RO119299B1

RO119299B1 - Derivaţi substituiţi ai benzilaminopiperidinei, compoziţie care îi conţine şi utilizare

Info

Publication number: RO119299B1
Application number: RO98-00334A
Authority: RO
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shishido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2004-07-30
Also published as: HRP960386B1; DZ2086A1; CN1153764C; MX9801467A; ES2211684T3; PE20010700A1; UA48981C2; US6506775B1; EP1114817B1; TR199800300T1; HK1014935A1; YU47896A; HRP960386A2; DE69616817T2; IL119078A0; PE1398A1; SK20798A3; NO310720B1; CZ297543B6; NO980751L

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un compus cu formula I: şi la sărurile sale acceptabile farmaceutic, în care R este haloalchil C1-C8, haloalchenil C2 - C8, haloalchinil C2 - C8 sau haloalchil C1 - C8 substituit de hidroxi sau alcoxi C~ - C8 ; R1 este hidrogen, halo sau alcoxi C1 - C6 ; sau R şi R1, împreună cu cei doi atomi de carbon distribuiţi între inelul benzenic, şi R şi R1 completează un cicloalchil C4 - C6 condensat, în care un atom de carbon este înlocuit opţional de oxigen şi în care unul sau doi dintre atomii de carbon sunt substituiţi opţional de până la cinci substituenţi selectaţi dintre halo, alchil C1 - C6 şi haloalchil C1 - C6; X este alcoxi C1 - C6, haloalcoxi C1 - C6, fenoxi sau halo; şi Ar este fenil substituit opţional de halo. Aceşti compuşi sunt folositori în tratarea unei afecţiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central (CNS), unei boli inflamatorii, vomei, incontinenţei urinare, durerilor, migrenei, arsurilor solare, bolilor, tulburărilor şi stărilor adverse cauzate de Helicobacter pylori, sau angigeneza, în special, tulburări ale CNS într-un mamifer, în special, la oameni. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați substituiți ai benzilaminopiperidinei, la compoziția care îi conține și la utilizarea acestor compuși, care prezintă interes pentru domeniul chimiei medicale și chimioterapie. Mai specific, se referă la o serie de compuși de substituție ai piperidinei, incluzând sărurile lor acceptabile farmaceutic, care au o valoare specială datorită capacității lor de a antagoniza substanța P.

Acești compuși sunt utilizabili în tratarea unei afecțiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central (CNS), unei afecțiuni inflamatorii, vomei, incontinenței urinare, durerii, migrenei, arsurilor provocate de soare, unei afecțiuni angiogenetice, tulburărilor și stări lor adverse cauzate de Helicobacter pylori, sau altele asemenea, în special a tulburărilor CNS la un mamifer, în special la om.

Substanța P este o undecapeptidă aparținând familiei tahikininelor a peptidelor, care apare în natură, ultimele fiind astfel numite, datorită acțiunii lor stimulatorii prompte asupra țesutului muscular neted.

Mai precis, substanța P este o neuropeptidă activă farmaceutic, care este produsă în organismul mamiferelor (care a fost izolată inițial din intestin) și care posedă o succesiune caracteristică de aminoacizi, care este ilustrată de D.F. Veber și colab. în US 4680283.

Implicarea largă a substanței P și altor tahikinine în patofiziologia a numeroase boli a fost amplu demonstrată în domeniu.

De exemplu, s-a arătat recent că substanța P este implicată în transmiterea durerii sau migrenei, în aceeași măsură în tulburări ale sistemului nervos central,cum ar fi anxietate și schizofrenie, în boli respiratorii și inflamatorii, cum ar fi astm și, respectiv, artrita reumatică, cât și în tulburări gastrointestinale și boli ale tractului gastro intestinale, cum sunt colitele ulceroase și bolile lui Crohn, etc.

Se menționează, de asemenea, că antagoniștii tahikininei sunt folositori în tratamentul stărilor alergice, imunoreglării, vasodilatației, spasmului bronhie, controlului reflex sau neuronic al viscerelor și demenței senile de tipul Alzheimer, vomei, arsurilor provocate de soare și infecției cu Helicobacter pylori.

Publicațiile internaționale WO 93/01170, WO 93/00331 și WO 93/11110 descriu o gamă largă de derivați de piperidină ca antagoniști ai tahikininei, ca de exemplu, antagoniști ai substanței P.

Prezenta invenție se referă la produși de substituție ai piperidinei, cu următoarea formulă chimică (I):

și sărurile sale acceptabile farmaceutic, în care

R este haloalchenil C₂ - C₈, halocicloalchenil cu până la C₈, haloalchinil C₂ - C₈ sau halocicloalchinii cu până la C₈;

R¹ este hidrogen, halo sau alcoxi C₁ - C₆; sau

R și R¹ împreună cu doi atomi de carbon distribuiți între ciclul benzenic și R și R¹, completează un cicloalchil C₄ - C₆ condensat în care un atom de carbon este înlocuit opțional de oxigen și în care unul sau doi atomi de carbon sunt substituiți opțional cu până la patru substituenți selectați dintre halo, alchil C, - C₆ și haloalchil

X este alcoxi C₄ - C₆, haloalcoxi (Ț - C₆, fenoxi sau halo; și

Ar este fenil substituit opțional de halo.

RO 119299 Β1

Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei afecțiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central, unei boli inflamatorii, vărsăturilor, incontinenței urinare, durerilor, migrenei, arsurilor provocate de soare, unor afecțiuni, boli și stări adverse cauzate de Helicobacterpylori sau angiogeneză la un mamifer și constă în aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă terapeutic, 55 dintr-un compus cu formula (I) împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Prezenta invenție se referă și la utilizarea unui compus cu formula structurală I la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei tulburări gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central, a unei boli inflamatorii, a vomei, incontinenței urinare, durerii, migrenei, arsuriiprovocate de soare, a bolilor, tulburărilor și a stărilor adverse 60 provocate de Helicobacterpylorisau angiogenezei la un mamifer.

Compușii de piperidină din prezenta invenție, cu formula (I) prezintă o bună activitate antagonistă față de substanța P, în special o activitate bună împotriva tulburărilor CNS, și sunt astfel folositori pentru tratamentul unei afecțiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central, unei afecțiuni inflamatorii,vomei, incontinenței urinare, durerii, migrenei, 65 arsurilor provocate de soare, unei afecțiuni angiogenetice sau unei tulburări și stări adverse cauzate de Helicobacterpylori, la un mamifer, în special la om.

în concordanță cu acestea, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică pentru tratamentul unei afecțiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central, unei afecțiuni inflamatorii, vomei, incontinenței urinare, durerii, migrenei, arsurilor provocate de 70 soare, unei afecțiuni angiogenetice sau unei tulburări și stări adverse cauzate de Helicobacterpylori, sau altele asemenea, în special tulburări ale (CNS) la un mamifer, în special la om, care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula (I) împreună cu un suport acceptabil farmeceutic.

în această descriere, termenul halo alchil - C₈ este folosit aici pentru a repre- 75 zenta un radical liniar sau ramificat alchil C₁ - C₈ substituit cu unul sau mai mulți halogeni (adică, Cl, F, I sau Br) incluzând, dar nelimitându-se la trifluormetil, difluoretil, trifluoretil, pentafluoretil, trifluorizopropil, tetrafluorizopropil, pentafluorizopropil, hexafluorizopropil sau heptafluorizopropil și alți asemenea;

termenul halo alchenil C₂ - C₈ este folosit aici pentru a reprezenta un radical liniar 80 sau ramificat alchenil C₂ - C₈ substituit cu unul sau mai mulți halogeni (adică, Cl, F, i sau Br) incluzând, dar nelimitându-se la 3,3,3,-trifluorpropenil, 1,1-dimetil-4,4,4-trifluorbutenil și alți asemenea;

termenul halo alchinil C₂ - C₈ este folosit aici pentru a reprezenta un radical liniar sau ramificat C₂ - C₈ alchinil substituit cu unul sau mai mulți halogeni (adică, Cl, F, I sau Br) 85 incluzând, dar nelimitându-se la 3,3,3,-trifluorpropinil, 1,1-dimetil-4,4,4-trifluorbutinil și altele asemenea; și termenul halo alcoxi C^Cg este folosit aici pentru a reprezenta un radical liniar sau ramificat de alcoxi C_r C₈ substituit cu unul sau mai mulți halogeni (adică, Cl, F, I sau Br) incluzând, dar nelimitandu-se la difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi și alți 90 asemenea.

în formula chimică (I): R este preferabil alchil - C₆, hidroxi alchil C, - C₆, alchenil C₂ -C₆, sau alchinil C₂ - C₆, în care radicalii alchil, alchenil și alchinil sunt substituiți cu doi până la șapte atomi de halogen.

într-o realizare preferată a prezentei invenții, R este alchil C, - C₆, hidroxi alchil C, - 95

C₆, alchenil C₂ - C₆, sau alchinil C_r C₆, preferabil alchil - C₆, aceste grupări fiind substituite cu doi până la trei atomi de fluor.

Exemple de R sunt trifluormetil, difluoretil, trifluoretil, trifluorizopropil, trifluor-tert-butil, trifluor-1,1-dimetilmetil-3-butinil, și 2-clortrifluorizopropil.

RO 119299 Β1 într-o altă realizare preferată a prezentei invenții, R este alchil - C₆, hidroxi alchil i

C₁ - C₆, alchenil C₂- Οθ, sau alchinil Q, - Cg, aceste grupări fiind substituite cu patru până la 9 șapte atomi de fluor. |

Exemple de R sunt pentafluoretil, pentafluorpropil, pentafluorizopropenil, hexefluor- ί izopropil,heptafluorizopropil, hexafluor-2-hidroxiizopropil și hexafluor-tert-butil. $

R¹ este preferabil hidrogen sau metoxi, de preferat hidrogen.

într-o altă realizare preferată a prezentei invenții, R și R¹ pot fi luați împreună cu cei doi atomi de carbon distribuiți între ciclul benzenic și R și R¹, pentru a completa cicloalchilul?

C₄ - C₆ condensat în care un atom de carbon este înlocuit opțional de oxigen.*

Unul sau cei doi atomi de carbon ai cicloalchilului C₄ - C₆ pot fi substituiți opțional cu1 până la patru, mai preferabil unul până la doi substituenți selectați dintre un atom de fluor și trifluormetil.

Mai preferabil, R și R¹ pot fi luați împreună cu cei doi atomi de carbon distribuiți între ciclul benzenic și R și R1, pentru a completa trifluormetilciclopentilul, trifluormetilciclohexilul, difluorciclohexilul sau difluordimetilciclohexilul.

X este de preferință halo, metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi sau fenoxi,mai preferabil metoxi, difluormetoxi sau trifluormetoxi, cel mai de preferabil metoxi. X este de preferință în poziția 2 a ciclului fenil.

Ar este de preferință fenil.

Un alt grup preferat de compuși ai acestei invenții include compușii cu formula (la):

în care R¹ este hidrogen, halo sau metoxi; și R² și R³ sunt selectați independent dintre halo, alchil C, - C6, alchil C, - Cg, alchenil Q, - Cg și alchinil C> - Q, sau R² și R³ împreună completează un alchiliden C2 - C₆, în care radicalii alchil, alchenil, alchinil și alchiliden sunt substituiți opțional cu până la șapte atomi de halogen;

sau R¹ și R² sunt luați împreună pentru a completa un cicloalchil C₄- C₆ condensat în care un atom de carbon este înlocuit opțional de oxigen, cicloalchilul C₄ - C₆ fiind opțional substituit cu până la patru substituenți selectați dintre halo, alchil C, - C₄ și halo alchil C, -C₄.

în acești compuși, stereochimia preferată a 2-aril și 3-benzilamino este (2S, 3S). Un grup preferat de compuși ai acestei invenții este următorul:

(25.35) -3-[5-(1,1 -Dimetil-4,4,4-trifluor-2-butilnill)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale;

(25.35) -3-[5-(2,2-Difluor-1-(trifluormetil)etenil)-2-metoxi-benzil]amino-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale; și (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(trifluormetil)-etil)benzil]amino-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale;

(25.35) -3-[5-Metoxi-1 -(trifluormetil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale;

(25.35) -3-[(6-Metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale; și (25.35) -3-[(2)2-Difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina sau săruri ale sale.

RO 119299 Β1

Derivații piperidinei cu formula (I) aparținând acestei invenții pot fi preparați după cum se arată în următoarele scheme de reacție.

»

Dacă nu există alte indicații, în schemele de reacție care urmează, R, X și Ar sunt 150 definiți ca mai sus.

155

Schema A-I ilustrează o metodă pentru prepararea compușilor cu formula (I) prin aminarea reductivă a unui compus cu formula (III) cu un compus (II). 160

Reducerea poate fi realizată prin hidrogenare catalitică sau cu mai mulți reactivi de hidrurare într-un solvent de reacție inert.

Hidrogenarea catalitică poate fi realizată în prezența unui catalizator metalic, ca de exemplu paladiu sau Ni Raney.

Agenții potriviți pentru hidrurare includ borohidruri, ca de exemplu borohidrura de 165 sodiu (NaBH₄), cianoborohidrura de sodiu (NaBH₃CN) și triacetoxiborohidrura de sodiu [NaB(OAc)₃H], borani, reactivi pe bază de aluminiu și trialchilsilani. Solvenții potriviți includ solvenți polari ca metanol, etanol, clorură de metilen, tetrahidrofuran (THF), dioxan și acetat de etil.

Aceasta reacție se realizează în mod caracteristic la o temperatură de la 78°C până la temperatura de reflux a solventului, preferabil de la 0°C până la 25°C, timp de 5 min până la 48 h, preferabil de la 0,5 până la 12 h.

în mod alternativ, compușii piperidinei cu formula (I) din această invenție pot fi preparați după cum se arată în schema A-(ll) care urmează

Schema A-ll

170

175

rY™² ₊	1V	A?
H	X	l ^x ^<νΛΑγ H
(Π)	(IV)	(D

180

195 (în care Z este o grupare scindabilă ca, de exemplu, halo sau sulfonat incluzând tosilat sau mesilat).

Referitor la Schema A-ll, compușii cu formula (I) conform invenției pot fi preparați printr-o reacție a unui compus cu formula (IV) cu un compus cu formula (II). 185

Compusul (IV) poate fi tratat cu compusul (II) în prezența unei baze (de ex. K₂CO₃sau Na₂CO₃) într-un solvent polar (de ex. metanol, etanol, alcool izopropilic, THF, dioxan, dimetilformamidă (DMF) sau dimetilsulfoxid (DMSO).

Această reacție se realizează în mod caracteristic la o temperatură de la -78°C până la temperatura de reflux a solventului, preferabil de la 0°C până la 25°C, timp de 5 min până 190 la 48 h, preferabil de la 0,5 până la 12 h.

Compușii (IV) pot fi preparați prin reducerea unei aldehide cu formula (III), urmată de conversia unei grupări hidroxi a compusului rezultant într-o grupare scindabilă Z.

Reducerea aldehidei (III) poate fi realizată folosind o varietate de agenți de reducere într-un solvent de reacție inert.

RO 119299 Β1

Sistemele adecvate de agenți de reducere/solvent includ tetrahidroborat de sodiu (NaBH₄) în metanol sau etanol; tetrahidroborat de litiu (LiBH₄) în THF sau dietil-eter, tetrahidroaluminiu de litiu (LiAIH₄), trietoxihidroaluminiu de litiu [LiAlțOEt^H], terțbutoxihidroaluminiu de litiu [LiAI(OBut)₃H] sau trihidrura de aluminiu (AIH₃) în THF sau dietileter; și hidrura de izobutil-aluminiu (i-BuAIH₂) sau hidrura de diizopropil-aluminiu (DIBAL-H) în diclormetan, THF sau n-hexan.

Această reacție se realizează în general la o temperatură de la -20°C până la 25°C timp de 5 min până la 12 h. Apoi, gruparea hidroxi a compusului rezultant este convertită într-o grupare scindabilă Z (de ex. halo, cum ar fi clor, brom, iod sau fluor sau sulfonat incluzând tosilat sau mesilat).

Conversia grupării hidroxi în gruparea scindabilă, Z poate fi realizată conform metodelor cunoscute de specialiștii în domeniu.

De exemplu, când Z este sulfonat, precum tosilat sau mesilat, compusul hidroxi reacționează cu sulfonatul în prezența piridinei sau trietilaminei, în diclormetan.

Când Z este halo astfel ca brom sau clor, compusul hidroxi poate fi tratat cu SOX₂(X este Cl sau Br) în prezența piridinei.

Compușii cu formula (III) pot fi preparați după cum se arată în schema B-l care urmează:

Schema B-l

Compușii cu formula (III) pot fi preparați prin formilarea directă sau indirectă a unui compus cu formula (V). Poate fi folosită orice metodă de formilare cunoscută de specialiștii în domeniu pentru a introduce o grupare formil într-un nucleu benzenic.

De exemplu, formilarea directă poate fi realizată prin contactarea dintre compusul (V) și un agent de formilare cunoscut, în prezența unui catalizator potrivit. Sistemele adecvate de agent /catalizator de formilare includ diclormetilmetil eterul, clorură de titan (IV) (CI₂CHOCH₃/TiCI₄), acidul trifluoracetic (ΟΡ,ΟΟ,Η) / hexametilentetramină (condiții Duff modificate) și triclorura de fosforil (POCy/DMF (condiții Vilsmeier).

Formilarea indirectă poate fi realizată prin halogenarea compusului (V), înlocuirea atomului de halogen introdus cu o grupare cian și apoi reducerea compusului cian de substituție rezultat.

»

Halogenarea așa cum este folosită aici, poate fi realizată conform procedeului descris de G.A. Olah și colab., J. Org. Chem. 58, 3194 (1993). înlocuirea atomului de halogen cu o grupare cian poate fi realizată conform metodelor descrise de D.M. Tschaem și colab., Synth. Commun, 24, 887 (1994), K. Takagi și colab., 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64. 1118 (1991).

Reducerea, așa cum este folosită aici, poate fi realizată în prezența hidrurii de diizopropilaluminiu (DIBAL-H) în diclor metan sau nichel Raney în acid formic.

Materiile prime cu formula (V) sunt compuși cunoscuți care se găsesc în comerț sau care pot fi preparați prin metode cunoscute. De exemplu, compuși cu formula (V) în care X este alcoxi pot fi preparați prin O-alchilarea compușilor corespunzători (V), în care X este hidroxi, în prezența unei baze (de ex. NaH sau KH) într-un solvent potrivit (de ex. DMSO.DMF și THF).

Compusul (V) poate fi preparat, de asemenea, prin alte metode cum se arată în literatura următoare:

(A) trifluormetilare, J. A.. Chem. Soc. 111, 393-395 (1989);

(B) terț alchilare, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, Nr. 11 900-901 (1980);

RO 119299 Β1 (C) metilare în poziție specifică și chimioselectivă a terț-alchilhalogenurilor cu metiItitan (IV), Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 19, Nr.11 901-902 (1980) și fluorinarea cetonei, Organic Reaction (1988), 35.

în plus, R în compusul cu formula (III) poate fi convertit în orice substituent dorit R (de ex. CF₂CF₃ sau ΟΒ,ΟΗ,), conform tehnicilor cunoscute de un specialist în domeniu, de exemplu după cum se arată în schema B-ll care urmează:

Schema B-ll

250 solvoliza

255

ίν= acetal, CN, etc

260 în Schema B-ll, materiile prime cu formula (VI) sunt compuși cunoscuți care pot fi preparați conform procedeelor descrise, de exemplu în Collect. Czech. Chem.Commun., 52, 265

980 (1987) sau Bull. Chem.Soc.Jpn., 51, 2435 (1978).

De exemplu, un compus cu formula (VI) în care A este CN și R este alchilcarbonil (vezi Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) poate fi supus la tiocetalizare urmată de substituție, pentru a obține un compus cu formula (VII) (vezi J. Orq. Chem.. 51, 3508 (1986). ’ 270

Un compus cu formula (VI) în care A este acetal și R este halo (vezi Bull. Chem. Soc. Jpn.,. 51,2435 (1978)) poate fi supus la alchilare pentru a obține un compus cu formula (VII) (vezi Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).

Apoi, compusul cu formula (VII) poate fi supus solvolizei sau reducerii în condiții potrivite de reacție pentru a obține un compus cu formula (VIII), în care R este convertit în R (de 275 ex. CF₂CF₃ sau CF^HJ (vezi J.Orq. Chem., 24, 627 (1959) și Proiective group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 180 și 191 (1991)).

în mod alternativ, compuși cu formuj^ (I) pot fi preparați după cum se arată în schema următoare A-III

(ΧΠ)

280

285

290

295

Schema A-III

RO 119299 Β1

Schema A-III ilustrează prepararea de compuși cu formula (I). |

Referitor la Schema A-III, N-protejarea unui compus cu formula (IX) (Ar este fenil sau 4 alții asemenea) poate fi realizată prin tratament cu (t-BuOCO)₂0(Boc₂0 în prezența unei baze ca bicarbonat de sodiu (NaHCO₃) sau trietilamină (Et₃N), pentru a obține un compus cu formula (X).

Compusul (X) este supus hidrogenolizei pentru a obține un compus cu formula (XI) (în care Ar este fenil).

O cale alternativă pentru N-protejarea unui compus cu formula (IX) poate fi realizată prin tratare cu carbobenzoxi-clorură (Cbz-CI) în prezența unei baze, astfel ca bicarbonat de sodiu (NaHCO₃) sau trietilamină (Et₃N), în care Ar este fenil.

Hidrogenoliză poate fi realizată prin tratament cu H₂ sau cu formiat de amoniu (HCO₂NH₄), în prezența unui catalizator metalic ca paladiu pe cărbune (de ex. 20% paladiu pe cărbune) într-un solvent potrivit. Apoi, compusul (XI) este supus unei aminări reductive cum s-a descris în Schema A-l.

Compusul (XII) poate fi convertit într-un compus cu formula (I) prin tratare cu un catalizator acid, astfel ca acid clorhidric (HCI) în metanol, HCI conc. în acetat de etil sau CF₃CO₂H în dicloretan.

Compușii cu formula (I) și intermediarii indicați în schemele de reacție de mai sus pot fi izolați și purificați prin procedee convenționale, ca recristalizare sau separare cromatografică.

Deoarece derivații piperidinei din această invenție posedă cel puțin doi centri asimetrici, ei sunt capabili să apară în diverse forme sau configurații stereoizomerice. De aceea, compușii pot exista în forme optic active separate (+) și (-), precum și în amestecuri ale acestora.

Prezenta invenție include toate formele de acest fel în cadrul întinderii protecției. Se pot obține izomeri individuali prin metodele cunoscute, ca rezoluție optică,reacție selectivă optic sau separare cromatografică, pentru prepararea produsului final sau a intermediarilor săi.

Deoarece compușii piperidinei conform invenției sunt compuși bazici, ei toți sunt apți de a forma o gamă largă de diverse săruri cu diverși acizi anorganici și organici.

Deși astfel de săruri trebuie să fie acceptabile farmaceutic pentru administrare la animale, adesea, în practică, este de dorit izolarea inițială a compusului de piperidină bazică din amestecul de reacție, sub formă de sare inacceptabilă farmaceutic și apoi simpla conversie la un compus bază liberă, prin tratare cu un reactiv alcalin și apoi conversia bazei libere într-o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic.

Sărurile de adiție de acid ale compușilor de piperidină bazici din această invenție sunt gata preparați prin tratarea compusului bazic cu o cantitate echivalentă în mod substanțial a acidului mineral sau organic ales, într-un solvent apos sau într-un solvent organic adecvat, ca metanol sau etanol.

După evaporarea atentă a solventului, este obținută sarea solidă dorită.

Acidul care este folosit pentru prepararea sărurilor de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale compușilor bazici de piperidină, menționați anterior, conform aceastei invenții sunt cei care formează săruri de adiție de acid netoxice, adică săruri conținând anioni acceptabili farmaceutic, ca de exemplu sărurile clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, nitrat, sulfat sau bisulfat, fosfat sau fosfat acid, acetat, lactat, citrat sau citrat acid, tartrat sau bitartrat, succinat, maleat, fumarat, gluconat, zaharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat.benzensulfonat, p-toluensulfonat și pamoat (adică 1 ,r-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoat)). î

Compușii piperidinei conform invenției, care au, de asemenea, grupări acide sunt capabili de a forma săruri bazice cu diverși cationi acceptabili farmaceutic.

RO 119299 Β1

Exemple de astfel de săruri includ sărurile metalelor alcaline sau metalelor alcalinopamântoase și în special, sărurile de sodiu și potasiu. 350

Aceste săruri sunt toate preparate prin tehnici convenționale.

Bazele chimice care sunt folosite ca reactivi pentru a prepara sărurile bazice acceptabile farmaceutic din această invenție sunt cele care formează săruri bazice netoxice cu derivații piperidinici acizi descriși aici.

Aceste săruri bazice netoxice particulare includ acele forme derivate din astfel de ca- 355 tioni acceptabili farmaceutic ca: sodiu, potasiu, calciu și magneziu, etc.

Aceste săruri pot fi preparate cu ușurință prin tratarea compușilor acizi de piperidină, menționați anterior, cu o soluție apoasă conținând cationul dorit acceptabil farmaceutic, și apoi evaporând soluția rezultată până la sec, preferabil sub presiune redusă.

în mod alternativ, ele pot fi preparate, de asemenea, prin amestecare împreună de 360 soluții de alcani inferiori ale compușilor acizi și alcoxizii doriți ai metalelor alcaline și apoi evaporarea soluției rezultante până la sec, în același mod ca mai înainte. în ambele situații, sunt utilizate preferențial cantitățile stoechiometrice de reactivi cu scopul de a asigura completarea reacției și randamente maxime ale produsului final dorit.

Compușii activi de piperidină din prezenta invenție arată o activitate semnificativă de 365 legare a receptorului substanței P și prin urmare sunt valoroși în tratamentul unei game largi de stări clinice care sunt caracterizate prin prezența unui exces de activitate menționată a substanței P.

I

Astfel de stări includ afecțiuni gastrointestinale, tulburări ale sistemului nervos central, boli inflamatorii,vomă, incontiență urinară, dureri,migrenă sau angiogeneza la un mamifer, 370 în special la om.

Pentru tratamentul vomei, acești compuși pot fi folosiți, preferențial, în combinație cu un antagonist al receptorului de 5HT₃.

Compușii activi de piperidină cu formula (I) din această invenție pot fi administrați la mamifere pe cale orală, parenterală sau topică. 375 în general, acești compuși sunt cel mai de dorit administrați la oameni în doze variind de la circa 0,3 mg până la 750 mg pe zi, deși în mod necesar vor apărea variații depinzând de greutatea și starea subiectului tratat și de modul particular de administrare ales.

Totuși, cel mai de dorit pentru a fi utilizat, este un nivel de dozaj în limitele de la circa mg pe zi până la circa 2 mg per kg. greutate corporală, pe zi. 380

Totuși, pot apărea încă variații depinzând de specia de animal tratată și răspunsul său individual la medicamentul menționat, precum și de tipul de formulă farmaceutică aleasă și de perioada de timp și intervalul, la care se realizează o astfel de administrare.

în unele cazuri, niveluri de dozare sub limita minimă a domeniului menționat anterior pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri, se pot utiliza doze mai mari fără a 385 cauza efecte secundare dăunătoare, cu condiția ca astfel de niveluri înalte de dozaj să fie în primul rând divizate în mai multe doze mici pentru administrare, în tot timpul zilei.

Compușii din prezenta invenție pot fi administrați singuri sau în combinație cu purtători sau diluenți acceptabili farmaceutic prin oricare din căile indicate anterior și o astfel de administrare poate fi făcută în doze unice sau multiple. 390

Mai particular, noii agenți terapeutici ai invenției pot fi administrați într-o largă varietate de forme diferite de dozaj, adică ei pot fi combinați cu diverși purtători inerți acceptabili farmaceutic, sub formă de tablete, capsule, pastile, comprimate, drajeuri, pulberi, pulverizatoare, creme, alifii, supozitoare, jeleuri, geluri, paste, loțiuni, unguente, suspensii apoase, soluții injectabile,elixiruri, siropuri și alte asemenea. 395

Astfel de purtători includ diluanți solizi sau umpluturi, medii apoase sterile și diverși solvenți organici netoxici, etc.

RO 119299 Β1 în plus, compozițiile farmaceutice orale pot fi îndulcite și /sau aromatizate corespunzător.

în general, compușii eficienți terapeutic ai acestei invenții sunt prezenți în astfel de forme de dozaj, la niveluri ale concentrațiilor care variază între circa 5,0% până la circa 70% în greutate.

Pentru administrare orală, tabletele conținând diverși excipienți ca celuloza microcristalină, citrat de sodiu, carbonat de calciu, fosfat dicalcic și glicocol pot fi administrate împreună cu diverși dezintegranți, astfel ca amidon și preferabil amidon din porumb, din cartof sau din tapioca, acid alginic și anumiți silicați complecși, împreună cu agenți de legare a granulatelor, astfel ca polivinilpirolidona, zaharoza, gelatina și accacia.

în mod suplimentar, agenți de lubrifiere ca stearat de magneziu, laurii sulfat de sodiu și talc sunt adesea folositori în vederea tabletării.

Pot fi utilizate, de asemenea, compoziții solide de tip similar ca umpluturi în capsule de gelatină; materialele preferate în această privință includ, de asemenea, lactoza sau soluție de lactoză, precum și polietilenglicoli cu greutate moleculară mare.

Atunci când pentru administrare orală se doresc suspensii și /sau elixiruri, gredientul activ poate fi combinat cu diverși agenți de îndulcire sau aromatizare, substanță de colorare sau coloranți și, dacă se dorește, de asemenea, cu agenți de emulsionare și /sau de suspendare, împreună cu astfel de diluanți precum apa, etanol, propilenglicol, glicerină și diverse combinații asemănătoare ale acestora.

Pentru administrare parenterală, se pot utiliza soluții ale unui compus din prezenta invenție, atât în ulei de susan sau de alune, cât și în propilen-glicol apos.

Soluțiile apoase trebuie să fie tamponate corespunzător (preferabil pH>8), dacă este necesar și diluantul lichid să fie mai întâi izotonizat. Aceste soluții apoase sunt potrivite pentru folosire la prepararea injecțiilor intravenoase. Soluțiile uleioase sunt potrivite pentru folosire la prepararea injecțiilor intraarticulare, intramusculare și subcutanate.

Prepararea tuturor acestor soluții, în condiții sterile este realizată prin tehnici farmaceutice standard, binecunoscute specialiștilor în domeniu.

în mod suplimentar, este, de asemenea, posibilă administrarea topică a compușilor prezentei invenții, atunci când se tratează stările inflamatorii ale pielii și aceasta poate fi preferabil făcută cu creme, gelatine, geluri, paste, unguenți și alte asemenea, în conformitate cu practica farmaceutică standard.

Activitatea compușilor din prezenta invenție, ca antagoniști ai substanței P este determinată prin capacitatea lor de a inhiba legarea substanței P la situsurile receptorilor săi, în celule CHO care relevează receptorul pentru NK1 sau celulele IM-9, folosind liganzi radioactivi.

Activitatea de antagonist al substanței P de către compuși de piperidină, descriși aici, este evaluată prin utilizarea procedurii testului standard, descris de M.A. Cascieri și al., cum este raportată în The Journal of Immunoloqy, 133, 3260 (1984).

Această metodă implică, în principal, determinarea concentrației compușilor individuali, necesară să reducă cu 50% cantitatea de liganzi radiomarcați ai substanței P, la situsurile receptoare, în țesuturile de vită izolate menționate sau în celulele IM-9, prin aceasta rezultând valori caracteristice IC₅₀ pentru fiecare compus testat.

Mai specific, inhibarea legării [³H]SP la celulele umane IM-9, de către compuși, este determinată cu soluția tampon pentru test [50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 1mM MnCI₂, 0,02% albumină serică de bovină, bacitracină (40 pg/ml), leupeptină (4 pg/ml), chimostatin (2 pg/ml) și fosforamidon (30 pg/ml)].

Reacția este inițiată prin adiția celulelor la soluția tampon, conținând 0,56 nM [³H]SP și diverse concentrații de compus (volum total: 0,5 ml) și este lăsată la incubare 120 min, la 4°C.

RO 119299 Β1

Incubarea este terminată prin filtrare pe filtre GF/B (umezite în polietilenamină 0,1 %, timp de 2 h).

Legarea nespecifică este definită ca radioactivitatea rămasă în prezența a 1 μΜ SP. 450

Filtrele sunt introduse în tuburi și numărate utilizând un cititor de scintilație cu lichid.

Efectul advers asupra afinității de legare a canalului de Ca²⁺ se determină prin studierea legării verapamilului în preparatul cu membrană de inimă de șobolan.

Mai specific, legarea verapamilului se realizează după cum s-a descris anterior de Reynolds și al..(J. Pharmacol. Exp.Ther. 237. 731,1986). 455

Pe scurt, incubațiile sunt inițiate prin adăugarea țesutului în tuburi, conținând 25 nM [³H]dezmetoxiverapamil și diverse concentrații de compuși (volum total: 1 ml).

Legarea nespecifică este definită ca legarea radioligandului rămas, în prezența a 310 μΜ de metoxiverapamil.

Activitatea compușilor acestei invenții, împotriva tulburărilor CNS se determină printr- 460 un test indus de [Sar⁹, Met(O₂)¹¹] substanță P, la cobai.

Mai precis, sunt ușor anesteziați cu eter și este expusă suprafața craniului. Substanța P [Sar⁹, Met(O₂)¹¹] sau vehiculul (5 μΙ) se administrează direct în ventriculele laterale printrun ac cu mărimea 25, introdus 3,5 mm sub lambda.

După injecție, cobaii sunt introduși individual în pahare de laborator de 21 și suprave- 465 gheată incizia adâncă în labă.

Unii compuși preparați în următoarele exemple au fost testați în conformitate cu aceste metode de testare.

Ca rezultat, s-a descoperit că, compușii prezentei invenții au o bună activitate antagonistă față de substanța P, în special o bună activitate împotriva tulburărilor CNS, cu pro- 470 prietăți metabolice favorabile.

Perioada de înjumătățire a compușilor prezentei invenții este determinată pe preparați! de microzomi de ficat de om. Și mai precis, de exemplu, prin compararea compușilor trifluormetil- și hexafluorizopropil-benzilaminopiperidinei (exemplele 3 și respectiv 5) cu compușii corespunzători fără substituție halo, s-a descoperit că acești compuși substituiți cu halo 475 au arătat, în mod neașteptat, o activitate îmbunătățită împotriva tulburărilor CNS.

Mai precis, compusul (1 μΜ) a fost incubat în microzomi de ficat de om, aglomerat (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 m M), fosfat-6-glucoză (3,3 mM) MgCI₂ (3,3 mM) și glucoză-6-fosfat dehidrogenază (8 unități/ml), într-un volum total de 1,2 ml, 100mM tampon fosfat de potasiu, pH 7,4. 480

La diferite momente (0, 5,10, 30 și 60 min) s-a adăugat o probă de 100 μΙ la soluția de acetonitril (1,0 ml), care includea un standard intern.

Proteina precipitată a fost depusă într-o centrifugă (3000 x g, 5 min). Supernatantul a fost analizat prin LC-MS.

Unitatea LC-MS a constat dintr-un sistem Hewlett Packard HP 1090 HPLC și Sciex 485 ΑΡΙ-III. Probele (10 μΙ) au fost injectate cu ajutorul unui dispozitiv automat pentru probe, pe o coloană Hewlett Packard ODS-Hypersil (2,1 x 20 mm).

O fază mobilă a constat din 80% acetonitril în 10 mM acetat de amoniu. Măsurarea de ΑΡΙ-III a fost analizată cu detectare - urmărire a reacției multiple (MRM).

Exemplul 1. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[2-Fluor-5-(trifluormetil)benzil] 490 amino-2-fenilpiperidină (Compusul 1) (i) Diclorhidratul de (2S, 3S)-2-Fenilpiperidin -3-amina (Compusul 1)

Acest compus a fost preparat conform procedeelor descrise în EP-558156.

(ii) Diclorhidratul de (2S, 3S)-3-[2-Fluor-5-(tnfluormetil)benzilamino-2-fenilpiperidina (Compusul 2) 495

Unei suspensii, sub agitare de 150 mg (0,60 mmoli) compus 1 și 116 mg (0,60 mmoli) 2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehidă în 6 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat, în porțiuni, 179 mg (0,84 mmoli) NaBH(OAc)₃ sub azot, la temperatura camerei.

RO 119299 Β1

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 6,5 h. Acesta a fost alcalinizat cu NaHCO₃ apos., extras cu CH₂CI₂, uscat pe MgSO₄, concentrat pentru a obține (2S, 3S)-3- [2-Fluor-5-(trifluormetil)benzil]-amino-2-fenilpiperidina brută, sub forma unui ulei incolor.

Acesta a fost purificat prin cromatografie pentru a obține (2S, 3S)-3- [2-Fluor-5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina pură, sub forma unui ulei incolor (75 mg).

Acesta a fost diluat cu acetat de etil, s-a adăugat HCI-MeOH și a fost concentrat.

Solidul alb a fost recristalizat din MeOH-eter pentru a obține 67 mg (26,3%) de compus 2, sub forma unui produs alb cristalin.

P.t. 195-203°C ¹H-RMN (CDCI₃, bază liberă) 7,42-7,22 (m, 7H), 6,99 (t,J=8,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,46 (d, J-15,0 Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 1 H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95-1,78 (m,1H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H).

Exemplul 2. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-3-[2-Clor-5-(trifluormetilbenzil] amino-2-fenilpiperidină (Compusul 3)

Unei suspensii, sub agitare de 150 mg (0,60 mmoli) compus 1 și 126 mg (0,60 mmoli) 2-clor-5-(trifluormetil)benzaldehidă în 6 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat în porțiuni, 179 mg (0,84 mmoli) NaBH(OAc)₃, sub azot, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 17 h.

Acesta a fost alcalinizat cu NaHCO₃ apos, saturat, extras cu CH₂CI₂, uscat pe MgSO₄concentrat, pentru a obține (2S, 3S)-3- [2-Clor-5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina brută, sub forma unui ulei incolor.

Acesta a fost purificat prin cromatografie pentru a obține 135 mg (2S, 3S)-3- [2-Clor5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina pură, sub forma unui ulei incolor.

Acesta a fost diluat cu acetat de etil, s-a adăugat HCI-MeOH și a fost concentrat. Solidul alb a fost recristalizat din MeOH pentru a obține 64 mg (24,1%) de compus 3, sub forma unui produs alb cristalin.

P.t. 200-210°C ¹H-RMN (CDCI₃, bază liberă) 7,40-7,22 (m, 8H), 3,91 (d,J=2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,29-3,23 (m,1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,10-2,05 (rn, 1H), 1,97-1,80 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H),1,51-1,45 (m, 1H).

Exemplul 3. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-3-[2-Metoxi-5-(trifluormetil) benzilamino-2-fenilpiperidină (Compusul 5) (i) 2-Metoxi-5-(trifluormetil)benzaldehida (Compusul 4)

Unei soluții agitate și răcite cu gheață, de 904 mg (4,68 mmoli) NaOMe, i s-a adăugat în porțiuni, 500 mg (2,60 mmoli) 2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehidă. Tubul de picurare a fost spălat cu THF.

Suspensia rezultantă a fost agitată la temperatura camerei, timp de 5 h.

Amestecul de reacție a fost neutralizat cu acid acetic 0,3 ml (5,0 mmoli), solventul a fost îndepărtat.

Reziduului solid i s-a adăugat apă și amestecul a fost extras cu CH₂CI₂.

Extractele de CH₂CI₂ reunite au fost spălate cu NaHCO₃ apos, saturat, uscat pe

MgSO₄ și concentrate, pentru a obține compusul 4 brut sub forma unui solid alb.

Acesta a fost purificat prin TLC preparativă, pentru a obține 363 mg (568,4%) de compus 4 pur sub formă albă cristalină.

¹H-RMN (CDCI₃), 10,47 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd J=8,8, 2,2Hz, 1H),

7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H)

RO 119299 Β1 (ii) Diclorhidrat de (2S,3S)-3-[2-Metoxi-5-(trifluormetil)benzil)amino--2-fenilpiperidină (Compusul 5)

Unei suspensii, sub agitare, de 150 mg (0,60 mmoli) compus 1 și 123 mg (0,60 mmoli) compus 4 în 6 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-au adăugat în porțiuni, 179 mg (0,84 mmoli) NaBH(OAc)₃, în azot, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 3,5 h.

Acesta a fost alcalinizat cu NaHCO₃ apos, extras cu CH₂CI₂, uscat pe MgSO₄ concentrat, pentru a obține (2S, 3S)-3- [2-metoxi-5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina brută, sub forma unui ulei incolor.

Acesta a fost purificat prin cromatografie pentru a obține 95 mg (2S,3S)-3- [2-metoxi5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina pură, sub forma unui ulei incolor.

Solidul alb a fost recristalizat din MeOH-eter pentru a obține 85 mg (32,4%) compusul 5, sub forma unui produs alb cristalin.

P.t. 228-233°C ¹H-RMN (CDCI₃, bază liberă) 7,40 (d, J =8,8 Hz 1H),7,34-7,23 (m, 6H), 6,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,66 (d,J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H),2,87-2,77 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 1H)

Exemplul 4. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[2-Fenoxi-5-(trifluormetil) benzil]amino-2-fenilpiperidin a (Compusul 7) (i) 2-Fenoxi-5-(trifluormetil)benzaldehida (Compusul 6)

Unei soluții sub agitare, de 500 mg (2,40 mmoli) 2-clor-5-(trifluormetil)benzaldehida, în 5 ml DMF, i s-au adăugat 226 mg (2,40 mmoli) fenol, 663 mg (4,79 mmoli) K₂CO₃. Suspensia rezultată a fost agitată la temperatura camerei, timp de 1 h, apoi la 80°C, timp de 1,5 h.

Amestecul de reacție a fost neutralizat cu 0,5ml acid acetic, solventul a fost îndepărtat. Reziduului solid i s-a adăugat apa și amestecul a fost extras cu CH₂CI₂.

Extractele de CH₂CI₂ reunite au fost spălate cu NaHCO₃ apos, uscat pe MgSO₄ și concentrate, pentru a obține compusul 6 brut, sub forma unui ulei galben.

Acesta a fost purificat prin cromatografie pentru a obține 466 mg (72,9%) de compus 6 pur, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN (CDCI₃), 10,58 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd J=8,8, 2,6Hz, 1H), 7,50-7,42(m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H),6,93 (d, J=8,8Hz, 1H) (ii) Diclorhidrat de (2S,3S)-3-[2-Fenoxi-5-(trifluormetil)benzillamin -2-fenilpiperidină (Compusul 7)

Unei suspensii sub agitare de 150 mg (0,60 mmoli) compus 1 și 160 mg (0,60 mmoli) compus 6, în 6 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-au adăugat 179 mg (0,84 mmoli) NaBH(OAc)₃ în porțiuni, sub azot, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 3 h.

Acesta a fost alcalinizat cu NaHCO₃ saturată, apoasă, extras cu CH₂CI₂, uscat cu MgSO₄ concentrată, pentru a obține (2S, 3S)-3- [2-fenoxi-5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina brută, sub forma unui ulei galben.

Aceasta a fost purificată prin cromatografie pentru a obține 135 mg (2S,3S)-3- [2fenoxi-5-(trifluormetil)benzil]amino-2-fenilpiperidina pură, sub forma unui ulei galben.

Solidul alb a fost recristalizat din MeOH-eter pentru a obține 108 mg (36,0%) de compus 7, sub forma unui produs alb cristalin.

550

555

560

565

570

575

580

585

590

RO 119299 Β1 ¹H-RMN (CDCI₃, bază liberă) 7,39-7,18 (m, 8H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,79-6,71 (m,

3H), 3,90 (d, J=2,2 Hz 1H), 3,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m,

1H), 2,90 (d, J=2,6 Hz, 1H), 2,66 (dt,J = 12,1,2,9 Hz, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,96-1,81 (m,

1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H)

Exemplul 5. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-2-Fenil-3-5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormetil)etil)-2- metoxibenzil] aminopiperidină (Compusul 15) (i) 4-[2,2,2-Trifluor-1-(trifluormetil)etil]anisol (Compusul 8)

Acest compus a fost preparat conform procedeelor descrise în J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 5-[2,2,2-Trifluor-1-(trifluormetil)etil]-2- metoxibenzaldehida (Compusul 9)

Unei soluții sub agitare și răcită cu gheață, de 650 mg (2,5 mmoli) de compus 8, în 15 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-au adăugat 950 mg (5,0 mmoli) TiCI₄ pură, urmată de 600 mg (5,0 mmoli) CI₂CHOMe.

După ce adăugarea s-a terminat, amestecul a fost agitat timp de 5 h, la temperatura camerei, s-a turnat în apă (60 ml) și s-a extras cu CH₂CI₂.

Extractele reunite au fost uscate (Na₂SO₄) și concentrate în vid, pentru a obține un ulei galben, care a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, pentru a obține 650 mg (90%) de compus 9.

¹H-RMN (CDCI3) 10,47 (s,1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (hep,J=8Hz 1H),3,98 (s, 3H) (iii) (2S, 3S)-3-(2-metoxibenzil)amino-2-fenilpiperidină (Compusul 10)

Acest produs a fost preparat conform procedeelor descrise în WO-93-01170.

(iv) (2S, 3S)-1-terț-Butoxicarbonil-3-(2-metoxibenzil)aminopiperidină (Compusul 11)

Unui amestec agitat și răcit cu gheață, de 10 g (27 mmoli) de Compus 10, 36 ml (110 mmoli) de NaOH 3M apos și (15ml) terț -BuOH, i s-a adăugat 7,4 g (34 mmoli) (terțBuOCO)₂O.

După agitare, la temperatura camerei peste noapte, amestecul a fost extras cu AcOEt.

Extractele de AcOEt reunite au fost spălate cu H₂O și NaCI soluție saturată, uscate (Na₂S0₄) și concentrate în vid pentru a obține (11 g, cantitativ) de compus 11, sub forma unui ulei galben pal.

¹H-RMN (CDCI3) 7,58 (br.d, J=7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H),6,89 (ddd, J=7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br.s,1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz,1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74(m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).

Acesta a fost utilizat în faza următoare fără o purificare ulterioară.

(v) (2S, 3S)-3-Amino-1-terț-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Compusul 12)

Un amestec de (11 g) Compus 11, 3,1 g (20%) Pd(OH)₂ / C și 90 ml MeOH a fost agitat sub o atmosferă de H₂, la temperatura camerei peste noapte.

După ce s-a adăugat o cantitate suplimentară de 0,55 g (20%) Pd(OH)₂ IC, agitarea a continuat sub o atmosferă de H₂, la temperatura camerei, timp de trei zile.

Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, pe celită, și s-a spălat cu MeOH.

Filtratul de MeOH și apele mume au fost concentrate în vid, pentru a obține 8,6 g cantitate de Compus 9 brut.

Acesta a fost dizolvat în 20 ml EtOH și apoi acestei soluții i s-a adăugat, într-o porțiune, o soluție încălzită de 1,6 g (13,5 mmoli) acid fumărie, în 20 ml EtOH, la temperatura camerei.

RO 119299 Β1

Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu EtOH răcit cu gheață, și uscate în vid, la 50°C, pentru a obține 6,1 g (68%) (2S,3S)-3-amino-1-(terț-butoxicarbonil)2-fenilpiperi din semifumarat, sub formă de ace albe scurte.

După ce 1,2 g (3,7 mmoli) suspensie de semifumarat în H₂O a fost răcită cu gheață, 645 s-a adăugat 20% NaOH apos, până când amestecul a devenit bazic.

Amestecul a fost extras apoi cu AcOEt. Extractele de AcOEt reunite au fost spălate cu soluție saturată de NaCI, uscate (Na₂SO₄) și concentrate în vid, pentru a obține 0,95 g (93%) de Compus 12.

¹H-RMN (CDCI₃) 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (br.d, J=6,2 Hz, 1H), 650

4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (br.s, 2H) (vi) (25, 3S)-1-terț-Butoxicarbonil-2-fenil-3-[5-(2,2,2-trifluor-1-(trifiuormetil)etil)-2-metoxibenzil aminopiperidina (Compusul 13)

Unei soluții sub agitare și răcite cu gheață, de 100 mg (0,3 mmoli) Compus 12 și 655

100 mg (0,3 mmoli) Compus 9, în 10 ml CH₂CI₂ uscată, i s-a adăugat într-o porțiune 210 mg (1 mol) NaBH(OAc)₃.

După aceea, amestecul a fost agitat timp de 20 h, la temperatura camerei.

Amestecul a fost turnat într-o soluție apoasă de NaHCO₃ și extras cu CH₂CI₂. Extractele reunite au fost uscate cu (Na₂SO₄) și concentrate în vid, pentru a obține 170 mg 660 de Compus 13, sub forma unui ulei galben.

Ή-RMN (CDCI3) 7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H)

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără o purificare ulterioară.

(vii) (25,3S)-2-Fenil-3-[5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormetil)etil)-2-metoxibenzil] aminopipe- 665 ridina (Compusul 14)

Unei soluții de 170 mg Compus 13 în 6 ml AcOEt i s-a adăugat 1 ml HCI conc. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei,timp de 45 de min.

Amestecul a fost turnat într-o soluție apoasă de NaHCO₃ și extras cu CH₂CI₂.

Extractele reunite au fost uscate (Na₂SO₄) și concentrate în vid, pentru a obține 670 160 mg de Compus 14, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN (CDCI3) 7,36-6,68 (m, 8H), 3,95-3,26 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 2,89-1,40 (m,6H)

MS 446 (M+)

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară. 675 (viii) Diclorhidratul de (2S,3S)-2-Fenil-3-[5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormetil)etil-2-metoxibenziljaminopiperidina (Compusul 15)

Unei soluții de 160 mg Compus 14, în 10ml CH₂CI₂ i s-a adăugat o cantitate în exces de 6 ml 10% HCI-MeOH. După ce solventul a fost evaporat în vid, solidul rezidual a fost recristalizat din IPA, pentru a obține 130 mg (83% trei faze) de Compus 15, sub forma unui 680 produs cristalin incolor.

P.t. 290-294°C.

Exemplul 6. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-2-Fenil-3-[5-(1,2,2,2-tetrafluor-1(trifluormetil)etil)-2-metoxibenzil]aminopiperidina (Compusul 18) (i) 4-[1,2,2,2-Tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]anisol (Compusul 16) 685

Acest compus a fost preparat conform procedelor descrise în Nippon Kagaku Kaishi,

2351 (1973).

(ii) 5-[1,2,2,2-Tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]-2-metoxibenzaldehida (Compus 17)

Acest compus a fost preparat din Compusul 16, în același mod cu Compusul 9.

¹H-RMN (CDCI3) 10,49 (s, 1H), 8,13-7,12 (m, 3H), 4,02 (s,3H) 690

RO 119299 Β1 (iii) Diclorhidratul de (2S,3S)-2-Fenil-3-[5-(1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil)-2-metoxibenziljaminopiperidina (Compusul 18)

Acest compus a fost preparat din Compusul 1 și Compusul 17, în același mod cu

Compusul 2.

695 P.t. 265-270 °C ¹H-RMN (CDCI₃, baza liberă) 7,44-6,72 (m, 8H), 3,96-2,75 (m,6H), 3,53 (s, 3H), 2,89-

1.40 (m.4H)

MS (baza liberă) 464 (M+)

Exemplul 7. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-(trifluor700 metoxi)-benzil]-amino-2-fenilpiperidina (Compusul 28) (i) 3-lod-4-(trifluormetoxi)benzaldehida (Compusul 19)

S-a adăugat 18,6 ml (0,21 mmoli) acid trifluormetansulfonic la 10,4 g (46,3 mmoli) N-iodsuccinimida, în picături, cu răcire cu gheață, sub o atmosferă de N₂.

Amestecului rezultant de culoare albastru închis i s-au adăugat 4 g (21,0 mmoli) 4705 (trifluormetoxi)benzaldehida, în picaturi, cu răcire cu gheață. După agitare, la temperatura camerei, timp de 4 h, amestecul de reacție a fost turnat în 50 ml apă cu gheață.

Amestecul a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluțiile reunite au fost spălate cu Na₂S₂O₃ apos, Na^Oj apos și saramură, uscate (MgS0₄), tratate cu cărbune activat și concentrate în vid, pentru a obține 6,56 g (99%) de 710 Compus 19 brut, sub forma unui ulei de culoare portocaliu pal.

Acesta s-a solidificat spontan, la ședere într-un frigider (un ac lung). Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară.

¹H-RMN(CDCI₃) 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H),

7.41 (dq, J=8,5, 1,2 Hz, 1H)

715 (ii) 3-Cian-4-(trifluormetoxi)benzaldehida (Compusul 20)

Unei suspensii sub agitare de 6,85 g (21,7 mmoli) de Compus 19 și 4,07 g (34,7 mmoli) cianură de zinc, în 35 ml DMF anhidră, i s-a adăugat 3,00 g (2,60 mmoli) tetrakis(trifenilfosfina) de paladiu(O), în porțiuni, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost încălzit la 100°C, timp de 9 h.

720 Amestecul de reacție a fost diluat cu 100 ml (100 ml)-NH₃2M toluen apos. S-a separat stratul organic.

Stratul apos a fost diluat cu 100 ml toluen, filtrat printr-un strat de celită și turta de filtrare a fost spălată cu toluen.

S-a separat stratul organic și stratul apos a fost extras cu toluen.

725 Soluția combinată a fost spălată cu 50 ml NH₃2M apos și saramură, uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei cafeniu închis.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu hexan-etilacetat (10:1-5:1), pentru a obține 2,87 g (62%) de Compus 20, sub forma unui ulei galben pal.

730 Ή-RMN (CDCI₃) 10,04 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H),

7,59 (dq, J=8,4, 1,8 Hz, 1H) (iii) 5-(1-Hidroxietil)-2-(trifluormetoxi)benzonitril (Compusul 21)

Unei soluții sub agitare de 2,59 g (12,0 mmoli) de Compus 20, în 25 ml THF anhidru, i s-a adăugat 4,42 ml (13,2 mmoli) MeMgBr, 3,0 M în soluție de dietileter) sub răcire cu

735 gheață, sub N₂.

Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C, timp de 1 h și apoi timp de 2 h, la temperatura camerei.

Amestecul a fost diluat cu 20 ml NH₄CI saturată sub răcire cu gheață. Amestecul a fost extras cu eter.

RO 119299 Β1

Soluția a fost spălată cu saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a 740 obține 2,78 g, cantitativ de Compus 21 brut, sub forma unui ulei galben.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃) 7,75 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq,

J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (br.s, 1H), 1,51 (d, J=6,6Hz, 3H) (iv) 3-Cian-4-(trifluormetoxi)acetofenona (Compusul 22) 745

Unei soluții sub agitare de 2,78 g (12,0 mmoli) Compus 21 în 100 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat 13,9 g oxid de mangan (IV) (activat), în porțiuni, la temperatura camerei.

Amestecul a fost refluxat timp de 2,5 h. După răcire, la temperatura camerei, amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită și catalizatorul a fost spălat cu CH₂CI₂.

Filtratul și apele mumă au fost concentrate în vid pentru a obține 2,31 g, (84%) Corn- 750 pus 22 brut sub forma unui solid galben. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCI₃) 8,66 și 8,31 (fiecare d, J =2,2 Hz, total 1H),8,24 și 8,17 (fiecare dd, J=8,8, 2,2 Hz, total 1H), 7,54-7,47 și 7,46-7,39 (fiecare m, total 1H), 2,66 și 2,65 (fiecare s, total 3H) 755 (v) 2-Metil-2-[3-cian-4-(trifluormetoxi)fenill-1,3-ditiolan (Compusul 23)

Unei soluții sub agitare de 2,31 g (10,1 mmoli) Compus 22 în 30 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat 1,42 g (15,1 mmoli) 1,2-etanditiol și 1,14 g (8,1 mmoli) eterat trifluorura de bor, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 h. Amestecul 760 a fost diluat cu 40 ml NaOH apos 5% și s-a separat stratul organic. Stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost spălată cu saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei roșu purpură.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu hexan ace- 765 tat de etil (50:1 - 20:1), pentru a obține 2,61 g (85%) de Compus 23 sub forma unui ulei roșu purpuriu.

¹H-RMN(CDCI₃) 8,15 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,8,

1,5 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

(vi) 5-(1,1-Difluoretil)-2-(trifluormetoxi)benzonitril (Compusul 24) 770

Unei suspensii agitate de 1,07 g (3,73 mmoli) 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoin (DBH) în 8 ml CH₂CI₂ uscată, i s-a adăugat 0,95 ml (4,11 mmoli) HF-Pirid la -78°C (acetonă-gheață uscată).

La aceasta, s-a adăugat o soluție de 570 mg (1,87 mmoli) Compus 23 în 4 ml CH₂CI₂anhidră, la aceeași temperatură. 775

Amestecul de reacție a fost agitat la -78°C timp de 10 min și apoi 30 de min, la temperatura camerei.

Amestecul a fost turnat în 40 ml NaHCO₃ apos, saturat și agitat la temperatura camerei, timp de 15 min. Amestecul a fost filtrat printr- un strat de celit și turta de pe filtru a fost spălată cu eter. 780

S-a separat stratul organic și stratul apos a fost extras cu eter. Soluția combinată a fost spălată cu 10 % HCI apos și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține 670 mg produs brut.

Produsul brut a fost purificat prin TLC preparativă, cu hexan acetat de etil (5:1), pentru a obține 408 mg, 87% de Compus 24 sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,88-7,85 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H),7,51-7,43 (m,1H), 1,94 (t, J = 18,3 Hz, 3H)

IR (film) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212,1185, 1120,924, 844.

785

RO 119299 Β1 (vii) 5-(1,1-Difluoretil)-2-ftrifluormetoxi)benzaldehida (Compusul 25)

Unei soluții sub agitare de 1,31 g (5,22 mmoli) de Compus 24, în 20 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-au adăugat 6,20 ml (6,26 mmoli) soluție de hidrură de diizobutilaluminiu (DIBAL),

1,01 M în soluție de toluen), sub răcire cu gheață.

Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C, timp de 3 h. Amestecului i s-au adăugat 6 ml apă, urmată de 20 ml HCI 6M apos și s-a agitat timp de 1,5 h, la temperatura camerei.

Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂. Soluția combinată a fost spălată cu NaHCO₃ apos saturat și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid pentru a obține produsul brut.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică, cu silicagel, cu hexan acetat de etil (50:1 - 30:1) pentru a obține 1,17 g, (88%) de Compus 25, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,39 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,86-7,78 (m,1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 3H).

IR (film) 1702, 1618, 1499, 1390, 1269, 1212, 1180, 1115, 923.

(viii) (2S, 3S)-1-terț-Butoxicarbonil-3-[5-(1,1-difluoretil-2-(trifluormetoxi)benzil]-amino2-fenilpiperidina (Compusul 26)

Unei soluții sub agitare de 500 mg (1,81 mmoli) Compus 12 și 552 mg (2,17 mmoli) de Compus 25, în 10 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat 1,15 g (5,43 mmoli) triacetoxiborohidrură de sodiu, în porțiuni, la temperatura camerei. Apoi la aceasta, s-au adăugat 109 mg (1,81 mmoli) acid acetic, la aceeași temperatură. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 66 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost alcalinizat la un pH 10-11 cu 10% NaOH ap., sub răcire cu gheață. Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost spălată cu saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține 1,46 g produs brut, sub forma unui ulei galben pal.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară.

(ix) (2S, 3S) -3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-(trifluormetoxi)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 27)

Unei soluții sub agitare de 660 mg (1,25 mmoli) de Compus 26, în 6 ml acetat de etil, i s-au adăugat 2 ml HCI apos, sub răcire cu gheață.

Amestecul de reacție a fost agitat timp de 50 min, la temperatura camerei. Amestecul a fost alcalinizat la pH 10-11 cu 10% NaOH apos, sub răcire cu gheață.

Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu AcOEt.

Soluția combinată a fost spălată cu saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid pentru a obține produsul brut, sub forma unui ulei galben pal.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu diclormetan-metanol (20:1) pentru a obține 360 mg (70%) Compusul 27, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,40-7,30 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J =15,0 Hz, 1H), 3,47(d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m,2H), 2,13-2,00 (m,1H), 1,97-1,71 (m,1H), 1,82 (t, J=18,1Hz, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H).

IR (film) 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309,1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702.

(x) Diclorhidratul de (2S,3S)-3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-(trifluormetoxi)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 28)

O cantitate de 360 mg (0,87 fost tratată cu 20 ml metanolacid clorhidric și solventul a fost evaporat în vid pentru a obține produsul brut sub forma unui solid alb.

RO 119299 Β1

Produsul brut a fost recristalizat din etanol-dietil eter pentru a obține 370 mg (87%) de Compus 28, sub forma unui solid alb.

P.t.: 172-174°C

IR(KBr) 3435,1607,1573,1512,1458,1303,1264,1208,1173,1124, 924, 906, 826, 840

747, 698.

Exemplul 8. Prepararea monomandelatului de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-metoxibenzil]-amino-2-fenilpiperidina (Compusul 37) (i) 2-Brom-5-(1-hidroxietil)anisol (Compusul 29)

Acest compus a fost preparat din 3-brom-4-metoxibenzaldehidă, în același mod cu 845 Compusul 21.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,84 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,78 (br.s,1H), 1,47 (d, J=6,2Hz, 3H) (ii) 3-Brom-4-metoxiacetofenona (Compusul 30)

Acest compus a fost preparat din Compusul 29, în același mod cu Compusul 22. 850 ¹H-RMN(CDCI₃) 8,17 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,56 (s,3H).

(iii) 3-Cian-4-metoxiacetofenona (Compusul 31)

Acest compus a fost preparat din Compusul 30, în același mod cu Compusul 20.

¹H-RMN(CDCI3) 8,21-8,14 (m, 2H), 7,09-7,01 (m,1H), 4,02 (s,3H), 2,58 (s,3H). 855 (iv) 2-Metil-2-(3-cian-4-metoxifenil)-1,3-ditiolan (Compusul 32)

Acest compus a fost preparat din Compusul 31, în același mod cu Compusul 23. ¹H-RMN(CDCI₃ ) 7,98 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).

(v) 5-( 1,1-Difluoretil)-2-metoxibenzonitril (Compusul 33) 860

Unei suspensii sub agitare de 12,5 g (55,7 mmoli) N-iodsuccinimidă, în 60 ml CH₂CI₂anhidră, i s-au adăugat 6,81 ml (30,6 mmoli) HF-Piridina, la -78°C (acetona-gheață anhidră), urmată de o soluție de 3,50 g (13,9 mmoli) de Compus 32 în 10 ml CH₂CI₂ anhidră, la aceeași temperatură.

Amestecul de reacție a fost agitat la -78°C, timp de 10 min și apoi 30 min, la -10°C 865 (metanol-gheață).

Amestecul a fost turnat în 100 ml NaHCO₃ apos saturat și agitat la temperatura camerei, timp de 2h. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită și turta de la filtrare a fost spălată cu CH₂CI₂.

Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂. Soluția combi- 870 nată a fost spălată cu Na₂S₂O₃ apos saturat, 10% HCI apos și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei galben.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu hexan acetat de etil (5:1) pentru a obține 2,67 g (97%) de Compus 33, sub forma unui solid alb.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,73-7,65 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H),3,97(s, 3H), 1,91 (t, J = 875

18,0 Hz, 3H) (vi) 5-(1,1-Difluoretil)-2-metoxibenzaldehida (Compusul 34)

Acest compus a fost preparat din Compusul 33, în același mod cu Compusul 25.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H),

7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J = 18,0 Hz, 3H) 880 (vii) (2S, 3S)-1-terț-Butoxicarbonil-3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 35)

Acest compus a fost preparat din Compușii 12 și 34, în același mod cu Compusul 26. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare ulterioară.

RO 119299 Β1 (viii) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Difluoretil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Compu- | sul 36)

Acest compus a fost preparat din Compusul 35, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,35-7,18 (m, 6H), 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H),6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H),

3,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s,3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,18-2,05 (m,1H), 2,02-1,81 (m,1 H), 1,86 (t, J = 18,0 Hz, 3H), 1,72 (br s, 2H), 1,75-1,52 (m,1H), 1,47-1,35 (m, 1H).

IR(film) 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252,1174, 1123, 1030, 923, 901,870, 816, 751,701.

(ix) Monomandelatul de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-Difluoretil -2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 37)

Unei soluții de 179 mg (0,50 mmoli) de Compus 36, în 3 ml etanol, i s-au adăugat 75,4 mg (0,50 mmoli)(R)-(-)-acid mandelic, la temperatura camerei. După ce solventul a fost evaporat în vid, sedimentul a fost recristalizat din etanol-dietil eter pentru a obține 168 mg (6%) de Compus 37, sub forma unui solid alb.

P.t.; 177-179°C

IR(film) 3400, 1615, 1576, 1506, 1473, 1454, 1399, 1384,1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698,

Exemplul 9. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(1,1,2,2,2-pentafluoretil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 43) (i) 2-(3-Brom-6-metoxifen în -1,3-dioxan (Compusul 38)

Un amestec de 10,0 g (46,5 mmoli) 5-brom-o-anisaldehidă, 3,90 g (51,2 mmoli) propan-1,3-diol și 0,15 ml BF₃-Et₂O, în 50 ml toluen, a fost încălzit la reflux, într-un aparat DeanStark, timp de 3h.

Amestecul de reacție a fost răcit, diluat cu eter. Stratul organic a fost spălat succesiv cu NaHCO₃ apos, saturat, apă și saramură uscată (MgSOJ și concentrat în vid pentru a obține 10,7 g (84%) de Compus 38 sub forma unui ulei incolor.

P.t.: 124-125°C/0,23-0,25 mm Hg ¹H-RMN(CDCI₃) 7,74 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 4,06-3,91 (m,2H), 3,82 (s, 3H), 2,35-2,10 (m,1H), 1,50-1,35 (m,1H).

(ii) 2-[2-metoxi-5-(1,1,2,2,2-pentafluoretil)fenil] -1,3-dioxan (Compusul 39) într-un balon de 50 ml cu fund rotund, echipat cu tub de colector Dean-Stark și condensator pe reflux s-au încărcat 1,0 g (3,66 mmoli) de Compus 38,1,29 g (6,95 mmoli) pentafluorpropionat de sodiu și 1,46 g (7,69 mmoli) iodură de cupru(l), 15mlDMF-6ml toluen.

Suspensia a fost încălzită la 120-140°C (temperatura băii) și cei 6 ml toluen s-au îndepărtat prin distilare.

Amestecul de reacție a fost încălzit la 140°C (temperatura interioară), timp de 15 h. Amestecul a fost diluat cu 40 ml apă -15 ml toluen - 60 ml acetat de etil. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită și turta de la filtrare a fost spălată cu acetat de etil.

Filtratul a fost spălat cu apă și saramură uscată (MgSO₄) și concentrat în vid pentru a obține produsul brut.

Produsul brut a fost purificat pe o coloană cromatografică cu silicagel, cu hexan acetat de etil (10:1 - 5:1) pentru a obține 1,07 g Compusul 39 sub forma unui ulei galben pal.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,87 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,8

Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,26-(dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H),4,00 (td, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H), 3,89 (s,3H), 2,36-2,15 (m,1H), 1,50-1,38 (m,1H).

RO 119299 Β1 (iii) 2-metoxi-5-(1,1,2,2,2-pentafluoretil benzaldehida (compusul 40)

Unei soluții sub agitare de 1,0 g de Compus 39, în 30 ml acetonă, i s-au adăugat 4 ml HCI conc., la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 5h, la temperatura camerei.

Solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost extras cu eter. Soluția combinată a fost spălată cu NaHCO₃ apos, saturat și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vacuum, pentru a obține 790 mg produs brut, sub forma unui solid galben.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, cu hexan-izopropil eter (10:1 - 3:1), pentru a obține 275 mg de Compus 40, sub forma unui solid galben pal.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) (iv) (2S, 3S)-1-tert-Butoxicarbonil-3-[2-Metoxi-5-( 1,1,2,2,2-pentafluoretil)benzil]-amino2-fenilpiperidina (Compusul 41)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 40, în același mod cu Compusul 26. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără o altă purificare.

(v) (2S,3S)-3-[Metoxi-5-(1,2,2,2-pentafluoretil)benzil]amino-2-fenilpipendina (Compusul 42)

Acest compus a fost preparat din Compusul 41, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,38 (dd, J=8,4 2,2 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 6H), 6,74 (d, J=8,4.Hz, 1H), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,34-3,24 (m,1H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,15-1,83 (m,4H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,50-1,38 (m,1H)

IR(film) 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304, 1275, 1258,1203, 1145,1119, 1096, 1029, 1004, 870, 815, 746, 700.

(vi) Diclorhidratul de (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-[1,1,2,2,2-pentafluoretil)benzil]amino-2fenilpiperidina (Compusul 43)

Acest compus a fost preparat din Compusul 42, în același mod cu Compusul 28.

P.t.: 201-202°C

IR(KBr) 3455, 1617, 1554, 1506, 1453, 1443, 1416, 1337,1282, 1258, 1221, 1202, 1180, 1148, 1131, 1091, 1010, 744, 693.

Exemplul 10. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzilamino-2-fenilpiperidina (Compusul 49) (i) Bromura de 1-(4-Metoxifenil)-2,2,2-trifluoretil (Compusul 44)

Acest compus a fost preparat conform procedeului descris în J. Am. Chem. Soc. 111, 1455 (1989).

(ii) 1-(4-Metoxifenil)-2,2,2-trifluoretan (Compusul 45)

O soluție de 1,08 g (4,00 mmoli) de Compus 44, în 20 ml etanol, a fost hidrogenată pe 800 mg 10 % Pd-C, la presiune atmosferică, timp de 16 h.

Catalizatorul a fost filtrat printr-un strat de celită și turta de la filtrare a fost spălată cu CH₂CI₂. Soluția combinată a fost spălată cu semisaramură și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține Compusul 45 brut sub forma unui ulei galben pai.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s,3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H) (iii) 2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzaldehida (Compusul 46)

Unei soluții sub agitare de 760 mg (4,00 mmoli) de Compus 45, în 15 ml CH₂CI₂, i s-au adăugat 1,67 g, (8,80 mmoli) TiCl₄, printr-o seringă, sub răcire cu gheață. După 15 min, la aceasta, s-a adăugat o soluție de 920 mg (8,00 mmoli) diclormetil metil eter, în 5 ml

CH₂CI₂ anhidră, la aceeași temperatură.

935

940

945

950

955

960

965

970

975

RO 119299 Β1

Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C, timp de 15 min și apoi timp de 1,5 h, la temperatura camerei. Amestecul a fost diluat cu 20 ml apă, sub răcire cu gheață și a fost agitat la temperatura camerei, timp de 15 min.

Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂. Soluția combinată a fost spălată cu NaHCO₃ apos, saturat și saramură uscată (MgSOJ și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei galben.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, cu hexan acetat (40:1 - 20; 1), pentru a obține 500 mg (57%) de Compus 46, sub forma unui solid (ace) incolor.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,46 (s,1H), 7,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,2Hz, 1H), 7,00 (8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H) (iv) (2S, 3S)-1-tert-Butoxicarbonil-3-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 47)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 46, în același mod cu Compusul 26.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără o altă purificare.

(v) (2S, 3S)-3-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 48)

Acest compus a fost preparat din Compusul 47, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 1,8 Hz, 1H,6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1H) 3,68 (d,J = 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,201,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).

IR(film) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328,1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031,854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) Diclorhidratul de (25,3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzil]amino-2-fenil-piperidina (Compusul 49)

Acest compus a fost preparat din Compusul 48, în același mod cu Compusul 28. P.t.: 209-210°C.

IR(KBr) 3450, 1552, 1506 1451, 1441, 1415 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.

Exemplul 11. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[2-metoxi-5-(1 -trifluormetil) etil)benzil]-amino-2-fenilpiperidina (Compusul 55) (i) Bromura de 1-(4-Metoxifenil)-1-(trifluormetil)etil (Compusul 50)

Acest compus a fost preparat conform procedeului descris în J. Am. Chem. Soc., 104, 211, (1982).

(ii) 1-(Metoxifenil)-1-(trifluormetil)etan (Compusul 51)

Acest compus a fost preparat din Compusul 50, în același mod cu Compusul 45.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,28-7,19 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48-3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3H).

(iii) 2-etoxi-5-[1-(trifluormetil)etil]benzaldehida (Compusul 52)

Acest compus a fost preparat din Compusul 51, în același mod cu Compusul 46.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,46 (s, 1H), 7,79 (d, J =2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 1H),

1,50 (d, J=7,3Hz, 3H).

(iv) (2S, 3S)-1 -terț-butoxicarbonil-3-[2-metoxi-5-M-(trifluormetil)etil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 53)

Acest compus a fost preparat din Compușii 12 și 52, în același mod cu Compusul 26.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără altă purificare.

RO 119299 Β1

1030 (v) (2S, 3S)-3-[2-metoxi-5-(1-(trifluormetil)etil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 54)

Acest compus a fost preparat din Compusul 53, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,35-7,19 (m, 5H), 7,13-7,05 (m, 1H),6,91-6,86 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,75-3,15 (m, 7H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,30-1,85 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H).

1,42(d, J=7,3Hz,3H).

IR(film) 3330, 1612, 1500, 1462, 1385 1349, 1331, 1295, 1250,1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031,995, 805, 747, 701.

(vi) Diclorhidratde (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(1-(trifiuormetil)etil)benzil]amino-2-fenilpiperidinei (Compusul 55)

Acest compus a fost preparat din Compusul 54, în același mod cu Compusul 28. P.t.:217-218°C.

IR(KBr)3450, 1554,1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693.

Exemplul 12. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-3-[5-(1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-2butinil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 60) (i) 4-(1,1-Dimetil-2-propinil)anisol (Compusul 56)

Acest compus a fost preparat conform procedurilor descrise în Tetrahedron Lett. 4163, (1977).

(ii) 4-(1,1-Dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)anisol (Compusul 57)

Unei soluții sub agitare de 0,22 g (1,26 mmoli) de Compus 56, în 8 ml THF, i s-au adăugat (1,69 M în hexan, 0,82 ml, 1,39 mmoli) n-BuLi, la -78°C, sub azot, apoi s-a încălzit până la 0°C și s-a agitat timp de 1 h.

S-a adăugat 1,01 g (2,52 mmoli) S-(trifluormetil)dibenzotiofen-trifluormetan-sulfonat și s-a agitat timp de 3h, la 0°C.

Amestecul a fost stins prin adăugare de NaHCO₃ apos și extras cu CH₂CI₂. Straturile organice reunite au fost uscate pe MgSO₄,filtrate și concentrate.

Acestea au fost purificate prin cromatografie pe SiO₂, pentru a obține 38 mg (13%) de Compus 57 sub forma unui ulei în color.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,37 (d, 2,H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J=8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).

(iii) 5-(1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2-metoxibenzaldehida (Compusul 58)

Acest compus a fost preparat din Compusul 57, în același mod cu Compusul 9.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,47(s, 1,H), 7,87 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8,8, 2.9 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-5-(1,1-dimetil-4.4.4-trifluor-2-butinil)-2-metoxi-benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 59)

Acest compus a fost preparat din Compusul 58 și Compusul 12, în același mod cu Compusul 13.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,62-7,53 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,53-

5,42 (m, 1H), 4,01-3,88(171, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s,3H), 3,13-2,93 (m, 2H), 1,92-1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s,9H).

(v) Diclorhidrat de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-4.4.4-trifluor-2-butinil)-2-metoxibenzil] amino-2-fenilpiperidina (Compusul (60)

Unei soluții de 34 g (0,064 mmoli) de Compus 59, în 8 ml AcOEt, i s-a adăugat o cantitate, în exces, de HCI-MeOH.

Amestecul a fost agitat timp de 18 h și apoi evaporat în vid, iar solidul rezidual a fost recristalizat din MeOH-Et₂O, pentru a obține 24 mg (75%) de Compus 60, sub forma unui solid alb.

1035

1040

1045

1050

1055

1060

1065

1070

1075

RO 119299 Β1

P.t.: 225-227’C.

IR(KBr) 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455,1416, 1293, 1130 cm-1.

¹H-RMN(baza liberă; CDCI₃, 7,38-7,25 (m, 6H), 7,10 (d, 1H,J=2,6(Hz), 6,67 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz),3,53-3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,962,83 (m, 2H), 2,30-1,60 (m, 4H), 1,58 (s,6H).

Anal. Calc, pentru C₂₅H ₂₉F₃N₂O-2HCI: C; 59,65%, H, 6,21%, N, 5,56%.

Găsit: C; 59,38%, H; 6,27%, N, 5,55%.

Exemplul 13. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[(5-metoxi-1-(trifluormetil) indan-6-il)-metilaminol-2-fenilpiperidina (Compusul 61) (i) 1-hidroxi-5-metoxi-1-(trîfluormetilindan (Compusul 62)

Unei soluții sub agitare de 1,00 g (6,17 mmoli) de 5-metoxi-1- indanonă și 1,32 g (9,26 mmoli) trifluormetiltrimetilsilan, în 15 ml THF anhidru, i s-a adăugat 0,05 ml THF 1,0 M soluție de fluorură de tetrabutilamoniu, sub răcire cu gheață.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 21 h. Amestecului i s-au adăugat 20 ml HC11N și s-a agitat la temperatura camerei, timp de 25 h.

Amestecul de reacție a fost diluat cu CH₂CI₂-apă. Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost spălată cu apă și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei galben închis.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, cu hexan acetat de etil (5:1 - 3:1), pentru a obține 1,05 g (73%) de Compus 62, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H),3,81 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 2HJ» 2,74-2,57 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1 H), 2,32-2,15 (m, 1H).

(ii) 6-metoxi-3-(trifluormetil) indena (Compusul 63)

Unei soluții sub agitare de 850 mg (3,66 mmoli) de Compus 62 i s-au adăugat 9,90 g (36,6 mmoli) PBr₃, sub răcire cu gheață. Amestecul de reacție a fost agitat la 80°C, timp de 6h.

Amestecul a fost diluat cu apă, cu răcire cu gheață și extras cu CH₂CI₂. Soluția combinată a fost spălată cu NaHCO₃ și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei galben.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel, cu hexan acetat de etil (50:1 - 40:1), pentru a obține 727 mg (93%) de Compus 63, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,46-7,38 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H).

(iii) 5-metoxi-1-(trifluormetil) indan (Compusul 64)

O soluție de 180 mg (0,84 mmoli) de Compus 63, în 5 ml etanol, a fost hidrogenată pe 90 mg 10% Pd-c, la presiune atmosferică, timp de 4,5 h.

Catalizatorul a fost filtrat printr-un strat de celită și turta de la filtrare a fost spălată cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost spălată cu semisaramură și saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține 147 mg (81%) de Compus 64 brut, sub forma unui ulei galben pal.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,36-7,20 (m, 1H), 6,88-6,69 (m, 2H),3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m,2H).

(iv) 6-formil-5-metoxi-1-(trifluormetil)indan (Compusul 65)

Acest compus a Fost preparat din Compusul 64, în același mod cu Compusul 46.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,70 (m,

1H), 3,24-2,87 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H).

RO 119299 Β1

1130 (v) (2S,3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[(5-metoxi-1-(trifluometil)indan-6-il)-metilamino]-2fenilpiperidina (Compusul 66)

Acest compus a fost preparat din Compușii 12 și 65, în același mod cu Compusul 26. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără o purificare suplimentară.

(vi) (2S, 3S)-3-[(5-metoxi-1-(trifluometil)indan-6-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Compusul 67)

Acest compus a fost preparat din Compusul 66, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,37-7,17 (m, 5H), 6,99 (br.s, 1H), 6,58 și 6,56 (fiecare s, total 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,44 (s,3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (br.s,2H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H).

(vii) Diclorhidratde (2S, 3S)-3-[(5-metoxi-1-(trifluormetil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina (Compusul 61)

Acest compus a fost preparat din Compusul 67, în același mod cu Compusul 28. P.t.: 213-214°C.

IR(KBr) 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434,1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103,1034, 749, 694.

Exemplul 14. Prepararea diclortiidratului de (2S,3S)-3-[(5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretil)-2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Compusul 68) (i) 4-(1-clor-1-metil-2,2,2-trifluoretil)anisol (Compusul 69)

Acest compus a fost preparat conform procedeului descris în JP62234034.

(ii) 4-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretil)anisol (Compusul 70)

Unei soluții sub agitare de 57 mg (0,30 mmoli) TiCI₄ în CH₂CI₂ anhidră, i s-a adăugat o soluție (1,05 mol/l) de 0,87 ml, (0,91 mmoli) ZnMe₂ în toluen, printr-o seringă, la -78°C.

După 15 min, la aceasta, s-a adăugat o soluție de 217 mg (0,91 mmoli) de Compus 69, în 2 ml CH₂CI₂ anhidră, la aceeași temperatură.

Amestecul de reacție a fost agitat la -78°C, timp de 1h și încălzit până la temperatura camerei. După 2h, amestecul a fost diluat cu apă și agitat timp de 10 min. Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost spălată cu saramură uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține 200 mg produs brut (Compușii 69:70 = 1:2,4), sub forma unui ulei galben pal.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără altă purificare.

(iii) 5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretil)-2-metoxibenzaldehida (Compusul 71)

Acest compus a fost preparat din amestecul Compușilor 69 și 70, în același mod cu Compusul 46.

Compusul brut a fost purificat prin TLC preparativă, cu hexan-acetat de etil (6:1), pentru a obține 75 mg de Compus 71, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,6 Hz, 1H).7,74-7,64 (m, 1H),6,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretil)-2-metoxi-benzilamino]-2-fenilpiperidina (Compusul 72)

Acest compus a fost preparat din Compușii 12 și 71, în același mod cu Compusul 26. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară.

(v) (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretH)-2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Compusul 73)

Acest compus a fost preparat din Compusul 72, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H),3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (br.s, 2H),

2,20-1,85 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

1135

1140

1145

1150

1155

1160

1165

1170

1175

RO 119299 Β1 (vi) Diclorhidrat de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretil)-2-metoxibenzil-amino]2-fenilpiperidina (Compusul 68)

Acest compus a fost preparat din Compusul 73, în același mod cu Compusul 28. P.t.: 220-221 °C.

IR(KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400,1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.

Exemplul 15. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-fenil-3-[5-(2,2,2-trifiuor-1 -metil1 -(trifIuormetil)etil)-2-metoxibenzil]aminopiperidina (Compusul 78) (i) 4-[2,2-difluor-1-(trifluormetil)etenil]anisol (Compusul 74)

Acest compus a fost preparat conform procedurilor descrise în J. Am. Chem. Soc., 820, (1972).

(ii) 4-[2,2,2-trifluor-1-metil-1-(trifluormetil)etil]anisol (Compusul 75)

Un amestec de 570 mg (2,4 mmoli) de Compus 74, 430 mg (3,0 mmoli) Mei și 760 mg (5,0 mmoli) CsF, în 4 ml DMF, a fost agitată la 80°C, timp de 3 zile. Amestecul a fost diluat cu apă. Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost uscată (Na₂SO₄) și concentrată în vid pentru a obține produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, pentru a obține 70 mg (10%) de Compus 75, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN (CDCI₃) 7,53-6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 3H) (iii) 5-[2,2,2- trifluor-1-metil-1-(trifluormetil)etil]-2-metoxibenzaldehida (Compusul 76) Acest compus a fost preparat din Compusul 75, în același mod cu Compusul 9.

¹H-RMN (CDCI₃) 10,49 (s, 1H), 8,09-7,08 (m, 3H), 4,02 (s,3H), 3,51-3,45 (m, 3H).

(iv) (2S, 3S)-1-terț-butoxicarbonil-2-fenil-3-[5-(2,2,2-trifluor-1 -metil-1 -(trifluormetil)-etil)2-metoxibenzil]aminopiperidina (Compusul 77)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 76, în același mod cu Compusul 26.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară. ¹H-RMN(CDCI₃) 7,62-6,86 (m, 8H), 4,06-2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91-1,30 (m, 4H), 1,35 (s,9H).

(v) Diclorhidrat de (2S,3S)-2-fenil-3-[5-(2,2,2-trifluor-1-metil-1-(tritiuormetil)-etil)-2metoxibenzil] aminopiperidina (Compusul 78)

Acest compus a fost preparat din Compusul 77, în același mod cu Compusul 60. P.t.: 267-270°C.

Exemplul 16. Prepararea diclorhidratului de (25, 3S)-3-[5-[2,2-difluor-1-(trifluormetil) etenil-1-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 81) (i) 5-[2,2-difluor-1-(trifiuormetil)etenin]-2-metoxibenzaldehida (Compusul 79) Acest compus a fost preparat din Compusul 74, în același mod cu Compusul 9.

Ή-RMN (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 7,06 (dd, 1H, J=8,4 Hz), 3,98 (s, 3H).

(ii) (2S, 3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[5-[2,2-difluor-1-(trifluormetil)etenil]-2-metoxibenzilamino-2-fenilpiperidina (Compusul 80)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 79, în același mod cu Compusul 13.

Ή-RMN (CDCI₃) 7,63-7,55 (m,2H), 7,37-7,15 (m, 5H), 6,83 (d, 1.H, J=8,4 Hz), 5,53-

5,42 (m, 1H), 4,02-3,92 (m,1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s,3H), 3,12-2,94 (m, 2H), 1,94-1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

(iii) Diclorhidrat de (2S, 3S)-3-[5-[2,2-difluor-1-(trifluormetil)etenin-2-metoxibenzil] amino-2-fenilpiperidina (Compusul 81)

Acest compus a fost preparat din Compusul 80, în același mod cu Compusul 60.

RO 119299 Β1

P.t.: 235-237’C.

¹H-RMN (bază liberă; CDCI₃) 7,35-7,18 (m, 5H), 7,15-7,07 (m,1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, J=2,6 Hz), 3,69 (d,1H, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,36-3,24 (m, 1H),2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m, 4H).

Exemplul 17. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-3-[2,4-dimetoxi-5-(2,2.2-trifluoretil)benzil]-amino-2-fenilpiperidina (Compusul 87) (i) 1-(2,4-dimetoxifenil)-2,2,2-trifluoretanol (Compusul 82)

Acest compus a fost preparat din 2,4-dimetoxibenzaldehidă, în același mod cu Compusul 62.

¹H-RMN (CDCI₃) 7,32-6,48 (m,3H), 5,21 (quin, J=7 Hz, 1H),3,85 (s,3H), 3,82 (s, 3H),

3,42 (d, J=8 Hz, 1H).

(ii) Bromura de 1-(2,4-dimetoxifenil)-2,2,2-trifluoretil (Compusul 83)

Acest compus a fost preparat din Compusul 82, în același mod cu Compusul 44.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,58-6,42 (m,3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H),3,88 (s,3H), 3,86 (s, 3H).

(iii) 1-(2,4-dimetoxifenil)-2,2,2-trifluoretan (Compusul 84)

Acest compus a fost preparat din Compusul 83, în același mod cu Compusul 45.

¹H-RMN (CDCIJ 7,20-6,45 (m,3H), 3,82 (s,3H), 3,81 (s, 3H),3,37 (q, J = 11 Hz, 2H).

(iv) 2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzaldehida (Compusul 85)

Acest compus a fost preparat din Compusul 84, în același mod cu Compusul 46.

¹H-RMN (CDCIJ 10,20 (s,1H), 7,77 (s,1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H).

(v) (2S,3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzil]amino-2fenilpiperidina (Compusul 86)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 85, în același mod cu Compusul 13.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără altă purificare.

Ή-RMN (CDCIJ 7,62-7,20 (m, 5H), 7,04 (s,1H), 6,42 (s, 1H), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90-1.30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

(vi) Diclorhidrat de (2S, 3S)-3-[2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoretil)benzil]amino-2-fenilpiperidină (Compusul 87)

Acest compus a fost preparat din Compusul 86, în același mod cu Compusul 60.

¹H-RMN (baza liberă; CDCI₃) 7,40-7,00 (m, 5H), 6,80 (s,1H),6,27 (s, 1H),3,90-2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,15-1,20 (m, 4H).

Exemplul 18. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[(6-metoxi-1-(trifluormetil)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidină (Compusul 94) (i) Hidroxi-6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina (Compusul 88)

Acest compus a fost preparat din 6-metoxi-1-tetralonă, în același mod cu Compusul 62.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1 H),6,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m, 4H).

(ii) 6-metoxi-1-(trifluormetil)-3,4-dihidronaftalina (Compusul 89)

Acest compus a fost preparat din Compusul 88, în același mod cu Compusul 6.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,39-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H),6,61-6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H).

(iii) 6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4 -tetrahidronaftalina (Compusul 90) —Aeest-eompus a fost preparat din Compusul 8, în același mod cu Compusul 64.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2.9

Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m,58,2H), 2,20-1,60 (m, 4H).

1230

1235

1240

1245

1250

1255

1260

1265

1270

RO 119299 Β1 (iv) 7-formil-6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina (Compusul 91) Acest compus a fost preparat din Compusul 90, în același mod cu Compusul 46. ¹H-RMN(CDCI₃) 10,39 (s,1H), 7,81 (s,1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,40 (m,

1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,27-1,65 (m, 4H).

(v) (2S, 3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[(6-metoxi-1-trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 92)

Acest compus a fost preparat din Compușii 12 și 91, în același mod cu Compusul 26. Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară.

(vi) (2S,3S)-3-(6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il)metillamino-2fenilpiperidina (Compusul 93)

Acest compus a fost preparat din Compusul 92, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,38-7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,42 și 6,39 (fiecare s, total 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,5-3,23 (m, 6H),2,90-2,60 (m, 4H), 2,39 (br.s, 2H), 2,20-1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).

(vii) Diclorhidrat de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4- tetrahidronaftalin-7il)metil]amino-2-fenilpipendina (Compusul 94)

Acest compus a fost preparat din Compusul 93, în același mod cu Compusul 28. P.t.: 227-230°C.

IR(KBr) 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420,1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

Exemplul 19. Prepararea diclorhidratului de(2S, 3S)-3-[2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftalin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 98) (i) 6-metoxi-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalina (Compusul 95)

La o soluție sub agitare de 352 mg (2,00 mmoli) 6-metoxi-2-tetralonă, în 5 ml CHCI₃uscat, s-au adăugat 366 mg (2,27 mmoli) de trifluorură de dietilaminosulf, la temperatura camerei.

Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de reflux, timp de 7 h.

Amestecul a fost diluat cu NaHCO₃ saturat și extras cu CH₂CI₂.

Soluția combinată a fost uscată (MgSO₄) și concentrată în vid pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei cafeniu.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, cu hexan acetat de etil (25:1), pentru a obține 181 mg (46%) de Compus 95, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J=2,6 Hz, 1H),;3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t,J=7,OHz, 2H), 2,72-2,11 (m, 2H).

(ii) 7- formil-6-metoxi-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalina (Compusul 96)

Unei soluții agitate de 90 mg (0,45 mmoli) de Compus 95, în 10 ml CH₂CI₂ anhidră, i s-au adăugat 104 mg (0,55 mmoli) TiCI₄, printr-o seringă, la -78°C. După 15 min, la acestea, s-au adăugat 636 mg (0,55 mmoli) diclormetil metil eter, la aceeași temperatură.

Amestecul de reacție a fost agitat la -78°C, timp de 2h.

Amestecul a fost diluat cu 10 ml apă, sub răcire cu gheață și a fost agitat la temperatura camerei, timp de 15 min.

Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu 60. Soluția combinată a fost uscată (MgSO₄) și concentrată în vid, pentru a obține produsul brut sub forma unui ulei galben.

Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel, cu hexan acetat de etil (10:1), pentru a obține 44 mg (43%) de Compus 96, sub forma unui ulei galben. ------¹H-RMN(CDCI₃) 10,39 (s,1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91(s, 3H), 3,21 (t, J = 14,7

Hz, 2H), 3,05 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H).

RO 119299 Β1

1325 (iii) (2S, 3S)-1-tert-butoxicarbonil-3-[(2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7il) -metil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 97)

Acest compus a fost preparat din Compusul 96 și Compusul 12, în același mod cu Compusul 13.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H),6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97-3,71 (m, 3H), 3,68(5, 3H), 3,14 (t,J-15,0 Hz; 2H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,242,09 (m, 2H); 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s,9H).

(iv) Diclorhidratde(2S, 3S)-3-[(2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il)metil] amino-2-fenilpiperidina (Compusul 98)

Acest compus a fost preparat din Compusul 97, în același mod cu Compusul 60.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,35-7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71-3,27 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,88-2,77 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H), 1,75-1,43 (m, 2H).

Exemplul 20. Prepararea diclorhidratului de (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluor-1 -hidroxi-1-(trifluormetil)etil)benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 101) (i) 4-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(trifluormetil)etil]anisol (Compusul 99)

Acest compus a fost preparat conform procedurilor descrise în Izv. Akad. Nauk SSSR. Ser.Khim., (1979), 659.

(ii) 2-metoxi-5-[2,2,2-trifluor-1-hidroxi- 1-(trifluormetil)etil)etil]benzaldehida (Compusul 100)

Acest compus a fost preparat din Compusul 99, în același mod cu Compusul 9. ¹H-RMN(CDCI₃) 10,47 (s, 1H), 8,29-7,03 (m, 3H), 4,05 (s,1H), 3,99 (s, 3H).

(iii) Diclorhidrat de (2S,3S)-2-metoxi-3-[5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-(trifluormetil)-etil) benzil]amino-2-fenilpiperidina (Compusul 101)

Acest compus a fost preparat din Compusul 100 și Compusul 1, în același mod cu Compusul 2.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,66-6,65 (m, 8H), 4,02-2,75 (m, 6H), 3,57 (s,3HJ, 3,47 (s, 1H),

2.20- 1,25 (m,4H).

P.t.: 299-302°C.

Exemplul 21. Prepararea diclorhidratului de (2S, 3S)-3-[5-[(1-clor-1 -(trifluormetil)etil2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidină (Compusul 105) (i) 5-[(1-clor-1-(trifluormetil etil]-2-metoxibenzaldehida (Compusul 102)

Acest compus a fost preparat din Compusul 69, în același mod cu Compusul 46.

¹H-RMN(CDCI₃) 10,47 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

(ii) (2S,3S)-1-terț-butoxicarbonil-3-[5-[(1 -Clor-1 -(trifluormetil)etill-2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Compusul 103)

Acest compus a fost preparat din Compusul 12 și Compusul 102, în același mod cu Compusul 26.

Acesta a fost utilizat în faza următoare, fără purificare suplimentară.

(iii) (2S, 3S)-3-[5-[( 1-clor-1-(trifluormetil)etii]-2-metoxibenzilaminol-2-fenilpiperidina (Compusul 104)

Acest compus a fost preparat din Compusul 103, în același mod cu Compusul 27.

¹H-RMN(CDCI₃) 7,50-7,15 (m, 7H), 6,72-6,62 (m, 1H), 3,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,753,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H),3,35-3,21 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H),

2.20- 1,80 (m, 7H), 1,70-1,35 (m, 2H).

(iv) Diclorhidrat de (2S, 3S)-3-[5-[(1-clor-1-(trifluormetil)etil]-2-metoxibenzilamino]-2fenilpiperidina (Compusul 105)

Acest compus a fost preparat din Compusul 104, în același mod cu Compusul 28.

1330

1335

1340

1345

1350

1355

1360

1365

1370

RO 119299 Β1

Structurile chimice ale compușilor preparați în exemplele de la 1 până la 21 sunt redate schematic în tabelul 1.

Tabelul 1

Ex. nr	Ar	R	R¹	R-R¹	X
1	c₆h₅	trifluormetil	H	n/a	F
2	c₆h₅	trifluormetil	H	n/a	Cl
3	c₆h₅	trifluormetil	H	n/a	OCH₃
4		trifluormetil	H	n/a	oc₆h₅
5	C₆H₅	2,2,2-trifluor-1-(trifluormetil)etil	H	n/a	och₃
6	θβ^δ	1,1 -difluoretil	H	n/a	OCHj
7	c₆h₅	1,1 -difluoretil	H	n/a	ocf₃
8	C₆H_s	1,1,2,2,2-pentafluoretil	H	n/a	och₃
9	c₆h₅	2,2,2-trifluoretil	H	n/a	och₃
10	C₆H₅	1-(trifluormetil)etil	H	n/a	OCHj
11	C₆H₅	1,1 -dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil	H	n/a	OCHj
12	c₆h₅	1,1 -dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil	H	n/a	OCHj
13	c₆h₅	n/a	n/a	CH(CF₃)( CH₂)₂	OCHj
14	C₆H₅	1,1 -dimetil-2,2,2-trifluoretil	H	n/a	OCHj
15	C₆H₅	2,2,2-trifluor-1 -metil-1 (trifluormetil)etil	H	n/a	OCHj
16	C₆H_s	2,2-difluor-1-(trifluormetil)etenil	H	n/a	OCHj
17	C₆H_s	2,2,2-trifluoretil	och₃	n/a	OCHj
18	c₆h₅	n/a	n/a	CH(CF₃) (CH₂)₃	OCHj
19	c₆h₅	n/a	n/a	ch₂cf₂ (CH₂)₂	OCHj
20	C₆H₅	2,2,2-trifluor-1 -hidroxi-1 (trifluormetil)etil	H	n/a	OCHj
21	c₆h₅	1 -clor-1 -(trifluofmetil)etil	H	n/a	OCHj

*X este în poziția a 2- a a nucleului benzenic;

“Stereochimia la 2-aril și 3-benzilamino este (2S.3S).

RO 119299 Β1

Compușii listați în tabelele 2 și 3 sunt preparați, folosind materiile prime corespunzătoare, cu ajutorul metodelor descrise în exemplele 10,13,14,17,18 sau 19.

Tabelul 2

1415

1420

Ar	R	R¹	X
c₆h₅	3,3,3-trifluorpropil	H	och₃
c₆h₅	1,1 -dimetil-3,3,3-trif luorpropil	H	och₃
c₆h₅	2,2,3,3,3-pentafluorpropil	H	och₃
c₆h₅	1,1 -dimetil-2,2,3,3,3-pentafluorpropil	H	och₃
c₆h₅	3,3,3-trifluor-1-propenil	H	och₃
c₆h₅	2-trifluormetil-3,3,3-trifluor-1-propenil	H	och₃
c₆h₅	1 -metil-3,3,3-trifluor-1 -propenil	H	och₃
c₆h₅	1 -metil-2-trifluormetil-3,3,3-trifluor-1 -propenil	H	och₃
c₆h₅	1 -trifluormetilciclopropil	H	och₃
c₆h₅	1 -trif luormetilciclobutil	H	och₃
c₆h₅	1 -trifluormetilciclopentil	H	och₃
c₆h₅	1 -trifluormetilciclohexil	H	och₃
C₆H₅	2-(trifluormetil)ciclopropil	H	och₃
C₆H_s	2-(trifluormetil)ciclobutil	H	och₃
C₆H₅	2-(trifluormetil)ciclopentil	H	och₃
θ6^5	2-(trifluormetil)ciclohexil	H	och₃
C₆H₅	2,2,2-trifluoretil	F	och₃
c₆h₅	1,1,2,2,2-pentafluoretil	F	och₃
C₆H₅	2,2,2-trifluoretil	H	och₃
C₆H_s	2,2,2-trifluoretil	H	OCH(CH₃)₂
c₆h₅	1,1,2,2,2-pentafluoretil	H	och₃
C₆H_s	1,1,2,2,2-pentafluoretil	H	OCH(CH₃)₂
c₆h₅	1 -hidroxi-2,2,2-trif luoretil	H	och₃
C₆H₅	1 -metoxi-2,2,2-trifluoretil	H	och₃
c₆h₅	2,2-bis-(trifluormetil)ciclobutil	H	och₃
C₆H₅	1-(trifluoretil)etenil	H	och₃

1425

1430

1435

1440

1445

1450 *X este în poziția 2 a nucleului benzenic;

“Stereochimia la 2-aril și 3-benzilamino este (2S,3S).

RO 119299 Β1

Tabelul 3

Ar	R-R¹	X
c₆h₅	CH₂C(CF₃)₂CH₂	och₃
	CH₂CH(CF₃)CH₂	och₃
C₆H₅	CH₂C(CF₃)(CH₃)CH₂	och₃
C₆H_s	CH₂C(CF₃)₂(CH₂)₂	och₃
c₆h₅	CH₂CH(CF₃)(CH₂)₂	och₃
^6^5	CH(CF₃)CH₂O	och₃
C₆H₅	C(CF₃)₂(CH₂)₂	och₃
C_eH₅	C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₂	och₃
c₆h₅	C(CF₃)₂(CH₂)₃	och₃
c₆h₅	C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₃	och₃
c₆h₅	ch₂cf₂ch₂	och₃
c₆h₅	CH₂CF₂(CH₂)₂	och₃
c₆h₅	C(CH₃)₂CF_zCH₂)	och₃
c₆h₅	C(CH₃)₂CF₂(CH₂)₂	och₃

*X este în poziția 2 a nucleului benzenic; Stereochimia la 2-aril și 3-benzilamino este (2S.3S).

Claims

Revendicări

1. Derivați substituiți ai benzilaminopiperidinei, caracterizați prin aceea că au formula structurală I și sărurile sale acceptabile farmaceutic, în care:

R este haloalchenil C₂ - C₈, halocicloalchenil cu până la C₈, halalchinil C₂ - C₈ sau halocicloalchinil cu până la C₈;

R¹ este hidrogen, halo sau alcoxi C, - C₆; sau

R și R¹ împreună cu doi atomi de carbon, distribuiți între ciclul benzenic și R și R¹, completează un cicloalchil C₄ - C₆ condensat, în care un atom de carbon este înlocuit

RO 119299 Β1 opțional de oxigen și în care unul sau doi atomi de carbon sunt substituiți, opțional, cu până la patru substituenți selectați dintre halo, alchil C₁ - C₆ și haloalchil Ο,-Οθ;

X este alcoxi - C₆, haloalcoxi C, - C₆, fenoxi sau halo; și

Ar este fenil substituit opțional de halo.
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că X este halo, metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi sau fenoxi și este în poziția 2 a ciclului fenil, iar Ar este fenil.
3. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X este metoxi, difluormetoxi sau trifluormetoxi.
4. Derivat conform revendicării 2 sau 3, caracterizat prin aceea că R este alchenil C₂-C₆ sau alchinil C₂-Ce, aceste grupări fiind substituite de doi până la șapte atomi de halogen și R¹ este hidrogen sau metoxi.
5. Derivat conform revendicării 2 sau 3, caracterizat prin aceea că R și R¹ împreună cu cei doi atomi de carbon, distribuiți între ciclul benzenic și R și R¹, completează un cicloalchil C₄-C₆ condensat, în care un atom de carbon este înlocuit opțional de oxigen și în care unul sau doi atomi de carbon sunt substituiți, opțional, cu până la patru substituenți, selectați dintre un atom de fluor și trifluormetil.
6. Derivat conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R este alchenil C₂-C₆sau alchinil C₂-C₆, aceste grupări fiind substituite de doi până la trei atomi de fluor.
7. Derivat conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R este alchenil C₂-C₆sau alchinil C₂-C_e, aceste grupări fiind substituite de patru până la șapte atomi de fluor.
8. Derivat conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că R este trifluor-1,1 -dimetilmetil-3-butinil.
9. Derivat conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că R este pentafluorizopropenil.
10. Derivat conform revendicării 2 sau 3, caracterizat prin aceea că R și R¹ împreună cu cei doi atomi de carbon distribuiți între ciclul benzenic și R și R¹ completează un trifluorciclopentil, trifluormetilciclohexil, difluorciclohexil sau difluordimetilciclohexil.
11. Derivat conform revendicării 6 caracterizat prin aceea că este selectat dintre:

(25.35) -3-[5-(1,1 -dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2-metoxibenzil]-amino-2-fenilpiperidină sau sărurile sale;

(25.35) -3-[5-(2,2-difluor-1-(trifluormetil)etenil)-2-metoxi-benzil]-amino-2-fenilpiperidină sau sărurile sale;

(25.35) -3-[5-metoxi-1-(trifluormetil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidinăsausăruri ale sale;

(25.35) -3-[(6-metoxi-1-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil]-amino-2fenilpiperidină sau sărurile sale și (25.35) -3-[(difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)metil]-amino-2-fenilpiperidină sau sărurile sale.
12. Derivat cu formula structurală (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, conform cu oricare din revendicările 1 la 11, caracterizat prin aceea că se utilizează ca medicament.
13. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea unei afecțiuni gastrointestinale, unei tulburări a sistemului nervos central, unei boli inflamatorii, vărsăturilor, incontinenței urinare, durerilor, migrenei, arsurilor provocate de soare, unor afecțiuni, boli și stări adverse cauzate de Helicobacterpylori sau angiogeneza la un mamifer, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă terapeutic, dintr-un compus cu formula (I), împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic.