BRPI0616463A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. Certos derivados inéditos de espiropiperidina N-acilados são ligantes do(s) receptor de melanocortina humano e, em particular, são ligantes seletivos do receptor de melanocortina-4 (MC-4R). Eles são, desta forma, usados para o tratamento, controle ou prevenção de doenças e distúrbios responsivos à modulação de MC-4R, tais como obesidade, diabetes, dependência de nicotina, alcoolismo, disfunção sexual, incluindo disfunção erétil e disfunção sexual feminina.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a derivados deespiropiperidina acilados, sua síntese, e seu uso como ligantes do receptor demelanocortina (MC-R) usados para modular peso corporal. Maisparticularmente, os compostos da presente invenção são ligantes do receptorde melanocortina-4 (MC-4R) e são desta forma usados para o tratamento dedistúrbios responsivos à modulação do receptor de melanocortina-4, tais comoobesidade, diabetes, disfunção sexual masculina, feminina, disfunção sexual,caquexia, anorexia, desnutrição, e perda de peso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Obesidade é uma grande preocupação de saúde nas sociedadesocidentais. Estima-se que cerca de 97 milhões de adultos nos Estados Unidosestejam acima do peso ou obesos. Estudos epidemiológicos mostram que osaumentos no grau de sobrepeso e obesidade, são importantes previsores dadiminuição da expectativa de vida. Obesidade causa ou exacerba muitosproblemas de saúde, tanto independentemente quanto em associação a outrasdoenças. Os problemas médicos associados à obesidade, que podem ser sériose ameaçarem a vida, incluem hipertensão; diabetes melito tipo 2;concentrações de insulina plasmática elevadas; resistência à insulina;dislipidemias; hiperlipidemia; câncer de endométrio, de mama e de cólon;osteoartrite; complicações respiratórias, tal como apnéia do sono obstrutiva;colelitiase; cálculo biliar; arteriosclerose; doença cardíaca; ritmo cardíacoanormal; e arritmias cardíacas (Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)).Obesidade é adicionalmente associada a morte prematura e com um aumentosignificativo na mortalidade e morbidade de acidente vascular cerebral, infartedo miocárdio, falha cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, e mortesúbita.Sabe-se que pro-opiomelanocortina (POMC) derivada depeptídeos afetam a ingestão de alimentos. Várias linhas de evidênciasuportam a noção de que os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) dafamília do receptor de melanocortina (MC-R), vários dos quais são expressosno cérebro, são os alvos dos peptídeos derivados de POMC envolvidos nocontrole da ingestão de alimentos e metabolismo. Um MC-R simplesespecífico que pode ser alvejado para o controle de obesidade ainda não foiidentificado, embora evidências de que a sinalização de MC-4R é importantena mediação da conduta do alimento tenham sido apresentadas (S.Q. Giraudoet al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptoresligands," Brain Research, 80: 302-306 (1998)). Evidência para oenvolvimento de MC-R1S na obesidade incluem: i) o camundongo (Avy) cutiaque ectopicalmente expressa um antagonista do MC-IR, MC-3R e -4R éobeso, indicando que o bloqueio da ação destes três MC-R1S pode levar ahiperfagia e distúrbios metabólicas; ii) camundongos knockout MC-4R (D.Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)) recapitulam o fenótipo doscamundongos cutia e estes camundongos são obesos; iii) o heptapeptídeo MT-II cíclico (um agonista MC-IR, -3R, -4R, e -5R não seletivo) injetadointracerebroventricularmente (ICV) em roedores, reduz a ingestão dealimentos em vários modelos de alimentação animal (NPY, ob/ob, cutia,jejuado) enquanto que ICY injetado com SHU-9119 (antagonista MC-3R e4R; agonista MC-IR e -5R) reverte este efeito e pode induzir hiperfagia; iv)relatou-se que tratamento intraperitoneal crônico de ratos gordos Zucker comum derivado α-NDP-MSH (HP228) ativa MC-IR, -3R, -4R, e - 5R e atenua aingestão de alimentos e ganho de peso corporal durante um período de 12semanas (I. Corcos et al., "HP228 é um potente agonista do receptor demelanocortina-4 e significativamente atenua obesidade e diabetes em ratosgordos Zucker," Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).

Estudos mostram que o sistema melanocortina contribui para aregulação da conduta do alimento e peso corporal. Administração deantagonistas de melanocortina aumenta a ingestão de alimentos e pesocorporal, enquanto que a administração de agonistas de melanocortinadiminui a ingestão de alimentos e peso corporal. Suporte para o papel dosubtipo MC4R no balanço energético é demonstrado pela evidência quemostra que a deficiência de receptor de melanocortina-4 em humanos pareceser a forma monogenética mais comum da obesidade com cerca de 5-6 % dospacientes obesos apresentando esta mutação. Além do mais, a severidade dofenótipo parece ser maior em indivíduos que têm mutações que resultam emcompleta perda de funcionamento. Com base nestes preceitos, o sistemamelanocortina foi alvejado para o desenvolvimento de agonistas de moléculapequena para tratar obesidade e antagonistas de molécula pequena para tratar caquexia.

Medicamentos de perda de peso que são atualmente usados emmonoterapia para o tratamento de obesidade têm eficácia limitada e efeitoscolaterais significativos. Estudos das medicações de perda de peso orlistat(Davidson, M.H. et ai. (1999) JAMA 281:235-42), dexfenfluramina (GuyGrand, B. et al. (1989) Lancet 2:1142-5), sibutramina (Bray, G. UM. et al.(1999) Obes. Res. &:189-98) e fentermina (Douglas, A. et al. (1983) Int. J.Obes. 7:591-5) demonstraram uma perda de peso limitada de cerca de 5 %-10% de peso corporal para medicamento comparado ao placebo. Em particular,tanto sibutramina quanto orlistat reduzem peso corporal menos que 10 %durante um período de 6 meses ou um 1 ano. Os efeitos colaterais destesmedicamentos e agentes anti-obesidade adicionalmente limitam seu uso.Dexfenfluramina foi retirada do mercado em virtude da suspeita de vulvopatiacardíaca; orlistat é limitado pelos efeitos colaterais gastrintestinais; o uso detopiramate é limitado pelos efeitos no sistema nervoso central; e o use desibutramina é limitado por seus efeitos colaterais cardiovasculares quelevaram a registros de mortes e sua retirada do mercado na Itália.Existe uma necessidade de um tratamento para perda de pesocom melhor eficácia e menos efeitos colaterais indesejáveis. A presenteinvenção é dirigida a este problema fornecendo agonistas do receptor demelanocortina (MC-R), e em particular agonistas seletivos do receptor demelanocortina-4 (MC-4R), usados no tratamento e prevenção de obesidade edistúrbios relacionados à obesidade, incluindo diabetes.

O envolvimento de receptor de melanocortina na disfunçãosexual masculina e femininas também foi registrada. Aproximadamente 140milhões de homens no mundo inteiro sofrem de impotência ou disfunçãoerétil. As opções de tratamento atuais para disfunção erétil incluem inibidoresda fosfodiesterase V, tais como citrato de sildenafil (ViagraO), cloridrato devardenafil (Levitra®), e tadalafil (Cialis®). Sildenafil é efetivo em cerca de70 % dos pacientes, entretanto ele é contra-indicado para pacientes comcondições cardíacas instáveis ou doença cardiovascular, em particularpacientes tomando nitratos, tal como nitroglicerina, para tratar angina.Vardenafil e Tadalafil também são contra-indicados para pacientes quetomam nitratos e alfa bloqueadores devido ao risco de uma queda súbita depressão sangüínea resultando em desmaio, ataque cardíaco ou acidentevascular cerebral. Outros efeitos adversos associados ao uso clínico destesinibidores de PDE-5 incluem dor de cabeça, rubor, dispepsia, vertigem,indigestão, e visão anormal, que é caracterizada por uma cor azulada da visão,mas também uma maior sensibilidade à luz ou visão embaçada. Sildenafiltambém está sendo avaliado para o tratamento de disfunção sexual feminina.

Existe uma necessidade de um tratamento para disfunçãosexual com menos efeitos colaterais indesejáveis. A presente invençãoendereça este problema fornecendo agonistas do receptor de melanocortina(MC-R), e em particular agonistas seletivos do receptor de melanocortina-4(MC-4R), usados no tratamento e prevenção de obesidade e distúrbiosrelacionados à obesidade, incluindo diabetes.Observou-se que agonistas sintéticos do receptor demelanocortina (peptídeos melanotrópicos) iniciam ereções em homens comdisfunção erétil psicogenética. O análogo do hormônio que estimula a-melanócito que age centralmente, melanotan-II (MT-II), apresentou uma taxade resposta de 75 % quando injetado intramuscular ou subcutaneamente emmachos com disfunção erétil psicogênica [Ver H. Wessells et al. "SyntheticMelanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic ErectilDisfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossdurante Study," J. Urol.,160: 389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, Junho 14-19,1997 (Nashville TN)]. MT-II (o heptapeptídeo cíclico Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2) é um agonista MC-IR, -3R, -4R, e -5R não seletivo(Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996). Reações adversasobservadas com MT-II incluem náusea, rubor, perda de apetite, estiramento, ebocejo e podem ser o resultado da ativação de MC-IR, MC-2R, MC-3R, e/ouMC-5R. Adicionalmente, MT-II deve ser administrado parenteralmente, taiscomo por meio de subcutânea, intravenosa ou intramuscular, uma vez que elenão é absorvido na circulação sistêmica quando dado pela por meio de oral.

Composições de peptídeos melanotrópicos e métodos para otratamento de disfunção erétil psicogenética estão descritos na patente US No.5.576.290. Métodos de estimular resposta sexual em fêmeas usando peptídeosmelanotrópicos foram descritos na patente US No. 6.051.555. Derivados deespiropiperidina, piperidina e piperazina foram descritos em WO 99/64002;WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/91752; WO 02/015909;WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO02/068387; WO 02/068388; WO 02/079146; WO 03/061660, WO03/007949; WO 03/009847; WO 03/009850; WO 03/068738; WO03/092690; WO 03/093234; WO 03/094918; WO 04/024720; WO04/048345; WO 04/058735; WO 04/078717; WO 04/112793; WO04/224957; WO 04/089307; WO 04/078716; WO 04/078717; WO04/087159; WO 05/042516; WO 05/040109; WO 05/009950;US2003096827; US2003092732; US2003232807, e US2004224901 comoagonistas do receptor de melanocortina e particularmente como agonistasseletivos do receptor MC-4R e desta forma usados para o tratamento dedoenças e distúrbios, tais como obesidade, diabetes, e disfunção sexual,incluindo disfunção erétil e disfunção sexual feminina.

Em virtude das deficiências não resolvidas dos vários agentesfarmacológicos discutidos anteriormente, existe uma necessidade contínua natecnologia médica de melhores métodos e composições para tratar indivíduosque sofrem de disfunção sexual psicogênica e/ou orgânica. Tais métodosdevem ter aplicabilidade mais ampla, melhor conveniência e fácil adaptaçãoao paciente, curto início de ação, duração razoavelmente longa da ação emínimos efeitos colaterais com poucas contra-indicações, quando comparadoaos agentes atualmente disponíveis.

Desta forma, é um objetivo da presente invenção fornecerderivados de espiropiperidina acilados que são agonistas do receptor demelanocortina e desta forma usados para tratar obesidade, diabetes, disfunçãosexual masculina, disfunção sexual feminina, dependência de nicotina ealcoolismo. É um outro objetivo da presente invenção fornecer derivados deespiropiperidina acilados que são ligantes seletivos do receptor demelanocortina-4 (MC-4R). E um outro objetivo da presente invenção fornecercomposições farmacêuticas compreendendo os agonistas do receptor demelanocortina ou ligantes da presente invenção com um veículofarmaceuticamente aceitável.

E um outro objetivo da presente invenção fornecer métodospara o tratamento ou prevenção de obesidade, diabetes melito, disfunçãosexual masculina, disfunção sexual feminina, dependência de nicotina ealcoolismo administrando os compostos e composições farmacêuticas dapresente invenção a um sujeito em necessidade deste. E um outro objetivo dapresente invenção fornecer métodos para o tratamento de disfunção erétiladministrando os compostos e composições farmacêuticas da presenteinvenção a um sujeito em necessidade deste.

E um outro objetivo da presente invenção fornecer métodospara o tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças, ou condiçõesresponsivas à modulação do receptor de melanocortina-4 em um sujeito emnecessidade deste administrando os compostos e composições farmacêuticasda presente invenção.

Estes e outros objetivos se tornarão mais prontamenteaparentes a partir da descrição detalhada que se segue.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a espiropiperidinas N-aciladas inéditas da fórmula estrutural I:

Os compostos da fórmula estrutural I são eficazes comoligantes de receptores de melanocortina e são particularmente eficazes comoligantes seletivos do receptor de melanocortina-4. Eles são desta forma usadospara o tratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos à modulação doreceptor de melanocortina-4, tais como obesidade, diabetes, distúrbiosrelacionados à obesidade, dependência de nicotina, alcoolismo, disfunçãosexual feminina, e disfunção sexual masculina, em particular disfunção erétilmasculina.

A presente invenção também diz respeito a composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável.A presente invenção também diz respeito a métodos para otratamento ou prevenção de distúrbios, doenças, ou condições responsivas àmodulação do receptor de melanocortina-4 em um mamífero em necessidadedeste administrando os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.

A presente invenção adicionalmente diz respeito ao uso doscompostos da presente invenção na preparação de um medicamento usadopara o tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças, ou condiçõesresponsivas à modulação do receptor de melanocortina-4 em um mamífero emnecessidade deste administrando os compostos e composições farmacêuticasda presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a derivados deespiropiperidina N-acilados usados como moduladores do receptor demelanocortina, em particular, como ligantes seletivos do receptor demelanocortina-4. Compostos da presente invenção são descritos pela fórmula estrutural I:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em queA é um anel heteroarila contendo pelo menos um heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que qualquer carbono,nitrogênio ou enxofre em A é não substituído ou substituído por um a doisgrupos selecionados de R4;

X e Y tomados juntos formam -C(R6)=C(R6)-, ou

um de X e Y é C(R6)2 e o outro é selecionado do grupo queconsiste em:

(1)C(R6)2,

(2) N(R6),

(3) C(O),

(4) C=N(R6)5

(5) C=C(R6)2,

(6) oxigênio,

(7) enxofre,

(8) S(O), e

(9) S(O)2,

ou um de X e Y é NR9 e o outro é selecionado do grupo queconsiste em:

(1) C(R6)2,

(2) C(O),

(3) C=N(R6)5

(4) C=C(R6)2,

(5) S(O), e

(6) S(O)2,

ou um de X e Y é C(O) e o outro é selecionado do grupo queconsiste em:

(1) C(R6)2,

(2) N(R6)5

(3) C=N(R6)

(4) oxigênio, e

(5) enxofre;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) CH, e

(2) N,

desde que quando Z for N, R1 não seja -NR7R8;R1 é selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) -(CH2)n-NR7R8,

(3) amidina,

(4) alquiliminoíla Cj^,

(5) alquila Cmo,

(6) -(CH2)n-cicloalquila C3.7,

(7) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(8) -(CH2Vfenila,

(9) -(CH2)n-naftila,

(10) -(CH2)n-Iieteroarila,

(11)-C(0)alquilaCi.6,

(12) C(0)cicloalquila C3.8,

(13) C(0)heterocicloalquila C2-7,

(14)-C(0)heteroarila,

(15) -C(0)fenila, e

(16) -C(0)naftila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em:

(1) fenila,

(2) naftila, e

(3) heteroarila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R10;

cada R3 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

1) alquila Ci_6,

2) -(CH2Xrfenila,

3) -(CH2)n-Iiaftila,

4) -(CH2)n-heteroaríla,

5) -(CH2)nheterocicloalquila C2_7,

6) -(CH2X1Cicloalquila C3.7,

7) halogênio,

8) OR5,

9) -(CH2)nN(R5)2,

-(CH2)nC=N,

-(CH2)nCO2R5,NO2,

-(CH2)nNR5S(O)pR5

-(CH2)nS(O)pN(R5)2,

-(CH2)nS(O)pR5,

-(CH2)INR5C(O)n(R5)2,

-(CH2)nC(O)n(R5)2,

- (CH2)nNR5C(O)R5,

-(CH2)nNR5CO2R5,

-(CH2)nNR5C(O)-Iieteroarila,

-(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,

-(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,

O(CH2)nC(O)n(R5)2,

CF3,

CH2CF3,

OCF3, e

OCH2CF3,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

cada R4 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-8,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,

(4) halogênio,

(5) OR5,

(6) -(CH2)nN(R5)2,

(7) -(CH2)nCN,

(8) CF3,

(9) CH2CF3,

(10) OCF3, e

(11) OCH2CF3,

em que alquila, cicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em que doissubstituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci.8,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(5) -(CH2Xrfenila,

(6) -(CH2)n-Iiaftila,

(7) -(CH2)n-heteroarila, e

(8) -(CH2)nbicicloalquila C3.7,

em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila Cm,hidróxi, e alcóxi C 1.4, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 a 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -Nalquila Ci_4;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci.6,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(5) -(CH2)n-fenila,

(6) -(CH2)n-Iiaftila,

(7) -(CH2)n-heteroarila,

(8) -(CH2)nC(O)R5,

(9) -(CH2)nC(O)OR5,

(10) -(CH2)nC(OH)R5,

(11)-(CH2)nC(O)n(R5)2,

(12) -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5,(13) -(CH2)n-ORS5

(14) -(CH2)n-OC(O)R5,

(15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2,

(16) -(CH2)nCN,

(17) -(CH2)nN(R5)2,

(18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,

(19) -(CH2)nN(C(O)R5)2,

(20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,

(21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2,

(22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,

(23) -(CH2)nN(R5)-S(0)-alquila Cu8,

(24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-Ci-S alquila,

(25) -(CH2)n-S-R5,

(26) -(CH2)n-S(O)-R5, e

(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo, e em que qualquer carbono do metileno (CH2) em R6 é não substituídoou substituído por um a dois grupos independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, e alquila Cu4, ou em que dois grupos R6 juntamente comos átomos aos quais eles são anexados formam um anel monocíclico de 3 a 7membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e N, em que o anel monocíclico é não substituído ou substituído nocarbono ou nitrogênio com um a três grupos independentemente selecionadosde R3 e oxo; cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,

(3) cicloalquila C3-7,

(4) heterocicloalquila C2-7,

(5) fenila,

(6) nafitila, e

(7) heteroarila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,

(4) -(CH2)heterocicloalquila C2-7,

(5) -(CH2)n-heteroarila,

(6) -(CH2)nC(O)OR5,

(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,

(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,

(9) -(CH2)m-OR5,

(10) -(CH2)m-OC(O)R5,

(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e

(12) -(CH2)mN(R5)2,

em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R3 e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) em R9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, εΟμ alquil; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:1) hidrogênio,

2) alquila Ci.6,

3) -(CH2)n-fenila,

4) -(CH2)n-Iiaftila,

5) -(CH2)n-Iieteroarila,

6) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

7) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

8) halogênio,

9) OR5,

10) -(CH2)nN(R5)2,

11)-(CH2)nCN,

12) -(CH2)nCO2R5,

13) NO2,

15) -(CH2)nNR5S(O)pR5

15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,

16) -(CH2)nS(O)pR5,

17) -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,

18) -(CH2)nC(O)n(R5)2,

19) -(CH2)nNR5C(O)R5,

20) -(CH2)nNR5CO2R5,

21) -(CH2)nNR5C(0)-heteroarila,

22) -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,(23) -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5j

(24) O(CH2)nC(O)n(R5)2,

(25) CF3,

(26) CH2CF3,

(27) OCF3, e

(28) OCH2CF3;

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Ci.4, trifluorometila, e alcóxi Cm, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila Cm5 trifluorometila, e alcóxi Cm, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

cada R11 é independentemente selecionado do grupo que

consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) -OH,

(3) alquila Cus,

(4) -Oalquila Ci.8,

(5) halogênio;

(6) -NR5,

(7) -SR5, e

(8) -CF3,

em que dois substituintes alquila Ci_8 juntamente com osátomos aos quais eles são anexados podem formar um anel de 4 a 8 membros;

r é 1 ou 2;

s é 1 ou 2;η é Ο, 1, 2, ou 3; e

ρ é 0, 1, ou 2.

Em uma modalidade adicional dos compostos da presenteinvenção, são fornecidos compostos da fórmula estrutural IIa ou IIb dasconfigurações estereoquímicas relativas indicadas tendo o orientação transdos substituintes R2 e piperidinacarbonila:

<formula>formula see original document page 19</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que U eV são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e CR4, epelo menos um de U e V é N;

X é selecionado do grupo que consiste em:

(1) CH2,

(2) CHalquila C1-6,

(3) NR9,

(4) oxigênio, e

(5) enxofre;

Y é selecionado do grupo que consiste em:

(1)-C(R6)2,

(2) -NR6,

(3) C(O),

(4) C=CH(R6),

(5) C=N(R6)5

(6) oxigênio,

(7) enxofre,

(8) S(O), e(9) S(O)2,

desde que quando Y for -NR6, enxofre ou oxigênio, então Xnão seja oxigênio, enxofre, ou -NR9;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) CH, e

(2)N,

desde que quando Z for N, R1 não seja -NR7R8;R1 é selecionado do grupo que consiste em:

(I) hidrogênio,

(2)-(CH2)n-NR7R8,

(3) amidina,

(4) alquiliminoíla Cw,

(5) alquila CM0,

(6) -(CH2)n-cicloalquila C3.7,

(7) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(9) -(CH2)n-fenila,

(10) -(CH2)n-naftila,

(II) -(CH2)n-heteroarila,(12) -C(O)aIquila C1^,

(13) C(0)cicloalquila C3.8,

(14) C(0)heterocicloalquila C2.7,

(14) -C(0)heteroarila,

(15) -C(0)fenila, e

(16)-C(0)naftila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;R2 é selecionado do grupo que consiste em:

(1) fenila,

(2) naftila, e

(3) heteroarila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R10;R é selecionado do grupo que consiste em:

(1) alquila C1-8,

(2) -(CH2)n-fenila,

(3) -(CH2)n-naftila,

(4) -(CH2)n-Iieteroarila,

(5) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(6) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(7) halogênio,

(8) ORS,

(9) -(CH2)nN(R5)2,

(10) -(CH2)nC=N,

(11)-(CH2)nCO2R5,

(12) -(CH2)nOC(O)R5,

(13) NO2,

(14) -(CH2)nNR5S(O)pR5,

(15) -(CH2)nN(S(O)pR5)2,

(16) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,

(17) -(CH2)nS(O)pR5,

(IS) -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,

(19) -(CH2)nC(O)n(R5)2,

(20) -(CH2)nNR5C(O)R5,

(21) -(CH2)nNR5CO2R5,

(22) -(CH2)nNR5C(O)-lieteroarila,(23) -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,

(24) -(CH2)nC(O)nR5NR5 C(O)R55

(25) O(CH2)nC(O)n(R5)2,

(26) CF3,

(27) CH2CF3,

(28) OCF3, e

(29) OCH2CF3,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Ci.4, trifluorometila, e alcóxi Ci_4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C 1.4, trifluorometila, e alcóxi Cm, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

R4a e R4b são independentemente selecionados do grupo que

consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci_8,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(4) halogênio,

(5) OR5,

(6) -(CH2)nN(R5)2,

(7) -(CH2)nCN,

(8) CF3,

(9) CH2CF3,

(10) OCF3, e

(11)OCH2CF3,em que alquila, cicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em que doissubstituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-8,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,

(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(5) -(CH2)nfenila,

(6) -(CH2)n-naftila,

(7) -(CH2)n-heteroarila, e

(8) -(CH2)nbicicloalquila C3.7;

em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-4,hidróxi, e alcóxi C1-4, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 ã 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -Nalquila C1-4;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(3) alquila C1-6,

(4) -(CH2)ncicloalquila C3-7,5) -(CH2)heterocicloalquila C2-7,

6) -(CH2)„-fenila,

7) -(CH2)n-naftila,

8) -(CH2)n-heteroarila,

9) -(CH2)nC(O)R5,

10 -(CH2)nC(O)OR5,11 -(CH2)nC(O)n(R5)2,12 -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5,13 -(CH2)n-OR5,14 -(CH2)n-OC(O)R5,15 -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2,16 -(CH2)nCN,17 -(CH2)nN(R5)2,18 -(CH2)nN(R5)C(O)R5,19 -(CH2)nN(C(O)R5)2,20 -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,21 -(CH2)nN(C(O)OR5)2,22 -(CH2)nN(R.5)C(0)(CH2)nN(R5)2,23 -(CH2)nN(R5)-S(0)-alquila C,.8,24 -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1^ alquila,25 -(CH2)n-S-R5,26 -(CH2)n-S(O)-R5, e27 -(CH2)n-S(O)2-R5,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo, e em que qualquer metileno (CH2) em R6 é não substituído ou substituídopor um a dois grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi,e alquila C 1-4, ou em que dois grupos R6 juntamente com os átomos aos quaiseles são anexados formam um anel monocíclico de 3 a 7 membrosopcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, S, e N,em que o anel monocíclico é não substituído ou substituído no carbono ounitrogênio com um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;

cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Cu6,

(3) cicloalquila C3-7,

(4) heterocicloalquila C2-7,

(5) fenila,

(6) nafitila, e

(7) heteroarila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;

cada R9 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Cu6,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(5) -(CH2)n-Iieteroarila,

(6) -(CH2)nC(O)OR5,

(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,

(9) -(CH2)m-OR5,

(10) -(CH2)m-OC(O)R5,

(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e

(12) -(CH2)mN(R5)2,

em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R3 e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) em R9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila Ci_4; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel de 3 a 7 membros monocíclico opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci.6,

(3) -(CH2)n-fenila,

(4) -(CH2)n-naftila,

(5) -(CH2)n-heteroarila,

(6) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(7) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(8) halogênio,

(9) OR5,

(10) -(CH2)nN(R5)2,

(11)-(CH2)nCN,(12) -(CH2)nCO2R5,

(13) NO2,

(14) -(CH2)nNR5S(O)pR5

(15) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,

(16) -(CH2)nS(O)pR5,

(17) -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,

(18) -(CH2)nC(O)n(R5)2,

(19) -(CH2)nNR5C(O)R5,

(20) -(CH2)nNR5CO2R5,

(21) -(CH2)nNR5 C(0)-heteroarila,

(22) -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,

(23) -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,

(24) O(CH2)nC(O)n(R5)2,

(25) CF3,

(26) CH2CF3,

(27) OCF3, e

(28) OCH2CF3;

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Ci_4, trifluorometila, e alcóxi C^4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila Ci_4, trifluorometila, e alcóxi Cn4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila; cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consisteem:

(1) hidrogênio,

(2) -OH,(3) alquila Ci_8,

(4) -OCalquila Ci.8

(5) halogênio,

(6) -NR5j

(7) -SR5, e(B) -CF3

em que dois substituintes alquila Ci_8 com o átomo ao qual elessão anexados podem formar um sistema de anel bicíclico de 4 a 8 membros;r é 1 ou 2;s é 1 ou 2;η é O, 1, 2, ou 3; eρ é O, 1, ou 2.

Ainda em uma modalidade adicional dos compostos dapresente invenção, são fornecidos compostos da fórmula estrutural IIIa ou IIIbdas configurações estereoquímicas relativas indicadas tendo o orientaçãotrans dos substituintes fenila e piperidinacarbonoíla:

o4b

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em queX é oxigênio ou CH2;Y é selecionado do grupo que consiste em:

(1)-C(R6)2,

(2) C=CH(R6)5 e

(3) -NR9,

desde que quando X for oxigênio, então Y não seja -NR9;

\Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(1) CH, e

(2)N,

desde que quando Z for N, R não seja NR heterocicloalquila

C2-7;

R1 é selecionado do grupo que consiste em(l) alquila C1.6,

(2) -N(R7)heterocicloalquila C2-7,

(3) -(CH2)n-heterocicloalquila C2-4,

(4) -C(0)alquila Cu6,

(5) -C(0)heteroarila,

em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R35 e em que alquila eheterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um a três gruposindependentemente selecionados de R e oxo;

Ré selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Q.g,

(3) -(CH2)n-fenila,

(4) -(CH2)n-naftila,

(5) -(CH2)n-heteroarila,

(6) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,

(7) -(CH2)ncicloalquila C3.7,

(8) halogênio,

(9) OR5,

(10)-(CH2)nN(R5)2,

(11)-(CH2)nC=N,

(12) -(CH2)nC(O)OR5,

(13) -(CH2)nOC(O)R5,

(14) NO2,(15) -(CH2)nNR5S(O)pR5,

(16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2,

(17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,

(18) -(CH2)nS(O)pR5,

(19) -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,

(20) -(CH2)nC(O)n(R5)2,

(21) -(CH2)nNR5C(O)R5,

(22) -(CH2)nNR5CO2R5,

(23) -(CH2)nNR5C(O)-Iieteroarila,

(24) -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,

(25) -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,

(26) O(CH2)nC(O)n(R5)2,

(27) CF3,

(28) CH2CF3,

(29) OCF3, e

(30) OCH2CF3,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Ci_4, trifluorometila, e alcóxi C1.4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila Cm, trifluorometila, e alcóxi Ci_4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;

R4a e R4b são independentemente selecionados do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) C1-8 alquila,(3) halogênio,

(4) CF3,

em que alquila é não substituído ou substituído por um a trêssubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-8,

(3)-(CH2)ncicloalquila C3-7,

(4)-(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(5) -(CH2)n-fenila,

(6)-(CH2)n-naftila,

(7)-(CH2)n-heteroarila, e

(8)-(CH2)nbicicloalquila C3-7,

em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-4,hidróxi, e alcóxi C1-4, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 a 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -Nalquila C1-4;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) -(CH2)n-heteroarila,

(3) -(CH2)nC(O)n(R5)2,

(4) -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5,

(5) -(CH2)nCN,(6) -(CH2)nN(R5)2,

(7) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,

em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que qualquercarbono do metileno (CH2) em R6 é não substituído ou substituído por um adois grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila C1-4;

cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Cu6,

(3) cicloalquila C3-7,

(4) heterocicloalquila C2-7,

(5) fenila,

(6) naftila, e

(7) heteroarila,

em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;

cada R9 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-6,

(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,

(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,

(5) -(CH2)n-heteroarila,

(6) -(CH2)nC(O)OR5,(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,

(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,

(9) -(CH2)m-OR5,

(10)-(CH2)m-OC(O)R5,

(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e

(12) -(CH2)mN(R5)2,

em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R3 e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) em R9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila Ci_4; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel de 3 a 7 membros monocíclico opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;

cada R10 é independentemente selecionado do grupo que

consiste em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci.6,

(3) (CH2)nfenila,

(4) halogênio,

(5) -ORS,

(6) (CH2)nCN5

(7) CF3,

(8) CH2CF3,

(9) OCF3, e

(10) OCH2CF3,em que fenila é não substituído ou substituído por um a trêssubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC i_4, trifluorometila, e alcóxi C 1.4, e em que alquil e (CH2) são nãosubstituídos ou substituídos por um a três substituintes independentementeselecionados de halogênio, hidróxi, oxo, alquila C 1.4, trifluorometila, e alcóxiC 1.4, ou em que dois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2)são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados paraformar um grupo ciclopropila;

cada R11 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:

(1) hidrogênio,

(2) -OH,

(3) alquila Ci.8,

(4) -Oalquila Cu8,

(5) halogênio;

(6) -NR5,

(7) -SR5, e

(B) -CF3,

em que dois substituintes alquila Ci_g juntamente com osátomos aos quais eles são anexados podem formar um anel de 4 a 8 membros;r é 1 ou 2;s é 1 ou 2;η é O, 1, 2, ou 3; eρ é O, 1, ou 2.

em uma classe das modalidades da presente invenção, A é umanel heteroarila selecionado do grupo que consiste em: piridina, tiofeno,furano, tiazol, pirazol, pirimidina, pirazina e quinolina, em que qualquercarbono, nitrogênio ou enxofre em A é não substituído ou substituído por uma dois grupos selecionados de R4. Em uma subclasse desta classe, A épiridina, em que qualquer carbono ou nitrogênio em A é não substituído ousubstituído por um a dois grupos selecionados de R4.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Ue V são independentemente selecionados do grupo que consiste em: N, CR4,CR4a e CR4b, e pelo menos um de U e V é N. Em uma subclasse desta classe,U é Ν; V é CR4, CR4a e CR4b. Em uma outra subclasse desta classe, V é N; Ué CR4, CR4a e CR4b.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Xé independentemente selecionado do grupo que consiste em: oxigênio,enxofre, CH2, e NR9. Em uma subclasse desta classe, X é oxigênio. Em umaoutra subclasse desta classe, X é CH2. Em uma outra subclasse desta classe, Xé enxofre. Em uma outra subclasse desta classe, X é NR9.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Yé selecionado do grupo que consiste em: C(R6)2 e C=CHR6. Em umasubclasse desta classe, Y é CHR6. Em uma outra subclasse desta classe, Y éC=CHR6.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Xé oxigênio ou CH2; e Y é selecionado do grupo que consiste em: -C(R6)2, -C=CH(R6)5 e NR9, desde que quando X for oxigênio, então Y não seja NR9.Em uma subclasse desta classe, X é oxigênio; e Y é selecionado do grupo queconsiste em: -C(R6)2, -C=CH(R6).

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Zé CH. Em uma subclasse desta classe, Z é CH e R1 é selecionado do grupoque consiste em: alquila C1-6 opcionalmente substituído por hidróxi,-(CH2)n heterocicloalquila C2.ç e -(CH2)nNR heterocicloalquila C2.9. Em umasubclasse desta subclasse, Z é CH e R1 é selecionado do grupo que consisteem: terc-butila, hidróxi terc-butila, -heterocicloalquila C2.9 eNR heterocicloalquila C2.9. Em uma outra subclasse desta subclasse, Z é CH eR1 é selecionado do grupo que consiste em: terc-butila, hidróxi terc-butila,tetraidropirano, pirrolidina, morfolina e 4-metila piranilamina.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, Zé N. Em uma subclasse desta classe, Z é N e R1 é selecionado do grupo queconsiste em: -alquila Ci.8, e -(CH2)o-iheterocicloalquila C2-9. Em umasubclasse desta subclasse, Z é N e R1 é -heterocicloalquila C2-9. Em uma outrasubclasse desta subclasse, Z é N e R1 é tetraidropirano, morfolina, epirrolidina. Em uma outra subclasse desta classe, Z é N e R1 éNR heterocicloalquila C2-9. Em uma outra subclasse desta classe, Z é N e R1 éalquila C1-9. Em uma outra subclasse desta classe, Z é N e R1 é terc-butila ehidróxi terc-butila.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, NR7R8, eheterocicloalquila C2-7. Em uma subclasse desta classe, R1 é alquila Q.g nãosubstituído ou substituído por hidróxi. Em uma outra subclasse desta classe,R1 é NR7R8. Em uma subclasse desta subclasse, R1 é -NR heterocicloalquilaC2-7. Em uma outra subclasse desta subclasse, R1 é tetraidropirano, morfolina,e pirrolidina. Em uma outra subclasse desta classe, R1 é heterocicloalquilaC2-7 não substituído ou substituído em qualquer carbono com 1-2 gruposselecionados de: alquila C1-4 e flúor.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R2 é fenila não substituído ou substituído por um a três gruposindependentemente selecionados de R1. Em uma subclasse desta classe, R éfenila substituído por um a três grupos selecionados de alquila C1.4 ehalogênio. Em uma outra subclasse desta classe, R2 é fenila substituído porum a três grupos halogênio. Em uma outra subclasse desta classe, R é 2, 3, 4trifluorofenila. Em uma outra subclasse desta classe, R é 2,4 difluorofenila.Em uma outra subclasse desta classe, R é 2-flúor 4-cloro fenila.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R2 é heteroarila não substituído ou substituído por um a três gruposindependentemente selecionados de R10. Em uma subclasse desta classe, R2 éum anel heteroarila selecionado do grupo que consiste em: piridina, tiofeno,tiazol e pirazina, não substituído ou substituído por um a três gruposindependentemente selecionados de R3. Em uma subclasse desta subclasse, R2é piridina, não substituído ou substituído por um a três gruposindependentemente selecionados de R3. Em uma outra subclasse desta classe,R é heteroarila substituído por um a três grupos selecionados de alquila C 1.4 ehalogênio. Em uma outra subclasse desta classe, R2 é heteroarila substituídopor um a três grupos halogênio.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,

R é fenila ou piridina, não substituído ou substituído por um a três gruposindependentemente selecionados de R10.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R4, R4a e R4b são selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, alquilaCi.6, halogênio, e CF3. Em uma subclasse desta classe, R4 e R4a sãoselecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, alquila Ci_6, e halogênio.

Em uma subclasse desta subclasse, R4 e R4a são selecionados do grupo queconsiste em: hidrogênio, metila, flúor e cloro. Em uma outra subclasse destaclasse, R4 e R4b são selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio,alquila Ci.6, halogênio, e CF3. Em uma subclasse desta subclasse, R4 e R4b sãoselecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, metila, e CF3. Em umaoutra subclasse desta classe, R4a é cloreto e R4b é metila. Em uma outrasubclasse desta classe, R4a é metila e R4b é hidrogênio ou metila. Em umaoutra subclasse, R4a é fluoreto e R4b é metila. Em uma outra subclasse destaclasse, R4a é hidrogênio e R4b é CF3.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -(CH2)nCN,-(CH2)nIieteroarila, -(CH2)nC(O)n(R5)2, -(CH2)nN(R5)2,

-(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5, e -(CH2)nN(R5)C(O)R5, em que o carbono decada metileno (CH2)n é não substituído ou substituído por um ou dois gruposalquila Cm- Em uma subclasse desta classe, heteroarila é selecionado dogrupo que consiste em: tetrazol, triazol, pirazol, tiazol, pirimidina, pirazina,piridina, tiofeno, furano, e oxadiazol. Em uma subclasse desta subclasse,heteroarila é selecionado do grupo que consiste em: tetrazol, triazol, eoxadiazol. Em uma outra subclasse desta classe, R6 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, -(CH2)0-iCN, -(CH2)0-iheteroarila,-(CH2)C(O)n(R5)2, -(CH2)n(R5)2, -(CH2)C(O)n(R5)n(R5)C(O)R5, e-(CH2)n(R5)C(O)R5, em que o carbono de cada metileno (CH2)n é nãosubstituído ou substituído por um ou dois grupos metila. Em uma subclassedesta subclasse, R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -(CH2)0-ICN, -(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-JC(O)n(R5)2, e -(CH2V1N(R5)C(O)R5,em que o carbono de cada metileno (CH2) é não substituído, monossubstituídoou dissubstituído por metila.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R10 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: alquila Cm,halogênio, hidrogênio e -CF3. Em uma subclasse desta classe, R10 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, flúor, cloro e -CF3em uma subclasse desta classe, R10 é hidrogênio, flúor ou cloro. Em umaoutra subclasse desta classe, R10 é hidrogênio ou flúor.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção,R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci_6,e hidrogênio, em que dois substituintes alquila Ci_6 juntamente com os átomosaos quais eles são anexados podem formar um anel de 4 a 8 membros. Emuma subclasse desta classe, R1 é metila. Em uma outra subclasse desta classe,R1 é hidrogênio.

Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, ré 1 e s é 1. Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, r é 2 es é 1.Em uma outra classe das modalidades da presente invenção, ηé 0, 1, e 2. Em uma subclasse desta classe, ρ é O. Em uma outra subclassedesta classe, ρ é 2.

Em modalidades adicionais dos compostos da fórmulaestrutural I, são fornecidos compostos da fórmula estrutural IV, V, VI, VII,VIII e IX:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Exemplos ilustrativos, mas não limitantes do compostos dapresente invenção que são usados como agonistas do receptor demelanocortina-4 são os seguintes:<formula>formula see original document page 40</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos da fórmula estrutural I são eficazes comoligantes de receptores de melanocortina e são particularmente eficazes comoligantes seletivos do receptor de melanocortina-4. Eles são, desta forma,usados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos àmodulação do receptor de melanocortina-4, tais como obesidade, diabetes,distúrbios relacionados à obesidade, dependência de nicotina, alcoolismo,bem como disfimção sexual masculina e femininas, e em particular disfunçãoerétil masculina, caquexia, desnutrição, anorexia e perda de peso.

Mais particularmente, os agonistas seletivos do receptor demelanocortina-4 (MC-4R) de fórmula I são usados para o tratamento dedistúrbios responsivos pela ativação do receptor de melancortina-4, tais comoobesidade, diabetes, dependência de nicotina, alcoolismo, disfunção sexualmasculina, e disfunção sexual feminina. Além do mais, os receptores seletivosde antagonistas de melanocortina-4 (MC-4R) de fórmula I são usados para otratamento de distúrbios responsivos pela desativação do receptor demelanocortina-4, tais como caquexia, desnutrição, anorexia, fraqueza,sarcopenia e perda de peso.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara o tratamento ou prevenção de obesidade, diabetes, ou um distúrbiorelacionada à obesidade em um sujeito em necessidade deste que compreendeadministrar ao dito sujeito uma quantidade terapêutica ou profilaticamenteeficaz de um agonista do receptor de melanocortina-4 da presente invenção.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamentoou prevenção de obesidade em um sujeito em necessidade deste quecompreende administrar ao sujeito uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um outro aspecto da presenteinvenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de diabetesmelito em um sujeito em necessidade deste compreendendo administrar aosujeito uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umcomposto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo. Um outro aspecto da presente invenção fornece ummétodo para o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionada àobesidade selecionado do grupo que consiste em comer excessivamente,comer descontroladamente, e bulimia, hipertensão, concentrações de insulinaplasmática elevadas, resistência à insulina, dislipidemias, hiperlipidemia,câncer de endométrio, de mama e de cólon, osteoartrite, apnéia do sonoobstrutiva, colelitiase, cálculo biliar, doença cardíaca, ritmo cardíaco anormale arritmias, infarte do miocárdio, falha cardíaca congestiva, doença cardíacacoronária, morte súbita, acidente vascular cerebral, doença do ováriopolicístico, craniofaringioma, a síndrome de Prader-Willi, síndrome deFrohlich, sujeito deficiente em GH, estatura pequena variante normal,síndrome de Turner, síndrome metabólica, síndrome de resistência à insulina,disfunção sexual e reprodutiva, infertilidade, hipogonadismo, hirsutismo,refluxo gastro-esofágico relacionado à obesidade, síndrome de Pickwickian,distúrbios cardiovasculares, inflamação, inflamação sistêmica da vasculatura,arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricaemia, dor lombar, doença davesícula biliar, gota, e câncer nos rins, hipertrofia cardíaca, hipertrofia doventrículo esquerdo, dependência de nicotina e alcoolismo, em um sujeito emnecessidade deste que compreende administrar ao sujeito uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto, de acordo com areivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também diz respeito a métodos para tratarou prevenir obesidade administrando o antagonista do receptor demelanocortina-4 da presente invenção em combinação com uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um outro agente conhecido usadopara tratar ou prevenir a condição. A presente invenção também diz respeito amétodos para tratar ou prevenir diabetes administrando o antagonista doreceptor de melanocortina-4 da presente invenção em combinação com umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um outro agenteconhecido usado para tratar ou prevenir a condição.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara o tratamento ou prevenção de disfunção sexual feminina ou masculina,incluindo disfunção erétil masculina, que compreende administrar a umsujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um agonista do receptor demelanocortina-4 da presente invenção. Um outro aspecto da presenteinvenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de disfunçãoerétil em um sujeito em necessidade deste compreendendo administrar aosujeito uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umcomposto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo. A presente invenção também diz respeito a métodos paratratar ou prevenir disfunção erétil administrando o antagonista do receptor demelanocortina-4 da presente invenção em combinação com uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um outro agente conhecido usadopara tratar a condição.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara o tratamento ou prevenção de alcoolismo que compreende administrar aum sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um agonista do receptor demelanocortina-4 da presente invenção. A presente invenção também forneceum método para reduzir consumo de álcool que compreende administrar a umsujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um agonista do receptor demelanocortina-4 da presente invenção.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara o tratamento ou prevenção de dependência de nicotina que compreendeadministrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um agonista do receptorde melanocortina-4 da presente invenção. A presente invenção tambémfornece um método para reduzir consumo de nicotina que compreendeadministrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de melanocortina-4 dapresente invenção. Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece ummétodo para o tratamento ou prevenção de dependência de substância quecompreende administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento ouprevenção uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umagonista do receptor de melanocortina-4 da presente invenção.

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece ummétodo para o tratamento ou prevenção de caquexia que compreendeadministrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um antagonista doreceptor de melanocortina-4 da presente invenção. A presente invençãotambém fornece um método para o tratamento ou prevenção de anorexia,desnutrição ou perda de peso que compreende administrar a um sujeito emnecessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um antagonista do receptor de melanocortina-4 dapresente invenção.

Um outro aspecto da presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula estruturalle um veículo farmaceuticamente aceitável.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um composto da fórmula estrutural I para a produção de ummedicamento usado para o tratamento ou prevenção ou supressão de umadoença mediada pelo receptor de melanocortina-4 em um sujeito emnecessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um agonista de melanocortina-4 da presente invenção para a produçãode um medicamento usado para o tratamento ou prevenção ou supressão deuma doença mediada pelo receptor de melanocortina-4, em que a doença éselecionada do grupo que consiste em obesidade, diabetes e um distúrbiorelacionada à obesidade em um sujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um agonista de melanocortina-4 da presente invenção para a produçãode um medicamento usado para o tratamento ou prevenção ou supressão dedisfunção sexual masculina e feminina, e disfunção erétil masculina em umsujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um agonista seletivo de melanocortina-4 da presente invenção napreparação de um medicamento usado para tratar ou prevenir alcoolismo emum sujeito em necessidade deste. A presente invenção também diz respeito aouso de um agonista seletivo de melanocortina-4 da presente invenção napreparação de um medicamento usado para reduzir consumo de álcool em umsujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um agonista seletivo do receptor de melanocortina-4 da presenteinvenção na preparação de um medicamento usado para tratar ou prevenirdependência de nicotina em um sujeito em necessidade deste. A presenteinvenção também diz respeito ao uso de um agonista seletivo do receptor demelanocortina-4 da presente invenção na preparação de um medicamentousado para reduzir consumo de nicotina em um sujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um agonista seletivo do receptor de melanocortina-4 da presenteinvenção na preparação de um medicamento usado para tratar dependência desubstância em um sujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de um antagonista seletivo do receptor de melanocortina-4 da presenteinvenção na preparação de um medicamento usado para tratar ou prevenircaquexia em um sujeito em necessidade deste. A presente invenção tambémdiz respeito ao uso de um antagonista seletivo do receptor de melanocortina-4da presente invenção na preparação de um medicamento usado para tratar ouprevenir anorexia, desnutrição, fraqueza, sarcopenia, ou perda de peso em umsujeito em necessidade deste.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptorde melanocortina-4 de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionadodo grupo que consiste em um sensibilizador de insulina, um mimetizador deinsulina, um sulfoniluréia, um inibidor da α-glicosidase, um inibidor HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, um agonista do p3-adrenoreceptor,um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonista do neuropeptídeo Yl, umantagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor da lipase pandreática, umantagonista ou agonista inverso do receptor canabinóide CB1, um antagonistado receptor do hormônio que concentra melanina, agonista de subtipo 3 doreceptor de bombesina, um antagonista de grelina, e um antagonista de NK-1,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de ummedicamento usado para o tratamento, controle ou prevenção de obesidade,diabetes ou um distúrbio relacionada à obesidade em um sujeito emnecessidade de tal tratamento. Ainda um outro aspecto da presente invençãodiz respeito ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umantagonista do receptor de melanocortina-4 de fórmula I, e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente selecionado do grupo que consiste em um sensibilizadorde insulina, um mimetizador de insulina, um sulfoniluréia, um inibidor da a-glicosidase, um inibidor HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, umagonista β-adrenoreceptor, um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonistado neuropeptídeo Yl, um antagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor dalipase pandreática, um antagonista ou agonista inverso do receptorcanabinóide CB1, um antagonista do receptor do hormônio que concentramelanina, agonista de subtipo 3 do receptor de bombesina, um antagonista degrelina, e um antagonista de NK-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevençãode obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionada à obesidade quecompreende uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor demelanocortina-4 de fórmula I e uma quantidade eficaz do agente, juntos ouseparadamente. Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aum produto contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umantagonista do receptor de melanocortina-4 de fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente selecionado do grupo que consiste em um sensibilizadorde insulina, um mimetizador de insulina, um sulfoniluréia, um inibidor da a-glicosidase, um inibidor HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, umagonista β-adrenoreceptor, um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonistado neuropeptídeo Yl, um antagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor dalipase pandreática, um antagonista ou agonista inverso do receptorcanabinóide CB1, um antagonista do receptor do hormônio que concentramelanina, agonista de subtipo 3 do receptor debombesina, um antagonista degrelina, e um antagonista de NK-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, na forma de uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial em obesidade, diabetes, ou um distúrbio relacionada àobesidade.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito aouso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptorde melanocortina-4 de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionadodo grupo que consiste em: um inibidor de fosfodiesterase seletivo para GMPcíclico tipo V, um antagonista do receptor a2-adrenérgico, e um agentedopaminérgico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para aprodução de um medicamento usado para o tratamento, controle ou prevençãode disfunção erétil masculina em um sujeito em necessidade de tal tratamento.

Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor demelanocortina-4 de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionadodo grupo que consiste em um inibidor de fosfodiesterase seletivo para GMPcíclico tipo V, um antagonista do receptor a2-adrenérgico, e um agentedopaminérgico, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes; para aprodução de um medicamento para o tratamento ou prevenção de disfunçãoerétil masculina que compreende uma quantidade eficaz de um composto defórmula I e uma quantidade eficaz do agente, juntos ou separadamente. Aindaum outro aspecto da presente invenção diz respeito a um produto contendouma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor demelanocortina-4 de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionadodo grupo que consiste em um inibidor de fosfodiesterase seletivo para GMPcíclico tipo V, um antagonista do receptor a2-adrenérgico, e um agentedopaminérgico, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes; na formade uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencialem disfunção erétil masculina.

Compostos agonistas do receptor de melanocortina podem serfornecidos em kit. Um kit como este tipicamente contém um composto ativoem formas de dosagem para administração. Uma forma de dosagem contémuma quantidade suficiente do composto ativo de maneira que um efeitobenéfico possa ser obtido quando administrado a um paciente duranteintervalos regulares, tais como 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, durante o cursode 1 ou mais dias. Preferivelmente, um kit contém instruções que indicam ouso da forma de dosagem para redução de peso (por exemplo, para tratarobesidade) e a quantidade de forma de dosagem a ser tomada durante umperíodo de tempo especificado.

Em todo o presente pedido de patente, os seguintes termos têmos significados indicados:

O termo "alquila", bem como outros grupos tendo o prefixo"alquil", tais como alcóxi, alcanoíla, significa cadeias de carbono docomprimento designado que pode ser em uma configuração reta ouramificada, ou combinações destes. O termo alquila também inclui gruposmetileno que são designados como (CH2) aqui. Exemplos de grupos alquilaincluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila,1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, 1,1-dimetila butila, 1,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila,2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetila butila, n-heptila, 1-metilexila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 1-etilpentila,2-etilpentila, 3-etilpentila, 4-etilpentila, 1-propilbutila, 2-propilbutila, 3-propilbutila, 1,1-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1-metil-1-etilbutila, 1-metil-2-etilbutila, 2-metil-2-etilbutila, l-etil-2-metilbutila, l-etil-3-metilbutila,1,1-dietilpropila, n-octila, n-nonila, e similares.

O termo "halogênio" se destina a incluir os átomos dehalogênio flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "alquiliminoíla Cm" significa alquil C1-3(=NH)-.

O termo "arila" inclui fenila e naftila.

O termo "heteroarila" inclui anéis mono e bicíclicosaromáticos contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Exemplos destes incluem, mas sem limitações, piridinila,furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, tiazolila, triazinila, tetrazolila,tiadiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, pirazolila,pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila,benzofurila, benzotienila, indolila, benztiazolila, benzoxazolila, e similares.Em uma modalidade da presente invenção, heteroarila é selecionado do grupoque consiste em piridinila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,tiazolila, triazinila, tetrazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila,isotiazolila, oxatiazolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolila,isoquinolila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, indolila,benztiazolila, e benzoxazolila.

Anéis heterocromáticos bicíclicos incluem, mas semlimitações, benzotiadiazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol,benzisodazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, benzotazol, benzoxazol,isoquinolina, purina, furopiridina, thienopiridina, benzisodiazol,triazolpirimidina, e 5,6,7,8-tetraidroquinolina.

O termo "cicloalquila" inclui anéis mono ou bicíclicos nãoaromáticos contendo somente átomo de carbonos. Exemplos de cicloalquilaincluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila.

O termo "heterocicloalquila" inclui dois a oito anéis decarbono mono ou bicíclicos não aromáticos heterocíclicos contendo um aquatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, esulfóxido. Substituição no anel heterocicloalquila inclui mono- ou di-substituição opcional em qualquer carbono e/ou monossubstituição opcionalem qualquer nitrogênio e enxofre do anel heterocicloalquila com umsubstituinte de R3. Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas semlimitações, azetidina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiamorfolina,tetraidropirano, tiatetraidropirano, imidazolidina, tetraidrofurano, piperazina,1-tia-4-aza-cicloexano, (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept5-ila, e 4tetraidropirano.

Certos dos termos definidos anteriormente podem ocorrer maisde uma vez na fórmula anterior e em tal ocorrência cada termo deve serdefinido independentemente um do outro; assim, por exemplo, NR4R4 poderepresentar NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3, e similares.

O termo "sujeito" significa um mamífero. Uma modalidade dotermo "mamífero" é um "humano", o dito humano sendo tanto macho quantofêmea. Os presentes compostos também são usados para tratar ou prevenirobesidade e distúrbios relacionados à obesidade em gatos e cães. Como tal, otermo "mamífero" inclui animais de companhia, tais como gatos e cães. Otermo "mamífero em necessidade deste refere-se a um mamífero que está emnecessidade de tratamento ou profilaxia da forma determinada por umpesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

O termo "composição", como em composição farmacêutica, sedestina a englobar um produto compreendendo o ingrediente ativo(s), e oingrediente inerte que constituem o veículo, bem como qualquer produto queresulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregaçãode qualquer um de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um oumais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um oumais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas dapresente invenção englobam qualquer composição feita misturando umcomposto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Por um "agonista" do receptor de melanocortina entende-seuma substância ou composto medicamentos ou endógenos que podeminteragir com um receptor de melanocortina e iniciar uma respostafarmacológica ou bioquímica característica da ativação do receptor demelanocortina. Por um "antagonista" do receptor de melanocortina entende-seum medicamento ou um composto que inibe as respostas associadas aoreceptor de melanocortina induzidas por um agonista. As propriedades"agonísticas" e "antagonísticas" dos compostos da presente invenção forammedidas no ensaio funcional descrito a seguir. O ensaio funcional discriminaum agonista de receptor de melanocortina de um antagonista de receptor demelanocortina.

Por "afinidade de ligação" entende-se a capacidade de umcomposto/medicamento se ligar a seu alvo biológico, no presente momento, acapacidade de um composto da fórmula estrutural I se ligar a um receptor demelanocortina. Afinidades de ligação para os compostos da presente invençãoforam medidas no ensaio de ligação descrito a seguir e são expressas comoIC50's.

"Eficácia" descreve a intensidade relativa da resposta quediferentes agonistas produzem mesmo quando eles ocupam o mesmo númerode receptores e com a mesma afinidade. Eficácia é a propriedade que descrevea magnitude da resposta. Propriedades do compostos podem ser categorizadasem dois grupos, os que levam a associação com os receptores (afinidade deligação) e os que produzem um estímulo (eficácia). O termo "eficácia" éusado para caracterizar o nível de respostas máximas induzidas por agonistas.Nem todos os agonistas de um receptor são capazes de induzir níveisidênticos de respostas máximas. A resposta máxima depende da eficácia doacoplamento do receptor, isto é, da cascata de eventos, que, da ligação domedicamento ao receptor, leva ao efeito biológico desejado.

As atividades funcionais expressas como EC50's e a "eficáciaagonista" para os compostos da presente invenção em uma concentraçãoparticular foram medidos no ensaio funcional descrito a seguir.

Compostos da fórmula estrutural I contêm um ou mais centrosassimétricos e podem assim ocorrer na forma de racematos e misturasracêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômerosindividuais. Entende-se que a presente invenção abrange todas tais formasisoméricas dos compostos da fórmula estrutural I, incluindo os isômerosgeométricos E e Z de ligações duplas olefínicas. Alguns dos compostos aquidescritos podem existir como tautômeros, tais como tautômeros ceto-enólicos.

Os tautômeros individuais, bem como misturas destes estão englobados noscompostos da fórmula estrutural I.

O composto de fórmula X engloba os diastereômeros Xa e Xb:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Compostos da fórmula estrutural I podem ser separados emseus diastereoisômeros individuais por, por exemplo, cristalização fracional apartir de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetato de etila ouuma mistura destes, ou por meio de cromatografia quiral usando uma faseestacionária oticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode serdeterminada por cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ouintermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com umreagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto dafórmula geral I, lia, IIb, IIIa, IIIb, IV, V, VI, VII, VIII e IX pode ser obtidopor síntese estereoespecífica usando materiais ou reagentes de partidaoticamente puros de configuração absoluta conhecida.

Entende-se que os compostos da presente invenção incluemformas hidratadas, solvatadas, polimorfas, cristalinas, cristalinas hidratadas eamorfas dos compostos da presente invenção, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados a partir de bases ou ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveisincluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos.Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre,férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais magnânicos, manganoso, potássio, sódio,zinco, e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio,lítio, magnésio, potássio, e sódio. Sais derivados de bases atóxicas orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorremnaturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, tais comoarginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicose, histidina, hidrabamina,isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, sais podemser preparados a partir de ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis,incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético,benzenossulfônico, benzóico, canforossulfônico, cítrico, etanossulfônico,fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isotiônico,lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, malônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, propiônico, succínico, sulfórico,tartárico, p-toluenossulfônico, trifluoroacético, e similares. Particularmentepreferidos são ácidos cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, maléico,fosfórico, sulfórico, e tartárico.

Entende-se que, da forma aqui usada, referência aoscompostos de fórmula I também incluem os sais farmaceuticamenteaceitáveis, tais como os sais de cloridrato.

Compostos de fórmula I são ligantes de receptores demelanocortina e como tal são usados no tratamento, controle ou prevenção dedoenças, distúrbios ou condições responsivas à modulação de um ou mais doreceptor de melanocortinas incluindo, mas sem limitações, MC-1, MC-2, ΜΟ-Β, MC-4, ou MC-5. Em particular, os compostos de fórmula I agem comoantagonistas do receptor de melanocortina-4 e antagonistas usados notratamento, controle ou prevenção de doenças, distúrbios ou condiçõesresponsivas à ativação ou desativação do receptor de melanocortina-4. Taisdoenças, distúrbios ou condições incluem, mas sem limitações, obesidade(reduzindo o apetite, aumentando a taxa metabõlica, reduzindo a absorção degordura ou reduzindo desejo de carboidrato), diabetes melito (melhorandotolerância à glicose, diminuindo resistência à insulina), hipertensão,hiperlipidemia, osteoartrite, câncer, doença da vesícula biliar, apnéia do sono,depressão, ansiedade, compulsão, neuroses, insônia/distúrbio do sono, abusode substâncias, dor, disfunção sexual masculina e feminina (incluindoimpotência masculina, perda de libido, disfunção do desejo sexual feminino,disfunção orgásmica feminina, distúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbiode dor sexual e disfunção erétil masculina), febre, inflamação,imunomodulação, artrite reumatóide, manchas na pele, acne e outrasdistúrbios de pele, melhora da memória neuroprotetora e cognitiva incluindoo tratamento de mal de Alzheimer. Alguns agonistas englobados pela fórmulaI apresentam afinidade altamente seletiva para o receptor de melanocortina-4(MC-4R) com relação a MC-IR, MC-2R, MC-3R, e MC-5R, que os tornaespecialmente usados na prevenção e tratamento de obesidade, disfunçãosexual feminina, disfunção sexual masculina incluindo disfunção erétil,alcoolismo e dependência de nicotina. Alguns antagonistas englobados pelafórmula I mostram afinidade altamente seletiva para o receptor demelanocortina-4 (MC-4R) com relação a MC-IR, MC-2R, MC-3R, e MC-5R,que os torna especialmente usados na prevenção e tratamento de caquexia,desnutrição e anorexia.

As composições da presente invenção são usadas para otratamento ou prevenção de distúrbios associadas a ingestão excessiva dealimentos, tais como obesidade e distúrbios relacionados à obesidade. Aobesidade aqui pode ser em virtude de qualquer causa, seja genética ouambiental.

As distúrbios relacionados à obesidade aqui são associadas, oucausadas ou resultam da obesidade. Exemplos de distúrbios relacionados àobesidade incluem comer excessivamente, comer descontroladamente, ebulimia, hipertensão, diabetes, concentrações de insulina plasmática elevadase resistência à insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, câncer de endométrio,de mama e de cólon, osteoartrite, apnéia do sono obstrutiva, colelitiase,cálculo biliar, doença cardíaca, ritmo cardíaco anormal e arritmias, infarte domiocárdio, falha cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, morte súbita,acidente vascular cerebral, doença do ovário policístico, craniofaringioma, asíndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujeito deficiente em GH,estatura pequena variante normal, síndrome de Turner, e outras condiçõespatológicas que apresentam menor atividade metabólica ou uma diminuiçãono gasto energético restante como uma porcentagem de massa sem gorduratotal, por exemplo, crianças com leucemia linfoblástica aguda.Adicionalmente, exemplos de distúrbios relacionados à obesidade sãosíndrome metabólica, síndrome de resistência à insulina, disfunção sexual ereprodutiva, tais como infertilidade, hipogonadismo em machos e hirsutismoem fêmeas, distúrbios de motilidade gastrintestinal, tais como refluxo gastro-esofágico relacionado à obesidade, distúrbios respiratórias, tais comosíndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwickian), distúrbioscardiovasculares, inflamação, tais como inflamação sistêmica da vasculatura,arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricaemia, dor lombar, doença davesícula biliar, gota, e câncer nos rins, dependência de nicotina, dependênciade substância e alcoolismo. As composições da presente invenção tambémsão usadas para reduzir o risco de resultados secundários da obesidade, talcomo reduzir o risco de hipertrofia do ventrículo esquerdo.

O termo "síndrome metabólica", também conhecida comosíndrome X, é definida no Third Report of the National Colesterol EducationPrográm Expert Panei on Detection, Evaluation and Tratamento of HighBlood Colesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford et al., JAMA5 vol. 287 (3),Jan. 16, 2002, pp 356-359. Resumidamente, define-se que uma pessoa temsíndrome metabólica se a pessoa tem três ou mais dos seguintes sintomas:obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, baixo colesterol HDL, alta pressãosangüínea, e alta glicose plasmática de jejum. Os critérios para estes sãodefinidos em ATP-III.

O termo "diabetes," da forma aqui usada, inclui tanto diabetesmelito dependente de insulina (isto é, IDDM, também conhecida comodiabetes tipo I) quanto diabetes melito não dependente de insulina (isto é,NIDDM, também conhecida como diabetes tipo II). Diabetes tipo I, oudiabetes dependente de insulina, é o resultado de uma deficiência absoluta deinsulina, o hormônio que regula a utilização da glicose. Diabetes tipo II, oudiabetes independente de insulina (isto é, diabetes melito não dependente deinsulina), freqüentemente ocorre na face de níveis normais ou mesmoelevados de insulina e parece ser o resultado da incapacidade dos tecidos deresponder apropriadamente à insulina. A maioria dos diabéticos tipo IItambém é obesa. As composições da presente invenção são usadas para tratardiabetes tanto tipo I quanto tipo II. As composições são especialmenteeficazes para tratar diabetes tipo II. Os compostos ou combinações dapresente invenção também são usados para tratar e/ou prevenir diabetesmelito gestacional.

Tratamento de diabetes melito refere-se à administração de umcomposto ou combinação da presente invenção para tratar diabetes. Umresultado do tratamento pode ser a diminuição do nível de glicose em umsujeito com elevados níveis de glicose. Um outro resultado do tratamentopode ser melhor controle glicêmico. Um outro resultado do tratamento podeser diminuição dos níveis de insulina em um sujeito com elevados níveis deinsulina. Um outro resultado do tratamento pode ser a diminuição dostriglicerídeos plasmáticos em um sujeito com elevados triglicerídeosplasmáticos. Um outro resultado do tratamento pode ser abaixamento docolesterol LDL em um sujeito com altos níveis de colesterol LDL. Um outroresultado do tratamento pode ser o aumento no colesterol HDL em um sujeitocom baixos níveis de colesterol HDL. Um outro resultado pode ser adiminuição da razão LDL/HDL em um sujeito em necessidade deste. Umoutro resultado do tratamento pode ser o aumento da sensibilidade à insulina.Um outro resultado do tratamento pode ser a melhora da tolerância à glicoseem um sujeito com intolerância à glicose. Um outro resultado do tratamentopode ser diminuição da resistência à insulina em um sujeito com maiorresistência à insulina ou elevados níveis de insulina. Um outro resultado podeser a diminuição dos triglicerídeos em um sujeito com elevados triglicerídeos.Ainda um outro resultado pode ser melhor colesterol LDL, colesterol não-HDL, triglicerídeo, colesterol HDL ou outros perfis de analito lipídeo.

A prevenção da diabetes melito refere-se à administração deum composto ou combinação da presente invenção para prevenir o início deação da diabetes em um sujeito com risco deste.

"Obesidade" é uma condição em que existe um excesso degordura corporal. A definição operacional de obesidade é baseada no índicede massa corporal (IMC), que é calculado como peso corporal por altura emmetros quadrados (kg/m ). "Obesidade" refere-se a uma condição em que umsujeito de outra forma saudável tem um índice de massa corporal (IMC) maiorou igual a 30 kg/m , ou uma condição em que um sujeito com pelo menosuma co-morbidade tem um IMC maior ou igual a 27 kg/m . Um "sujeitoobeso" é um sujeito saudável de outra forma com um índice de massacorporal (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2 ou um sujeito com pelo menos umaco-morbidade com um IMC maior ou igual a 27 kg/m2. UM "sujeito comrisco de obesidade" é um sujeito saudável de outra forma com um IMC de 25kg/m2 a menos que 30 kg/m ou um sujeito com pelo menos uma co-morbidade com um IMC de 25 kg/m a menos que 27 kg/m2.

Os maiores riscos associados à obesidade ocorrem em ummenor índice de massa corporal (IMC) em Asiáticos. Em países asiáticos,incluindo Japão, "obesidade" refere-se a uma condição em que um sujeitocom pelo menos uma co-morbidade induzida por obesidade ou relacionada aobesidade, que requer redução de peso ou que melhoraria reduzindo o peso,tem um IMC maior ou igual a 25 kg/m2. No pacífico asiático, um "sujeitocom risco de obesidade" é um sujeito com um IMC maior que 23 kg/m amenos que 25 kg/m2.

Da forma aqui usada, entende-se que o termo "obesidade"engloba todas as definições anteriores de obesidade.

Co-morbidades induzidas por obesidade- ou relacionadas àobesidade incluem, mas sem limitações, diabetes, diabetes melito nãodependente de insulina - tipo II (2), tolerância à glicose deficiente, glicose dejejum deficiente, síndrome de resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão,hiperuricacidemia, gota, doença arterial coronária, infarte do miocárdio,angina pectória, síndrome da apnéia do sono, síndrome de Pickwickian,fígado gordo; infarto cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transiente,distúrbios ortopédicas, artrite desfigurante, lumbodinia, emeniopatia, einfertilidade. Em particular, co-morbidades incluem: hipertensão,hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância à glicose, doença cardiovascular,apnéia do sono, diabetes melito, e outras condições relacionadas à obesidade.

Tratamento de obesidade e distúrbios relacionados à obesidaderefere-se à administração dos compostos ou combinações da presenteinvenção para reduzir ou manter o peso corporal de um sujeito obeso. Umresultado do tratamento pode ser a redução do peso corporal de um sujeitoobeso com relação ao peso corporal do sujeito imediatamente antes daadministração dos compostos ou combinações da presente invenção. Umoutro resultado do tratamento pode ser a prevenção do peso corporal comrelação ao peso corporal previamente perdido como um resultado de dieta,exercício ou farmacoterapia. Um outro resultado do tratamento pode serdiminuição da ocorrência e/ou a severidade de doenças relacionadas àobesidade. O tratamento pode adequadamente resultar em uma redução naabsorção de alimento ou calorias pelo sujeito, incluindo uma redução naingestão de alimentos total, ou uma redução da absorção de componentesespecíficos da dieta, tais como carboidratos ou gorduras; e/ou a inibição deabsorção de nutrientes e/ou a inibição da redução da taxa metabólica; e naredução de peso em sujeitos em necessidade deste. O tratamento tambémpode resultar em uma alteração da taxa metabólica, tal como um aumento dataxa metabólica, em vez ou além de uma inibição da redução da taxametabólica; e/ou na minimização da resistência metabólica que normalmenteresulta da perda de peso.

A prevenção da obesidade e distúrbios relacionados àobesidade refere-se à administração dos compostos ou combinações dapresente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um sujeito comrisco de obesidade. Um resultado da prevenção pode ser a redução do pesocorporal de um sujeito com risco de obesidade com relação ao peso corporaldo sujeito imediatamente antes da administração dos compostos oucombinações da presente invenção. Um outro resultado da prevenção pode sera prevenção da recuperação do peso corporal do peso corporal previamenteperdido como um resultado de dieta, exercício ou farmacoterapia. Um outroresultado da prevenção pode ser prevenção da obesidade de ocorrência se otratamento for administrado antes do início de ação da obesidade em umsujeito com risco de obesidade. Um outro resultado da prevenção pode ser adiminuição da ocorrência e/ou severidade de distúrbios relacionados àobesidade se o tratamento for administrado antes do início de ação daobesidade em um sujeito com risco de obesidade. Além disso, se o tratamentofor iniciado em sujeitos já obesos, tal tratamento pode prevenir a ocorrência,progressão ou severidade de distúrbios relacionados à obesidade, tais como,mas sem limitações, arteriosclerose, diabetes tipo II, doença do ováriopolicístico, cardiovascular doenças, osteoartrite, distúrbios dermatológicas,hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertriglicerídemia, ecolelitiase.

"Disfunção sexual masculina" inclui impotência, perda delibido, e disfunção erétil.

"Disfunção erétil" é um distúrbio que envolve a dificuldade deum sujeito macho alcançar ereção, ejaculação, ou ambos. Sintomas dedisfunção erétil incluem uma incapacidade de alcançar ou manter uma ereção,falha ejaculatória, ejaculação prematura, ou incapacidade de alcançar umorgasmo. Um aumento na disfunção erétil e disfunção sexual pode terinúmeras causas salientadas, incluindo, mas sem limitações (1) idade, (b) umadisfunção física acentuada, tais como trauma, cirurgia, e doença vascularperiférica, e (3) efeitos colaterais resultantes de tratamento por medicamento,depressão, e outras distúrbios do SNC.

Tratamento de disfunção sexual masculina refere-se àadministração de um composto ou combinação da presente invenção paratratar impotência e/ou perda de libido, e/ou disfunção erétil em um sujeitomacho em necessidade deste. Um resultado do tratamento pode ser umadiminuição na impotência. Um outro resultado do tratamento pode ser umaaumento na libido. Ainda um outro resultado do tratamento pode ser umadiminuição na magnitude ou freqüência de disfunção erétil. Tratamento dedisfunção erétil masculina refere-se à administração de um composto oucombinação da presente invenção para tratar um ou mais dos sintomas dedisfunção erétil masculina em um sujeito macho em necessidade deste. Umresultado do tratamento pode ser aumento da capacidade de alcançar umaereção. Um outro resultado do tratamento pode ser aumento da capacidade demanter uma ereção. Um outro resultado do tratamento pode ser a redução dafalha ejaculatória. Um outro resultado do tratamento pode ser a diminuição daejaculação prematura. Ainda um outro resultado do tratamento pode ser oaumento da capacidade de alcançar um orgasmo. A prevenção de disfunçãosexual masculina e disfunção erétil masculina refere-se à administração doscompostos ou combinações da presente invenção para prevenir os sintomas dedisfunção sexual e disfunção erétil em um sujeito macho com risco destes."Disfunção sexual feminina" pode ser vista como resultante demúltiplos componentes incluindo disfunção do desejo, desejo sexual,receptividade sexual, e orgasmo relacionado a distúrbios no clitóris, vagina,glândula periuretral e outros pontos de disparo da função sexual. Emparticular, modificação anatômica e funcional de tais pontos de disparo podediminuir o potencial orgásmico em pacientes com câncer de mama e câncerginecológico. O tratamento de disfunção sexual feminina com um agonista doreceptor MC-4 pode resultar em melhor fluxo sangüíneo, melhor lubrificação,melhor sensação, facilitação do alcance do orgasmo, redução no períodorefratório entre os orgasmos, e melhora na excitação e desejo. Em um sentidomais amplo, "disfunção sexual feminina" também incorpora dor sexual, partoprematuro e disemenorréia.

As composições da presente invenção são usadas para otratamento ou prevenção de distúrbios associadas a ingestão excessiva dealimentos, tais como obesidade e distúrbios relacionados à obesidade."Caquexia" é um distúrbio de desnutrição que é caracterizadapor perda de peso, perda de proteína muscular, perda de massa corporalmagra, anorexia, e fraqueza, e é tipicamente associada a doenças crônicas,incluindo caquexia de câncer e caquexia associada a AIDS, doença pulmonarobstrutiva crônica, artrite reumatóide, tuberculose e doença de Crohn.Caquexia de câncer é uma síndrome de perda progressiva de peso, anorexia, eerosão persistente do corpo na resposta a um crescimento maligno; caquexiapode estar presente em estágios iniciais ou parecer antes de qualquer sinal ousintomas de malignidade.

O tratamento de caquexia refere-se à administração de umcomposto ou combinação da presente invenção para tratar um ou mais dossintomas de caquexia em um sujeito em necessidade deste.

Prevenção de caquexia refere-se à administração doscompostos ou combinações da presente invenção para prevenir o sintomas decaquexia ou desnutrição em um sujeito com risco deste, incluindo, mas semlimitações, um sujeito diagnosticado com câncer.

As composições da presente invenção são usadas para otratamento ou prevenção de dependência de nicotina, dependência desubstância, e alcoolismo, bem como dependência de distúrbios relacionados ànicotina, distúrbios relacionados ao abuso de substâncias, e distúrbiosrelacionados ao alcoolismo.

O termo "nicotina" da forma aqui usada refere-se a nicotinacontida no tabaco e outras fontes que ocorrem naturalmente, bem comonicotina sintética, e sais destes, incluindo mas sem limitações, o sal desalicilato ou bitartrato destes. Dependência de nicotina é um padrão destrutivodo uso de nicotina, que leva a ocupação social ou piora médica significativa eé caracterizada por três ou mais dos seguintes sintomas: 1) tolerância ànicotina (uma necessidade de quantidades acentuadamente maiores denicotina para alcançar intoxicação, ou efeito acentuadamente diminuído comuso contínuo da mesma quantidade de nicotina); 2) sintomas de retirada denicotina (suor e pulso rápido, maior tremor das mãos, insônia, náusea ouvômito, agitação física, ansiedade, visual transiente, alucinações táteis ouauditorias ou ilusões, ataque do grande mal), 3) administração de nicotinapara liberar ou evitar os sintomas da retirada, 4) maior uso de nicotina que opretendido, 5) esforços mal sucedidos de cortar ou controlar o uso de nicotina6) desejo persistente ou esforços mal sucedidos de cortar ou controlar o usode nicotina, 7) grande parte do tempo gasto usando nicotina, 8) redução dasatividades social, ocupacional ou recrescional causada por nicotina, e 9) usocontínuo de nicotina a despeito do conhecimento de ter um problema físico oupsicológico persistente ou recorrente é provavelmente piorado pelo uso denicotina. A dependência de distúrbios relacionadas à nicotina inclui, mas semlimitações: câncer do pulmão, boca, faringe, laringe, esôfago, cérvix, rins,ureter e bexiga; bronquite crônica; enfisema; asma; doença cardíaca,incluindo acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, vascular doença, eaneurisma; parto prematuro; aborto espontâneo; e bebês com menos peso denascimento; bem como sintomas de retirada de nicotina. "Tratamento" (dedependência de nicotina) refere-se à administração dos compostos oucombinações da presente invenção para reduzir ou inibir o uso de nicotina porum sujeito. Um resultado do tratamento pode ser a redução do uso de nicotinaem um sujeito com relação ao uso de nicotina pelo sujeito antes dotratamento. Um outro resultado do tratamento pode ser a inibição do uso denicotina em um sujeito. Um outro resultado do tratamento pode ser adiminuição da severidade da absorção da nicotina, tal como a diminuição daquantidade de nicotina consumida em um sujeito. "Prevenção" (dadependência de nicotina) refere-se à administração dos compostos oucombinações da presente invenção para prevenir o abuso de nicotina,dependência de nicotina ou desenvolvimento de um distúrbio relacionada àdependência de nicotina em um sujeito administrando antes do início do usode nicotina. Um resultado da prevenção pode ser prevenir o uso de nicotinaem um sujeito administrando antes do início do uso de nicotina. Um outroresultado da prevenção pode ser prevenir dependência de nicotina em umsujeito. Um outro resultado da prevenção pode ser prevenir odesenvolvimento de um distúrbio relacionada à dependência de nicotina emum sujeito. Um outro resultado da prevenção pode ser prevenir o uso denicotina da ocorrência se o tratamento for administrado antes do início deação da nicotina use em um sujeito. Um outro resultado da prevenção podeser administrar os compostos ou combinações da presente invenção paraprevenir o uso de nicotina em um sujeito com risco de desenvolverdependência de nicotina.

Dependência de substância inclui dependência de opiáceo,dependência de cocaína, dependência de maconha, e dependência deanfetamina. O termo "opiáceo" da forma aqui usada inclui, mas semlimitações, heroína; narcóticos, tais como morfina; ópio; codeína; oxicodona(Oxycontin®); propoxifeno (Darvon®); hidrocodona (Vicodin®),hidromorfona (Dilaudid®); meperidina (Demerol®), e Lomotil®. O termo"anfetamina(s)" da forma aqui usada inclui, mas sem limitações, anfetamina,dextroanfetamina, e metanfetamina. "Tratamento" (de dependência desubstância) refere-se à administração dos compostos ou combinações dapresente invenção para reduzir ou inibir o uso da substância por um sujeito.Um resultado do tratamento pode ser reduzir o uso da substância em umsujeito com relação à substância do sujeito antes do tratamento. Um outroresultado do tratamento pode ser inibir o uso da substância em um sujeito. Umoutro resultado do tratamento pode ser diminuição da ocorrência de absorçãode substância em um sujeito. Um outro resultado do tratamento pode ser adiminuição da severidade da absorção da substância, tal como a diminuiçãoda quantidade da substância consumida, em um sujeito. Um outro resultadodo tratamento pode ser administrar os compostos ou combinações da presenteinvenção para reduzir ou inibir o consumo da substância em um sujeito emnecessidade deste. "Prevenção" (de dependência de substância) refere-se àadministração dos compostos ou combinações da presente invenção paraprevenir dependência de substância ou desenvolvimento de uma dependênciade distúrbio relacionada à substância em um sujeito. Um resultado daprevenção pode ser prevenir o uso de substância em um sujeito administrandoantes do início do uso da substância. Um outro resultado da prevenção podeser prevenir dependência de substância em um sujeito. Um outro resultado daprevenção pode ser prevenir o desenvolvimento de uma dependência dedistúrbio relacionada à substância em um sujeito. Um outro resultado daprevenção pode ser prevenir o uso de substância da ocorrência se o tratamentofor administrado antes do início de ação do uso de substância em um sujeito.

Os compostos da presente invenção são usados para inibir oureduzir o consumo voluntário de álcool, e para o tratamento ou prevenção dealcoolismo, abuso de álcool, e distúrbios relacionados ao álcool. Alcoolismo éuma doença que é caracterizada por conduta de procura por álcool anormalque leva a pior controle sobre a bebida e pode incluir alguns ou todos osseguintes sintomas: limitação do repertório de bebida (beber somente umamarca ou tipo de bebida alcoólica); ânsia (uma forte necessidade ou urgênciade beber), perda de controle (não sendo capaz de parar de beber uma vez quecomeçou), conduta de procura por bebida (disponível somente para eventossociais que incluem bebida); dependência física (sintomas de retirada, taiscomo náusea, suor, falta de estabilidade, e ansiedade depois de parar debeber), beber para aliviar ou evitar os sintomas da retirada; e tolerância (anecessidade de beber maiores quantidades de álcool para alcançar os efeitosanteriores); consciência subjetiva da compulsão de beber ou desejar álcool; erecaída (retornar a beber depois de um período de abstinência). Distúrbiosrelacionados ao álcool incluem, mas sem limitações: doença do fígado, taiscomo hepatite, inflamação do fígado e cirrose alcoólica; doença cardíaca;pressão sangüínea alta; acidente vascular cerebral; certas formas de câncer,tais como câncer esofágico, de boca, de garganta, das cordas vocais, mama,cólon e reto; pancreatite; demência alcoólica, síndrome de Wemicke-Korsakoff, dano cerebral, lenta cicatrização do osso; cicatrização de feridadebilitada; diminuição das defesas imunes e morte. "Tratamento" (dealcoolismo) refere-se à administração dos compostos ou combinações dapresente invenção para reduzir ou inibir o consumo de álcool em um sujeito.Um resultado do tratamento pode ser a redução do consumo de álcool em umsujeito com relação ao consumo de álcool do sujeito antes do tratamento. Umoutro resultado do tratamento pode ser inibição do consumo de álcool em umsujeito. Um outro resultado do tratamento pode ser diminuição da ocorrênciada ingestão de álcool por um sujeito. Um outro resultado do tratamento podeser diminuição da severidade da ingestão de álcool, tal como a diminuição daquantidade de álcool consumida por um sujeito. Um outro resultado dotratamento pode ser administrar os compostos ou combinações da presenteinvenção para reduzir ou inibir o consumo de álcool em um sujeito emnecessidade deste. "Prevenção" (de alcoolismo) refere-se à administração doscompostos ou combinações da presente invenção para prevenir ingestão deálcool, consumo de álcool, abuso de álcool, alcoolismo ou desenvolvimentode um distúrbio relacionada ao álcool em um sujeito. Um resultado daprevenção pode ser para prevenir ingestão de álcool por um sujeitoadministrando antes do início do consumo de álcool. Um outro resultado daprevenção pode ser para prevenir alcoolismo em um sujeito. Um outroresultado da prevenção pode ser administrar os compostos ou combinações dapresente invenção para prevenir ingestão de álcool em um sujeito com riscode alcoolismo ou de desenvolver um distúrbio relacionada ao álcool por umsujeito. Além disso, se o tratamento for iniciado em um sujeito que jáconsome álcool, tal tratamento pode prevenis a ocorrência, progressão ouseveridade de distúrbios relacionados ao álcool.

Deve-se entender que os termos "administração de' e ou"administrando" significam fornecer um composto da invenção ou uma pró-droga de um composto da invenção a um sujeito em necessidade detratamento. A administração dos compostos da presente invenção de maneiraa praticar os presentes métodos de terapia é realizada administrando umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto a um sujeito em necessidadede tal tratamento ou profilaxia. A necessidade de uma administraçãoprofilática de acordo com os métodos da presente invenção é determinada pormeio do uso de fatores de risco bem conhecidos.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da forma aquiusada significa a quantidade do composto ativo que elicitará a respostabiológica ou médica em um tecido, sistema, sujeito, mamífero, ou humanoque está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outroclínico, que inclui o alívio dos sintomas da distúrbio tratada. Os métodosinéditos de tratamento desta invenção são para distúrbios conhecidas pelosversados na tecnologia. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" daforma aqui usada significa a quantidade do composto ativo que elicitará aresposta biológica ou médica em um tecido, sistema, sujeito, mamífero, ouhumano que está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ououtro clínico, para prevenir o início de ação da distúrbio em sujeitos com riscode obesidade ou a distúrbio. A quantidade terapêutica ou profilaticamenteeficaz, ou dosagem, de um composto individual é determinada, na análisefinal, pelo médico encarregado do caso, mas depende de fatores, tais como adoença exata a ser tratada, a severidade da doença e outras doenças oucondições das quais o paciente sofre, da escolha da via de administração,outros medicamentos e tratamentos que o paciente pode concomitantementeprecisar, e outros fatores no julgamento do médico.

Qualquer via de administração adequada pode ser empregadapara durante um sujeito ou mamífero, especialmente um humano com umadosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral,retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares podem serempregadas. Formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões,suspensões, soluções, cápsulas, cremes, ungüentos, aerossóis, e similares.Preferivelmente compostos de fórmula I são administrados oral outopicamente.

A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregada pode variardependendo do composto particular empregado, do modo de administração,da condição a ser tratada e da severidade da condição a ser tratada. Taldosagem pode ser verificada prontamente por um versado na tecnologia.

No tratamento de obesidade, em conjunto com diabetes e/ouhiperglicemia, ou sozinho, resultados geralmente satisfatórios são obtidosquando os compostos de fórmula I são administrados em uma dosagem diáriade cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligramas por kilograma de pesocorporal do animal, preferivelmente dados em uma dose única ou em dosesdivididas duas a seis vezes por dia, ou na forma de liberação prolongada. Nocaso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente decerca de 0,07 miligramas a cerca de 3.500 miligramas. Este regime dedosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.

No tratamento de diabetes melito e/ou hiperglicemia, bemcomo outras doenças ou distúrbios para as quais compostos de fórmula I sãousados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostosda presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de0,001 miligrama a cerca de 50 miligrama por kilograma de peso corporal doanimal, preferivelmente dados em uma dose única ou em doses divididas duasa seis vezes por dia, ou na forma de liberação prolongada. No caso de umhumano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 0,07miligramas a cerca de 3.500 miligramas. Este regime de dosagem pode serajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.

Para o tratamento de disfunção sexual compostos de fórmula Isão dados em uma faixa de dosagem de 0,001 miligrama a cerca de 50miligrama por kilograma de peso corporal, preferivelmente na forma de umadose única oral ou na forma de jato nasal.

No tratamento de caquexia ou perda de peso resultadosgeralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos de fórmula I sãoadministrados em uma dosagem diária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de50 miligramas por kilograma de peso corporal do animal, preferivelmentedados em uma dose única ou em doses divididas duas a seis vezes por dia, ouna forma de liberação prolongada. No caso de um humano adulto de 70 kg, adose diária total será geralmente de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3.500miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer aresposta terapêutica ideal.

No caso onde uma composição oral é empregada, uma faixa dedosagem adequada é, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.500 mgde um composto de fórmula I por dia, preferivelmente de cerca de 0,1 mg acerca de 600 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de100 mg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmentefornecidas na forma de comprimidos contendo de 0,01 a 1.000 mg,preferivelmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2.5, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50,100, 250, 500, 600, 750, 1.000, 1.250 ou 1.500 miligramas do ingredienteativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.

Para uso quando uma composição para administraçãointranasal for empregada, formulações intranasais para administraçãointranasal compreendendo 0,001-10 % em peso de soluções ou suspensõesdos compostos de fórmula I em uma formulação intranasal aceitável podemser usadas.

Para uso quando uma composição para administraçãointravenosa for empregada, uma faixa de dosagem adequada é de cerca de0,001 mg a cerca de 50 mg, preferivelmente de 0,01 mg a cerca de 50 mg,mais preferivelmente 0,1 mg a 10 mg, de um composto de fórmula I por kg depeso corporal por dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado parafornecer a resposta terapêutica ideal. Pode ser necessário usar dosagens foradestes limites em alguns casos.Para o tratamento de doenças dos olhos, preparaçõesoftálmicas para administração ocular compreendendo 0,001-1 % em peso desoluções ou suspensões dos compostos de fórmula I em uma formulaçãooftálmica aceitável podem ser usadas.

A magnitude da dosagem profilática ou terapêutica doscompostos da presente invenção variará, certamente, dependendo docomposto particular empregado, do modo de administração, da condição a sertratada e da severidade da condição a ser tratada. Ela também variará deacordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Tal dosagem,pode ser verificada prontamente por um versado na tecnologia.

Compostos de fórmula I podem ser usados em combinaçãocom outros medicamentos que são usados no tratamento/prevenção/supressãoou melhora das doenças ou condições para as quais compostos de fórmula Isão usados. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma viae em uma quantidade comumente usada deste, contemporânea ouseqüencialmente com um composto de fórmula I. Quando um composto defórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais outrosmedicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outrosmedicamentos além do composto de fórmula I é preferido. Desta maneira, ascomposições farmacêuticas da presente invenção incluem as que tambémcontêm um ou mais outros ingrediente ativos, além de um composto defórmula I.

Exemplos de outros ingredientes ativos que podem sercombinados com um composto de fórmula I para o tratamento ou prevençãode obesidade e/ou diabetes, administrados tanto separadamente quanto nasmesmas composições farmacêuticas, incluem, mas sem limitações:

(a) sensibilizador de insulinas incluindo (i) antagonistasPPARy tais como glitazonas (por exemplo, ciglitazona; darglitazona;englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona;troglitazona; tularik; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, e LY-300512, e similares), e compostos descritos em WO 97/10813,WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, e WO 97/27847; (iii)biguanidas, tais como metformina e pfhformina;

(b) insulina ou mimetizadores de insulina, tais como biota, LP-100, novarapid, insulina determinar, insulina lispro, insulina glargina,supressão de zinco de insulina (lente e ultralente); Lys-Pro insulin, GLP-I(73-7) (insulinfropin); e GLP-I (7-36)-2);

(c) sulfoniluréias, tais como acetoexamida; clorpropamida;diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida;glipentide; gliquidona; glisolamida; tolazamida; e tolbutamida;

(d) inibidores da α-glicosidase, tais como acarbose, adiposina;camiglibose; emiglitate; miglitol; voglibose; pradimicin-Q; salbostatin; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; e MOR 14, e similares;

(e) agentes que diminuem o colesterol, tais como (i) inibidoresde HMG-CoA redutase (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, e outras estatinas), (ii)absorventes/seqüestradores de ácido biliar, tais como colestiramina,colestipol, derivados de dialquilaminoalquila de uma dextrana reticulada;Colestid®; LoCholest®, e similares, (ii) álcool nicotinílico, ácido nitotínicoou um sal deste, (iii) α-agonistas do receptor proliferador-ativador, tais comoderivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato ebenzafibrato), (iv) inibidores de absorção de colesterol, tais como ésteres deestanol, beta-sitosterol, esterol glicosídeos, tal como tiquesida; e azetidinonas,tais como ezetimiba e similares, e (inibidores da acil CoAxolesterolaciltransferase (ACAT)), tais como avasimibe, e melinamida, (v) anti-oxidantes, tal como probucol, (vi) vitamina E, e (vii) tiromiméticos;

(f) agonistas PPARa, tais como beclofibrato, benzafibrato,ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, e gemfibrozil; e outrosderivados de ácido fíbrico, tais como Atromid®, Lopid® e Tricor®, esimilares, e agonistas PPAR α da forma descrita em WO 97/36579 por Glaxo;

(g) agonistas PPARS, tais como os descritos em W097/28149;

(h) agonistas α/δ PPAR, tal como muraglitazar, e os compostosdescritos em US 6.414.002;

(i) agentes para parar de fumar, tais como um agonista danicotina ou um agonista parcial da nicotina, tais como vareniclina, ou uminhibitor da monoamina oxidase (MAOI), ou um outro ingrediente ativo quedemonstra eficácia no auxílio ao ato de parar de condumir tabaco; porexemplo, um antidepressivo, tais como bupropion, doxepina, ornortriptilina;ou um ansiolítico, tais como buspirona ou clonidina; e

(j) agentes anti-obesidade, tais como (1) secretagogos dehormônio do crescimento, agonistas/antagonistas do receptor de secretagogode hormônio do crescimento, tais como NN703, hexarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, e L-163,255, e tais como os descritos naspatentes US Nos. 5.536.716, e 6.358.951, pedidos de patentes US Nos.2002/049196 e 2002/022637, e pedidos de patentes PCT Nos. WO 01/56592 eWO 02/32888; (2) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB); (3)ligantes do receptor canabinóide, tais como antagonistas ou agonistas inversosdo receptor CBI canabinóide, tais como rimonabant (Sanofi Synthelabo),AMT-251, e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319(Solvay), BAY 65-2520 (Bayer), e os descritos nas patentes US Nos.5.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, 5.624.941,6.028.084, pedidos de patentes PCT Nos. WO 96/33159, WO 98/33765,W098/43636, W098/43635, WO 01/09120, W098/31227, W098/41519,W098/37061, W000/10967, W000/10968, W097/29079, W099/02499, WO01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO03/007887, WO 04/048317, e WO 05/000809; e pedido de patente EPO No.EP-658546, EP-656354, EP-576357; (4) agentes serotonérgicos anti-obesidade, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, esibutramina; (5) agonistas do β-adrenoreceptor, tais como AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114,SR 59119A, e tais como os descritos em pedidos de patentes US Nos.5.705.515, e US 5.451.677 e publicações de patente PCT W094/18161,W095/29159, W097/46556, W098/04526 e W098/32753, WO 01/74782, eWO 02/32897; (6) inibidor da lipase pandreáticas, tais como orlistat(Xenical®), Triton WR'339, RHC80267, lipstatina, tetraidrolipstatina,teasaponina, fosfato de dietilumbelliferila, os descritos no pedido de patentePCT No. WO 01/77094; (7) antagonistas do neuropeptídeo Yla, tais comoBIBP3226, J-115814, BIRO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, eos descritos na patente US No. 6.001.836, e pedidos de patente PCT Nos. WO96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO01/85173, e WO 01/89528; (8) antagonistas do neuropeptídeo Y5a, tais comoGW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR240662, FR2523 84, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A e JCF-104, e os descritos nas patentesUS Nos. 6.057.335; 6.043.246; 6.140.354; 6.166.038; 6.180.653; 6.191.160;6.313.298; 6.335.345; 6.337.332; 6.326.375; 6.329.395; 6.340.683;6.388.077; 6.462.053; 6.649.624; e 6.723.847, aqui incorporados pelareferência na sua totalidade; patente européia Nos. EP-Ol010691, e EP-01044970; e pedidos de patente internacional PCT Nos. WO 97/19682, WO97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, e WO02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889;WO 04/002986; e WO 04/031175; (9) antagonistas do receptor do hormônioque concentra melanina (MCH), tais como os descritos em WO 01/21577 eWO 01/21169; (10) antagonistas do receptor do hormônio que concentramelanina 1 (MCHIR), tal como T-226296 (Takeda), e os descritos nospedidos de patente PCT Nos.WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809,WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, e nos pedidos depatente japonesa Nos. JP 13226269, e JP 2004-139909; (11)agonista/antagonista do receptor do hormônio que concentra melanina 2(MCH2R); (12) antagonistas do receptor de orexina-1, tal como SB-334867-Ae os descritos nos pedidos de patente PCT Nos.WO 01/96302, WO 01/68609,WO 02/51232, e WO 02/51838; (13) inibidores da absorção de serotonina,tais como fluoxetina, paroxetina, e sertralina, e os descritos no pedido depatente US No. 6.365.633, e pedidos de patente PCT Nos. WO 01/27060 eWO 01/162341; (14) agonistas de melanocortina, tais como Melanotan II ouos descritos em WO 99/64002 e WO 00/74679; (15) outros agonistas de Mc4r(receptor de melanocortina-4), tais como CH1R86036 (Chiron), ME-10142, eME-10145 (Melacure), CH1R86036 (Chiron); PT-141, e PT-14 (Palatina), eos descritos em: patentes US Nos. 6.410.548; 6.294.534; 6.350.760;6.458.790; 6.472.398; 6.376.509; e 6.818.658; pedido de patente USNo.US2002/0137664; US2003/0236262; US2004/009751; US2004/0092501e pedidos de patentes PCT Nos. WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715;WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO04/089307; e WO 05/009950; (16) agonistas 5HT-2; (17) agonistas 5HT2C(receptor de serotonina 2C), tais como BVT933, DPCA37215, WAY161503,R-1065, e os descritos na patente US No. 3.914.250, e pedidos de patentesPCT Nos. WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456, e WO 02/40457; (18) antagonistasda galanina; (19) agonistas de CCK; (20) agonistas da CCK-A(colecistoquinina -A), tais como AR-R 15849, GI 181771, MV-180, A-71378,A-71623 e SRMóBl, e os descritos na patente US No. 5,739,106; (21)agonistas de GLP-1; (22) agonistas do hormônio que libera a corticotropina;(23) moduladores do receptor-3 de histamina (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos do receptor-3 de histamina (H3), tais como hioperamida, 3-(lH-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)carbamato, clobenpropit,iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), e os descritos no pedido depatente PCT No. WO 02/15905, e 0-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol]-carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)),antagonistas do receptor de histamina H3 contendo piperidina (Lazewska, D.et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados de benzofenona e compostosrelacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), N-fenilacarbamatos substituídos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6(2000)), e derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43(2000)); (25) inibidores da β-hidróxi esteróide desidrogenase-1 ((3-HSD-l);26) inibidores de PDE (fosfodiesterase), tais como teofilina, pentoxifilina,zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, e cilomilast;(27) inibidores de fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) inibidores de transportede NE (norepinefrina), tais como GW 320659, despiramina, talsupram, enomifensina; (29) antagonista de grelinas, tais como os descritos em pedidosde patentes PCT Nos. WO 01/87335, e WO 02/08250; (30) leptina, incluindoleptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffinan La Roche) e leptinahumana recombinante metionila (Amgen); (31) derivados de leptina, taiscomo os descritos nas patentes US Nos. 5.552.524, 5.552.523, 5.552.522,5.521.283, e pedidos de patente internacional PCT WO 96/23513, WO96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO96/23519, e WO 96/23520; (32) agonistas BRS3 (receptor subtipo 3 debombesina), tais como [D-Phe6,beta-Alal l,Phel3,Nlel4]Bn(6-14) e [D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)propilamida, e os compostos descritos em Pept. Sei.2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (fatores neurotróficos ciliares), taiscomo GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SRMóHI (Sanofi Synthelabo),butabindida, PD 170,292, e PD 149164 (Pfizer); (34) derivados de CNTF, taiscomo axokine (Regeneron), e os descritos em pedidos de patentes PCT Nos.WO 94/09134, WO 98/22128, e WO 99/43813; (35) inibidores de reabsorçãode monoamina, tais como sibutramina, e os descritos nas patentes US Nos.4.746.680, 4.806.570, e 5.436.272, pedido de patente US No.2002/0006964 epedidos de patentes PCT Nos. WO 01/27068, e WO 01/62341; (36) (proteínade não acoplamento-1), 2, ou 3 ativadoras de UCP-1, tais como ácido ftânico,ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico, e os descritos no pedido depatente PCT No. WO 99/00123; (37) β-agonistas do hormônio da tireóide,tais como KB-2611 (KaroBioBMS), os descritos no pedido de patente PCTNo. WO 02/15845, e pedido de patente japonesa No. JP 2000256190; (38)inibidores de FAS (ácido graxo sintase), tais como Cerulenina e C75; (39)inibidores de DGATl (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inibidores deDGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (41) inibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2); (42) antagonistas de glicocorticóide; (43) acil-estrógenos, tais como oleoil-estrona, descrito em dei Mar-Grasa, M. et al.,Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inibidores de dipeptidil peptidase IV(DP-IV), tais como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728,LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP0177, SDZ 274-444; e os compostos descritos na patente US No. US6.699.871, que está aqui incorporada pela referência; e pedidos de patenteinternacional Nos. WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO03/000181; (46) inibidores de transportador de dicarboxilato; (47) inibidoresde transportador de glicose; (48) inibidores de transportador de fosfato; (49)Metformina (Glucophage®); e (50) Topiramato (Topimax@); e (50) peptídeoYY, PYY 3-36, análogos, derivados, e fragmentos do peptídeo YY, tais comoBIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.UM. et al., Dig. Dis. Sei. 44(3):643-48 (1999)), e os descritos em US 5.026.685, US 5.604.203, US 5.574. 010,US 5. 696.093, US 5.936.092, US 6.046. 162, US 6.046.167, US. 6.093.692,US 6.225.445. US 5.604.203, US 4.002.531, US 4. 179.337, US 5.122.614,US 5.349.052, US 5.552.520, US 6. 127.355, WO 95/06058, WO 98/32466,WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637, e WO 2004/066966, queestão aqui incorporadas pela referência; (51) agonistas do receptor deneuropeptídeo Y2 (NPY2), tais como NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY24-36, TASP-V, e ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52)agonistas de neuropeptídeo Y4 (NPY4), tais como peptídeo pancreático (PP)da forma descrita em Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003), e outros agonistas Y4 tais como 1229U91; (54) inibidores deciclo-oxigenase-2 tais como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib,lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib ou JTE522, ABT963, CS502 eGW406381, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; (55) antagonistas doneuropeptídeo Yl (NPIL) tais como B1BP3226, J-115814, BIRO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A e os descritos na patente US No.6.001.836; e pedidos de patentes PCT Nos. WO 96/14307, WO 01/23387,WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, e WO01/89528; (56) antagonistas opióides tais como nalmefeno (Revex +D), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona, e os descritos em: pedido de patentePCT No. WO 00/21509; (57) inibidor de 11β HSD-I (11 beta hidróxiesteróide desidrogenase tipo 1), tais como BVT 3498, BVT 2733, e osdescritos em WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, e patente US No.6.730.690 e pedido de patente US No. US 2004-0133011, que estão aquiincorporados pela referência na sua totalidade; e (58) aminorex; (59)amfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63)clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67)ciclexedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74)fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levamfetamina;(78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metamfepramona; (81)metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina;(85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; (88) zonisamida, e (89)antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (antagonistas de NK-1) tais comoos compostos descritos em: patentes US Nos. 5.162.339, 5.232.929,5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, e5.637.699; pedidos de patente internacional PCT Nos. WO 90/05525,90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585,92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331,93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073,93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380,93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445,94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167,94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903,94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595,95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880,95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344,95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674,95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649,96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317,96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554,97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942,97/21702, e 97/49710.

Compostos específicos para uso em combinação com umcomposto da presente invenção incluem: simvastatina, mevastatina,ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat,Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina, e losartan, losartancom hidroclorotiazida. Antagonistas/agonistas inversos de CB 1 específico deuso em combinação com um composto da presente invenção incluem: osdescritos em W003/077847, incluindo: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-irimidilóxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifiuorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes; bem como os em W005/000809, que inclui o seguinte: 3-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5-difiuorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila, 1 - {[4(difluorofenil)-2-metilpropan-2-olil}-1-(3,5-3-((S)-(4-clorofenil) {3-[(l S)-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-flúor-2-metilpropil]azetidin-l-il}métil)benzonitrila, 3-((4-clorofenil) { 3 - [ 1 -(3,5 -difluorofenil)-2,2-dimetilpropil] azetidin-1 -il} metil)benzonitrila,3-(( 1S)-1-{1- [(S)-(3 -cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-flúor-2-metilpropil)-5-fiuorbenzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3- {(lS)-2-flúor-l -[3-flúor-5-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, e 5-((4-clorofenil) {3-[(lS)-l -(3,5-difiuorofenil)-2-flúor-2-metilpropil] azetidin-1-il} metil)tiofeno-3-carbonitrila, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; bem como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3- {(1 S)-2-flúor-1 -[3-flúor-5-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-flúor-l-[3-flúor-5-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(3- {(1S)-1 -[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5 -fluorofenil]-2-flúor-2-metilpropil} azetidin-1 -il)(4-clorofenil)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(lS)-2-flúor-l-[3-flúor-5-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3 - [(S)-(3 - { (1S)-1 - [3 -(5 -amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5 -fluorofenil]-2-flúor-2-metilpropil} azetidin-1 -il)(4-cianofenil)metil] benzonitrila, 3 - [(S)-(4-cianofenil)(3 - { (1 S)-2-flúor-1 - [3 -flúor-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila,3 - {(S)-(4-clorofenil)(3 - {(lS)-2-flúor-l-[3-flúor-5-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-l-il)metil] benzonitrila, 3 - [(1S)-1 -(1 - { (S)-(4-cianofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil}azetidin-3-il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila,5-(3-{l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-flúor-2-metilpropil} -5-fluorofenil)-1 H-tetrazol, 5-(3 - {1 - [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-flúor-2-metilpropil} -5-fluorofenil)-1 -metil-lH-tetrazol, 5-(3-{ 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-flúor-2-metilpropil} -5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3- {2-flúor-l -[3-flúor-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-flúor-1 -[3-flúor-5-(1 -metil- lH-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3-{ 2-flúor-l-[3-flúor-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 - il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3- {2-flúor-1 -[3-flúor-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 5- {3-[(S)-{3-[(lS)-l-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-flúor-2-metilpropil]azetidin-1 -il} (4-clorofenil)metil]fenil} -l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-flúor-2-metilpropil]-5 -fluorbenzonitríla, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila, 3 - [(15 )-1 -(1 - { (S')-(4-cianofenil) [3 -(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila, 3-[(1S)-1 -(1 - { (5)-(4-clorofenil) [3 -(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3 -il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila, 3-((l S)-l-{ l-[(S)-[3-(5-amino-1, 3,4-oxadiazol-2-il)fenil] (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il} -2-flúor-2-metilpropil)-5-fluorbenzonitrila, 3-((lS)-l-{I-[(S)-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil] (4-cianofenil)metil] azetidin-3-il}-2-flúor-2-metilpropil)-5 -fluorbenzonitrila, 3 - [(1S)-1 -(1 - { (S)-(4-cianofenil) [3 -(1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila, 3-[(lS)-l-(l - { (S)-(4-clorofenil) [3 -(1,2,4-oxadiazol-3 -il)fenil] metil} azetidin-3 -il)-2-flúor-2-metilpropil]-5-fluorbenzonitrila, 5-[3-((S)-(4-clorofenil) {3-[(1S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-flúor-2-metilpropil] azetidin-1 -il}metil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil) {3-[(l S)-l-(3,5-difluorofenil)-2-flúor-2-metilpropil]azetidin-l - il}metil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-flúor-2-metilpropil]azetidin-l-il} [3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}-benzonitrila, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Antagonistas NPY5 específicos de uso em combinação comum composto da presente invenção incluem: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]-l'-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilapirido[3,2-b]piridin-2-il)spiro-[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidina]-l'-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2 pirimidinil]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro[cicloexano-1,1 '(3 'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,trans-3'-oxo-N-[l-(3-quinolil)-4-imidazolil]spiro[cicloexano-l, Γ (3 Ή)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[4-azaiso-benzofuran- 1 (3H), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[ 1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1 (3 Η), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil)spiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),r-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[ 1 -(2-

fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),r-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, tans -3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-cicloexano]-4'-carboxamida, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

Inibidores ACC-1/2 específicos de uso em combinação comum composto da presente invenção incluem: l'-[(4, 8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonoil]-6-(iH-tetrazol-5-il)spiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; pivalatode (5- {1 [(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonoil]-4-oxoespiro[croman-2,41 -piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metila; ácido 5-{ r-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolin-2-il)carbonoil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}nitotínico; 1 '-(8-metóxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-( 1 H-tetrazol-5-

il)spiro[croman-2,41 -piperidin]-4-ona; e 1 '-[(4-etóxi-8-etilquinolin-2-il)carbonoil]-6-(lH-tetrazol-5-il)spiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis destes. Compostos antagonistas deMCHlR específicos de uso em combinação com um composto da presenteinvenção incluem: l-{4-[(l-etilazetidin-3-il)óxi] fenil }-4-[(4-

fluorobenzil)óxi]piridin-2( 1 H)-ona, 4- [(4-fluorobenzil)óxi] -1-{4-{(1-

isopropilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1 H)-ona, 1 - [4-(azetidin-3 -

ilóxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]piridin-2(lH)-ona, 4-[(5-

cloropiridin-2-il)metóxi] -1 - { 4- [(l-etilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-1 - {4-[( 1 -propilazetidin-3-

il)óxi]fenil}piridin-2( 1 H)-ona, e 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-l-(4-{[(2S')-l-etilazetidin-2-il]metóxi}fenil)piridin-2(lH)-ona, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Inibidores de DP-IV específicos para uso em combinação comum composto da presente invenção são selecionados de 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro 1,2,4-

triazol[4,3-a]pirazina. Em particular, o composto de fórmula I éfavoravelmente combinado com 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-l,2,4-triazol[4,3-a]pirazina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3)específicos para uso em combinação com um composto da presente invençãoincluem: os descritos em W005/077905, incluindo:3-{4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi] fenil} -2-etilpirido [2,3 -d] -pirimidin-4(3 H)-ona, 3- { 4- [(1 -ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-metilapirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,

2-etil-3-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)pirido[2,3-d]pirinudin-4(3H)-ona 2-metil-3-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin4(3H)-ona, 3-{4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil} -2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi] fenil} -2-metil-5 -trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3 - {4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-5-metóxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona,

3- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -5-flúor-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -7-flúor-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -6-metóxi-

2-metil-4(3 H)-quinazolinona, 3 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -6-flúor-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin4-il)óxi] fenil} -8-flúor-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[( 1 -ciclopentil-4-piperidinil)óxi] fenil} -2-metilapirido [4,3 -d]pirimidin4(3 H)-ona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-flúor-2-metilapirido[3,4-d]pirimidin-

4(3 H)-ona, 3 - { 4- [(1 -ciclobutil-4-piperidinil)óxi] fenil} -2-etilpirido[4,3 -d]pirimidin-4(3 H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3 - {4-[3-(l-

piperidinil)propóxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3-{4-[3-(l -pirrolidinil)propóxi] fenil} pirido [3,4-d]pirimidin4(3 H)-ona, 2,5 -dimetil-3- {4-[3-(l-pirrolidinil)propóxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3 -{ 4- [3 -(1 -pirrolidinil)propóxi] fenil} -5 -trífluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5 -flúor-2-metil-3 - { 4- [3 -(1 -piperidinil)propóxi] fenil} -4(3 H)-quinazolinona, 6-metóxi-2-metil-3-{4-[3-(l-piperidinil)propóxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5-metóxi-2-metil-3-(4-{3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metóxi-2-metil-3 -(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil) -4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)pirido[23-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-flúor-2-metil-3 -(4- { 3 - [(2R)-2-metilapirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilapirrolidin-l-il]propóxi} fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3-(4- {3-[(2R)-2-metilapirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metóxi-2-metil-3 -(4- { 3 - [(2 S)-2-metilapirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Agonistas de CCKlR específicos para uso em combinaçãocom um composto da presente invenção incluem: ácido 3-(4-{[l -(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-l H -imidazol-4-il] carbonoil} -l-piperazinil)-l-naftóico; ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(2-flúor-4-metilfenil)-lH -imidazol-4-il]carbonoil}-l-piperazinil)-l-naftóico; ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazol-4-il]carbonoil}-l-piperazinil)-l-naftóico; ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-lH-imidazol-4-il] carbonoil} -1 -piperazinil)-l-naftóico; e ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonoil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Agonistas de MC4R específicos para uso em combinação comum composto da presente invenção incluem: 1) (5S)-i'-{[(3R,4R)-l-terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin4-il]carbonoil}-3-cloro-2-metil-5 -[1-metil- 1 -(1 -metil- IH-1,2,4-triazol-5 -il)etil] -5H-espiro [faro [3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 2) (5R)-1{[(3R,4R)-1 -terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il] carbonoil} -3 -cloro-2-metil-5 - [ 1 -metil-1 -(1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 3) 2-(Γ-{[(3 S,4R)-1 -terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pinOlidin-3-il]carbonoil}-3-cloro-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitrila; 4) l'-{[(3S,4R)-l-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3 -il] carbonil } -3 -cloro -2-metil-5 - [1-metil- 1 -(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[faro[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-cloro-2-metil-5-[l-metil-1-(1-metil-IH-1,2,4-triazol-5-il)etil]-1 'H,5H-espiro[faro-[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1 '-il}carbonoil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metilatetraidro-2H-piran-4-amina; 6) 2- [3 -cloro-1'-( { (1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4- [metila(tetraidro-2H-piran-4-il)amino]-ciclopentil} -carbonoil)-2-metil-5H-espiro [faro [3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5 -il]-2-metil-propanonitrila; e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Exemplos de outros agentes anti-obesidade que podem serempregados em combinação com um composto de fórmula I estão descritosem "Patent focus on new anti-obesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents, 10:819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1317-1326 (2000); e "Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy fot the obesity treatments, Exp. Opin. Ther.Patents, 11: 1677-1692 (2001). O papel do neuropeptídeo Y na obesidade édiscutido em Exp. Opin. Invest. Drugs. 9: 1327-1346 (2000). Ligantes doreceptor canabinóide são discutidos em Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000).

Exemplos de outros ingredientes ativos que podem sercombinados com um composto de fórmula I para o tratamento ou prevençãode disfunção sexual masculina ou feminina, em particular, disfunção erétilmasculina, administrado tanto separadamente quanto nas mesmascomposições farmacêuticas, incluem, mas sem limitações (a) inibidores defosfodiesterase específica de GMP cíclica tipo V (PDE-V), incluindosildenafil e (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2', l':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l ,4-diona (IC-351);(b) antagonistas do receptor alfa-adrenérgico, incluindo fentolamina eioimbina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; (c) agonistas doreceptor de dopamina, tais como apomorfina ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes; e (d) doadores de óxido nítrico (NO).

A presente invenção também inclui administração de umaformulação de dosagem simples que contém tanto o agonista MC-4R emcombinação com um segundo ingrediente ativo, bem como administração decada agente ativo em sua formulação de dosagem separada. Quando sãousadas formulações de dosagem separadas, os componentes individuais dacomposição podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é,concorrentemente ou em tempos escalonados separadamente, isto éseqüencialmente antes ou subseqüente à administração dos outroscomponentes da composição. Desta forma, deve-se entender que a presenteinvenção inclui todos tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado, e ostermos "administração" e "administrando" devem ser interpretados destamaneira. Administração nestas várias formas são adequadas para as presentescomposições desde que o efeito farmacológico benéfico da combinação doagonista MC-4R e do segundo ingrediente ativo seja realizada pelo pacientesubstancialmente ao mesmo tempo. Tal efeito benéfico é preferivelmentealcançado quando as concentrações do nível sangüíneo alvo de cadaingrediente ativo são mantidas substancialmente ao mesmo tempo. Prefere-seque a combinação do agonista MC-4R e o segundo ingrediente ativo seja co-administrada continuamente em um esquema de dosagem de uma vez por dia;entretanto, a variação dos esquemas de dosagem, tais como o agonista MC-4Ruma vez por dia e o segundo ingrediente ativo uma, duas ou mais vezes pordia ou o agonista MC-4R três vezes ao dia e o segundo ingrediente ativo uma,duas ou mais vezes por dia, também está aqui englobada. Uma forma dedosagem oral simples composta tanto de um agonista MC-4R quanto de umsegundo ingrediente ativo é preferida. Uma forma de dosagem simplesfornecerá conveniência para o paciente, que é uma consideração importanteespecialmente para pacientes com diabetes ou pacientes obesos que podemestar em necessidade de múltiplas medicações.

Os compostos nas combinações da presente invenção podemser administrados separadamente, desta forma a invenção também diz respeitoa combinar composições farmacêuticas separadas em uma forma de kit. O kit,de acordo com esta invenção, compreende duas composições farmacêuticasseparadas: uma primeira forma de dosagem unitária compreendendo umaquantidade profilática ou terapeuticamente eficaz do antagonista do receptorde melanocortina-4, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável domesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em umaprimeira forma de dosagem unitária, e uma segunda forma de dosagemunitária compreendendo uma quantidade profilática ou terapeuticamenteeficaz do segundo ingrediente ativo ou medicamento, ou um sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável em uma segunda forma de dosagem unitária. Emuma modalidade, o kit adicionalmente compreende um recipiente. Tais kitssão especialmente adequados para a distribuição de formas orais sólidas, taiscomo comprimidos ou cápsulas. Um kit como este preferivelmente incluiinúmeras dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendo asdosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um kitcomo este é uma "embalagem de bolha". Embalagens de bolha são bemconhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalarformas de dosagem unitárias farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar dememória pode ser fornecido, por exemplo na forma de números, letras, ououtras marcações ou com um inserto de calendário, que designa os dias outempo no planejamento do tratamento em que as dosagens podem seradministradas.

Um outro aspecto da presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I, como umingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tambémpodem conter um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmenteoutros ingredientes terapêuticos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos atóxicosfarmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e basesou ácidos orgânicos.

As composições incluem composições adequadas paraadministração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal oubucal), ou nasal, embora a maioria das vias em qualquer caso dado dependada natureza e severidade das condições tratadas e da natureza do ingredienteativo. Eles podem convenientemente estar presentes na forma de dosagemunitária e preparados por qualquer um dos métodos bem conhecidos natecnologia de farmácia.

No uso prático, os compostos de fórmula I podem sercombinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículofarmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticaconvencionais. O veículo pode ter uma ampla variedade de formasdependendo da forma de preparação desejada para administração, porexemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). No preparo dascomposições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meiosfarmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água,glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes esimilares no caso de preparações líquidas orais, tais como por exemplo,suspensões, elixires e soluções; ou veículos, tais como amidos, açúcares,celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes,aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de preparações sólidasorais, tais como por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos,com as preparações orais sólidas sendo preferidas às preparações líquidas.

Em virtude de sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas representam a forma unitária de dosagem oral típica, em cujo caso osveículos farmacêuticos sólidos são tipicamente empregados. Se desejado,comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosaspadrão. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1porcento do composto ativo. A porcentagem do composto ativo nestascomposições pode, certamente, variar e pode convenientemente ser entrecerca de 2 porcento a cerca de 60 porcento do peso da unidade. A quantidadedo composto ativo em tal composição terapeuticamente usada é de maneira talque uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos também podem seradministrados intranasal, por exemplo, na forma de gotas ou jatos líquidos.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares também podemconter um aglutinante, tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho ougelatina; excipientes, tais como fosfato de dicálcio; um agente dedesintegração, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; umlubrificante tais como estearato de magnésio; e um agente edulcorante taiscomo sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária de dosagem éuma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo anterior, um veículolíquido, tal como, um óleo graxo. Vários outros materiais podem estarpresentes na forma de revestimentos ou para modificar a forma física daunidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos comgoma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além doingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil epropilparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante, tais comosabor de cereja ou laranja.Compostos de fórmula I também podem ser administradosparenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem serpreparadas em água adequadamente misturada com um agente tensoativo taiscomo hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas emglicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Mediantecondições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm umconservante para prevenir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até que exista siringabilidadefácil. Ela deve ser estável nas condições de produção e armazenamento edevem ser preservadas contra a ação de contaminação dos microorganismos,tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio solvente oudispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol,propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas destes, eóleos vegetais.

Os compostos da fórmula estrutural I da presente invençãopodem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintesesquemas e exemplos, usando materiais apropriados e são adicionalmenteexemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizandoos procedimentos descritos em detalhe no pedido de patente internacionaisPCT WO 04/089307 em conjunto com a descrição aqui contida, um versadona tecnologia pode facilmente preparar compostos adicionais da presenteinvenção aqui reivindicados. Os compostos ilustrados nos exemplos nãodevem, entretanto, ser considerados como formador do único gênero que éconsiderado como a invenção. Os exemplos adicionalmente ilustram detalhespara a preparação dos compostos da presente invenção. Os versados natecnologia prontamente entenderão que variações conhecidas das condições eprocessos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usados parapreparar estes compostos. Os presentes compostos são geralmente isolados naforma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritosanteriormente. As bases amina livres correspondentes aos sais isolados podemser geradas por neutralização com uma base adequada, tais comohidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ehidróxido de potássio e extração da base amina livre liberada em um solventeorgânico depois da evaporação. A base amina livre isolada desta maneirapode ser adicionalmente convertida em um outro sal farmaceuticamenteaceitável por dissolução em um solvente orgânico depois da adição do ácidoapropriado e subseqüente evaporação, precipitação ou cristalização. Todas astemperaturas são graus Celsius a menos que de outra forma observado.Espectros de massa (MS) foram medidos por espectroscopia de massa iônicae jato de elétron.

A frase "condições de reação de acoplamento de peptídeopadrão" significa acoplar um ácido carboxílico com uma amina usando umagente de ativação de ácido, tais como EDC, DCC, e BOP em um solventeinerte, tais como diclorometano na presença de um catalisador, tal como,HOBT. O uso de grupos protetores para as funcionalidades amina e ácidocarboxílico para facilitar a reação desejada e minimizar as reações indesejadasé bem documentado. As condições necessárias para grupos protetores sãoencontradas em livros texto padrões, tais como Greene, T, e Wuts, P. G. M.,Protective Groups na síntese orgânica, John Wiley & Sons, Inc., New York,NY, 1991. CBZ e BOC são grupos protetores comumente usados em sínteseorgânica e suas condições de remoção são conhecidas pelos versados natecnologia. Por exemplo, CBZ pode ser removido por hidrogenação catalíticana presença de um metal nobre ou seu óxido, tais como paládio em carbonoativado em um solvente prótico, tais como metanol ou etanol. Em casos ondehidrogenação catalítica é contra-indicada em virtude da presença de outrasfuncionalidades potencialmente reativas, a remoção de grupos CBZ tambémpode ser alcançada pelo tratamento com uma solução de brometo dehidrogênio em ácido acético ou por tratamento com uma mistura de TFA edimetilsulfito. A remoção de grupos protetores BOC é realizada com umácido forte, tais como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou gás cloreto dehidrogênio, em um solvente tais como cloreto de metileno, metanol, ouacetato de etila.

Abreviações usadas na descrição da preparação dos compostosda presente invenção: AIBN é 2,2-azobisisobutironitrila, BOC (Boc) é t-butiloxicarbonoila, B0C20 é anidrido BOC, BOP é hexafluorofosfato debenzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)- fosfônio, Bn é benzila, Bu é butila, n-BuLi é n-butil lítio, calc. ou calcd é calculado, celite é CeliteTM terradiatomácea, CBS é tetraidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H pirrol[l,2-c][l,3,2]oxazaborol, CBZ (Cbz) é benziloxicarbonoila, c-hex é cicloexila, c-pen é ciclopentila, c-pro é ciclopropila, DBU é l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM é diclorometano, DEAD é azodicarboxilato de dietila, DIBAL éhidreto de diisobutilalumínio, DIEA ou DIPEA é diisopropil-etilamina, DMAé dimetil acetamida, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é N,N-dimetilformamida, DMSO é sulfóxido de dimetila, dppf é 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC é l-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida HC1, eq é equivalent(s), ESI-MS é espectroscopia de massaiônica de jato de elétron, Et é etila, EtOAc é acetato de etila, h ou hr é hora(s),HATU é hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurônio, HOAt é l-hidróxi-7-azabenzotriazol, HOBt é hidrato de 1-hidróxibenzotriazol, HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho,HMDS é hexametil disilazida, KHMDS é hexametil disilazida de potássio,LiHMDS é hexametil disilazida de lítio, LC-MS ou LC-MASS é espectro demassa de cromatografia líquida, LDA é diisopropilamida de lítio, LiHMDS éhexametil disilazida de lítio, MC-xR é receptor de melanocortina (x sendo umnúmero), Me é metila, min é minuto(s), MF é fórmula molecular, MPLC écromatografia líquida de pressão média, MS é espectro de massa, Ms émetano sulfonila, MTBE é éter metil terc-butílicor, NlVIM é N-metilmorfolina, NMO é N-óxido de N-metilmorfolina, OTf étrifluorometanossulfonila, Ph é fenila, Phe é fenil alanina, Pr é propila, iPr éisopropila, prep. é preparado, PyBrop é hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, r.t. ou fit é temperatura ambiente, TBAF é fluoreto detetrabutil amônio, TEA é trietilamina, Tf é triflato outrifluorometanossulfonato, TFA é ácido trifluoroacético, THF étetraidrofurano, e TLC é cromatografia de camada delgada.

Esquemas de reação A-V ilustram métodos empregados nasíntese dos compostos da presente invenção da fórmula estrutural I. Todos ossubstituintes são da forma definida anteriormente a menos que de outra formaindicada.

Esquema de reação A ilustra uma etapa chave na síntese doscompostos inéditos da fórmula estrutural I da presente invenção. Da formaapresentada no esquema de reação A, a reação de um derivado de piperidinado tipo 1 com um derivado de ácido carboxílico de fórmula 2 disponibilizaum composto título da fórmula estrutural I. A reação de acoplamento daligação de amida ilustrada no esquema de reação A é conduzida em umsolvente inerte apropriado, tais como DMF, cloreto de metileno ou similares epode ser realizada com uma variedade de reagentes adequados para reaçõesde acoplamento de amida, tais como HATU, EDC ou PyBOP. Condiçõespreferidas para a reação de acoplamento da ligação de amida apresentadas noesquema de reação A são conhecidas pelos versados em síntese orgânica. Taismodificações podem incluir, mas sem limitações, o uso de reagentes básicos,tais como TEA, DIPEA, ou NMM, ou a adição de HOAt ou HOBt.Alternativamente, piperidinas 4-substituídas de fórmula 1 podem ser tratadascom um éster ativo ou cloreto ácido derivado de ácido carboxílico 2 quetambém disponibiliza compostos da fórmula estrutural I. O acoplamento deligação de amida apresentado no esquema de reação A é normalmenteconduzido em uma temperatura entre 0 0C e temperatura ambiente,ocasionalmente em temperaturas elevadas, e a reação de acoplamento étipicamente conduzida por períodos de 1 a 24 horas.

BOC da fórmula estrutural I podem ser usados na síntese e desprotegidos emcondições ácidas, por exemplo, usando ácido trifluoroacético em um solventetipo cloreto de metileno ou cloreto de hidrogênio em um solvente, tais comoacetato de etila em uma temperatura entre O 0C e temperatura ambiente.Quando deseja-se preparar compostos da fórmula estrutural I em que Z é umnitrogênio e R1 não é um hidrogênio, os compostos de fórmula geral I (Ζ = N,R1 = H) podem ser adicionalmente modificados usando a metodologiadescrita a seguir no esquema de reação B. Por exemplo, o composto protegidoN-BOC WO 2007/041052 PCT/US2006/037196 da fórmula estrutural I podeser desprotegido em condições ácidas, por exemplo, por tratamento comcloreto de hidrogênio em acetato de etila ou usando ácido trifluoroacético emdiclorometano da forma descrita anteriormente. O composto heterocíclicoresultante da fórmula estrutural I (Ζ = N, Rl = H) pode então ser submetido auma de várias estratégias de alquilação conhecidas em química orgânica paraadicionar um outro grupo R1. Por exemplo, compostos de fórmula I (Z =N, R1= H) podem ser utilizados em uma reação de aminação redutiva com umreagente contendo carbonoíla adequado 3. A aminação redutiva é alcançada

Esquema A

Deseja-se produzir um composto da fórmula estrutural I em

que Z seja um nitrogênio e R1 seja um hidrogênio, os análogos protegidos N-pela formação inicial de uma imina entre a amina de fórmula I (Ζ = N, R1 =H) e tanto um aldeído quanto cetona de fórmula 3. A imina intermediária éentão tratada com um agente de redução capaz de reduzir ligações duplascarbono-nitrogênio, tais como cianoboroidreto de sódio outriacetoxiboroidreto de sódio e um produto alquilado da fórmula estrutural I éproduzido. Alternativamente, um composto heterocíclico da fórmulaestrutural I (Ζ = N, Rl = H) pode ser diretamente alquilado usando um agentede alquilação, tais como 4 em um solvente aprótico polar, tal como DMF.Nesta reação, o grupo abandonador de substituinte, LG, do composto 4 é umgrupo abandonador, tais como um haleto, mesilato ou triflato, e o produto é ocomposto da fórmula estrutural I (Ζ = N) que sustenta o substituinte R1.

Esquema B

HCIjβΟΟ EtOAc

Fórmula I (Ζ =N, R1 = BOC)

Af

O Ft2

FoimulaI(IeN1R1=H)

Rb âAcOH, IfeS(QAft)3H,CH2Cfe

R1-LG 4KzCO3l PM?

LG = haleto,OMsi OTf1 etc.

Fórmula IffeN)

Esquemas de reação C-O ilustram métodos para a síntese dosácidos carboxílicos de fórmula geral 2 que são utilizados na reação de15 acoplamento da ligação de amida apresentados no esquema de reação A. Estesesquemas também caracterizam métodos para a modificação ou elaboração docompostos de fórmula geral I. Esquemas de reação P-U ilustram métodosadicionais para a síntese de piperidinas 4,4-dissubstituídas de fórmula geral 1que são usadas na reação de acoplamento da ligação de amida, e tambémcaracterizam métodos para a elaboração do compostos de fórmula geral I.

Esquema de reação C ilustra um método preferido para asíntese do compostos de fórmula geral 2 em que Z é um nitrogênio, r é 2 e s é1 de maneira que o heterociclo resultante seja um derivado de ácido 3-aril-4-piperidina carboxílico 11 (n =1); e a síntese do compostos de fórmula 2 emque Z é um nitrogênio, rélesélde maneira que o heterociclo resultanteseja um derivado de ácido 3-aril-4-piperidina carboxílico 14 (n =2). A síntesede 11 e 14 começa com um benzeno substituído comercialmente disponível 5,tais como difluorobenzeno, que é derivado para dar o cloro cetona 6 por meiode tratamento com cloreto de alumínio e cloreto de cloroacetila. A cetona de 6é reduzida ao álcool 7 usando um complexo borano Ν,Ν-dietilanilina e umasolução de (S)-2-metil-CBS oxazaborolidina em MTBE, e o cloro é deslocadopor R1NH2, por exemplo terc-butil amina, para dar 8. O nitrogênio da aminasecundária de 8 é alquilado com 4-bromo butil nitrila (n=2) ou 3-bromo propilnitrila (n=l) para dar compostos de nitrila 9 e 12, que podem ser ciclizados napiperidina 13 e pirrolidina 10 por tratamento com LiHNIDS e cloreto dedietilfosforila. Tratamento das nitrilas 10 e 13 com hidróxido de sódio forneceasamidas, que são subseqüentemente convertidas nos ésteres metílicoscorrespondentes usando HCUMeOH e cloreto de acetila, e a ácidos 11 e 14por tratamento com HCl concentrado. O ácido de pirrolidina resultante lieácido de piperidina 14 podem ser utilizados na reação de acoplamentoapresentados no esquema A.Esquema C

<formula>formula see original document page 98</formula>

Esquema de reação D ilustra um método preferido para asíntese do compostos de fórmula geral 2 em que Z é um nitrogênio, r é 1 e s é2, de maneira que o heterociclo resultante seja um derivado de ácido 4-aril-3-piperidina- carboxílico 21. A síntese de 21 é similar à síntese apresentada noesquema de reação C, e pode começar com os ceto ésteres comercialmentedisponíveis tanto 15 quanto 16. Conversão de 15 ou 16 na piperidinaprotegina N-BOC 17 é realizada da maneira apresentada e o 6-ceto ésterresultante é submetido ao protocolo de arilação de duas etapas previamentedescrito no esquema C para render 19. Redução da ligação dupla de 19usando condições apropriadas para obter tanto eis quanto trans 20 é seguidapor hidrólise de éster que disponibiliza um ácido 4-aril-3-piperidina-carboxílico tanto eis quanto trans de fórmula geral 21 que corresponde a umácido de fórmula geral 2 em que Z é um nitrogênio, ré 1 e s é 2. Os ácidoscarboxílicos eis ou trans de fórmula geral 21 são produzidos na forma deracematos e ambos podem ser resolvidos para disponibilizar compostosenantiomericamente puros por métodos conhecidos na síntese orgânica.Método preferidos incluem resolução por cristalização de saisdiastereoisoméricos derivados dos ácidos 21 e uma base de amina quiral oupelo uso de colunas de cromatografia líquida de fase estacionária quiral.Conforme anteriormente, os ésteres carboxílicos eis ou trans 20 tambémpodem ser resolvidos pelo uso de colunas de cromatografia líquida de faseestacionária quiral.

Esquema D

<formula>formula see original document page 99</formula>

A síntese dos ácidos carboxílicos protegidos N-BOC defórmula geral 21 ilustrados no esquema de reação D é usado para apreparação do composto títulos da fórmula estrutural I (Ζ = N) que suportamuma variedade de substituintes R1 da forma notada anteriormente. Para asíntese de certos compostos títulos da fórmula estrutural I, por exemplo,quando deseja-se que Z seja nitrogênio e R1 seja grupo terc-butil, é preferívelincorporar o substituinte R1 em um estágio inicial da síntese. Quando deseja-se sintetizar um composto de fórmula geral 21 em que o grupo BOC ésubstituído por um grupo substituinte R1, uma seqüência de reação similar auma ilustrada no esquema de reação D pode ser empregada iniciando com umcomposto de fórmula geral 17, que pode ser sintetizado da forma apresentadano esquema de reação E. Uma amina 22 que suporta o substituinte R1desejado é primeiramente submetido a uma adição de Michael com excessode acrilato de etila na presença de um solvente, tais como THF ou etanol. Odiéster resultante 23 é então convertido a um éster l-substituído-4-cetopiperidina-3-carboxílico 24 usando uma reação de Dieckmannintramolecular. A piperidina 24 substituída corresponde a um composto defórmula geral 17 apresentado no esquema de reação D, em que o grupo BOCé substituído pelo substituinte R1 desejado. Os compostos de fórmula geral 24podem então ser convertidos nos compostos de fórmula geral 2 onde osubstituinte R1 substitui o grupo BOC usando a metodologia ilustrada noesquema de reação D.

Esquema E

<formula>formula see original document page 100</formula>

Esquemas de reação FeG ilustram a síntese dos compostosinéditos da fórmula estrutural I (Z = C) quando é preferido efetuar a etapa deacoplamento de ligação de amida antes da incorporação do substituinte R1básico da forma mencionada anteriormente. O esquema de reação F ilustra ummétodo para a síntese do compostos da fórmula estrutural I que emprega umapiperidina de fórmula geral 1 e um ácido cicloalcanona carboxílico defórmula geral 25 como os pares na etapa de acoplamento de ligação de amida.A piperidina de fórmula Ieo ácido carboxílico de fórmula 25 sãoprimeiramente acoplados para disponibilizar uma amida de fórmula geral 26usando os reagentes e condições descritas para o acoplamento de amidageneralizado apresentado no esquema de reação A. O substituinte R1 (R1 =NR7R8) pode então ser incorporado na posição do grupo carbonoíla realizandouma reação de aminação redutiva com uma amina de fórmula geral 27.

Condições típicas para efetuar uma aminação redutiva como esta incluem pré-formação de uma imina 28 a partir de cetona 26 e amina 27 seguido pelaredução da imina intermediária com agentes de redução, tais como boroidretode sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. Aformação da imina intermediária 28 derivada de piperidina 1 e ácido 25 podeocorrer espontaneamente em solução ou pode ser promovida com agentes taiscomo isopropóxido de titânio (IV) em um solvente, tais como mètanol ou comsulfato de magnésio anidro em clorofórmio. A formação da imina 28 égeralmente realizada em temperaturas entre 0 0C e a temperatura de refluxodo solvente, freqüentemente em temperatura ambiente. A etapa de formaçãode imina geralmente acontece naturalmente até ser completa durante umperíodo de várias horas a 1 dia antes da etapa de redução que minimiza aformação de álcoois secundários formados por simples redução do grupo cetoem compostos de fórmula geral 26. A imina intermediária 28 pode em algunscasos ser isolada e purificada, entretanto geralmente prefere-se usá-ladiretamente na etapa de redução. A redução da imina 28 é tipicamenteconduzida em um solvente alcoólico, tais como metanol ou etanol emtemperaturas entre 0 0C e temperatura ambiente, e a redução é geralmentecompletada em várias horas ou menos.Esquema F

<formula>formula see original document page 102</formula>

Esquema de reação G ilustra um método preferido para asíntese do compostos da fórmula estrutural I (Z é CH) que emprega umapiperidina de fórmula geral 1 e um ácido hidroxil- cicloalquil substituídocarboxílico de fórmula geral 29 como os pares na etapa de acoplamento deligação de amida. A etapa de acoplamento de ligação de amida entrepiperidina 1 e ácido carboxílico 29 é realizada primeiramente, tipicamenteusando um reagente carbodiimida tipo EDC para promdurante o acoplamentoda forma descrita anteriormente ou por qualquer um dos outros métodosdescritos na discussão de esquema de reação A. A amida substituída porhidroxila 30 que é produzida é então adicionalmente modificadasinteticamente para incorporar o substituinte R1 presente nos compostostítulos da fórmula estrutural I (Z é CH). Uma variedade de métodosconhecidos pelos versados na síntese orgânica pode ser usada para incorporaro substituinte R1. Por exemplo, o grupo hidroxila do compostos de fórmulageral 30 podem ser oxidados usando uma variedade de métodos paradisponibilizar compostos carbonoíla de fórmula geral 26. As cetoamidasresultantes de fórmula geral 26 podem então ser convertidas aos compostostítulos da fórmula estrutural I (Z é CH) usando o método de aminaçãoredutiva descrito no esquema de reação F.

Ocasionalmente, pode-se preferir utilizar compostossubstituídos por hidroxila de fórmula geral 30 em uma seqüência de reação deFukuyama-Mitsunobu (Fukuyama, T.; Cheung, M.; Jow5 C.-K.; Hidai, Y.;Kan, T. Tetrahedron Lett. 1997, 33, 5831-4) apresentada no esquema dereação H. Neste método para a síntese dos compostos títulos inéditos dafórmula estrutural I (Z é CH), o intermediário cicloalquilamida substituídopor hidroxila 30 reage com um 2,4-dinitrobenzenossulfonamida de fórmulageral 31 na presença de trifenilfosfina e um reagente azodicarboxilato, talcomo DEAD. A reação é realizada em um solvente aprótico adequado, taiscomo benzeno, tolueno ou tetraidrofurano, tipicamente em temperaturaambiente, e a reação é geralmente completa em 0,5-3 horas. O produto destareação é a 2,4-dinitrobenzenossulfonamida secundária de fórmula geral 32,que pode então ser prontamente convertida a um composto título da fórmulaestrutural I (Z é CH) em que R é Η. A desproteção do grupo sulfonamida éacompanhada pela reação de 32 tanto com uma base tipo n-propilamina emum solvente tipo cloreto de metileno quanto por reação de 32 com umreagente nucleofílico, tais como ácido mercaptoacético com trietilamina emcloreto de metileno. Em ambos os casos a reação é tipicamente conduzida emtemperatura ambiente, por períodos de 5 minutos a uma hora. Uma vantagemda seqüência de reação de Fukuyama-Mitsunobu é que a estereoquímica doátomo de carbono que se submete a substituição é claramente invertida.

Assim se a cicloalquilamida substituída por hidroxila 30 é um únicodiaestereoisômero, então o produto 32 será um único diaestereoisômerotambém. Este é, ao contrário da estratégia de aminação redutiva, discutido noesquema de reação F que geralmente disponibiliza uma mistura de produtosepiméricos.

A amina secundária de fórmula I (Z é CH5 R1 é N(H)R7)apresentada no esquema de reação G pode então ser adicionalmentemodificada sinteticamente usando uma variedade de métodos conhecidos nasíntese orgânica para incorporar outras modalidades do substituinte R8. Porexemplo, um composto da fórmula estrutural I (Z é CH) onde R8 = H pode sersubmetido a uma reação de aminação redutiva com um aldeído ou cetonaapropriados usando as condições descritas no esquema de reação F.Alternativamente, um composto da fórmula estrutural I (Z é CH) onde R8 é Hpode ser diretamente alquilado com um agente de alquilação apropriadousando as condições descritas no esquema de reação B.

Esquema G

<formula>formula see original document page 104</formula>

Compostos enantiomericamente puros podem ser preparados apartir de materiais de partida que suportam um grupo auxiliar quiral anexadocovalentemente adequado usando transformações sintéticas similares àssalientadas anteriormente. Esquema de reação H ilustra o uso de um auxiliaroxazolidinona quiral anexado covalentemente para a preparação deciclopentanonas enantiomericamente puras de fórmula geral 41. Neste métodosintético, cinamil oxazolidinonas de fórmula geral 35 são prontamentepreparadas a partir de ácidos cinâmicos e (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinonausando a metodologia publicada (Ho, G.-J.; Mathre, D.J. J. Org. Chem. 1995,60, 2271 e referências aqui citadas). A acilação de auxiliar quiral 34 comácidos cinâmicos de fórmula 33 é realizada por ativação inicial do ácido paradisponibilizar um anidrido misto. Tipicamente, ácidos de fórmula geral 33reagem com um cloreto ácido, tal como cloreto de pivaloíla na presença deum base, tal como trietilamina e em um solvente aprótico adequado, tal comoTHF. O intermediário anidrido de cinamil pivaloíla é convertido no produto35 pela reação com o oxazolidinona 34 na presença de cloreto de lítio, umabase amina, tal como trietilamina e em um solvente, tal como THF, e a reaçãoé conduzida em temperaturas entre -20 0C e temperatura ambiente porperíodos de 1-24 horas. Alternativamente, a oxazolidinona 34 pode serdesprotonada com uma base forte, tal como n-butillítio em THF em baixastemperaturas, tal como -78 0C e então reage com um anidrido misto obtido apartir de ácido 33 e um cloreto ácido tipo cloreto de pivaloíla da forma notadaanteriormente. O α,β-aciloxazolida insaturada de fórmula geral 35 ésubmetida a reação de cicloadição de trimetilenometano (Trost, B.M.; Chan,D.M.T. J. Am. Chem. Soe. 1979, 101, 6429) com composto 36 paradisponibilizar um derivado de ciclopentano de fórmula geral 37 e 38. Acicloadição é realizada reagindo o éster α,β-insaturado de fórmula geral 35com acetato de 2-[(trimetilasilil)metil]-2-propen-l-ila 36 na presença de umcatalisador de paládio (O) em um solvente, tal como tetraidrofurano. Umcatalisador de paládio (O) preferido para a cicloadição pode ser geradomisturando acetato de paládio e fosfito de triisopropila na mistura de reação.A reação de cicloadição é tipicamente conduzida na temperatura de refluxo dosolvente, por exemplo 65 °C, e a reação é normalmente completada emperíodos de 2-8 horas. A geometria da olefina do éster α,β-insaturado departida de fórmula geral 35 determina a estereoquímica relativa dos doissubstituintes no anel de cinco membros. Assim um trans éster α,β-insaturadodisponibiliza os produtos trans-dissubstituídos 37 e 38 da maneiraapresentada, em que o isômero eis correspondente dos compostos de fórmulageral 35 disponibilizam o isômero cis-dissubstituído correspondente de 37 e38. A olefina exocíclica presente nos compostos de fórmula geral 40 éoxidativamente removida para disponibilizar um derivado de ciclopentanonade fórmula geral 41.

Compostos de fórmula geral 37 e 38 são prontamentepreparados a partir um do outro por métodos cromatográficos convencionaisou por recristalização, e podem então ser convertidos aos compostos defórmula geral 41 individualmente. Este processo é ilustrado na parte inferiordo esquema de reação H para o caso do ciclopentano com a estereoquímicaabsoluta apresentada na fórmula 39. Os compostos enantiomericamente purosde fórmula geral 39 são primeiramente hidrolisados para disponibilizarintermediários ácidos carboxílicos e (S)-(-)-4 benzil-2-oxazolidinona usandoum reagente, tal como hidroperóxido de lítio, tipicamente gerado in situ, emum sistema de solvente adequado, tal como tetraidrofurano aquoso. O ácidocarboxílico formado é geralmente então convertido no éster metílico 40usando diazometano, trimetilsilildiazometano ou qualquer um dos métodos deesterificação comumente empregados na síntese orgânica. A olefina presentenos ésteres de fórmula geral 40 é então submetida a clivagem oxidativa paradisponibilizar compostos enantiomericamente puros de fórmula geral 41. Oderivado de metileno ciclopentano de fórmula 40 é primeiramente oxidado aum derivado 1,2-diol usando tetraóxido de ósmio catalítico na presença de umre-oxidante estequiométrico, tal como N-óxido de N-metilamorfolina e umsistema de solvente, tal como acetona-água. O intermediário 1,2-diol que seforma geralmente não é isolado, mas por sua vez é submetido a clivagem comperiodato de sódio em um sistema de solvente tipo metanol-água paradisponibilizar cetonas de fórmula geral 41. Ambas as etapas na seqüência declivagem oxidativa são geralmente completadas durante períodos de váriosminutos a poucas horas e as etapas de reação são tipicamente conduzidas embaixas temperaturas, por exemplo entre 0 0C e temperatura ambiente.

Alternativamente, a clivagem oxidativa das olefinas de fórmula geral 40 podeser acompanhada usando ozônio, ou por outros métodos conhecidos na sínteseorgânica. As ciclopentanonas de fórmula geral 41 podem então serhidrolisadas, por exemplo, usando hidróxido de sódio em metanol, paradisponibilizar os ácidos carboxílicos de fórmula geral 42 (r = 1, s = 1). Osácidos de fórmula geral 42 são finalmente convertidos nos compostos títulosinéditos da fórmula estrutural I (Z = C) usando a metodologia descritaanteriormente nos esquemas de reação FeG.

Esquema H

<formula>formula see original document page 107</formula>

Quando deseja-se preparar enantiômeros individuais doscompostos título inéditos da fórmula estrutural I, é possível realizar umaresolução dos compostos da fórmula estrutural I usando um dos métodosconhecidos na tecnologia de síntese orgânica. Por exemplo, compostosenantiomericamente puros de fórmula I podem ser preparados porcristalização de sais diastereoisoméricos formados a partir dos compostosracêmicos da fórmula estrutural I e um ácido carboxílico oticamente ativo. Osdois sais diastereoisoméricos são separados um do outro por cristalizaçãofracional, então os compostos enantiomericamente puros da fórmula estruturalI são regenerados por tratamento dos sais purificados com uma base.Alternativamente, compostos racêmicos da fórmula estrutural I podem serresolvidos por HPLC preparativa usando colunas de fase estacionária quiralcomercialmente disponíveis. Uma outra estratégia para a preparação docompostos enantiomericamente puros da fórmula estrutural I envolve prepararcompostos enantiomericamente puros de fórmula geral 2 antes de seu uso nareação de formação da ligação amida salientada no esquema de reação A.Compostos racêmicos de fórmula geral 2, ou intermediários usados parapreparar compostos de fórmula 2 da forma descrita nos esquemas de reaçãoanteriores (isto é, ácidos 11, 14, 21, e 42, ou ésteres 20 e 41) também podemser resolvidos usando os métodos clássicos descritos anteriormente.

Esquema I descreve exemplos de intermediários de piperidina4,4-dissubstituídos de fórmula geral 1 usados da forma indicada nos exemplosda presente invenção. Os intermediários de piperidina 4,4-dissubstituídos defórmula geral I-1, 1-2 e 1-3 no esquema I, que pode ser empregado parasintetizar os compostos desta invenção, podem ser preparados de acordo comos métodos descritos em US 5.804.578 (8 de setembro de 1998), US5.578.593 (26 de novembro 1996), US 6.472.398 (29 de outubro de 2002),US 6.294.534 (25 de setembro de 2001), WO 01/70337, WO 99/64002, e WO04/089307.Esquema I

<formula>formula see original document page 109</formula>

Esquema de reação J ilustra um método preferido para asíntese de um composto de fórmula geral 1 (X = C, Y = CHN(H)CBZ). Nestemétodo, um ácido carboxílico, tal como 43 é submetido à reação de Curtiuspara disponibilizar um produto de fórmula geral 44. A reação é realizadareagindo ácido 43 com difenilfosforil azida na presença de uma aminaterciária, tais como trietilamina ou diisopropilamina em um solvente, tal comotolueno. O rearranjo é tipicamente conduzido na temperatura de refluxo dosolvente, por exemplo, 110 °C, e o rearranjo é normalmente completado emperíodos de 1-5 horas. O isocianato intermediário que se forma geralmentenão é isolado, mas por sua vez é submetido a reação in-situ com um álcooladequado, tal como álcool benzílico para disponibilizar um produto defórmula geral 44. O grupo N-BOC pode ser removido por qualquer um dosmétodos conhecidos, tal como tratamento com um ácido prótico, tal comocloreto de hidrogênio em um solvente orgânico inerte, tais como acetato deetila ou ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. O produto amina 45pode ser usado na forma de um par no esquema de reação A.Esquema J

<formula>formula see original document page 110</formula>

Esquema de reação K ilustra métodos gerais para a elaboraçãodo substituinte Y depois da montagem dos compostos da fórmula estrutural I(X = CH2, Y = CHCO2Me) da forma descrita em esquema de reação A. Porexemplo, conversão do éster metílico no ácido carboxílico da fórmulaestrutural I (X = CH2, Y = CHCO2H) pode ser efetuada por desacilaçãousando trimetilssilanolato de potássio em temperatura ambiente em umsolvente orgânico inerte, tal como tetraidrofurano por um período de cerca deum a cerca de 24 horas para fornecer, depois da acidificação, o ácidocarboxílico correspondente. Em certos casos, uma hidrólise catalisada porbase conhecida por um versado na tecnologia pode ser usada para efetuar estamesma transformação. O ácido pode adicionalmente reagir para formar umaamida por tratamento com uma amina primária ou secundária em umavariedade de protocolos de acoplamento de amida, tais como os descritos noesquema A para fornecer um composto da fórmula estrutural I (X = CH2, Y =CHCONR7R8).Esquema K

<formula>formula see original document page 111</formula>

Fórmula I (X = CH2, Y = CHCO2H)

<formula>formula see original document page 111</formula>

Fórmula I (X = CH2, Y= CHCONR7R8)

Esquema de reação L ilustra métodos gerais para a elaboraçãodo substituinte Y depois da montagem do compostos da fórmula estrutural I(X = CH2, Y = N(H)CBZ ou CHN(H)CBZ) da forma descrita em esquema dereação A. O composto protegido N-CBZ da fórmula estrutural I (X = CH2, Y= N(H)C 1 ou CHN(H)CBZ) é primeiramente desprotegido por hidrogenóliseusando um catalisador paládio-em-carbono em um sistema de solvente, taiscomo metanol, etanol, acético ácido ou misturas destes em uma atmosfera dehidrogênio. O composto resultante da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NHou CHNH2) pode então ser submetido a vários métodos de acilaçãoconhecidos na química orgânica. Por exemplo, um composto da fórmulaestrutural I (X = CH2, Y = NH ou CHNH2) pode reagir com um ácidocarboxílico 47 em uma variedade de protocolos de acoplamento de amida, taiscomo os descritos na discussão do esquema A para fornecer um produto dafórmula estrutural I (X = CH2, Y = NC(O)R ou CHNHC(O)R).

Alternativamente, um composto da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NH ouCHNH2) pode ser acilado usando um derivado de cloreto ácido 46. A reaçãode acilação é tipicamente conduzida na presença de uma amina terciária tipotrietilamina, Ν,Ν-diiso- propiletilamina ou N-metilamorfolina em um solventeaprótico, tais como cloreto de metileno ou DMF para disponibilizar umproduto da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NC(O)R ou CHNHC(O)R) daforma apresentada no esquema L.

Esquema L

<formula>formula see original document page 112</formula>

Esquema de reação M ilustra métodos gerais para a elaboraçãodo substituinte Y depois da montagem dos compostos da fórmula estrutural I(X - CH2, Y - NH) da forma descrita no esquema de reação anterior L. Porexemplo, um composto da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NH) pode sersubmetido a várias estratégias de alquilação conhecidas em química orgânica.Por exemplo, composto I (X = CH2, Y = NH) pode ser utilizado em umareação de aminação redutiva com um par contendo carbonoíla adequado (67).

A aminação redutiva é alcançada pela formação inicial de uma imina entre aamina de fórmula I (X = CH2, Y = NH) e tanto um aldeído quando cetona defórmula 48. A imina intermediária é então tratada com um agente de reduçãocapaz de reduzir ligações duplas carbono-nitrogênio, tais comocianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio e um produtoalquilado da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NR) é produzido.

Alternativamente, um composto da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = NH)pode ser diretamente alquilado usando um agente de alquilação, tal como 49em um solvente aprótico polar, tal como DAlF. Nesta reação, o grupoabandonador de substituinte, LG5 do composto 49 é um grupo abandonador,tais como um haleto, mesilato ou triflato e o produto é o composto da fórmulaestrutural I (X = CH2, Y = NR6).

Esquema M

<formula>formula see original document page 113</formula>

De uma maneira similar às condições descritas no esquema dereação M, compostos da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = CHNH2) podemser elaborados em produtos da fórmula estrutural I (X = CH2, Y = CHN(H)R),e podem adicionalmente ser elaborados em produtos da fórmula estrutural I(X=CH2, Y= CN(R)2), da forma apresentada no esquema N.

Esquema N

<formula>formula see original document page 113</formula>

Fórmula I (X s C; Y β CHN(R)2 - em que N(R)2 = R6)

Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a invençãoe não devem ser considerados limitantes do escopo da invenção de nenhumamaneira.

Esquema O

<formula>formula see original document page 114</formula>

Preparação de Intermediário 0-5: ácido (3R,4R)-N-t-butil-3-(2,'3',4'-trifluorofenil) piperidina-4- carboxílico

Etapa A: A uma solução de ácido trans-2, 4-difluorocinâmico0-1 (7,6 g, 41,3 mmol, Aldrich) em THF (150 mL) foi adicionada trietilamina(17,3 mL, 123,8 mmol). A mistura de reação foi resfriada para -40 0C ecloreto trimetil acético (5,1 mL, 47,3 mmol) foi adicionado lentamente.Depois que a mistura de reação foi agitada a -40 0C por mais 2 horas, cloretode lítio (1,93 g, 45,40 mmol) foi adicionado, seguido por, s-4 benzi-2-oxazolidinona (7,31 g, 41,3 mmol). Depois da agitação a -40 0C por mais 20min., mistura de reação aqueceu naturalmente até temperatura ambiente e foiagitada a r.t. por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em cloreto deamônio saturado aquoso (180 mL); as fases foram separadas e a fase aquosafoi extraída com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinadosforam lavados com salmoura, secos sobre MgSÜ4 e concentrados para dar umresíduo. O resíduo resultante foi purificado por cristalização a partir deEtOAc/hexano para dar composto 0-2, ESI-MS calc.para C19H15F2N03:343; Encontrado: 344 (M+H), 366 (M+Na).

Etapa Β: A uma solução do composto 0-2 (2,3 g, 6,55 mmol)em THF (30 nlL) foi adicionado acetato de paládio (73,6 mg, 0,33 mmol) eacetato de 2-[(trimetilasilil)metil]-2-propenol-ila (1,8 mL, 8,52 mmol). O vasode reação foi evacuado em vácuo e purgado com nitrogênio 3 vezes, entãofosfato de triisopropila (0,45 mL, 1,97 mmol) foi adicionado. A mistura dereação foi aquecida a 65 0C por 18 horas, resfriada a r.t. e concentrada paradar um resíduo. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila eágua, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSÜ4 e concentradospara dar um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por HPFC (2-30 % deacetato de etila em hexano) para dar um óleo amarelo 0-4 (0,89 g, eluiçãorápida) e sólido branco 0-3 (0,85 g, eluição lenta). ESI-MS calc.paraC23H21F2N03: 397; Encontrado: 398 (M+H), 420 (M+Na).

Etapa C: A uma solução do composto 0-3 (1,7 g, 4,28 mmol)bem THF (24 mL) e água (6 mL) em nitrogênio a 0 0C foi adicionadohidróxido de lítio monoidratado (0,36 g, 8,56 mmol) e H2O2 (30 % solução,2,5 mL, 25,7 mmol). Depois de agitar a mistura de reação a 0 0C por meiahora, a mistura foi aquecida até r.t. e agitada por 1,5 horas. O solvente foiremovido, o pH foi ajustado para pH 9-10 com uma solução de NaHCO3saturada e a mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada aquosa foiacidificada com HC1(2 N) para pH 1-2, e a mistura foi extraída com CH2Cl2,

As camadas de cloreto de metileno combinadas foram secas sobre MgS04 econcentradas para dar óleo incolor 0-5. ESI-MS calc.para Ci3Hi2F2O2: 238;Encontrado: 239 (M+H).Esquema P

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparação de Intermediário P-9 ácido (3R,4R)-N-t-butil-3-(2,'3,,4'-trifluorofenil) piperidina-4- carboxílico

Etapa A: A uma solução de 1,2,3-trifluorobenzeno P-I (27,39g, 207,4 mmol) e cloreto de alumínio (55, g, 414,8 mmol), foi adicionadogota-a-gota clorocloreto de acetila (46,84 g, 414,8 mmol) durante 10 minutos.A mistura foi aquecida lentamente para 65 0C por 2 horas e agitada emtemperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi entãovertida em 400 g de gelo e extraída com cloreto de metileno (3x300 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x300 mL), salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Então 200 mL de hexano foramadicionados e a mistura foi aquecida até que todo sólido se dissolvesse.

A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e então para 00C em congelador para dar cristais. Os cristais foram filtrados e lavados comhexano frio fornecer composto P-2 (Rf= 0,4 por acetato de etila:hexano=l:9).

Etapa Β: A uma solução de complexo borano N,N-dietilanilina(12,90 g, 79,11 mmol) e (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (3,60 mL, 1 M emtolueno) em MTBE (50 mL) foi adicionada gota-a-gota uma solução de P-2(15,00 g, 71,79 mmol) em MTBE (30 mL) durante 30 minutos a 40 °C. Amistura de reação resultante foi agitada a 40 0C por 2 horas, então resfriada atemperatura ambiente e temperada pela adição de metanol (5 mL). Depois daagitação por 10 minutos, HCl (2,0 M, 8 mL) foi adicionado, e a solução foiagitada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída com éter (3x80 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradaspara disponibilizar produto de óleo pegajoso P-3 que foi usado na etapaseguinte sem purificação adicional.

Etapa C: A uma mistura do composto P-3 (15,14 g, 71,92mmol), t-butil amina (52,63 g, 719,2 mmol), e MeOH (15 mL) foi adicionadohidróxido de sódio (3,16 g, 71,92 mmol) em uma porção. A mistura foiaquecida a 60 0C por 18 horas em um vaso selado. Depois de resfriar paratemperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foiparticionado entre água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila(3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi entãorecristalizado a partir de (30 mL) para disponibilizar composto P-4 (m/z (ES)(M+H)k = 248).

Etapa D: A uma mistura do composto P-4 (15,3 g, 61,88mmol), K2CO3 (25,66 g, 185,6 mmol), 4-bromo butil nitrila (73,26 g, 495mmol) e acetonitrila (60 mL) foi aquecida em um banho de óleo a 115 0C por15 horas em um vaso selado. O sólido resultante foi filtrado e lavado comacetonitrila (60 mL). O filtrado foi concentrado para dar um resíduo, que foipurificado por MPLC (65 M, 0 a 25 % de acetato de etila em hexano) paradisponibilizar composto P-5 (Rf = 0,2 em acetato de etila:hexano = 1:4, m/z(ES) (M+H)* = 315).

Etapa E: Uma solução do composto P-5 (10,75 g, 34,20 mmol)e THF anidro (100 mL) foi resfriada a -15 0C (gelo seco em banho deacetonitrila) e cloreto de dietilfosforila (5,96 g, 34,54 mmol) foi adicionado.

Então uma solução de LiHMDS em THF (1M, 102,6 mL) foi adicionadogota-a-gota durante 30 minutos. A temperatura de reação foi controlada a -150C durante a adição e a mistura foi agitada adicionalmente nesta temperaturapor 2 horas. A reação foi temperada adicionando água (50 mL). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (3x 150 mL).

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secassobre MgS04a filtradas e concentradas para disponibilizar composto P-6 (m/z(ES) (M+H)+ = 297) que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.

Etapa F: Uma mistura do composto P-6 (34,20 mmol), 50 %de hidróxido de sódio (7,87 g em 8,4 mL H2O, 342 mmol) e etanol (80 mL)foi aquecida a refluxo por 15 horas. Depois de resfriar para temperaturaambiente, a mistura foi neutralizada com HCl (conc., ~ 6 mL) para pH = 6-7 ediluída com etanol (50 mL). O sólido resultante foi filtrado e lavado cometanol (3x10 mL). O filtrado foi concentrado e o composto do resíduoresultante P-7 (m/z (ES) (M+H)+ = 315) foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa G: Uma mistura do composto P-7 (34,20 mmol) esolução HCl/metanol (recém preparada adicionando 33 mL de cloreto deacetila em metanol resfriado em gelo 100 mL) foi aquecida em um banho deóleo de 100 0C por 5 horas em um vaso selado. Depois de resfriar paratemperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foiparticionado entre acetato de etila (100 mL) e NaHCO3 (sat, 50 mL). Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato deetila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultantefoi purificado por MPLC (65M, 0 a 40 % de acetato de etila em hexano) paradisponibilizar produto P-8 (Rf = 0,3 em acetato de etila:hexano = 2:3, m/z(ES) (M+H)+ = 330 ).

Etapa H: Um vaso selado foi carregado com P-8 (1,94 g, 5,89mmol) e HCl (Cone., 20 mL), lavado com nitrogênio e aquecido em umbanho de óleo de 100 0C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduoresultante foi seco por co-evaporação com tolueno três vezes e colocado emforte vácuo por 18 horas para disponibilizar o sal de HCl do composto P-9(m/z (ES) (M+H)+ = 316).

Esquema Q

Preparação de Intermediário Q-4 ácido (3S,4R)-N-t-butil-4-(2,,3,,4'-trifluorofenil)pirrolidina-3- carboxílico.

Etapa A: Uma solução do composto P-4 (0,560 g, 2,26 mmol)e acrilonitrila (1,20 g, 22,6 mmol) foi aquecida em tubo selado de THF a 800C por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada para disponibilizar ocomposto Q-2 (m/z (ES) (M+H)+ = 301) que foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa B: Uma mistura do composto Q-2 (0,632 g, 2,10 mmol)e THF anidro (6 mL) foi resfriada a - 15 0C e cloreto de dietilfosforila (0,381g, 2,21 mmol) foi adicionado, seguido por adição de um solução of LiHMDSem THF (1M, 4,63 mL) durante 30 minutos. A temperatura de reação foicontrolada a -15 0C e a mistura foi agitada a esta temperatura por 2 horas. Areação foi temperada adicionando água (5 mL). A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com éter (3x 15 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobreMgSO4, filtradas e concentradas para disponibilizar composto Q-3 (m/z (ES)(M+H)+ = 283) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa C: Uma mistura do composto Q-3 (0,600 g, 2,10 mmol),etanol (3 mL), e 50 % de NaOH (0,399 g em 0,4 mL H2O) foi aquecida arefluxo por 15 horas. A mistura de reação foi neutralizada adicionando H2SO4concentrado até pH = 6,9. O sólido resultante foi filtrado e lavado com etanol.

O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato deetila (20 ml.,) e agitado por 10 minutos. O sal insolúvel foi filtrado e lavadocom acetato de etila (10 niL), então o filtrado foi concentrado novamente paradisponibilizar composto Q-4 (m/z (ES) (M+H)+ = 302).

Preparação de Intermediário R-1 ácido (3S,4R); N-t-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 120</formula>

Intermediário R-1 foi preparado usando um procedimentosintético análogo ao procedimento do esquema Q usando o análogo dadifluorofenila de P-4.Esquema S

<formula>formula see original document page 121</formula>

Etapa A: 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (88 mL, 0,52 mol) foiadicionado em uma solução resfriada (-78 °C) de n-BuLi (188 mL, 2,5 M emhexano, 0,47 mol) em THF anidro (1 L), e a solução foi agitada por 30minutos. Composto S-I (60 g, 0,47 mol) foi adicionado em porções e amistura agitada a -78 0C por 2,5 horas. A solução de reação foi vertida emgelo seco e aqueceu naturalmente até r.t. A mistura de reação foi extraída comágua e a camada aquosa foi acidificada para pH-3-4 com 2 N HCl. O produtofoi extraído com éter (3 χ 1L). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água (250 mL) e salmoura (250 mL), então secas sobre MgSO4, filtradase concentradas em baixa pressão para disponibilizar composto S-2 (RMN 1H(CD3OD), δ: 8,31 ppm (1H); 8,10 ppm (1H); 3,71 ppm (1H); 2,35 ppm (3H)).

Etapa Β: A uma solução resfriada (0 °C) de composto S-2 (4,3g, 25 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionado gota-a-gota ácido sulfuricoconcentrado (5 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a refluxo por3 horas. Depois de resfriar para temperatura ambiente, a mistura foiconcentrada e o resíduo resultante foi particionado entre CH2Cl2 (100 mL) eágua (50 mL). O fase aquosa foi neutralizada para pH -7 com NaHCO3, acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3χ 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para disponibilizar o compostoS-3 (m/z (ES) (M+H)+=186), que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.

Etapa C: Uma mistura do composto S-3 (10 g, 54 mmol),carboxilato de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-dioxaborolan-2 il)-3,6-diidropiridina-1 (2H)- (17 g, 55 mmol), Na2CO3 (17,2 g, 162 mmol), água (50mL) e DMF (150 mL) foi desgaseificada por 15 minutos e então lavada comnitrogênio. Então PdCl2(dppf) (1,38 g, 1,9 mmol) foi adicionado e a misturade reação foi aquecida a 80 0C por 15 horas. Depois de resinar paratemperatura ambiente, a mistura foi particionada entre acetato de etila (250mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna(0 % a 20 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizar composto S-4(m/z (ES) (M+H)+=333).

Seguindo em procedimento análogo ao procedimento doexemplo 1 a seguir, S-4 foi convertido a S-5 e os dois enantiômeros foramseparados para dar compostos S-5E1 e S-5E2,

Esquema T

Etapa A: A uma mistura do composto 1-8 (8 g, 22,7 mmol),trimetil boroxina(7,7 mL, 27,24 mmol, 50 % em THF, 1,2 eq.), K2CO3 (9,4 g,68,1 mmol, 3eq.), e dioxano (200 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (2,36 g, 2,04mmol ). A mistura de reação foi refluxada durante toda a noite, entãoresinada a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (300mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída por acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colunapara disponibilizar o produto T-2 (m/z (ES) (M+H)}=333).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento doexemplo 1 a seguir, T-2 foi convertido a T-3 e os dois enantiômeros foramseparados para dar compostos T-3E1 e T-3E2,

Esquema U

<formula>formula see original document page 123</formula>

Etapa A: A uma mistura do composto U-I (10 g, 52,6 mmol),MeB(OH)2 (3,16 g, 52,6 mmol), Na2CO3 (16,8 g, 158 mmol), e PdCl2dppf(1,9 g, 2,64 mmol) foram adicionados gota-a-gota H2O (40 mL) e DMF (80mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 3 horas, então filtradaatravés de uma camada delgada de Celite® e lavada com acetato de etila (200mL). O filtrado foi particionado entre H2O (200 mL) e acetato de etila (400mL); a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, concentradas. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia para disponibilizar produto U-2(m/z (ES) (M+H)+= 171 ).

Etapa Β: A uma solução do composto U-2 (5,6 g, 33mmol), -1 (2H)-carboxilato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxoaborolan-2-il)-3,6-diidropiridina terc-butila (12,2 g, 40 mmol), Na2CO3 (10,5 g, 99mmol) ePdCl2dppf(l,2 g, l,65mmol) foi adicionado gota-a-gota H2O (50 mL) e DMF(100 mL). A mistura foi aquecida a 80 0C em um banho de óleo durante todaa noite, então filtrada e H2O (200 mL) e acetato de etila (400 mL) foramadicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (3 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. Oproduto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna paradisponibilizar composto U-3 (m/z (ES) (M+H)+= 318).

Etapa C: Uma mistura do composto U-3 e HCl concentradoem um vaso selado foi aquecida em um banho de óleo de 100 0C por 15horas. A mistura foi então lavada em acetonitrila (50 mL) e concentrada paradar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (25 mL) e NaOH (5N,10 mL), e (Boc)2O foi adicionado em uma porção. A mistura de reaçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então diluídacom acetato de etila (25 mL). A mistura foi acidificada para pH=3 com HClconcentrado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídapor acetato de etila (3 x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre MgSO^ filtradas e concentradas paradisponibilizar produto bruto U-4 (m/z (ES) (M+H)+= 337) que foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Seguindo umprocedimento análogo ao procedimento do exemplo 1 a seguir, U-4 foiconvertido a U-5 e os dois enantiômeros foram separados para dar compostosU-5E1 e U-5E2,Esquema V

<formula>formula see original document page 125</formula>

Etapa A: A uma solução de metanol anidro (50 mL), soluçãode metóxido de sódio/metanol (61,47 mmol) e malonamida (4,50 g, 44,08mmol) foi adicionado (E)-4-etóxi-l,l,l-trifluor-3-buteno-2-ona V-I (7,781 g,46,28 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo por 2 horas. Quando a reaçãofoi temperada adicionando água e o pH da camada aquosa foi ajustado parapH 1-3 com HCl. A mistura foi concentrada para dar composto V-2 (m/z (ES)(M+H)+= 207), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa B: Uma mistura do composto V-2 (5,87 g, 28,48 mmol)e HCl concentrado (50 mL) foi aquecido para 103 0C por 2 horas, entãoconcentrada e o resíduo resultante V-3 (m/z (ES) (M+H)+= 208) foi usado naetapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa C: Uma solução do composto V-3 (5,89 g, 28,44 mmol)em MeOH (60 mL) foi resfriada em banho de gelo, então H2SO4 (Cone., 5mL) foi adicionado gota-a-gota durante 5 minutos. A mistura de reaçãoresultante foi aquecida a 70 0C por 15 horas, então o solvente foi removido eo resíduo resultante foi particionado entre água (100 mL) e acetato de etila(200 mL). A camada orgânica foi separada e camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para darcomposto V-4 (m/z (ES) (M+H)+= 222), que foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa D: Uma mistura do composto V-4 (5,80 g, 26,23 mmol),cloreto de metileno (50 mL), DMAP (0,32 g, 2,63 mmol) e trietil amina (3,19g, 31,47 mmol) foi resfriada a -78 °C. Então anidridotrifluorometanossulfônico (8,66 g, 30,69 mmol) foi adicionado gota-a-gotadurante 5 minutos. A mistura de reação resultante foi agitada a -78 0C por 30min, então aquecida naturalmente até 0 0C e agitada por 2 horas. A mistura dereação foi então vertida em água gelada (50 mL). A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x 50 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobreMgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porMPLC (65M, 0 a 10 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarproduto V-5 (m/z (ES) (M+H)+= 354).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento doexemplo 1 a seguir, V-5 foi convertido a V-6 e os dois enantiômeros foramseparados para dar compostos V-6E1 e V-6E2.Esquema W

<formula>formula see original document page 127</formula>

Etapa A: Uma suspensão de 2-bromo-5-fluorpiridina W-I (9,0g, 68,4 mmol), Pd(dppf)C12 (5 g, 6,84 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (30g, 82 mmol) e K2CO3 (28 g, 205 mol) em N,N-dimetilformida (130 mL) foidesgaseiflcada por meio de três ciclos de ingresso de vácuo/nitrogênio, eentão acrilato de metila (17,6 g, 205 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada a 100 0C durante toda a noite, então água foi adicionada e a camadaaquosa foi extraída com Et2O (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (0 % a 5 % deacetato de etila em hexano) para disponibilizar o produto W-2,

Etapa Β: A uma solução de t-butilamina W-3 (100 g, 1,36 mol)em DMSO (60 mL) foi adicionado clorometilsilano (83,8 g, 0,68 mol). Amistura foi refluxada a 100 0C durante toda a noite, e então temperada comágua. A camada aquosa foi extraída com Et20 (3 χ 100 ml), e as fasesorgânicas combinadas foram lavadas com 1 % de Na2CO3, secas sobreMgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi destilado a 130 ~135 0C em pressão normal para obterW-4 na forma de um líquido incolor.

Etapa C: A uma solução 0 0C de formaldeído aquoso 37 %(7,2 g, 88,7 mmol) (ajustado para pH-8 com 10 % de NaOH aquoso) foiadicionado gota-a-gota W-4 (10 g, 62,9mmol). Depois da agitação por 10 mina 0 °C, 7,4 mL de metanol foi adicionado em uma porção. Carbonato depotássio (4,9 g) foi adicionado à mistura para absorver a fase aquosa. Amistura foi agitada a 0 0C por 1 hora, então a fase aquosa foi decantada, emais 2,5 g de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante toda a noite. Éter foi adicionado à mistura ea solução foi seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada a 10 0Cem baixa pressão. O resíduo foi destilado em baixa pressão (-20 mmHg) paradar W-5.

Etapa D: A uma solução de W-2 (0,6 g, 3,33 mmol) e W-5(2,03 g 9,99 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado gota-a-gotaTFA (2,2g, 19 mmol). A mistura foi aquecida até 80 0C e agitada durante todaa noite. Depois de resfriar para temperatura ambiente, os solventes foramremovidos em baixa pressão. O resíduo resultante foi temperado comNaHCO3 saturada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x 50 mL).

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobreMgS04, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna (0 % a 4 % metanol em diclorometano) paradisponibilizar o produto W-6.

Etapa Ε: O composto W-6 (3,0 g, 10,7 mmol) foi tratado emTHF-H2O (1:1, 10,6 mL) com LiORH2O (1,35 g, 32,1 mmol) emtemperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi então concentrada pararemover tetraidrofurano, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano(2x). A camada aquosa foi acidificada com IM HCl para pH-4 e extraída comEtOAc (4x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para obter W-7, ácido 1-terc-butil-4-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3- carboxílico. RMN 1H (400MHz,MeOD, ppm) δ: 8,35-8,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 3,81-3,84(m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,14-3,17(m, 1H), 1,43 (s,9H).

Etapa F: Uma suspensão de W-7 (4,0 g, 15,0 rnniol) e NaOH(0,9 g, 15,1 mmol) em N, N-dimetilformida (100 mL) foi agitada por 10 min,e então brometo de benzila (3,56 mL, 30 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada por 15 horas, então diluída com EtOAc e lavada com água (3x). Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para obtermistura racêmica trans, que foram separadas por HPLC quiral paradisponibilizar W-8E1 e W-8E2, RMN 1H (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 8,38-8,39 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 7H), 5,07-45,09 (q, 2H), 3,74-3,77 (q,1H), 3,44-3,46 (q, 1H), 3,13-3,20 (m, 3H), 2,85-2,88 (m, 1H), 1,10 (s, 9H).

Etapa G: Composto W-8E1 (0,9 g, 2,53 mmol) em THF (20mL) foi hidrogenado a pressão normal em temperatura ambiente com paládio-em-carvão (0,1 g) catalisador. Depois da agitação durante toda a noite, ocatalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para disponibilizar ocomposto alvo W-7E1, RMN 1H (400MHz, MeOD5 ppm) δ: 8,44-8,45(d, J=3,6Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 3,90-4,00 (q, 1H), 3,62-3,77 (m, 4H), 3,18-3,20 (q, 1H), 1,43 (s,9H).

W-7E2 foi preparado usando o mesmo procedimento que paraW-7E1,Esquema X

<formula>formula see original document page 130</formula>

Etapa A: A uma solução de X-I (3,3g, 12,8 mmol, preparadausando um procedimento análogo ao procedimento para preparar W-2) e X-2(6,08g, 25,9 mmol preparado usando um procedimento análogo aoprocedimento para preparar W-5) in DCM (200mL) foi adicionado TFA gota-a-gota (13,lg, 115,2 mmol). A mistura agitada em um tubo selado a 80 0Cdurante toda a noite. Depois de resinar para temperatura ambiente, solventesforam removidos em baixa pressão. O resíduo foi temperado com NaHCOssaturada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO^ filtradas econcentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna(0 % a 4 % metanol em DCM) para disponibilizar o produto X-3 (m/z (ES)(M+H)+= 391) na forma de uma mistura racêmica.

Etapa Β: A mistura racêmica do produto X-3 da etapa A foiseparada em dois enantiômeros únicos por coluna AD quiral usando 30 % deetanol em hexano para disponibilizar X-3E1 (RT = 15,8 min em coluna AD-Hquiral usando 30 % de etanol em hexano) e X-3E2 (RT = 18,0 minutos emcoluna AD-H quiral usando 30 % de etanol em hexano).

Etapa C: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 25mL foi carregado X-3E1 (300 mg, 0,768 mmol) e 1,2-dicloroetano (3 mL).Então cloroformiato de 1-cloroetila (220 mg, 1,537 mmol) foi adicionado e amistura resultante foi aquecida a 90 0C por 6 horas. Depois de resinar paratemperatura ambiente, metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura resultantefoi aquecida a 85 0C por 30 min. Então a mistura foi concentrada e co-evaporada com tolueno três vezes para disponibilizar produto X-4E1 (m/z(ES) (M+H)+= 301) que foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.

Usando o mesmo procedimento que na etapa C, X-4E2 (m/z(ES) (M+H)+= 301) foi preparado.

Etapa D: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 25mL foi carregado X-4E1 (0,231 g, 0,769 mmol), tetraidro-4-piranona (0,385g, 3,846 mmol), cloreto de metileno (6 mL), peneira molecular 4A (lg). Entãotriacetoxiboroidreto de sódio (1,304 g, 6,153 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foientão filtrada através de uma camada delgada de celite e lavada com acetatode etila (4x5 mL). O filtrado foi então lavado com água, seco sobre MgSC>4,filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (40 gsílica gel, 0 a 50 % de acetato de etila em hexano e então 5 % de MeOH emCH2Cl2) para disponibilizar produto X-5E1 na forma de um óleo (m/z (ES)(M+H)+= 385). Usando o mesmo procedimento que na etapa D, X-5E2 (m/z(ES) (M+H)+= 385) foi preparado.

Etapa E: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregadocom X-5E1 (0,211 g, 0,549 mol), EtOAc (4 mL) e Pd/C (10 %, 60 mg). Osistema foi evacuado e recarregado com hidrogênio quatro vezes e então amistura de reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio por 15 horasdurante toda a noite. A mistura foi então filtrada através de uma camadadelgada de celite e lavada com acetato de etila (3x4 mL), e concentrada paradisponibilizar produto X-5E1 (m/z (ES) (M+H)+= 295).Usando o mesmo procedimento que na etapa Ε, X-6E2 (m/z(ES) (M+H)+= 295) foi preparado.

Esquema Y

<formula>formula see original document page 132</formula>

Intermediário Y-IEl e Y-1E2 foram preparados usando umprocedimento sintético análogo ao procedimento do esquema X usando oanálogo 5-cloro-2-bromopiridina de NR-1.

EXEMPLO 1<formula>formula see original document page 133</formula><formula>formula see original document page 134</formula>

Etapa A: Uma solução de NaOCl (1,2 L, de 5 %) foi resinadaa 0 °C em banho de gelo. Acido 2-hidróxi-6-metilpiridina-3- carboxílico 1-1(100 g, 0,65mol) foi adicionado m pequenas porções. A mistura homogênearesultante foi agitada a 0 0C por 1 hora e então a 10 0C por 5 horas. Uma outraporção de NaOCl (300 mL, de 5 %) foi adicionada a 0 0C e a mistura foiagitada a 10 0C durante toda a noite. A solução foi acidificada para pH = 1com 12 N HCl5 e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco emforno para disponibilizar produto sólido branco 1-2 (m/z (ES) (M+H)+= 188).

Etapa Β: A uma solução do composto 1-2 (9,9 g, 53 mmol) emMeOH (150 mL) foi adicionado gota-a-gota ácido sulfurico (10 mL) durante5 min. A mistura de reação resultante foi aquecida a refluxo por 3 horas.

Depois de resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada paradar um resíduo, que foi particionado entre CH2Cl2 (200 mL) e água (100 mL).NaHCC>3 foi adicionado até que a camada aquosa ficasse neutra (pH = 7). Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para disponibilizar produtosólido branco 1-3 (m/z (ES) (M+H)+= 202) que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.

Etapa C: Uma mistura de 5-cloro-2-hidróxi-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila 1-3 (10,32 g, 51,2 mmol), cloreto de metileno (50 mL),DMAP (0,625 g, 5,12 mmol) e trietil amina (6,21 g, 614 mmol) foi resfriada a-78 °C. Então anidrido trifluorometanossulfônico (16,90 g, 59,89 mmol) foiadicionado gota-a-gota durante 5 min. A mistura de reação resultante foiagitada a -78 0C por 30 minutos, então aquecida naturalmente até 0 0C eagitada por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL).

A camada orgânica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída poracetato de etila (3x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduoresultante foi purificado por MPLC (65M, 0 a 10 % de acetato de etila emhexano) para disponibilizar produto sólido branco 1-4 (m/z (ES)(M+H)+=334).

Etapa D: A uma mistura do composto C-4 (13,9 g, 41,7mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de terc-butila (13,6 g, 44 mmol, preparado da formadescrita em Rohr, M; etc. Heterocycles 1996, 43, 2131), carbonato de sódio(13,25 g, 0,125 mol), H2O (40 mL) e DMF (120 mL) foi adicionadoPdC12(dppf) (l,07g, 1,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 0Cpor 15 horas, então resfriada a temperatura ambiente e particionada entreacetato de etila (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas em água, salmoura, secos sobre MgSO4,filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem coluna (0 % a 20 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizar oproduto sólido branco 1-5 (m/z (ES) (M+H)+ = 367).

Etapa E: Uma mistura do composto 1-5 (10,9g, 29,8 mmol),MeOH (47 mL) e NaOH (5N, 6,55g em 31 mL de H2O) foi aquecida para 60°C por 1 hora. Então a mistura de reação foi concentrada a metade do volume.Depois de a mistura ser acidificada para pH = 2 com HCl concentrado, amistura foi extraída com acetato de etila (3x 35 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradase concentradas para disponibilizar produto sólido branco 1-6 (m/z (ES)(M+H)+ = 353) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa F: A uma solução do composto 1-6 (4,38 g, 12,4 mmol)juntamente com CH3CN (30 mL) e NaHCO3 (sat, 150 mL) foi adicionadogota-a-gota uma solução de I2 (4,09 g, 16,02 mmol) e KI (10,29 g, 62,01mmol) em água (60 mL) durante 30 min. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas, então acetato de etila (600 mL) foiadicionado, seguido por uma solução de NaS204 (15 %, 60 mL). A misturafoi agitada por 20 minutos, então a camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradase concentradas para disponibilizar produto sólido branco 1-7 (m/z (ES)(M+H)+ = 479) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Etapa G: Uma mistura do composto 1-7 (5,00 g, 10,44 mmol),AIBN (0,086 g, 0,55 mmol) e tolueno (40 mL) foi aquecida para 80 0C eagitada ao mesmo tempo em que Bu3SnH (9,00 g, 20,9 mmol) foi adicionadogota-a-gota. Então mistura foi aquecida em um banho de óleo de 80 0C por 3horas, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por MPLC(65M, 0 a 25 % de acetato de etila em hexano com 20 volume de coluna) paradisponibilizar produto sólido branco 1-8 (m/z ES) (M+H)+ = 353).

Etapa H: Uma solução do composto 1-8 (3,32g, 9,41 nunol) etolueno (10 mL) foi resfriada a -78C, então uma solução de DIBAL emtolueno (1M, 21,64 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 20 minutos. Amistura de reação foi agitada a -78 C por 2 horas, então temperada pela adiçãode metanol (1 mL), seguido por água (20 mL) e NaOH (5N, 6 mL). A misturade reação foi extraída com acetato de etila (3x 50 mL) e as fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas para o produto sólido branco 1-9 (m/z (ES) (M+H)+= 355).

Etapa I: A uma mistura de 1-9 (0,402g, 1,13 mmol), cloreto demetileno (5 mL) e TEA (0,344g, 3,40 mmol) foi adicionado gota-a-gotacloreto de metanossulfonila (0,195 g, 1,70 mmol) durante 1 min. A mistura dereação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, entãoconcentrada, seca em vácuo e usada na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.

Etapa J: Uma solução de THF (6 mL) foi resfriada a -78 °C,LDA (2,0 M em THF/tolueno, 4,6 mL, 10,2 mmol) foi adicionado, seguidopela adição gota-a-gota de isobutilnitrila (0,782 g, 11,32 mmol) durante 5min. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 min, então uma soluçãode 1-10 (0,490 g, 1,13 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada gota-a-gotadurante 5 min. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C por 1 hora,então temperada com HCl saturado (5 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradase concentradas. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (25S, 10 a 25% de acetato de etila em hexano) para disponibilizar produto 1-11 (m/z (ES)(M+H)+= 406).Etapa Κ: A separação quiral da mistura de enantiômeros 1-11para dar os dois enantiômeros individuais 1-1 IEl e 1-11E2 foi alcançadausando uma coluna AD quiral preparativa com 2 % de EtOH em heptanocomo o solvente de eluição para disponibilizar 1-1IE 1 (10,31 4 % de EtOHem heptano na coluna AD-H quiral, m/z (ES) (M+H)+= 406) e 1 -11E2 (31,13min, 4 % EtOh em heptano na coluna AD-H quiral, m/z (ES) (M+H)+= 406).

Etapa L: Uma mistura do composto 1-1 IEl (0,020 g, 0,049mmol) e HCl(Conc. 0,5 mL) em metanol (ImL) foi agitada a 40 0C por 30min. Então a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporadocom tolueno três vezes para disponibilizar composto 1 12E1 (m/z (ES)(M+H)+= 306).

Etapa Μ: A uma mistura do composto 1-12E1 (0,049 mmol),ácido R-I (0,014 g, 0,049 mmol) e base de Hunig (0,032 g, 0,246 mmol)foram adicionados HOAT (0,007 g, 0,049 mmol) e HATU (0,026 g, 0,069mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas, então concentrada e o resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa filtrado e lavado com metanol (2 mL). Ofiltrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC(Coluna YMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal deTFA do composto 1-13E1 (m/z (ES) (M+H)+= 571).

Etapa N: Usando um procedimento similar ao procedimentodo exemplo 1, etapa L, 1-12E2 (m/z (ES) (M+H)+= 306) foi preparado.

Etapa O: Usando um procedimento similar ao procedimentodo exemplo 1, etapa M, 1-13E2 (m/z (ES) (M+H)+= 571) foi preparado.

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 1 e os reagentes apropriados, os seguintes compostos forampreparados:<table>table see original document page 139</column></row><table>EXEMPLO 10

<formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula>

Etapa A: Uma mistura do composto 1-11 (13,71g, 33,77mmol), hidróxido de potássio (17,06 g, 304 mmol), isopropanol (170 mL) eágua (17 mL) em um vaso selado foi aquecida em um banho de óleo de 85 0Cpor 15 horas. A mistura foi então resfriada a 0 0C em um banho de águagelada e agitada por 30 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado comisopropanol (20 mL) e água (20 mL, χ 2). O filtrado foi concentrado aovolume de água e o sólido foi filtrado e lavado com água (3x). As duascolheitas de sólido branco foram combinadas para disponibilizar produto 10-2(m/z (ES) (M+H)+= 424).Etapa Β: Uma mistura do composto 10-2 (9,10 g, 21,46 mmol)e Ν,Ν-dimetilaforamida dimetil acetal foi aquecida em um banho de óleo de120°C por 1 hora. Depois de resfriar para temperatura ambiente, o excessoDMF-DMA foi removido por evaporação rotatória e o resíduo foi seco porco-evaporação com tolueno três vezes para disponibilizar produto de óleopegajoso 10-3 (m/z (ES) (M+H)+= 449) que é usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa C: Uma mistura do composto 10-3 (10,28 g, 21,47mmol) e HOAc (50 mL) foi resinada a 0 °C, então metil hidrazina (1,088 g,23,61 mmol) foi adicionado gota-a-gota em 1 minuto mediante agitaçãovigorosa. A mistura de reação resultante foi aquecida para 95 °C por 1 hora.Depois de resfriar para temperatura ambiente, o solvente foi removido e oresíduo resultante foi particionado entre acetato de etila (200 mL) e NaHCO3saturada (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas. O resíduo resultante foi então purificado por MPLC (65Mcoluna, 0 a 60 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizar composto10-4a (Rf= 0,4 em acetato de etila:hexano=3:2, m/z (ES) (M+H)+= 462) ecomposto 10-4b (Rf = 0,15 em acetato de etila:hexano=3:2, m/z (ES)(M+H)+= 462).

Etapa D: A mistura enantiomérica do composto 10-4a foidissolvida em 50 % de IPA em heptano, carregada em coluna AD ChiralPak eeluída com 7 % de EtOH em heptano para disponibilizar dois enantiômeros,10-4aEl (RT = 15,40 minutos em 7 % de EtOH em heptano em coluna ADquiral, m/z (ES) (M+H)+= 462) e 10-4aE2 (RT = 22,12 minutos em 7 % deEtOH em heptano em coluna AD quiral, m/z (ES) (M+H)+= 462).

Etapa E: Uma mistura do composto 10-4aEl (0,016 g, 0,035mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado comtolueno três vezes para disponibilizar composto 10-5aEl (m/z (ES) (M+H)+= 362).

Etapa F: A uma mistura do composto 10-5aEl (0,035 mmol),ácido P-9 (0,016 g, 0,045 mmol) e base de Hunig (0,022 g, 0,173 mmol) foiadicionado HOAT (0,005 g, 0,035 mmol) e HATU (0,018 g, 0,048 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (coluna YMC,20 % a 80 % de acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA docomposto 10-6aEl (m/z (ES) (M+H)+= 659).

Etapa G: O procedimento similar à etapa E foi aplicado para apreparação de 10-5aE2 (m/z (ES) (M+H)+= 362).

Etapa Η: O procedimento similar à etapa F foi aplicado para apreparação de 10-6E2 (m/z (ES) (M+H)+= 659).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 10 e os reagentes apropriados, os seguintes compostos forampreparados:<formula>formula see original document page 144</formula>

<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table>

EXEMPLO 29

<formula>formula see original document page 145</formula>

Composto 29D1 foi preparado seguindo um procedimentoanálogo ao procedimento descrito no exemplo 10 e usando os reagentesapropriados.

EXEMPLO 30<formula>formula see original document page 146</formula>

Composto 20D1 foi preparado seguindo um procedimentoanálogo ao procedimento descrito no exemplo 10 e usando os reagentesapropriados.

EXEMPLO 31

<formula>formula see original document page 146</formula>

Composto 3 IDl foi preparado seguindo um procedimentoanálogo ao procedimento descrito no exemplo 10 e usando os reagentesapropriados.

EXEMPLO 32

<formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula>

Etapa A: Uma solução de THF (6 mL), foi resinada a -78 °C,então LDA em THF (2M, 12,39 mL) foi adicionado, seguido pela adiçãogota-a-gota de isobutirato de metila (2,81 g, 27,53 mmol) durante 1 minuto. Amistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos, então uma solução do composto1-10 (1,19 g, 2,73 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada gota-a-gota durante5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora, entãotemperada com NH4C1 saturado (5 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída em acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradase concentradas. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (25M, 10 a 25% de acetato de etila em hexano) para disponibilizar composto 32-2 (m/z (ES)(M+H)+= 439).

Etapa Β: A mistura enantiomérica do composto 32-2 foiseparada em enantiômeros individuais com uma coluna AD quiral usando 0,5% de IPA em heptano como o eluente para dar enantiômero 32-2E1 (Coluna AD quiral 3 % de IPA em heptano com tempo de retenção 7,73 min) e 32-2E2(Coluna AD quiral 3 % de EPA em heptano com tempo de retenção 10,89min).

Etapa C: A uma mistura do composto 32-2E1 (0,312 g, 0,711mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado gota-a-gota NaOH (5N, 1 mL). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos, então mais NaOH (5N, 1 mL) foi adicionado e o reação foi aquecidaem um banho de óleo de 40 0C por 3 horas. A mistura foi concentrada porevaporação rotatória à metade do volume. O resíduo resultante foi diluídocom água (5 mL) e acetato de etila (10 mL), e a mistura foi acidificada parapH = 2 com HCl (12N, 900 uL). A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3x 10 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas para disponibilizar composto 32-3E1 (m/z (ES) (M+H)+= 425).Usando o procedimento do exemplo 32, Etapa C, 32-3E2 (m/z (ES) (M+H)+=425) pode ser preparada.

Etapa D: A uma mistura do composto 32-3E1 (0,234 g, 0,551mmol), tolueno (2 mL) e TEA (0,167 g, 1,65 mmol) foi adicionadodifenilfosfonil azida (DPPA, 0,227 g, 0,826 mmol). A mistura de reação foiaquecida a 80 0C por 30 minutos e então TMS-etanol (0,195 g, 1,652 mmol)foi adicionado gota-a-gota durante 1 minuto. A mistura de reação resultantefoi então aquecida para 80 0C por 15 horas, resfriada a temperatura ambientee temperada pela adição de água (4 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secos sobreMgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porMPLC (25s, 0 a 30 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarcomposto 32-4E1 (m/z (ES) (M+H)+= 541). Usando o procedimento doexemplo 32 Etapa D, 32-4E2 (m/z (ES) (M+H)+= 541) foi preparado.

Etapa Ε: A uma mistura do composto 32-4E1 (0,290 g, 0,537mmol) e THF (2 mL) foi adicionada gota-a-gota uma solução de TBAF emTHF (1M, 2 mL) durante 3 minutos. A mistura de reação resultante foiagitada em temperatura ambiente por 3 horas, então temperada com água (4mL) e acetato de etila (4 mL). A camada orgânica foi separada, e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas para disponibilizar composto 32-5E1 (m/z (ES) (M+H)+= 396)que foi usado na etapa seguinte. Usando o procedimento do exemplo 32 EtapaΕ, 32-5E2 (m/z (ES) (M+H)+= 396) foi preparado.

Etapa F: A uma mistura do composto 32-5E1 (0,537 mmol)em CH2Cl2 (2 mL) e TEA (0,163 g, 1,61 mmol) foi adicionado gota-a-gotacloreto de acetila (0,063 g, 10,805 mmol) durante 1 min. A mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então temperada com água (2mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comNaHCO3 saturada (3 mL), salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (12M, 0 a 50 %de acetato de etila em hexano) para disponibilizar composto 32-6El(Rf = 0,2em acetato de etila:hexano=2:3, m/z (ES) (M+H)+= 438). Usando oprocedimento do exemplo 32 Etapa F, 32-6E2 (m/z (ES) (M+H)+= 438) foipreparado.

Etapa G: Uma mistura do composto 32-6E1 (0,031 g, 0,071mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 minutos. Então a mistura foi concentrada e o resíduo foi co-evaporadocom tolueno três vezes para disponibilizar composto 32-7E1 (m/z (ES)(M+H)+= 338). Usando o procedimento do exemplo 32 Etapa G, 32-7E2 (m/z(ES) (M+H)+= 338) foi preparado.

Etapa Η: A uma mistura do composto 32-7E1 (0,071 mmol),ácido R-I (0,022 g, 0,078 mmol) e base de Hunig (0,046 g, 0,354 mmol) foiadicionado HOAT (0,010 g, 0,071 mmol) e HATU (0,038 g, 0,099 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por meio de um RP HPLC(coluna YMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o salTFA do composto 32-8D1 (m/z (ES) (M+H)+= 603). Usando o procedimentodo exemplo 32 Etapa H, 32-8D2 (m/z (ES) (M+H)+= 603) foi preparado.

EXEMPLO 33

Composto 33D1 foi preparado seguindo um procedimentoanálogo ao procedimento descrito no exemplo 32 e usando os reagentesapropriados.EXEMPLO 34

<formula>formula see original document page 151</formula>

Etapa A: A uma solução do composto 32-3E1 (0,087 g, 0,205mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado HATU (0,093 g, 0,246 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada por 10 minutos, então uma solução demetilamina (0,032 g, 1,024 mmol) em THF foi adicionado gota-a-gota em 1minuto. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambientepor 30 minutos. Um equivalente adicional de HATU e McNH2 foi adicionado.

A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, entãoconcentrada e o resíduo resultante foi purificado por TLC Prep (2000 nM,acetato de etila:hexano=2:3) para disponibilizar composto 34-2E1 (m/z (ES)(M+H)+= 438).

Etapa B: Uma mistura do composto 34-2E1 (0,024 g, 0,055mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporado com tolueno três vezes para disponibilizar composto 34-3E1 (m/z(ES) (M+H)+=338).

Etapa C: A uma mistura do composto 34-3E1 (0,055 mmol),ácido R-I (0,017 g, 0,060 mmol) e base de Hunig (0,035 g, 0,274 mmol) foiadicionado HOAT (0,007 g, 0,055 mmol) e HATU (0,029 g, 0,077 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (coluna YMC,20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA do composto34-4D1 (m/z (ES) (M+H)+= 603).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 34 e os reagentes apropriados, os seguintes compostos forampreparados:

<formula>formula see original document page 152</formula>

<table>table see original document page 152</column></row><table>EXEMPLO 40

<formula>formula see original document page 153</formula>

Etapa A: A uma mistura do composto 32-7E1 (0,066 mmol),ácido 0-5 (0,00,017 g, 0,073 mmol) e base de Huning (0,043 g, 0,331 mmol)foi adicionado HOAT (0,009 g, 0,066 mmol) e HATU (0,035 g, 0,093 mmol).

A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2horas, então a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido emmetanol (1 mL), filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por TLCpreparativa (2000 nm, acetato de etila:hexano = 3:2) para disponibilizarcomposto 40-2E1 (m/z (ES) (M+H)+= 559).

Etapa Β: A uma solução do composto 40-2E1 (0,037 g, 0,066mmol) em THFrH2O (4:1, 1:0,25 mL) foi adicionado uma solução de OsO4 emt-butanol (2,4 %, 0,001 g). A mistura resultante foi agitada por 1 minuto,então uma solução de metaperiodinato de sódio em água (0,071 g, 0,331mmol em 1 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 2 min. A mistura dereação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, entãotemperada com uma mistura de NaHCO3 saturada (3 mL) e Na2S2O3 (15 %, 3mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x5 mL), lavadacom água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada paradisponibilizar composto 40-3E1 (m/z (ES) (M+H)+= 561), que foi usado naetapa seguinte sem purificação adicional.

HCl de metil-4-piranilamina (0,079 g, 0,529 mmol), CH2Cl2 e TEA (0,067 g,0,661 mmol) foi agitada por 30 minutos, então peneiras moleculares em pórecém ativadas 4A (0,2g) foram adicionadas seguido portriacetiloxiboroidreto de sódio (0,112 g, 0,529 mmol). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 15 horas, então diluída em metanol (5mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foiparticionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída em acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicascombinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduoresultante foi purificado por RP-HPLC (Coluna de fase reversa YMC, 20 a 80% acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA do composto 40-4E1(m/z (ES) (M+H)+= 659).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 40 e os reagentes apropriados, os seguintes compostos forampreparados:

Etapa C: Uma mistura do composto 40-3E1 (0,066 mmol), sal<table>table see original document page 155</column></row><table>EXEMPLO 55

<formula>formula see original document page 156</formula>

Etapa A: A uma solução do composto 1-8 (0,250 g, 0,709mmol) e cloreto de trimetilacetilnitrilfosfônio (0,322 g, 2,126 mmol) foiadicionado uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno, 4,32 mL) duranteum minuto. A mistura de reação foi exposta a irradiação de microondas porduas horas a 100 C. Depois de resfriar para temperatura ambiente, a misturafoi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (10 mL). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila(3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas. O resíduo resultantefoi purificado por TLC preparativa (acetato de etila:hexano=l:4) paradisponibilizar dois produtos: 55-2a (Rf= 0,3 em acetato de etila / hexano=l:4,m/z (ES) (M+H)+= 376) e 55-2b (RF = 0,2 em acetato de etila:hexano=l:4,m/z (ES) (M+H)+= 376).

Etapa B: Uma solução do composto 55-2a (0,020 g, 0,053mmol) e HCl (conc. 0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0C por 30minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi co-evaporado com toluenotrês vezes para disponibilizar 55-3a (m/z (ES) (M+H)+= 276). Composto 55-3b (m/z (ES) (M+H)+= 276) foi preparado de acordo com Etapa B partindodo composto 55-2b.

Etapa C: A uma mistura do composto 55-3a (0,053 mmol),ácido R-I (0,017 g, 0,059 mmol) e base de Hunig (0,034 g, 0,272 mmol) foiadicionado HOAT (0,007 g, 0,055 mmol) e HATU (0,024 g, 0,064 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol(1 mL), filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). Ofiltrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC(Coluna YMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o salTFA do composto 55-4a (m/z (ES) (M+H)+= 541). Composto 55-4b (m/z(ES) (M+H)+= 541) foi preparado de acordo com a etapa C partindo docomposto 55-3b.EXEMPLO 56

<formula>formula see original document page 158</formula>

Etapa A: A uma mistura do composto 1-9 (1,35 g, 3,81 mmol),CH2CL2 (10 mL) e TEA (1,16 g, 11,41 mmol) foi adicionado gota-a-gotaanidrido de acetila (0,583 g, 5,71 mmol) durante 2 min. A mistura de reaçãofoi então agitada em temperatura ambiente por 24 horas, então concentrada. Oresíduo resultante foi purificado por MPLC (12M, 0 a 40 % de acetato de etilaem hexano) para disponibilizar composto 56-2 (Rf= 0,4 by 20 % de acetatode etila em hexano, m/z (ES) (M+H)+= 397).

Etapa B: Uma mistura do composto 56-2 (0,132 g, 0,333mmol), CH2Cl2 (1 mL) e TMSCN 0,049 g, 0,499 mmol) foi resfriada a 0°Cem banho de água gelada, seguido pela adição gota-a-gota de triflúor boroeterato (0,005 g, 0,033 mmol) durante 1 min. A mistura de reação resultantefoi agitada a 0 0C por 20 minutos, então concentrada e o resíduo resultante foipurificado por MPLC (12M, 0 a 40 % de acetato de etila em hexano) paradisponibilizar composto 56-3 (m/z (ES) (M+H)+= 364 ).

Etapa C: Uma mistura do composto 56-3 (0,051 g, 0,140mmol), azida sódica (0,109 g, 1,68 mmol), cloreto de amônio ( 0,090 g, 1,68mmol) e DMF (1 mL) em um tubo selado foi exposta a irradiação demicroondas a 100 0C por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída comágua (2 mL) e neutralizada com HCl 1 N para pH= 4, e extraída com acetatode etila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para disponibilizarproduto 56-4 (m/z (ES) (M+H)+= 407) que foi usado na etapa· seguinte sempurificação adicional.

Etapa D: Uma mistura do composto 56-3 (0,030 g, 0,082mmo) em cloreto de metileno (1,5 mL) foi resfriada a 0 0C em água gelada.Borotrifluoreto eterato (3 eq) foi adicionado gota-a-gota, e a mistura de reaçãoresultante foi agitada a 0 0C por 30 minutos. A reação foi temperada comNaHCO3 saturada (3 mL); a camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída em cloreto de metileno (3x3 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas para dar a amina livre. A uma mistura da amina livre, ácido R-Ie base de Hunig (0,053 mg, 0,412 nunol) foi adicionado HATU (0,038 g,0,099 mmol) e HOAT (0,011 g, 0,082 mmol). A mistura de reação resultantefoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então concentrada para darum resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL), filtrado através deuma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foi concentrado e oresíduo resultante foi purificado por RP HPLC (Coluna YMC, 20 % a 80 %acetonitrila em água) para dar o sal TFA do composto 56-5 (m/z (ES)(Μ+Η)+= 529).

Etapa Ε: Usando um procedimento análogo ao procedimentoda etapa D e iniciando com composto 56-4, o sal TFA do composto 56-6 (m/z(ES) (M+H)+= 571) foi obtido.

EXEMPLO 57

<formula>formula see original document page 160</formula>

Etapa A: Uma mistura do composto 32-3E1 (0,06 g, 0,14mmol), HOAT (0,029 g, 0,21 mmol), EDC (41 mg, 0,21 mmol) e DMF (1,5mL) foi resfriada em banho de gelo de 0 0C por 30 minutos em nitrogênio,então hidrazina (0,07 g, 23,61 mmol) foi adicionada gota-a-gota com agitaçãovigorosa. A mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida paratemperatura ambiente e agitada por 16 horas. O reação foi então temperadacom água (10 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x20 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas em água, salmoura, secas sobre MgSC^,filtradas e concentradas para dar 57-2E1 (m/z (ES) (M+H)+= 439), que foiusado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa Β: A um vaso selado de 50 mL foi carregado comcomposto 57-2E1 (0,057 g, 0,13 mmol) e ortoacetato de trietila (1,5 mL). Ovaso foi então lavado com nitrogênio, selado com capa de rosca, e aquecidoem um banho de óleo de 145 0C por 3 horas. Depois de resfriar paratemperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre acetato deetila (20 mL) e NaHCO3 (saturada, 10 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobreMgSC>4, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificadopor TLC preparativa para disponibilizar produto 57-3E1 na forma de umsólido branco (Rf= 0,2 em acetato de etila:hexano=2:3, m(z (ES) (M+H)+ = 463).

Etapa C: Composto 57-3E1 (0,02 g, 0,043 mmol) foi tratadocom HCl 4N em dioxano (ImL) em temperatura ambiente por 30 minutos.Então a mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporado com três vezes com tolueno para disponibilizar composto 57-4E1(m/z (ES) (M+H)+= 363).

Etapa D: Uma mistura do composto 57-4E1 (0,043 mmol),cloreto de metileno (1 mL), ácido RR=I (0,015 g, 0,048 mmol) e base deHunig (0,016 g, 0,13 mmol) foi agitada até que todo o sólido fosse dissolvido.HOAT (0,065 g, 0,048 mmol) e HATU (0,02 g, 0,052 mmol) foram entãoadicionados e a mistura de reação resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduoresultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e filtrado através de uma seringae lavado com metanol (2 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduoresultante foi purificado por RP HPLC (Coluna YMC, 20 % a 80 %acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA do composto 57-5E1 (m/z(ES) (M+H)+= 628).

EXEMPLO 58

<formula>formula see original document page 162</formula>

Composto 58E1 foi preparado seguindo um procedimento deacoplamento análogo ao procedimento descrito no exemplo 57-5E1 e usandoo ácido apropriado.

EXEMPLO 59

<formula>formula see original document page 162</formula>

Composto 59E1 (m/z (ES) (M+H)}= 612) foi preparadoseguindo um procedimento análogo ao procedimento descrito no exemplo 57e usando o ácido apropriado.EXEMPLO 60

<formula>formula see original document page 163</formula>

Etapa A: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 50mL foi carregado com 10-3 (256 mg, 0,534 mmol) juntamente com HOAc (3mL). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de água gelada. Etilhidrazina (34 % solução aquosa, 189 uL, 1,069 mmol) foi então adicionadagota-a-gota durante 2 minutos. A mistura de reação resultante foi entãoagitada e gradualmente aquecida para 95°C por 1 hora. Depois de resfriarpara temperatura ambiente, o solvente foi removido, e o resíduo resultante foiparticionado entre acetato de etila (10 ml) e NaHCO3 saturada (60 mL). Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato deetila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultantefoi então purificado por MPLC (12 g silica gel, 0 a 60 % de acetato de etilaem hexano) para disponibilizar produto sólido espumoso 60-2 (Rf = 0,2 emacetato de etila:hexano=l:4, m/z (ES) (M+H)+= 476) e regio isômero 60-3(4,6 %, Rf= 0,05 em acetato de etila:hexano=l:4, m/z (ES) (M+H)+= 476) naforma de misturas racêmicas.

Etapa Β: A mistura racêmica de 60-2 foi separada usandocoluna AD quiral usando 7 % de etanol em heptano para disponibilizarproduto 60-2E1 ( 100 %ee, Rt = 17,4 min por coluna AD quiral usando 7 %de etanol em heptano) e 60-2 E2 (100 % ee, Rt = 22,3 min por coluna ADquiral usando 7% de etanol em heptano).

Etapa C: Uma mistura do composto 60-2 El (0,016 g, 0,035mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporado com tolueno três vezes para disponibilizar composto 60-4 El.

Etapa D: A uma mistura do composto 60-4 El (0,035 mmol),ácido P-9 (0,016 g, 0,045 mmol) e base de Hunig (0,022 g, 0,173 mmol) foiadicionado HOAT (0,005 g, 0,035 mmol) e HATU (0,018 g, 0,048 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL), filtradoatravés de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (coluna YMC,20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar composto 60-5 Dl naforma de um sal TFA (m/z (ES) (M+H)+= 673).EXEMPLO 61

<formula>formula see original document page 165</formula>

Exemplo 61-Dl foi preparado usando um procedimentoanálogo ao usado para preparar o exemplo 60; (m/z (ES) (M+H)+= 673).

EXEMPLO 62

<formula>formula see original document page 165</formula>

Exemplo 62-D1 foi preparado usando um procedimentoanálogo ao usado para preparar o exemplo 60; (m/z (ES) (M+H)+= 673).

EXEMPLO 63

<formula>formula see original document page 165</formula>

Exemplo 63-D2 foi preparado usando um procedimentoanálogo ao usado para preparar o exemplo 60; (m/z (ES) (M+H)+= 673).EXEMPLO 64

<formula>formula see original document page 166</formula>

Etapa A: Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregadocom 10-3 (94 mg, 0,196 mmol) juntamente com HOAc (3 mL). A mistura foiresfriada a O 0C em um banho de água gelada. Hidrazina (98 %, 12 mg, 1,069mmol) foi então adicionada gota-a-gota durante 2 min. A mistura de reaçãoresultante foi agitada e gradualmente aquecida para 95 0C por 1 hora. Depoisde resfriar para temperatura ambiente, o solvente foi removido porevaporação rotatória. O resíduo resultante foi então particionado entre acetatode etila (10 ml) e NaHCO3 (sat, 60 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobreMgSC>4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi então purificado porPrep TLC (2.000 μπι, acetato de etila:hexano=2:3) para disponibilizar produto64-2 (m/z (ES) (M+H)+= 448) na forma de uma mistura racêmica.

Etapa Β: O mistura racêmica de 64-2 na etapa A foi separadacom coluna AD quiral usando 7 % de etanol em heptano para disponibilizarproduto 64-2E1 (100 %ee, Rt = por coluna AD quiral usando 7 % de etanolem heptano) e 64-2 E2 (100 % ee, Rt - por coluna AD quiral usando 7 % deetanol em heptano).

Etapa C: Uma mistura do composto 64-2 El (0,022 g, 0,049mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporado com tolueno três vezes para disponibilizar composto 64-3 El.

Etapa D: A uma mistura do composto 64-3 El (0,049 mmol),ácido P-9 (0,022 g, 0,064 mmol) e base de Hunig (0,031 g, 0,245 mmol) foiadicionado HOAT (0,007 g, 0,049 mmol) e HATU (0,022 g, 0,059 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (ColunaYMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar composto 64-4Dl (m/z (ES) (M+H)+= 645) na forma de um sal TFA.Etapa Ε: Um procedimento similar ao procedimento da etapaC foi usado para a preparação de 64-3E2 (m/z (ES) (M+H)+= 348).

Etapa F: Um procedimento similar ao procedimento da etapaD foi usado para a preparação de 64-4D2 (m/z (ES) (M+H)+= 645).

EXEMPLO 65

<formula>formula see original document page 168</formula>

Etapa A: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 25mL foi carregado 32-6 El (101 mg, 0,23 mmol), reagente de Lawesson (93mg, 0,231 mmol) e tolueno (10 mL). A mistura de reação resultante foiagitada em nitrogênio a 100 0C por 1 hora. A mistura de reação foi entãoresfriada a temperatura ambiente e temperada com água (10 mL). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída em acetato de etila (3x5ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secassobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porPrep TLC (2.000 μιη, 20 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarproduto sólido espumoso 65-2E1 (Rf = 0,2 em acetato de etila:hexano=l:4,m/z (ES) (M+H)+= 454).

Etapa Β: A um frasco de fundo redondo foi carregado 65-2E1(99 mg, 0,218 mmol), acetonitrila anidra (2 mL), acetil hidrazida (52 mg,0,872 mmol), seguido por acetato de mercúrio (264 mg, 0,829 mmol). Amistura de reação resultante foi então agitada em temperatura ambiente pordois dias, então filtrada através de uma seringa e lavada com acetonitrila(3x2mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por TLC Prep(2000 gm, acetato de etila:hexano=3:2) para disponibilizar produto 65-3-E1(Rf = 0,1 em acetato de etilaihexano =3:2, m/z (ES) (M+H)+= 462 ).

Etapa C: Uma mistura do composto 65-3E1 (0,025 g, 0,054mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 minutos. A mistura foi então concentrada e o resíduo resultante foi co-evaporado com tolueno três vezes para disponibilizar composto 65-4 El.

Etapa D: A uma mistura do composto 65-4 El (0,054 mmol),ácido P-9 (0,021 g, 0,060 mmol) e base de Hunig (0,035 g, 0,271 mmol) foiadicionado HOAT (0,008 g, 0,060 mmol) e HATU (0,025 g, 0,065 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (ColunaYMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA docomposto 65-5 Dl (m/z (ES) (M+H)+= 659).EXEMPLO 66

<formula>formula see original document page 170</formula>

66-D2 foi preparado usando um procedimento análogo aoprocedimento usado para preparar 65-5D1; (m/z (ES)(M+H)+= 659).

EXEMPLO 67<formula>formula see original document page 171</formula>

Etapa Α: A um frasco seco foi carregado 1-4 (40,0 g, 0,12mol), 1-etióxi-l-trimetilsililóxi ciclopropano (32,Og, 0,18 mol), trifenilfosfina(6,3g, 0,024 mol) e catalisador paládio (2,2g, 0,006 mol), e benzeno (300 mL)(J. Am. Chem. Soe. 1998, 110, 3297). Colocando o frasco em um banho degelo seco-acetona congelou a mistura. O frasco foi evacuado e recarregadocom nitrogênio três vezes, então aquecido em um banho de óleo a 100 0C por5 horas. A mistura de reação foi então resfriada a temperatura ambiente efiltrada através de uma camada delgada de celite e lavada com acetato deetila. A mistura foi então diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada comNaHCO3 saturada (100 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (0 % a 10 % deacetato de etila em hexano) para disponibilizar produto 67-2 na forma de umsólido amarelo.

Etapa Β: A um frasco de fundo redondo com pescoço seco foicarregado 67-2 (28 g, 98 mmol) juntamente com MeONa (26,5 g, 49 mmol)em metanol anidro (250 mL, recém preparada a partir da adição de sódiometálico ao metanol anidro lentamente em resfriamento em banho de gelo eagitação). A mistura foi agitada até que todo sólido dissolvesse, e entãoaquecida refluxo em uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. Depois deresfriar para temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporaçãorotatória e o resíduo foi dissolvido em HCl concentrado (200 mL) em umbanho de gelo. A mistura de reação resultante foi então aquecida a 100 0C por2 horas. Depois que o solvente foi removido por evaporação rotatória, oresíduo foi particionado entre acetato de etila e NaHCO3 saturada, mantendoao mesmo tempo a camada aquosa básica (pH-8). A camada orgânica foiseparada e camada aquosa foi extraída em acetato de etila (3x 100 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobreMgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna (10-30 % de acetato de etila em hexano) paradisponibilizar produto 67-3 na forma de um sólido branco.

Etapa C: A uma solução de terc-butildimetilclorosilano (14,9g, 99,1 mmol) e composto 67-3 (15 g, 82,6 mmol) em benzeno (150 mL) foiadicionado DBU (16,4 g, 107,4 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas; então concentrada e purificado porcromatografia em coluna (0 a 10 % de acetato de etila em hexano) paradisponibilizar produto 67-4,

Etapa D: A um frasco de fundo redondo de pescoço seco foicarregado HMDS (23 g, 143,8 mmol) e THF seco (150 mL) e resfriado a 0°C. 58 mL de n-BuLi (2,5 M em hexano) foram adicionados e a mistura foiagitada a O 0C por 1 hora. Então 17 g de 67-4 em THF (30 mL) foramadicionados e a mistura foi agitada por 1 hora, seguido pela adição de 21 g debis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila em THF (20 mL). A misturaresultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitadadurante toda a noite. A mistura foi adicionada água (50 mL). A camadaorgânica foi separada e camada aquosa foi extraída em acetato de etila (3x50mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secassobre MgSO4, filtradas e concentradas para disponibilizar produto 67-5, quefoi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa Ε: A uma solução de 67-5 (22,5 g, 48,4 mmol) em THFseco foi adicionado TBAF (19,0 g, 72,6 mmol) em temperatura ambiente, e amistura resultante foi agitada durante toda a noite. A mistura foi entãoconcentrada e purificada por cromatografia em coluna para disponibilizarproduto 67-6 na forma de um sólido branco.

Etapa F: A uma solução de complexo borano dietilanilina(3,02 g, 18,55 mmol) e (R)-MeCBS (0,773 mL, 1M) em THF (30 mL) a 400C foi adicionada uma solução de 67-6 (5,42g, 15,46 mmol) em THF (30 mL)gota-a-gota por meio de seringa durante 20 min. A mistura de reaçãoresultante foi então agitada a 40 0C por 2 horas e então durante toda a noiteem temperatura ambiente. A mistura de reação foi então resfriada atemperatura ambiente e temperada pela lenta adição de metanol (5 mL), eentão diluída com água (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3x 100 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradase concentradas. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (120g silicagel, 0 a 40 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizar produto 67-7na forma de um sólido branco (Rf= 0,15 em acetato de etila:hexano=l:4, m/z(ES) (M+H)+= 353; 99 %ee).

Etapa G: Um frasco de fundo redondo de 500 mL foicarregado com 67-7 (5,17 g, 14,65 mmol) e THF (30 mL). A mistura foiresfriada a -15 °C, então isobutil nitrila ( 3,04 g, 44,0 mmol) e cloreto de dietilfosforila (3,79 g, 21,98 mmol) foram adicionados. Então uma solução deLiIMDS (65,9 mL) em THF (IM) foi adicionada gota-a-gota por uma seringadurante 20 minutos e a mistura de reação foi agitada a -15°C por 1 hora. Areação foi temperada com água (30 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobreMgSC>4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porMPLC (120g, 0 - 40 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarproduto 67-8 na forma de um sólido branco (Rf = 0,15 em acetato deetila:hexano=l:4, m/z (ES) (M+H)+= 404; 94 % ee).

Etapa H: Uma mistura do composto 67-8 (0,039 g, 0,097mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 °Cpor 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado comtolueno três vezes para disponibilizar composto 67-9 (m/z (ES) (M+H)+= 303).

Etapa I: A uma mistura do composto 67-9 (0,097 mmol), ácidoR-1 (0,030 g, 0,106 mmol) e base de Hunig (0,062 g, 0,483 mmol) foiadicionado HOAT (0,014 g, 0,106 mmol) e HATU (0,044 g, 0,116 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (ColunaYMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA docomposto 67-10 (m/z (ES) (M+H)+= 569).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 67, e usando os reagentes apropriados, os seguintes compostosforam preparados:<formula>formula see original document page 175</formula>

<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>

EXEMPLO 75

<formula>formula see original document page 176</formula>

Etapa A: A um vaso selado de 150 mL foi carregado com 67-8(5,36 g, 13,27 mmol) juntamente com hidróxido de potássio (7,44 g, 133mmol), 1-butanol (40 mL) e água (10 mL). O vaso foi lavado com nitrogênioe selado com tampa de rosca, e a mistura de reação foi aquecida em um banhode óleo a 145 0C por 5 horas. A mistura foi então diluída com acetato de etila(100 mL). A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada comágua, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para disponibilizarproduto 75-2 (m/z (ES) (M+H)+= 422), que foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa Β: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 500mL foi carregado com 75-2 (5,6 g, 13,27 mmol) e DMFDMA (15,81 g, 133mmol). O frasco foi lavado com nitrogênio e a mistura de reação resultante foiaquecida em um banho de óleo a 120 0C por 1 hora em nitrogênio. Depois deresfriar para temperatura ambiente, o excesso de DMF-DMA foi removidopor evaporação rotatória e o resíduo resultante foi seco por co-evaporaçãocom tolueno três vezes. O bruto 75-3 foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

Etapa C: A um frasco de fundo redondo com pescoço de 500mL foi carregado com 75-3 (6,33 g, 13,27 mmol) e acético ácido (30 mL). Amistura foi resfriada a 0 0C em um banho de água gelada, e metil hidrazina(l,222g, 26,54 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 2 min. A mistura dereação resultante foi gradualmente aquecida para 95 0C por 1 hora. Depois deresfriar para temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporaçãorotatória. O resíduo resultante foi então particionado entre acetato de etila(100 ml) e NaHCOs saturada (60 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobreMgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi então purificado por MPLC(120 g sílica gel, 20 to 60 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarproduto 75-4 na forma de um sólido espumoso (Rf= 0,2 em acetato deetila:hexano=2:3, 85 %ee, Rt = 9,4 min em coluna AD-H quiral por 10 % deEtOH em heptano, m/z (ES) (M+H)+= 460; que foi posteriormente melhoradopara 100 % ee HPLC quiral).

Etapa D: Uma mistura do composto 75-4 (0,020 g, 0,043mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 0Cpor 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado comtolueno três vezes para disponibilizar composto 75-5 (m/z (ES) (M+H)+=360).

Etapa Ε: A uma mistura do composto 75-5 (0,043 mmol),ácido P-9 (0,018 g, 0,052 mmol) e base de Hunig (0,028 g, 0,217 mmol) foiadicionado HOAT (0,007 g, 0,048 mmol) e HATU (0,020 g, 0,052 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (ColunaYMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA docomposto 75-6 (m/z (ES) (M+H)+= 657).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento descritono exemplo 75, e usando os reagentes apropriados, os seguintes compostosforam preparados:

<formula>formula see original document page 178</formula>

<table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table>

EXEMPLO 84

<formula>formula see original document page 180</formula>

Etapa A: 67-8 (400 mg, 0,990 mmol) foi carregado em umvaso selado (75 rL) juntamente com HCl concentrado (6 mL) e selado comuma tampa de rosca. A mistura foi aquecida em um banho de óleo de 110 0Cpor 24 horas, então transferida para um frasco de fundo redondo com pescoçode 100 mL e diluída com acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foibasificada com NaOH (5N) para pH -9 e então Boc20 (259 mg, 1,188 mmol)foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas paradisponibilizar produto 84-2 (m/z (ES) (M+H)+= 423) que foi usadodiretamente to etapa seguinte sem purificação adicional.

Seguindo o procedimento do exemplos 32 e 65, composto 84-3foi preparado (m/z (ES) (M+H)+= 657).<formula>formula see original document page 181</formula>

Etapa A: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregadocom composto 67-7 (0,092 g, 0261 mmol) e THF (2 mL). A mistura foi entãoresinada a -15 °C, então l-metil-5-etil tetrazol (0,088 g, 0,782 mmol) ecloreto de dietil fosforila (0,067 g, 0,391 mmol) foram adicionados. Entãouma solução de LiHMDS (1,17 mL) em THF (IM) foi adicionada gota-a-gotacom seringa durante 20 min. A mistura de reação resultante foi então agitadaa -15 °C por 1 hora. A reação foi então temperada com água (5 mL). Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato deetila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado MPLC(6 g silica gel, 0 a 40 % de acetato de etila em hexano) para disponibilizarproduto 85-2 na forma de um sólido branco (m/z (ES) (M+H)+= 447).

Etapa C: Uma mistura do composto 85-2 (0,035 g, 0,078mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em metanol (1 mL) foi agitada a 40 °C por 30 min. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi co-evaporado comtolueno três vezes para disponibilizar composto 85-3 (m/z (ES) (M+H)+=347).

Etapa Ε: A uma mistura do composto 85-3 (0,078 mmol),ácido P-9 (0,039 g, 0,110 mmol) e base de Hunig (0,051 g, 0,392 mmol) foiadicionado HOAT (0,011 g, 0,078 mmol) e HATU (0,036 g, 0,094 mmol). Amistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL),filtrado através de uma seringa e lavado com metanol (2 mL). O filtrado foiconcentrado e o resíduo resultante foi purificado por RP HPLC (ColunaYMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) para disponibilizar o sal TFA docomposto 85-4 (m/z (ES) (M+H)+= 644).

EXEMPLO 86

<formula>formula see original document page 182</formula>

Etapa A: 10-5bEl (0,081 g, 0,225 mmol) foi carregado a umfrasco de fundo redondo de 20 mL juntamente com ácido 0-5 (0,059 g, 0,248mmol), cloreto de metileno (2 mL) e base de Hunig (0,087 g, 0,68 mmol). Amistura foi agitada até que o sólido fosse dissolvido. Então HATU (0,103 g,0,27 mmol) e HOAT (0,034 g, 0,248 mmol) foram adicionados e a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reaçãofoi então filtrada e concentrada e o resíduo resultante foi purificado por PrepTLC (2000 μηι, acetato de etila:hexano=3:2) para disponibilizar produto 86-2(m/z (ES) (M+H)+=583).

Etapa Β: A um frasco de fundo redondo com um pescoço foicarregado 86-2 (0,130 g, 0,223 mmol) e TffiVH2O (1,5/1,5 mL), seguido portetraóxido de ósmio (0,15 mL, 1M). A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 30 min. Então solução de periodato de sódio (0,248 g, 1,15mmol) foi adicionada gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi temperada comsolução de Na2S203 saturada e agitada por 20 min. Então a mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas para disponibilizar produto 86-3 (m/z (ES) (M+H)+=585), quefoi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa C: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregadocom 86-3 (0,022 g, 0,038 mmol), cloreto de metileno (2 mL), N-metil-N-tetraidro-2H piran-4-ilamina (0,009 g, 0,56 mmol), triacetoxiboroidreto desódio (0,032 g, 0,15 mmol), peneiras moleculares (20 mg) e trietil amina(0,019 g, 0,188 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12horas. A mistura de reação foi temperada com MeOH e agitada por 20minutos, então filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado porRP HPLC (Coluna YMC, 20 % a 80 % acetonitrila em água) paradisponibilizar produto 86-4 na forma de um salde TFA (m/z (ES) (M+H)+= 683).

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento doexemplo 86, e usando reagentes apropriados e materiais de partida, osseguintes compostos foram preparados:<formula>formula see original document page 184</formula>

<table>table see original document page 184</column></row><table>

Seguindo um procedimento análogo ao procedimento doexemplo 11, e usando reagentes apropriados e materiais de partida, osseguintes compostos foram preparados:

<table>table see original document page 184</column></row><table><formula>formula see original document page 185</formula>

ENSAIOS BIOLÓGICOS

A.Ensaio de ligação

O ensaio de ligação da membrana foi usado para identificarinibidores competitivos de 1251-NDP-alfa-MSH que se ligam a MCRshumanos clonados expressos em células de ovário de camundongos L- ouhamster chinês (CHO).

Linhas celulares que expressam receptores de melanocortinacresceram em frascos T-180 contendo meio seletivo da composição: 1 L demeio Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) com 4,5 g de L-glicose, 25mM Hepes, sem piruvato de sódio, (GibcoBR1); 100 mL de 10 % de sorobovino fetal inativado por calor (Sigma); 10 mL de 10.000 unidade/mL depenicilina & 10.000 μg/mL de estreptomicina (GibcoBR1); 10 mL de 200mML-glutamina (GibcoBRl); 1 mg/mL de geneticina (G418) (GibcoBRl). Ascélulas cresceram a 37 0C com CO2 e controle de umidade até que adensidade celular desejada e número celular fossem obtidos.

O meio foi vertido e 10 mL/monocamada de meio dedissociação sem enzima (Specialty Media Inc.) foi adicionado. As célulasforam incubadas a 37 0C por 10 minutos ou até que as células fossemdescartadas quando o frasco fosse batido contra as mãos.As células foram coletadas em tubos de centrífuga de 200 mLe fiados a 1.000 rpm, 4°C, por 10 minutos. O sobrenadante foi descartado eas células foram resuspensas em 5 mL/monocamada de tampão de preparaçãode membrana com a composição: Tris 10 mM pH 7,2-7,4; Leupeptina 4ug/mL (Sigma); Fosforamidon 10 μΜ (Boehringer Mannheim); Bacitracina40 μg/mL, (Sigma); Aprotinina 5 μg/mL (Sigma); Pefabloc 10 mM(Boehringer Mannheim). As células foram homogeneizadas comhomogeneizador acionados a motor (Talboy setting 40), usando 10 acidentesvasculares cerebrais e o homogenato centrifugado a 6.000 rpm, 4 °C, por 15minutos.

As pelotas foram resuspensas em 0,2 mL/monocamada detampão de preparação de membrana e alíquotas foram colocadas em tubos(500-1.000 μl/tubo) e rapidamente congeladas em nitrogênio líquido e entãoarmazenadas a -80 °C.

Compostos de teste ou NDP-a-MSH não marcados foramadicionados a 100 μL de tampão de ligação a membrana para umaconcentração final de ΙμΜ. O tampão de ligação a membrana tinha acomposição: Tris 50 mM pH 7,2; CaCl2 2 mM; MgCl2 1 mM; KCl 5 mM;BSA 0,2 %; Leupeptina 4 μg/mL (SIGMA); Fosforamidon 10 μΜ(Boehringer Mannheim); Bacitracina 40 μg/mL (SIGMA); Aprotinina 5μg/mL (SIGMA); e Pefabloc 10 mM (Boehringer Mannheim). Cem pL detampão de ligação a membrana contendo 10-40 μg de proteína de membranaforam adicionados, seguido por 125I-NDP-a-MSH 100 μΜ paraconcentração final de 100 pM. A mistura resultante foi vortexada rapidamentee incubada por 90-120 minutos a temperatura ambiente mantendo ao mesmotempo agitação.

A mistura foi filtrada com equipamento de filtro PackardMicroplate 196 usando filtro GF/C de 96 poços Packard Unifilter com 0,1 %de polietilenoimina (Sigma). O filtro foi lavado (5 vezes com um total ed 10mL por poço) com temperatura ambiente da lavagem do filtro tendo acomposição: Tris-HCl 50 mM pH 7,2 e NaCl 20 mM. O filtro foi seco e ofundo selado e 50 μΐ. de Packard Microscint-20 foram adicionados a cadapoço. O topo foi selado e a radioatividade quantificada em um contadorPackard Topcount Microplate Scintillation.

B. Ensaio funcional

Ensaios com base na célula funcional foram desenvolvidospara determinar a eficácia dos agonistas e para diferenciar agonistas doreceptor de melanocortina de antagonistas.

Células (por exemplo, células CHO- ou L- ou outras célulaseucarióticas) que expressam um receptor de melanocortina humano (ver, porexemplo, Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T;Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80) foramdissociadas dos frascos de cultura de tecido rinsando com salina tamponadade fosfato sem Ca e Mg (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) edesanexadas depois de 5 minutos de incubação a 37 0C com tampão dedissociação sem enzima (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ). Célulasforam coletadas por centrifugação e ressuspensas em Solução de SalBalanceada de Earle (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) comadições de HEPES 10 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, glutamina 1 mM e albuminasérica bovina 1 mg/mL. Células foram contadas e diluídas para 1 a 5 χ106/mL. O inibidor da fosfodiesterase 3-isobutil-l-metilxantina foi adicionadoás células pra 0,6 mM.

1. Ensaio Agonista. Compostos de teste foram diluídos emDMSO (10-5 a IO"10 M) e 0,1 volume de composto solução foi adicionado a0,9 volumes de suspensão celular; a concentração final de DMSO foi 1 %.Depois de incubação em temperatura ambiente por 45 minutos, as célulasforam lisadas por incubação a 100 0C por 5 minutos para liberar AMPcacumulado. AMPc foi medido em uma alíquota do lisato celular com o ensaiode detecção de AMPc Amersham (Arlington Heights, IL) (RPA556). Aquantidade de produção de AMPc que resultou de um composto desconhecidofoi comparada à quantidade de AMPc produzido na resposta a alfa-MSH quefoi definido como um agonista completo com uma eficácia de 100 %. A EC50é definida como a concentração do composto que resulta em um estímulomáximo, quando comparada a seu próprio nível máximo de estímulo. Espera-se que compostos que produzem resposta próximo de 0 % sejam antagonistasque serão adicionalmente confirmados no modo antagonista do ensaiofuncional.

2. Ensaio antagonista: A atividade antagonista foi definidacomo a capacidade de um composto bloquear a produção de AMPa emresposta a alfa-MSH ou qualquer agonista. Uma solução do composto de testee suspensão das células contendo o receptor foram preparadas e misturadas daforma descrita anteriormente; a mistura foi incubada por 15minutos e umadose EC50 de alfa-MSH (aproximadamente alfa-MSH 10 nM) foi adicionadaàs células. O ensaio terminou em 45 minutos e AMPc quantificado da formaanterior. A porcentagem de inibição foi determinada comparando aquantidade de AMPc produzido na presença à produzida na ausência docomposto de teste. Antagonista é definido como um composto que por si sónão produz resposta tipo agonista, e em combinação com um agonista ocomposto deve inibir a resposta induzida pelo agonista.

Os compostos da presente invenção, incluindo os compostosdos exemplos 1-100, foram testados e observou-se que eles se ligam aoreceptor de melanocortina-4 com valores IC50 menores que 10 μΜ. Oscompostos agonistas da presente invenção, incluindo os compostos dosexemplos 1-100, também foram testados no ensaio funcional e observou-seque eles ativam o receptor de melanocortina-4 com valores EC50 menoresque 5 μΜ.

Os compostos antagonistas da presente invenção foramtestados no ensaio funcional e observou-se que eles geralmente não ativam oreceptor de melanocortina-4 com uma eficácia <5 %, e geralmente têm umaIC50 do ensaio antagonista menor que 10 uM.

C. Modelos de ingestão de alimentos e peso corporal in vivo.

1) Ingestão de alimentos e peso corporal em ratos. RatosSprague Dawley são administrados com o composto de teste uma hora antesdo início de ação do ciclo escuro (12 horas). A ingestão de alimentos édeterminada tanto pela medição da quantidade remanescente de alimento pré-pesado na manhã seguinte à dosagem quanto usando um sistemacomputadorizado em que cada alimento do rato é colocado em uma balançamonitorada por computador. A ingestão de alimentos cumulativa por 16 horasdepois da administração do composto é medida. Em alguns casos, asmedições de ingestão de alimentos são seguidas até 2 semanas. O pesocorporal é medido diariamente; em alguns casos, a adiposidade é medida poranálise DEXAscan, os pesos dos tecidos e níveis de medicamento plasmáticosão medidos. Os animais podem ser dosados por inúmeras vias deadministração. As vias de administração incluem intravenosa (IV),intraperitoneal (IP), subcutânea (SC) e intracerebral ventricular (ICV).

Compostos usados para tratar obesidade e distúrbiosrelacionados à obesidade na presente invenção diminuem muito a ingestão dealimentos em pelo menos 20 % e/ou diminuem o peso corporal em umperíodo de 2 semanas em pelo menos 4 % com relação ao placebo.

2) Ingestão de alimentos em camundongos obesos induzidos àdieta. Camundongos C57/B16J machos mantidos com uma dieta rica emgordura (30-60 % de calorias de gordura) são dosados com o composto deteste por 1 a 30 dias. A ingestão de alimentos e peso corporal são medidosdurante toda a noite e algumas vezes diariamente até 30 dias. Os parâmetrosbioquímicos relacionados à obesidade, incluindo leptina, insulina,triglicerídeo, ácido graxo livre, colesterol e níveis de glicose sérica eparâmetros farmacocinéticos podem ser determinados. Os animais podem serdosados por inúmeras vias de administração. As vias de administraçãoincluem intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutânea (SC) e intracerebralventricular (ICV). Os parâmetros bioquímicos relacionados à obesidade,incluindo leptina, insulina, triglicerídeo, ácido graxo livre, colesterol e níveisde glicose sérica são determinados.

Compostos usados para tratar obesidade e distúrbiosrelacionados à obesidade na presente invenção diminuem o peso corporal empelo menos 4 % com relação ao placebo.

D. Disfunção sexual masculina: Ensaio de camundongoseletricamente estimulados no nervo cavernosal (ESCN)

Camundongos C57BL6 machos são anestesiados, a artériacarótida é exposta e canulada para medição da pressão arterial (MAP). Umaagulha 3 OG anexada a um tubo PE10, carregada com salina heparinizada, foiinserida na artéria e colocada no lugar. Este tubo foi conectado a umtransdutor e amplificador de pressão pra medir MAP direto em umosciloscópio de canal Gould 8 conectado a um computador usando o softwarePo-ne-mah para coletar os dados em intervlos de um minuto. Uma outra linhaPElO anexada a uma agulha 30G foi inserida na veia jugular paraadministração de composto ou veículo. O nervo cavernoso e corpo penianoforam expostos por meio de uma incisão na linha mediana. Os músculos emvolta foram cauterizados e removidos para visualização do nervo cavernoso,que aparece do gânglio pélvico ipsilateral e está situado dorsal à próstata.

Uma outra agulha 3 OG anexada ao tubo PE10, carregada com salinaheparinizada, foi inserida na base do corpo cavernoso próximo à cura econectado ao sistema Gould. Um ligeiro aumento na pressão intercavernosa(ICP) de aproximadamente 5 a 10 mmHg é observada, uma vez que estacânula é inserida o corpo cavernoso. Dalina heparinizada (200 unidades/mL)lavou a cânula para garantir o deslocamento apropriado da cânula, induzindoa tumescência. O nervo cavernoso foi então isolado usando fórceps Dumont#5 curvado e colocado em um eletrodo de prata bipolar de posição fixamodificada (Harvard Apparatus). Os eletrodos são encaixados em plásticopara permitir estímulo do nervo sem estímulo adicional dos tecidos ao redor.O eletrodo foi avançado e mantido por um micromanipulador e foi anexado aum estimulador de onda quadrada para distribuir impulsos elétricos emparâmetros de estimulação que variam entre 0,5 a 6,0v, 2 a 16 Hz, 1 ms, por30 segundos. Os estímulos elétricos foram administrados a animaisindividuais com 5 minutos de intervalo entre os estímulos. As respostasregistradas em cada ponto de tempo representam a média de dois estímulos.Respostas ICP, MAP e ICP/MAP foram continuamente registradas emintervalos de um segundo pela duração do experimento.

As medições das razões ICP, MAP e ICP/MAP são analisadase as respostas comparadas ao estímulo do nervo na presença e ausência docomposto ou veículo. Para cada parâmetro monitorado, as respostas evocadaspor estímulos elétricos duplicados foram médias aritméticas, e os valoresmédios foram usados para comparação. Os segmentos de resposta de 10 s delinha de base + 30 s de estímulo + 150 s pós-estímulo foram usados paraavaliar as mudanças em ICP ns respostas ao estímulo elétrico do nervocavernoso. Para estimar os efeitos diretos da administração do composto emICP, um segmento de resposta pré-composto de 300 s foi comparado a umsegmento comparável imediatamente depois da administração do composto.

Os compostos usados para tratar disfunção sexual masculinana presente invenção aumentam a pressão intracavernos em pelo menos 25 %por um período de tempo de pelo menos 15 minutos com relação ao placebo.

E. Modelos de disfunção sexual feminina

Ensaios de roedor relevantes da receptividade sexual femininaincluem o modelo de conduta de lordose e observações diretas da atividadecopilatória. Também existe um modelo de reflexo uretrogenital em ratostranseccionados espinhalmente anestesiados para medição do orgasmo tantoem ratos machos quanto em fêmeas. Estes e outros modelos animaisestabelecidos de disfunção sexual feminina estão descritos em McKenna KEet al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male AndFemale Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30):R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modultion By Peripheral Serotoninof The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav.,40:151-156, 1991; e Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action Em THFDiencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In FemaleGolden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985,

F. Modelo de Caquexia

Ensaios de roedor relevantes de caquexia incluem o modelo decaquexia em tumor, em que células derivadas de um tumor foram injetadasem camundongos. Durante um período de 1-3 semanas, um tumor se formar'ecrescerá no camundongo implantado. Os camundongos que suportam o tumorapresentarão menor ingestão de alimentos e menor peso corporal. Tratando oscamundongos que suportam tumor com um antagonista MC4R efetivo, aingestão de alimentos aumentará e peso corporal aumentará. Este modeloanimal de caquexia está descrito em Cone, R.D. et al, Role of the CentralSistema melanocortina in Cachexia, Câncer Research 61, 1432-38, 15 defevereiro de 2001.

EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Como uma modalidade específica de uma composição oral deuma composição da presente invenção, 5 mg do exemplo 10 são formuladoscom lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade totalde 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gelatina dura tamanho O.

Como uma outra modalidade específica de uma composiçãooral de um composto da presente invenção, 2,5 mg do exemplo 1 sãoformulados com lactose finamente dividida suficiente para fornecer umaquantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gelatina duratamanho O.

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada comreferência a certas modalidades preferidas desta, os versados na tecnologiaperceberão que várias alterações, modificações e substituições podem serfeitas sem fugir do espírito e escopo da invenção. Por exemplo, dosagenseficazes a não ser as dosagens preferidas apresentadas anteriormente podemser aplicáveis como uma conseqüência de variações na correspondência dosujeito ou mamífero sendo tratado para a severidade das distúrbios ósseascausadas por reabsorção, ou por outras indicações para os compostos dainvenção indicados anteriormente. Da mesma maneira, as respostasfarmacológicas específicas observadas podem variar de acordo e dependendodo composto ativo particular selecionado ou se estão presentes veículosfarmacêuticos, bem como do tipo de formulação e modo de administraçãoempregados, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados sãocontemplados de acordo com os objetivos e práticas da presente invenção.Pretende-se que, desta forma, a invenção seja limitada somente pelo escopodas reivindicações que se seguem e que tais reivindicações sejaminterpretadas tão ampla quanto razoavelmente.

Claims (25)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula estrutural I:<formula>formula see original document page 194</formula>em que A é um anel heteroarila contendo pelo menos umheteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que qualquercarbono, nitrogênio ou enxofre em A é não substituído ou substituído por uma dois grupos selecionados de R4;XeY tomados juntos formam -C(R6)=C(Re)-, ou um de X e Yé C(R6)2 e o outro é selecionado do grupo que consiste em:(1)C(R6)2,(2) N(R6),(3) C(O),(4) C=N(R6)5(5) C=C(R6)2,(6) oxigênio,(7) enxofre,(B) S(O), e(9) S(O)2,ou um de X e Y é NR9 e o outro é selecionado do grupo queconsiste em:(1) C(R6)2,(2) C(O),(3) C=N(R6),(4) C=C(R6)2,consiste em:(5) S(O), e(6) S(O)2,ou um de X e Y é C(O) e o outro é selecionado do grupo que(1) C(R6)2,(2) N(R6),(3) C=N(R6),(4) oxigênio, e(5) enxofre;Zé independentemente selecionado do grupo que consiste em:(1) CH, e(2) N,desde que quando Z for N, R1 não seja -NR7R8;R1 é selecionado do grupo que consiste em:(1) hidrogênio,(2) -(CH2)n-NR7R8,(3) amidina,(4) alquiliminoíla Cm,(5) alquila CM0,(6) -(CH2)n- cicloalquila C3.7,(7) -(CH2)nheterocicloalquila C2_7,(8) -(CH2)n-fenila,(9) -(CH2)n-naftila,(10) -(CH2)n-heteroarila,(11) -C(0)alquila C1-6,(12) C(0)cicloalquila C3-8,(13) C(0)heterocicloalquila C2-7,(14) -C(0)heteroarila,(15) -C(0)fenila, e(16) -C(0)naftila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 e emque alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;R é selecionado do grupo que consiste em:(1) fenila,(2) naftila, e(3) heteroarila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R10,cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:1) alquila C1-6,2) -(CH2)n-fenila,3) -(CH2)n-Iiaftila,4) -(CH2)n-heteroarila,5) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,6) -(CH2)ncicloalquila C3.7,7) halogênio,8) OR5,9) -(CH2)nN(R5)2,10) -(CH2)nCN,11)-(CH2)nCO2R5,12) NO2,13) -(CH2)nNR5S(O)pR514) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,15) -(CH2)nS(O)pRS,(16) -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,(17) -(CH2)nC(O)n(R5)2,(18) -(CH2)nNR5C(O)R5,(19) -(CH2)nNR5CO2R5,(20) -(CH2)nNR5C(O)-Iieteroarila,(21) -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,(22) -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,(23) O(CH2)nC(O)n(R5)2,(24) CF3,(25) CH2CF3,(26) OCF3, e(27) OCH2CF3,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Cm, trifluorometila, e alcóxi Cm, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C 1.4, trifluorometila, e alcóxi Cm, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;cada R4 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci.8,(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,(4) halogênio,(5) OR5,(6) -(CH2)nN(R5)2,(7) -(CH2)nCN5(8) CF3,(9) CH2CF3,(10) OCF3, e(11) OCH2CF3,em que alquila, cicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em que doissubstituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;cada R5 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-8,(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,(5) -(CH2)n-fenila,(6) -(CH2)n-naftila,(7) -(CH2)n-heteroarila,e(8) -(CH2)nbicicloalquila C3.7,em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-4,hidróxi, e alcóxi C1-4, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 a 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -Nalquila C1-4;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:-1) hidrogênio,-2) alquila Ci_6,-3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,-4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,-5) -(CH2)nfenila,-6) -(CH2)nIiaftila,-7) -(CH2)nheteroarila,-8) -(CH2)nC(O)R5,-9) -(CH2)nC(O)OR5,-10 -(CH2)nC(OH)R5,-11 -(CH2)nC(O)n(R5)2,-12 -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5,-13 -(CH2)n-OR5,-14 -(CH2)n-OC(O)R5,-15 -(CH2)n-0-(CH2)n-N(R5 )2,-16 -(CH2)nCN,-17 -(CH2)nN(R5)2,-18 -(CH2)nN(R5)C(O)R5,-19 -(CH2)nN(C(O)R5)2,-20 -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,-21 -(CH2)nN(C(O)OR5)2,-22 -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,-23 -(CH2)nN(R5)-S(O)- alquila C,.8,-24 -(CH2)nN(R5)-S(O)2- alquila C1^,-25 -(CH2)n-S-R5,-26 -(CH2)n-S(O)-R5, e-27 -(CH2)n-S(O)2-R5,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo, e em que qualquer carbono do metileno (CH2) em R6 é não substituídoou substituído por um a dois grupos independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, e alquila C1-4, ou em que dois grupos R6 juntamente comos átomos aos quais eles são anexados formam um anel monocíclico de 3 a 7membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e N, em que o anel monocíclico é não substituído ou substituído nocarbono ou nitrogênio com um a três grupos independentemente selecionadosde R e oxo;cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) cicloalquila C3-7,(4) heterocicloalquila C2-7,(5) fenila,(6) naftila, e(7) heteroarila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;cada R9 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,(4) -(CH2)heterocicloalquila C2-7,(5) -(CH2)n-heteroarila,(6) -(CH2)nC(O)OR5,(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R85(9) -(CH2)m-OR5,(10) -(CH2)m-OC(O)R5,(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e(12) -(CH2)mN(R5)2,em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) em R9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila C]_4; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R e oxo;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) -(CH2)n-fenila,(4) -(CH2)n-naftila,(5) -(CH2)n-heteroarila,(6) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,7) -(CH2)ncicloalquila C3.7,8) halogênio,9) OR5,-(CH2)nN(R5)2,-(CH2)nCN,-(CH2)nCO2R5,NO2,-(CH2)nNR5S(O)pR5-(CH2)nS(O)pN(R3)2,-(CH2)nS(O)pR5,-(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,-(CH2)nC(O)n(R5)2,-(CH2)nNR5C(O)R5,-(CH2)nNR5CO2R5,-(CH2)nNR5C(0)-heteroarila,-(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,-(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,O(CH2)nC(O)n(R5)2,CF3,CH2CF3,OCF3, eOCH2CF3;em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;cada R11 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) -OH5(3) alquila C 1-8,(4) -Oalquila Cu8,(5) halogênio;(6) -NR5(7) -SR5, e(8) -CF3,em que dois substituintes alquila Ci.g juntamente com osátomos aos quais eles são anexados podem formar um anel de 4 a 8 membros;r é 1 ou 2;s é 1 ou 2;η é O, 1, 2, ou 3; eρ é O, 1, ou 2

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é um anel heteroarila selecionado do grupo que consisteem: piridina, tiofeno, furano, tiazol, pirazol, pirimidina, pirazina e quinolina,em que qualquer carbono, nitrogênio ou enxofre em A é não substituído ousubstituído por um a dois grupos selecionados de R4, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X é oxigênio ou CH2; e Y é selecionado do grupo queconsiste em: -C(R6)2, -C=CH(R6)5 e -NR9, desde que quando X for oxigênio,então Y não seja - NR9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R é fenila ou piridina, não substituído ou substituído por uma três grupos independentemente selecionados de R10, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R é fenila não substituído ou substituído por um a trêsgrupos independentemente selecionados de R10 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Z é CH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Z é N, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que r é 1 ou 2 e s é 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser da fórmula estrutural IIa ou IIb da configuraçãoestereoquímica relativa trans indicada:<formula>formula see original document page 204</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em queU e V são independentemente selecionados do grupo queconsiste em N e CR4, e pelo menos um de U e V é N;X é selecionado do grupo que consiste em:(1) CH2,(2) CHalquila C1-6,-3) NR9,-4)oxigênio, e-5) enxofre;Y é selecionado do grupo que consiste em:-1) -C(R6)2,-2) -NR6,-3) C(O),-4) C=CH(R6)5(5) C=N(R6)5(6) oxigênio,7) enxofre,-8) S(O), e(9) S(O)2,desde que quando Y for -NR6, enxofre ou oxigênio, então Xnão seja oxigênio, enxofre, ou NR9;Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em:(1) CH, e(2) N5desde que quando Z for N, R1 não seja -NR7R8;R1 é selecionado do grupo que consiste em:(1) hidrogênio,(2) -(CH2)n-NR7R8,(3) amidina,(4) alquiliminoila C 1.4,(5) alquila Cmo5(6) -(CH2)n- cicloalquila C3.7,(7) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,(8) -(CH2)n-fenila,(9) -(CH2)n-naftila5(10) -(CH2)n-Iieteroarila,(11)-C(0)alquilaCi_6,(12) C(0)cicloalquila C3.8,(13) C(0)heterocicloalquila C2.7,(14) -C(0)heteroarila,(15) -C(0)fenila, e(16) -C(0)naftila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R35 eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;R2 é selecionado do grupo que consiste em:(1) fenila,(2) naftila, e(3) heteroarila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R10;R3 é selecionado do grupo que consiste em:(1) alquila C1-8,(2) -(CH2)n-fenila,(3) -(CH2)n-naftila,(4) -(CH2)n-heteroarila,(5) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,(6) -(CH2)ncicloalquila C3.7,(7) halogênio,(8) OR5,(9) -(CH2)nN(R5)2,(10) -(CH2)nCN,-11 -(CH2)nCO2R5,-12 -(CH2)nOC(O)R5,-13 NO2,-14 -(CH2)nNR5S(O)pR5,-15 -(CH2)nN(S(O)pR5)2,-16 -(CH2)nS(O)pN(R5)2,-17 -(CH2)nS(O)pR5,-18 -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,-19 -(CH2)nC(O)n(R5)2,-20 -(CH2)nNR5C(O)R5,-21 -(CH2)nNR5CO2R5,-22 -(CH2)nNR5 C(0)-heteroarila,-23 -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,-24 -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,-25 O(CH2)nC(O)n(R5)2,-26 CF3,-27 CH2CF3,-28 OCF3, e-29 OCH2CF3,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1.4, trifluorometila, e alcóxi Cm, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila Cm, trifluorometila, e alcóxi Cm, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;R4a e R4b são independentemente selecionados do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci_8,(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,(4) halogênio,(5) ORS,(6) -(CH2)nN(R5)2,(7) -(CH2)nC=N,(8) CF3,(9) CH2CF3,(10) OCF3, e(11)OCH2CF3,em que alquila, cicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila Cm, trifluorometila, e alcóxi C 1.4, ou em que doissubstituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;cada R5 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci.8,(3) -(CH2)ncicloalquila C3_7,(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2.7,(5) -(CH2)n-fenila,(6) -(CH2)n-naftila,(7) -(CH2)n-heteroarila, e(8) -(CH2)nbicicloalquila C3.7;em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila Cm,hidróxi, e alcóxi Cm, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 a 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -NCm alquil;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em: (1) hidrogênio, (2) -alquila Ci_6, (3) -(CH2)ncicloalquila C3.7, (4) -(CH2)heterocicloalquila C2.7, (5) -(CH2)n-fenila, (6) -(CH2)n-Iiaftila, (7) -(CH2)n-heteroari la, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(O)n(R5)2, (11) -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5, (12) -(CH2)n-OR5, (13) -(CH2)n-OC(O)R5, (14) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (15)-(CH2)nCN, (16) -(CH2)nN(R5)2, (17) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (18) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (19) -(CH2)nN(R5)C(O)ORS, (20) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (21)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,(22) -(CH2)nN(R5)-S(O)- alquila Cm,(23) -(CH2)nN(R5)-S(O)2- alquila Cm,(24) -(CH2)n-S-R5,(25) -(CH2)n-S(O)-R5, e(26) -(CH2)n-S(O)2-R5,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R , eem que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R eoxo, e em que qualquer carbono do metileno (CH2)R6 em é não substituídoou substituído por um a dois grupos independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, e alquila C1.4, ou em que dois grupos R6 juntamente comos átomos aos quais eles são anexados formam um anel monocíclico de 3 a 7membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e N, em que o anel monocíclico é não substituído ou substituído nocarbono ou nitrogênio com um a três grupos independentemente selecionadosde R3 e oxo;cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci.6,(3) cicloalquila C3.7,(4) heterocicloalquila C2.7,(5) fenila, (6) naftila, e(7) heteroarila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R , eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;cada R9 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,(5) -(CH2)n-Iieteroarila,(6) -(CH2)nC(O)OR5,(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,(9) -(CH2)m-OR5,(10) -(CH2)m-OC(O)R5,(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e(12) -(CH2)mN(R5)2,em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R3 e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) emR9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila C1-4; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:1) hidrogênio,2) alquila C1-6,3) -(CH2)n-fenila,4) -(CH2)n-Iiaftila,5) -(CH2)n-heteroarila,6) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,7) -(CH2)ncicloalquila C3-7,8) halogênio,9) OR5,-(CH2)nN(R5)2,-(CH2)nCN,-(CH2)nCO2R5,NO2,-(CH2)nNR5S(O)pR5-(CH2)nS(O)pN(R5)2,-(CH2)nS(O)pR5,-(CH2)C(O)n(R5)2,-(CH2)nC(O)n(R5)2,-(CH2)nNR5C(O)R5,-(CH2)nNR5CO2R5,-(CH2)nNR5 C(0)-heteroarila,-(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,-(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,O(CH2)nC(O)n(R5)2,CF3,CH2CF3,OCF3, eOCH2CF3;em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C 1-4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;cada R11 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) -OH,(3) alquila C1-8,(4) -O alquila C1-8,(5) halogênio;(6) -SR5, e(7) -CF3,em que dois substituintes alquila C1-8 com o átomo ao qual elessão anexados podem formar um sistema de anel bicíclico de 4 a 8 membros;r é 1 ou 2;s é 1 ou 2;η é O, 1, 2, ou 3; eρ é O, 1, ou 2,

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser da fórmula estrutural IIIa ou IIIb da configuraçãoestereoquímica relativa trans indicada:<formula>formula see original document page 214</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; queX é oxigênio ou CH2;Y é selecionado do grupo que consiste em:(1)-C(R6)2,(2) C=CH(R6)5 e(3) NR95desde que quando X for oxigênio, então Y não seja -NR9;Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em:(1) CH, e(2)N,desde que quando Z for N, R não seja NR heterocicloalquila C2-7;R1 é selecionado do grupo que consiste em:(1) alquila C1-6,(2) -N(R7)heterocicloalquila C2-7,(3) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,(4) -C(0)alquila C1-6;(5) -C(0)heteroarila,em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila eheterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;R3 é selecionado do grupo que consiste(1) hidrogênio,(2) alquila C1-8,(3) -(CH2)n-fenila,(4) -(CH2)n-naftila,(5) -(CH2)n-heteroarila,(6) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,(7) -(CH2)ncicloalquila C3-7,(8) halogênio,(9) OR5,-10 -(CH2)nN(R5)2,-11 -(CH2)nCN,-12 -(CH2)nC(O)OR5,-13 -(CH2)nOC(O)R5,-14 NO2,-15 -(CH2)nNR5S(O)pR5,-16 -(CH2)nN(S(O)pR5)2,-17 -(CH2)nS(O)pN(R5)2,-18 -(CH2)nS(O)pR5,-19 -(CH2)nNR5C(O)n(R5)2,-20 -(CH2)nC(O)n(R5)2,-21 -(CH2)nNR5C(O)R5,-22 -(CH2)nNR5CO2R5,-23 -(CH2)nNR5C(O)-Iieteroarila,-24 -(CH2)nC(O)nR5N(R5)2,-25 -(CH2)nC(O)nR5NR5C(O)R5,-26 O(CH2)nC(O)n(R5)2,-27 CF3,-28 CH2CF3,(29) OCF3, e(30) OCH2CF3,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, e em quealquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e (CH2) são não substituídos ousubstituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dehalogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, ou em quedois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2) são tomados juntoscom o átomo de carbono ao qual eles são anexados para formar um grupociclopropila;R4a e R4b são independentemente selecionados do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-8,(3) halogênio,(4) CF3,em que alquila é não substituído ou substituído por um a trêssubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4;cada R5 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-8,(3) -(CH2)ncicloalquila C3-7,(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-7,(5) -(CH2)n-fenila,(6) -(CH2)n-naftila,(7) -(CH2)n-heteroarila, e(8) -(CH2)nbicicloalquila C3-7,em que alquila, fenila, heteroarila, heterocicloalquila, naftila,cicloalquila, bicicloalquila e (CH2) são não substituídos ou substituídos porum a três grupos independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-4,hidróxi, e alcóxi C1-4, ou em que dois grupos R5 juntamente com o átomo aoqual eles são anexados formam um sistema de anel mono ou bicíclico de 4 a 8membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado deO, S, e -Nalquila C1-4;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) -(CH2)n-Iieteroarila,(3) -(CH2)nC(O)n(R5)2,(4) -(CH2)nC(O)n(R5)n(R5)C(O)R5,(5) -(CH2)nCN,(6) -(CH2)nN(R5)2,(7) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que qualquercarbono do metileno (CH2) em R6 é não substituído ou substituído por um adois grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquilaC1-4;cada R7 e R8 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) cicloalquila C3-7,(4) heterocicloalquila C2-7,(5) fenila,(6) naftila, e(7) heteroarila,em que fenila, naftila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3, eem que alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a três grupos independentemente selecionados de R3 eoxo;cada R9 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1^5(3) -(CH2)ncicloalquila C3.7,(4) -(CH2)nheterocicloalquila C2-i,(5) -(CH2)n-Iieteroarila,(6)-(CH2)nC(O)OR5,(7) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,(8) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,(9) -(CH2)m-OR5,(10) -(CH2)m-OC(O)R5,(11) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, e(12) -(CH2)mN(R5)2,em que heteroarila é não substituído ou substituído por um atrês grupos independentemente selecionados de R3, e em que alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um atrês grupos independentemente selecionados de R3 e oxo, e em que qualquermetileno (CH2) em R9 é não substituído ou substituído por um a dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidróxi, e alquila Cj.4; ou emque dois grupos R9 juntamente com os átomos aos quais eles são anexadosformam um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente contendo umheteroátomo adicional selecionado de O, S, e N, em que o anel monocíclico énão substituído ou substituído no carbono ou nitrogênio com um a três gruposindependentemente selecionados de R3 e oxo;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) alquila C1-6,(3) (CH2)nfenila,(4) halogênio,(5) -OR5,(6) (CH2)nCN,(7) CF3,(8) CH2CF3,(9) OCF3, e(10) OCH2CF3,em que fenila é não substituído ou substituído por um a trêssubstituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquilaC1-4, trifluorometila, e alcóxi C1-4, e em que alquila e (CH2) são nãosubstituídos ou substituídos por um a três substituintes independentementeselecionados de halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, trifluorometila, e alcóxiC1-4, ou em que dois substituintes quando no mesmo grupo metileno (CH2)são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados paraformar um grupo ciclopropila;cada R11 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em:(1) hidrogênio,(2) -OH,(3) alquila C1-8,(4) -Oalquila C1-8,(5) halogênio;(6) NR5,(7)-SR5, e(8) -CF3,em que dois substituintes alquila Ci.g juntamente com osátomos aos quais eles são anexados podem formar um anel de 4 a 8 membros;r é 1 ou 2s é 1 ou 2η é O, 1, 2 ou 3;epé O, l,ou 2,

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 211</formula><formula>formula see original document page 222</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é:<formula>formula see original document page 222</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é:<formula>formula see original document page 222</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é:<formula>formula see original document page 223</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 11,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é:<formula>formula see original document page 223</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é:<formula>formula see original document page 224</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 224</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículofarmaceuticamente aceitável.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é-o sal do ácido bis trifluoroacético.

21. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento usadopara o tratamento ou prevenção de uma doença mediada pelo receptor demelanocortina-4 em um sujeito em necessidade deste.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor de melanocortina-4 é obesidade.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor de melanocortina-4 é diabetesmelito.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor de melanocortina-4 é disfunçãoerétil masculina.

25. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento usadopara o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado à obesidade.