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CN1019113B - 3-芳氢基-3-取代的丙胺的制法 - Google Patents

3-芳氢基-3-取代的丙胺的制法

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CN1019113B
CN1019113B CN87108175A CN87108175A CN1019113B CN 1019113 B CN1019113 B CN 1019113B CN 87108175 A CN87108175 A CN 87108175A CN 87108175 A CN87108175 A CN 87108175A CN 1019113 B CN1019113 B CN 1019113B
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methyl
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propylamine
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汪大卫
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供能抑制5-羟色胺及去甲肾上腺素摄取的3-芳氧基-3-取代的丙胺的制备方法。

Description

本发明与新的3-芳氧基-3-取代的丙胺有关，也与将它们应用于抑制5-羟色胺及去甲肾上腺素的摄取方面有关。
在过去十年中，对单胺的摄取与各种疾病和状态的关系进行了评价和研究。例如，氟苯氧丙胺（d1-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）苯氧基]苯丙胺）盐酸盐是有选择性和特异性的5-羟色胺摄取抑制剂，目前对抑郁、焦虑、食欲不振以及其他失调的治疗正在进行临床评价。与此相似，托莫西汀盐酸盐（tomoxetine    hydrochloride，（-）-N-甲基-γ-（2-甲基苯氧基）苯丙胺盐酸盐）是有选择性和特异性的去甲肾上腺素摄取抑制剂，正对其抗抑郁作用进行临床观察。在美国专利4，018，895;4，194，009和4，314，081等号公开的许多化合物中，这些化合物是有效的但对于某一特异的单胺抑制剂的摄取它们是选择性的阻滞剂。
本发明提出新的3-芳氧基-3-取代的丙胺，它对5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取均具有明显的抑制作用。
本发明提供具有以下化学通式的化合物及其可用作药物的酸加成盐。
其中
R1是C5-C7环烷基，噻吩基、卤代噻吩基、（C1-C4烷基）噻吩基，呋喃基，吡啶基或噻唑基;
Figure 87108175_IMG6
Figure 87108175_IMG7
R2和R3各自可独立地是氢或甲基;
R4可独立地是卤素、C1-C4烷、C1-C3烷氧基或三氟甲基;
R5可独立地是卤素、C1-C4烷基或三氟甲基;
m是0，1或2;
n是0或1。
本发明还提供含有上式的化合物和可用于药剂的载体、稀释剂或赋形剂的药用配方。
本发明还进一步提供了应用本发明化合物有选择地抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的方法，以及治疗哺乳动物各种与5-羟色胺和去甲肾上腺素神经传递降低有关的疾患（包括肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、丧失记忆、焦虑、吸烟）的方法。
上述化学式中，C1-C4烷基代表含1到4个碳原子的直链或带支链的烷基。典型的C1-C4烷基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
C1-C3烷氧基代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基卤素表示氟、氯、溴或碘。
当Ar是萘基时，它可以是1-萘基或2-萘基。
当R1是噻吩基时，它可以是2-噻吩基，也可是3-噻吩基，当R是呋喃基时，它可以是2-呋喃基，也可是3-呋喃基，当R1是吡啶基时，它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或是4-吡啶基，当R1是噻唑基时，它可以是2-噻唑基，4-噻唑基或是5-噻唑基。
（C1-C4烷基）噻吩基代表在噻吩环上有C1-C4烷基单一取代的噻吩基。典型的（C1-C4烷基）噻吩基包括4-甲基-2-噻吩基，3-乙基-2-噻吩基，2-甲基-3-噻吩基，4-丙基-3-噻吩基，5-正丁基-2-噻吩基，4-甲基-3-噻吩基，3-甲基-2-噻吩基等。
卤代噻吩基代表在噻吩环上有卤素取代基的单一取代的噻吩基。典型的卤代噻吩基团包括3-氯-2-噻吩基，4-溴-3-噻吩基，2-碘-3-噻吩基，5-碘-3-噻吩基，4-氟-2-噻吩基，2-溴-3-噻吩基，4-氯-2-噻吩基等。
虽然据信本发明的所有化合物在哺乳动物中均能抑制5-羟色胺及去甲肾上腺素的摄取，但只有其中某些化合物作为这种用途较为优越。较好的是R1是卤代噻吩基、（C1-C4烷基）噻吩基，特别是噻吩基更好。此外，R2及R3中，一个是氢而另一个是甲基较好。R2与R3均不是甲基的这些化合物也能较好地抑制哺乳动物对去甲肾上腺素的摄取。本发明中其他的有利选择将在以后谈到。
本发明的化合物具有一个不对称碳原子，这在下述化学式中以“
Figure 87108175_IMG8
”来表示：
因此，上述化合物可以各个立体异构体形式和外消旋混合物形式存在。因此，本发明的化合物将不仅包括d1-外消旋体，而且也包括它们各自有旋光活性的d-及1-异构体。
如前所述，本发明包括由上式所定义的化合物的可作药用的酸加成盐。由于本发明的化合物是胺类，所以它们属碱性，因而可与各种无机和有机酸类反应，形成可作药用的酸加成盐。因为本发明的游离胺类在室温下一般呈油状，为便于处理，最好将该游离胺类转变成在室温下通常呈固体的相应的可作药用的酸加成盐。用以形成这种盐的酸类包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸以及有关的无机和有机酸类。因此上述可作药用的盐类包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯碘酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。可用作药物的较佳的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸所形成的盐，特别是与有机酸如草酸和马来酸所形成的盐。
以下进一步列出本发明范围内的化合物：
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-噻吩基）-丙胺磷酸盐
N-甲基-3-（2-萘氧基）-3-（环己基）-丙胺柠檬酸盐
N，N-二甲基-3-（4-氯-1-萘氧基）-3-（3-呋喃基）丙胺盐酸盐
N-甲基-3-（5-甲基-2-萘氧基）-3-（2-噻唑基）丙胺氢溴酸盐
N-甲基-3-[3-（三氟甲基）-1-萘氧基]-3-（3-甲基-2-噻吩基）丙胺草酸盐
N-甲基-3-（6-碘-1-萘氧基）-3-（4-吡啶基）丙胺马来酸盐
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（环庚基）丙胺甲酸盐
N，N-二甲基-3-（2-萘氧基）-3-（2-吡啶基）丙胺
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-呋喃基）丙胺硫酸盐
N-甲基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-3-（4-噻唑基）丙胺草酸盐
N-甲基-3-（2-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺盐酸盐
N，N-二甲基-3-（6-碘-2-萘氧基）-3-（4-溴-3-噻吩基）丙胺丙二酸盐
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-吡啶基）丙胺氢碘酸盐
N，N-二甲基-3-（4-甲基-2-萘氧基）-3-（3-呋喃基）丙胺马来酸盐
N-甲基-3-（2-萘氧基）-3-（环己基）丙胺癸酸盐
N-甲基-3-（6-正丙基-1-萘氧基）-3-（3-异丙基-2-噻吩基）丙胺柠檬酸盐
N，N-二甲基-3-（2-甲基-1-萘氧基）-3-（4-噻唑基）丙胺磷酸氢盐
3-（1-萘氧基）-3-（5-乙基-3-噻吩基）丙胺琥珀酸盐
3-[3-（三氟甲基）-1-萘氧基]-3-（吡啶基）丙胺乙酸盐
N-甲基-3-（6-甲基-1-萘基）-3-（4-氯-2-噻吩基）丙胺酒石酸盐
3-（2-萘氧基）-3-（环戊基）丙胺
N-甲基-3-（4-正丁基-1-萘氧基）-3-（3-呋喃基）丙胺甲磺酸盐
3-（2-氯-1-萘氧基）-3-（5-噻唑基）丙胺草酸盐
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-呋喃基）丙胺酒石酸盐
N，N-二甲基-3-（苯氧基）-3-（2-呋喃基）丙胺草酸盐
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（环己基）丙胺盐酸
N-甲基-3-（4-甲基苯氧基）-3-（4-氯-2-噻吩基）丙胺丙酸盐
N-甲基-3-（苯氧基）-3-（3-吡啶基）丙胺草酸盐
3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺
N，N-二甲基-3-（3-甲氧基苯氧基）-3-（3-溴-2-噻吩基）丙胺柠檬酸盐
N-甲基-3-（4-溴苯氧基）-3-（4-噻唑基）丙胺马来酸盐
N，N-二甲基-3-（2-乙基苯氧基）-3-（5-甲基-3-噻吩基）丙胺
N-甲基-3-（2-溴苯氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺琥珀酸盐
N-甲基-3-（2，6-二甲基苯氧基）-3-（3-甲基-2-噻吩基）丙胺乙酸盐
3-[3-（三氟甲基）苯氧基]-3-（3-呋喃基）丙胺草酸盐
N-甲基-3-（2，5-二氯苯氧基）-3-（环戊基）丙胺
3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-噻唑基）丙胺
N-甲基-3-（苯氧基）-3-（5-甲基-2-噻吩基）丙胺柠檬酸盐
3-（4-甲基苯氧基）-3-（4-吡啶基）丙胺盐酸盐
N，N-二甲基-3-（3-甲基-5-溴苯氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺
N-甲基-3-（3-正丙基苯氧基）-3-（2-噻吩基） 丙胺盐酸盐
N-甲基-3-（苯氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺磷酸盐
N-甲基-3-（4-甲氧基苯氧基）-3-（环庚基）丙胺柠檬酸盐
3-（2-氯苯氧基）-3-（5-噻唑基）丙胺丙酸盐
3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐
3-（苯氧基）-3-（4-甲基-2-噻吩基）丙胺
N，N-二甲基-3-（4-乙基苯氧基）-3-（3-吡啶基）丙胺马来酸盐
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-吡啶基）丙胺
本发明的化合物可通过该技术领域已知的通常方法制备。最好用碱金属氢化物处理羟基中间体，以形成相应的碱金属盐，然后与含有易离去基团的适宜化合物反应，得到本发明相应的3-芳氧基-3-取代的丙胺。这一反应可由下式来表示：
Figure 87108175_IMG10
其中M是碱金属，R1、R2、R3及Ar的定义如前述，X和Y中一个是羟基而另一个是易离去基团（如对甲苯磺酰基、甲磺酰基、氧化三苯膦、卤素等）。以X是羟基而Y是卤素为佳。碱金属氢化物可由其强度足以产生阴离子的其他碱所代替。
该反应是用大约等克分子数到略过量的碱金属氢化物与醇化合，以提供相应的碱金属盐，典型的碱金属氢化物包括氢化钠和氢化钾。然后使该化合物与等克分子数至稍过量的具有易离去基团的化合物进行反应。该反应在合适的非质子传递溶剂如N，N-二甲基乙酰胺及有关的溶剂中进行。当在25℃到150℃范围内进行反应时，反应在大约10分钟到24小时后基本完成。最好是反应在约75℃到125℃进行，反应混合物在约30分钟到6小时内完成。产品同样可以用一般的方法进行分离。典型的做法是：混合物用水稀释并用与水不混溶的有机溶剂如乙醚，乙酸乙酯，氯仿等进行提取。将有机提取液合并，并干燥之。蒸发有机溶剂后，如果需要，可将分离出来的残余物进一步以标准的技术进行纯化，如从普通的溶剂中结晶，或用固体载体（如硅胶或氧化铝）进行色谱提纯。
其中R2和R3中一个是氢而另一个是甲基的本发明化合物，最好由相应的N，N-二甲基丙胺进行脱甲基而制成。最好用一试剂如氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯与N，N-二甲基丙胺反应，以生成相应的中间产物，然后在碱中进行水解，得到相应的N-甲基丙胺。
如前所述，本发明的外消旋体的旋光异构体也属于本发明的部分。该旋光异构体可由它们相应的光学活性前体物质按上述步骤进行制备，或者将外消旋混合物进行拆解。这种拆解可在拆解试剂存在下通过色谱或反复结晶而实现。特别有用的拆解试剂有二苯甲酰基-d-和-1-酒石酸等。
在合成本发明化合物中用作起始物的化合物也可用一般的方法进行制备。最好用标准的曼尼期反应条件从适宜的酮、甲醛及二甲基胺合成相应的曼尼期碱，然后用氢化物如硼氢化钠作为还原剂，用一般的还原条件进行还原。含有离去基团的类似物也可用已知步骤进行制备，或是从各有机化学厂购买。
本发明的可作药用的酸加成盐一般是用本发明的3-芳氧基-3-取代的丙胺与等克分子数或过量的酸反应得到。反应物通常在互溶剂（如乙醚或苯）中反应，而所得的盐通常经1小时到10天内从溶液中析出，并可经过滤将其分离。
以下实例进一步说明本发明的化合物及其合成的方法。无论如何不应理解为这些实例是在任何方面限制本发明的范围也不应作这样的解释。
实例1
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
A.3-二甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物
将2-乙酰噻吩（63.1g，0.5mol），二甲胺盐酸盐（53.0g，0.65mol），多聚甲醛（19.8g，0.22mol）和12N盐酸（1ml）在乙醇（80ml）中的混合物回流1.5小时。溶液用乙醇（100ml）和丙酮（500ml）稀释。将溶液冷却过夜，过滤收集生成的固体，得到75.0g（73%）3-二甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物，呈无色结晶状固体。熔点为 182-184℃。
对C9H14ClNOS的计算分析
理论值：C，49.20;H，6.42;N，6.37;
实测值：C，49.40;H，6.21;N，6.09;
B.α-[2-（二甲基氨基）乙基]-2-噻吩甲醇
向3-二甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物（70.0g，0.34mol）在840ml甲醇及420ml水的溶液中于约0℃下加入5N氢氧化钠，直至溶液呈弱碱性。将硼氢化钠（12.9g，0.34mol）分次加入上述溶液，使该混合物温热到室温过夜。在真空下除去甲醇，并用水稀释余下的溶液。再用乙醚提取该溶液，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得56.7g无色结晶。将该结晶从己烷中重结晶得49.24g（78%）标题化合物，呈无色结晶。熔点为72-74℃。
对C9H15NOS的计算分析
理论值：C，58.34;H，8.16;N，7.56;
实测值：C，58.62;H，8.29;N，7.68;
C.将α-[2-（二甲基氨基）乙基]-2-噻吩甲醇（2.0g，0.011mol）分次加到60%氢化钠（463mg，0.012mol）于100ml二甲基乙酰胺的溶液中。将生成的混合物于70℃加热20分钟。向该混合物中滴加1-氟萘（1.27ml，0.012mol），生成的溶液于110℃加热60分钟。该反应混合物用水稀释并用乙醚提取两次。合并提取液，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得3.2g油状物。该油状物的草酸盐从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得3.28g（75.6%）N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，呈白色固体。熔点为148-148.5℃。
对C21H23NO5S的计算分析
理论值：C，62.83;H，5.77;N，3.49;
实测值：C，62.70;H，5.88;N，3.26;
实例2
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草盐酸
向N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺（1.79g，0.0058mol）溶在100ml甲苯的回流溶液中滴加氯甲酸苯酯（794μl，0.0063mol）。所生成的溶液回流1.5小时并冷却到室温。将该溶液洗涤（用2.5N氢氧化钠，水，1N盐酸，盐水），经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得2.4g氨基甲酸酯粗制品。向氨基甲酸酯（2.4g，0.0058mol）的丙二醇（100ml）溶液中加入5N氢氧化钠（11.5ml，0.058mol）。将该混合物于110℃加热75分钟。用水稀释并用乙醚提取。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得1.5g油状物。该油状物的草酸盐从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得920mg（41.3%）标题化合物，呈白色粉末状。熔点为136-138.5℃。
对C20H21NO5S的计算分析
理论值：C，62.00;H，5.46;N，3.62;
实测值：C，62.21;H，5.72;N，3.57;
实例3
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（5-甲基-2-噻吩基）丙胺草酸盐
A.3-二甲基氨基-1-（5-甲基-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物
该标题化合物是按实例1中所描述的通法制备。使用2-乙酰基-5-甲基噻吩为起始原料，产物从丙酮中结晶，得31.3g（37.4%）黄色粉末。熔点为145-147℃。
对C10H16ClNOS的计算分析
理论值：C，51.38;H，6.90;N，5.99;
实测值：C，51.53;H，6.82;N，5.66;
B.α-[2-（二甲基氨基）乙基]-5-甲基-2-噻吩甲醇
按前面实例1中指出的通法制备。用3-二甲基氨基-1-（5-甲基-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸盐为起始原料。所制得的标题化合物（50.9%）呈不透明结晶固体。熔点为66.5-68℃。
对C10H17NOS的计算分析
理论值：C，60.26;H，8.60;N，7.03;
实测值：C，60.49;H，8.58;N，6.91;
C.按前面实例1中所叙述的方法制备。用α-[2-（二甲基氨基）乙基-5-甲基-2-噻吩甲醇为起始原料，制得N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（5-甲基-2-噻吩基）丙胺。该粗制品经硅胶色谱（用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂）得1.4g（25.5%）油状物。该油状物的一小部分以草酸盐形式从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得黄色结晶状标题化合物，熔点为151℃。
对C22H25NO5S的计算分析
理论值：C，63.59;H，6.06;N，3.37;
实测值：C，63.36;H，5.84;N，3.33;
实例4
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-甲基-2-噻吩基）丙胺草酸盐
A.3-二甲基氨基-1-（3-甲基-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物
标题化合物是按前面实施例1所述的通法，以2-乙酰基-3-甲基噻吩为起始原料而制备的。粗制品经从丙酮中结晶得到43.4g（60.7%）白色粉状标题化合物。熔点为157-158℃。
对C10H16ClNOS的计算分析
理论值：C，51.38;H，6.90;N，5.99;
实测值：C，51.63;H，7.14;N，5.82;
B.α-[2-（二甲基氨基）乙基]-3-甲基-2-噻吩甲醇
标题化合物是用3-二甲基氨基-1-（3-甲基-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物按实例1的通法而制备的。从己烷中结晶得到11.38g（53.7%）不透明固体结晶。熔点为41.5-42.5℃。
对C10H17NOS的计算分析
理论值：C，60.26;H，8.60;N，7.03;
实测值：C，60.80;H，8.33;N，6.56;
C.按实例1所述的通法而制备的N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-甲基-2-噻吩基）丙胺粗品，经硅胶色谱（以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂）得10.4g（74.3%）油状物。将该油状物转化成草酸盐并从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得白色粉末。熔点为140-141℃。
对C22H25NO5S的计算分析
理论值：C，63.59;H，6.06;N，3.37;
实测值：C，63.85;H，6.07;N，3.49;
实例5
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（5-氯-2-噻吩基）丙胺草酸盐
A.3-二甲基氨基-1-（5-氯-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物
该标题化合物是按实例1的通法以2-乙酰基-5-氯噻吩为起始原料进行制备。从丙酮中结晶得到14.55g（36.9%）。熔点为170-171℃。
对C9H13Cl2NOS的计算分析
理论值：C，54.53;H，5.16;N，5.51;
实测值：C，42.00;H，5.23;N，6.50;
B.α-[2-（二甲基氨基）乙基]-5-氯-2-噻吩甲醇
由3-二甲基氨基-1-（5-氯-2-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物按实例1的通法进行制备，在己烷中结晶之后制得3g（38.6%）标题化合物。熔点为76-77℃。
对C9H14ClNOS的计算分析
理论值：C，49.20;H，6.42;N，6.37;
实测值：C，47.37;H，6.65;N，6.40;
C.N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（5-氯-2-噻吩基）丙胺是由α-[2-（二甲基氨基）乙基]-5-氯-2-噻吩甲醇按实例1的通法进行制备。粗制品经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作洗脱剂，得到320mg（5.5%）油状物。该油状物的草酸盐从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得棕色固体。熔点为134-135℃。
对C21H22ClNO5S的计算分析
理论值：C，57.86;H，5.09;N，3.21;
实测值：C，57.73;H，5.35;N，3.30;
实例6
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）-1-萘氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
按实例1所述的通法，以4-三氟甲基-1-氟萘为起始原料进行制备，从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到1.7g（66.9%）黄褐色固体的标题化合物。熔点为146-147℃。
对C22H22F3NO5S的计算分析
理论值：C，56.28;H，4.72;N，2.98;
实测值：C，56.04;H，4.65;N，3.23;
实例7
N-甲基-3-[4-（三氟甲基）-1-萘氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
按前面实例2的方法，将N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）-1-萘氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐转化成标题化合物。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到430mg（33.8%）黄褐色粉末。熔点为154-156℃。
对C20H20F3NO5S的计算分析
理论值：C，55.38;H，4.43;N，3.08;
实测值：C，55.63;H，4.55;N，3.27;
实例8
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐
A.3-二甲基氨基-1-（3-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物
按实例1方法，以3-乙酰基噻吩为起始原料制备标题化合物。从丙酮中结晶，得到73.9g（84.9%）黄褐色粉末。熔点为143-145℃。
对C9H14ClNOS的计算分析
理论值：C，49.20;H，6.42;N，6.37;
实测值：C，46.27;H，6.11;N，7.00;
B.α-[2-（二甲基氨基）乙基]-3-噻吩甲醇
按实例1的方法，用3-二甲基氨基-1-（3-噻吩基）-1-丙酮盐酸化物为起始原料制备标题化合物。从乙醚/己烷中结晶，得到29.0g（47.7%）固体标题化合物。熔点为63-65℃。
对C9H15NOS的计算分析
理论值：C，58.34;H，8.16;N，7.56;
实测值：C，58.34;H，8.17;N，7.72;
C.N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐是按实例1的方法，用α-[2-（二甲基氨基）乙基]-3-噻吩甲醇为起始原料进行制备。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到5.88g（69.8%）白色粉末。熔点为164-165℃。
对C21H23NO5S的计算分析
理论值：C，62.83;H，5.77;N，3.49;
实测值：C，63.12;H，6.01;N，3.59;
实例9
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐
按实例2的方法，从N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-噻吩基）丙胺制备标题化合物。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到2.97g（63.6%）白色粉末。熔点为148-150℃。
对C20H21NO5S的计算分析
理论值：C，62.00;H，5.46;N，3.62;
实测值：C，62.23;H，5.59;N，3.85;
实例10
N，N-二甲基-3-（4-氯-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
向在氮气流下搅拌着的4-氯-1-萘酚（5.36g，0.03mol），α-[2-（二甲基氨基）乙基]-2-噻吩甲醇（5.56g，0.03ml），三苯膦（7.87g，0.03mol）及75ml四氢呋喃的混合物中滴加4.8ml（0.03mol）二乙基偶氮二羧酸酯。偶尔需要冷却一下，以保持反应混合物的温度约在30℃以下。所生成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发挥发性成分。用水稀释残余物再用5N氢氧化钠使该混合物碱化。然后用乙醚提取该混合物，用水洗涤有机提取液并经无水硫酸钠干燥。蒸去乙醚，残余物通过装有硅胶的制备型高效液相色谱柱，用二氯甲烷/甲醇混合物为洗脱剂，得3.7g（36%）纯游离碱，呈油状。将游离碱的乙酸乙酯溶液用草酸处理制得该游离碱的草酸盐。所形成的沉淀从乙醇中重结晶，得到无色结晶。熔点为155℃（分解）
对C21H22ClNO5S的计算分析
理论值：C，57.86;H，5.09;N，3.21;
实测值：C，57.66;H，4.94;N，3.12;
实例11
N-甲基-3-（4-氯-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
将N，N-二甲基-3-（4-氯-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺（2.81g，8.12mol）与20ml甲苯的溶液搅拌，加热到85℃，并向其中滴加氯甲酸三氯乙酯（1.89g，8.93mmol）。继续在85℃搅拌3小时，所生成的溶液在冰浴中冷却。先将0.13ml98%甲酸，然后将0.28ml三乙胺加入该混合物中。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后将该混合物倾入水中并用乙醚提取所生成的混合物。将有机提取液依次用饱和氯化钠溶液，2N盐酸溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相。在真空下蒸除挥发性成分，得到3.83g（92%）粗制的氨基甲酸酯，呈油状。向溶于10.0ml    DMF的粗制氨基甲酸酯溶液中加入98%甲酸（0.69g，14.9mmol）。反应溶液在氮气流下冷却到约15℃。然后将锌粉（1.22g，18.7mmol）分次在30分钟内加入。将混合物在大约15℃下搅拌1小时并在室温下过夜。通过烧结玻璃漏斗过滤反应混合物，用水稀释滤液。用过量冷的氢氧化铵碱化此酸性溶液，并用乙醚提取。先用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机提取液。用无水硫酸钠干燥有机相并在真空下蒸发。用装有硅胶的制备型高效液相色谱柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（100∶5∶1，V∶V∶V）混合液为洗脱剂，得到1.26g（51%）游离碱，呈油状。
用草酸处理该游离碱的乙酸乙酯溶液制得该游离碱的草酸盐。所生成的沉淀在甲醇中结晶，得 到无色结晶。熔点为182℃（分解）
对C20H20ClNO5S的计算分析
理论值：C，56.94;H，4.78;N，3.32;
实测值：C，57.22;H，4.54;N，3.48;
实例12
N，N-二甲基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐
按实例10所述的通法制备N，N-二甲基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，产率为21%。制成的草酸盐在乙醇中结晶，得到无色结晶状标题化合物。熔点为151℃（分解）。
对C22H25NO5S的计算分析
理论值：C，63.59;H，6.06;N，3.37;
实测值：C，63.29;H，6.02;N，3.23;
实例13
N-甲基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺马来酸盐
标题化合物的游离碱用实例11所叙述方法制得，产率为44%。用马来酸处理游离碱的乙酸乙酯溶液得到该游离碱的马来酸盐。生成的沉淀在乙醇中结晶，得到无色晶体。熔点为174℃（分解）。
对C23H25NO5S的计算分析
理论值：C，64.62;H，5.89;N，3.28;
实测值：C，64.49;H，5.71;N，3.48;
以下诸化合物可按以上实例1及实例2综述的通法。
实例14
（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺马来酸盐，熔点为118-122℃。
当C＝1，在甲醇中时[α]589＝+82°，[α]365＝+391°
对C22H23NO5S的计算分析
理论值：C，63.90;H，5.61;N，3.39;S，7.75;
实测值：C，63.78;H，5.44;N，3.35;S，7.64;
实例15
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-环己基丙胺草酸盐，熔点为184-185℃
对C22H29NO5的计算分析
理论值：C，68.20;H，7.54;N，3.61;
实测值：C，68.36;H，7.30;N，3.45;
实例16
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻唑基）丙胺草酸盐，熔点为183-185℃
对C19H20N2O5S的计算分析
理论值：C，58.75;H，5.19;N，7.21;
实测值：C，59.02;H，4.94;N，7.47;
实例17
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-呋喃基）丙胺草酸盐，熔点为144.5-145.5℃
对C18H20F3NO6的计算分析
理论值：C，53.60;H，5.00;N，3.47;
实测值：C，53.83;H，5.22;N，3.23;
实例18
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为130-131.5℃
对C18H20F3NO5S的计算分析
理论值：C，51.55;H，4.81;N，3.34;
实测值：C，51.25;H，4.91;N，3.55;
实例19
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为124-125℃
对C18H20F3NO5S的计算分析
理论值：C，51.55;H，4.81;N，3.34;
实测值：C，51.35;H，4.68;N，3.39;
实例20
N-甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为167-168℃（分解）。
对C17H18F3NO5S的计算分析
理论值：C，50.37;H，4.48;N，3.46;
实测值：C，50.40;H，4.66;N，3.72;
实例21
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-呋喃基）丙胺，为油状物。
对C16H18F3NO2的计算分析
理论值：C，61.34;H，5.79;N，4.47;
实测值：C，61.07;H，5.82;N，4.68;
实例22
N-甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为181-182℃
对C17H18F3NO5S的计算分析
理论值：C，50.37;H，4.48;N，3.46;
实测值：C，50.49;H，4.42;N，3.67;
实例23
N-甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（2-呋喃基）丙胺草酸盐，熔点为98-102℃（分解）。
对C17H18F3NO6的计算分析
理论值：C，52.45;H，4.66;N，3.60;
实测值：C，52.52;H，4.45;N，3.80;
实例24
N，N-二甲基-3-（4-甲基苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为132.5-133.5℃
对C18H23NO5S的计算分析
理论值：C，59.16;H，6.34;N，3.83;
实测值：C，59.06;H，6.12;N，4.11;
实例25
N，N-二甲基-3-（4-氯苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为118-119℃。
对C17H20ClNO5S的计算分析
理论值：C，52.95;H，5.22;N，3.63;
实测值：C，52.85;H，5.22;N，3.48;
实例26
N-甲基-3-（4-甲基苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为152-153℃
对C17H21NO5S的计算分析
理论值：C，58.10;H，6.02;N，3.99;
实测值：C，58.05;H，6.04;N，3.72;
实例27
N-甲基-3-（4-氯苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为126-129℃。
对C16H18ClNO5S的计算分析
理论值：C，51.68;H，4.88;N，3.77;
实测值：C，51.60;H，5.01;N，3.52;
实例28
N-甲基-3-（4-甲氧基苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为140-143℃
对C17H21NO6S的计算分析
理论值：C，55.57;H，5.76;N，3.81;
实测值：C，55.31;H，5.55;N，4.06;
实例29
N，N-二甲基-3-（4-甲氧基苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为110-111.5℃
对C18H23NO6S的计算分析
理论值：C，56.68;H，6.08;N，3.67;
实测值：C，56.43;H，5.85;N，3.81;
实例30
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-呋喃基）丙胺草酸盐，熔点为153-155.5℃
对C21H23NO6的计算分析
理论值：C，65.44;H，6.02;N，3.63;
实测值：C，65.21;H，5.75;N，3.78;
实例31
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-呋喃基）丙胺草酸盐，熔点为145-146℃
对C20H21NO6的计算分析
理论值：C，64.68;H，5.70;N，3.77;
实测值：C，64.79;H，5.51;N，3.95;
实例32
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻唑基）丙胺草酸盐，熔点为190-191℃（分解）。
对C20H22N2O5S的计算分析
理论值：C，59.69;H，5.51;N，6.96;
实测值：C，59.99;H，5.80;N，7.01;
实例33
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（环己基）丙胺草酸盐，熔点为167-169℃
对C23H31NO5的计算分析
理论值：C，68.80;H，7.78;N，3.49;
实测值：C，68.53;H，7.53;N，3.54;
实例34
N-甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（环己基）丙胺草酸盐，熔点为212-213℃
对C19H26F3NO5的计算分析
理论值：C，56.29;H，6.46;N，3.45;
实测值：C，56.19;H，6.37;N，3.32;
实例35
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（环己基）丙胺草酸盐，熔点为159-160℃
对C20H28F3NO5的计算分析
理论值：C，57.27;H，6.73;N，3.34;
实测值：C，57.49;H，6.61;N，3.20;
实例36
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-吡啶基）丙胺草酸盐，熔点为98℃（分解）。
对C21H22N2O5的计算分析
理论值：C，65.96;H，5.80;N，7.33;
实测值：C，64.27;H，5.67;N，7.01;
实例37
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-吡啶基）丙胺草酸盐，熔点为176-178℃
对C22H24N2O5的计算分析
理论值：C，66.65;H，6.10;N，7.07;
实测值：C，66.53;H，6.36;N，6.41;
实例38
（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为133-134℃
对C20H21NO5S的计算分析
理论值：C，62.00;H，5.46;N，3.62;
实测值：C，62.03;H，5.51;N，3.87;
实例39
（-）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺草酸盐，熔点为138-138.5℃
对C20H21NO5S的计算分析
理论值：C，62.00;H，5.46;N，3.62;
实测值：C，61.72;H，5.32;N，3.82;
如上所述，本发明的化合物可用于抑制5-羟色胺的摄取。由此，本发明的另一内容是提供在哺乳动物中抑制5-羟色胺摄取的方法，它包括给需要增加5-羟色胺神经传递作用的哺乳动物施用药学上有效量的本发明化合物。
本发明的化合物还有抑制去甲肾上腺素摄取的作用。因此，本发明的另一内容是提供在哺乳动中抑制去甲肾上腺素摄取的方法，它包括给需要增加去甲肾上腺素神经使递作用的哺乳动物施用药学上有效量的本发明化合物。
此处所用“药学上有效量”是指能抑制5-羟色胺或去甲肾上腺素摄取的本发明化合物的量。当然，按本发明施用的化合物的特定剂量取决于病例的特定情况，其中包括所施用的化合物，施用途经，被治疗患者的具体情况以及类似的考虑。化合物可通过各种途径施用，包括口服，经直肠，经皮内，皮下，静脉内，肌肉内或鼻腔内等途径。意外地发现，本发明的化合物不仅可以抑制哺乳动物中5-羟色胺的摄取，而且也可以抑制去甲肾上腺素的摄取。口服有很好的生物有效性而不失去对5-羟色胺及去甲肾上腺素的摄取的有效抑制作用，这是本发明化合物特殊的性能。本发明化合物另一个特殊的性能是它们对哺乳动物的毒性低。一般每日剂量是含有本发明有效化合物从约0.01mg/kg到约20mg/kg。以每日剂量从0.05到10mg/kg为佳，理想的是从约0.1到约5mg/kg。
各种生理功能被证明是受脑5-羟色胺能和去甲肾上腺能神经系统影响。因此，相信用本发明的化合物可以治疗哺乳动物中与神经系统有关的各种病症，如肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、丧失记忆、焦虑及吸烟。因此，本发明也提供在上述情况下以抑制哺乳动物对5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取从而治疗上述疾患的方法。
进行下述试验，以证明本发明的化合物抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的能力。这一通用方法由Wong等人提出发表在Drug    Development    Research    6∶397-403（1985）上。
将来自哈兰公司（Harlan    Industries）（坎伯兰Cumberland，IN）的雄性Sprague-Dawley大鼠（110-150g）在用以进行研究前任意饲以Purina    Chow至少三天。将大鼠断头致死。全脑取出并解剖。以含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的9倍容积的介质将大脑皮质匀化。经1，000g10分钟和17，000g28分钟差速离心后将突触小体粗制品分离出来。将最后所得的小粒悬浮于同样的介质中，保存于冰中在同日内使用。
触突小体对3H-5-羟色胺（3H-5HT）和14C-1-去甲肾上腺素（C-NE）的摄取用下法测定。将皮质触突小体（相当于1mg的蛋白质）在含有10mM葡萄糖，0.1mM异烟酰异丙肼，1mM抗坏血酸，0.17mM EDTA，50mM3H-5HT和100nM14C-NE的1ml柯氏（Krebs）-重碳酸盐介质中于37℃保温5分钟。立即用2ml冰冷的柯氏（Krebs）-重碳酸盐缓冲液稀释反应混合物并在真空下用细胞收集器（Brandel，Gaithersburg，MD）过滤。滤器用约5ml冰冷的0.9%盐水洗两次并移入含有10ml闪烁液（PCS，Amersham，Arlington Heights，IL）的计数瓶中。放射活性通过液体闪烁分光光度计来测量。3H-5HT和14C-NE在4℃下的累积代表底数并从所有样品中减去。
本发明各个化合物的评价结果列于下面表1中。表中1-4栏在采取栏头所列出的化学式时确定了被评价化合物的结构式;第5栏表明被评价化合物的盐的形式（如果存在时）;第6和第7栏指 出分别抑制5-羟色胺或去甲肾上腺素50%时所需受试化合物的浓度[10-9M（nM）]，在表中用IC50表示。括弧中的数字代表在1000nM时抑制的百分数。（表1见后）
本发明化合物最好在使用前配制。因此，本发明的另一内容是提供药用配方，该配方包括本发明的化合物及可作药用的载体、稀释剂和赋形剂。
现用的药用配方是按已知方法并应用熟知和易得的成分配制而得。为配制本发明的组合物，通常将有效成分与载体混合，或用载体稀释，或装在载体之内，后者可以是胶囊、药囊、纸或其他容器。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其作用是作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因之，组合物可以是以下的形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质内），软膏剂（例如，按重量计其有效成分可达到10%），此外还可应用软及硬胶囊剂，栓剂、灭菌注射用溶液以及灭菌包装的粉剂。
某些适宜的载体、赋形剂及稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、白明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、甲基和丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。配方可另外含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬剂，防腐剂、增甜剂或调味剂。本发明的组合物可用本技术领域已知的方法配制成施用的病人后其有效成分的释放呈快速、缓释或延效的制剂。
该组合物最好配制成单位剂量形式，每一剂量含有效成分5到500mg，更常用的是约25至300mg。“单位剂量形式”一词实际上是指适用于人及其他哺乳动物作为单次剂量的独立的单位，每一单位含有予先确定的经计算能产生所需要治疗效果的有效物质以及与之相结合的合适的药用载体。
以下配方实例只是为了举例说明，决不能以任何方式限制本发明的范围。
配方1
用下列成分制备硬胶囊：
量（mg/胶囊）
（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺马来酸盐    250
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
总计    460mg
将以上成分混合，并装入硬明胶胶囊，每粒装入460mg
配方2
用下列成分制备片剂：
量（mg/片）
N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（5-氯-2-噻吩基）丙胺草酸盐    250
微晶纤维素    400
二氧化硅（烘制）    10
硬脂酸    5
总计    665mg
将上述成分混合，并压成片剂，每片重665mg
配方3
用下列成分制成气雾溶液：
重量（%）
3-（1-萘氧基）-3-（2-噻唑基）丙胺盐酸盐    0.25
乙醇    29.75
喷射剂2（氯二氟甲烷）    70.00
总计    100.00mg
将有效化合物与乙醇混合，并将混合物加到一部分喷射剂22中，冷却至-30℃，并放入弃灌装置内。然后将所需量装入不锈钢容器并用剩余喷射剂稀释。然后将阀门装置装到容器上。
配方4
每片含60mg有效成分的片剂由下列成分配制：
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]-3-（3-噻吩基）丙胺草酸盐    60mg
淀粉    45mg
微晶纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液）    4mg
羧甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
滑石粉    1mg
总计    150mg
有效成分、淀粉及纤维素通过45号（美国）筛并充分混合。该粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合并通过14号（美国）筛。所形成的颗粒在50℃下干燥 并通过18号（美国）筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉预先通过60号（美国）筛，然后加入上述颗粒中，经混合后在压片机上压片，每片重150mg。
配方5
用下列成分配制含有80mg药物的胶囊剂：
N，N-二甲基-3-[4-（三氟甲基）苯氧
基]-3-（2-呋喃基）丙胺氢溴酸盐    80mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
总计    200mg
将有效成分、纤维素、淀粉及硬脂酸镁混合，通过45号（美国）筛，并以200mg的量装入硬明胶胶囊。
配方6
每粒含225mg有效成分的栓剂配制如下：
N-甲基-3-（2-萘氧基）-3-（2-噻吩基）
丙胺马来酸盐    225mg
饱和脂肪酸甘油酯    2，000mg
总计    2，225mg
有效成分通过60号（美国）筛，并使之悬浮在预先用必要的小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合物倾入标定为2g容积的栓剂模子中，使之冷却。
配方7
每5ml剂量中含50mg药物的悬浮剂配制如下：
N，N-二甲基-3-（4-氯苯氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺琥珀酸盐    50mg
羧甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
香料    适量
色素    适量
纯化水加至总量为    5ml
药物通过45号（美国）筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，以形成均匀糊状物，用一些水稀释苯甲酸溶液，香料和色素，并在搅拌下加入上述糊状物中，再加入足量的水至所需体积。
配方8
静脉注射剂配制如下：
N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（3-甲基-2-噻吩基）丙胺乙酸盐    100mg
等渗盐水    1000ml
对患抑郁症的病人用上述成分制备的溶液以1ml/分的速度从静脉内给药。
Figure 87108175_IMG11
Figure 87108175_IMG12
Figure 87108175_IMG13
Figure 87108175_IMG14
Figure 87108175_IMG15
Figure 87108175_IMG16
Figure 87108175_IMG17
Figure 87108175_IMG18
Figure 87108175_IMG19

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)的对映异构化合物和外消旋体及其可用作药物的酸加成盐的方法，
Figure 87108175_IMG1
其中R1是C5-C7环烷基，噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基，呋喃基，吡啶基或噻唑基；芳香基团是
R2和R3各自独立地是氢或甲基；
R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或三氟甲基；
R5独立地是卤素、C1-C4烷基或三氟甲基；
m是0，1或2；
n是0或1；
该方法包括：
Figure 87108175_IMG3
的化合物与式Y-Ar试剂在能使含羟基化合物足以产生阴离子的强碱存在下进行反应，其中R1，R2，R3及Ar的定义与上述定义相同，而X和Y中一个是羟基，另一个是易离去基团；或是
(B)使式(Ⅰ)的化合物(其中R2和R3均为甲基)去甲基，以便得到其中R2和R3中一个是氢而另一个是甲基的式(Ⅰ)的化合物；
(C)如果必要时，在反应(A)或(B)之后有选择地进行成盐作用，以形成可作药用的酸加成盐。
2、根据权利要求1的方法，其中Ar是
Figure 87108175_IMG4
3、根据权利要求1的方法，其中R1是噻吩基。
4、根据权利要求1到3中任何一项的方法，其中R2和R3之一是氢，另一个是甲基。
5、根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物为N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺或其可作药用的酸加成盐。
6、根据权利要求5的方法，其中所制备的化合物为权利要求5中所制备的化合物的（+）-对映异构体。
7、根据权利要求6的方法，其中所制备的化合物为（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺马来酸盐。
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