(60ml)悬液中加入HF-吡啶(6.81ml，30.6mmol)，然后在相同温度下加入化合物32(3.50g，13.9mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在-10℃下(甲醇-冰)搅拌30min。将混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(100ml)，并在室温下搅拌2小时。使混合物通过硅藻土板进行过滤，滤饼用CH₂Cl₂洗涤。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用饱和Na₂S₂O₃水溶液、10％HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一黄色油状物。

粗产物用己烷-乙酸乙酯(5∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物33(2.67g，97％)，为一白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)7.73-7.65(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.91(t，J＝18.0Hz，3H)

(vi)5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物34)

该化合物由化合物33制得，方法与化合物25的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，7.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.93(t，J＝18.0Hz，3H)

(vii)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物35)

该化合物由化合物12与34制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(viii)(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物36)

该化合物由化合物35制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.35-7.18(m，6H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.66(d，J＝13.9Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.41(d，J＝13.9Hz，1H)，3.32-3.20(m，1H)，2.86-2.72(m，2H)，2.18-2.05(m，1H)，2.02-1.81(m，1H)，1.86(t，J＝18.0Hz，3H)，1.72(br.s，2H)，1.75-1.52(m，1H)，1.47-1.35(m，1H).

IR(film)3335，1614，1502，1451，1385，1308，1280，1252，1174，1123，1030，923，901，870，816，751，701.

(ix)单扁桃酸(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物37)

在室温下向化合物36(179mg，0.50mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入(R)-(-)扁桃酸(75.4mg，0.50mmol)。在真空中蒸发掉溶剂后，残余物用乙醇-二乙醚重结晶，得到化合物37(168mg，66％)，为一白色固体。

mp：177-179℃

IR(film)3400，1615，1576，1506，1473，1454，1399，1384，1362，1345，1318，1249.，1172，1137，1115，1054，1028，900，756，742，698.

例9

二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物43)

(i)2-(3-溴-6-甲氧基苯基)-1，3-二噁烷(化合物38)

将5-溴-o-茴香醛(10.0g，46.5mmol)、1，3-丙二醇(3.90g，51.2mmol)与BF₃-Et₂O(0.15ml)的甲苯(50ml)溶液的混合物在迪安-斯达克(Dean-Stark)装置中回流3小时。反应混合物冷却，用乙醚稀释。有机层连续用饱和NaHC0₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgS0₄)，并在真空中浓缩得到粗产物。残余物蒸馏得到化合物38(10.7g，84％)，为一无色油状物。

bp：124-125℃/0.23-0.25mmHg

¹H-NMR(CDCl₃)7.74(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.31-4.17(m，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.82(s，3H)，2.35-2.10(m，1H)，1,50-1.35(m，1H).

(ii)2-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基)-1，3-二噁烷(化合物39)

在连接有迪安-斯达克汽水阀(trap)和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中加入化合物38(1.0g，3.66mmol)、五氟丙酸钠(1.29g，6.95mmol)和碘化铜(I)(1.46g，7.69mmol)、DMF(15ml)-甲苯(6ml)。将浆料加热至120-140℃(浴温度)，蒸馏除去甲苯(6ml)。将反应混合物加热至140℃(内部温度)达15小时。混合物用水(40ml)-甲苯(15ml)-乙酸乙酯(60ml)稀释。使混合物通过硅藻土板进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物。粗产物用己烷-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物39(1.07g)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.26(dd，J＝11.0，4.4Hz，2H)，4.00(td，J＝12.3，2.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.36-2.15(m，1H)，1.50-1.38(m，1H)

(iii)2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯甲醛(化合物40)

在室温下向搅拌的化合物39(1.0g)的丙酮(30ml)溶液中加入浓HCl(4ml)。反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空中蒸发掉溶剂后，残余物用乙醚萃取。合并的溶液用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物(790mg)，为一黄色固体。粗产物用己烷-异丙醚(10∶1-3∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物40(275mg)，为一淡黄色固体。

1H-NMR(CDCl₃)10.48(s，1H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物41)

该化合物由化合物12与化合物40制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(v)(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物42)

该化合物由化合物41制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.38(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.34-7.18(m，6H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.69(d，J＝14.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.40(d，J＝14.3Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.88-2.74(m，2H)，2.15-1.83(m，4H)，1.69-1.53(m，1H)，1.50-1.38(m，1H)

IR(film)3330，1614，1501，1460，1334，1304，1275，1258，1203，1145，1119，1096，1029，1004，870，815，746，700.

(vi)二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物43)

该化合物由化合物42制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：201-202℃.

IR(KBr)3455，1617，1554，1506，1453，1443，1416，1337，1282，1258，1221，1202，1180，1148，1131，1091，1010，744，693.

例10

二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物49)

(i)1-(4-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙基溴(化合物44)

该化合物按照《美国化学协会杂志》111，1455(1989)公开的方法进行制备。

(ii)1-(4-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙烷(化合物45)

在大气压下将化合物44(1.08g，4.00mmol)的乙醇(20ml)溶液用10％Pd-C(800mg)进行氢化反应16小时。用硅藻土板过滤除去催化剂，滤饼用CH₂Cl₂洗涤。合并的溶液用半盐水(half-brine)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗的化合物45(760mg，定量)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.24-7.17(m，2H)，6.93-6.84(m，2H)，3.81(s，3H)，3.30(q，J＝10.9Hz，2H)

(iii)2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苯甲醛(化合物46)

在冰冷却下向搅拌的化合物45(760mg，4.00mmol)的无水CH₂Cl₂(15ml)溶液中通过注射管加入TiCl₄(1.67g，8.80mmol)。15min后，在相同温度下向此混合物中加入二氯甲基甲基醚(920mg，8.00mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物在冰冷却下用水(20ml)稀释，再在室温下搅拌15min。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一黄色油状物。粗产物用己烷-乙酸乙酯(40∶1-20∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物46(500mg，57％)，为一无色固体(针状)。

¹H-NMR(CDCl₃)10.46(s，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(q，J＝10.6Hz，2H).

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物47)

该化合物由化合物12与化合物46制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(v)(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物48)

该化合物由化合物47制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.35-7.20(m，5H)，7.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.68(d，J＝14.3Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.42(d，J＝14.3Hz，1H)，3.35-3.24(m，1H)，3.20(q，J＝11.0Hz，2H)，2.88-2.73(m，2H)，2.20-1.85(m，4H)，1.68-1.52(m，1H)，1.50-1.37(m 1H).

IR(film)3450，1614，1500，1465，1445，1430，1359，1328，1263，1249，1237，1128，1103，1074，1031，854，822，810，773，746，700，672.

(vi)二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物49)

该化合物由化合物48制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：209-210℃

IR(KBr)3450，1552，1506，1451，1441，1415，1369，1333，1260，1241，1170，1132，1086，1030，978，807，748，693.

例11

二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物55)

(i)1-(4-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)乙基溴(化合物50)

该化合物按照《美国化学协会杂志》104，211(1982)公开的方法进行制备。

(ii)1-(4-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)乙烷(化合物51)

该化合物由化合物50制得，方法与化合物45的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.28-7.19(m，2H)，6.93-6.84(m，2H)，3.81(s，3H)，3.48-3.27(m，1H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H).

(iii)2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苯甲醛(化合物52)该化合物由化合物51制得，方法与化合物46的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.46(s，1H)，7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.53-3.32(m，1H)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H).

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物53)

该化合物由化合物12与化合物52制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(v)(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物54)

该化合物由化合物53制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.35-7.19(m，5H)，7.13-7.05(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.68-6.61(m，1H)，3.91(d，J＝2.2Hz，1H)，3.75-3.15(m，7H)，2.88-2.73(m，2H)，2.30-1.85(m，4H)，1.70-1.51(m，1H)，1.50-1.35(m，1H)，1.42(d，J＝7.3Hz，3H).

IR(film)3330，1612，1500，1462，1385，1349，1331，1295，1250，1171，1157，1122，1082，1049，1031，995，805，747，701.

(vi)二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物55)

该化合物由化合物54制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：217-218℃

IR(KBr)3450，1554，1505，1465，1453，1442，1417，1334，1253，1169，1159，1144，1120，1083，1050，1030，748，693.

例12

二盐酸(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物60)(i)4-(1，1-二甲基-2-丙炔基)茴香醚(化合物56)

该化合物按照《四面体快报(Tetrahedron Lett.)》4163(1977)公开的方法进行制备。

(ii)4-(1， 1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)茴香醚(化合物57)

在-78℃、N₂气下向搅拌的化合物56(0.22g，1.26mmol)的THF(8ml)溶液中加入n-BuLi(1.69M在己烷中，0.82ml，1.39mmol)，然后加热至0℃，搅拌1小时。加入三氟甲磺酸S-(三氟甲基)硫芴(1.01g，2.52mmol)，在0℃下搅拌3小时。通过加入NaHCO₃水溶液使混合物骤冷，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。用SiO₂色谱法精制得到化合物57(38mg，13％)，为一无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H).

(iii)5-(1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物58)

该化合物由化合物57制得，方法与化合物9的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，7.87(d，1H，J＝2.9 Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，1.64(s，6H).

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-〔5-(1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物59)

该化合物由化合物58与化合物12制得，方法与化合物13的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.62-7.53(m，2H)，7.36-7.20(m，5H)，6.78(d，1H，J＝9.2Hz)，5.53-5.42(m，1H)，4.01-3.88(m，1H)，3.83(s，2H)，3.70(s，3H)，3.13-2.93(m，2H)，1.92-1.35(m，4H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)，1.40(s，9H).

(v)二盐酸(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物60)

向化合物59(34mg，0.064mmol)的AcOEt(8ml)溶液中加入过量HCl-MeOH.混合物搅拌18小时，然后在真空中蒸发，残余固体用MeOH-Et₂O重结晶，得到化合物60(24mg，75％)，为一白色固体。

mp 225-227℃.

IR(KBr)3440，2980，2935，2350，2275，1558，1504，1455，1416，1293，1130cm^-1.

¹H-NMR(free base；CDCl₃)7.38-7.25(m，6H)，7.10(d，1H，J＝2.6Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4 Hz)，4.04-4.01(m，1H)，3.78(d，1H，J＝13.9Hz)，3.53-3.38(m，2H)，3.45(s，3H)，2.96-2.83(m，2H)，2.30-1.60(m，4H)，1.58(s，6H).

Anal..Calc for C₂₅H₂₉F₃N₂O·2HCl：C；59.65％，H，6.21％，N，5.56％.Found：C；59.38％，H；6.27％，N，5.55％.

例13

二盐酸(2S，3S)-3-〔(5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢茚-6-基)甲基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物61)的制备

(i)1-羟基-5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢化茚(indan)(化合物62)

在冰冷却下，向搅拌的5-甲氧基-1-二氢茚酮(1.00g，6.17mmol)与三氟甲基三甲基硅烷(1.32g，9.26mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入1.0M氟化四丁基铵的THF溶液(0.05ml)。反应混合物在室温下搅拌21小时。向此混合物中加入1N HCl(20ml)，再在室温下搅拌25小时。反应混合物用CH₂Cl₂-水稀释。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一暗黄色油状物。粗产物用己烷-乙酸乙酯(5∶1-3∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物62(1.05g，73％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.39(d，J＝8,4Hz，1H)，6.88-6.75(m，2H)，3.81(s，3H)，3.17-2.86(m，2H)，2.74-2.57(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.32-2.15(m，1H).

(ii)6-甲氧基-3-(三氟甲基)茚(化合物63)

在冰冷却下向搅拌的化合物62(850mg，3.66mmol)中加入PBr₃(9.90g，36.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌6小时。混合物在冰冷却下用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一黄色油状物。粗产物用己烷-乙酸乙酯(50∶1-40∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物63(727mg，93％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.46-7.38(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.90(dd，J＝8，4，2.6Hz，1H)，6.87-6.8 1(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50-3.47(m，2H).

(iii)5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢化茚(化合物64)

在大气压下将化合物63(180mg，0.84mmol)的乙醇(5ml)溶液用10％Pd-C(90mg)进行氢化反应4.5小时。用硅藻土板过滤除去催化剂，滤饼用CH₂Cl₂洗涤。合并的溶液用半盐水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗化合物64(147mg，81％)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.36-7.20(m，1H)，6.88-6.69(m，2H)，3.90-3.62(m，4H)，3.20-2.80(m，2H)，2.48-2.19(m，2H).

(iv)6-甲酰基-5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢化茚(化合物65)

该化合物由化合物64制得，方法与化合物46的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.41(s，1H)，7.85(s，1H)，6.90(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90-3.70(m，1H)，3.24-2.87(m，2H)，2.50-2.20(m，2H).

(v)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-〔(5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢茚-6-基)甲基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物66)

该化合物由化合物12与化合物65制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(vi)(2S，3S)-3-〔(5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢茚-6-基)甲基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物67)

该化合物由化合物66制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.37-7.17(m，5H)，6.99(br.s，1H)，6.58 and 6.56(each s，total1H)，3.91(d，J＝2.2Hz，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.44(s，3H)，3.39(d，J＝13.9Hz，1H)，3.39-3.24(m，1H)，3.10-2.72(m，4H)，2.56(br.s，2H)，2.43-1.85(m，4H)，1.71-1.35(m，2H).

(vii)二盐酸(2S，3S)-3-〔(5-甲氧基-1-(三氟甲基)二氢茚-6-基)甲基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物61)

该化合物由化合物67制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：213-214℃

IR(KBr)3435，1623，1579，1560，1498，1464，1452 1434，1421，1368，1297，1271，1170，1138，1103，1034，749，694.

例14

二盐酸(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物68)

(i)4-(1-氯-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)茴香醚(化合物69)

该化合物按照JP62234034公开的方法进行制备。

(ii)4-(1， 1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)茴香醚(化合物70)

在-78℃下向搅拌的TiCl₄(57mg，0.30mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中通过注射管加入ZnMe₂(0.87ml，0.91mmol)的甲苯溶液(1.05mol/l)。15min后，在相同温度下向此混合物中加入化合物69(217mg，0.91mmol)的无水CH₂Cl₂(2ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时后升温至室温。2h后，混合物用水稀释，并搅拌10min。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物(200mg)(化合物69∶70＝1∶2.4)，为一淡黄色油状物。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(iii)5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物71)

该化合物由化合物69与70的混合物制得，方法与化合物46的制备方法相同。

粗化合物用己烷-乙酸乙酯(6∶1)的制备型TLC精制，得到化合物71(75mg)，为一淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74-7.64(m，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.57(s，6H).

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物72)

该化合物由化合物12与化合物71制得，方法与化合物26的制备方法相同。

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(v)(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物73)

该化合物由化合物72制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.35-7.16(m，6H)，7.15-7.08(m，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(d，J＝2.2Hz，1H)，3.69(d，J＝13.9Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.41(d，J＝13.9Hz，1H)，3.36-3.22(m，1H)，2.90-2.71(m，2H)，2.44(br.s，2H)，2.20-1.85(m，2H)，1.70-1.35(m，2H)，1.49(s，6H).

(vi)二盐酸(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶(化合物68)

该化合物由化合物73制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：220-221℃

IR(KBr)3425，1564，1511，1469，1453，1442，1420 1400，1290，1255 1187，1174，1131，1101，1027，749，691.

例15

二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物78)

(i)4-(2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基)茴香醚(化合物74)

(ii)4-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基)茴香醚(化合物75)

将化合物74(570mg，2.4mm0l)、MeI(430mg，3.0mmol)和CsF(760mg，5.0mmol)的DMF(4ml)溶液在80℃下搅拌3天。混合物用H₂O稀释。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱法精制得到化合物75(70mg，10％)，为一黄色油状物.

¹H-N MR(CDCl₃)7.53-6.90(m，4H)，4.85(s，3H)，3.50-3.42(m，3H)(iii)5-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物76)

该化合物由化合物75制得，方法与化合物9的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.49(s，1H)，8.09-7.08(m，3H)，4.02(s，3H)，3.5 1-3.45(m，3H)

(iv)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物77)

该化合物由化合物12与化合物76制得，方法与化合物26的制备方法相同。

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

¹H-NMR(CDCl₃)7.62-6.86(m，8H)，4.06-2.95(m，9H)，3.78(s，3H)，1.91-1.30(m，4H)，1.35(s，9H)

(v)二盐酸(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1

-甲基-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶(化合物78)

该化合物由化合物77制得，方法与化合物60的制备方法相同。

mp 267-270℃

例16

二盐酸(2S，3S)-3-〔5-〔2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基〕-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物81)的制备(i)5-〔2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基〕-2-甲氧基苯甲醛(化合物79)

该化合物由化合物74制得，方法与化合物9的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.2 Hz)，7.5 1(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，3.98(s，3H).

(ii)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-〔5-〔2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基〕-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物80)

该化合物由化合物79与化合物12制得，方法与化合物13的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.63-7.55(m，2H)，7.37-7.15(m，5H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，5.53-5.42(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.83(s，2H)，3.74(s，3H)，3.12-2.94(m，2H)，1.94-1.40(m，4H)，1.40(s，9H).

(iii)二盐酸(2S，3S)-3-〔5-〔2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基〕-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶(化合物81)

该化合物由化合物80制得，方法与化合物60的制备方法相同。

mp 235-237℃.

¹H-NMR(free base；CDCl₃)7.35-7.18(m，5H)，7.15-7.07(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，3.91(d，1H，J＝2.6 Hz)，3.69(d，1H，J＝14.7Hz)，3.53(s，3H)，3.42(d，1H，J＝14.7Hz)，3.36-3.24(m，1H)，2.88-2.75(m，2H)，2.18-1.40(m，4H).

例17

二盐酸(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物87)的制备

(i)1-(2，4-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙醇(化合物82)

该化合物由2，4-二甲氧基苯甲醛制得，方法与化合物62的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.32-6.48(m，3H)，5.21(quin，J＝7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.42(d，J＝8Hz，1H).

(ii)1-(2，4-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙基溴(化合物83)

该化合物由化合物82制得，方法与化合物44的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.58-6.42(m，3H)，5.81(q，J＝1 1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H).

(iii)1-(2，4-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙烷(化合物84)

该化合物由化合物83制得，方法与化合物45的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.20-6.45(m，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.37(q，J＝11Hz，2H).

(iv)2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苯甲醛(化合物85)

该化合物由化合物84制得，方法与化合物46的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.20(s，1H)，7.77(s，1H)，6.46(s，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.38(q，J＝11Hz，2H).

(v)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-(2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物86)

该化合物由化合物85与化合物12制得，方法与化合物13的制备方法相同。

该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

¹H-NMR(CDCl₃)7.62-7.20(m，5H)，7.04(s，1H)，6.42(s，1H)，4.00-2.92(m，8H)，3.83(s，3H)，3.71(s，3H)，1.90-1.30(m，4H)，1.39(s，9H).

(vi)二盐酸(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物87)

该化合物由化合物86制得，方法与化合物60的制备方法相同。

¹H-NMR(free base；CDCl₃)7.40-7.00(m，5H)，6.80(s，1H)，6.27(s，1H)，3.90-2.72(m，8H)，3.80(s，3H)，3.49(s，3H)，2.15-1.20(m，4H).

例18

二盐酸(2S，3S)-3-((6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物94)

(i)1-羟基-6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物88)

该化合物由6-甲氧基-1-四氢萘酮制得，方法与化合物62的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.66(d，J＝2.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.90-2.66(m，2H)，2.30(s，1H)，2.40-1.75(m，4H).

(ii)6-甲氧基-1-(三氟甲基)-3，4-二氢萘(化合物89)

该化合物由化合物88制得，方法与化合物63的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.39-7.28(m，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.61-6.52(m，1H)，3.81(s，3H)，2.84-2.72(m，2H)，2.46-2.30(m，2H).

(iii)6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物90)

该化合物由化合物89制得，方法与化合物64的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57-3.36(m，1H)，2.90-2.62(m，2H)，2.20-1.60(m，4H).

(iv)7-甲酰基-6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物91)

该化合物由化合物90制得，方法与化合物46的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1H)，7.81(s，1H)，6.74(s，1H)，3.91(s，3H)，3.60-3.40(m，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.27-1.65(m，4H).

(v)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-((6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物92)

该化合物由化合物12与91制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(vi)(2S，3S)-3-((6-甲氧基-1-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物93)

该化合物由化合物92制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.38-7.17(m，5H)，6.94(s，1H)，6.42 and 6.39(each s，total1H)，3.90(d，J＝1.5Hz，1H)，3.73-3.58(m，1H)，3.50-3.23(m，6H)，2.90-2.60(m，4H)，2.39(br.s，2H)，2.20-1.52(m，7H)，1.50-1.34(m，1H).

(vii)二盐酸(2S，3S)-3-((6-甲氧基-1-(三氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物94)

该化合物由化合物93制得，方法与化合物28的制备方法相同。

mp：227-230℃

IR(KBr)3435，1624，1587，1561，1507，1466，1452，1433，1420，1336，1260，1247，1171，1138，1116，1106，1044，979，834，748，693.

例19

二盐酸(2S，3S)-3-((2，2-二氟-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物98)的制备(i)6-甲氧基-2，2-二氟-1，2，3，4-四氢萘(化合物95)

在室温下向搅拌的6-甲氧基-2-四氢萘酮(352mg，2.00mmol)的无水CHCl₃(5ml)溶液中加入三氟化二乙胺基硫(366mg，2.27mmol)。反应混合物在回流温度下搅拌7小时。混合物用饱和NaHCO₃稀释，并用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一棕色油状物。将粗产物用己烷-乙酸乙酯(25∶1)以硅胶柱色谱法精制，得到化合物95(181mg，46％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.18(t，J＝15.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.27-2.11(m，2H).

(ii)7-甲酰基-6-甲氧基-2，2-二氟-1，2，3，4-四氢萘(化合物96)

在-78℃下向搅拌的化合物95(90mg，0.45mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液中通过注射管加入TiCl₄(104mg，0.55mmol)。15min后，在相同温度下向此混合物中加入二氯甲基甲基醚(636mg，0.55mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌2小时。混合物在冰冷却下用水(10ml)稀释，再在室温下搅拌15min。分离有机层，含水层用CH₂Cl₂萃取。合并的溶液干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到粗产物，为一黄色油状物。将粗产物用己烷-乙酸乙酯(10∶1)硅胶柱色谱法精制，得到化合物96(44mg，43％)，为一黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1H)，7.56(s，1H)，6.75(s，1H)，3.91(s，3H)，3.21(t，J＝14.7Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.15(m，2H).

(iii)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-((2，2-二氟-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物97)

该化合物由化合物96与化合物12制得，方法与化合物13的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.90(s，1H)，6.56(s，1H)，5.49(s，1H)，3.97-3.71(m，3H)，3.68(s，3H)，3.14(t，J＝15.0Hz，2H)，3.08-2.93(m，4H)，2.24-2.09(m，2H)，1.81-1.53(m，4H)，1.42(s，9H).

(iv)二盐酸(2S，3S)-3-((2，2-二氟-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物98)

该化合物由化合物97制得，方法与化合物60的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.35-7.29(m，5H)，6.64(s，1H)，6.43(s，1H)，3.94(s，1H)，3.71-3.27(m，3H)，3.44(s，3H)，3.07(t，J＝15.4Hz，2H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88-2.77(m，2H)，2.25-1.90(m，4H)，1.75-1.43(m，2H).

例20

二盐酸(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物101)的制备

(i)4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)茴香醚(化合物99)

该化合物按照Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，(1979)，659公开的方法进行制备。

(ii)2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苯甲醛(化合物100)

该化合物由化合物99制得，方法与化合物9的制备方法相同。

1H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，8.29-7.03(m，3H)，4.05(s，1H)，3.99(s，3H)

(iii)二盐酸(2S，3S)-2-甲氧基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物101)

该化合物由化合物100与化合物1制得，方法与化合物2的制备方法相同。

1H-NMR(free base；CDCl₃)7.66-6.65(m，8H)，4.02-2.75(m，6H)，3.57(s，3H)，3.47(s，1H)，2.20-1.25(m，4H)

mp 299-302℃

例21

二盐酸(2S，3S)-3-〔5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄氨基〕-2-苯基哌啶(化合物105)

(i)5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苯甲醛(化合物102)

该化合物由化合物69制得，方法与化合物46的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1H)，8.06(d，J＝2.9Hz，1H)，7.97-7.87(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.15(s，3H)

(ii)(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-〔5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄氨基〕-2-苯基哌啶(化合物103)

该化合物由化合物12与化合物102制得，方法与化合物26的制备方法相同。该化合物可用于下一步反应，无需进一步精制。

(iii)(2S，3S)-3-〔5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄氨基〕-2-苯基哌啶(化合物104)

该化合物由化合物103制得，方法与化合物27的制备方法相同。

¹H-NMR(CDCl₃)7.50-7.15(m，7H)，6.72-6.62(m，1H)，3.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.51(s，3H)，3.40(d，J＝14.3Hz，1H)，3.35-3.21(m，1H)，2.90-2.71(m，2H)，2.20-1.80(m，7H)，1.70-1.35(m，2H).

(iv)二盐酸(2S，3S)-3-〔5-〔(1-氯-1-(三氟甲基)乙基〕-2-甲氧基苄氨基〕-2-苯基哌啶(化合物105)

该化合物由化合物104制得，方法与化合物28的制备方法相同。

例1至21制得的化合物的化学结构总结在表1中。

表1

Ex.Ar R R₁ R-R₁ X

#

1 C₆H₅ 三氟甲基 H n/a F

2 C₆H₅ 三氟甲基 H n/a Cl

3 C₆H₅ 三氟甲基 H n/a OCH₃

4 C₆H₅ 三氟甲基 H n/a OC₆H₅

5 C₆H₅ 2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

6 C₆H₅ 1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

7 C₆H₅ 1，1-二氟乙基 H n/a OCF₃

8 C₆H₅ 1，1-二氟乙基 H n/a OCH₃

9 C₆H₅ 1，1，2，2，2-五氟乙基 H n/a OCH₃

10 C₆H₅ 2，2，2-三氟乙基 H n/a OCH₃

11 C₆H₅ 1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

12 C₆H₅ 1，1-二甲基-4，4，4-三氟-2-丁炔基 H n/a OCH₃

13 C₆H₅ n/a n/a CH(CF₃)(CH₂)₂ OCH₃

14 C₆H₅ 1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基 H n/a OCH₃

15 C₆H₅ 2，2，2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

16 C₆H₅ 2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基 H n/a OCH₃

17 C₆H₅ 2，2，2-三氟乙基 OCH₃ n/a OCH₃

18 C₆H₅ n/a n/a CH(CF₃)(CH₂)₃ OCH₃

19 C₆H₅ n/a n/a CH₂CF₂(CH₂)₂ OCH₃

20 C₆H₅ 2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

21 C₆H₅ 1-氯-1-(三氟甲基)乙基 H n/a OCH₃

^*X位于苯环的2-位

^**2-芳基和3-苄氨基的立体化学为(2S，3S)。

使用适当的原料，按照例10、13、14、17、18或19所述的方法所制得的化合物列在表2和表3中。

表2

Ar R R₁ X

C₆H₅ 3，3，3-三氟丙基 H OCH₃

C₆H₅ 1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基 H OCH₃

C₆H₅ 2，2，3，3，3-五氟丙基 H OCH₃

C₆H₅ 1，1-二甲基-2，2，3，3，3-五氟丙基 H OCH₃

C₆H₅ 3，3，3-三氟-1-丙烯基 H OCH₃

C₆H₅ 2-三氟甲基-3，3，3-三氟-1-丙烯基 H OCH₃

C₆H₅ 1-甲基-3，3，3-三氟-1-丙烯基 H OCH₃

C₆H₅ 1-甲基-2-三氟甲基-3，3，3-三氟-1-丙 H OCH₃

烯基

C₆H₅ 1-三氟甲基环丙基 H OCH₃

C₆H₅ 1-三氟甲基环丁基 H OCH₃

C₆H₅ 1-三氟甲基环戊基 H OCH₃

C₆H₅ 1-三氟甲基环己基 H OCH₃

C₆H₅ 2-(三氟甲基)环丙基 H OCH₃

C₆H₅ 2-(三氟甲基)环丁基 H OCH₃

C₆H₅ 2-(三氟甲基)环戊基 H OCH₃

C₆H₅ 2-(三氟甲基)环己基 H OCH₃

C₆H₅ 2，2，2-三氟乙基 F OCH₃

C₆H₅ 1，1，2，2，2-五氟乙基 F OCH₃

C₆H₅ 2，2，2-三氟乙基 H OCF₃

C₆H₅ 2，2，2-三氟乙基 H OCH(CH₃)₂

C₆H₅ 1，1，2，2，2-五氟乙基 H OCF₃

C₆H₅ 1，1，2，2，2-五氟乙基 H OCH(CH₃)₂

C₆H₅ 1-羟基-2，2，2-三氟乙基 H OCH₃

C₆H₅ 1-甲氧基-2，2，2-三氟乙基 H OCH₃

C₆H₅ 2，2-双(三氟甲基)环丁基 H OCH₃

C₆H₅ 1-(三氟乙基)乙烯基 H OCH₃

^*X位于苯环的2-位

^**2-芳基和3-苄氨基的立体化学为(2S，3S)。

表3

Ar R-R₁ X

C₆H₅ CH₂C(CF₃)₂CH₂ OCH₃

C₆H₅ CH₂CH(CF₃)CH₂ OCH₃

C₆H₅ CH₂C(CF₃)(CH₃)CH₂ OCH₃

C₆H₅ CH₂C(CF₃)₂(CH₂)₂ OCH₃

C₆H₅ CH₂CH(CF₃)(CH₂)₂ OCH₃

C₆H₅ CH(CF₃)CH₂O OCH₃

C₆H₅ C(CF₃)₂(CH₂)₂ OCH₃

C₆H₅ C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₂ OCH₃

C₆H₅ C(CF₃)₂(CH₂)₃ OCH₃

C₆H₅ C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₃ OCH₃

C₆H₅ CH₂CF₂CH₂ OCH₃

C₆H₅ CH₂CF₂(CH₂)₂ OCH₃

C₆H₅ C(CH₃)₂CF₂CH₂) OCH₃

C₆H₅ C(CH₃)₂CF₂(CH₂)₂ OCH₃

^*X位于苯环的2-位

^**2-芳基和3-苄氨基的立体化学为(2S，3S)。

Claims

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐，

其中

R为卤代C₁-C₈烷基、卤代C₂-C₈链烯基、卤代C₂-C₈炔基、或者是被羟基或C₁-C₈烷氧基取代的C₁-C₈烷基；R₁为氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；或者

X为C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、苯氧基或卤素；

Ar为可选被卤素取代的苯基。

2.根据权利要求1的化合物，其中X为卤素、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或苯氧基，且位于苯环上的2-位；Ar为苯基。

3.根据权利要求2的化合物，其中X为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

4.根据权利要求2或3的化合物，其中R为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基，这些基团被二至七个卤原子取代；

R₁为氢或甲氧基。

5.根据权利要求2或3的化合物，其中R与R₁以及在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成一个稠合的C₄-C₆环烷基，该环烷基中的一个碳原子可选被氧代替，一个或两个碳原子可选被至多四个选自氟原子和三氟甲基的取代基取代。

6.根据权利要求1的化合物，由通式(Ia)所代表：

7.根据权利要求4的化合物，其中R为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，这些基团被二至三个氟原子取代。

8.根据权利要求7的化合物，其中R为被二至三个氟原子取代的C₁-C₆烷基。

9.根据权利要求4的化合物，其中R为C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，这些基团被四至七个氟原子取代。

10.根据权利要求7的化合物，其中R为三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、三氟异丙基、三氟叔丁基、三氟-1，1-二甲基甲基-3-丁炔基或2-氯三氟异丙基。

11.根据权利要求9的化合物，其中R为五氟乙基、五氟丙基、五氟异丙烯基、六氟异丙基、七氟异丙基、六氟-2-羟基异丙基或六氟叔丁基。

12.根据权利要求5的化合物，其中R与R₁以及在苯环与R及R₁之间共用的两个碳原子共同构成三氟环戊基、三氟甲基环己基、二氟环己基或二氟二甲基环己基。

13.根据权利要求7的化合物，选自

(2S，3S)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄基氨基〕-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；和

14.根据权利要求9的化合物，选自

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(1，1，2，2 ， 2-五氟乙基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；

15.根据权利要求12的化合物，选自

16.根据权利要求10的化合物，选自

(2S，3S)-3-(5-(1，1-二氟乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶或其盐；和

(2S，3S)-3-〔5-(1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苄氨基〕-2-苯基哌啶或其盐。

17.根据权利要求1 2的化合物，所述化合物为(2S，3S)-2-苯基-3-(5-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基)-2-甲氧基苄基)氨基哌啶或其盐。

18.根据权利要求1 5的化合物，所述化合物为(2S，3S)-3-〔5-甲氧基-1-三氟甲基二氢茚-6-基〕甲基氨基〕-2-苯基哌啶或其盐。

19.权利要求1的化合物在制备治疗或预防哺乳动物的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、由幽门螺杆菌所引起的疾病、功能紊乱及不适症状、或血管生成的药物中的用途。

20.一种用于治疗哺乳动物的胃肠道功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、晒伤、由幽门螺杆菌所引起的疾病、功能紊乱及不适症状、或血管生成的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种药学上可接受的载体。