DE69616817T2

DE69616817T2 - Substituierte benzylaminopiperloin verbindungen

Info

Publication number: DE69616817T2
Application number: DE69616817T
Authority: DE
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shishido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2016-06-11
Also published as: HRP960386B1; DZ2086A1; CN1153764C; MX9801467A; ES2211684T3; PE20010700A1; UA48981C2; US6506775B1; EP1114817B1; TR199800300T1; HK1014935A1; YU47896A; HRP960386A2; IL119078A0; PE1398A1; SK20798A3; NO310720B1; CZ297543B6; NO980751L; AR006305A1

Description

Substituierte Benzylaminopiperidinverbindungen

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft substituierte Benzylaminopiperidinverbindungen, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Genauer betrifft sie eine Reihe substituierter Piperidinverbindungen, einschließlich deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, die von besonderem Wert sind im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Substanz P zu antagonisieren. Diese Verbindungen sind von Nutzen bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), entzündlichen Krankheiten, Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese-Krankheiten, Störungen und negativen Zuständen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden, oder dgl., insbesondere ZNS-Leiden bei einem Säugetier insbesondere bei Menschen.

Stand der Technik

Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie der Peptide gehört, wobei letztere so genannt werden wegen ihrer prompten stimulatorischen Wirkung auf glattes Muskelgewebe. Genauer ist die Substanz P ein pharmazeutisch aktives Neuropeptid, das von Säugetieren erzeugt wird (wobei es ursprünglich aus dem Darm isoliert würde) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D. F. Veber et al. in US-Patent Nr. 4,680,283 dargestellt wurde. Die breite Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine an der Pathophysiologie zahlreicher Krankheiten wurde häufig im Stand der Technik gezeigt. Z. B. wurde kürzlich gezeigt, dass die Substanz P an der Übertragung von Schmerz oder Migräne ebenso wie an Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst und Schizophrenie, an Krankheiten im Atmungstrakt und entzündlichen Krankheiten, wie Asthma bzw. Polyarthritis und an gastrointestinalen Störungen und Krankheiten des GI-Traktes, wie ulcerativer Colitis und Morbus Crohn etc. beteiligt ist. Es wird auch berichtet, dass die Tachykininantagonisten geeignet sind zur Behandlung allergischer Zustände, zur Immunregulation, Gefäßerweiterung, für Bronchospasmen, Reflex- oder neuronale Kontrolle des Bindegewebes und von seniler Demenz des Alzheimer Typs, Erbrechen, Sonnenbrand und Helicobacter pylori-Infektion. Die internationale Veröffentlichungen Nr. WO 93/01170, WO 93/00331 und WO 93/11110 offenbaren eine Vielzahl von Piperidinderivaten als Tachykininantagonisten, z. B. Antagonisten der Substanz P.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert substituierte Piperidinverbindungen der folgenden chemischen Formel (I):
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R ein Halogen-(C&sub2;-C&sub8;)-alkenyl-, Halogencycloalkenyl- bis zu C&sub8;; Halogen-(C&sub2;-C&sub5;)-alkinyl- oder Halogencycloalkinylrest bis zu C&sub8; ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ist oder R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen fusionierten C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylrest vervollständigen, wobei ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff ersetzt ist, und wobei eines oder zwei der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylresten;
X ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-, Phenoxy- oder Halogenrest ist und
Ar ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
Die Piperidinverbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) haben eine gute Aktivität als Antagonist gegenüber der Substanz P, insbesondere eine gute Aktivität bei ZNS- Störungen und sind daher geeignet zur Behandlung einer gastrointestinalen Störung, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Krankheit, von Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese-Krankheiten oder Störungen und nachteiligen Zuständen die von Helicobacter pylori bei einem Säugetier, insbesondere Menschen verursacht werden.
Die vorliegende Erfindung liefert somit eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gastrointestinalen Störung, einer Störung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Krankheit, von Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand, Angiogenese-Störungen oder nachteiligen Bedingungen, die von Helicobacter pylori oder dgl. verusacht werden, insbesondere ZNS-Leiden bei einem Säugetier insbesondere Menschen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In dieser Beschreibung soll der Ausdruck "Halogen-C&sub1;-C&sub8;- alkylrest" einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;- Alkylrest bedeuten, der mit einem oder mehreren Halogenen (d. h. Cl, F, I oder Br) substituiert ist, was Trifluormethyl-, Difluorethyl-, Trifluorethyl-,Pentafluorethyl-, Trifluorisopropyl-, Tetrafluorisopropyl-, Pentafluorisopropyl-, Hexafluorisopropyl- oder Heptafluorisopropylreste und dgl. einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "Halogen-C&sub2;-C&sub8;-alkenylrest", soll hier einen geraden oder verzweigten C&sub2;-C&sub8;-Alkenylrest bedeuten, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist (d. h. Cl, F, I oder Br), was 3,3,3-Trifluorpropenyl-, 1,1-Dimethyl-4,4,4- trifluorbutenylreste und dgl. einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "Halogen-C&sub2;-C&sub8;-alkinylrest" soll einen geradkettigen oder verzweigten C&sub2;-C&sub8;-Alkinylrest bedeuten, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist (d. h. Cl, F, I oder Br), was 3,3,3-Trifluorpropinyl-, 1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluorbutinylreste und dgl. einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein, und der Ausdruck "Halogen-C&sub1;- C&sub8;-alkoxyrest" soll einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- C&sub8;-Alkoxyrest bedeuten, der mit einem oder mehreren Halogenen (d. h. Cl, F, I oder Br) substituiert ist, was Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxyreste und dgl. einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein.
In der chemischen Formel (I) ist: R bevorzugt ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;- Alkinylrest, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylanteile mit zwei bis sieben Halogenatomen substituiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, bevorzugt ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, wobei diese Gruppen mit zwei bis drei Fluoratomen substituiert sind. Beispiele für R sind Trifluormethyl-, Difluorethyl-, Trifluorethyl-, Trifluorisopropyl-, Trifluortert.-butyl-, Trifluor-1,1-dimethylmethyl-3-butinyl- und 2- Chlortrifluorisopropylreste.
In einer weiteren bevorzugten Auführungsform der vorliegenden Erfindung ist R ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest, wobei diese Gruppen mit vier bis sieben Fluoratomen substituiert sind. Beispiele für R sind Pentafluorethyl-, Pentafluorpropyl-, Pentafluorisopropenyl-, Hexafluorisopropyl-, Heptafluorisopropyl-, Hexafluor-2- hydroxyisopropyl- und Hexafluor-tert.-butylreste.
R¹ ist bevorzugt Wasserstoff oder ein Methoxyrest, bevorzugter Wasserstoff.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen fusionierten C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylrest vervollständigen, wobei ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff ersetzt ist. Ein oder zwei der Kohlenstoffatome des C&sub4;-C&sub6;-Cyloalkylrestes können gegebenenfalls mit bis zu vier, bevorzugter ein bis zwei Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus einem Fluoratom und einem Trifluormethylrest. Bevorzugter können R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen Trifluormethylcyclopentyl-, Trifluormethylcyclohexyl-, Difluorcyclohexyl- oder Difluordimethylcyclohexylrest vervollständigen.
X ist bevorzugt ein Halogen-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Phenoxyrest, bevorzugter ein Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxyrest, am meisten bevorzugt ein Methoxyrest. X ist bevorzugt an Position 2 des Phenylrings.
Ar ist bevorzugt ein Phenylrest.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (Ia):
ein, worin R¹ Wasserstoff, Halogen oder ein Methoxyrest ist und R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- und C&sub2;-C&sub6;-Alkinylresten oder R² und R³ zusammen einen C&sub2;-C&sub6;-Alkylidenrest vervollständigen, wobei der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylidenanteil gegebenenfalls mit bis zu sieben Halogenatomen substituiert ist; oder R¹ und R² zusammen einen fusionierten C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyrest vervollständigen, wobei ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff ersetzt ist, wobei der C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyrest gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und Halogen-C&sub1;-C&sub4;- alkylresten.
In diesen Verbindungen ist die bevorzugte Stereochemie der 2- Aryl- und 3-Benzylaminogruppen (2S,3S).
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist die folgende: (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2- methoxybenzyl]amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist die folgende:
(2S,3S)-3-[5-[2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]-2- methoxybenzyl]amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze.
Eine weitere bevorzugte Gruppe einzelner Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
(2S,3S)-3-[5-Methoxy-1-(trifluormethyl)indan-6-yl)methyl- amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze;
(2S,3S)-3-((6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze und
(2S,3S)-3-((2,2-Difluor-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7- yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze.

Allgemeine Synthese

Die Piperidinverbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionschemata beschrieben.
Wenn nicht anders angegeben, sind in den folgenden Reaktionsschemata R, X und Ar wie oben definiert. Schema A-I
Schema A-I erläutert eine Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung (II). Die Reduktion kann durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydridreagenzien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die katalytische Hydrierung kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Raneynickel. Geeignete Hydridreagenzien schließen Borhydride, wie Natriumborhydrid (NaBH&sub4;), Natriumcyanoborhydrid (NaBH&sub3;CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(Oac)&sub3;H), Borane, auf Aluminium basierende Reagenzien und Trialkylsilane ein. Geeignete Lösungmittel schließen polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Ethylacetat ein. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von -78ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt 0ºC bis 25ºC 5 Minuten bis 48 Stunden lang, bevorzugt 0,5 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
Alternativ können die Piperidinverbindungen der Formel (I) der Erfindung hergestellt werden, wie im folgenden Schema A- II gezeigt. Schema A-II
(worin Z eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder Sulfonat ist, einschließlich Tosylat oder Mesylat).
Bezugnehmend auf Schema A-II können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch eine Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung (II). Die Verbindung (IV) kann mit der Verbindung (II) in Gegenwart einer Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Na&sub2;Co&sub3;) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) behandelt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von -78ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt 0ºC bis 25ºC 5 Minuten bis 48 Stunden lang, bevorzugt 0,5 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindungen (IV) können durch Reduktion eines Aldehyds der Formel (III) und anschließende Umwandlung einer Hydroxygruppe der entstehenden Verbindung in eine Abgangsgruppe Z hergestellt werden. Die Reduktion des Aldehyds (III) kann erreicht werden unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Geeignete Reduktionsmittel/Lösungssysteme schließen Natriumtetrahydroborat (NaBH&sub4;) in Methanol oder Ethanol; Lithiumtetrahydroborat (LiBH&sub4;) in THF oder Diethylether; Lithiumtetrahydroaluminium (LiAlH&sub4;), Lithiumtriethoxyhydroaluminium (LiAl(OEt)&sub3;H), Lithium-tert.-butoxyhydroaluminium (LiAl(OBut)&sub3;H) oder Aluminiumtrihydrid (AlH&sub3;) in THF oder Diethylether und Isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH&sub2;) oder Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan, THF oder n-Hexan ein. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von -20ºC bis 25ºC 5 Minuten bis 12 Stunden lang durchgeführt. Dann wird die Hydroxygruppe der entstehenden Verbindung in eine Abgangsgruppe, Z (z. B. Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, oder Sulfonat einschließlich Tosylat oder Mesylat) umgewandelt. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe Z kann mit Verfahren, wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, erreicht werden. Wenn z. B. Z Sulfonat ist, wie Tosylat oder Mesylat, wird die Hydroxyverbindung mit Sulfonat in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin in Dichlorethan umgesetzt. Wenn Z Halogen, wie Chlor oder Brom, ist, kann die Hydroxyverbindung mit SOX&sub2; (X ist Cl oder Br) in Gegenwart von Pyridin behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, wie im folgenden Schema B-I erläutert. Schema B-I
Die Verbindungen der Formel (III) können durch direkte oder indirekte Formylierung einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden. Jede Formylierungsmethode, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, kann verwendet werden, um eine Formylgruppe in einen Benzolring einzuführen. Z. B. kann die direkte Formylierung erreicht werden, indem die Verbindung (V) mit einem geeigneten Formylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in Kontakt gebracht wird. Geeignete Formylierungsmittel/Katalysatorsysteme schließen Dichlormethylmethylether/Titan(IV)chlorid (Cl&sub2;CHOCH&sub3;/TiCl&sub4;), Trifluoressigsäure (CF&sub3;CO&sub2;H)/Hexamethylentetramin (modifizierte Duff-Bedingungen) und Phosphoryltrichlorid (POCl&sub3;)/DMF (Vilsmeier Bedingungen) ein. Eine indirekte Formylierung kann erreicht werden, indem die Verbindung (V) halogeniert wird, das Halogenatom, das eingeführt wurde, durch eine Cyanogruppe ersetzt wird und dann die entstehende Cyano-substituierte Verbindung einer Reduktion unterzogen wird. Die Halogenierung, wie sie hier verwendet wird, kann mit dem von G. A. Olah et. al., in J. Org. Chem. 58, 3194 (1993) berichteten Verfahren durchgeführt werden. Der Ersatz des Halogenatoms durch eine Cyanogruppe kann mit den Methoden durchgeführt werden, die von D. M. Tschaem et. al., in Synth Commun. 24, 887 (1994), K. Takagi et. al., 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991) berichtet werden. Die Reduktion, wie sie hier verwendet wird, kann in Gegenwart von Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan oder Raneynickel in Ameisensäure durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder die mit bekannten Methoden hergestellt werden können. Z. B. können Verbindungen der Formel (V), worin X ein Alkoxyrest ist, hergestellt werden durch O-Alkylierung der entsprechenden Verbindung (V), worin X ein Hydroxyrest ist in Gegenwart einer Base (z. B. NaH oder KH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO, DMF und THF).
Verbindung (V) kann auch mit anderen Methoden hergestellt werden, wie in der folgenden Literatur beschrieben:
A) Trifluormethylierung, J. Am. Chem. Soc., 111, 393-395 (1989);
B) tert.-Alkylierung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, Nr. 11 900-901 (1980);
C) Chemoselektive und positionsspezifische Methylierung von Tert-Alkylhalogeniden mit Methyltitan (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, Nr 11 901-902 (1980) und Fluorierung von Ketonen, Organic Reaction (1988), 35
Außerdem kann R in der Verbindung der Formel (III) in irgendeinen gewünschten Substituenten R" (z. B. CF&sub2;CF&sub3; oder CF&sub2;CH&sub3;) mit Techniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, umgewandelt werden, z. B. wie im folgenden Schema B-II gezeigt. Schema B-II
A = Acetal, CN, etc.
In Schema B-II sind die Ausgangsmaterialien der Formel (VI) bekannte Verbindungen, die mit Verfahren hergestellt werden können, die z. B. in Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) oder Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978) beschrieben wurden.
Z. B. kann eine Verbindung der Formel (VI), worin A CN ist und R ein Alkylcarbonylrest ist (siehe Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987)) einer Thioketalisierung und einer anschließenden Substitution unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten (siehe J. Org. Chem., 51 3508 (1986)). Eine Verbindung der Formel (VI), worin A ein Acetal ist und R Halogen ist (siehe Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435, (1978)) kann einer Alkylierung unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten (siehe Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).
Dann kann die Verbindung der Formel (VII) einer Solvolyse oder Reduktion unter geeigneten Reaktionsbedingungen unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten, worin R in R" umgewandelt ist (z. B. CF&sub2;CF&sub3; oder CF&sub2;CH&sub3;) (siehe J. Org. Chem., 24, 627 (1959) und Protective Group in organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 180 und 191 (1991)).
Alternativ können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wie in dem folgenden Schema A-III gezeigt. Schema A-III
Schema A-III erläutert die Herstellung von Verbindung der Formel (I). Bezugnehmend auf Schema A-III kann N bei einer Verbindung der Formel (IX) (Ar ist ein Phenylrest oder dgl.) geschützt werden durch Behandlung mit (t-BuOCO)&sub2;O(Boc&sub2;O) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) oder Triethylamin (Et&sub3;N), um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten. Die Verbindung (X) wird einer Hydrogenolyse unterzogen, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten (worin Ar ein Phenylrest ist). Ein alternativer Weg für den Schutz von N bei einer Verbindung der Formel (IX) kann durchgeführt werden durch Behandlung mit Carbobenzoxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) oder Triethylamin (Et&sub3;N), worin Ar ein Phenylrest ist. Die Hydrogenolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit H&sub2; oder Ammoniumformiat (HCO&sub2;NH&sub4;) in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle (z. B. 20% Palladium auf Kohle) in einem geeigneten Lösungsmittel. Dann wird die Verbindung (XI) der reduktiven Aminierung, wie in Schema A-I unterzogen. Die Verbindung (XII) kann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden durch Behandlung mit einem sauren Katalysator, wie Hydrochlorid (HCl) in Methanol, conc. HCl in Ethylacetat oder CF&sub3;CO&sub2;H in Dichlorethan.
Die Verbindungen der Formel (I) und die in den obigen Reaktionschemata gezeigten Zwischenprodukte können mit üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation oder chromatographische Trennung.
Da die Piperidinverbindungen der Erfindung mindestens zwei asymmetrische Zentren besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. So können die Verbindungen in getrennten optisch aktiven (+)- und (-)-Formen ebenso wie in Mischungen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt all diese Formen in ihrem Schutzbereich ein. Einzelne Isomere können mit bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch optische Auftrennung, optisch selektive Reaktion oder chromatographische Auftrennung bei der Herstellung des Endproduktes oder des Zwischenproduktes.
Soweit die Piperidinverbindungen der Erfindung basische Verbindungen sind, können sie eine Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen für die Verabreichung an Tiere, ist es oft wünschenswert in der Praxis, anfangs die Piperidinbasenverbindung aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach in die freie Baseverbindung umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und danach die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionsalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Piperidinbaseverbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Die Säure, die verwendet wird, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten Piperidinbaseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionsalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat)).
Die Piperidinverbindungen der Erfindung, die auch saure Gruppen haben, können Basesalze mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze der Erfindung herzustellen, sind solche, die nichttoxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Piperidinderivaten bilden. Diese speziellen nichttoxischen Basesalze schließen solche ein, die von solchen pharmazeutisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. abgeleitet sind. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die vorher erwähnten sauren Piperidinverbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthält, behandelt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem Niedrig- Alkanlösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalialkoxids miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung auf gleiche Weise, wie vorher, zur Trockene eingeengt wird. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen und um eine maximale Produktion des gewünschten Endproduktes zu erzielen.
Die aktiven Piperidinverbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine signifikante den Rezeptor der Substanz P bindende Aktivität und sind daher wertvoll zur Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch die Gegenwart eines Überschusses der Aktivität der Substanz P gekennzeichnet sind. Solche Zustände schließen gastrointestinale Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündliche Krankheiten, Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne oder Anigogenese bei einem Patienten, insbesondere bei Menschen ein. Zur Behandlung von Erbrechen können diese Verbindungen bevorzugt in Kombination mit einem 5HT&sub3;-Rezeptorantagonisten verwendet werden.
Die aktiven Piperidinverbindungen der Formel (I) der Erfindung können über den oralen, parenteralen oder topischen Weg an Säugetiere verabreicht werden. Allgemein werden diese Verbindungen am wünschenswertesten an Menschen in Dosierungen im Bereich von etwa 0,3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten abhängig vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg. Ein Dosierungsanteil, der im Bereich von etwa 0,06 mg bis etwa 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird jedoch am wünschenswertesten angewendet. Nichtsdestotrotz können immer noch Variationen auftreten abhängig von der Tierart, die behandelt werden soll, und dem jeweiligen Ansprechvermögen auf das Arzneimittel ebenso wie von der ausgewählten Art der pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, in dem die Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungsbereiche unter der unteren Grenze des oben angegebenen Bereichs angemessener sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen für die Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem der oben angegebenen Wege verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einer einzelnen Dosis oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Genauer können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirup und dgl. kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel etc. ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in einer Konzentration im Bereich von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und verschiedenen zusammengesetzten Silicaten angewendet werden zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoff in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln kombiniert werden ebenso wie mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneter Weise, falls notwendig, gepuffert werden (bevorzugt pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für die intravenöse Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht mit pharmazeutischen Standardtechniken erreicht, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind. Außerdem ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden und dies kann bevorzugt mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten der Substanz P wird bestimmt durch ihre Fähigkeit, die Bindung der Substanz P an ihren Rezeptorstellen in CHO- Zellen, die den NK1-Rezeptor aufweisen, oder IM-9 Zellen zu hemmen unter Anwendung radioaktiver Liganden. Die Aktivität der hier beschriebenen Piperidinverbindungen als Antagonist der Substanz P wird ausgewertet unter Verwendung des Standardtestverfahrens, das von M. A. Cascieri et al., in The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984) beschrieben wird. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen, dass die Konzentration der einzelnen Verbindung bestimmt wird, die erforderlich ist, um die Menge an radioaktiv markierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in isolierten Rindergeweben oder IM-9-Zellen um 50% zu vermindern, wodurch charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung geliefert werden. Genauer wird die Hemmung der [³H]SP-Bindung an menschliche IM-9-Zellen durch Verbindungen in Testpuffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl&sub2;, 0,02% Rinderserumalbumin, Bacitracin (40 ug/ml), Leupeptin (4 ug/ml), Chymostatin (2 ug/ml) und Phosphoramidon (30 ug/ml)) bestimmt. Die Reaktion wird gestartet, durch Zugabe von Zellen zu dem Testpuffer, der 0,56 nM [³H]SP und verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (Gesamtvolumen: 0,5 ml) enthält und 120 Minuten bei 4ºC inkubieren gelassen. Die Inkubation wird beendet durch Filtration auf GF/B-Filter (2 Stunden vorgeweicht in 0,1% Polyethylenimin). Die nichtspezifische Bindung wird definiert als die Radiokativität, die in Gegenwart von 1 uM SP zurück bleibt. Die Filter werden in Röhrchen gelegt und ausgezählt unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers.
Die nachteilige Wirkung auf die Ca²&spplus;-Kanalbindungsaffinität wird bestimmt durch Untersuchung der Verapamilbindung in einem Rattenherzmembranpräparat. Genauer wird die Verapamilbindung durchgeführt, wie von Reynolds et al. beschrieben (J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986). Kurz gesagt werden Inkubationen gestartet durch Zugabe von Gewebe zu Röhrchen, die 0,25 nM [³H]Desmethoxyverapamil und verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (Gesamtvolumen: 1 ml) enthalten. Die nichtspezifische Bindung wird definiert als die Radioligandenbindung, die in Gegenwart von 3-10 um Methoxyverapamil verbleibt.
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung gegenüber ZNS- Störungen wird bestimmt mit einem durch [Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹]Substanz P induzierten Klopftest bei Wüstenspringmäusen. Genauer werden Wüstenspringmäuse leicht mit Ether anästhesiert und die Schädeloberfläche wird freigelegt. [Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹]Substanz P oder Träger (5 ul) werden direkt in die lateralen Ventrikel über eine Nadel Größe 25, die 3,5 mm unter Lambda eingesetzt wird, verabreicht. Nach der Injektion werden die Wüstenspringmäuse einzeln in 2 l Bechergläser gelegt und bezüglich eines wiederholten Klopfens mit der hinteren Pfote beobachtet. Einige Verbindungen, die in den folgenden Beispielen hergestellt wurden, wurden mit diesen Testmethoden getestet. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Antagonistaktivität gegenüber der Substanz P hatten, insbesondere eine gute Aktivität gegenüber ZNS-Störungen mit vorteilhaften metabolischen Eigenschaften.
Die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem menschlichen Lebermikrosomenpräparat bestimmt. Genauer wurde die Verbindung (1 uM) mit gesammelten menschlichen Lebermikrosomen (2,0 mg/ml) NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), Glucose-6-phosphat (3,3 mM), MgCl&sub2; (3,3 mM) und Glucose-6- phosphatdehydrogenase (8 Einheiten/ml) in einem Gesamtvolumen von 1,2 ml 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten (0, 5, 10, 30 und 60 Minuten) wurde eine 100 ul Probe zu der Acetonitrillösung (1,0 ml), die einen internen Standard enthielt, zugegeben. Das ausgefällte Protein wurde in einer Zentrifuge (3000 · g, 5 min.) abzentrifugiert. Der Überstand wurde mit LC-MS analysiert. Die LC-MS-Einheit bestand aus einem Hewlett Packard HP1090 HPLC- System und Sciex API-III. Proben (10 ul) wurden mit Hilfe eines Autosamplers auf eine Hewlett Packard ODS-Hypersilsäule (2,1 · 20 mm) injiziert. Eine mobile Phase bestand aus 80% Acetonitril in 10 mM Ammoniumacetat. Die Messung von API-III wurde analysiert mit Mehrfach-Reaktionsüberwachungs-(Multiple reacting monitoring)(MRM)-detektion.

Herstellungsbeispiele

Herstellung von (2S,3S)-2-Phenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1- (trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidindihydrochlorid (Verbindung 1)

(i) 4-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)anisol (Verbindung 2)

Diese Verbindung wurde hergestellt mit den Verfahren, die in J. Am. Chem. Soc., 820 (1972) beschrieben werden.

(ii) 5-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2- methoxybenzaldehyid (Verbindung 3)

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der Verbindung 2 (650 mg, 2,5 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde reines TiCl&sub4; (950 mg, 5,0 mmol) und anschließend Cl&sub2;CHOMe (600 mg, 5,0 mmol) zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt in H&sub2;O (60 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt zu einem gelben Öl, das mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, was Verbindung 3 ergab (650 mg, 90%).
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,47 (s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H)

(iii) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 4)

Diese Verbindung wurde hergestellt mit den Verfahren, die in WO-93-01170 beschrieben sind.

(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxybenzyl) aminopiperidin (Verbindung 5)

Zu einer gerührten und eisgekühlten Mischung der Verbindung 4 (10 g, 27 mmol), 3 M NaOH aq. (36 ml, 110 mmol) und tert-BuOH (15 ml) wurde (tert-BuO&sub2;CO)&sub2;O (7,4 g, 34 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten AcOEt-Extrakte wurden mit H&sub2;O und gesättigtem NaCl aq gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was Verbindung 5 (11 g, quant.) als fahlgelbes Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,58 (br.d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10- 2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Dieses Öl wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(v) (2S,3S)-3-Amino-1-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin (Verbindung 6)

Eine Mischung von Verbindung 5 (11 g), 20% Pd (OH)&sub2;/C (3,1 g) und MeOH (90 ml) wurde unter einer H&sub2;-Atmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem eine weitere Menge an 20% Pd(OH)&sub2;/C (0,55 g) zugegeben worden war, wurde das Rühren unter H&sub2;-Atmosphäre bei Raumtemperatur 3 Tage lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und mit MeOH sorgfältig gewaschen. Die vereinigten MeOH-Filtrate und Waschlösungen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben die rohe Verbindung 3 (8,6 g, quant.).
Diese wurde in EtOH (20 ml) gelöst und dann eine erwärmte Lösung von Fumarsäure (1,6 g, 13,5 mmol) in EtOH (20 ml) in einem Anteil zu dieser Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit eisgekühltem EtOH gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, was (2S,3S)-3-Amino-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2- phenylpiperidin-semifumarat (6,1 g, 68%) als weiße kurze Nadeln lieferte. Nachdem eine Suspension des Semifumarats (1,2 g, 3,7 mmol) in H&sub2;O eisgekühlt worden war, wurde 20% NaOH aq. zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die Mischung wurde dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten AcOEt-Extrakte wurden mit ges. NaCl aq. gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was Verbindung 6 ergab (0,95 g, 93%)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (br.d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (br.s, 2H).

(vi) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-2-phenyl-3-(5-(2,2,2- trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl- aminopiperidin (Verbindung 7)

zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der Verbindung 6 (100 mg, 0,3 mmol) und Verbindung 9 (100 mg, 0,3 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl (10 ml) wurde NaBH (OAc) 3 (210 mg, 1 mmol) in einem Anteil zugegeben. Danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in NaHCO&sub3; aq. gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was Verbindung 7 als gelbes Öl ergab (170 mg).
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Dieses Öl wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(i) 3-Iod-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (Verbindung 8)

Trifluormethansulfonsäure (18,6 ml, 0,21 mmol) wurde zu N- iodsuccinimid (10,4 g, 46,3 mmol) tropfenweise unter Eiskühlung und unter einer N&sub2;-Atmosphäre zugegeben. Zu der entstehenden tiefblauen Mischung wurde 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd (4,0 g, 21,0 mmol) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Na&sub2;S&sub2;O&sub3; aq., Na&sub2;CO&sub3; aq. und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle versetzt und im Vakuum eingeengt, was die rohe Verbindung 8 (6,56 g, 99%) als fahloranges Öl ergab. Dieses verfestigte sich beim Stehen in einem Kühlschrank spontan (eine lange Nadel). Diese wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dq, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H).

(ii) 3-Cyano-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (Verbindung 9)

Zu einer gerührten Suspension von Verbindung 8 (6,85 g, 21,7 mmol) und Zinkcyanid (4,07 g, 34,7 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,00 g, 2,60 mmol) portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 9 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (100 ml)-2 M NH&sub3; aq. (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt, durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Filterkuchen mit Toluol gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit 2 M NH&sub3; aq. (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was ein rohes Produkt als dunkellohfarbiges Öl ergab.
Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel, mit Hexan-Ethylacetat (10 : 1 bis 5 : 1) gereinigt, was Verbindung 9 (2,87 g, 62%) als fahlgelbes Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,04 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dq, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H).

(iii) 5-(1-Hydroxyethyl)-2-(trifluormethoxy)benzonitril (Verbindung 10)

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 9 (2,59 g, 12,0 mmol) in trockenem THF (25 ml) wurde MeMgBr (4,42 ml, 13,2 mmol, 3,0 M in Diethyletherlösung) unter Eiskühlung und unter N&sub2; zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit sat. NH&sub4;Cl (20 ml) unter Eiskühlung verdünnt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Verbindung 10 (2,78 g, quant.) als gelbes Öl ergab. Dieses wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (br, s, 1H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

(iv) 3-Cyano-4-(trifluormethoxy)acetophenon (Verbindung 11)

Zu einer gerührte Lösung der Verbindung 10 (2,78 g, 12,0 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde Mangan(IV)oxid (aktiviert; 13,9 g) portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Katalysator mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden im Vakuum eingeengt, was die rohe Verbindung 11 (2,31 g, 84%) als gelben Feststoff lieferte.
Dieser wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 8,66 und 8,31 (jeweils d, J = 2,2 Hz, insgesamt 1H), 8,24 und 8,17 (jeweils dd, J = 8,8, 2,2 Hz, insgesamt 1H), 7,54-7,47 und 7,46-7,39 (jeweils m, insgesamt 1H), 2,66 und 2,65 (jeweils s, insgesamt 3H).

(v) 2-Methyl-2-(3-cyano-4-(trifluormethoxy)phenyl)-1,3- dithiolan (Verbindung 12)

Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 11 (2,31 g, 10,1 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde 1,2-Ethandithiol (1,42 g, 15,1 mmol) und Bortrifluoridetherat (1,14 g, 8,1 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 5% NaOH aq. (40 ml) verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als purpurfarbiges Öl ergab. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan- Ethylacetat (50 : 1 bis 20 : 1) gereinigt, was Verbindung 12 (2,61 g, 85%) als purpurfarbiges Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,43- 3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

(vi) 5-(1,1-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzonitril (Verbindung 13)

Zu einer gerührten Suspension von 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (DBH) (1,07 g, 3,73 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) wurde HF-Pyridin (0,95 ml, 4,11 mmol) bei -78ºC (Aceton- Trockeneis) zugegeben. Hierzu wurde eine Lösung der Verbindung 12 (570 mg, 1, 87 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei -78ºC und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in ges. NaHCO&sub3; aq. (40 ml) gegossen und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Filterkuchen mit Ether gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit 10% HCl aq. und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt zu dem rohen Produkt (670 mg). Das rohe Produkt wurde mit präp. DC mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1) gereinigt, was Verbindung 13 (408 mg, 87%) als gelbes Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,88-7,85 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 1,94 (t, J = 18,3 Hz, 3H).
IR(Film) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844.

(vii) 5-(1,1-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd (Verbindung 14)

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 13 (1,31 g, 5,22 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) (6,20 ml, 6,26 mmol, 1,01 M in Toluollösung) unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Zu der Mischung wurde H&sub2;O (6 ml) und anschließend 6 M HCl aq. (20 ml) zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit ges. NaHCO&sub3; aq. und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem rohen Produkt eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan- Ethylacetat (50 : 1 bis 30 : 1) gereinigt, was Verbindung 14 (1,17 g, 88%) als gelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,39 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 3H).
IR(Film) 1702, 1618, 1499, 1390, 1269, 1212, 1180, 1115, 923.

(viii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 15)

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 6 (500 mg, 1,81 mmol) und Verbindung 14 (552 mg, 2,17 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,15 g, 5,43 mmol) portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Dazu wurde Essigsäure (109 mg, 1,81 mmol) bei gleicher Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% Na-OH aq, unter Eiskühlung auf pH 10-11 basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereingte Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was ein rohes Produkt (1,46 g) als fahlgelbes Öl lieferte. Dieses wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(ix) (2S,3S)-3-(5-(1,1-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 16)

Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 15 (660 mg, 1,25 mmol) in Ethylacetat (6 ml) wurde c. HCl aq. (2 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 50 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit 10% NaOH aq. unter Eiskühlung auf pH 10-11 basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit AcOEt extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was ein rohes Produkt als fahlgelbes Öl lieferte. Dieses rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan-Methanol (20 : 1) gereinigt, was Verbindung 16 (360 mg, 70%) als gelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,40-7,30 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 Hz, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H).
IR(Film) 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702.

(x) (2S,3S)-3-(5-(1,1,-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 17)

Die Verbindung 16 (360 mg, 0,87 mmol) wurde mit Methanol- Chlorwasserstoff (ca. 20 ml) versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als weißen Feststoff lieferte. Das rohe Produkt wurde aus Ethanol- Diethylether umkristallisiert, was Verbindung 17 (370 mg, 87%) als weißen Feststoff lieferte. Schmelzpunkt 172-174ºC
IR(KBr) 3435, 1607, 1573, 1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698

Herstellung von (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2- trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 23)

(i) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (Verbindung 18)

Diese Verbindung wurde hergestellt mit dem Verfahren, das in J. Am. Chem. Soc., 111, 1455 (1989) beschrieben ist.

(ii) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethan (Verbindung 19)

Eine Lösung von Verbindung 18 (1,08 g, 4,00 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde über 10% Pd-C (800 mg) bei atmosphärischem Druck 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Filterkuchen mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigte Lösung wurde mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Verbindung 19 (760 mg, quant.) als fahlgelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H).

(iii) 2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (Verbindung 20)

Zu einer gerührte Lösung der Verbindung 19 (760 mg, 4,00 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde TiCl&sub4; (1,67 g, 8,80 mmol) über eine Spritze unter Eiskühlung zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Dichlormethylmethylether (920 mg, 8,00 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei gleicher Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei 0ºC und dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) unter Eiskühlung verdünnt und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit ges. NaHCO&sub3; aq. und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als gelbes Öl lieferte. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (40 : 1 bis 20 : 1) gereinigt, was Verbindung 20 (500 mg, 57%) als farblosen Feststoff (Nadel) ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H).

(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxy-5-(2,2,2- trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 21)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 6 und Verbindung 20 auf gleiche Weise, wie Verbindung 26 hergestellt. Sie wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 22)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 21 auf gleiche Weise, wie Verbindung 16 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).
IR(Film) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl) amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 23)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 22 auf gleiche Weise, wie Verbindung 17 hergestellt. Schmelzpunkt 209-210ºC
IR(KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.

Beispiel 1

Herstellung von (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2- butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 28)

(i) 4-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)anisol (Verbindung 24)

Diese Verbindung wurde hergestellt mit dem in Tetrahedron Lett., 4163 (1977) beschriebenen Verfahren.

(ii) 4-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)anisol (Verbindung 25)

Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 24 (0,22 g, 1,26 mmol) in THF (8 ml) wurde n-BuLi (1,69 M in Hexan, 0,82 ml, 1,39 mmol) bei -78ºC unter N&sub2; zugegeben, dann auf 0ºC erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. S-(trifluormethyl)dibenzothiopheniumtrifluormethansulfonat (1,01 g, 2,52 mmol) wurde zugegeben und 3 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von NaHCO&sub3; aq. abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde mit SiO&sub2; Chromatographie gereinigt, was Verbindung 25 (38 mg, 13%) als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).

(iii) 5-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzaldehyd (Verbindung 26)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 25 auf gleiche Weise, wie Verbindung 3, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[5-(1,1-dimethyl- 4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 27)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 26 und Verbindung 6 auf gleiche Weise, wie Verbindung 7 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,62-7,53 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13-2,93 (m, 2H), 1,92-1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

(v) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)2-methoxybenzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 28)

Zu einer Lösung von Verbindung 27 (39 mg, 0, 064 mmol) in AcOEt (8 ml) wurde eine überschüssige Menge an HCl-MeOH zugegeben. Die Mischung würde 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt, der restliche Feststoff aus MeOH-Et&sub2;O umkristallisiert, was Verbindung 28 (24 mg, 75%) als weißen Feststoff lieferte. Schmelzpunkt 225-227ºC
IR(KBr) 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1130, cm&supmin;¹
¹H-NMR(feie Base; CDCl&sub3;) 7,38-7,25 (m, 6H), 7,10 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,30-1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O·2HCl: C 59,65%, H 6,21%, N, 5,56%
Gefunden: C 59,38%, H 6,27%, N 5,55%

Beispiel 2

Herstellung von (2S,3S)-3-[(5-Methoxy-1- (trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 29)

(i) 1-Hydroxy-5-methoxy-1-(trifluormethyl)indan (Verbindung 30)

Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-1-indanon (1,00 g, 6,17 mmol) und Trifluormethyltrimethylsilan (1,32 g, 9,26 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde eine 1,0 M THF-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,05 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. Zu einer Mischung wurde 1n HCl (20 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 25 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;-Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als dunkelgelbes Öl ergab. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1 bis 3 : 1) gereinigt, was Verbindung 30 (1,05 g, 73%) als gelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 1H).

(ii) 6-Methoxy-3-(trifluormethyl)inden (Verbindung 31)

Zu einer gerührten Verbindung 30 (850 mg, 3,66 mmol) wurde PBr&sub3; (9,90 g, 36,6 mmol) unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser unter Eiskühlung verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit ges. NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als gelbes Öl lieferte. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (50 : 1 bis 40 : 1) gereinigt, was Verbindung 31 (727 mg, 93%) als gelbel Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,46-7,38 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H).

(iii) 5-Methoxy-1-(trifluormethyl)indan (Verbindung 32)

Eine Lösung von Verbindung 31 (180 mg, 0,84 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde über 10% Pd-C (90 mg) bei atmosphärischem Druck 4,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Filterkuchen mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigte Lösung wurde mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Verbindung 32 (147 mg, 81%) als fahlgelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,36-7,20 (m, 1H), 6,88-6,69 (m, 2H), 3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H).

(iv) 6-Formyl-5-methoxy-1-(trifluormethyl)indan (Verbindung 33)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 32 auf gleiche Weise, wie Verbindung 20, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,24-2,87 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H).

(v) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(5-methoxy-1-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 34)

Diese Verbindung wurde aus den Verbindungen 12 und 65 auf gleiche Weise, wie Verbindung 26, hergestellt. Sie wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(vi) (2S,3S)-3-[(5-Methoxy-1-(trifluormethyl)indan-6-yl) methylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 35)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 34 auf gleiche Weise, wie Verbindung 16, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,37-7,17 (m, 5H), 6,99 (br. s, 1H), 6,58 und 6,56 (jeweils s, gesamt 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (br.s, 2H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H).

(vii) (2S,3S)-3-[(5-Methoxy-1-(trifluormethyl)indan-6-yl) methylamino]-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 29

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 35 auf gleiche Weise, wie Verbindung 17, hergestellt. Schmelzpunkt 213-214ºC
IR(KBr) 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749, 694.

Herstellungsbeispiele

Herstellung von (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2- trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 36)

(i) 4-(1-Chlor-1-methyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (Verbindung 37)

Die Verbindung wurde mit dem in JP 62234034 beschriebenen Verfahren hergestellt.

(ii) 4-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (Verbindung 38)

Zu einer gerührten Lösung von TiCl&sub4; (57 mg, 0,30 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde eine Lösung (1,05 mol/l) ZnMe&sub2; (0,87 ml, 0,91 mmol) in Toluol über eine Spritze bei -78ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung der Verbindung 37 (217 mg, 0,91 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und 10 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt (200 mg) (Verbindungen 69 : 70 = 1 : 2,4) als fahlgelbes Öl lieferte. Dieses wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(iii) 5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (Verbindung 39)

Diese Verbindung wurde aus einer Mischung der Verbindungen 37 und 38 auf gleiche Weise, wie Verbindung 20, hergestellt.
Die rohe Verbindung wurde mit präp. DC mit Hexan-Ethylacetat (6 : 1) gereinigt, was Verbindung 39 (75 mg) als fahlgelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[5-(1,1-Dimethyl- 2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 40)

Die Verbindung wurde aus Verbindung 6 und Verbindung 39 auf gleiche Weise, wie Verbindung 15, hergestellt.
Diese wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.

(v) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2- methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidin (Verbindung 41)

Die Verbindung wurde aus Verbindung 40 auf gleiche Weise, wie Verbindung, 16 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (br.s, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,70- 1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

(vi) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2- methoxybenzylamino]-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 36)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 41 auf gleiche Weise, wie Verbindung 17, hergestellt. Schmelzpunkt 220-221ºC
IR(KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.

(i) 4-(2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl)anisol (Verbindung 42)

Diese Verbindung wrude mit dem in J. Am. Chem-Soc., 820 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung vom (2S,3S)-3-[5-[2,2-Difluor-1- (trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 45)

(i) 5-[2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]-2- methoxybenzaldehyd (Verbindung 43)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 42 auf gleiche Weise, wie Verbindung 3, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H).

(ii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[5-[2,2-difluor-1- (trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 44)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 43 und Verbindung 6 auf gleiche Weise, wie Verbindung 7, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,63-7,55 (m, 2H), 7,37-7,15 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12-2,94 (m, 2H), 1,94-1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

(iii) (2S,3S)-3-[5-[2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]- 2-methoxybenzyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 45)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 44 auf gleiche Weise, wie Verbindung 28, hergestellt. Schmelzpunkt 235-237ºC
¹H-NMR(freie Base; CDCl&sub3;) 7,35-7,18 (m, 5H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,36-3,24 (m, 1H, 2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m, 4H).

Herstellungsbeispiele

Herstellung von (2S,3S)-3-(2,4-Dimethoxy-5-(2,2,2- trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 51)

(i) 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethanol (Verbindung 46)

Diese Verbindung wurde aus 2,4-Dimethoxybenzaldehyd auf gleiche Weise, wie Verbindung 30, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,32-6,48 (m, 3H), 5,21 (quin, J = 7 Hz), 3, 85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H).

(ii) 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (Verbindung 47)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 46 auf gleiche Weise, wie Verbindung 18, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,58-6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

(iii) 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluorethan (Verbindung 48)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 47 auf gleiche Weise, wie Verbindung 19, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,20-6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H).

(iv) 2,4-Dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (Verbindung 49)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 48 auf gleiche Weise, wie Verbindung 20, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H).

(v) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2,4-dimethoxy-5- (2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 50)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 6 und Verbindung 49 auf gleiche Weise, wie Verbindung 7, hergestellt.
Sie wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angewendet.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,62-7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90-1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

(vi) (2S,3S)-3-(2,4-Dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl) benzyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 51)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 50 auf gleiche Weise, wie Verbindung 28, hergestellt.
¹H-NMR(freie Base; CDCl&sub3;) 7,40-7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,90-2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,15-1,20 (m, 4H).

Beispiel 4

Herstellung von (2S,3S)-3-((6-Methoxy-1-(trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 58)

(i) 1-Hydroxy-6-methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (Verbindung 52)

Diese Verbindung wurde aus 6-Methoxy-1-tetralon auf gleiche Weise, wie Verbindung 30, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m, 4H).

(ii) 6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung 53)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 52 auf gleiche Weise, wie Verbindung 31, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,39-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,61-6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H).

(iii) 6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 54)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 53 auf gleiche Weise, wie Verbindung 32, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 4H).

(iv) 7-Formyl-6-methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (Verbindung 55)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 54 auf gleiche Weise, wie Verbindung 20, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,27-1,65 (m, 4H).

(v) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((6-methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7- yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 56)

Diese Verbindung wurde aus den Verbindungen 12 und 91 auf gleiche Weise, wie Verbindung 26, hergestellt. Sie wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung angwendet.

(vi) (2S,3S)-3-((6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 57)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 56 auf gleiche Weise, wie Verbindung 16, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,38-7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,42 und 6,39 (jeweils s, gesamt 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50-3,23 (m, 6H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,39 (br.s, 2H), 2,20-1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).

(vii) (2S,3S)-3-((6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 58)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 57 auf gleiche Weise, wie Verbindung 28, hergestellt. Schmelzpunkt 227-230ºC
IR(KBr) 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

Beispiel 5

Herstellung von (2S,3S)-3-((2,2-Difluor-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 62)

(i) 6-Methoxy-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 59)

Zu einer gerührte Lösung von 6-Methoxy-2-tetralon (352 mg, 2,00 mmol) in trockenem CHCl&sub3; (5 ml) wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (366 mg, 2,27 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückflusstemperatur 7 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit ges. NaHCO&sub3; verdünnt und CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was ein rohes Produkt als braunes Öl ergab. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (25 : 1) gereinigt, was Verbindung 59 (181 mg, 46%) als gelbes Öl ergab.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H).

(ii) 7-Formyl-6-methoxy-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 60)

Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 59 (90 mg, 0,45 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde TiCl&sub4; (104 mg, 0,55 mmol) über eine Spritze bei -78ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Dichlormethylmethylether (636 mg, 0,55 mmol) bei gleicher Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei -78ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) unter Eiskühlung verdünnt und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als gelbes Öl lieferte. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan- Ethylacetat (10 : 1) gereinigt, was Verbindung 60 (44 mg, 43%) als gelbes Öl lieferte.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30- 2,15 (m, 2H).

(iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((2,2-difluor-6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl) amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 61)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 60 und Verbindung 6 auf gleiche Weise, wie Verbindung 7, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97-3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

(iv) (2S,3S)-3-((2,2-Difluor-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 62)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung 61 auf gleiche Weise, wie Verbindung 28, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 7,35-7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71-3,27 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H), 1,75-1,43 (m, 2H).
Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1
* X ist im Benzolring an Position 2
**Die Stereochemie von 2-Aryl und 3-Benzylamino ist (2S,3S)
Die in den Tabellen 2 und 3 aufgeführten Verbindungen werden hergestellt unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien mit Hilfe der in den Herstellungsbeispielen 18 bis 23, 29 bis 41 und 46 bis 62 beschriebenen Methoden. Tabelle 2
* X ist am Benzolring an Position 2
**Die Stereochemie von 2-Aryl und 3-Benzylamino ist (2S,3S) Tabelle 3
* X ist am Benzolring an Position 2
**Die Stereochemie von 2-Aryl und 3-Benzylamino ist (2S,3S)

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R ein Halogen-C&sub2;-C&sub8;-alkenyl-, Halogencycloalkenyl- bis C&sub8;; Halogen-C&sub2;-C&sub8;-alkinyl- oder Halogencycloalkinylrest bis zu C&sub8; ist;

R¹ Wasserstoff, Halogen oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ist oder

R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen kondensierten C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylrest vervollständigen, wobei ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff ersetzt ist und wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylresten;

X ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-, Phenoxy- oder Halogenrest ist und

Ar ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Halogen, ein Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxyrest ist und an Position 2 des Phenylrings ist und Ar ein Phenylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X ein Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxyrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin R ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest ist, wobei diese Gruppen mit zwei bis sieben Halogenatomen substituiert sind, und R¹ Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen kondensierten C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylrest vervollständigen, wobei ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff ersetzt ist und wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten, ausgewählt aus Fluoratom und Trifluormethylrest, substituiert sind.

6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest ist, wobei diese Gruppen mit zwei bis drei Fluoratomen substituiert sind.

7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R ein C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest ist, wobei diese Gruppen mit vier bis sieben Fluoratomen substituiert sind.

8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R ein Trifluor-1,1- dimethyl-2-butinylrest ist.

9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R ein Pentafluorisopropenylrest ist.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin R und R¹ zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die von Benzolring und R und R¹ geteilt werden, einen Trifluorcyclopentyl-, Trifluormethylcyclohexyl-, Difluorcyclohexyl- oder Difluordimethylcyclohexylrest vervollständigen.

11. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus:

(2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2- methoxybenzyl]amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;

(2S,3S)-3-[5-[2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]-2- methoxybenzyl]aminophenylpiperidin oder dessen Salzen;

(2S,3S)-3-[5-Methoxy-1-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;

(2S,3S)-3-((6-Methoxy-1-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;

(2S,3S)-3-((2,2-Difluor-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen und

(2S,3S)-3-[5-Methoxy-1-trifluormethylindan-6-yl)methylamino]-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer gastrointestinalen Störung, eines Leidens des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Krankheit, von Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand, Krankheiten, Störungen und nachteiligen Zuständen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden, oder Angiogenese bzw. Gefäßbildung bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.

13. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.

14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung einer gastrointestinalen Störung, eines Leidens des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Krankheit, von Erbrechen, Urininkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand, Krankheiten, Störungen und nachteiligen Zuständen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden, oder Angiogenese bzw. Gefäßbildung bei einem Säugetier.