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CN103038230B - 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物 Download PDF

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CN103038230B CN201180027409.7A CN201180027409A CN103038230B CN 103038230 B CN103038230 B CN 103038230B CN 201180027409 A CN201180027409 A CN 201180027409A CN 103038230 B CN103038230 B CN 103038230B
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Abstract

式I的化合物或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法和利用所述化合物来治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病。

Description

作为LRRK2调节剂的氨基嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
背景技术
神经变性疾病如帕金森病、Lewy体痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的引导和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、口齿问题和睡眠障碍。
编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz等，Neuron，Vol.44(4)，2004，pp595-600；Zimprich等，Neuron，Vol.44(4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等，ExperimentalCellResearch，Vol.313(16)，2007，pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干Lewy体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在Lewie体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，MolecularDegeneration，2006，1∶17doi：10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，NewEnglandJ.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618)。
LRRK2也与以下相关：轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(WO2007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley等，Eur.J.Neurosci.，Vol.26，2007，pp.171-177)；与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4，2009，p.25)；癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(WO2011/038572)；乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga等，www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108)；多发性骨髓瘤(Chapman等，NatureVol.471，2011，pp.467-472)；肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，AmyotrophicLateralSclerosis″EarlyOnline2011，pp.1-7)；类风湿性关节炎(Nakamura等，DNARes.Vol.13(4)，2006，pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy等，PLoSGenetics，Vol.6(12)，2010，e1001195，pp.1-5)。
因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗：神经变性疾病如帕金森病和Lewie体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。
发明内容
本发明提供式I的化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；
或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且
R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。
此外，本发明包括式I化合物的所有光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们对应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、利用所述化合物的方法、以及制备所述化合物的方法。
具体实施方式
定义
除非另有指明，在本申请，包括说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文明确另外指出，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
“乙酰基”，单独或与其他基团组合，是指基团-C＝O-CH3。
“烷基”，单独或与其他基团组合，是指单价直链或支链饱和烃部分，仅由碳和氢原子构成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。
″烯基″，单独或与其他基团组合，是指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或二至六个碳原子的支链单价烃基，即C2-6烯基，例如乙烯基、丙烯基等。
″炔基″，单独或与其他基团组合，是指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链单价烃基或二至六个碳原子的支链单价烃基，即C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”，单独或与其他基团组合，是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和″烷基氧基″可以互换使用，单独或与其他基团组合，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”，单独或与其他基团组合，是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra和Rb分别是如本文定义的烷基和亚烷基，例如C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括，例如2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基’，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-R’，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基。
″烷基羰基″，单独或与其他基团组合，是指式-C(O)-R的部分，其中R是如本文定义的烷基，例如C1-6烷基-羰基。
“烷氧基羰基”，单独或与其他基团组合，是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的烷氧基，例如C1-6烷氧基-羰基。
“烷基羰基烷基”，单独或与其他基团组合，是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基，例如C1-6烷基-羰基-C1-6烷基。
“烷氧基羰基烷基”，单独或与其他基团组合，是指式-R-C(O)-R的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷氧基，例如C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基。
“烷氧基羰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的，亚烷基和烷氧基，例如C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基，例如-C1-6烷氧基-羰基-OH。
“烷基氨基羰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-NHR’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
“二烷基氨基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是如本文定义的亚烷基而R’和R”是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基″，单独或与其他基团组合，是指式-SO2-R的部分，其中R是如本文定义的烷基，例如C1-6烷基-磺酰基。
“烷基-杂环基“，单独或与其他基团组合，是指式C1-6烷基-R的部分，其中R是如本文定义的杂环基，例如C1-6烷基-杂环基。
″烷基磺酰基烷基”，单独或与其他基团组合，是指式-R′-SO2-R″的部分，其中如本文定义的，R’和R″分别是如本文定义的亚烷基和烷基，例如C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和烷基。
″氨基”，单独或与其他基团组合，是指式-NRR′的部分，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基(其中R和R’中的一个是烷基而另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基)。
“氨基羰基”，单独或与其他基团组合，是指式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的氨基。
″烷氧基氨基″，单独或与其他基团组合，是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基而R′是烷基，其中烷基如本文所定义。
″烷硫基″，单独或与其他基团组合，是指式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″氨基烷基″，单独或与其他基团组合，是指基团-R-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基，例如氨基-C1-6烷基。″氨基烷基″包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基等。″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指基团-OR-R′，其中R′和R分别是如本文定义的氨基和亚烷基。
″烷基磺酰胺基″，单独或与其他基团组合，是指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基而R′是氢或烷基。
″氨基羰基氧基烷基″或″氨基甲酰基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基而R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
″炔基烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和炔基。
“芳基”，单独或与其他基团组合，是指由单环、双环或三环芳族环构成的单价环状芳烃部分。芳基可以如本文定义的任选取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基(pentalenyl)，薁基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫醚基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并嗪基，苯并嗪酮基(benzoxazinonyl)，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，其可以如本文定义的任选取代。
″芳基烷基″和″芳烷基″可以互换使用，单独或与其他基团组合，是指基团-RaRb，其中Ra和Rb分别是如本文定义的亚烷基和芳基；例如苯基烷基如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
″芳基磺酰基”，单独或与其他基团组合，是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
″芳氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
″芳烷基氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，单独或与其他基团组合，是指式-C(O)-OH的基团。
″氰基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰基或腈。
“环烷基”，单独或与其他基团组合，是指由单环或双环构成的单价饱和碳环部分，例如C3-6环烷基。特别的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可以如本文定义的被任选取代。除非另有定义，环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”，单独或与其他基团组合，是指式-R’-R”的部分，其中R’和R”分别是如本文定义的亚烷基和环烷基，例如C3-6环烷基-C1-6烷基。
“环烷基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-R’的基团，其中R和R’分别是如本文定义的亚烷基和环烷基。
″环烷基羰基″，单独或与其他基团组合，是指式-C(O)-R的部分，其中R是如本文定义的环烷基，例如C3-6环烷基-羰基。
“杂芳基”，单独或与其他基团组合，是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单环或双环基团，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子是C，其中要理解的是杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如本文定义的被任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基等，其中的每一个可以如本文定义的被任选取代。
“杂芳基烷基″或″杂芳烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-R′的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
″杂芳基磺酰基”，单独或与其他基团组合，是指式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
″杂芳基氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
″杂芳烷基氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-R″的基团，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂芳基。
术语“卤代”，“卤素”和″卤化物″可以互换使用，单独或与其他基团组合，是指取代基氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)。
“卤代烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢已被相同或不同卤素替代，例如卤代-C1-6烷基。特别是氟-C1-6烷基。示例性卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分，例如卤代-C1-6烷氧基。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”，单独或与其他基团组合，是指这样的饱和环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余环原子形成亚烷基。
“杂环基”，单独或与其他基团组合，是指单价饱和部分，其由一至三个环构成，结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。该杂环基环可以如本文定义的被任选取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基等。这样的杂环基可以如本文定义的被任选取代。特别是吗啉基，哌啶基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪基，氮杂环丁烷基，哌嗪基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡喃基，[1，4]氧杂氮杂环庚烷基，3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基，(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，嘧啶基和氧杂环丁烷-3-基。特别是吗啉-4-基，哌啶-1-基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，氮杂环丁烷-1-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-4-基，四氢吡喃-3-基，[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基，3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基，嘧啶-5-基和氧杂环丁烷-3-基。
″杂环基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基，例如杂环基-C1-6烷基。
″杂环基氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-OR-R′的部分，其中R和R′分别是如本文定义的亚烷基和杂环基。
“羟基”，单独或与其他基团组合，是指基团-OH。
″羟基烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基″，单独或与其他基团组合，是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟基烷基。
″羟基烷基氨基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。
″羟基羰基烷基″或″羧基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
″羟基烷基氧基羰基烷基″或″羟基烷氧基羰基烷基″，单独或与其他基团组合，是指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中各个R是亚烷基并且可以是相同或不同的。
“羟基烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的烷基部分，其被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代，条件是同一碳原子不带有多于一个的羟基，例如羟基-C1-6烷基。代表性实例包括但不限于羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3羟基丙基。
“羟基环烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的环烷基部分，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基替代。代表性实例包括但不限于2-，3-，或4-羟基环己基等。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，单独或与其他基团组合，是指被羟基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的如本文定义的烷基。因此“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”涵盖例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。
“脲″或″脲基″，单独或与其他基团组合，是指式-NR′-C(O)-NR″R′″的基团，其中R′，R″和R′″各自独立地是氢或烷基。
″氨基甲酸酯基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
″羧基″，单独或与其他基团组合，是指式-O-C(O)-OH的基团。
″亚磺酰氨基(Sulfonamido)″，单独或与其他基团组合，是指式-SO2-NR′R″的基团，其中R′，R″和R′″各自独立地是氢或烷基。
当与″芳基″，苯基″，″杂芳基″″环烷基″或″杂环基″部分结合时，″任选取代″是指这样的部分可以是未取代的(即，所有开放价都被氢原子占据)或被如本书中涉及的特定基团取代。
“离去基团”是指具有在合成有机化学中常规地与其相关联的意思的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，甲硫基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙基氧基，酰氧基等。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动作用、拮抗作用等，如本文定义的。
“腈”或“氰基”，单独或与其他基团组合，是指基团-C≡N。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不必需发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它不发生的情况。
″疾病″和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、障碍或病征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指所述溶剂在与其结合进行描述的反应的条件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二烷，吡啶等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药用的”是指其可用于制备药物组合物(即组合物)，所述组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不期望的，而且包括其对于兽用以及人药学用途是可接受的。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且具有母体化合物的期望药理学活性。
应当理解，对于药用盐的所有提及包括相同酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶形物)。
与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫磺酸，硫酸，酒石酸，三氟乙酸等。优选的是甲酸，三氟乙酸和盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″或称为“组合物”涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由组合规定量的规定成分得到的任何产品。优选地，它涵盖包含一种或多个活性成分、和包含惰性成分的任选载体的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种所述成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种所述成分的离解，或者由一种或多种所述成分的其他类型反应或相互作用得到的任何产物。
“保护基”或“保护基团”是指这样的基团，在合成化学中在与其常规相关的意义上，其选择性地封闭多官能化合物中的一个反应部位以使化学反应可以在另一个未受保护的反应部位选择性地进行。本发明的某些过程依赖于保护基团以封闭反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中可互换使用并且是指意图在合成程序期间保护氮原子免于不希望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基，乙酰胺基，苄基(Bn)，苄氧基羰基(羰基苄氧基，CBZ)，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择易于除去和具有承受后续反应的能力的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固态具有俘获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过组合一个或多个水分子与其中水保持其分子状态为H2O的物质之一而形成，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
″帕金森病″是指中枢神经系统的变性障碍，其损害运动技能，说话和/或认知功能。帕金森病的症状可以包括例如肌肉僵硬、震颤、身体运动变慢(运动迟缓)和身体运动丧失(运动不能)。
″Lewie体病″也称为″Lewie体痴呆″，弥散Lewy体病″，皮质Lewie体病″，是指解剖学特征在于脑中存在Lewie体的神经变性障碍。
“受治者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类如黑猩猩和其他猿类和猴物种；家畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治者”不表示具体年龄或性别。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示对于在体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数地转化为pIC50值(-logIC50)，其中较高值指数地指示更大的效力。IC50值不是绝对值，而是依赖于实验条件如采用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转化为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。它利用竞争结合测定进行测量并且等于如果没有竞争配体(例如放射配体)存在，特定抑制剂将占据50％的受体时的浓度。Ki值可以对数地转化为pKi值(-logKi)，其中较高的值指数地指示更大的效力。
“治疗有效量”是指当给予受治者以治疗疾病状态时，足以实现对疾病状态的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、治疗的疾病状态、严重度或治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药的途径和形式、参与的医学或兽医学医生的判断和其他因素而变化。
当提及变量时，术语“如本文定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果存在的优选、更优选和最优选的定义。
术语“四氢呋喃基-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指经由如本文定义的烷基连接的四氢呋喃基。
术语“四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指经由如本文定义的烷基连接的四氢吡喃基。
术语“氧杂环丁烷基-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指经由如本文定义的烷基连接的氧杂环丁烷基。
“治疗有效量”是指，当给予受治者以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、治疗的疾病状态、严重度或治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药的途径和形式、参与的医学或兽医学医生的判断和其他因素而变化。
当提及变量时，术语“如上定义的那些”和“本文中定义的那些”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果存在的特别定义。
疾病状态的“治疗”或“处理”尤其包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，和/或减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状的暂时或永久减退。
当提及化学反应时，术语“处理”，“使...接触”和“使...反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生指定和/或期望产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始添加的两种试剂的组合导致，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成所述指定和/或期望产物。
命名和结构
通常，在本申请中使用的命名和化学名称基于CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM。除非另有指明，在本文中的结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价表示存在氢原子。在含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放价，并且变量如Ra，Rb或Rc在该杂芳基环上显示的情况下，这样的变量可以结合或接合至该开放价氮。在手性中心存在于结构中但对于该手性中心没有显示特定立体化学的情况下，与该手性中心相关的两种对映体都由该结构涵盖。在本文中显示的结构可以以多种互变异构体形式存在的情况下，所有这样的互变异构体都由该结构涵盖。本文的结构中表示的原子意图涵盖这样的原子的所有天然同位素。因此，例如，本文中表示的氢原子意味着包括氘和氚，并且碳原子意味着包括C13和C14同位素。
本文中确定的所有专利和出版物通过引用以其整体并入本文中。
本发明的化合物
本发明提供式I的化合物：
或其药用盐，
其中：
m是0至3；
X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；四氢吡喃基；四氢吡喃基-C1-6烷基，氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4是：氢，C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；
或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；C1-6烷基-杂环基，C1-6烷氧基-C1-6烷基或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且
R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。
本发明提供式I的化合物或其药用盐，其中：
m是0或1，
X是：-NRa-或-O-，其中Ra是氢；
R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基其中该C3-6环烷基部分任选被以下各项任选取代：四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；四氢吡喃基；四氢吡喃基-C1-6烷基；
或R1和Ra连同它们连接的原子可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O和N的杂原子；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C1-6炔基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选地被乙酰基取代；
R3是：-OR4；卤素；C1-6烷基；C3-6环烷基；
R4是：氢，C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C3-6环烷基-C1-6烷基取代的C3-6环烷基；
R5是：氢或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤素和腈；
或R5和R6连同它们连接的氮原子形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O和N的杂原子，并且其任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-羰基；C1-6烷基-杂环基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且
R7是：卤素或C1-6烷氧基。
本发明提供式I的化合物或其药用盐，其中：
m是0或1，
X是-NH-或-O-，
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；氰基或卤代-C1-6烷基；
R3是-OR4或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是：氢；
n是0；
R6是C1-6烷基；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉代环；并且
R7是卤素或C1-6烷氧基。
本发明提供式I的化合物或其药用盐，其中：
m是0或1，
X是-NH-或-O-，
R1是甲基或乙基；
R2是Cl，CN或三氟甲基；
R3是Cl，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；
R5是：氢；
n是0；
R6是叔丁基；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉代环；并且
R7是F或甲氧基。
本发明还提供式I的化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；
或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且
R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方式中，n是0。
在式I的某些实施方式中，n是1。
在式I的某些实施方式中，R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其可以被氧代基、卤素或C1-6烷基任选取代。
在式I的某些实施方式中，R1和Ra连同它们连接的原子一起形成五或六元环。
在式I的某些实施方式中，R1和Ra连同它们连接的原子一起形成吡咯烷基，哌啶基或唑烷酮基。
在式I的某些实施方式中，R2是乙酰基。
在某些实施方式中，主题化合物是式II的化合物：
或其药用盐，
其中X，m，R1，R2，R3，R5和R7如式I中定义。
在某些实施方式中，主题化合物是式II的化合物：
或其药用盐，
其中：
m为0至3；
X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R3是：-OR4；卤素；氰基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；
或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且
R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方式中，当R1是C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基时，则X是-O-。
在式I的某些实施方式中，当R1是环丙基，环丁基，环丙基-C1-6烷基或环丁基-C1-6烷基时，则X是-O-。
在式I或式II的某些实施方式中，m为0至2。
在式I或式II的某些实施方式中，m是0或1。
在式I或式II的某些实施方式中，m是0。
在式I或式II的某些实施方式中，m是1。
在式I或式II的某些实施方式中，r是0。
在式I或式II的某些实施方式中，r是2。
在式I或式II的某些实施方式中，X是-NRa-或-O-。
在式I或式II的某些实施方式中，X是-NRa。
在式I或式II的某些实施方式中，X是-O-。
在式I或式II的某些实施方式中，X是-S(O)n-。
在式I或式II的某些实施方式中，X是-NH-或-O-。
在式I或式II的某些实施方式中，Ra是氢。
在式I或式II的某些实施方式中，Ra是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；或C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是氨基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是任选被C1-6烷基取代的C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是四氢呋喃基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；环丙基乙基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；环丙基乙基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；3，3-二甲基丙基；环戊基；环己基；环戊基甲基；甲氧基乙基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：甲基；乙基；正丙基；异丙基；或异丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是甲基或乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基甲基；或环丙基乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R1是：环戊基；环己基；或环戊基甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；氰基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；卤代-C1-6烷基；或氰基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是：卤素；或卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是卤素。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是四氢呋喃基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是四氢呋喃基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氧杂环丁烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是卤素，三氟甲基或氰基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氯，三氟甲基或氰基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氟，氯或溴。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氯。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氟。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是溴。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是三氟甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是氰基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是C2-6炔基。
在式I或式II的某些实施方式中，R2是C2-6烯基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是-OR4。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：C1-6烷基；或卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：卤素；或-OR4。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：卤素；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷基氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷基氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：卤素；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：甲氧基；卤素；三氟甲氧基；二氟甲氧基；2-卤代-乙氧基或2，2，2-三卤代乙氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：甲氧基；或卤素。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：甲氧基；氯；或氟。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是氯。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是氟。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：C1-6烷氧基；氰基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是：C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是氰基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是四氢呋喃基。在式I或式II的某些实施方式中，R3是四氢呋喃基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是氧杂环丁烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R3是氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；或C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是C3-6环烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是四氢呋喃基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是四氢呋喃基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是氧杂环丁烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是或氧杂环丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是：甲基；乙基；异丙基；环丙基；环丁基；环丙基甲基；环丁基甲基；2-卤代乙基；或2，2，2-三卤代乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R4是甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5是氢。
在式I或式II的某些实施方式中，R5是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5是甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5是乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是氢。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是羟基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是氨基-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代的C3-6环烷基：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是C3-6环烷基-C1-6烷基，其中其C3-6环烷基部分任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R6是杂环基，这样的杂环可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R6是杂环基，这样的杂环可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文定义的被任选取代，即，这样的杂环基任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代杂环基：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R6是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文定义的被任选取代，即，这样的杂环基部分任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R6是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是杂环基-C1-6烷基，其中其杂环基部分任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是：氢；甲基；乙基；异丙基；或环丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是：氢；甲基；乙基；异丙基；2-氨基-丙基；氧杂环丁烷-3-基；2-甲氧基-乙基；2-羟基-乙基；环丙基；哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；叔丁基；2-羟基-2-甲基-丙基；环丁基；1-甲基-环丁基；2-羟基-丙基；1-氰基-环丙基；3，3-二氟-环丁基；环丙基甲基；3-氟-环丁基；或2，2-二氟乙基；
在式I或式II的某些实施方式中，R6是氢。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是异丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2-氨基-丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是氧杂环丁烷-3-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2-甲氧基-乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2-羟基-乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是环丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是哌啶-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是1-甲基-哌啶-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是叔丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2-羟基-2-甲基-丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是环丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是1-甲基-环丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2-羟基-丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是1-氰基-环丙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是3，3-二氟-环丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是环丙基甲基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是3-氟-环丁基。
在式I或式II的某些实施方式中，R6是2，2-二氟乙基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6与它们连接的氮原子形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤素，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，或杂环基，或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R5和R6与它们连接的氮原子形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，这样的环可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；氮杂基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，这样的环可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成吗啉基，该吗啉基任选地被独立选自下列各项的基团取代一次或两次：C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤素，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或者两个基团连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成哌啶基，该哌啶基任选地被独立选自下列各项的基团取代一次或两次：C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤素，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或者两个基团连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6与它们连接的氮原子形成哌嗪基，该基团任选地被独立选自下列各项的基团取代一次或两次：C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤素，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或者两个基团连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6与它们连接的氮原子形成吡咯烷基，该基团任选地被独立选自下列各项的基团取代一次或两次：C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，羟基，羟基-C1-6烷基，卤素，腈，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，C3-6环烷基-羰基，氨基，或杂环基，或者两个基团连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；和4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基.
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-羟基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4，4-二甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，5-二甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-羟基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4，4-二氟-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-甲氧基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-氰基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-氟-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-甲氧基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-乙基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-乙酰基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-三氟甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-叔丁基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-羟基甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-甲基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-三氟甲基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(2，6-二甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2，2-二乙基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-羟基甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-异丁基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-羟基甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，3-二甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-甲基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-异丙基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(S)-3-甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(R)-3-甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-环丁基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-二甲基氨基-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(4，4-二氟-哌啶-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)。在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成4-甲氧基-哌啶-1-基)。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-氰基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，5-二甲基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3-氟-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(S)-3-氟-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基。在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是卤素。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是卤代-C1-6烷基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是卤代-C1-6烷氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是卤素或甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是氟，氯或甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是氟或氯。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是甲氧基。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是氯。
在式I或式II的某些实施方式中，R7是氟。
在式I或式II的某些实施方式中，其中R5和R6与它们连接的氮原子形成三至六元环，该主题化合物可以由式III表示：
其中：
p为0至2；
当p是1或2时，Y是：-O-；-S(O)r-；-NR10；或-CR11R12-；并且当p是0时，Y是-CR11R12-；
R8和R9各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；
或者R8和R9连同它们连接的原子一起形成五元或六元环；
R10是：氢；C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；
或者R8和R9中的一个连同R10以及它们连接的原子一起形成五元或六元环；
R11是：氢；C1-6烷基；或卤素；
R12是：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；
或者R11和R12连同它们连接的原子一起可以形成3至6元环，该环任选地包括选自O、N和S的杂原子；
或者R8和R9中的一个连同R10以及它们连接的原子一起形成五元或六元环；
或者R8和R9中的一个连同R12以及它们连接的原子一起形成五元或六元环；并且
m，r，X，R1，R2，R3和R7如本文所定义。
在式III的某些实施方式中，p是0或1。
在式III的某些实施方式中，p是0。
在式III的某些实施方式中，p是1。
在式III的某些实施方式中，p是2。
在式III的某些实施方式中，Y是-O-；-NR10；或-CR11R12-。
在式III的某些实施方式中，Y是-O-。
在式III的某些实施方式中，Y是-NR10-。
在式III的某些实施方式中，Y是-S(O)r-。
在式III的某些实施方式中，Y是-CR11R12-。
在式III的某些实施方式中，R8是氢。
在式III的某些实施方式中，R9是氢。
在式III的某些实施方式中，R8和R9是氢。
在式III的某些实施方式中，R8和R9是氢，C1-6烷基或卤素。
在式III的某些实施方式中，R8和R9连同它们连接的原子一起形成五或六元环。
在式III的某些实施方式中，R8和R9中的一个连同R10和它们连接的原子一起形成五或六元环。
在式III的某些实施方式中，R8和R9中的一个连同R12和它们连接的原子一起形成五或六元环。
在式III的某些实施方式中，R10是氢。
在式III的某些实施方式中，R10是C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R10是羟基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R10是卤代-C1-6烷基
在式III的某些实施方式中，R10是羟基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R10是C1-6烷基-羰基。
在式III的某些实施方式中，R10是C1-6烷基-磺酰基。
在式III的某些实施方式中，R10是C3-6环烷基
在式III的某些实施方式中，R10是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R10是C3-6环烷基-羰基。
在式III的某些实施方式中，R10是杂环基。
在式III的某些实施方式中，R10是杂环基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R11是氢或C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R11和R12是氢。
在式III的某些实施方式中，R11是氢。
在式III的某些实施方式中，R11是C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R11是卤素。
在式III的某些实施方式中，R12是氢。
在式III的某些实施方式中，R12是C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R12是卤代-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R12是C1-6烷氧基。
在式III的某些实施方式中，R12是卤代-C1-6烷氧基。
在式III的某些实施方式中，R12是羟基。
在式III的某些实施方式中，R12是羟基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R12是卤素。
在式III的某些实施方式中，R12是腈。
在式III的某些实施方式中，R12是C1-6烷基-羰基。
在式III的某些实施方式中，R12是C1-6烷基-磺酰基。
在式III的某些实施方式中，R12是C3-6环烷基。
在式III的某些实施方式中，R12是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方式中，R12是C3-6环烷基-羰基。
在式III的某些实施方式中，R12是氨基。
在式III的某些实施方式中，R12是二甲基氨基。
在式III的某些实施方式中，R12是杂环基。
在式III的实施方式中，其中R10是杂环基，这样的杂环基可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式III的实施方式中，其中R10是杂环基，这样的杂环基可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式III的实施方式中，其中R10是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式III的实施方式中，其中R10是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式III的实施方式中，其中R12是杂环基，这样的杂环基可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式III的实施方式中，其中R12是杂环基，这样的杂环基可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式III的实施方式中，其中R12是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；其中该杂环基部分各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
在式III的实施方式中，其中R12是杂环基-C1-6烷基，其杂环基部分可以是：氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；各自如本文中定义的被任选取代。
在式III的某些实施方式中，R11和R12连同它们连接的原子一起形成三至六元环，该环任选地包括选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式IV表示：
其中m，X，R1，R2，R3，R7，R8和R9如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式V表示：
其中m，X，R1，R2，R3，R7，R8，R9和R10如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式VI表示：
其中m，X，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R11和R12如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式VII表示：
其中m，X，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R11和R12如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式VIII表示：
其中m，p，X，Y，R1，R2，R4，R7，R8和R9如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式IX表示：
其中m，X，R1，R2，R4，R7，R8和R9如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式X表示：
其中m，X，R1，R2，R4，R7，R8，R9和R10如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式XI表示：
其中m，X，R1，R2，R4，R7，R8，R9，R11和R12如本文所定义。
在某些实施方式中，主题化合物可以更特别地由式XII表示：
其中m，X，R1，R2，R4，R7，R8，R9，R11和R12如本文所定义。
在一些实施方式中，主题化合物可以由式XIII表示：
其中p，X，Y，R1，R2，R3，R7，R8和R9如本文所定义。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11和R12中的任一个是烷基或含有烷基部分，这样的烷基优选是低级烷基，即C1-6烷基，并且在许多实施方式中可以是C1-4烷基。
在某些实施方式中，本发明提供如本文中描述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-环丙基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮，
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(2-氟-3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮，
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲酮，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，
(2-乙氧基-5-氟-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-3-异丙氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-3-异丙氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮，
(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基-氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮，
(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮，
(4-(5-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮，
(4-(5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-{5-氯-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
(4-{5-氯-4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮，
(5-氯-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
[2-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[3-(2-氟-乙氧基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-溴-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-溴-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丁氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丁基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丙基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丙基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-异丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丁氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-2，2-二-氘-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-2，2-二-氘-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环己基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环戊基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-异丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-异丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-异丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丁氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-二氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-二氟甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，2-二乙基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-异丁基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丁基-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丁基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-碘-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-乙氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氟-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-异丙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(1-甲基-环丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2，2-二氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-环丙基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-3-环丁氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-环丁氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环丁基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环戊基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(四氢-呋喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(四氢-吡喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
1-(4-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-腈，
1-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-{2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-基}-乙酮，
1-{4-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-(2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四氟吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(4-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-吡喃-3-基)-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2-二氟-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(3，3-二氟-环丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-乙基氨基-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-腈，
4-甲氧基-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-腈，
5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
5-氯-2-甲氧基-N，N-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-环丁基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-环丙基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮，
N-(3，3-二氟-环丁基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(3-氨基-丙基)-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(3-氨基-丙基)-5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4，4-二氟-环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N，N-二乙基-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，和
N-叔丁基-5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
在某些实施方式中，本发明提供如本文所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮，
(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
[2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，和
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
在某些实施方式中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含：
(a)药用载体；和
(b)权利要求1的化合物。
在某些实施方式中，本发明提供如本文所述的化合物，用作治疗活性物质。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗以下疾病的方法：帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病，L-多巴诱导的运动障碍，癌症或增生性紊乱，如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病，或多发性骨髓瘤，或炎性疾病如麻风病，克罗恩氏病，肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，所述方法包括向需要其的受治者给药如本文中所述的有效量的化合物。
在某些实施方式中，本发明涉及如本文所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用治疗性和/或预防性治疗帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病，L-多巴诱导的运动障碍，癌症或增生性紊乱，如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病，或多发性骨髓瘤，或炎性疾病如麻风病，克罗恩氏病，肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
在某些实施方式中，本发明提供如本文描述的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病，L-多巴诱导的运动障碍，癌症或增生性紊乱，如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病，或多发性骨髓瘤，或炎性疾病如麻风病，克罗恩氏病，肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病或L-多巴诱导的运动障碍的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药如本文所述的有效量的化合物。
在某些实施方式中，本发明涉及如本文所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病或L-多巴诱导的运动障碍。
在某些实施方式中，本发明提供如本文所述的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病，亨廷顿病，Lewie体痴呆，阿尔茨海默病或L-多巴诱导的运动障碍。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药如本文所述的有效量的化合物。
在某些实施方式中，本发明涉及如本文所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性或预防性治疗帕金森病。
在某些实施方式中，本发明提供如本文所述的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病。
本发明还提供用于治疗由LRRK2受体介导或其他方式与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是神经变性病如帕金森病、亨廷顿病或Lewie体痴呆。
所述疾病可以是CNS紊乱如阿尔茨海默病和L-多巴诱导的运动障碍。
所述疾病可以是癌症或增生性紊乱如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌或肺癌，急性髓性白血病或多发性骨髓瘤。
所述疾病可以是炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
本发明还提供一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明的化合物。
依照本发明的方法的代表性化合物显示在以下实验实施例中。
合成
本发明的化合物可以通过在以下显示和描述的示例性合成反应方案中描绘的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可从商业供应商如AldrichChemicalCo.获得，或依照参考文献中提出的程序由本领域技术人员已知的方法制备，如Fieser和Fieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons：NewYork，1991，Volumes1-15；Rodd’sChemistryofCarboncompounds，ElsevierSciencePublishers，1989，Volumes1-5andSupplementals；以及OrganicReactions，Wiley&Sons：NewYork，1991，Volumes1-40。以下合成反应方案仅仅是一些方法的示例，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且对这些合成反应方案可以进行各种更改且这对已参考本申请中包含的公开内容的本领域技术人员来说是有启示的。
如果需要，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这样的材料可以利用常规手段，包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非有相反规定，本文中描述的反应可以在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃的温度范围，例如约0℃至约125℃，或方便地在约室温(环境温度)例如约20℃下进行。
以下方案A举例说明了可用来制备式I或式II的特定化合物的一种合成程序，其中X，m，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文所定义。
方案1
在方案A的步骤1中，二氯嘧啶化合物a与试剂b反应而得到嘧啶化合物c。步骤1的反应可以在极性溶剂条件下发生。在其中X是-O-(试剂b是醇)的本发明的实施方式中，步骤1的反应可以在碱存在下进行。
在步骤2中，嘧啶化合物c经过与氨基苯甲酸化合物d反应而提供氨基吡啶化合物e。步骤2的反应可以在极性质子溶剂中并且在酸如HCl存在下发生。
酰胺偶联反应在步骤3中进行，其中化合物e与胺f反应生成根据本发明的式I或式II的化合物。步骤3的酰胺偶联反应可以利用各种熟知的酰胺偶联试剂如碳二亚胺(如DCC，DIC，EDC等)、铵盐(如HATU，HBTU，TBTU等)或磷盐(如BOP，PyBOP等)，在有或没有苯并三唑衍生物如HOBt，HOAt，DhbtOH等存在下进行。在其他实施方式中，酰胺形成可以利用酰基氯或酸酐中间体(未显示)实现。
对于方案A的程序的许多变形是可能的并且它们对本领域技术人员来说是有启示的。对于制备本发明的化合物的具体细节在以下实施例中描述。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，或其单个异构体、或异构体的外消旋或非外消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，连同至少一种药用载体，以及任选的其他治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物通过对于用于类似用途的试剂的接受给药模式中的任一种以治疗有效量进行给药。合适的剂量范围通常为1-500mg/天，例如1-100mg/天，并且最优选1-30mg/天，这取决于许多因素如治疗的疾病的严重度、受治者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力、给药的途径和形式、给药涉及的适应症，以及涉及的医疗实践者的偏好和经验。治疗这样的疾病的本领域普通技术人员，无需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容，将能够对于给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。
术语“药用赋形剂”表示不具有治疗活性并且是无毒的任何成分，如配制药物产品中使用的崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
只要手性碳存在于化学结构中，则它意指所有与该手性碳相关的立体异构体由该结构所涵盖。
本发明还提供药物组合物、使用的方法、以及制备前述化合物的方法。
所有单独的实施方式可以进行组合。
本发明的化合物可以作为药物制剂给药，包括适用于经口(包括含服和舌下)、经直肠、鼻道、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，胸内，皮下和静脉内)给药或以适合于通过吸入或吹入法给药形式的那些制剂。给药的一种特别方式通常是经口，使用可以根据病痛程度进行调节的方便日剂量方案。
本发明的一种化合物或多种化合物，连同一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂，可以放入药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分(在有或没有另外的活性化合物或成分下)构成，并且单位剂型可以含有与采用的所需日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以如下采用，作为固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂、缓释制剂，或液体乳溶液、混悬剂、乳剂、酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或以用于肠胃外使用的无菌注射液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽泛地约0.01至约一百(100)毫克的制剂相应地是合适代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成广泛的各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种化合物或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂，或封装材料。在粉末剂中，载体通常是细分固体，其是与细分活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适比例与具有必要粘接能力的载体混合并以所需性状和尺寸压紧。粉末剂和片剂可以含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。合适载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意图包括活性化合物与作为载体的封装材料的制剂，提供其中活性成分(在有或没有载体下)被载体(其与它联合)包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、烷基、扁囊剂和锭剂可以作为适用于口服给药的固体形式。
适用于口服给药的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬剂，或固体形式制剂，其预计在即将使用之前转化为液体形式制剂。乳剂可以以溶液制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并添加合适着色剂、香料、稳定剂和增稠剂制备。水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维、羧甲基纤维素钠以及其他熟知的悬浮剂来将细分活性组分分散在水中而制备。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续灌注)并且可以以单位剂量形式存在于安剖、预填充注射器、小体积灌注或添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采用这样的形式，作为在油性或水性媒介中的混悬剂、溶液、或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉末形式，通过消毒固体的无菌分离获得，或者通过从用合适媒介例如无菌的无致热源水在使用之前进行构建的溶液进行冻干而获得。
本发明的化合物可以配制用于局部给药至表皮，作为软膏、霜剂或洗剂，或者作为经皮贴剂。软膏和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中添加合适增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适用于在嘴中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在香味基质，通常是蔗糖和阿拉伯糖或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制用于作为栓剂给药。低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物首先熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀地分散。熔化的均匀混合物然后倒入方便尺寸化模具中，允许冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。含有除了活性成分外的这样的载体的子宫托、塞子、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂在本领域已知是合适的。
主题化合物可以配制用于鼻道给药。溶液或混悬剂通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接施用于鼻腔。所述制剂可以以单个或多个剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者给药适当、预定量的溶液或混悬剂而实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量的雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是给药至呼吸道，并且包括鼻内给药。所述化合物通常具有小粒度，例如为五(5)微米或更小的级别。这样的粒度可以通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。活性成分提供在压缩包中，其具有合适推进剂如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他合适气体。气溶胶可以方便地还含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如化合物在合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶或薄膜包中的胶囊或药筒中，所述粉末可以借助于吸入者从它们进行给药。
当需要时，制剂可以用适用于活性成分的缓释或控释给药的肠溶衣制备。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中进行配制。这些递送系统在需要化合物的缓释时以及患者顺应治疗方案是关键时是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体载体。感兴趣的化合物也可以组合渗透增强剂，例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统通过手术或注射皮下地插入到皮下层。该皮下植入物将所述化合物封装在脂溶性膜，例如硅橡胶，或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂可以为单位剂型。以这样的形式，制剂可以细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量的制剂的包装，如包装片剂、胶囊和在小瓶或安剖中的粉末剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。
其他合适药物载体和它们的制剂描述在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995，由E.W.Martin编辑，MackPublishingCompany，19thedition，Easton，Pennsylvania中。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在以下描述。
效用
本发明的化合物可用于治疗LRRK2介导的疾病或病症，包括神经变性病如帕金森病、Lewy体痴呆和亨廷顿氏病，以及用于增强通常需要其的受治者的认知记忆。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为其示例和代表。
除非另有指明，所有温度包括熔点(即，MP)为摄氏度(℃)。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可以不必直接由初始加入的两种试剂的组合导致产生，即可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致指定和/或期望产物的形成。以下缩写可能用于制备和实施例中。
缩写列表
AcOH乙酸
AIBN2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Atm.大气压
(BOC)2O二碳酸二叔丁酯
DCM二氯甲烷/甲叉二氯
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPF1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
Et2O二乙醚
EtOH乙醇/乙基醇
EtOAc乙酸乙酯
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯甲
铵
HBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT1-羟基苯并三唑
HPLC高压液相色谱
RPHPLC反相高压液相色谱
i-PrOH异丙醇/异丙基醇
LCMS液相色谱/质谱
MeOH甲醇/甲基醇
MW微波
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
PSI磅/平方英寸
RT室温
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
制备1：2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺
向250mL装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入9.0g5-氟-2，4-二氯-嘧啶，40mL甲醇和15mL在乙醇中的8M甲胺。反应发热(轻微放热)并允许在室温搅拌～30分钟。通过TLC(1∶1EtOAc∶庚烷)和LCMS的检查显示完全反应。反应进行浓缩而得到9.77g粗材料，其在流动在DCM中的1％至10％MeOH的梯度的二氧化硅柱上纯化35分钟而得到6.77g纯的2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺。
使用相同的方法来制备下表1中显示的化合物，其中利用合适商购获得的取代2，4-二氯-嘧啶和胺。
表1
制备2：2，5-二氯-4-甲氧基嘧啶
向250mL装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入1g5-氯-2，4-二氯-嘧啶和15mL的二乙醚。将混合物在冰浴中冷却至0℃，然后缓慢加入1当量的在甲醇中的甲醇钠(由120mg的钠与4ml的甲醇在室温下反应制备)。反应在室温下搅拌过夜并通过LCMS检查。过滤白色沉淀并且固体用冷甲醇洗涤。在干燥后，获得0.98g的纯2，5-二氯-4-甲氧基嘧啶并且该材料在未经进一步纯化下使用。
使用相同方法来制备下表2中所示的化合物，利用是合适的商购醇和适当取代的2，4-二氯-嘧啶。
表2
制备3：4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
将50mg2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺，57mg4-氨基-3-甲氧基苯甲酸，0.1mL4NHCl在1，4-二烷和1mL正丁醇中的混合物放入10mL有弹簧盖头的(snap-top)微波瓶(CEMCorp.)中并加热至120℃微波达40min。反应通过LC/MS监测。过滤沉淀的固体而得到80mg的4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸。
使用相同的方法来制备下表3中所示的化合物，利用合适的胺和适当取代的2-氯嘧啶。
表3
制备4：4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸
向1g的3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯，3.31g的碳酸铯在20mL的DMF中的溶液中，小心地加入1.5当量的二氟碘甲烷。允许反应温热至室温，接着TLC。在完成反应后，混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化而得到1.2g的3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯。
将3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.9g)放入250mL圆底烧瓶中并溶解在30mL的乙醇中。小心地加入Pd/C(0.15g，10％Pd)并将氢气球连接于该烧瓶。将反应物剧烈搅拌过夜。在通过TLC检查之后，反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩而得到0.6g的4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯，其在未经进一步纯化下使用。
将4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(70mg)，2，5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺，0.1mL的4NHCl/二烷和1mL的正丁醇放入微波瓶中。反应在150℃加热30分钟并通过LCMS监测。混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化而得到100mg的纯4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯。
将4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg)溶解在5mL的THF和5mL的水中。在溶解后，加入234mg的氢氧化锂并且反应在室温搅拌过夜。混合物通过LCMS检查，然后小心地用1NHCl酸化并用乙酸乙酯分配。浓缩有机层并通过硅胶色谱法纯化而得到250mg的4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸。
类似制备的是：
实施例1(4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉 代)甲酮
将100mg4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，47μL吗啉，205mgHATU，188mL二异丙基乙胺在1mL的二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌过夜。反应通过LCMS检查并发现完成。反应用EtOAc稀释，并且有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层并通过制备型反相HPLC纯化而得到12mg的(4-(5-氟-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮。
在下表4中显示了使用以上程序制备的化合物，以及从以下描述的测定确定的所选化合物的质子NMR和LRRK2Ki(微摩尔)数据。
(表中Ex.表示实施例)
表4
实施例2[4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]- 吗啉-4-基-甲酮
向微波管中加入(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯
基)(吗啉代)甲酮(56mg，0.13mmol)、环丙基三氟硼酸钾(39mg，0.27
mmol)、碳酸铯(0.13g，0.40mmol)、甲苯(1.8mL)和水(0.2mL)。混合物通
过氮气鼓泡15分钟进行脱气。然后加入XPhos(2-二环己基膦-2’，4’，6’-三
异丙基联苯)(6.4mg，0.013mmol)和乙酸钯(2mg，0.01mmol)。反应在
Biotage微波中在140℃加热20分钟。将反应混合物过滤并浓缩。粗产
物通过RP-HPLC纯化而得到所需产物(12.6mg，25％)。
利用以上程序制备的另外的化合物在上表4中显示。
实施例3(4-(5-环丁基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基) (吗啉代)甲酮
向微波管中加入(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(100mg，0.24mmol)、环丁基三氟硼酸钾(177mg，1.1mmol)、碳酸铯(0.23g，0.71mmol)、甲苯(2.9mL)和水(0.3mL)。混合物通过氮气鼓泡15分钟进行脱气。然后加入二-(1-金刚烷基)-正丁基膦(19mg，0.053mmol)和乙酸钯(2.6mg，0.026mmol)。反应密封并在11oC加热2小时。反应混合物过滤并浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化而得到所需产物(8.1mg，8.6％)
利用以上程序制备的另外的化合物在上表4中显示。
实施例4：1-{2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧 啶-5-基}-乙酮
(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(100mg，0.24mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)和三丁基乙氧基乙烯基锡(0.16mL，0.47mmol)在甲苯中的混合物在密封管中在110℃搅拌1小时。反应混合物过滤并浓缩。反应混合物通过硅胶垫过滤(用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)而得到粗产物。粗产物的纯化通过反相HPLC实现(9mg，10％)。利用以上程序制备的另外的化合物在上表4中显示。
实施例5：[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯 基]-吗啉-4-基-甲酮
(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(140mg，0.233mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)和三丁基(丙-1-炔基)锡烷(0.20mL，0.66mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在密封管中在110℃搅拌1小时。反应混合物过滤并浓缩。粗产物的纯化通过反相HPLC(9mg，10％)实现。利用以上程序制备的另外的化合物在上表4中显示。
实施例6：[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙基-苯基]-吗啉 -4-基-甲酮
[3-溴-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(0.0500g，0.117mmol)、乙酸钾(0.0172g，0.176mmol)、碳酸钠(0.0186g，0.176mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁合氯化钯(II)(0.00478g，0.00585mmol)的混合物称重到装配有搅拌棒的微波瓶中。然后加入乙腈(0.94mL，18mmol)和脱气的水(0.3mL，20mmol)，并且反应混合物用氮气脱气4min，然后在微波照射下加热至140℃达80min。然后混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并在真空下浓缩。粗产物的纯化通过反相HPLC实现。
实施例7：5-氯-2-甲氧基-4-N，N-二甲基-(4-甲基氨基-5-三氟甲基- 嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(110mg，0.48mmol)、2-氯-4-(甲基氨基)-5-三氟甲基嘧啶(50mg，0.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg，0.012mmol)、xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(14mg，0.024mmole)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)在1，4-二烷中的混合物用氮气脱气5分钟，然后加热至1000C达2小时。冷却的混合物用DCM(10ml)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下干燥中浓缩。剩余物在二乙醚中研磨以得到标题化合物，为浅黄色固体，45mg，47％。
利用以上程序制备的另外的化合物在下表5中显示。
表5
实施例8：5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5- 三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-甲基-丙烷-2-醇)-苯甲酰胺(95mg，0.35
mmol)、2-氯-4-(甲基氨基)-5-三氟甲基嘧啶(50mg，0.23mmol)和对甲苯磺
酸一水合物(49mg，0.26mmol)在1，4-二烷(5ml)中的混合物在1000C搅
拌18h。溶剂通过真空蒸发除去并且剩余物在DCM和K2CO3水溶液之
间分配。分离有机相，真空下浓缩至干并且粗物料通过RP-HPLC纯化，
得到标题化合物，为膏状固体，57mg，55％。
利用以上程序制备的另外的化合物在下表6中显示。
实施例9(3-(2-氟乙氧基)-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)苯基)(吗啉代)甲酮
2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.10g，0.47mmol)、(4-氨基-3-(2-氟乙氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(0.13g，0.47mmol)、三氟乙酸(0.07mL，0.9mmol)在2-甲氧基乙醇(2.5mL)中的混合物在95℃搅拌6小时。将反应物浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化而得到标题化合物(61mg，29％)。利用以上程序制备的另外的化合物在下表6中显示。
实施例10(2-氟-3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)苯基)(吗啉代)甲酮
向2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(180mg，0.97mmol)在DCM(8mL)中的悬浮液中加入吗啉(0.17mL.1.9mmol)，DIEA(0.25mL)和HBTU(0.4g，1.05mmol)。该溶液在室温搅拌18小时。然后反应用水稀释并用DCM(3x)萃取。合并的萃取物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化而得到(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(0.20g，83％)。
将(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(0.20g)和碳载钯(0.1g，10wt％)在乙醇中的悬浮液在氢气下搅拌18小时。然后反应物通过硅藻土过滤并浓缩而得到(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮。
将(4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(0.18g，0.72mmol)和2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.10g，0.47mmol)在2-甲氧基乙醇(2mL)和TFA(0.055mL)的溶液中的混合物在95℃搅拌2小时。浓缩反应物并通过反相HPLC纯化而得到标题化合物。利用以上程序制备的另外的化合物显示在下表6中。
表6
实施例11：2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶 -5-腈
向(4-(5-溴-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(80mg，0.19mmol)，氰化锌(50mg，0.42mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(9mg，0.09mmol)，DPPF(11mg，0.02mmol)在DMF(3mL)中的混合物在105℃在压力管中搅拌18小时。反应混合物过滤并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化而得到标题化合物(70mg，82％)。利用以上程序制备的另外的化合物显示在下表7中。
表7
与酸的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如二烷或THF中并加入适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物转化成与碱的药用盐可以通过用这样的碱处理这样的化合物而实现。形成这样的盐的一种可能方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到该化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。特别是盐酸盐。
在它们的制备没有在实施例中描述的情况下，式I的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据本文中提出的方法制备。起始原料可商购获得、在本领域是已知的或可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应当理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物与LRRK2活性的调节相关。这些化合物依照下文给出的试验进行考察。
实施例12体外LRRK2LabChip(芯片实验室)测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在聚丙烯板中，LRRK2、荧光标记的肽底物、ATP和试验化合物一起温育。使用LabChip3000(CaliperLifeSciences)，在反应之后，底物通过毛细电泳分成两个群体：磷酸化的和未磷酸化的。各自的相对量通过荧光强度量化。LRRK2Ki根据以下方程确定：
Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))。
表4和本文其他地方中的Ki值以μM示出。
使用的测定条件和材料如下：
最终测定条件：
LRRK2G2019S，在5mMMgCl2中：5.2nM(Invitrogenlot#567054A)
LRRK2G2019S，在1mMMnCl2中：11nM(Invitrogenlot#567054A)
LRRK2野生型，在5mMMgCl2中：15nM(Invitrogenlot#500607F)
LRRK2I2020T，在5mMMgCl2中：25nM(Invitrogenlot#43594)
底物：1μM
ATP：130μM
激酶反应时间：2小时
温度：环境温度
总体积：20μl
ATPappKms：
G2019S，在5mMMgCl2中：130μM
G2019S，在1mMMnCl2中：1μM
野生型，在5mMMgCl2中：80μM
I2020T，在5mMMgCl2中：14μM
材料：
固体载体：黑色50μL容积聚丙烯384孔板(MatriCalcat#MP101-1-PP)
激酶：LRRK2G2019S(Invitrogencat#PV4882)。
LRRK2野生型(Invitrogencat#PV4874)。
底物：5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
非结合板：384孔透明V形底聚丙烯板(Greinercat#781280)。
ATP：10mMATP(CellSignalingcat#9804)。
TritonX-100：TritonX-100。
Brij-35：Brij-35(Piercecat#20150)。
涂布试剂#3：涂布试剂#3(Caliper)。
DMSO：DMSO(Sigmacat#34869-100ML)。
完全反应缓冲液：H2O/25mMTris，pH8.0/5mMMgCl2/2mMDTT/0.01％TritonX-100。
终止液：H2O/100mMHEPES，pH7.2/0.015％Brij-35/0.2％涂布试剂#3/20mMEDTA。
分离缓冲液：H2O/100mMHEPES，pH7.2/0.015％Brij-35/0.1％涂布试剂#3/1∶200涂布试剂#8/10mMEDTA/5％DMSO。
化合物板制备：
对于系列稀释液，将34.6μlDMSO加入到第3-24列。对于测定对照，将37.5μlDMSO加入到A和P排的第1和2列，并将50μl25μMG-028831(Staurosporine)加入到B排第1和2列。对于样品：以100μM开始，37.5μlDMSO加入到第1和2列，然后是12.5μl10mM化合物；以10μM开始，78μlDMSO加入到第1和2列，然后是2μl10mM化合物，以及以1μM开始，25μM化合物(2μl10mM化合物+798μlDMSO)加入到空的第1和2列。使用精密仪器来进行1∶3.16系列稀释(“PLK_BM_serial_halflog”)。
ATP制备：
将ATP在完全激酶缓冲液中稀释至282.1μM(终浓度为130μM)。
总体和空白制备：
在完全反应缓冲液中，将底物稀释至4μM。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物以获得空白。合并等体积的完全反应缓冲液和4μM底物并且向该合并的溶液中加入2X最终LRRK2浓度。
测定程序：
向50μl聚丙烯板，将5μl/孔缓冲液/底物用手加入到空白孔中。使用BiomekFX来开始激酶反应(“PLKSAR23ATP”)。将以下各项加入合适孔中：
2μl化合物+23μlATP；
5μl/孔化合物/ATP在测定板中；
5μl/孔激酶/底物在测定板中；
所述板在黑暗中温育2小时。使用BiomekFX来终止激酶反应激酶(“PLKStop”)，并将10μl/孔终止液加入该测定板。结果在LabChip3000上读出。
LabChip3000方案：
LabChip3000使用具有以下工作设置的工作“LRRK2IC50”来运行：
压力：-1.4psi
下游电压：-500V
上游电压：-2350V
后样品缓冲液吸啜时间：75秒
后染料缓冲液吸啜时间：75秒
最终延迟时间：200秒
实施例13体外LRRK2Lanthascreen结合测定
该测定用于通过确定Kiapp、IC50或百分比抑制值，来确定化合物在抑制LRRK2的活性中的效力。在384孔proxiplatesF黑色板中，将浅孔板LRRK2、Eu-抗-GST-抗体、Alexa激酶示踪剂236和试验化合物一起温育。
Alexa“示踪剂”与激酶的结合通过加入Eu-标记的抗-GST抗体进行检测。示踪剂和抗体与激酶的结合产生高度的FRET，而用激酶抑制剂替代示踪剂导致FRET丧失。
使用的测定条件和材料为如下：
最终测定条件：
GST-LRRK2G2019S10nM
Eu-抗-GST-抗体2nM
激酶示踪剂2368.5nM
激酶反应时间：1小时
温度：环境温度
总体积：15μl
DMSO1％
材料：
384孔proxiplatesF黑色浅孔PerkinElmercat#6008260
激酶：LRRK2G2019SInvitrogencat#PV4882(LOT567054A).
Eu-标记的抗-GST抗体Invitrogencat#PV5594
Alexa激酶示踪剂236Invitrogencat#PV5592
TRIS-HClSigmacat#T3253
EGTASigmacat#E3889
Brij-35：Sigmacat#B4184(30％w/v)
DMSO：Sigmacat#D8418
MgCl2Sigmacat#M9272
反应缓冲液：H2O/50mMTris，pH7.4/10mMMgCl2/1mMEGTA/0.01％Brij35.
化合物板制备：
在100％DMSO中系列地稀释化合物(10mM原液)1：3.16(20ul+43.2ul)。12点曲线。在反应缓冲液中稀释每个浓度1∶33.3(3ul+97ul)。加入5ul至测定板。最终最高试验浓度100uM。
总体和空白制备：
在反应缓冲液中，将5ul的DMSO(3％)加入到总体和空白孔中并将5ul的Eu-标记的抗-GST抗体(6nM)加入到空白孔中。
测定程序：
将5ulLRRK2(30nM)/Eu-标记的抗-GST抗体(6nM)混合物加入到化合物和总体孔中。将5ul激酶示踪剂(25.5nM)加入到所有孔中。在室温下在板摇床(温和摇晃)上温育这些板。在PerkinElmerEnVision读数器HTRF方案上读数。
数据处理：
计算比：(665/620)*10000。从所有数据点减去平均背景值。对于每个试验值计算对照的％。将对照的％相对于化合物浓度作图。计算Ki值(xlfit曲线拟合-莫里森方程(Morrisonequation))。
结果表示为Ki(μM)。用于Ki的方程：Y＝V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
其中Et＝4nM
kd(示踪剂)＝8.5nM
示踪剂浓度(S)＝8.5nM.
实施例14帕金森病动物模型
通过给药1-甲基-4-苯基四氢吡啶(MPTP)，其是一种产生纹状体多巴胺(DA)神经末梢标记损失的选择性黑质纹状体多巴胺能神经毒素，帕金森病可以在小鼠和灵长类动物中进行复制。使用MPTP诱导的神经变性，总体依照由Saporito等，J.Pharmacology(1999)Vol.288，pp.421-427描述的方案，可以评价本发明的化合物在治疗帕金森病中的效力。
简言之，将MPTP以2-4mg/ml的浓度溶解在PBS中，并对小鼠(雄性C57，重量为20-25g)皮下注射20至40mg/kg。本发明的化合物用聚乙二醇羟基硬脂酸酯增溶并溶解在PBS中。在MPTP给药之前4至6h，小鼠通过皮下注射给药10ml/kg的化合物溶液，然后每天给药达7天。在最后注射那天，杀死小鼠并封闭中脑并后固定(postfix)在低聚甲醛中。切出纹状体，称重并储存在-70℃。
对由此收集的纹状体，通过如由Sonsalla等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1987)Vol.242，pp.850-857描述的带有电化学检测的HPLC，评价多巴胺及其代谢物二羟基苯基乙酸和高香草酸的含量。纹状体也可以利用Okunu等，AnalBiochem(1987)Vol.129，pp.405-411的酪氨酸羟化酶测定，通过测量与标记的酪氨酸向L-多巴的酪氨酸羟化酶介导的转化相关的14CO2演变进行评价。纹状体还可以利用如由White等，LifeSci.(1984)，Vol.35，pp.827-833描述的单胺氧化酶-B测定，并通过如由Saporito等，(1992)Vol.260，pp.1400-1409描述的检测多巴胺摄取进行评价。
尽管本发明已参考其具体实施方式进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可以进行各种变化并且可以替换等效物，而不背离本发明的真实精神和范围。另外，可以进行许多更改以使具体情形、材料、物质的组成、方法、方法步骤或多个步骤适合于本发明的客观精神和范围。所有这样的更改意图在所附权利要求的范围内。
药物组合物
式I的化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，给药也可以经直肠地实现，例如以栓剂形式，或者非肠道地实现，例如以注射液形式。
式I的化合物及其药用盐可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工，用于生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗有价值物质。
本发明还提供含有式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于它们的制备的方法，该方法包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及如果需要的一种或多种其他治疗有价值物质连同一种或多种治疗惰性载体形成盖伦(galenical)给药形式。
剂量可以在宽范围界限内变化并且当然在每种特定情形下必须被调整以适合个体需要。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或其对应量的药用盐。日剂量可以作为单个剂量或分开剂量给药，并且另外，当发现必要时，也可以超出其上限。
以下实施例举例说明本发明但不限制它，而仅用作其代表。药物制剂方便地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为以下：
实施例A
以常规方式制造以下组成的片剂：
表8：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
表9：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中混合成分1，2和3历时30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表10：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表11：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂团块 1285
总计 1300
表12：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量添加至pH5.0
注射液用水 添加至1.0ml
表13：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表14：可能的小药囊组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。

Claims (19)

1.式I的化合物：
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
X是：-NRa，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；四氢吡喃基；或四氢吡喃基-C1-6烷基；
或者R1和Ra连同它们连接的原子一起形成吡咯烷基，哌啶基或唑烷酮基；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或乙酰基；R3是：-OR4；卤素；C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；R4是：氢，C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或氧杂环丁烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；或杂环基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基和杂环基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤素；或腈；所述杂环基是氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；或者R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基；并且
R7是：卤素或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1的式I的化合物：
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
X是：-NRa，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；或四氢呋喃基-C1-6烷基；
或者R1和Ra连同它们连接的原子一起形成吡咯烷基，哌啶基或唑烷酮基；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或乙酰基；R3是：-OR4；卤素；C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或氧杂环丁烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；
n是0或1；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；或杂环基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基和杂环基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤素；或腈；所述杂环基是氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；
或者R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基；并且
R7是：卤素；或C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II的化合物；
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
X是：-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；或四氢呋喃基-C1-6烷基；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；；
R3是：-OR4；卤素；或任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；
R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或氧杂环丁烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；或杂环基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基和杂环基各自可以任选地被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤素；或腈；所述杂环基是氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；
或者R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基；并且
R7是：卤素或C1-6烷氧基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是C1-6烷基。
5.根据权利要求3的化合物，其中R2是：卤素；卤代-C1-6烷基；或氰基。
6.根据权利要求3的化合物，其中R2是：氯，三氟甲基或氰基。
7.根据权利要求3的化合物，其中R3是：卤素；或-OR4。
8.根据权利要求3的化合物，其中R3是：卤素；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷氧基。
9.根据权利要求3的化合物，其中R3是：甲氧基；氯；或氟。
10.根据权利要求3的化合物，其中m是1并且R7是卤素或甲氧基。
11.根据权利要求3的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子形成选自下列各项的基团：吗啉-4-基；4-羟基-哌啶-1-基；八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基；2-羟基-哌啶-1-基；4，4-二甲基-哌啶-1-基；3，5-二甲基-哌啶-1-基；1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；3-羟基-吡咯烷-1-基；4-甲基-哌啶-1-基；哌啶-1-基；氮杂环丁烷-1-基；4，4-二氟-哌啶-1-基；3-甲基-哌啶-1-基；4-甲氧基-哌啶-1-基；3，3-二氟-哌啶-1-基；4-氰基-哌啶-1-基；4-氟-哌啶-1-基；3-甲氧基-哌啶-1-基；4-乙基-哌嗪-1-基；4-乙酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-哌啶-1-基；4-叔丁基-哌啶-1-基；2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吡咯烷-1-基；4-羟基甲基-哌啶-1-基；2-甲基-哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；4-甲磺酰基-哌嗪-1-基；3-三氟甲基-吡咯烷-1-基；4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基；2-甲基-吗啉-4-基；(2，6-二甲基-吗啉-4-基；2，2-二乙基-吗啉-4-基；3-羟基甲基-吗啉-4-基；2-异丁基-吗啉-4-基；2-羟基甲基-吗啉-4-基；3，3-二甲基-吗啉-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；4-异丙基-哌嗪-1-基；哌嗪-1-基；3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；(S)-3-甲基-吗啉-4-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基；(R)-3-甲基-吗啉-4-基；4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基；4-环丁基-哌嗪-1-基；(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基；4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基；3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；4-二甲基氨基-哌啶-1-基；4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基；(4，4-二氟-哌啶-1-基；(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基；2-氧杂-6-氮杂-螺[33]庚-6-基；2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；4-甲氧基-哌啶-1-基)；[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基；2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基；3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；3-氰基-吡咯烷-1-基；3，5-二甲基-哌嗪-1-基；(3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基；3-氟-吡咯烷-1-基；(S)-3-氟-吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；3，3-二氟-吡咯烷-1-基；3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基；2，2，6，6-四氟-吗啉-4-基；2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基；(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基；(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基；3，4-二氟吡咯烷-1-基；和3-甲氧基吡咯烷-1-基。
12.式III的化合物：
其中：
m是0或1；
X是：-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基；
R1是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；或四氢呋喃基-C1-6烷基；
R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；
R3是：-OR4；卤素；或任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；
R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；或氧杂环丁烷基；
R7是：卤素或C1-6烷氧基；
p为0至2；
当p为1或2时，Y是：-O-；-NR10；或-CR11R12-；并且当p为0时Y是-CR11R12-；
R8和R9各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；或卤素；或者R8和R9连同它们连接的原子一起形成五元或六元环；
R10是：氢；C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；或杂环基；其中所述杂环基是氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；或吗啉基；
或者R8和R9中的一个连同R10以及它们连接的原子一起形成五元或六元环；
R11是：氢；C1-6烷基；或卤素；
R12是：氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；或腈。
13.根据权利要求12的化合物，其中p是1。
14.根据权利要求12的化合物，其中Y是-O-。
15.化合物，其选自：
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-环丙基-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮，
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(2-氟-3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮，
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲酮，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，
(2-乙氧基-5-氟-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-3-异丙氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-3-异丙氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(2-氟-5-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮，
(3-甲氧基-4-(5-甲氧基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基-氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮，(4-(5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(4-{5-氯-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
(4-{5-氯-4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮，
(5-氯-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，
(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
[2-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[3-(2-氟-乙氧基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-溴-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-溴-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丁氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丁基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丙基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-环丙基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-2，2-二-氘-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-2，2-二-氘-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环己基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-环戊基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-异丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-异丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丁氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-二氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-二氟甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，2-二乙基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-异丁基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-甲基-吗啉4-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丁基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[4-(5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-碘-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-乙氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氟-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-异丙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(1-甲基-环丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2，2-二氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-环丙基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-环丁氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环丁基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环戊基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(四氢-呋喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{4-[5-氯-4-(四氢-吡喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
1-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，
1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈，
1-{2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-基}-乙酮，
1-{4-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-(2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四氟吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(4-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-(4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，
2-[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]-4-乙基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，
2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈，
2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-吡喃-3-基)-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2-二氟-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(3，3-二氟-环丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-乙基氨基-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-5-腈，
5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3.-基-苯甲酰胺，
5-氯-2-甲氧基-N，N-二甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-环丁基)-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-环丙基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮，
N-(3，3-二氟-环丁基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(3-氨基-丙基)-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(3-氨基-丙基)-5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4，4-二氟-环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N，N-二乙基-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，
N-乙基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，和
N-叔丁基-5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
16.化合物，其选自：
[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮，
(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，
[2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，
2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，和
N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
或其药用盐。
17.一种组合物，所述组合物包含：
(a)药用载体；和
(b)权利要求1的化合物。
18.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病。
19.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病的治疗活性物质。
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3075730B1 (en) * 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
RS56583B1 (sr) * 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
CN103958482B (zh) * 2011-11-29 2017-06-09 健泰科生物技术公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
KR102012057B1 (ko) * 2011-11-29 2019-08-19 제넨테크, 인크. Lrrk2 조절제로서 아미노피리미딘 유도체
EP3121174A1 (en) * 2011-11-29 2017-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
BR112014012822A8 (pt) 2011-11-30 2017-07-11 Hoffmann La Roche Radioligantes rotulados com flúor-18 e carbono-11 para imagiologia por tomografia por emissão de pósitrons (pet) para lrrk2
JP6218808B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体
CN106279202A (zh) * 2012-05-03 2017-01-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
ES2637245T3 (es) 2012-06-29 2017-10-11 Pfizer Inc. Nuevas 4-(amino sustituido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de LRRK2
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EP2968327A4 (en) * 2013-03-14 2016-09-28 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
EP3030241A4 (en) 2013-08-06 2019-06-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. INHIBITORS OF ACK1 / TNK2.TYROSINE KINASE
ES2663622T3 (es) 2013-12-17 2018-04-16 Pfizer Inc. Novedosas 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 3,4-disustituidas y 7H-pirrolo[2,3-c]piridacinas 4,5-disustituidas como inhibidores de LRRK2
WO2015113451A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN113563342A (zh) * 2015-02-13 2021-10-29 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
SG10201913036RA (en) 2015-02-20 2020-02-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EP3328496A4 (en) * 2015-08-02 2018-12-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
MA44666A (fr) * 2016-04-15 2019-02-20 Epizyme Inc Composés aryle ou hétéroaryle à substitution amine utilisés comme inhibiteurs de ehmt1 et ehmt2
PE20190395A1 (es) 2016-06-16 2019-03-13 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
USD815942S1 (en) 2016-10-13 2018-04-24 Pepsico, Inc. Beverage ingredient cartridge or pod or the like
EP3586848B1 (en) 2017-02-24 2021-09-01 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Pharmaceutical composition comprising compound capable of penetrating blood-brain barrier as effective ingredient for preventing or treating brain cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3717473B1 (en) 2017-11-21 2024-01-10 Denali Therapeutics Inc. Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
MA51339A (fr) 2017-12-20 2020-10-28 Denali Therapeutics Inc Procédé de préparation de composés pyrimidinyl-4-aminopyrazole
MA51738A (fr) 2018-02-05 2021-05-12 Alkermes Inc Composés pour le traitement de la douleur
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EP3788046A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CA3115818A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of wild-type and mutant forms of lrrk2
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN114127057B (zh) 2019-05-10 2024-07-12 德西费拉制药有限责任公司 苯基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL296648A (en) * 2020-03-21 2022-11-01 Arvinas Operations Inc Indazole-based compounds and related methods of use
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
AU2021363536A1 (en) 2020-10-20 2023-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhitibors
MX2023011027A (es) 2021-03-23 2023-09-27 Halia Therapeutics Inc Derivados de pirimidina utiles como inhibidores de la proteina cinasa de repeticion 2 rica en leucina (lrrk2).
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11635223B2 (en) 2021-07-21 2023-04-25 Johnson Controls Tyco IP Holdings LLP Recovery mode algorithm for two stage HVAC equipment
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2024097394A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
WO2024112746A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Denali Therapeutics Inc. Processes and intermediates for the preparation of a pyrimidine aminopyrazole compound
CN116283927A (zh) * 2022-12-20 2023-06-23 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基芳基丙氨酸类衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2153494C2 (ru) 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
KR960704855A (ko) 1993-10-12 1996-10-09 돈 엠. 커. 1n-알킬-n-아릴피리미딘아민 및 이들의 유도체 (1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof)
BRPI9909191B8 (pt) 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
JPH11335373A (ja) * 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
US6172222B1 (en) 1998-06-08 2001-01-09 American Home Products Corporation Diaminopyrazoles
US6458823B1 (en) 1998-06-08 2002-10-01 Wyeth Diaminopyrazoles
JP3635238B2 (ja) 1998-11-10 2005-04-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類
KR20020030791A (ko) 1999-08-12 2002-04-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 ｃ－ＪＵＮ Ｎ-말단 키나제(ＪＮＫ) 및 기타의 단백질키나제 억제제
BRPI0014271B1 (pt) 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL154747A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1343781B1 (en) 2000-12-05 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2432303C (en) 2000-12-21 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
IL159120A0 (en) 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
US6878697B2 (en) 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
CA2463989C (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
WO2003055489A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003210730A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CA2526369A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Ag Iodopyrazolyl carboxanilides
CA2531490A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
CA2533870A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1656372B1 (en) 2003-07-30 2013-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
WO2005013996A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
EP1765791A1 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
CA2578349A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
NZ555474A (en) 2004-12-17 2010-10-29 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
CN101119998A (zh) * 2004-12-21 2008-02-06 先灵公司 吡唑并[1,5－A]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
US20080194606A1 (en) 2005-05-05 2008-08-14 Astrazeneca Pyrazolyl-Amino-Substituted Pyrimidines and Their Use in the Treatment of Cancer
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
WO2006135915A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders
EP1890703B1 (en) 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
CA2621057A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Laboratoires Serono S.A. Ikk inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1934200A1 (en) 2005-09-15 2008-06-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
AR060890A1 (es) 2006-05-15 2008-07-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina y composicion farmaceutica en base a ellos
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
RU2008152193A (ru) 2006-06-15 2010-07-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) 2-амино-4-аминоалкиленаминопиримидины
US20080131937A1 (en) 2006-06-22 2008-06-05 Applera Corporation Conversion of Target Specific Amplification to Universal Sequencing
JP2009542604A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
WO2008016675A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Praecis Pharmaceuticals Incorporated P38 kinase inhibitors
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US20080194575A1 (en) 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
ES2377717T3 (es) 2006-11-27 2012-03-30 Ares Trading S.A. Tratamiento del mieloma múltiple
DK2091918T3 (en) 2006-12-08 2014-12-01 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
WO2008079719A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
JP2010513406A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌治療のための細胞周期キナーゼ阻害剤としての２−［（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタンカルボキサミド誘導体及び関連化合物
US20100204230A1 (en) 2007-02-12 2010-08-12 Peter Blurton Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
KR101132880B1 (ko) * 2007-04-18 2012-06-28 화이자 프로덕츠 인크. 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체
UY31048A1 (es) 2007-04-25 2008-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de pirimidina y usos de los mismos
EP2164841A1 (en) 2007-06-08 2010-03-24 Bayer CropScience SA Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
CN101878216B (zh) 2007-09-28 2013-07-10 西克拉塞尔有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物
JP5548130B2 (ja) 2007-10-09 2014-07-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺虫性ピリミジニルアリールヒドラゾン
AU2008321046B2 (en) 2007-11-16 2013-10-24 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
WO2009071535A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
MX2010006203A (es) 2007-12-07 2010-06-25 Novartis Ag Derivados de pirazol y uso de los mismos como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina.
KR101700454B1 (ko) 2008-02-15 2017-01-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. 피리미딘-2-아민 화합물 및 ｊａｋ 키나제 억제제로서의 그의 용도
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
CN102105150B (zh) 2008-05-21 2014-03-12 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
EP2303824B1 (en) * 2008-06-25 2015-03-25 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011529920A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリミジン化合物、組成物及び使用方法
CA2735730A1 (en) 2008-09-01 2010-03-04 Astellas Pharma Inc. 2,4-diaminopyrimidine compound
JP2012501981A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤としてのヘテロ環置換アニリノピリミジン類
JP2012501983A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−アルキル−置換ジアミノピリミジン類
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
US20110245242A1 (en) 2008-09-03 2011-10-06 Bayer Cropscience Ag Heterocyclically Substituted Anilinopyrimides
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
US20100137313A1 (en) 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
UY32240A (es) * 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR074209A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
JP5908728B2 (ja) 2009-01-06 2016-04-26 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2010118986A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
WO2010142766A2 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
MX2011013325A (es) 2009-06-10 2012-04-30 Abbott Lab 2-(lh-pirazol-4-ilamino)-pirimidina como inhibidores de cinasa.
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
CA2763730A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
CA2763720A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
NZ598705A (en) 2009-09-16 2014-06-27 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
KR20120081609A (ko) 2009-09-29 2012-07-19 글락소 그룹 리미티드 신규 화합물
WO2011060295A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
EP3075730B1 (en) * 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN103958482B (zh) * 2011-11-29 2017-06-09 健泰科生物技术公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
KR102012057B1 (ko) * 2011-11-29 2019-08-19 제넨테크, 인크. Lrrk2 조절제로서 아미노피리미딘 유도체
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
BR112014012822A8 (pt) * 2011-11-30 2017-07-11 Hoffmann La Roche Radioligantes rotulados com flúor-18 e carbono-11 para imagiologia por tomografia por emissão de pósitrons (pet) para lrrk2

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Publication number Publication date
HK1181758A1 (zh) 2013-11-15
BR112012030820B1 (pt) 2021-11-09
HRP20160771T1 (hr) 2016-09-23
CR20120591A (es) 2013-01-11
US20130096102A1 (en) 2013-04-18
JP2013530954A (ja) 2013-08-01
PE20130235A1 (es) 2013-03-04
SI2576541T1 (sl) 2016-07-29
AU2011260323A1 (en) 2012-11-15
WO2011151360A1 (en) 2011-12-08
JP5713367B2 (ja) 2015-05-07
SG185641A1 (en) 2012-12-28
ES2577829T3 (es) 2016-07-19
BR112012030820A8 (pt) 2017-07-11
CA2797947C (en) 2019-07-09
IL222686A0 (en) 2012-12-31
EP3075730A1 (en) 2016-10-05
MA34299B1 (fr) 2013-06-01
AR081577A1 (es) 2012-10-03
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