CN101119998A - 吡唑并[1,5－A]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂 - Google Patents
吡唑并[1,5－A]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂 Download PDFInfo
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Abstract
公开具有结构式(I)的化合物，其中A为亚烷基或任选取代的亚芳基、亚环烷基或杂芳二基；X为－C(O)－或－S(O)2－；R1为烷基或环烷基；R2为氢、卤素或－CN；R3为氢或烷基；R4为氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基－、环烷基、杂环烷基、烷基取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或R3和R4形成任选取代的5元－7元环，所述环任选含有另外的杂原子环成员；R7为烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、环烷基、卤素、吗啉基、任选取代的哌嗪基或任选取代的氮杂环烷基。还公开了这些化合物单独或与治疗帕金森氏病的其它药物联合治疗帕金森氏病的用途、含它们的药用组合物和含组合成分的药剂盒。
Description
背景
本发明涉及取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂；所述化合物治疗中枢神经系统疾病尤其帕金森氏病的用途；和含所述化合物的药用组合物。
已知腺苷是多种生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平上，腺苷是强血管舒张剂和心抑制剂。在中枢神经系统中，腺苷引起镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷引起支气管收缩。在肾水平上，它发挥双相作用，在低浓度下引起血管收缩，而在高剂量下引起血管舒张。腺苷在脂肪细胞中起脂解抑制剂作用，对血小板起抗凝血作用。
腺苷作用由不同膜特异性受体相互作用介导，这些受体属于与G蛋白偶联的受体家族。生物化学和药理学研究以及分子生物学进展，使至少4种腺苷受体亚型得到鉴定：A1、A2a、A2b和A3。A1和A3亲和力强，它们抑制腺苷酸环化酶活性，而A2a和A2b亲和力弱，它们刺激相同酶的活性。还鉴别了能作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物。
A2a受体的选择性拮抗剂具有药理学意义，因为它们的副作用水平低。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可能具有抗抑郁性质和刺激认知功能。此外数据表明，存在于基底神经节的A2a受体密度高，已知基底神经节对运动控制很重要。因此，A2a拮抗剂可改善因神经变性疾病例如帕金森氏病、早老性痴呆中的老年痴呆和器质性精神病所致运动原损伤。
发现某些黄嘌呤类化合物是A1受体选择性拮抗剂，并发现黄嘌呤和非黄嘌呤化合物对A2a具有高亲和力，并对A2a与A1有不同程度的选择性。某些咪唑并-(imidazolo-)和吡唑并-(pyrazolo-)取代的三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂已在例如WO 95/01356；WO 97/05138；和WO 98/52568中公开。2001年5月24日提交的美国专利09/207,143公开了某些吡唑-1-基取代的三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂。2001年10月15日提交的美国专利临时申请60/329,567公开了某些咪唑-1-基取代的三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂。美国专利5,565,460公开某些作为抗抑郁药物的三唑并三嗪；欧洲专利0976753和WO99/43678公开了某些作为腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并嘧啶；WO01/17999公开了某些作为腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并吡啶。
发明概述
本发明涉及结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A为亚烷基、R16-亚芳基、R16-亚环烷基或R16-杂芳二基；
X为-C(O)-或-S(O)2-；
R1为烷基或环烷基；
R2为氢、卤素或-CN；
R3为氢或烷基；
R4为氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、-烷基(allkyl)-NR14R15、环烷基、杂环烷基、烷基取代的杂环烷基、R8-芳基烷基或R8-杂芳基烷基；
或R3和R4与它们连接的氮一起形成5元-7元环，所述环任选包含选自-O-、-S-和-N(R17)-的另外杂原子环成员，所述环任选被以下基团取代：烷基、羟基烷基、R8-芳基烷基、R8-杂芳基烷基、-N(R9)-C(O)烷基、-CO2-烷基、-C(O)NR10R11或杂环烷基；
或R3和R4与它们连接的氮一起形成基团
R7为烷基、R12-苯基、R12-杂芳基、环烷基、卤素、吗啉基、
n为1或2；
R8为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、烷氧基、-CO2H、-CO2-烷基、-CF3、-CN、-CO2NR14R15、-SO2-烷基、-SO2NR14R15和-NR14R15；
R9为氢或烷基；
R10和R11独立选自烷基和环烷基；或R10和R11形成C4-C5亚烷基链，且与它们连接的氮一起形成5元或6元环；
R12为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、烷氧基、-CO2H、-CO2-烷基、-CF3、-CN、-CO2NR14R15、-SO2-烷基、-SO2NR14R15和-NR14R15；
R13为H、OH、羟基烷基或烷基；
R14和R15独立选自氢、烷基和环烷基；
R16为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、OH和烷氧基；和
R17为氢、烷基、环烷基或R8-芳基烷基。
本发明的另一方面是药用组合物，该组合物包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物。
本发明的又另一方面是治疗例如以下的中枢神经系统疾病的方法：抑郁症；认知性疾病和神经变性疾病例如帕金森氏病、老年痴呆或精神病和中风，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物至少一种式I化合物。
本发明还涉及治疗与注意力有关的疾病，例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力不集中的过度反应症(ADHD)。本发明还涉及治疗或预防锥体外系综合征(例如张力障碍、静坐不能、假帕金森综合征和迟发性运动障碍)；治疗原发性(自发性)张力障碍；和治疗或预防患者的张力障碍，该患者因用三环类抗抑郁药、锂或抗惊厥药物治疗引起张力障碍或使用可卡因，所述治疗或预防包括给予需要这种治疗的哺乳动物至少一种式I化合物。本发明还涉及治疗异常运动障碍，例如下肢不宁综合征(RLS)或周期性腿动睡眠障碍(PLMS)，该治疗包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种式I化合物。
尤其是，本发明涉及治疗帕金森氏病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物至少一种式I化合物。
本发明的再另一方面是用至少一种式I化合物和一种或多种可用于治疗帕金森氏病的以下药物的联合药物治疗帕金森氏病的方法：例如多巴胺；多巴胺能激动剂；B类单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。也要求保护药用组合物，该组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种式I化合物和一种或多种已知可用于治疗帕金森氏病的药物。
本发明还包括治疗以下疾病的方法：EPS、张力障碍、RLS或PLMS，该方法包括给予有需要的患者至少一种式I化合物和另一种可用于治疗RLS或PLMS的以下药物的联合药物：例如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂、阿片样物质、抗惊厥药物或铁。
在包括给予本发明联合药物的方法中，可按单独的剂型，同时或序贯给予一种或多种式I化合物和一种或多种其它抗帕金森氏病药物。类似地，可按单独的剂型，同时或序贯给予一种或多种式I化合物和一种或多种可用于治疗EPS、张力障碍、RLS或PLMS的其它药物。因此，也要求保护药剂盒，该药剂盒在独立容器中用单一包装包含用于联合治疗帕金森氏病的药用组合物，其中一个容器含有药用组合物，该组合物含在药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物；和其中在另外的容器中含有一种或多种药用组合物，它们各自含有在药学上可接受的载体中的有效量的可用于治疗以下疾病的药物：帕金森氏病、EPS、张力障碍、RLS或PLMS。
详述
提及以上式I化合物时，优选的式I化合物是其中R1为甲基或环丙基的那些。
优选A为R16-亚芳基，更优选亚苯基。
优选R7为R12-苯基、吡啶基或
更优选R12为氢。当R7为R13-氮杂环烷基时，优选n为1，且R13为羟基烷基，并且更优选
当X为-S(O)2-，且R7为吡啶基时，优选它为2-吡啶基；当X为-C(O)-，且R7为吡啶基时，它可为2-、3-或4-吡啶基。
当X为-S(O)2-，R1为甲基时，优选R2为CN、Cl或Br，而当R1为环丙基时，优选R2为氢。
当X为-S(O)2-时，则优选-NR3R4选自：
当X为-C(O)-时，优选-NR3R4选自：
更优选的是以下的式I化合物：其中X为-S(O)2-，A为亚苯基，R1为甲基，R2为Br，R7为苯基或
和-NR3R4为
还更优选的是以下的式I化合物：其中X为-C(O)-，A为亚苯基，R1为环丙基或甲基，R2为氢，R7为苯基或
且当R1为环丙基时，-NR3R4为
或当R1为甲基时，-NR3R4为
本文中使用的术语“烷基”表示脂烃基，该烃基可为直链或支链，且链中含约1-约6个碳原子。支链表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。合适的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
亚烷基表示二价烷基链，例如-CH2CH2-为亚乙基。
烷氧基表示烷基-O-基团，其中烷基同前所述。合适的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母核部分连接。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
芳基表示6-10个碳原子的单一芳族碳环或双环稠合的碳环，例如苯基或萘基。
杂芳基表示5-6个原子的单环杂芳基，这些原子由2-5个碳原子和1-3个杂原子组成，这些杂原子独立选自N、O和S；或5-10个原子的双环杂芳基，这些原子由1-9个碳原子和1-3个杂原子组成，这些杂原子独立选自N、O和S，条件是所述环不包含相邻氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例是吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例是二氮杂萘基(例如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基也包括在杂芳基的定义中，它们包括在相邻碳原子上与苯环稠合的以上定义的杂芳基环。苯并稠合的杂芳基的实例是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即硫代萘基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基。包括所有位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。还包括所有杂芳基的环氮的N-氧化物。R8-和R12-取代的杂芳基涉及此类基团，其中可取代的环碳原子具有以上定义的取代基。
杂芳二基表示与两个不同基团连接的杂芳基环。例如，在本发明上下文中，当A为杂芳二基时，一个环成员与-NH-连接，而另一个环成员与X连接。作为实例，吡啶二基环如下所示：
亚芳基表示二价芳环，即与两个不同的基团连接的芳环，例如亚苯基。
环烷基表示含约3-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含约3-约7个环原子。合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基等。合适的多环环烷基的非限定性实例包括1-萘烷、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。
亚环烷基表示二价环烷基环，即与两个不同的基团连接的环烷基环，例如1，4-亚环己基
杂环烷基表示3元-6元饱和环，该环由2-5个碳原子和1或2个杂原子组成，这些杂原子选自N、S和O，条件是两个杂原子互不相邻。典型的杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
氮杂环烷基是指5元-6元环，在R7定义中由如下结构所示
式I化合物可形成也在本发明范围内的盐。应理解，除另有说明外，本文中提及式I化合物时包括其盐。本文中使用的术语“盐”是指由无机酸和/或有机酸形成的酸盐；和由无机碱和/或有机碱形成的碱盐。另外，当式I化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，且包括在本文中使用的术语“盐”中。尽管其它盐也是有用的，但优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。可通过例如在介质例如其中盐沉淀的介质或在水性介质中，使式I化合物与一定量例如当量的酸或碱反应，然后冻干，形成式I化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，通常认为适合由碱性药用化合物形成药用盐的酸在例如以下文献中有论述：P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal af Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。这些文献的公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙盐和镁盐；由有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺形成的盐；和由氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可用试剂将碱性含氮基团季铵化，这些试剂为例如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)等。
所有此类酸盐和碱盐将均为在本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，所有酸盐和碱盐均应视为等同于相应化合物的游离形式。
一种或多种本发明化合物也可存在，或任选转化为溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备。因此，例如M.Caira等J.PharmaceuticalSci，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯和水中制备抗真菌药物氟康唑的溶剂合物。E.C.van Tonder等AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12章(2004)；和A.L.Bingham等Chem.Commun.，603-604(2001)中描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限定性方法涉及在环境温度以上将发明化合物溶于需要量的需要溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，在足以形成结晶的速度下，将溶液冷却，然后通过标准方法将结晶分离。分析技术例如I.R.光谱显示溶剂合物(或水合物)结晶中存在溶剂(或水)。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可存在它们的互变异构形式(例如酰胺或亚氨醚)。本文中所有此类互变异构形式作为本发明的一部分考虑。
本发明化合物(包括化合物的那些盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映体形式(不存在不对称碳时，它们甚至也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，如位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)一样包括在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体，或与所有其它立体异构体或其它选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有按IUPAC 1974Recommendations(推荐)定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的用法，将同样用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
式I化合物的多晶型物和式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物均应包括在本发明中。
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物类动物。
用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程或天然来源或其组合中分离后，所述化合物的物理状态。因此，化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指由纯化方法或本文中所述或技术人员熟知的方法得到后，所述化合物的物理状态，其纯度可足够通过本文中所述或技术人员熟知的标准分析技术表征。
例如，环系统中所引出的直线：
表示所指定的线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。
如本领域中众所周知的那样，除另有说明外，从特定原子所画的键(其中在该键的末端没有描绘的部分)表示通过该键与原子连接的甲基。例如：
还应注意，在本文中正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳和杂原子假定具有足够数目的氢原子，以使化合价饱和。
当称化合物中的官能团为“保护”时，它表示当化合物经历反应时，在保护部位的该基团为修饰形式，以排除不期望的副反应。本领域普通技术人员和通过参考标准教科书例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York会认识到合适的保护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R14等)在任何成分或在式I出现一次以上时，其在每一次出现的定义独立于其在其它每次出现时的定义。
本文中使用的术语“组合物”将包括含有指定量的指定成分的产品，和由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。本文中还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。本文中使用的术语“前药”是指给予患者后，通过代谢或化学处理，经过化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 ofthe A.C.S.Symposium Series(A.C.S.专题论文集系列的作为新型释药系统的前药(1987)14)和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供了有关前药的论述，二者通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合体。该物理缔合体涉及不同程度的离子键和包括氢键的共价键键合。在某些情况下，能分离溶剂合物，例如当一个或多个溶剂分子结合至结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限定性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。“有效量”或“治疗有效量”用于阐述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病，从而产生需要的治疗、缓解、抑制或预防作用的量。
通过本领域中已知的一般方法制备式I化合物。优选，通过以下反应流程中所示方法制备式I化合物。在以下的流程和实施例中，使用以下缩写：
Ac 乙酰基
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
CDCl3 d-氯仿
DCE 二氯乙烷
DMAP N，N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMSO d6-二甲基亚砜
DIPEA 二异丙基乙胺
二烷 1，4-二烷
Et 乙基
乙醚 二乙基醚
HATU 六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑
并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵
N-氧化物
LCMS 液相色谱质谱
Me 甲基
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振波谱
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(II)二
氯甲烷加合物
PS-EDC 聚苯乙烯1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基
碳二亚胺)
rt 室温(约25℃)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层层析
THF 四氢呋喃
其中提供NMR数据，在Varian Gemini-400BB或Mercury-400BB上得到1H图谱，并用质子数、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰)和偶合常数(赫兹)，以Me4Si的低场ppm(百万分数)报道。提供LCMS数据时，用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID：梯度流速：0min-10％MeCN，5min-95％MeCN，7min-95％MeCN，7.5min-10％MeCN，9min-终止，进行分析。给出观测到的母体分子离子。
一般而言，可用1类氯化物或2类二氯化物制备本发明所述化合物(流程1)。使3类氨基吡唑与4类酮酸酯缩合，得到5类嘧啶酮，可通过用POCl3处理，将嘧啶酮转化为1类氯化物。按类似方法，由3类氨基吡唑和丙二酸二乙酯6制备2类二氯化物。在流程1中，R7a是R7是烷基、R12-苯基、R12-杂芳基或环烷基。
流程1
可直接由1和2类氯化物，通过用胺处理，实现加入7-氨基官能团，得到8类和9类化合物(流程2)。
流程2
通过用11类苯胺直接置换，或通过12类磺酸制备10类化合物(流程3)。
流程3
11类化合物有市售，或可按流程4中所示方法合成。用胺处理磺酰氯14，然后酸水解，得到11类化合物。
流程4
可将17类氯化物保护为氨基甲酸酯18，再通过钯催化的交叉偶联反应将其转化为19类化合物；脱保护，得到10a类化合物，其中R7a是R12-苯基(流程5)。
流程5
可通过用亲电性卤化试剂例如NBS或NCS处理10a类化合物，制备20类(R2＝Br)和21类(R2＝Cl)化合物(流程6)。
流程6
按流程7中所示制备22和23类化合物。可按前文实例中所述的相同方法，将17类化合物卤化，得到24类化合物。可用胺处理17和24类化合物，得到23和22类化合物。在流程7中，R7b是任选取代的哌嗪基或任选取代的氮杂环烷基。
流程7
按流程8中所示方法，合成25类化合物(R2＝CN)。可使26类丙二腈与肼缩合，得到27类吡唑，可使其与4类酮酸酯缩合，得到28类嘧啶酮。用POCl3处理该嘧啶酮，得到29类氯化物。可通过使29类氯化物与11类苯胺反应，加入7-N氨基官能团。
流程8
通过在标准酰胺偶联条件下，用胺处理33类酸(它可在步骤1或2中由氯化物1得到)，制备31类化合物(流程9)。
流程9
可通过用亲电性卤化试剂例如NBS处理其中R7a为R12-苯基的31a类化合物，制备34类化合物(流程10)。
流程10
可通过用TFA处理36类化合物，得到37类化合物，然后用标准酰胺形成方法，得到35类化合物，制备35类化合物(流程11)。
流程11
可通过在HCl的存在下，用胺R7b-H处理35类氯化物，合成38类化合物(流程12)。
流程12
流程12
通过以下实施例举例说明本文中公开的发明，这些实施例不应视为对本公开范围的限制。替代机理的路线和类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
制备1A
(按类似于WO 2004/026229A2中概述的方法制备)
步骤A：
将5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(1g，0.0103mol)悬浮于AcOH(7ml)，加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.95ml，1.1当量)，将混合物加热回流3h。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残渣与EtOAc一起搅拌，将固体过滤收集，得到1.83g 2-甲基-5-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮。
步骤B：
将步骤A产物(1.83g)溶于POCl3(8.6ml)，加入吡啶(0.43ml)，将混合物在室温下搅拌3天。将得到的黑色溶液用Et2O稀释，过滤。将滤液冷却至0℃，用水淬灭；一但完成淬灭，再加入水，除去有机层。将水层再用Et2O萃取，将合并的有机层用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到1.92g 7-氯-2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，无需进一步纯化即可使用。LCMS：MH+＝244.1。
制备1B
按基本上与制备1A相同的方法，用5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺代替5-甲基-2H-吡唑-3-基胺，制备7-氯-2-环丙基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
1H NMR(CDCl3)δ8.00-7.98(m，2H)，7.48-7.44(m，3H)，7.22(s，1H)，6.35(s，1H)，2.17(m，1H)，1.10-1.05(m，2H)，0.93-0.89(m，2H)，
制备1C-1G
按基本上与制备1A相同的方法，改用第1列中酮酸酯化合物，制备第2列化合物：
制备1H
步骤A：
(按照类似于Polish J.Chem.，56(1982)第963页中所述方法制备)
将3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2g，0.01035mol)和5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(1g，1当量)在140℃下一起加热2h；冷却至室温后，将固体残渣在EtOAc中搅拌，将固体过滤收集，得到1.84g 2-甲基-5-吡啶-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮。
步骤B：
将步骤A产物(1.84g)溶于POCl3(24ml)，冷却至0℃。加入N，N-二甲基苯胺(3.1ml，3当量)，将混合物在60℃下加热16h。将混合物冷却至室温，除去挥发物。将得到的残渣溶于CH2Cl2，倾入冰中，用NaHCO3(饱和)调至pH 8。除去CH2Cl2层，用水洗涤，干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，残渣进行层析(SiO2，己烷-EtOAc/己烷1∶1)，得到1.2g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(m，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.87(t，J＝9.6Hz，1H)，7.41(m，1H)，6.64(s，1H)，2.60(s，3H).
制备1I-1L
按照基本上与制备1H相同的方法，改用第1和2列化合物，合成第3列化合物。
制备1M
步骤A：
将5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺(2.9g，0.0235mol)悬浮于AcOH(18ml)，加入3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(4.67ml，1.1当量)，将混合物加热回流3h。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残渣与EtOAc一起搅拌，将固体过滤收集，得到2g 2-环丙基-5-(2-氟苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(1g，0.00371mol)溶于POCl3(12ml)，冷却至0℃。加入N，N-二甲基苯胺(1.4ml，3当量)，将混合物在80℃下加热16h。将混合物冷却至室温，除去挥发物。将得到的残渣溶于CH2Cl2，倾入冰中，用NaHCO3(饱和)调至pH8。除去CH2Cl2层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc/己烷1∶9)纯化，得到0.85g标题化合物。LCMS：MH+＝288.1。
制备2A
将制备1A的化合物(1.67g，0.00685mol)溶于DMF(66ml)，依次加入对氨基苯磺酸(1.31g，1.1当量)、叔丁醇钾(2.54g，3.3当量)。搅拌16h后，将混合物加入水(500ml)中，酸化至pH3。将得到的沉淀过滤收集，干燥过夜，得到2.17g标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ7.9(m，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59-7.54(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.51(s，1H)，2.53(s，3H).
制备2B
将制备1B的化合物(1.0g，0.0371mol)溶于DMF(30ml)，依次加入对氨基苯磺酸(1.4g，2.2当量)、叔丁醇钾(2.74g，6.6当量)。搅拌16h后，将混合物加入水，酸化至pH3。将得到的沉淀过滤收集，干燥过夜，得到1.25g标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.54(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.36(s，1H)，2.21(m，1H)，1.11(m，2H)，0.99(m，2H).
制备3A
(按类似于美国专利5,755,873中所述方法制备)
步骤A：
将吡咯烷(16ml，0.1925mol)溶于丙酮(40ml)，冷却至0℃；在10min内，加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(15g，0.065mol)。再加入丙酮(13ml)，将混合物加热回流2h。冷却至室温后，将混合物加入水(350ml)中，将得到的沉淀过滤收集，将沉淀物用水洗涤至洗涤液pH为7。将固体真空干燥，得到8.1g N-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]乙酰胺。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(8.1g)悬浮于水(37.5ml)，用浓HCl(19ml)处理。将混合物加热回流1h。冷却至室温后，搅拌下，加入NH4OH(23ml)。将得到的沉淀过滤收集，用水洗涤至洗涤液pH为7。将固体干燥，得到6.0g 4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯胺。
1H NMR(DMSO)δ7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.02(s，2H)，3.03(m，4H)，1.61(m，4H).
制备3B
(按类似于美国专利5,755,873中所述方法制备)
步骤A：
将甲基-(2-吡啶-2-基乙基)胺(8.9ml，0.0643mol)溶于丙酮(13ml)，冷却至0℃，在10min内，加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(5g，0.0214mol)。再加入丙酮(5ml)，将混合物加热回流2h。冷却至室温后，将混合物加入水中，用EtOAc萃取。将萃取液干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，经闪层析(SiO2，EtOAc-MeOH/EtOAc 1∶19)纯化，得到5.6gN-{4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)氨磺酰基]苯基}乙酰胺。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(5.6g)悬浮于水(22.4ml)中，用浓HCl(13.4ml)处理。将混合物加热回流1h。冷却至室温后，搅拌下，加入NH4OH(13.7ml)。将得到的混合物用CH2Cl2萃取；将萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到4.8g 4-氨基-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯磺酰胺。LCMS：MH+＝292.0。
制备4A
(按类似于WO 2004/026229A2中概述的方法制备)
步骤A：
将5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(2g，0.0206mol)溶于EtOH(60ml)，依次加入NaOEt(11.58ml，21％(重量)溶液，2当量)、丙二酸二乙酯(3.44ml，1.1当量)。将混合物加热回流3h。冷却至室温后，将沉淀过滤收集，再用EtOH洗涤，干燥，得到1.6g 2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二酮。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(1.6g)溶于POCl3(18ml)，冷却至0℃，加入N，N-二甲基苯胺(3.43ml)，将混合物在115-120℃下加热过夜。冷却至室温后，将POCl3减压除去，将得到的残渣溶于CH2Cl2，倾入冰中。一但冰融化，将混合物用NaHCO3(饱和)中和，将有机层分离。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到的残渣经闪层析(SiO2，己烷-CH2Cl2)纯化，得到0.734g 5，7-二氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶。1H NMR(CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.52(s，1H)，2.55(s，3H)
制备4B
用基本上与制备4A相同的方法，用5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺和丙二酸二乙酯，得到5，7-二氯-2-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.31(s，1H)，2.17(m，1H)，1.13(m，2H)，0.93(m，2H).
制备5A
将得自制备4A的化合物(734mg，0.00364mol)溶于DMF(16ml)，依次加入4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(800mg，1.1当量)、叔丁醇钾(816mg，2当量)。将混合物搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取，将萃取液干燥(MgSO4)。将萃取液减压浓缩，残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc/己烷35∶65)纯化，得到900mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.35(s，1H)，2.78(s，6H)，2.51(s，3H).
制备5B
用基本上与制备5A相同的方法，用制备3A的产物和制备4B的产物，制备标题化合物。LCMS：MH+＝418.2。
制备5C
将制备5A的产物(588mg，0.00161mol)溶于THF(17.6ml)，加入NBS(288mg，1当量)。5min后，TLC表明反应完成，将混合物减压浓缩。残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc)纯化，得到标题化合物(621mg)。
1H NMR(DMSO)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，6.51(s，1H)，2.65(s，6H)，2.47(s，3H).
制备5A、5B和5C的化合物也是式I化合物。
制备6
将制备5A的化合物(746mg，0.00204mol)溶于二烷(10ml)和二碳酸叔丁酯(667mg，1.5当量)，然后加入DMAP(247mg，1当量)。10min后，再加入二烷(10ml)，将混合物搅拌过夜。加入NaHCO3(饱和)，将混合物用EtOAc萃取，将萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到的残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc/己烷1∶1)纯化，得到0.742g标题化合物。LCMS：MH+＝466.3。
制备7A
步骤A：
将制备1B的产物(0.1g，0.000371mol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，依次加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(79mg，1.1当量)、叔丁醇钾(91mg，2.2当量)。将混合物搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc 1∶4)纯化，得到117mg 4-(2-环丙基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯。LCMS：MH+＝427.2。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(117mg)溶于CH2Cl2(16ml)，依次加入水(0.156ml)、TFA(1.56ml)，将混合物搅拌过夜。通过减压完全除去挥发物，得到110mg标题化合物。LCMS：MH+＝371.2。
制备7B-7F
用基本上与制备7A中所述相同的方法，改用第一列氯化物，制备第2列化合物。
制备7G
将制备1M的产物(250mg，0.000869mol)溶于DMF(4ml)，依次加入对氨基苯甲酸(131mg，1.1当量)、叔丁醇钾(293mg，3当量)。将混合物在室温下搅拌24h。依次加入HCl的二烷溶液(2当量)、水。将得到的固体过滤收集，然后经HPLC(C18，MeCN/H2O/HCO2H 5∶95∶0.1-95∶5∶0.1)纯化，得到50mg标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ7.98(m，3H)，7.62(d，L＝8.8Hz，2H)，7.49(m，1H)，7.31(m，2H)，6.84(s，1H)，6.34(s，1H)，2.17(m，1H)，1.06(m，2H)，0.92(m，2H).
制备8A
(按J.Org.Chem.，21，1956，第1240页中方法制备)
将一水合肼(6.8ml，0.14mol)溶于EtOH(10ml)，冷却至0℃。缓慢加入(1-乙氧基亚乙基)丙二腈(10g，0.073mol)，将混合物在95℃下加热2h。冷却至室温后，加入水(20ml)，将混合物在室温下放置过夜。将混合物减压浓缩，将得到的残渣用EtOH(6ml)和水(6ml)处理。在冰/水浴中冷却10min后，将得到的沉淀过滤收集，得到6.34g5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。
制备8B
将制备8A的产物(2.0g，0.0164mol)溶于AcOH(10ml)。加入苯甲酰基乙酸乙酯(3.2ml，0.018mol)，将混合物加热回流4h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，得到灰白色固体。加入EtOAc，将得到的固体过滤收集，得到2.24g 2-甲基-7-氧代-5-苯基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈。LCMS：MH+＝251.1。
制备8C
将制备8B的产物(0.6g，0.0024mol)悬浮于POCl3(12ml)，在110℃下加热70min。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，得到固体残渣，将其用冰-冷水处理，然后加入NH4OH，直至溶液达到pH 11-12。将得到的固体过滤收集，用水洗涤，得到0.568g 7-氯-2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈。LCMS：MH+＝269.1。
制备9A
将2-(2，6-二氯苯基)乙胺(1ml，0.00663mol)和TEA(1.4ml，1.5当量)溶于THF(20ml)，在冰-水浴中冷却。缓慢加入氯甲酸乙酯(0.95ml，1.5当量)，将混合物在室温下搅拌2h。加入NH4Cl(饱和)，将混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用NH4Cl(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)。将有机溶剂除去，将残渣溶于Et2O(5ml)。在-78℃下，将该溶液缓慢加入LiAlH4(530mg，2当量)的Et2O(15ml)浆状物中。让混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将混合物在冰-水浴中冷却，依次加入水(0.53ml)、15％NaOH(0.53ml)和水(1.5ml)。将混合物剧烈搅拌30min，将得到的浆状物过滤。将滤液减压浓缩，得到1.2g[2-(2，6-二氯苯基)乙基]甲胺。
制备9B-9G
用基本上与制备9A中所述相同的方法，改用第一列中的胺，制备第2列中所示化合物。
制备10A
按类似于J.Med.Chem.，36，(1993)，第2984-2997页中的方法，制备标题化合物。
将哌嗪(1.42g，0.0165mol)溶于水(8ml)，加入1N HCl(16.5ml，0.0165mol)，将混合物搅拌30min。加入3-氯甲基-吡啶盐酸盐(1.35g，0.00823mol)，将混合物搅拌16h。将混合物用EtOAc萃取，将剩下的水层碱化至pH10。将水层依次用CH2Cl2、CHCl3萃取。将CHCl3层干燥，真空浓缩，得到250mg标题化合物。
用基本上与实施例10A中所述相同的方法，只是改用第1列中吡啶盐酸盐，制备第2列中所示化合物。
制备11
将制备1M的产物(0.822g，0.00285mol)溶于N，N-二甲基-乙酰胺(16ml)，加入6-氨基烟酸甲酯(476mg，1.1当量)，将混合物在冰-水浴中冷却，加入t-BuOK(0.707g，2.2当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl(饱和)，收集得到的沉淀，得到1.075g白色固体，将其溶于1∶1的THF/CH3OH混合物(36ml)。加入15％NaOH(18ml)，将混合物搅拌150min。将混合物酸化至pH1，收集得到的固体，得到0.85g标题化合物。LCMS MH+＝390.1
制备12A
按JP 06172326中概述的方法制备标题化合物。
将25％(重量)NaOCH3的CH3OH溶液(10.4ml，0.051mol)和甲苯(36ml)混合物在110℃下加热，同时滴加2-甲氧基羰基吡嗪(4g，0.0289mol)的EtOAc(45ml)溶液。将混合物再加热3h，然后冷却至室温。将固体沉淀过滤收集。将固体溶于NH4Cl(饱和)，将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥，真空浓缩，得到4.3g标题化合物，无需纯化即可使用。
制备12B
按类似于Polish Journal of Chemistry，56，(1982)，第963页中所述的方法，制备标题化合物。
步骤A
将制备12A的产物(359mg，0.01035mol)和5-环丙基-2H-吡唑-3-基胺(245mg，1.05当量)在140℃下一起加热1.5h。冷却至室温后，将残渣与EtOH一起搅拌，将得到的固体过滤收集，得到331mg 2-环丙基-5-吡嗪-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮。
步骤B
将步骤A的产物溶于POCl3(4ml)，冷却至0℃。加入N，N-二甲基苯胺(0.5ml，3当量)，将混合物在80℃加热16h。将混合物冷却至室温，将挥发物除去。将得到的残渣溶于CH2Cl2，倾入冰中，用NaHCO3(饱和)中和。将CH2Cl2层除去，用水洗涤，干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，残渣进行层析(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)，得到240mg标题化合物。LCMS MH+＝272.0
制备12C
步骤A
将制备12B产物(240mg，0.883mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4ml)，依次加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(188mg，1.1当量)、t-BuOK(218mg，2.2当量)。将混合物搅拌过夜。加入NH4Cl(饱和)，将固体过滤收集，得到392mg白色固体，将其溶于CH2Cl2(16ml)。依次加入水(0.16ml)、TFA(2.5ml)，将混合物搅拌过夜。通过减压将挥发物全部除去，得到350mg标题化合物。LCMS：MH+＝373.1
实施例1A
将制备1A产物(100mg，0.410mmol)溶于DMF(4ml)，依次加入4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(90mg，1.1当量)、叔丁醇钾(92mg，2当量)。将混合物搅拌3h，此时TLC表明原料完全耗尽。加入NH4Cl(饱和)，将得到的固体过滤收集，经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc)纯化，得到45mg标题化合物。LCMS：MH+＝408.1。
实施例1B-1P
用基本上与实施例1A中所述相同的方法，改用第1列中氯化物和第2列中苯胺，制备第3列中所示实施例化合物。
实施例2A
将制备2A产物(100mg，0.263mmol)悬浮于POCl3(4ml)，加入N，N-二甲基苯胺(33μL，1当量)，将混合物在60℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，悬浮于二烷(3ml)，加入哌啶(0.5ml，过量)。30min后，TLC表明原料完全耗尽。加入水，将混合物用CH2Cl2和EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到的残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc)纯化，得到93mg标题化合物。LCMS：MH+＝448.1。
实施例2B-2K
按基本上与实施例2A中所述相同的方法，改用第1列中苯磺酸和第2列中胺，制备第3列实施例化合物。在使用大量过量的第2列胺不切实际的情况下，使用3当量的胺和过量的DIPEA(如表中所示)。
实施例3A
将实施例2D产物(50mg，0.1mmol)溶于THF(2ml)，加入NBS(18mg，1当量)，将混合物搅拌5min。将混合物减压浓缩。得到的残渣依次经闪层析(SiO2，EtOAc)、HPLC(C18，MeCN/H2O/HCO2H 5∶95∶0.1-95∶5∶0.1)纯化，得到28mg标题化合物。LCMS：MH+＝585.1。
实施例3B-3G
按基本上与实施例3A中所述相同的方法，改用第1列化合物，制备第2列实施例化合物。
实施例4
将实施例1A产物(98mg，0.24mmol)溶于MeCN(3ml)，加入NBS(41mg，0.95当量)，将混合物搅拌45min。减压浓缩，然后进行闪层析(SiO2，EtOAc/CH2Cl2，5∶95)，得到97mg标题化合物。LCMS：MH+＝486.3。
实施例5A
步骤A
将制备6产物(100mg，0.215mmol)溶于二烷，加入2-三氟甲基-苯硼酸(61mg，1.5当量)、K3PO4(137mg，3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH3Cl(17mg，0.1当量)，将混合物在60℃下加热过夜。冷却至室温后，加入水，将混合物用EtOAc萃取；将萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到的残渣经闪层析(SiO2，己烷-1∶1的EtOAc/己烷)纯化，得到107mg(4-二甲基氨磺酰基苯基)-[2-甲基-5-(2-三氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯(LCMS：MH+＝576.1)。
步骤B：
将得自步骤A的化合物(107mg)溶于CH2Cl2(5ml)；加入水(0.05ml)和TFA(0.5ml)，将混合物搅拌过夜。将混合物用NaHCO3(饱和)中和，然后用CH2Cl2萃取。将萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc/己烷3∶1)纯化，得到66mg标题化合物。LCMS：MH+＝476.1。
实施例5B-5D
按基本上与实施例5A中所述相同的方法，改用第1列苯-硼酸，制备第2列实施例化合物。
实施例6A
将制备5C产物(110mg，0.23mmol)悬浮于EtOH(2.5ml)，依次加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.188ml，8当量)、4M HCl的二烷溶液(356ml，6当量)。将混合物加热5h，此时质谱分析表明转化完全。加入水，将得到的沉淀过滤收集，得到54mg标题化合物。LCMS：MH+＝511.3。
实施例6B-6P
按基本上与实施例6A中所述相同的方法，改用第1列胺和第2列氯化物，制备第3列实施例化合物。在表中注明的情况下，用EtOH和THF的混合物作主要反应溶剂。
实施例7
将实施例1I产物(200mg，0.461mmol)溶于THF(3ml)，加入NCS(59mg，0.95当量)，将混合物搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，残渣依次经闪层析(SiO2，己烷/EtOAc 3∶1)、HPLC(C18，MeCN/H2O/HCO2H 5∶95∶0.1-95∶5∶0.1)纯化，得到55mg标题化合物。LCMS：MH+＝468.1。
实施例8A
将制备7A产物(30mg，0.081mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，依次加入环丙胺(0.011ml，2当量)、DIPEA(0.028ml，2当量)和HATU(61mg，2当量)。将混合物搅拌5h，此时TLC表明为新化合物。加入水，将混合物用EtOAc萃取，将萃取液用NaHCO3(饱和)、盐水、NH4Cl(饱和)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，残渣经闪层析(SiO2；己烷-EtOAc)纯化，得到30mg标题化合物。LCMS：MH+＝410.2。
实施例8B-8JJJ
按基本上与实施例8A中所述相同的方法，改用第1列胺和第2列酸，制备第3列中所示实施例化合物。
实施例9
步骤A：
将对氨基苯甲酸(1g，0.0073mol)溶于DMF(15ml)，依次加入甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)胺(5ml，5当量)、DIPEA(1.91ml，1.5当量)和HATU(4.1g，1.5当量)。搅拌3h后，TLC表明原料完全耗尽。加入水，将混合物用CH2Cl2萃取，将有机萃取液用NaHCO3(饱和)、NH4Cl(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，经闪层析(SiO2，EtOAc-EtOAc/MeOH 95∶5)纯化，得到1.43g 4-氨基-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺。
步骤B：
将制备1B产物(100mg，0.371mmol)和步骤A的产物(142mg，1.5当量)溶于DMF(2ml)，加入叔丁醇钾(91mg，2.2当量)，将混合物搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，残渣经闪层析(SiO2，己烷-EtOAc)纯化，得到56mg标题化合物。LCMS：MH+＝489.3。
实施例10A-10D
按基本上与实施例6A中所述相同的方法，改用第1列胺和第2列氯化物，制备第3列中实施例化合物。在所有的情况下，用1∶1的EtOH和THF混合物作为主要的反应溶剂。
实施例11A
将制备7F产物(10mg，0.029mmol)和HOBT(5.9mg，1.5当量)溶于DMF/THF/MeCN(0.5ml/0.2ml/0.3ml)。依次加入PS-EDC树脂(61mg，3当量)、2当量苄胺。将混合物振动过夜。将树脂过滤除去，将滤液用A-26大孔树脂(68mg)处理2h。将树脂过滤除去，将溶液浓缩，得到4.4mg标题化合物。LCMS：MH+＝434.1。
实施例11B-11R
按基本上与实施例11A中所述相同的方法，改用第1列胺，合成第2列化合物。
实施例12
按基本上与实施例3A中所述相同的方法，制备标题化合物。LCMS：MH+＝541.3。
实施例13A
在密封管中，将制备8C产物(100mg，0.372mmol)、4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(104.4mg，1.4当量)和HCl(4.0M的二烷溶液，0.112ml，1.2当量)溶于EtOH，并在100℃下加热20h。冷却至室温后，将反应用7M NH3的MeOH溶液(5ml)淬灭。将反应混合物减压浓缩，得到固体残渣。加入MeOH，将得到的沉淀过滤收集，得到111mg标题化合物。LCMS：MH+＝433.1。
实施例13B
按基本上与实施例13A中所述相同的方法，改用第1列苯胺，合成第2列实施例化合物。
由于它们具有腺苷A2a受体拮抗剂活性，本发明化合物可用于治疗抑郁症、认知功能疾病和神经变性疾病例如帕金森氏病、如早老性痴呆的老年痴呆、精神病、注意力缺陷障碍、EPS、张力障碍、RLS和PLMS。尤其是，本发明化合物可改善因神经变性疾病例如帕金森氏病所致运动原损伤。
可与式I化合物联合给药的其它已知可用于治疗帕金森氏病的药物包括：L-DOPA；多巴胺能激动剂例如喹泌罗、罗匹尼罗、普拉克索、培高利特和溴隐亭；MAO-B抑制剂例如盐酸司来吉兰和司来吉兰；DOPA脱羧酶抑制剂例如卡比多巴和苄丝肼；和COMT抑制剂例如托卡朋和恩他卡朋。
本发明腺苷A2a拮抗剂也可与已知引起EPS的抗精神病药物和已知引起张力障碍的三环类抗抑郁药物联合给药。
通过腺苷A2a受体拮抗剂治疗的引起EPS和用于与腺苷A2a受体拮抗剂联用的抗精神病药物包括典型和非典型抗精神病药物。典型的抗精神病药物包括洛沙平、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪和替沃噻吨。非典型抗精神病药物包括氯氮平、奥氮平、洛沙平、喹硫平、齐拉西酮和利培酮。
通过腺苷A2a受体拮抗剂治疗的引起张力障碍的三环类抗抑郁药物包括奋乃静、阿米替林、地昔帕明、多虑平、曲米帕明和普罗替林。可引起张力障碍但也可用于治疗ERLS或PLMS的抗惊厥药物包括苯妥英、卡马西平和加巴喷丁。
可用于治疗RLS和PLMS的多巴胺激动剂包括培高利特、普拉克索、罗匹尼罗(ropinerole)、非诺多泮和卡麦角林。
可用于治疗PRLS和PLMS的阿片类物质包括可待因、氢可酮、羟考酮、丙氧酚和曲马多。
可用于治疗PRLS和PLMS的苯并二氮杂类包括氯硝西泮、三唑仑和替马西泮。
抗精神病药物、三环类抗抑郁药物、抗惊厥药物、多巴胺激动剂、阿片类和苯并二氮杂类药物有市售，并在文献例如ThePhysicians′Desk Reference(Montvale：Medical Economics Co.，Inc.，2001)中有阐述。
式I化合物可与1-3种其它药物联用，优选一种。
可通过以下测量A2a受体活性的体外和体内试验，测定本发明化合物的药理活性。
人腺苷A2a和A1受体竟争结合测定方案
膜来源：
A2a：人A2a腺苷受体膜，目录#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD，用膜稀释缓冲液(见以下)稀释至17μg/100μl。
测定缓冲液：
膜稀释缓冲液：Dulbecco磷酸缓冲盐溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。
化合物稀释缓冲液：补充1.6mg/ml甲基纤维素和16％DMSO的Dulbecco磷酸缓冲盐溶液(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。每日新鲜配制。
配体：
A2a：[3H]-SCH 58261，定制合成，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ。用膜稀释缓冲液制备1nM储备液。终测定浓度为0.5nM。
A1：[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ。用膜稀释缓冲液制备2nM储备液。终测定浓度为1nM。
非特异性结合：
A2a：为测定非特异性结合，加入100nM CGS 15923(RBI，Natick，MA)。用化合物稀释缓冲液制备400nM工作储备液。
A1：为了测定非特异性结合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。用化合物稀释缓冲液制备400μM工作储备液。
化合物稀释：
用100％DMSO制备1mM化合物储备液。用化合物稀释缓冲液稀释。在3μM-30pM范围内的10个浓度下进行试验。用化合物稀释缓冲液制备4×终浓度的工作溶液。
测定方法：
在深孔型96孔板中进行测定。总测定体积为200μl。加入50μl化合物稀释缓冲液(总配体结合)或50μl CGS 15923工作溶液(A2a非特异性结合)或50μl NECA工作溶液(A1非特异性结合)或50μl药物工作溶液。加入50μl配体储备液(A2a的[3H]-SCH 58261、A1的[3H]-DPCPX)。加入100μl含合适受体的稀释膜。混合。在室温下温育90分钟。在Packard GF/B滤板上，用Brandel细胞收获器收获。加入45μl Microscint 20(Packard)，用Packard TopCount微量闪烁计数器计数。用迭代曲线拟合程序(Excel)，通过拟合置换曲线确定IC50值。用Cheng-Prusoff方程，确定Ki值。
氟哌啶醇诱发的大鼠强直性昏厥
使用体重为175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles，River，Calco，Italy)。通过皮下给予多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(1mg/kg，sc)，诱发强直性昏厥状态，90min后，通过垂直格子试验测试动物。在该试验中，将大鼠置于25×43有机玻璃笼的丝网盖上，该有机玻璃笼按与台桌成约70度角放置。将大鼠置于格子上，并且四肢全部外展并拉直(“蛙姿”)。这种非自然姿势的使用对该强直性昏厥试验的特异性是必要的。测量从爪放置到第一次完全收回一只爪的时间(下降潜伏期)，最大为120秒。
以1-10mg/kg的剂量，经口给予待评价的选择性A2A腺苷拮抗剂，1和4h后，给动物评分。
大鼠前脑中束的6-OHDA损害
在所有实验中均使用体重为275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。在控制温度和12小时光照/黑暗周期下，将大鼠按4只/笼分组饲养，并允许自由进食和饮水。在手术前一天，使大鼠禁食过夜，可自由饮水。
按照Ungerstedt等Brian Research，24(1970)，第485-493页和Ungerstedt，Eur.J.Pharmacol.，5(1968)，第107-110页中所述方法，并作了略微改变，进行前脑中束的单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损害。简而言之，用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉动物，并用地昔帕明(10mpk，ip)处理30min，然后注射6-OHDA，以便阻断去甲肾上腺素能末梢摄取毒素。然后将动物置于定位支架中。使头颅上的皮肤折起，按照Pellegrino等的图片集(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和CushmanA.J.，A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain，1979，New York：PlenumPress)，建立定位坐标(前囟后(AP)-2.2，前囟侧(ML)+1.5，硬脑膜前侧(DV)7.8)。然后在损害部位上的头骨上钻孔，将与Hamilton注射器连接的针从下方刺入左MFB。然后将8μg 6-OHDA-HCl溶于4μl含0.05％抗坏血酸抗氧剂的盐水中，以1μl/1min恒定流速，用输注泵输注。再5min后抽出针，闭合手术伤口，让动物恢复2周。
损害2周后，给予大鼠L-DOPA(50mg/kg，ip)加苄丝肼(25mg/kg，ip)，在2h测试期中，根据通过自动转子流量计定量的完全对侧翻转次数(启动(priming)试验)选择大鼠。将未显示至少200次完全翻转/2h的任何大鼠排除在该研究以外。
启动试验后，使入选的大鼠接受实验药物3天(最大多巴胺受体过敏性)。在0.1-3mg/kg剂量水平上，在不同时间点(即1、6、12h)，经口给予新的A2A受体拮抗剂，然后注射阈下剂量的L-DOPA(4mpk，ip)加苄丝肼(4mpk，ip)，并评价翻转行为。
用以上试验方法，得到本发明优选的和/或代表性化合物的以下结果。
本发明化合物的结合测定结果表明，A2aKi值为约0.1-约1800nM，优选的化合物显示Ki值为0.1-100nM。
通过将A1受体的Ki除以A2a受体的Ki，确定选择性。本发明化合物的选择性范围为约1-约1600。优选其中选择性＞100的那些化合物。
当在大鼠中测试抗强直性昏厥活性时，优选的化合物显示下降潜伏期降低约20-40％。
可按照本发明方法给予1-3种式I化合物，优选一种。
为了由本发明所述化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5％-约70％活性成分。本领域中已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，先将低熔蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将均匀的熔化混合物倾入适宜型号的模具中，使其冷却，并因此固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例，可提及肠胃外注射用的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也可包括鼻内给药用溶液剂。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体组合。
还包括临用前可转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
也可透皮释放本发明化合物。透皮组合物可采用软膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在如用于该目的本领域常规骨架或储库型的透皮贴剂中。
优选口服给予化合物。
优选，药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分为含活性组分的合适量，例如达到需要目的的有效量的单位剂量。
单位剂量制剂中式I活性化合物的量可不同，或根据特定应用，在约0.1mg-1000mg，更优选在约1mg-300mg之间调整，
实际使用的剂量可按照患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。具体情况合适剂量的确定在本领域技能范围内。通常，开始治疗时剂量较小，该剂量小于化合物的最佳剂量。之后，通过少量增加，逐步增加剂量，直止达到环境下的最佳效果。为了方便，可酌情将总日剂量分开，并在一天内分次给药。
须按照主治医师根据此类因素例如患者的年龄、状况和身高以及所治疗症状的严重程度的判断，调节本发明化合物及其药学上可接受的盐给药的量和频率。式I化合物的典型推荐剂量方案是按2-4个分剂量，口服给予10mg-2000mg/日，优选10-1000mg/日，以提供缓解中枢神经系统疾病例如帕金森氏病或以上所列其它疾病或病症。
考虑到包装插件中批准的剂量和剂量方案，考虑患者的年龄、性别和状况以及疾病的严重程度，由主治医师确定用于治疗帕金森氏病的其它药物的剂量和剂量方案。预计当给予式I化合物和另一种可用于治疗以下疾病的药物的联合药物时：帕金森氏病、EPS、张力障碍、RLS或PLMS，与按单一疗法给予组分的剂量相比，较低的组分剂量将是有效的。当联合给药时，可同时或序贯给予一种或多种式I化合物和一种或多种治疗以下疾病的其它药物：帕金森氏病、EPS、张力障碍、RLS或PLMS。当优选按不同的给药方案给予联合药物的各组分时，例如每日给予一种组分，并每6小时给予另一种组分，或当优选的药用组合物不同，例如优选一种为片剂，一种为胶囊剂时，这尤其有用。因此，含有独立剂型的药剂盒最好。
虽然，结合以上提出的具体实施方案描述了本发明，但是它们的许多替代、修改和变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有此类替代、修改和变化均在本发明的宗旨和范围内。
Claims (24)
1.一种由结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A为亚烷基、R16-亚芳基、R16-亚环烷基或R16-杂芳二基；
X为-C(O)-或-S(O)2-；
R1为烷基或环烷基；
R2为氢、卤素或-CN；
R3为氢或烷基；
R4为氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、-烷基-NR14R15、环烷基、杂环烷基、烷基取代的杂环烷基、R8-芳基烷基或R8-杂芳基烷基；
或R3和R4与它们连接的氮一起形成5元-7元环，所述环任选包含选自-O-、-S-和-N(R17)-的另外杂原子环成员，所述环任选被以下基团取代：烷基、羟基烷基、R8-芳基烷基、R8-杂芳基烷基、-N(R9)-C(O)烷基、-CO2-烷基、-C(O)NR10R11或杂环烷基；
或R3和R4与它们连接的氮一起形成基团
R7为烷基、R12-苯基、R12-杂芳基、环烷基、卤素、吗啉基、
或
n为1或2；
R8为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、烷氧基、-CO2H、-CO2-烷基、-CF3、-CN、-CO2NR14R15、-SO2-烷基、-SO2NR14R15和-NR14R15；
R9为氢或烷基；
R10和R11独立选自烷基和环烷基；
或R10和R11形成C4-C5亚烷基链，且与它们连接的氮一起形成5元或6元环；
R12为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、烷氧基、-CO2H、-CO2-烷基、-CF3、-CN、-CO2NR14R15、-SO2-烷基、-SO2NR14R15和-NR14R15；
R13为H、OH、羟基烷基或烷基；
R14和R15独立选自氢、烷基和环烷基；
R16为独立选自以下的1-3个取代基：氢、烷基、卤素、OH和烷氧基；和
R17为氢、烷基、环烷基或R8-芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为甲基或环丙基。
3.权利要求1的化合物，其中A为R16-亚芳基。
4.权利要求3的化合物，其中A为亚苯基。
5.权利要求1的化合物，其中R7为R12-苯基、吡啶基或
6.权利要求5的化合物，其中R7为
7.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)2-，且R7为2-吡啶基。
8.权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-，且R7为2-、3-或4-吡啶基。
9.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)2-，R1为甲基，且R2为CN、Cl或Br。
10.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)2-，R1为环丙基，且R2为H。
11.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)2-，且-NR3R4选自
12.权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-，且-NR3R4选自：
13.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)2-，A为亚苯基，R1为甲基，R2为Br，R7为苯基或
且-NR3R4为
14.权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-，A为亚苯基，R1为环丙基，R2为氢，R7为苯基或
且-NR3R4为
15.权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-，A为亚苯基，R1为甲基，R2为氢，R7为苯基或
且-NR3R4为
16.权利要求1的化合物，所述化合物选自
17.一种药用组合物，所述组合物包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗中枢神经系统疾病或中风的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。
19.权利要求18的方法，所述方法用于治疗抑郁症、认知性疾病或神经变性疾病。
20.权利要求19的方法，所述方法用于治疗帕金森氏病、老年痴呆、精神病、注意力缺陷障碍、锥体外系综合征、张力障碍、下肢不宁综合征或周期性腿动睡眠障碍。
21.一种药用组合物，所述组合物包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的联合药物，该联合药物为权利要求1的化合物和1-3种可用于治疗帕金森氏病的其它药物的联合药物。
22.一种治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的联合药物，该联合药物为权利要求1的化合物和1-3种可用于治疗帕金森氏病的其它药物的联合药物。
23.权利要求22的方法，其中所述其它药物选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。
24.一种药剂盒，所述药剂盒在独立的容器中用单一包装包含用于联合治疗帕金森氏病的药用组合物，其中一个容器包含药用组合物，该组合物包含在药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物；和在分开的容器中包含一种或多种药用组合物，该一种或多种药用组合物各自包含在药学上可接受的载体中的可用于治疗帕金森氏病的有效量的药物。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010142216A1 (zh) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | 河北医科大学 | 吡唑并[1，5-a]嘧啶酮衍生物及其 药物组合物以及其用途 |
| CN102245613A (zh) * | 2008-10-13 | 2011-11-16 | 詹森药业有限公司 | 苯基和杂芳基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 |
| CN103626776A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-12 | 北京师范大学 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗应用 |
| CN112921405A (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-08 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA吡唑并[1.5-A]嘧啶化合物的方法 |
| CN113563342A (zh) * | 2015-02-13 | 2021-10-29 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法 |
| CN116981669A (zh) * | 2021-02-05 | 2023-10-31 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US20060128694A1 (en) * | 2002-12-19 | 2006-06-15 | Michael Grzelak | Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
| US8076479B2 (en) * | 2006-08-28 | 2011-12-13 | Schering Corporation | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates |
| JP5214799B2 (ja) * | 2008-04-07 | 2013-06-19 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| EP2210891A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-28 | Domain Therapeutics | New adenosine receptor ligands and uses thereof |
| WO2010140339A1 (ja) * | 2009-06-01 | 2010-12-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| US8835442B2 (en) | 2009-11-18 | 2014-09-16 | Council Of Scientific & Industrial Research | 3-substituted 7-imino-2-thioxo-3, 7-dihydro-2H-thiazolo [4,5-di pyrimidin-6-yl—and process for preparation thereof |
| MX2012009866A (es) * | 2010-02-26 | 2012-09-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuestos pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10. |
| EP3075730B1 (en) * | 2010-06-04 | 2018-10-24 | Genentech, Inc. | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
| BR112014009531A8 (pt) | 2011-10-20 | 2018-01-16 | Glaxosmithkline Llc | aza-heterociclos bicíclicos substituídos e análogos como moduladores de sirtuína |
| AU2012325916A1 (en) * | 2011-10-20 | 2014-05-01 | Glaxosmithkline Llc | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
| CN105980386B (zh) * | 2013-03-13 | 2021-08-13 | 基因泰克公司 | 吡唑并化合物及其用途 |
| KR20210068597A (ko) | 2018-10-30 | 2021-06-09 | 크로노스 바이오, 인코포레이티드 | Cdk9 활성을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법 |
| AU2019385905B2 (en) | 2018-11-30 | 2023-01-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2057089A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Eric E. Allen | Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists |
| US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| CA2284737C (en) | 1997-03-24 | 2007-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives |
| US6355653B1 (en) | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| EP1218381B1 (en) * | 1999-09-30 | 2006-12-06 | Neurogen Corporation | AMINO SUBSTITUTED PYRAZOLO¬1,5-a|-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO¬1,5-a|-1,3,5-TRIAZINES |
| AR041133A1 (es) | 2002-09-04 | 2005-05-04 | Pharmacopeia Drug Discovery | Pirazolopirimidinas como inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina |
| AU2004215481B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-11-11 | Teijin Pharma Limited | Pyrazolo(1,5-A)pyrimidine derivatives |
| EP1608652A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-12-28 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| EP1618108A2 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
-
2005
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-
2007
- 2007-12-20 HK HK07113993.3A patent/HK1108882A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245613A (zh) * | 2008-10-13 | 2011-11-16 | 詹森药业有限公司 | 苯基和杂芳基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 |
| WO2010142216A1 (zh) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | 河北医科大学 | 吡唑并[1，5-a]嘧啶酮衍生物及其 药物组合物以及其用途 |
| CN103626776A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-12 | 北京师范大学 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗应用 |
| CN113563342A (zh) * | 2015-02-13 | 2021-10-29 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法 |
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