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CN102112467A - 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物 Download PDF

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CN102112467A
CN102112467A CN2009801296429A CN200980129642A CN102112467A CN 102112467 A CN102112467 A CN 102112467A CN 2009801296429 A CN2009801296429 A CN 2009801296429A CN 200980129642 A CN200980129642 A CN 200980129642A CN 102112467 A CN102112467 A CN 102112467A
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halogen
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Abstract

本发明提供了式I的新的嘧啶衍生物及其药物组合物和使用这类化合物的方法。例如，本发明的嘧啶衍生物可用于治疗、改善或预防对抑制胰岛素样生长因子(IGF-1R)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)有响应的病症。

Description

作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物
对相关申请的交叉参考
本申请要求了于2008年6月25日提交的美国临时申请号61/075,583和于2009年2月25日提交的美国临时申请号61/155,434的权益，将这两个美国临时申请各自整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂，更具体而言，涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物和它们作为药物的用途。
背景技术
在癌症中高度牵涉胰岛素样生长因子(IGF-1)信号发放，其中IGF-1受体(IGF-1R)是占优势地位的因子。IGR-1R对肿瘤转化和恶性细胞的存活而言是重要的，但是仅部分参与正常细胞生长。已经提示以IGF-1R为靶标对癌症治疗而言是有前景的选择。(Larsson等人，Br.J.Cancer 92：2097-2101(2005))。
在造血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成中已经牵涉间变性淋巴瘤激酶(ALK)-受体酪氨酸激酶胰岛素受体超家族的一个成员。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中已经报道了全长ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中已经出现了ALK融合蛋白。ALK融合蛋白的研究已经提出了对患有ALK-阳性恶性病的患者的新治疗的可能性。(Pulford等人，Cell.Mol.Life Sci.61：2939-2953(2004))。
由于IGF-1R和ALK的新出现的与疾病有关的作用，一直需要可用于治疗和预防对抑制IGF-1R和ALK有响应的疾病的化合物。
发明内容
本发明涉及新的嘧啶衍生物及其药物组合物和它们作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供了式(1)的化合物：
Figure BDA0000045877570000021
或其生理学上可接受的盐；
其中环E可以任选含有双键；
Z1、Z2和Z3中的一个是NR6、N(R6)+-O-或S(O)1-2，且其余两个是CR2；
R1是卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R2是吡啶-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环的5-6元杂芳基；它们各自任选被R9取代，其中R9是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000022
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
在一个实施方案中，本发明提供了式(2)的化合物：
Figure BDA0000045877570000031
其中R5a、R5b和R5c中的一个是H，其余两个独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；且
R1、R2、R3、R4、E、Z1、Z2和Z3如式(1)中所定义。
在一些实例中，上面的式(2)中的Z3是NR6或N(R6)+-O-；并且Z1和Z2是CH2。在另一些实例中，R6是H、任选被卤素和/或羟基取代的C1-6烷基；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、L-Y、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000041
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R8a是C1-6烷基；且
R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p和q如式(1)中所定义。
在上面的式(1)和(2)中，R2可以是吡唑基、异
Figure BDA0000045877570000042
唑基、吡啶-2-酮基或氮杂环庚烷-2-酮基，它们各自被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(3)的化合物：
Figure BDA0000045877570000043
或其互变异构体；
其中R5b是H；且R5a和R5c独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；
Z1和Z2是CH2；
Z3是NR6或N(R6)+-O-；
R6是H、任选被卤素和/或羟基取代的C1-6烷基；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000051
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R8a是C1-6烷基；且
R1、R3、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p、q和E如式(I)中所定义。
在上面的式(3)中，R5a可以是卤素，且R5c是C1-6烷基。在一些实例中，R6是C1-6烷基或者式(a)或(c)的基团；且R10是O。
在上面的式(1)、(2)和(3)中，R1可以是卤素。在特定的实例中，R1是氯。在另一些实例中，R3和R4是H。
在另一个方面，本发明提供了式(4)的化合物：
Figure BDA0000045877570000052
或其生理学上可接受的盐；
其中X是含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选在可取代的环碳上被氧代基取代和在任意可取代的环氮上被R6取代的单环的5-6元杂环；
R1是卤素；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000061
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
在上面的式(4)中，X可以是吗啉基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、
Figure BDA0000045877570000071
唑烷-2-酮基或哌啶-2-酮基，它们各自在任意可取代的环氮上被C1-6烷基取代；或者X是四氢-2H-吡喃-2-酮基；且R1是氯。
在另一个方面。本发明提供了包含式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物和其生理学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在又一个方面，本发明提供了抑制细胞中IGF-1R的方法，其包括使细胞与有效量的式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物或其药物组合物接触。
本发明还提供了在患有所述病症的哺乳动物中治疗、改善或预防对抑制IGF-1R或间变性淋巴瘤激酶(ALK)有响应的病症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物或其药物组合物和任选组合施用第二治疗剂。或者，本发明提供了式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物任选与第二治疗剂组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由IGF-1R或ALK介导的病症。本发明的化合物可以施用于例如患有自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性障碍的哺乳动物。在特定的实例中，本发明的化合物可以单独使用或者与化疗剂组合使用来治疗细胞增殖性障碍，包括但不限于多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑囊、肝细胞、尤因肉瘤或选自骨肉瘤、黑素瘤和乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫或胃肠道肿瘤的实体瘤。
定义
“烷基”是指一个基团和其它基团例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构单元，可以是直链的或支链的。本文所用的任选被取代的烷基、链烯基或炔基可以是任选被卤素取代的(例如，CF3)，或者可以具有一个或多个被杂原子如NR、O或S取代或替代的碳(例如，-OCH2CH2O-、烷硫基(alkylthiol)、硫代烷氧基(thioalkoxy)、烷基胺等)。
“芳基”是指含有碳原子的单环的或稠合二环的芳族环。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。例如，芳基可以是苯基、茚基、茚满基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，其可以任选在邻位、间位或对位被取代。
本文所用的“杂芳基”是其中一个或多个环成员是杂原子的上文所定义的芳基。例如，本发明的化合物中所用的杂芳基取代基可以是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的单环或二环的5-10元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异
Figure BDA0000045877570000082
唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、噻唑基、四嗪基、苯并噻唑基、
Figure BDA0000045877570000083
二唑基、苯并
Figure BDA0000045877570000084
二唑基等。
本文所用的“碳环”是指含有碳原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环，其可以任选被例如＝O取代。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚环丙基、环己酮等。
本文所用的“杂环”是其中一个或多个环碳是杂原子的上文所定义的碳环。例如，本发明的化合物中所用的杂环可以是含有1-3个选自N、O和S或其组合的杂原子如-S(O)或-S(O)2-的4-7元杂环。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，2，3，4-四氢喹啉基等。本文所用的杂环可以包括二环的胺和二环的二胺。
本文所用的任何取代基(例如，CH2)中的H原子包括所有合适的同位素变体，例如H、2H和3H。
本文所用的术语“药物组合”是指通过混合或组合活性成分获得的产品，包括活性成分的固定组合和非固体组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(1)的化合物和共用活性剂(co-agent)以单个实体或剂型的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(1)的化合物和共用活性剂以分开的实体的形式无特定时间限制地被同时、并行或相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的活性成分。后者也应用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或更多种活性成分。
“哺乳动物”是指被分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物以及动物园动物、体育动物或宠物，如犬、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔等。在特定的实例中，所述哺乳动物是人。
术语“施用”主题化合物意指将本发明的化合物和其前药提供给需要治疗的个体。与一种或多种另外的活性剂“组合”施用包括同时(并行)和以任何顺序和以任何施用途径依次施用。
化合物的“有效量”是足以实现具体所述的目的的量。“有效量”可以凭经验和以常规方式确定，与所述的目的有关。
术语“治疗有效量”是指有效“治疗”个体或哺乳动物的IGF-1R-介导的障碍的化合物(例如，IGF-1R拮抗剂)的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞的数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减慢和优选停止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即，在一定程度上减慢和优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。参见本文“治疗”的定义。在药物可防止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“癌症”是指典型地以细胞生长/增殖失调为特征的哺乳动物的生理状况。癌症的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤和白血病。癌症的更具体的实例包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肠类癌(intestinal carcinoid)、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌(肝细胞癌)、肝胚细胞瘤、食道癌、肺腺癌、间皮瘤、滑囊肉瘤、骨肉瘤、头颈鳞状细胞癌、青春期鼻咽血管纤维瘤、脂肉瘤、甲状腺癌、黑素瘤、基底细胞癌(BCC)、成神经管细胞细胞瘤和硬纤维瘤。
“治疗”或“减轻”既指治疗性处理，又指预防性或防止性措施，其中目的是防止或减缓(减少)目标病理学疾病或病症或障碍。需要治疗的那些包括已经患有障碍的那些以及易于患障碍的那些或需要防止障碍(预防)的那些。当IGF-1R-介导的障碍是癌症时，如果在根据本发明的方法接受治疗量的IGF-1R拮抗剂后患者表现出可观察到的和/或可测量的一个或多个下列情况的减轻或者不存在一个或多个下列情况，则个体或哺乳动物被成功地“治疗”或者表现出肿瘤负荷减轻：癌细胞数量减少或者不存在癌细胞；肿瘤尺寸减小；抑制(即，在一定程度上减慢和优选停止)癌细胞向周围器官的浸润，包括癌症向软组织和骨的扩散；抑制(即，在一定程度上减慢和优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解一种或多种与特定癌症相关的症状；发病率和死亡率降低，以及改善生活事务的质量。在IGF-1R拮抗剂可预防现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。这些体征或症状的减轻也可以被患者感觉到。
本文所用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所用的剂量和浓度下对与其接触的细胞或哺乳动物是无毒的。生理学上可接受的载体常常是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括：缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醇或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡例子，如钠；和/或非离子型表面活性剂，如
Figure BDA0000045877570000101
聚乙二醇(PEG)和
Figure BDA0000045877570000102
“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括：烷化剂，如塞替派和
Figure BDA0000045877570000103
环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和trimethylolomelamine；番荔枝内酯类化合物(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，
Figure BDA0000045877570000111
)；p-拉帕醌(lapachone)；拉伯醇；秋水仙碱类；桦木酸；喜树碱类(包括合成的类似物拓扑替康CPT-11(伊立替康，
Figure BDA0000045877570000113
)、乙酰基喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；五加苷素(a sarcodictyin)；spongistatin；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Agnew，Chem Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicin A；esperamicin；以及新制癌菌素生色团和有关的色蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、去甲柔红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0000045877570000114
多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyrrolino)-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马塞罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类药物，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药(anti-adrenals)，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比山群；edatraxate；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美坦素(maytansinoids)，如美登素和美坦西醇；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0000045877570000121
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；sizofuran；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙基胺；单端孢菌素(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素(roridin)A和anguidine)；尿烷；长春地辛(
Figure BDA0000045877570000122
Figure BDA0000045877570000123
)；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；塞替派；紫杉烷类，例如
Figure BDA0000045877570000124
紫杉醇(Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM不含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)的白蛋白结合型(albumin-engineered)紫杉醇纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和
Figure BDA0000045877570000125
多西他赛(
Figure BDA0000045877570000126
-Poulenc Rorer，Antony，法国)；chloranbucil；吉西他滨
Figure BDA0000045877570000127
6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱
Figure BDA0000045877570000128
铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱
Figure BDA0000045877570000129
奥沙利铂；leucovovin；长春烯碱
Figure BDA00000458775700001210
诺消灵；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐；拓朴异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，如视黄酸；卡培他滨
Figure BDA0000045877570000131
以上药物中任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上药物中两个或更多个的组合，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合治疗的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和leucovovin组合治疗方案的缩写)。
此外，“化疗剂，，可以包括起作用以调节、减少、阻断或抑制能促进癌症生长的激素的作用的抗激素药物；常常是系统性或全身性治疗的形式。它们本身可以是激素。实例包括抗雌激素药物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0000045877570000132
他莫昔芬)、
Figure BDA0000045877570000133
雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和
Figure BDA0000045877570000134
托瑞米芬；抗孕酮药物；雌激素受体减量调节物(ERD)；起作用压制或停止卵巢工作的物质，例如促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂如
Figure BDA0000045877570000135
和
Figure BDA0000045877570000136
醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林，醋酸布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；其它抗雄激素药物如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；和抑制芳香酶(其调节雌激素在肾上腺中的产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑化合物、氨鲁米特、
Figure BDA0000045877570000137
醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦(formestanie)、法曲唑、伏氯唑、
Figure BDA00000458775700001310
来曲唑和
Figure BDA00000458775700001311
阿那曲唑。另外，所述化疗剂定义还包括双膦酸盐如氯膦酸盐(例如，
Figure BDA00000458775700001312
或
Figure BDA00000458775700001313
)、
Figure BDA00000458775700001314
依替膦酸盐、NE-58095、
Figure BDA00000458775700001315
唑来膦酸/唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、
Figure BDA00000458775700001317
帕米膦酸盐、
Figure BDA00000458775700001318
替鲁膦酸盐或利塞膦酸盐；以及曲沙他滨(一种1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中涉及的信号途径中的基因表达例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)的那些；疫苗，如
Figure BDA00000458775700001320
疫苗和基因疗法疫苗，例如
Figure BDA00000458775700001321
疫苗、
Figure BDA00000458775700001322
疫苗和疫苗；
Figure BDA00000458775700001324
拓扑异构酶1抑制剂；
Figure BDA00000458775700001325
rmRH；二甲苯磺酸拉帕替尼(一种ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；和以上药物中任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
实施本发明的方式
本发明提供了新的嘧啶衍生物及其药物组合物和使用这类化合物的方法。
在一个方面，本发明提供了式(1)的化合物：
Figure BDA0000045877570000141
或其生理学上可接受的盐；
其中环E可以任选含有双键；
Z1、Z2和Z3中的一个是NR6、N(R6)+-O-或S(O)1-2，其余两个是CR2；
R1是卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R2是吡啶-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环的5-6元杂芳基；它们各自任选被R9取代，其中R9是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000151
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
在一个实施方案中，本发明提供了式(2)的化合物：
Figure BDA0000045877570000161
其中R5a、R5b和R5c中的一个是H，其余两个独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；且
R1、R2、R3、R4、E、Z1、Z2和Z3如式(1)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(3)的化合物：
Figure BDA0000045877570000162
或其互变异构体；
其中R5b是H；且R5a和R5c独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；
Z1和Z2是CH2；
Z3是NR6或N(R6)+-O-；
R6是H、任选被卤素和/或羟基取代的C1-6烷基；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000171
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R8a是C1-6烷基；且
R1、R3、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p、q和E如式(I)中所定义。
在另一个方面，本发明提供了式(4)的化合物：
或其生理学上可接受的盐；
其中X是含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选在可取代的环碳上被氧代基取代和在任意可取代的环氮上被R6取代的单环的5-6元杂环；
R1是卤素；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure BDA0000045877570000181
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
在又一个方面，本发明提供了式(5)的化合物：
Figure BDA0000045877570000191
或其生理学上可接受的盐；
其中X是含有NR6、
Figure BDA0000045877570000192
O或S并且任选被1-3个R5基团取代的4-7元杂环；
其中R1是卤素、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2是任选被取代的5-6元杂芳基或5-7元杂环，它们各自具有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被1-3个R9基团取代；
R3和R4独立地是H、C(O)R8、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R5和R9独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R5和R9独立地是C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、CR(OR7)R7、OR7、O(CR2)p-OR7、NR(R7)、CR(R7)NRR7、(CR2)1-6NR(CR2)pOR7、(CR2)1-6NR(CR2)qC(O)R8、-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、(CR2)qY  、C(O)O0-1R7、C(O)NR(R7)、C(O)CRR7-NR(R7)、C(O)NR(CR2)pNR(R7)、C(O)NR(CR2)pOR7、C(O)NR(CR2)pSR7、C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、S(O)0-2R8、S(O)2NRR7、S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或S(O)2NR(CR2)pOR7；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或烷氧基取代；-(CR2)p-CN；C(O)H、CR(OR7)R7、(CR2)p-OR7、(CR2)p-NR(R7)、CR(R7)NRR7、-L-Y、-L-C(O)O0-1-(CR2)q-R8、-(CR2)p-C(O)O0-1-R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)O0-1-CR(R7)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、-L-S(O)2NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
其中R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基或C2-6炔基、它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的碳和/或氮原子一起可以形成任选含有至多3个选自C(O)、N、O和S(O)0-2的原子或基团的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
R17是O或SO2R8；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7和R8独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R是H或C1-6烷基；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
在上面的式(5)中，5-6元杂芳基或5-7元杂环R2基团的实例包括但不限于吡唑基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、异
Figure BDA0000045877570000202
唑基、吡啶基、氮杂环庚烷-2-酮基、2H-噻喃、3H-噻喃、4H-噻喃、四氢噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，2-二硫杂环己二烯(1，2-dithiin)、1，2-二噻烷、1，3-二硫杂环己二烯、1，3-二噻烷、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-二噻烷、1，2-二
Figure BDA0000045877570000203
烯、1，2-二烷、1，3-二
Figure BDA0000045877570000205
烯、1，3-二
Figure BDA0000045877570000206
烷、1，4-二
Figure BDA0000045877570000207
烯、1，4-二
Figure BDA0000045877570000208
烷、哌嗪、1，2-氧硫杂环己二烯(1，2-oxathiin)、1，2-氧硫杂环己烷(1，2-oxathiane)、4H-1，3-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、2H-1，2-噻嗪、四氢-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-
Figure BDA0000045877570000211
嗪、4H-1，2-
Figure BDA0000045877570000212
嗪、6H-1，2-
Figure BDA0000045877570000213
嗪、2H-1，3-嗪、4H-1，3-
Figure BDA0000045877570000215
嗪、4H-1，4-
Figure BDA0000045877570000216
嗪、吗啉、三
Figure BDA0000045877570000217
烷、4H-1，2，3-三硫杂环己烯(trithiin)、1，2，3-三噻烷、1，3，5-三噻烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、pyrrolidione、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，2-二氧杂环戊烯、1，2-二氧戊环、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、3H-1，2-二硫杂环戊烯(dithiole)、1，2-二硫戊环、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫戊环、异唑啉、异唑烷、
Figure BDA00000458775700002110
唑啉、
Figure BDA00000458775700002111
唑烷、噻唑啉、噻唑烷(thiozolidine)、3H-1，2-氧硫杂环戊烯(oxathiole)、1，2-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、5H-1，2-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，2，3-三硫杂环戊烯(trithiole)、1，2，3-三硫杂环戊烷(trithiolane)、1，2，4-三硫杂环戊烷、1，2，3-三氧杂环戊烯(trioxole)、1，2，3-三氧杂环戊烷(trioxolane)、1，2，4-三氧杂环戊烷、1，2，3-三唑啉(triazoline)和1，2，3-三唑烷(triazolidine)。
在上面的各结构式中，任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。因此所述化合物可以以异构体的混合物形式或者以纯异构体的形式存在，例如以纯对映体或非对映体的形式存在。本发明还包括本发明的化合物的可能的互变异构体。
本文所给出的任何结构式也用于代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子代替以外具有本文所给出的结构式所描绘的结构。能合并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。
本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用在代谢研究(使用例如14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或显像技术如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定法)或患者的放射性治疗中。在另一些实例中，可以将18F或标记的化合物用于PET或SPECT研究。化合物的同位素变体具有改变化合物的代谢命运和/或在物理性质如疏水性方面产生小变化等潜能。同位素变体还具有提高效能和安全性、提高生物利用度和半衰期、改变蛋白结合、改变生物分布、增加活性代谢物的比例和/或减少反应性或毒性代谢物形成的潜能。同位素标记的本发明的化合物和其前药一般能通过以下方法制备：通过用可容易地获得的同位素标记的试剂替代未同位素标记的试剂来进行流程图中或实施例中所公开的操作和下文所述的制备。
在上面的各结构式中，每个任选被取代的基团可以被以下基团取代：C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基，它们各自可以任选被卤素取代或者任选具有可以被N、S、O或其组合代替或取代的碳(例如，羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基)；卤素、氨基、脒基、C1-6烷氧基；羟基、亚甲二氧基、羧基；C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-8烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基、氧代基、硝基或任选被取代的上文所述的碳环、杂环、芳基或杂芳基。
药理学和效用
当在细胞测定法中和在无细胞的激酶测定法中体外测试时，本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。
在一个方面，本发明的化合物可以抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)，并且可用于治疗IGF-1R介导的疾病。IGF-1R介导的疾病的实例包括但不限于增殖性疾病，如肿瘤，例如乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元(neuronal)、肺、子宫和胃肠肿瘤，以及骨肉瘤和黑素瘤。本发明的化合物作为IGF-1R酪氨酸激酶活性的抑制剂的功效可以用细胞捕获ELISA来证明。在该测定法中，测定了本发明的化合物对抗(IGF-1)-诱导的IGF-1R自磷酸化的活性。
在另一个方面，本发明的化合物可以抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)和NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性。该蛋白酪氨酸激酶是由核磷蛋白(NPM)和ALK的基因融合产生的，这使得ALK配体的蛋白酪氨酸激酶活性是独立的。在许多导致血液学疾病和肿瘤性疾病的造血细胞和其它人细胞中的信号传输中NPM-ALK发挥关键作用，例如在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，特别是在ALK+NHL或ALK淋巴瘤(Alkomas)中、在炎性成肌纤维细胞瘤(inflammatory myofibroblastictumors，IMT)和成神经细胞瘤中。(Duyster等人2001Oncogene 20，5623-5637)。除了NPM-ALK以外，在人血液学疾病和肿瘤性疾病中已经鉴定了其它基因融合；例如，TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK的融合)。
类似于在J.Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189(2000)中所述的VEGF-R激酶测定法，使用已知方法、例如使用ALK的重组激酶结构域可以证明ALK酪氨酸激酶活性的抑制。一般而言，在96孔板中以滤膜结合测定形式在20mM Tris HCl，pH＝7.5，3mM MgCl2，10mM MnCl2，1mM DTT，0.1μCi/测定(＝30μl)[γ33p]-ATP，2μM ATP，3μg/mL聚(Glu，Tyr 4：1)Poly-EY(Sigma P-0275)，1％DMSO，25ng ALK酶中进行使用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的体外酶测定。将测定物于环境温度孵育10min。通过加入50μl 125mM EDTA终止反应，将反应混合物转移到预先用甲醇湿润并用H2O再水合5min的MAIP Multiscreen板(Millipore，Bedford，MA，USA)上。在洗涤(0.5％H3PO4)后，将板在液体闪烁计数器中计数。通过对抑制百分数进行线性回归分析计算IC50值。
本发明的化合物可以有效地抑制过表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und ZelikulturenGmbH，德国)生长。通过将BaF3细胞系用对NPM-ALK编码的表达载体pClneoTM(Promega Corp.，Madison WI，USA)转染并且随后选择G418抵抗的细胞实现NPM-ALK的表达。未转染的BaF3细胞的细胞存活依赖于IL-3。与此不同，表达NPM-ALK的BaF3细胞(下文称为BaF3-NPM-ALK)能在不存在IL-3的情况下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。因此，NPM-ALK激酶的推定抑制剂取消生长信号，可以导致抗增殖活性。但是，通过加入IL-3(其通过NPM-ALK非依赖性机制提供生长信号)能克服NPM-ALK激酶的推定抑制剂的抗增殖活性。使用FLT3激酶的类似细胞系统也已经有描述(参见：E Weisberg等人，Cancer Cell；1，433-443(2002))。
可以如下测定本发明的化合物的抑制活性。一般而言，将BaF3-NPM-ALK细胞(15,000个/微量滴定板孔)转移到96孔微量滴定板中。以二甲基亚砜(DMSO)的终浓度不大于1％(v/v)的方式加入系列浓度(稀释系列)的溶于DMSO中的供试化合物。加入后，将板孵育2天，在此期间，不具有供试化合物的对照培养物能经历2个细胞分裂周期。利用YOPROTM染色[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods；185：249-258(1995)]测定BaF3-NPM-ALK细胞的生长：向每个孔中加入25μl包含20mM柠檬酸钠，pH 4.0、26.8mM氯化钠、0.4％NP40和20mM EDTA的裂解缓冲液。在室温下细胞裂解在60分钟内完成，通过使用具有以下设置的Cytofluor II 96孔读数器(PerSeptive Biosystems)测量来测定与DNA结合的YOPROTM的总量：激发波长(nm)485/20和发射波长(nm)530/25。
本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或障碍或者自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)和与其相关的障碍、呼吸系统疾病如哮喘或炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学介导的障碍或疾患的皮肤表现、炎性和过度增殖性皮肤疾病(如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病，例如舍格伦综合征、角膜结膜炎或眼色素层炎、炎性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
根据上述内容，本发明提供了：
(1)用作药物的本发明的化合物；
(2)用作IGF-1R抑制剂、例如用在上文给出的任何具体适应症中的本发明的化合物；
(3)药物组合物，其例如用在上文给出的任何适应症中，其包含作为活性成分的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体；
(4)在需要其的个体中治疗上文给出的任何具体适应症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物；
(5)本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防IGF-1R活化在其中发挥作用或者其中涉及IGF-1R活化的疾病或病症；
(6)上面(4)中所定义的方法，其包括共同施用、例如伴随(concomitantly)或顺序施用治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种另外的药物，所述另外的药物可用在上文所给出的任何具体适应症中；
(7)组合产品，其包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种另外的药物，所述另外的药物在上文所给出的任何具体适应症中是有用的；
(8)本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的疾病；
(9)根据(8)所述的用途，其中所治疗的疾病选自间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤性疾病；
(10)根据(8)或(9)所述的用途，其中所述化合物是任意一个实施例的化合物或其药学上可接受的盐；
(11)治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶有响应的疾病、尤其是选自间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤性疾病的疾病的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
施用和药物组合物
一般而言，本发明的化合物通过本领域已知的任何通常的且可接受的方式以治疗有效量单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量将在宽范围内变化，取决于疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和本领域普通技术人员已知的其它因素。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统障碍的治疗而言，所需的剂量也将根据施用方式、所治疗的具体病症和所需的效果而变化。
一般而言，表明约0.01至约100mg/kg体重或者更特定地约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身性地获得令人满意的结果。较大的哺乳动物例如人适用的日剂量可以在约0.5mg至约2000mg或者更特定地约0.5mg至约100mg的范围内，其例如以每天不超过4次的分剂量或以迟缓形式被方便地施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明的化合物可以通过任何常规的途径以药物组合物的形式被施用；例如：肠内施用，如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；胃肠外施用，例如以注射液或混悬剂的形式施用；或者局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用，或者以鼻用形式或栓剂形式施用。
包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程以常规方式制备。例如，包含本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合以常规方式制备。用于口服施用的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施方案中，药物组合物是活性成分的溶液，包括混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或者还包含载体如甘露醇的冻干组合物的情况下，能在使用前配制成分散物或混悬剂。药物组合物可以被灭菌和/或含有辅剂(adjuvant)，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。溶液或混悬剂还可以包含增粘剂，包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的混悬剂可以包含作为油组分的常规用于注射目的的植物油、合成油或半合成油。实例包括含有具有8-22个碳原子或者在一些实施方案中具有12-22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价的或多价的，例如单价、二价或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体；乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、
Figure BDA0000045877570000271
M 2375、(聚氧乙烯甘油(polyoxyethyleneglycerol))、M 1944CS(通过杏仁油的醇解制备的并且包含甘油酯和聚乙二醇酯的不饱和的聚乙二醇化的甘油酯)、LABRASOLTM(通过TCM醇解制备的并且包含甘油酯和聚乙二醇酯的饱和的聚乙二醇化的甘油酯；均可从GaKefosse，法国获得)和/或
Figure BDA0000045877570000273
812(来自Hüls AG，德国的链长度为C8-C12的饱和脂肪酸的甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用于口服施用的药物组合物可以例如通过以下方法获得：将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，将所得的混合物制粒，和通过包含入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒以形成片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于：填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或钙磷酸盐例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及还有粘合剂，例如淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，和/或崩解剂，例如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
通过使用尤其是浓糖溶液(其可以包含阿拉伯胶(gum arable)、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)或在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液或用于制备肠溶衣的包衣溶液、合适的纤维素制品如醋酞纤维素(acetylcellulose phthalate)或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液可以使片芯具有合适的、任选是肠溶的包衣。可以向片剂或片剂包衣中加入染料或色素，例如用于辨识目的或表示不同的活性成分剂量。
用于口服施用的药物组合物还可以包括包含明胶的硬胶囊或包含明胶和增塑剂如甘油或山梨醇的密封的软胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的、例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或混悬在合适的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可以向所述液体赋形剂中加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯型稳定剂和洗涤剂。
适合用于直肠施用的药物组合物有例如包含活性成分和栓剂基质的混合物的栓剂。合适的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
适合用于胃肠外施用的药物组合物可以包含水溶性形式、例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液或者含有增粘物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐以及如果需要还有稳定剂的含水注射混悬剂。活性成分以及任选的赋形剂也可以是冻干制剂的形式，在胃肠外施用之前通过加入合适的溶剂制成溶液。如此使用的例如用于胃肠外施用的溶液也可以以输液的形式应用。可注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，例如在无菌条件下将其灌装到例如安瓿或小瓶中，并且将容器密封。
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分或者与可用于对抗肿瘤性疾病或可用在免疫调节方案中的其它药物一起施用。例如，根据本发明可以将本发明的化合物与在上文所述的各种疾病中有效的药物组合物组合使用，例如与下列药物组合使用：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、rituxan、多柔比星、吉非替尼或伊马替尼；或者还有环孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、西罗莫司或依维莫司、皮质类固醇，例如泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、白瑞夸尔、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制单克隆抗体，例如针对白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、I CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们的配体的单克隆抗体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，其包含a)第一药物，其是游离形式或药学上可接受的盐形式的本文所公开的本发明的化合物，和b)至少一种共用药物。所述药盒可以包含其施用说明书。
制备本发明的化合物的方法
制备本发明的化合物的通用操作如下面的实施例中所述。在所述的反应中，如果这些基团是终产物中所需要的，可对反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基(thio)或羧基进行保护以避免它们参与不希望的反应。可根据标准实践(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基团。
本发明的化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂合物的形式存在)。通常能将盐转化成游离形式的化合物，例如通过用合适的碱性物质例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物如碳酸钾或氢氧化钠处理而将盐转化成游离形式的化合物。通过用合适的酸(例如盐酸等)处理可以将碱加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离酸。鉴于游离形式的新化合物与其盐形式(包括可以作为中间体使用、例如在新化合物的纯化或鉴别中作为中间体使用的那些盐)的新化合物之间的密切关系，任何对游离化合物的指代在适宜时都应理解为也指代相应的盐。
具有成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本身已知的方式制备。因此通过用酸或者用合适的阳离子交换试剂处理可以获得式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的酸加成盐。可以由具有碱性氮原子的式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物形成本发明的化合物的药学上可接受的盐，例如与有机酸或无机酸的酸加成盐形式的药学上可接受的盐。
合适的无机酸包括但不限于氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸包括但不限于羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。对于分离或纯化目的而言，也可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途而言，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在适用的情况下，是药物制剂的形式)。
通过于0-80℃在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理可以由本发明的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明的化合物。
本发明的化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，关于进一步的细节，参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，Vo1.4，p.1985)。例如，可以通过使未衍生化的本发明的化合物与合适的氨甲酰化试剂(例如，氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯(para-nitrophenyl carbonate)等)反应来制备适宜的前药。
可以用本领域普通技术人员已知的方法制备本发明的化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细描述可在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999中找到。
可以通过以下方法将本发明的化合物制备成其单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成一对非对映立体异构体化合物，分离该非对映体并回收旋光纯的对映体。可以使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物或者通过使用可离解的复合物(例如结晶性非对映体盐)进行对映体的拆分。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，利用这些差异可以将其容易地分离。可以通过分级结晶、色谱法或者通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过任何不会导致外消旋化的实践方法回收旋光纯对映体以及拆分试剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981中找到。
概括而言，本发明的化合物可以通过实施例中所述的方法制备；和
(a)任选将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐；
(b)任选将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；
(c)任选将本发明的化合物的未氧化的形式转化为药学上可接受的N-氧化物；
(d)任选将本发明的化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；
(e)任选从异构体的混合物中拆分出本发明的化合物的单个异构体；
(f)任选将未衍生化的本发明的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和
(g)任选将本发明的化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
在没有具体描述原料的制备的情况下，所述化合物是已知的或者能类似于本领域中已知的方法或如下面的实施例中所公开的那样制备。本领域技术人员应当理解的是，上面的转化仅仅是制备本发明的化合物的方法的代表，能类似地使用其它已知的方法。下面的实施例举例说明了本发明的化合物的制备，它们是对本发明的进一步举例，不用于限制本发明。
中间体1
2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000321
将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.00g，30.9mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(5.67g，30.9mmol，1equiv.)和Na2CO3(3.60g，34.0mmol，1.1equiv.)在EtOH(100mL)中的混合物于40℃加热24h。真空除去溶剂。将所得的残余物在EtOAc(350mL)与水(100mL)之间分配。将EtOAc层用水(3×)、饱和NaCl水溶液(1×)洗涤并用Na2SO4干燥。真空浓缩所得的EtOAc溶液，得到产物2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 244.0(M+H+)。
中间体2
2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000322
将2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.06g，4.86mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(472.2mg，4.86mmol)和碳酸钠(2.06g，19.4mmol)在100mL EtOH中的化合物于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将粗品固体在EtOAc与水之间分配。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，真空浓缩，用硅胶色谱法(EtOAc/己烷：1/1)纯化，得到2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 278.0(M+H+)。
中间体3
2-氯-5-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000323
将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.00g，30.9mmol)、2，4-二氯-5-甲基嘧啶(5.03g，30.9mmol，1equiv.)和Na2CO3(3.60g，34.0mmol，1.1equiv.)在EtOH(100mL)中的混合物于40℃加热24h。真空除去溶剂。将所得的残余物在EtOAc(350mL)与水(100mL)之间分配。将EtOAc层用水(3×)、饱和NaCl水溶液(1×)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将所得的粗产物在Et2O(200mL)中超声，通过过滤收集所得沉淀物。将该粉末进一步用Et2O洗涤，得到产物2-氯-5-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMS m/z 224.1(M+H+)。
中间体4
N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基异 唑-3-胺
Figure BDA0000045877570000332
将5-甲基异
Figure BDA0000045877570000333
唑-3-胺(98mg，1.0mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(344μL，3.0mmol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)在3mL EtOH中的混合物于60℃加热过夜。浓缩反应混合物，然后在EtOAc与盐水之间分配。干燥收集的有机萃取物(Na2SO4)，真空浓缩，用硅胶色谱法(MeOH/DCM：1/9)纯化，得到N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲基异
Figure BDA0000045877570000334
唑-3-胺；ESMS m/z 245.0(M+H+)。
中间体5
2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000335
将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(246mg，2.00mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(367mg，2.00mmol，1equiv.)和Na2CO3(233mg，2.20mmol，1.1equiv.)在EtOH(10mL)中的混合物于40℃加热16h。将粗反应混合物用EtOAc稀释，依次用水(3×)和饱和NaCl水溶液(1×)洗涤。用Na2SO4干燥所得的EtOAc层，然后真空浓缩，得到2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；ESMSm/z 270.0(M+H+)。
中间体6
3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮
将(±)-α-氨基-ε-己内酰胺(256mg，2.0mmol)、2，4，5-三氯密啶(366mg，2.0mmol，1equiv.)和NaHCO3(168mg，2mmol，1equiv.)在MeOH(12mL)和H2O(6mL)的混合物中的混合物于室温搅拌15h。通过真空过滤收集所得的沉淀物，用少量MeOH和水洗涤，得到产物3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮；ESMS m/z 275.0(M+H+)。
中间体7
3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000045877570000342
将3-氨基吡啶-2(1H)-酮(99mg，0.90mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(165mg，0.90mmol，1equiv.)和NaHCO3(76mg，0.90mmol，1equiv.)在MeOH(6mL)和H2O(3mL)的混合物中的混合物于室温搅拌24h。通过真空过滤收集所得的沉淀物，用少量MeOH和水洗涤，得到产物3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮；ESMS m/z 257.0(M+H+)。
中间体8
2，5-二氯-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000343
向2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(2.44g，10mmol)和4-甲苯磺酸单水合物(1.9g，10mmol)在THF(200mL)中的混合物中加入DHP(4.25g，50mmol)。搅拌过夜后，反应物变得澄清。浓缩后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用Na2CO3饱和水溶液洗涤。然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2，5-二氯-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化即用于随后的反应；ESMS m/z 244(M-THP+H+)；TLC Rf＝0.6(硅胶；1∶1乙酸乙酯/己烷；原料Rf＝0.2)。
中间体9
2，5-二氯-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000351
步骤1：5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺
将(E)-4-氨基-4-乙氧基-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-酮(5.00g，27mmol)和肼(1.05g)在无水EtOH(20mL)中的混合物在密封的小瓶中于80℃搅拌过夜。用水(50mL)淬灭反应，用EtOAc(100ml，然后2×50mL)萃取。合并EtOAc层，依次用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到淡棕色油状残余物。用硅胶色谱法(30-100％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺，为灰白色固体；ESMS m/z152.0(M+H+)。
步骤2：2，5-二氯-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
将5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(500mg，3.3mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(607mg，3.3mmol)和碳酸钠(525mg，5mmol)在无水EtOH(10mL)中的混合物于室温进行搅拌。一天后，LCMS显示反应不完全。加入另外的2，4，5-三氯嘧啶(0.15mL)和碳酸钠(525mg)，再继续反应两天。蒸发溶剂，将残余物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的DCM层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。用硅胶色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到2，5-二氯-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，为淡褐色有色固体；ESMS m/z 297.9(M+H+)。
中间体10
2，5-二氯-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0000045877570000361
将5-乙基-1H-吡唑-3-胺(1.00g，6.77mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(1.24g，6.77mmol)和Na2CO3(1.79g，16.9mmol)在异丙醇(15mL)中的混合物在密封的小瓶中于室温搅拌两天。加入水(10mL)。通过过滤收集固体，用水(10mL)洗涤，干燥，得到2，5-二氯-N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，为淡黄色固体；ESMS m/z 258.0(M+H+)。
中间体11
1-氯-5-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0000045877570000362
向于0℃的2-氯-4-甲基-1-(三氟甲基)苯(6.65g，34.1mmol)在浓硫酸(25mL)中的溶液中加入在硫酸(15mL)中的硝酸钾(3.46g，34.1mmol)。于0℃搅拌1.5h后，将反应混合物倒入500mL冰水中。通过过滤收集沉淀物，用大量水洗涤，得到1-氯-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯，为橙色固体；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.356(s，1H)，7.543(s，1H)，2.660(s，3H)。
中间体12
2-溴-4-甲基-5-硝基苄腈
Figure BDA0000045877570000363
按照与中间体11中所述的操作相同的操作用2-溴-4-甲基苄腈为原料获得了2-溴-4-甲基-5-硝基苄腈，为黄色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.290(s，1H)，7.742(s，1H)，2.683(s，3H)。
中间体13
5-氨基-2-溴-4-甲基苄腈
Figure BDA0000045877570000371
向2-溴-4-甲基-5-硝基苄腈(500mg，2.07mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氯化锡(785mg，4.14mmol)。将混合物回流5h。冷却至室温后，加入三乙胺(1.01g，10mmol)。浓缩混合物，用硅胶色谱法(30-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)纯化，得到5-氨基-2-溴-4-甲基苄腈，为米黄色固体；ESMSm/z 211(M+H+)。
中间体14
2-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000045877570000372
按照与中间体11中所述的操作相同的操作用2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯为原料获得了标题化合物，为白色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.505(s，1H)，7.711(s，1H)，3.967(s，3H)，2.640(s，3H)。
中间体15
5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000045877570000373
按照与中间体13中所述的操作相同的操作获得了标题化合物，为米黄色固体；ESMS m/z 244(M+H+)。
中间体16
4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯胺
Figure BDA0000045877570000381
步骤1：N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
向于0℃的三乙胺(2.9g，14.4mmol)和5-甲氧基-2-甲基苯胺(1.0g，7.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.57g，7.2mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺，为针状晶体。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：N-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
向N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺在乙酸中的溶液(40mL)中缓慢加入Br2(3g，19mmol)。给混合物盖上盖，于50℃搅拌5小时。将反应冷却至室温，然后用亚硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品N-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺，为棕色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯胺
将N-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺溶解在甲醇(15mL)和浓HCl(30mL)中。将混合物于95℃回流过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，用浓NaOH水溶液碱化至pH＝12。然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯胺，为米黄色固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.20(s，1H)，6.37(s，1H)，4.6(br，2H)，3.82(s，3H)，2.12(s，3H)。
中间体17
2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure BDA0000045877570000382
将4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(2.0g，9.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.74g，10.8mmol)、三环己基膦(274.8mg，0.98mmol)、Pd2(dba)3(448.9mg，0.49mmol)和乙酸钾(1.92g，19.6mmol)在60mL 1，4-二
Figure BDA0000045877570000391
烷中的混合物脱气，用氮气净化。将反应混合物于80℃加热过夜，然后冷却至室温。将混合物在EtOAc与水之间分配，干燥(Na2SO4)收集的有机萃取物，真空浓缩，用硅胶色谱法(EtOAc/己烷：20/80)纯化，得到2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺；ESMS m/z 252.2(M+H+)。
中间体18
2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺
Figure BDA0000045877570000392
步骤1：1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯
于0℃向溶解在浓硫酸(20mL)中的2-溴-4-氟-1-甲基苯(5g，26.4mmol)的溶液中加入在硫酸(5mL)中的硝酸钾(2.67g，26.4mmol)。于0℃搅拌1h后，用水稀释反应，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。通过使用混合溶剂己烷/EtOAc(95/5)的硅胶柱色谱法纯化浓缩后获得的粗产物，得到1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯，为橙色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝10Hz)，2.43(s，3H)。
步骤2：1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯
向1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(步骤1，1.5g，6.4mmol)在2-丙醇(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(5.3g，16mmol)。将混合物于50℃加热过夜。浓缩混合物，在乙酸乙酯与水之间分配。浓缩有机层，通过使用5％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯，为黄色固体。
步骤3：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶
向1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(步骤2，1g，3.65mmol)、吡啶-4-硼酸(490mg，4mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(300mg，0.73mmol)和磷酸钾(1.55g，7.3mmol)在二
Figure BDA0000045877570000401
烷(15mL)和水(7.5mL)的混合溶剂中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(334mg，0.36mmol)。将该混合物密封，用氮气净化3分钟，然后于120℃加热5小时。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩滤液。浓缩后，用硅胶闪式柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶，为黄色固体：ESMS m/z 273.2(M+H+)。
步骤4：碘化4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-吡啶
Figure BDA0000045877570000402
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(步骤3，217mg，0.797mmol)溶解在无水THF(9mL)中。加入碘甲烷(0.10mL，1.61mmol，2equiv.)，将反应在密封的管中于40℃搅拌2天。真空除去挥发物，得到碘化4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-吡啶
Figure BDA0000045877570000403
为棕色固体：ESMSm/z 287.1(M+)。
步骤5和6：2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺
将碘化4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-吡啶(步骤4，0.697mmol)溶解在CH3OH(20mL)中，冷却至0℃。缓慢加入NaBH4(264mg，6.97mmol，10equiv.)。该加入完成后，除去冷却浴，将反应于室温搅拌1h。通过缓慢加入1N HCl水溶液(14mL)淬灭反应。在真空下部分除去CH3OH。将所得的残余物在EtOAc与1N NaOH水溶液之间分配。加入另外的50％NaOH水溶液，直至水层具有的pH＞12。将EtOAc层用1N NaOH水溶液(2×)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。浓缩后，将粗产物(175mg)溶解在乙酸(10mL)中。加入TFA(0.15mL，3equiv.)和PtO2(53mg，30％w/w)，将反应在Parr振摇器中置于50psi H2气体下达14h。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将所得的残余物在EtOAc与1N NaOH水溶液之间分配。加入另外的50％NaOH水溶液，直至水层具有的pH＞12。将EtOAc层用1N NaOH水溶液(2×)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤：ESMS m/z 263.2(M+H+)。
中间体19
4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045877570000411
步骤1：4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(10.17g，0.05mol)在THF(100mL)中的溶液滴加到冷却的(-78℃)、剧烈搅拌着的LDA(40mL 1.5M在环己烷中的溶液，0.06mol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物于-78℃放置30min，然后加入苯基三氟磺酰亚胺(phenyltrifluorosulfonimide)(19.85g，0.055mol)在THF(50mL)中的溶液。然后将反应混合物温热至室温，搅拌3h。于0℃用100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，通过硅藻土(Celite)过滤。将滤液加入到100mL EtOAc中，分离各层。将有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用硅胶色谱法(用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，通过用2％KMnO4的EtOH溶液染色的TLC检验)纯化粗产物，得到4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
步骤2：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(16.0g，48.2mmol)在DMSO(200mL)中的溶液用双(频哪醇合)二硼(12.6g，49.6mmol)、乙酸钾(14.65g，149mmol)和Pd(dppf)Cl2(790mg，0.96mmol)处理。将溶液用N2(g)净化5分钟，然后密封，于80℃加热15h。将反应冷却至室温，倒入冰水中。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为白色固体。
步骤3和4：4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5′-氯-N，2′-二甲基-4′-硝基联苯-4-甲酰胺(204mg，1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(370mg，1.2mmol)和碳酸钠(742mg，7mmol)在DMF/H2O(12/3mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(58mg，5％mmol)。密封反应管，将混合物用N2净化3min，然后在N2下于90℃加热过夜。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取粗反应混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。用硅胶色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。将获得的油状物溶解在甲醇(20mL)中。向溶液中加入Pd/C(10％)。将反应混合物脱气，用H2净化几次，在H2(1atm)下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩，得到4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。ESMS m/z 207(M-Boc+H+)。
中间体20
2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯胺
Figure BDA0000045877570000421
向1-溴-2，5-二甲基-4-硝基苯(185mg，1mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(202mg，1.1mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(58mg，5％mmol)。密封反应管，将混合物用N2净化3min，然后在N2下于120℃加热过夜。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取粗反应混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。用硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到2-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)吡啶，为白色固体。将获得的固体溶解在乙酸/TFA(15mL/200uL)中。向该溶液中加入PtO2(10％w/w)。将反应混合物脱气，用H2净化几次，在1atm氢气下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩，得到2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯胺，为黄色油状物。ESMS m/z 205(M+H+)。
中间体21
3-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045877570000431
步骤1：3-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照Billotte，S.Synlett 1998，379中所述的通用方案由3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和1-溴-2，5-二甲基-4-硝基苯制备了标题化合物。
步骤2：3-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
用MeOH作为溶剂通过标准的阮内镍氢化于室温将3-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯还原成3-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
中间体22
5-乙基-2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺
Figure BDA0000045877570000432
步骤1：4-(4-氨基-5-甲基-2-乙烯基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(500mg，2.27mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(840mg，3.73mmol)和碳酸钠(2.52g，15.9mmol)在DMF/H2O(20/5mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(131mg，5mol％)。密封反应管，将混合物用N2净化3min，然后在N2下于100℃加热过夜。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取粗反应混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。用硅胶色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(4-氨基-2-氯-5-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色固体。将该获得的产物(322mg，1mmol)溶解在二
Figure BDA0000045877570000441
烷/NMP(无水，4mL，3/1)中。向该溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(380mg，1.2mmol)、氟化铯(304mg，2mmol)和钯双(三叔丁基膦)(51mg，10mol％)。将该混合物用N2净化3分钟，然后在密封管中于120℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将所得的混合物依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥。浓缩后，通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(4-氨基-5-甲基-2-乙烯基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物；ESMS m/z 215.2(M-Boc+H+)。
步骤2：5-乙基-2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺
将由前一步骤获得的产物溶解在甲醇(20mL)中。向该溶液中加入浓HCl水溶液(200uL)和氧化铂(23mg，0.1mmol)。将反应混合物脱气，用H2净化几次，在1atm H2下剧烈搅拌3h。过滤混合物，浓缩，得到5-乙基-2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺，为黄色固体。ESMS m/z 219.2(M+H+)。
中间体23
2，5-二甲基-4-(哌啶-3-基)苯胺
步骤1：2，5-二甲基-4-(吡啶-3-基)苯胺
将4-溴-2，5-二甲基苯胺(4.00g，20mmol)、吡啶-3-基硼酸(2.70g，11mmol)、Pd2(dba)3(0.55g，0.6mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.98g，1.2mmol)和Na2CO3(10.6g，100mmol)在n-BuOH(50mL)中的混悬液用氩气流脱气15min。密封反应瓶，置于预先加热的油浴(115℃)中。搅拌过夜后，将反应冷却并过滤。用DCM洗涤滤饼，真空浓缩滤液。将所得的残余物溶解在EtOAc(150mL)中。将EtOAC依次用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用硅胶色谱法(0-50％EtOAC的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到2，5-二甲基-4-(吡啶-3-基)苯胺，为黄色固体；ESMS m/z 199.1(M+H+)。
步骤2：2，5-二甲基-4-(哌啶-3-基)苯胺
将2，5-二甲基-4-(吡啶-3-基)苯胺(403mg，2.03mmol)溶解在MeOH(5mL)和浓HCl水溶液(1mL)中，然后加入PtO2(40mg)。用H2净化烧瓶，将反应在H2(1atm)下于室温剧烈搅拌。两天后，LCMS显示反应完全。通过过滤除去催化剂，真空浓缩剩余的溶液，得到2，5-二甲基-4-(哌啶-3-基)苯胺，为白色固体，可将其不经进一步纯化即用于随后的反应；ESMSm/z 205.2(M+H+)。
中间体24
1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙烷甲酸
Figure BDA0000045877570000451
于0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(201mg，1.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(120mg，3.0mmol)。将所得混合物于0℃搅拌10min，然后加入MeI(568mg，4.0mmol)。然后将混合物温热至室温，搅拌2h。将饱和NH4Cl水溶液(20mL)加入混合物中，用EtOAc(3×10mL)萃取该溶液。将合并的有机层浓缩，将残余物溶解在含有NaOH(3N，1mL)的MeOH(3ml)中。将该混合物于80℃搅拌1h，冷却至室温。将澄清的溶液直接在制备型RP-HPLC上纯化，得到1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙烷甲酸。ESMS m/z 238.2(M+Na+)。
中间体25
(R)-2-溴丙酰胺
Figure BDA0000045877570000452
步骤1：(R)-2-溴丙酰氯
在氮气下，于0℃，向(R)-2-溴丙酸(5.0g，32.68mmol)在100mL DCM中的溶液中依次加入亚硫酰氯(7.1mL，98.04mmol)和1mL DMF。将反应于室温搅拌过夜，真空浓缩。将所得的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：(R)-2-溴丙酰胺
将(R)-2-溴丙酰氯缓慢加入冷却至0℃的37％氢氧化铵水溶液中。使反应温热至室温，搅拌2h。用EtOAc萃取产物，干燥(Na2SO4)收集的有机萃取物，真空浓缩，得到(R)-2-溴丙酰胺。
中间体26
(R)-2-溴-N-甲基丙酰胺
Figure BDA0000045877570000461
将(R)-2-溴丙酰氯缓慢加入冷却至0℃的甲胺水溶液中。使反应温热至室温，搅拌2h。用EtOAc萃取产物，将收集的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到(R)-2-溴-N-甲基丙酰胺。
中间体27
1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸
Figure BDA0000045877570000462
步骤1：1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸乙酯
在氮气下，于0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(201.2mg，1.0mmol)在4mL DMF中的溶液中加入NaH(120.0mg，3.0mmol)。搅拌30min后，向反应中加入碘乙烷(0.4mL，5.0mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸乙酯，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸
将来自步骤1的粗产物溶解在EtOH(4.0mL)和水(1.0mL)的混合物中。向反应中加入LiOH(82.0mg，2.0mmol)。将反应在微波反应器中于120℃加热10min。真空浓缩反应，将粗产物在EtOAc与水之间分配。将水层用4N HCl水溶液中和至pH 4，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸。
中间体28
1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸
Figure BDA0000045877570000471
步骤1：1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸乙酯
在氮气下，于0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(430.0mg，2.0mmol)在4mL DMF中的溶液中加入NaH(240.0mg，6.0mmol)。搅拌30min后，向反应中加入碘乙烷(0.8mL，10.0mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸乙酯。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸
将来自步骤1的粗产物溶解在EtOH(4.0mL)和水(1.0mL)中。向反应中加入LiOH(164.0mg，4.0mmol)。将反应在微波反应器中于120℃加热10min。真空浓缩反应，将粗品在EtOAc与水之间分配。将水层用4N HCl水溶液中和至pH 4，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸。
中间体29
1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁烷甲酸
步骤1：1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸甲酯
在氮气下，于0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(430.0mg，2.0mmol)在4mL DMF中的溶液中加入NaH(240.0mg，6.0mmol)。搅拌30min后，向反应中加入碘甲烷(0.62mL，10.0mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸甲酯。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁烷甲酸
将来自步骤1的粗产物溶解在MeOH(4.0mL)和水(1.0mL)中。向反应中加入LiOH(164.0mg，4.0mmol)。将反应在微波反应器中于120℃加热10min。真空浓缩反应，将粗品在EtOAc与水之间分配。将水层用4NHCl水溶液中和至pH 4，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁烷甲酸。
中间体30
2-溴丁酰胺
Figure BDA0000045877570000481
在氮气下，向于0℃的2-溴丁酸(2.0g，12.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中依次加入亚硫酰氯(2.6mL，35.9mmol)和0.5mL DMF。使反应温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后冷却至0℃。缓慢加入三十(30)mL 7％氢氧化铵水溶液。使反应温热至室温并搅拌2h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-溴丁酰胺。
中间体31
2-溴-N-甲基丁酰胺
Figure BDA0000045877570000482
在氮气下，向于0℃的2-溴丁酸(2.0g，12.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中依次加入亚硫酰氯(2.6mL，35.9mmol)和0.5mL DMF。使反应温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后冷却至0℃。缓慢加入三十(30)mL 40％甲胺水溶液。使反应温热至室温，搅拌2h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-溴-N-甲基丁酰胺。
中间体32
2-溴-N-乙基丁酰胺
Figure BDA0000045877570000491
在氮气下，向于0℃的2-溴丁酸(2.0g，12.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中依次加入亚硫酰氯(2.6mL，35.9mmol)和0.5mL DMF。使反应温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后冷却至0℃。缓慢加入三十(30)mL 40％乙胺水溶液。使反应温热至室温并搅拌2h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-溴-N-乙基丁酰胺。
中间体33
1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮
Figure BDA0000045877570000492
于0℃，向3-氮杂环丁烷酮(3-azetidinone)盐酸盐(471mg，3.28mmol)和K2CO3(1.50g，11mmol)在CHCl3/H2O(5/5mL)中的混合物中一次性加入甲烷磺酸酐(1.14g，6.57mmol)。搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释反应，用DCM(3×25mL)萃取。将合并的DCM层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮，为灰白色固体，将其不经进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.82(s，4H)，3.05(s，3H)。
实施例1
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基) 嘧啶-2，4-二胺(1)
Figure BDA0000045877570000501
步骤1：将2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(中间体1，132mg，0.54mmol)和4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19，166mg，0.54mmol)在2-丙醇(15mL)中的混合物用浓HCl水溶液(14滴)处理。密封混合物，在微波中于130℃加热60min。浓缩混合物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为黄色固体。将一部分粗产物用制备型RP-HPLC纯化，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z 416.1(M+H+)。将剩余的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：向来自前一步骤的粗产物在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中依次加入甲醛(100uL，1.3mmol)和10滴AcOH。将反应混合物于室温搅拌1h，然后一次性加入氰基硼氢化钠(175mg，2.78mmol)，将反应再搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，真空浓缩，得到油状残余物。将残余物用制备型RP-HPLC纯化，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(br，1H)，9.90(br，1H0，9.60(br，1H)，8.22(s，1H)，7.56(d，1H)，7.00(d，1H)，6.20(s，1H)，3.53-3.50(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.81(d，3H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)；ESMS m/z 430.1(M+H+)。
实施例2
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶 -2，4-二胺(2)
Figure BDA0000045877570000511
将2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(中间体1，132mg，0.54mmol)和4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19，166mg，0.54mmol)在2-丙醇(15mL)中的混合物用浓HCl水溶液(14滴)处理。密封混合物，在微波中于130℃加热60min。浓缩混合物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为黄色固体。将一部分粗产物用制备型RP-HPLC纯化，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z 416.1(M+H+)。
实施例3和4
(S)-3-(5-氯-2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)氮 杂环庚烷-2-酮(10)
Figure BDA0000045877570000512
(R)-3-(5-氯-2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)氮 杂环庚烷-2-酮(11)
Figure BDA0000045877570000513
通过与实施例1中所述的一系列操作相同的操作利用中间体6和中间体19合成了(±)-3-(5-氯-2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮。用正相HPLC进行外消旋混合物的手性拆分，使用ChiralPaK AD柱和以下溶剂系统：己烷(80％)和iPrOH(20％)，用0.1％二乙胺改良。分别收集两个纯化的对映体峰：(S)-3-(5-氯-2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮和(R)-3-(5-氯-2-(2-氟-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮；两个峰均：ESMS m/z 461.2(M+H+)。较早的洗脱峰(RT＝7.26min.)和较晚的洗脱峰(RT＝10.17min.)分别被任意归属为(S)和(R)对映体。
实施例5
5-氯-N2-(4-(1-((3，5-二甲基异
Figure BDA0000045877570000521
唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯 基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(19)
Figure BDA0000045877570000522
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(83uL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入4-(氯甲基)-3，5-二甲基异唑(35mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌3小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到5-氯-N2-(4-(1-((3，5-二甲基异
Figure BDA0000045877570000524
唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4--二胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)8.12(s，1H)，7.75(d，1H)，7.03(s，1H)，6.27(s，1H)，4.25(s，2H)，3.69-3.67(m，2H)，3.27-3.20(m，3H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.95(m，4H)；ESMS m/z 525.1(M+H+)。
实施例6
2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)乙醇(22)
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。加入TEA(50uL，0.36mmol，3equiv.)，然后加入溶解在无水DMF(0.7mL)中的2-溴-乙醇(0.018mL，0.24mmol，2equiv.)。将反应容器密封，在微波中于100℃加热20min。冷却至室温后，将反应浓缩，用制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)乙醇，为白色固体：ESMS m/z 460.2(M+H+)。
实施例7
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H- 吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(24)
Figure BDA0000045877570000532
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙烷(85.0uL，0.60mmol)和三乙胺(102.0uL，0.60mmol)在2mL DMF中的混合物搅拌过夜。用制备型RP-HPLC纯化反应混合物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。ESMS m/z512.2(M+H+)。
实施例8
3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(30)
Figure BDA0000045877570000541
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)和2-(三氟甲基)环氧乙烷(67.8mg，0.60mmol)在2mL DMF中混合物搅拌过夜。用制备型RP-HPLC纯化反应混合物，得到3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇。ESMS m/z 528.2(M+H+)。
实施例9
2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)乙酰胺(39)
Figure BDA0000045877570000542
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(50uL，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-溴-乙酰胺(33mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.11(s，1H)，7.76(d 1H)，7.09(d，1H)，6.27(s，1H)，4.0(s，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.22-3.13(m，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.04-2.00(m，4H)；ESMS m/z 473.2(M+H+)。
实施例10
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲 基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(55)
Figure BDA0000045877570000551
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(83uL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入甲基乙烯基砜(38mg，0.36mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。ESMS m/z 522.1(M+H+)。
实施例11
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡 唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(62)
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(50uL，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入甲烷磺酰氯(18uL，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体：ESMS m/z 494.2(M+H+)。
实施例12
4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-甲酸乙酯(66)
Figure BDA0000045877570000561
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(50uL，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(26mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸乙酯，为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.54(d，1H)，7.10(d，1H)，6.28(s，1H)，4.30-4.26(m，2H)，4.14(q，2H)，2.99-2.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，1.8-1.77(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.28(t，3H)；ESMSm/z 488.2(M+H+)。
实施例13
4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯 基)-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(69)
Figure BDA0000045877570000562
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(83uL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入二甲基氨基甲酰氯(39mg，0.36mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺，为白色固体。ESMS m/z 487.2(M+H+)。
实施例14
1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(73)
Figure BDA0000045877570000571
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(50uL，0.36mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-(二甲基氨基)乙酰氯(38mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮，为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.08(s，1H)，7.71(d，1H)，7.03(d，1H)，6.26(s，1H)，4.71-4.67(m，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，2.98(s，3H)，2.96(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H)，1.87(d，2H)，1.76-1.55(m，2H)；ESMS m/z 501.2(M+H+)。
实施例15
1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(105)
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(100.0mg，0.24mmol)在4mL DCM中的溶液中依次加入2-氯乙酰氯(23.0uL，0.29mmol)和三乙胺(67.0uL，0.48mmol)。将反应于室温搅拌1h，然后用盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。将粗产物与1-甲基哌嗪(116.0mg，1.16mmol)在3mLDMF中混合，将反应于室温搅拌过夜。用制备型HPLC纯化反应混合物，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。ESMS m/z 556.3(M+H+)。
实施例16
氮杂环丁烷-3-基(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨 基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(131)
Figure BDA0000045877570000581
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)、二异丙基乙基胺(50uL，0.36mmol)和HATU(55mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(29mg，0.14mmol)。于室温搅拌4小时后，用甲醇(1mL)和浓HCl水溶液(1mL)稀释该混合物。将混合物于50℃搅拌30min。过滤混合物，用制备型RP-HPLC纯化，得到氮杂环丁烷-3-基(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.08(s，1H)，7.68(d，2H)，7.04(d，2H)，6.26(s，1H)，4.74-4.68(m，2H)，4.39-4.35(m，1H)，4.29-4.24(m，2H)，4.11-4.07(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.25-3.24(m，1H)，3.07-3.04(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，1.87-1.84(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)；ESMS m/z 499.2(M+H+)。
实施例17
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-1，1-二氧化-3-噻吩基)哌啶-4-基)苯 基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(145)
Figure BDA0000045877570000591
向在EtOH(0.5mL)中的5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.072mml)中加入噻吩-2，3-二氢-，1，1-二氧化物(17mg，0.144mmol)。然后将所得的混合物加热至130℃达2h。冷却至室温后，浓缩该混合物，用制备型RP-HPLC纯化，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-1，1-二氧化-3-噻吩基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。ESMS m/z 534.2(M+H+)。
实施例18
5-氯-N 2 -(2，5-二甲基-4-(1-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基))哌啶-4-基)苯 基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(146)
Figure BDA0000045877570000592
步骤1：向5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，.073mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(47mg，0.15mmol)和4-碘四氢-2H-噻喃(48mg，0.22mmol)。然后将该混合物于80℃搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(3mL)处理，用EtOAc(3×3mL)萃取。合并有机层并浓缩。用硅胶色谱法(梯度含有NH3的0～8％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。ESMS m/z 512.2(M+H+)。
步骤2：于0℃，向在CH2Cl2(1mL)中的5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(18mg，.035mmol)中加入m-CPBA(16mg，.0.71mmol)。然后将该混合物温热至室温并搅拌30min；然后加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，用CH2Cl2(3×3mL)萃取粗产物。浓缩合并的有机层，用制备型薄层色谱法(硅胶，含有NH3的12％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-(四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃-4-基))哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。ESMS m/z 544.2(M+H+)。
实施例19
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(1，1-二氧化-3-硫杂环丁烷基)哌啶-4-基)苯 基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(148)
向在MeOH(1mL)中的5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.072mmol)中加入3-溴硫杂环丁烷1，1-二氧化物(15mg，0.079mmol)，然后加入TEA(15mg)。将所得的混合物于室温搅拌5h，然后浓缩。用制备型RP-HPLC纯化所得的残余物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(1，1-二氧化-3-硫杂环丁烷基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴D2O)δ8.02(s，1H)，7.37(s，1H)，7.02(s，1H)，6.23(s，1H)，4.28-4.22(m，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.22-3.18(m，1H)，2.95-2.92(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.71-1.55(m，4H)。ESMS m/z 520.2(M+H+)。
实施例20
5-氯-N2-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(149)
Figure BDA0000045877570000611
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.10mmol)和三乙胺(83uL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-氯-5-乙基嘧啶(27mg，0.20mmol)。将混合物在微波中于120℃加热10min。过滤反应，用制备型RP-HPLC纯化滤液，得到5-氯-N2-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。ESMS m/z 522.2(M+H+)。
实施例21
4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌 啶-2-酮(151)
步骤1：在一个5mL的微波反应管中加入2-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(143mg，0.516mmol，用标准方案由1-溴-2，5-二甲基-4-硝基苯制备)、1-(4-甲氧基苄基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(56mg，0.26mmol，按照与Lerchner等在Chem.Eur.J.2006，12，8208中报道的操作类似的操作制备)、氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(13mg，.026mmol)、KOH(0.13mL 1N水溶液)和二
Figure BDA0000045877570000621
烷(1.2mL)。将该管脱气，充入N2并密封。然后将反应管在微波反应器中加热至100℃达10min。打开反应管后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(3mL)处理，用EtOAc(3×4mL)萃取。合并有机层并浓缩。用闪式柱色谱法(硅胶，梯度0％～70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮。ESMS m/z 369.2(M+H+)。
步骤2：向在MeOH(10mL)中的4-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮(63mg，0.17mmol)中加入10％w/w Pd/C(6mg)，将混合物脱气，在H2下于室温搅拌14h。过滤除去催化剂后，浓缩滤液，得到4-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮，为浅微黄色油状物。ESMS m/z 339.2(M+H+)。
步骤3：向4-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮(23mg，0.094mmol)和2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(29mg，0.086mmol)在iPrOH(1mL)中的混合物中加入HCl(60uL，4N在二
Figure BDA0000045877570000622
烷中的溶液)。然后密封反应容器，加热至130℃达4h。冷却至室温后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)处理，用EtOAc(3×4mL)萃取。合并有机层并浓缩。用闪式柱色谱法(硅胶，梯度0～10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮。ESMS m/z 546.2(M+H+)。
步骤4：将4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮(45mg)在TFA(0.5mL)中的溶液加热至100℃达24h。冷却至室温后，浓缩混合物，用制备型RP-HPLC纯化，得到4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮。ESMS m/z 426.2(M+H+)。
实施例22
5-氯-N 2 -(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑 -3-基)嘧啶-2，4-二胺(157)
Figure BDA0000045877570000631
步骤1：向一个微波反应管中加入4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(256mg，1.0mmol)、1-甲基哌嗪(300mg，3mmol)Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(60mg，0.2mmol)、NaOtBu(144mg，1.5mmol)和THF(3mL)。将反应管脱气并充入N2后，将管在微波反应器中加热至120℃达40min。然后将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层并浓缩。用闪式柱色谱法(硅胶，梯度MeOH/CH2Cl2，0～10％)纯化残余物，得到2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，为白色固体。ESMS m/z 278.1(M+H+)。
步骤2：向2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(37mg，0.133mmol)和2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(36mg，0.147mmol)在iPrOH(1mL)中的混合物中加入HCl(100uL，4N在二
Figure BDA0000045877570000632
烷中的溶液)。然后密封反应容器，加热至130℃达4h。冷却至室温后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机层并浓缩。用制备型薄层色谱法(硅胶，8％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到5-氯-N2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。ESMS m/z 485.2(M+H+)。
实施例23
(S)-2-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌 啶-1-基)丙酰胺(163)
Figure BDA0000045877570000641
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)、(R)-2-溴丙酰胺(90.6mg，0.60mmol)和三乙胺(102.0μL，0.60mmol)在2mL DMF中的混合物在微波反应器中于150℃加热30min。直接用制备型RP-HPLC纯化反应混合物，得到(S)-2-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙酰胺；ESMS m/z 487.2(M+H+)。
实施例24
(S)-2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基 苯基)哌啶-1-基)-N-甲基丙酰胺(164)
Figure BDA0000045877570000642
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)、(R)-2-溴-N-甲基丙酰胺(100.0mg，0.60mmol)和三乙胺(102.0μL，0.60mmol)在2mL DMF中的混合物在微波反应器中于150℃加热30min。直接用制备型RP-HPLC纯化反应混合物，得到(S)-2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-N-甲基丙酰胺；ESMS m/z 501.2(M+H+)。
实施例25
(S)-2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基 苯基)哌啶-1-基)丙酰胺(166)
Figure BDA0000045877570000651
将5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)、(R)-2-溴丙酰胺(90.6mg，0.60mmol)和三乙胺(102.0μL，0.60mmol)在2mL DMF中的混合物在微波反应器中于150℃加热30min。直接用制备型RP-HPLC纯化反应混合物，得到(S)-2-(4-(4-(5-氯-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙酰胺；ESMS m/z 483.2(M+H+)。
实施例26
(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)(1-(乙基氨基)环丙基)甲酮(169)
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(67.3mg，0.17mmol)、1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丙烷甲酸(38.0mg，0.17mmol)、HATU(63.0mg，0.17mmol)和二异丙基乙基胺(57μμL，0.34mmol)在1mL DMF中的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得的粗品混合物溶解在5mL DCM和4mL TFA中，然后搅拌2h，然后真空浓缩。用RP-HPLC纯化粗产物，得到(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)(1-(乙基氨基)环丙基)甲酮；ESMS m/z 527.2(M+H+)。
实施例27
1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)-2-(乙基氨基)-2-甲基丙烷-1-酮(175)
向2-氨基-1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮(6mg，0.012mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液中加入K2CO3(11mg，0.079mmol)。将混合物于室温搅拌10min，然后加入EtI(6mg，0.038mmol)。然后将所得的混合物于室温搅拌14h，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理，用EtOAc(3×2mL)萃取。合并有机层，浓缩，用制备型薄层色谱法(硅胶，8％MeOH/DCM/NH3)纯化残余物，然后用制备型RP-HPLC进一步纯化，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-2-(乙基氨基)-2-甲基丙烷-1-酮；ESMS m/z 525.3(M+H+)。
实施例28
(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)(1-(乙基氨基)环丁基)甲酮(176)
Figure BDA0000045877570000662
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)、1-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)环丁烷甲酸(29.2mg，0.12mmol)、HATU(45.8mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(20μL，0.12mmol)在1mL DMF中的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的粗品混合物溶解在5mL DCM和4mL TFA中，然后搅拌2h，然后真空浓缩。用RP-HPLC纯化粗产物，得到(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)(1-(乙基氨基)环丁基)甲酮；ESMS m/z 541.3(M+H+)。
实施例29
(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)(1-(甲基氨基)环丁基)甲酮(177)
Figure BDA0000045877570000671
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(50.0mg，0.12mmol)、1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁烷甲酸(27.50.12mmol)、HATU(45.8mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(20μL，0.12mmol)在1mL DMF中的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的粗品混合物溶解在5mL DCM和4mL TFA中，搅拌2h，然后真空浓缩。用RP-HPLC纯化粗产物，得到(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)(1-(甲基氨基)环丁基)甲酮；ESMS m/z 527.2(M+H+)。
实施例30
(S)-3-(4-(2，5-二甲基-4-(5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基) 苯基)哌啶-1-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(179)
Figure BDA0000045877570000672
向N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(36.0mg，0.084mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入TEA(23.4μL，0.168mmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(72.8μL，0.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用制备型RP-HPLC纯化，得到(S)-3-(4-(2，5-二甲基-4-(5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)哌啶-1-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇；ESMS m/z 504.3(M+H+)。
实施例31
2-(2-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)乙酰胺(181)
Figure BDA0000045877570000681
向5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.12mmol)和三乙胺(83uL，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-溴乙酰胺(35mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌3h。过滤反应，用RP-HPLC纯化滤液，得到2-(2-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰胺，为白色固体；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)8.09(s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)，6.41(s，1H)，4.79-4.74(m，2H)，3.83-3.48(m，2H)，2.71(s，3H)，2.42(s，3H)，2.34(s，6H)，2.15-1.84(m，7H)；ESMS m/z 469.2(M+H+)。
实施例32和33
(S)5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)嘧啶-2，4-二胺(183)
(R)5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)嘧啶-2，4-二胺(184)
Figure BDA0000045877570000691
步骤1：向1-溴-2，5-二甲基-4-硝基苯(185mg，1mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(202mg，1.1mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)。密封反应管，将混合物用N2净化3min，然后在N2下于120℃加热过夜。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取粗反应混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。用硅胶色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到2-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)吡啶，为白色固体。将获得的固体溶解在乙酸/TFA(15mL/200uL)中。向该溶液中加入PtO2(10％w/w)。将反应混合物脱气，用H2净化几次，然后在1atm H2下剧烈搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯胺，为黄色油状物；ESMSm/z205(M+H+)。
步骤2：将2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(120mg，0.49mmol)和2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯胺(100mg，0.49mmol)在2-丙醇(10mL)中的混合物用浓HCl水溶液(7滴)处理。密封混合物，在微波中于130℃加热45min。浓缩混合物，得到5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；ESMS m/z 412.1(M+H+)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：向来自前一步骤的粗产物在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中依次加入甲醛(100uL，1.3mmol)和5滴AcOH。将反应混合物于室温搅拌1h，然后一次性加入氰基硼氢化钠(160mg，2.45mmol)，将反应再搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并真空浓缩，得到油状残余物。用RP-HPLC纯化残余物，得到(±)-5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z426.2(M+H+)。
步骤4：用正相HPLC进行外消旋混合物的手性分离，使用ChiralPaKAD-H柱和以下溶剂系统：己烷(95％)，EtOH(2.5％)，MeOH(2.5％)。分别收集两个纯化的对映体峰：(R)-5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺和(S)-5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；两个峰均：ESMS m/z 426.2(M+H+)。已将较早的洗脱峰任意归属为(R)对映体。
实施例34
5-氯-N 2 -(2，5-二甲基-4-(1-(3-吗啉代丙基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-N 4 -(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(194)
Figure BDA0000045877570000701
步骤1：向5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(78mg，0.19mmol)和TEA(0.52mL，3.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(63mg，0.36mmol，在1mL DCM中)。于室温搅拌1小时后，加入EtOAc(100mL)。将该混合物依次用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到5-氯-N2-(4-(1-(3-氯丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2，5-二甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为灰白色固体；ESMS m/z 552.2(M+H+)。
步骤2：将来自步骤1的产物在密封的小瓶中在纯净的吗啉(0.5mL)中于100℃搅拌1小时。用RP-HPLC纯化反应物，得到5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(1-(3-吗啉代丙基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色粉末；ESMS m/z 603.2(M+H+)。
实施例35
1-((4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲腈(198)
Figure BDA0000045877570000711
向5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.078mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(1-氰基环丙基)甲基酯(16mg，0.10mmol，根据专利WO2005063247中所述的操作制备)，然后加入DIEA(30mg，0.23mmol)和KI(催化量)。将所得的混合物加热至70℃达14h，然后冷却至室温。将所得的混合物直接用制备型RP-HPLC纯化，得到1-((4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5二甲基苯基)-哌啶-1-基)甲基)环丙烷甲腈；ESMS m/z 491.2(M+H+)。
实施例36
2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)乙腈(199)
Figure BDA0000045877570000712
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(20mg，0.048mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(31mg，0.096mmol)和氯乙腈(7mg，0.096mmol)。将所得的混合物于室温搅拌14h，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理，用EtOAc(3×2mL)萃取。合并有机层，浓缩，用制备型RP-HPLC纯化残余物，得到2-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)乙腈；ESMS m/z 455.2(M+H+)。
实施例37
3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)丙腈(200)
Figure BDA0000045877570000721
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(20mg，0.048mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入丙烯腈(5mg，0.096mmol)。将所得的混合物于室温搅拌14h，然后直接用制备型RP-HPLC纯化，得到3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙腈；ESMS m/z 469.2(M+H+)。
实施例38和39
(R)-2-(3-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2， 5-二甲基 苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(207)
Figure BDA0000045877570000722
(S)-2-(3-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基 苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(208)
将5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-3-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(700mg，1.70mmol)、2-溴-N-甲基乙酰胺(258mg，1.70mmol)和TEA(1.2mL，8.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液于室温搅拌30min。用RP-HPLC纯化反应物，得到外消旋物形式的产物；ESMS m/z 483.2(M+1)。用手性HPLC(ChiralCel OD-H，Hex∶EtOH∶MeOH/80∶10∶10，15min运行时间，1mL/min)进行外消旋混合物的手性分离。分别收集两个纯化的对映体峰，均为白色固体：(R)-2-(3-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺和(S)-2-(3-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；两个峰均：ESMS m/z 483.2(M+H+)。较早的洗脱峰(rt＝5.63min.vs.rt＝7.62min.)被任意归属为(R)对映体。
实施例40
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N 4 -(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(209)
Figure BDA0000045877570000731
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(2.50g，6.0mmol)在MeOH(42mL)和DCM(10mL)的混合溶剂中的混悬液中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.33mL，36.0mmol)和TEA(8.36mL，60.0mmol)。将反应混合物于60℃加热1h，然后加入NaCNBH3(1.66g，26.4mmol)。将混合物于60℃再加热2h，冷却至室温，用DCM(60mL)稀释，干荷载到硅胶(12.5g)上，用硅胶色谱法(含有1％NH3的DCM到含有1％NH3的10％MeOH的DCM溶液梯度)纯化，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.08(br，1H)，9.58(br，1H)，8.65(d，J＝28.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝12.4Hz，1H)，6.08(br，1H)，3.89(dd，J＝10.8，3.6Hz，2H)，3.28(t，J＝10.4Hz，2H)，2.99(d，J＝10.8Hz，2H)，2.64-2.43(m，2H)，2.24-2.15(m，8H)，1.71-1.40(m，8H)；ESMS m/z 500.2(M+H+)。
实施例41
5-氯-N 2 -(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基) 嘧啶-2.4-二胺(210)
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.072mmol)在MeOH(0.7mL)中的溶液中加入AcOH(35mg，0.58mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(37mg，0.216mmol)和少量
Figure BDA0000045877570000742
分子筛。将混合物于室温搅拌1h，然后加入Na(CN)BH3(14mg，0.216mmol)。然后将所得的混合物于60℃搅拌14h，冷却至室温。加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)，用EtOAc(3×3mL)萃取混合物。将合并的有机层浓缩，用制备型RP-HPLC纯化，得到5-氯-N2-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.97(s，1H)，7.84(d，1H)，7.50(s，1H)，6.93(d，1H)，6.29(s，1H)，5.33(s，1H)，2.80(m，1H)，2.58(s，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.96(m，1H)，1.80-1.85(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，0.2-0.7(m，6H)；ESMSm/z 456.2(M+H+)。
实施例42
N 2 -(4-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)丙基)哌啶-4-基)-2，5-二甲基苯基)-5-氯 -N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(214)
步骤1：向氮杂环丁烷(12mg，0.21mmol)和TEA(0.1mL，0.71mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(34mg，0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液。于室温搅拌过夜后，真空除去溶剂。将所得的1-(3-氯丙基磺酰基)氮杂环丁烷粗产物溶解在NMP(1.9mL，0.1mmol/mL)中，不经进一步纯化即用于下一步；ESMS m/z 198.0(M+H+)。
步骤2：将5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(42mg，0.1mmol)、1-(3-氯丙基磺酰基)氮杂环丁烷(步骤1，0.1mmol)、TEA(70μL)和碘化钠(150mg)在NMP(1mL)中的混合物置于密封的小瓶中，将其在微波中于150℃加热30min。用RP-HPLC纯化反应物，得到N2-(4-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)丙基)哌啶-4-基)-2，5-二甲基苯基)-5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色粉末；ESMS m/z 573.3(M+H+)。
实施例43
1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)-4-吗啉代丁烷-1-酮(224)
Figure BDA0000045877570000751
步骤1：向HATU (95mg，0.255mmol)和4-氯丁酸(36mg，0.25mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.1mL)。于室温搅拌3min后，加入在DMF(2mL)中的5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.24mmol)。将反应于室温搅拌90min，在该时间点LCMS显示反应完全并且已经生成4-氯-1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丁烷-1-酮；ESMS m/z 516.1(M+H+)。
步骤2：向来自步骤1的粗反应混合物(1mL)中直接加入吗啉(0.5mL)。将所得的溶液在密封的小瓶中于100℃加热1.5h。用RP-HPLC纯化粗产物，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-4-吗啉代丁烷-1-酮，为白色粉末；ESMS m/z567.3(M+H+)。
实施例44
1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)-3-吗啉代丙烷-1-酮(225)
Figure BDA0000045877570000761
步骤1：将HATU(108mg，0.28mmol)、3-氯丙酸(30mg，0.28mmol)和DIEA(0.1mL)在DMF(1mL)中的溶液于室温进行搅拌。3min后，将该溶液转移到5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺溶液(111mg，0.27mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将所得的混合物于室温搅拌过夜。用水(20mL)淬灭反应，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱法(含有1％NH3添加物的0-10％MeOH的DCM溶液梯度)纯化粗产物，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，为淡棕色油状物；ESMSm/z 466.1(M+H+)。
步骤2：将1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(41mg，0.88mmol)和吗啉(0.1mL)在DMF(1mL)中的溶液于室温搅拌过夜。用RP-HPLC纯化粗产物，得到1-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)-3-吗啉代丙烷-1-酮，为白色粉末；ESMS m/z 553.2(M+H+)。
实施例45
(S)-4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯 基)
Figure BDA0000045877570000762
唑烷-2-酮(230)
Figure BDA0000045877570000771
步骤1：向微波反应容器中加入1-溴-2，5-二甲基-4-硝基苯(1.15g，5.0mmol)、乙烯基硼酸二丁酯(1.16g，6.3mmol)、Pd(PPh3)4(289mg，0.25mmol)、CsF(2.28g，15mmol)和混合溶剂(1，2-二甲氧基乙烷/MeOH＝2∶1，15mL)的混合物。将混合物脱气，用N2密封。然后将反应容器在微波反应器中加热至130℃达15min。打开反应容器后，将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(30mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过过滤除去干燥剂后，浓缩滤液，用闪式柱色谱法(硅胶，0-30％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到1，4-二甲基-2-硝基-5-乙烯基苯，为针状晶体；ESMS m/z 178.1(M+H+)。
步骤2：使1，4-二甲基-2-硝基-5-乙烯基苯通过N.Barta等人(Org.Lett.2000，2，2821)报道的不对称合成方法进行反应，然后用制备型RP-HPLC纯化，得到(S)-4-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)
Figure BDA0000045877570000772
唑烷-2-酮；ESMS m/z 237.1(M+H+)。
步骤3：向(S)-4-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)
Figure BDA0000045877570000773
唑烷-2-酮(55mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(5mg，10％w/w)。将混合物脱气并在1atm H2下于室温搅拌14h。通过用硅藻土过滤除去Pd/C。浓缩滤液，得到(S)-4-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-唑烷-2-酮，将其不经进一步纯化即用于下一步；ESMS m/z 207.1(M+H+)。
步骤4：向一个反应管中加入(S)-4-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)
Figure BDA0000045877570000775
唑烷-2-酮(48mg，0.23mmol)、2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(77mg，0.32mmol)、iPrOH(2mL)和HCl(0.13mL，0.52mmol，4N在二
Figure BDA0000045877570000776
烷中的溶液)。然后将管密封并于130℃加热6h。冷却至室温后，浓缩混合物，用制备型RP-HPLC纯化，得到(S)-4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基-苯基)唑烷-2-酮；ESMS m/z 414.1(M+H+)。
实施例46
5-氯-N 2 -(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基) 嘧啶-2，4-二胺(232)
Figure BDA0000045877570000781
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(400mg，0.96mmol)、碘乙烷(92.5μL，1.2mmol)和三乙胺(201.5μL，1.4mmol)在4mL DMF中的混合物于60℃加热2h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用硅胶色谱法(MeOH/DCM：1/9)纯化粗产物，得到5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；1HNMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.35(m，1H)，7.02(d，1H)，6.22(s，1H)，2.97(d，2H)，2.62(m，1H)，2.34(q，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.98(t，2H)，1.64(m，4H)，1.01(t，3H)；ESMS m/z 444.2(M+H+)。
实施例47
5-氯-N 2 -(4-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N 4 -(5-甲 基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(235)
Figure BDA0000045877570000782
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(40mg，0.096mmol)、2-(溴甲基)-1，1-二氟环丙烷(32.8mg，0.19mmol)和三乙胺(20.2μL，0.14mmol)在1mL DMF中的混合物在微波反应器中于150℃加热30min。用RP-HPLC纯化粗产物，得到5-氯-N2-(4-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；ESMS m/z 506.2(M+H+)。
实施例48
3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基) 哌啶-1-基)丙酰胺(236)
Figure BDA0000045877570000791
将5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(41mg，0.1mmol)、丙烯酰胺(24mg，0.33mmol)和DIEA(87μL，0.5mmol)在NMP(1mL)中的溶液于80℃搅拌10h。在该时间点LCMS显示反应不完全，因此加入另外的丙烯酰胺(2×36mg)，继续反应，直至LCMS显示反应完全。用RP-HPLC纯化粗产物，得到3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙酰胺，为白色粉末；ESMS m/z 483.2(M+1)。
实施例49
4-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)-1-吗啉代丁烷-1-酮(246)
Figure BDA0000045877570000792
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(41mg，0.1mmol)、4-氯-1-吗啉代丁烷-1-酮(29mg，0.15mmol)和DIEA(0.1mL，0.58mmol)在·NMP(1mL)中的混合物于80℃进行搅拌。10h后，加入另外的4-氯-1-吗啉代丁烷-1-酮(51mg)，继续反应过夜。用RP-HPLC纯化粗产物，得到4-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-1-吗啉代丁烷-1-酮，为白色粉末；ESMS m/z 571.3.3(M+H+)。
实施例50
N 2 -(4-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N 4 -(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺(251)
Figure BDA0000045877570000801
将N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.22mmol)、2-(溴甲基)-1，1-二氟环丙烷(76.4mg，0.45mmol)和三乙胺(60.6μL，0.42mmol)在1mL DMF中的混合物在微波反应器中于60℃加热2h。用RP-HPLC纯化粗产物，得到N2-(4-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；ESMS m/z 540.2(M+H+)。
实施例51
N 2 -(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基) 嘧啶-2，4-二胺(257)
Figure BDA0000045877570000802
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(513.0mg，0.9mmol)、4-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(282.7mg，0.9mmol)和浓HCl水溶液(10滴)在i-PrOH(12mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热30min。用RP-HPLC纯化粗产物，得到N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；ESMS m/z 446.2(M+H+)。
实施例52
5-氯-N 2 -(2-氟-4-(1-((3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000811
二唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲基苯 基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(259)
Figure BDA0000045877570000812
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(42mg，0.1mmol)、5-(氯甲基)-3-异丙基-1，2，4-二唑(17mg，0.10mmol)和DIEA(86μL，0.5mmol)在DMF(1mL)中的混合物于室温搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应，用水(2×5mL)洗涤。将EtOAc层用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱法(50-100％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到5-氯-N2-(2-氟-4-(1-((3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z 540.2(M+H+)。
实施例53
(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)(3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000815
二唑-5-基)甲酮(265)
Figure BDA0000045877570000816
步骤1：将异丁腈(4.49mL，50mmol)和羟胺(12.3mL，200mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液于60℃搅拌两天。蒸发掉溶剂。将残余物反复与甲苯共蒸发，得到(E)-N′-羟基异丁亚胺酰胺(isobutyrimidamide)，为淡黄色液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(br s，1H)，4.52(br s，2H)，2.43(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：将(E)-N′-羟基异丁亚胺酰胺(0.51g，5mmol)和三氯乙酸酐(2.31g，7.5mmol)在甲苯(20mL)中的溶液于80℃进行搅拌。4h后，用EtOAc(50mL)稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到3-异丙基-5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000821
二唑，为澄清的液体，将其不经进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3：将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(42mg，0.1mmol)、3-异丙基-5-(三氯甲基)-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000822
二唑(46mg，0.2mmol)和DIEA(40μL，0.23mmol)在MeOH(1mL)中的混合物于70℃搅拌过夜。用RP-HPLC纯化粗反应混合物，得到(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)(3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000823
二唑-5-基)甲酮，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(br s，2H)，8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝12.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.53(s，1H)，3.98(d，J＝13.2Hz，1H)，3.34(dt，J＝2.0，2.8Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.82(m，2H)，2.62(t，J＝4.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.259s，3H)，1.90(m，2H)，1.76(2H)；ESMS m/z 554.2(M+H+)。
实施例54
5-氯-N 2 -(4-(1-(2-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000824
二唑-5-基)乙基)哌啶-4-基)-2，5-二甲基 苯基)-N 4 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(269)
Figure BDA0000045877570000825
步骤1：将(E)-N′-羟基异丁亚胺酰胺(510mg，5mmol)、3-氯丙酸(542mg，5mmol)和二环己基碳二亚胺(1.24g，6mmol)在无水二
Figure BDA0000045877570000826
烷(20mL)中的混合物于0℃搅拌1h，然后于室温再搅拌1h。然后将反应于80℃再加热18h。过滤反应物，蒸发滤液。用硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化所得的残余物，得到5-(2-氯乙基)-3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000831
二唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.13(d，J＝7.2Hz，6H)；ESMS m/z175.1(M+H+)。
步骤2：将5-氯-N2-(2，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(14mg，0.033mmol)、5-(2-氯乙基)-3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000832
二唑(9mg，0.053mmol)和DIEA(29uL，0.17mmol)在NMP(1mL)中的混合物于50℃搅拌3天。用RP-HPLC纯化粗反应混合物，得到5-氯-N2-(4-(1-(2-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BDA0000045877570000833
二唑-5-基)乙基)哌啶-4-基)-2，5-二甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z 550.3(M+H+)。
实施例55
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)苯基)-N 4 -(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(277)
Figure BDA0000045877570000834
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(20mg，0.05mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(13mg，0.1mmol)和Cs2CO3(33mg，0.1mmol)在二
Figure BDA0000045877570000835
烷(1mL)中的混悬液在密封的小瓶中于150℃进行搅拌。15h后，加入另外的3-氯-6-甲基哒嗪(26mg)和Cs2CO3(66mg)。再继续反应3h。用RP-HPLC纯化粗反应混合物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体；ESMS m/z 508.2(M+H+)。
实施例56和57
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-((反式)-2-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡 唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(279)
Figure BDA0000045877570000841
5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-((顺式)-2-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡 唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(280)
Figure BDA0000045877570000842
步骤1：在N2下，将2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加到冷却的(-78℃)、剧烈搅拌着的LDA(3.75mL 1.5M在环己烷中的溶液，5.63mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌30min，然后加入苯基三氟磺酰亚胺(1.84g，5.16mmol)在THF(20mL)中的溶液。该加入之后，将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应冷却至0℃，用100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用硅藻土过滤。将滤液加入100mL EtOAc中，分离各层。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用硅胶色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液梯度，通过用2％KMnO4的EtOH溶液染色的TLC检验)纯化粗产物，得到2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色固体。
步骤2：向2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(587mg，2.33mmol)、2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(968mg，2.80mmol)和碳酸钠(1.73g，16.35mmol)在DMF/H2O(20/5mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(135mg，5％mmol)。密封反应管，将混合物用N2净化3min，然后在N2下于100℃加热8h。将反应冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取粗反应混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤并浓缩。用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。将获得的油状物溶解在甲醇(20mL)中。向溶液中加入Pd/C(10％)。将反应混合物脱气，用H2净化几次并在1atm H2下剧烈搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。ESMS m/z 267(M-56+H+)。
步骤3：将2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(346mg，1.42mmol)和4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(352mg，1.09mmol)在2-丙醇(10mL)中的混合物用浓HCl(12N，0.43mL)处理。密封反应，在微波中于130℃加热45min。浓缩混合物。用RP-HPLC纯化残余物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。ESMS m/z 430.1(M+H+)。
步骤4：将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(20mg，0.046mmol)溶解在DCM和甲醇的溶剂混合物(0.5mL，10/1v/v+0.175N NH3)中。将混合物涂布在制备型TLC上以便分离白色固体形式的5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺的顺式和反式立体异构体(洗脱剂：含有0.1N NH3的6％MeOH的DCM溶液)。反式异构体是制备型TLC的顶端条带，顺式异构体是制备型TLC的底端条带；ESMS m/z 430.1(M+H+)；顺式立体异构体1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.03(s，1H)，7.84(d，1H)，7.02(d，1H)，6.24(d，1H)，3.90-3.85(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03-1.84(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.55(d，3H)，1.38-1.19(m，4H)。
实施例58
3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基) 哌啶-1-基)环戊-2-烯-酮(282)
将5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(43mg，0.1mmol)、环戊烷-1，3-二酮(89mg，9.1mmol)、氰基硼氢化钠(19mg，0.3mmol)和DIEA(0.2mL，11mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在密封的小瓶中于60℃进行搅拌。2.5h后，加入另外的氰基硼氢化钠(19mg，0.3mmol)，将反应于60℃继续搅拌过夜。用RP-HPLC纯化反应物，得到3-(4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)环戊-2-烯-酮，为灰白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(br s，1H)，9.83(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88(d，J＝12.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.04(s，1H)，5.30(br s，1H)，4.71(d，J＝12.0Hz，2H)，4.04(t，J＝12.4Hz，2H)，3.84(m，1H)，3.53(m，2H)，3.13(m，2H)，3.08(s，3H)，2.96(s，3H)，2.59-2.40(m，4H)；ESMSm/z 496.2(M+H+)。
实施例59
4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯 基)-1-乙基哌啶-1-氧化物(289)
Figure BDA0000045877570000862
向5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(22.2mg，0.05mmol)在DCM(10mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入MCPBA(11.2mg，0.07mmol)。将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用RP-HPLC纯化粗产物，得到4-(4-(5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-乙基哌啶-1-氧化物；1HNMR(MeOD-d4)δ7.91(s，1H)，7.69(d，1H)，7.00(d，1H)，6.15(s，1H)，3.28(m，4H)，2.91(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，1.83(s，2H)，1.64(d，2H)，1.31(t，3H).；ESMS m/z 460.2(M+H+)。
实施例60
5-氯-N 2 -(2-氟-5-甲基-4-(1-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基)苯基)-N 4 -(5-甲基-1H- 吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(314)
Figure BDA0000045877570000871
向5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(45mg，0.1mmol)和嘧啶-5-甲醛(32mg，0.3mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(64mg，0.3mmol)，然后加入AcOH(12uL)。在密封的小瓶中于室温搅拌16h后，用EtOAc(50mL)淬灭反应。将反应混合物依次用水(10mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱法(含有1％NH3的MeOH溶液添加物的0-10％MeOH的EtOAc溶液梯度)纯化所得的残余物，得到5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺，为灰白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.81(s，2H)，8.00(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝13.2Hz，1H)，6.23(br s，1H)，3.65(s，2H)，3.03(m，2H)，2.76(m，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.25(m，2H)，1.80-1.68(m，4H)；ESMS m/z 508.2(M+H+)。
通过重复上面的实施例中所述的操作并且使用适宜的原料获得了下列表1中的化合物。
表1
Figure BDA0000045877570000881
Figure BDA0000045877570000891
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测定法
通过构建剂量-响应曲线和检查不同拮抗剂浓度对逆转激动剂活性的作用可以测定药物的IC50。通过测定抑制激动剂的最大生物响应的二分之一所需的浓度可以计算给定拮抗剂的IC50值。为了计算IC50值，产生一系列剂量-响应数据(例如，药物浓度x1、x2、...、xn和生长抑制y1、y2、...、yn，y的值在0-1范围内)。可以使用下面的公式通过计算机辅助的系统确定IC50值：
y＝D+((A-D)/(1+10(x-log(IC50)B)
其中A是最低药物浓度与对照之间的生长抑制比；B是S形曲线的斜率；D是最高药物浓度与对照之间的生长抑制比。
IC50值被表示为导致比使用无抑制剂的对照低50％的生长抑制的供试化合物浓度。游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物可表现出有价值的药理学性质，例如如本申请中所述的体外试验中所示。一般而言，本发明的化合物具有1nM-10μM的IC50值。在一些实施例中，本发明的化合物具有0.01μM-5μM的IC50值。在另一些实施例中，本发明的化合物具有0.01μM-1μM或者更特别是1nM-1μM的IC50值。在还有一些实施例中，本发明的化合物具有小于1nM或大于10μM的IC50值。在10μM下，针对IGF-1R，本发明的化合物可表现出大于50％的抑制百分数，或者在另一些实施方案中可表现出大于约70％的抑制百分数。
Ba/F3细胞系组和试剂
Ba/F3是鼠IL-3-依赖性祖-B淋巴瘤细胞系。用亲本Ba/F3细胞产生一组亚系，通过各酪氨酸激酶(通过与TEL(氨基酸1-375)或BCR的氨基末端部分融合被活化)的稳定转导使得它们的增殖和存活是IL-3-非依赖性的。为了产生Tel-酪氨酸激酶(TK)融合转化的Ba/F3细胞系，将亲本Ba/F3细胞用包含每种TEL-融合激酶的逆转录病毒感染并进行嘌罗霉素选择和IL-3撤回(withdrawal)以获得IL-3-非依赖性的转化Ba/F3细胞。
在补充有10％FBS(Hyclone Cat#SV30014.03，Logan，UT)、4.5g/L葡萄糖(Sigma#G5400，St.Louis，MO)、1.5g/L碳酸氢钠(Biowhittaker#17-613E，Walkersville，MD)和Pen/Strep(Gibco#10378-016，Carlsbad，CA)的RPMI-1640培养基(Gibco Cat#11875093，Carlsbad，CA)中培养各转化Ba/F3细胞。每周将细胞分传两次。
Ba/F3细胞生存力抑制测定法
如下测定供试化合物对各种Tel-TK转化Ba/F3系的效力。将指数生长的BaF3Tel-TK细胞在新鲜培养基中稀释至75,000个细胞/mL，用μFill液体分样器(BioTek，Winooski，VT，USA)以50μL/孔接种在384-孔板中(3750个细胞/孔)。对于每个细胞系用一式两块板进行。将供试化合物和对照化合物用DMSO系列稀释，排列在聚丙烯384-孔板中。使用针转移(pin-transfer)装置将50nL化合物转移到测定板中，将板于37℃(5％CO2)孵育48小时。加入25μL Britelite(Perkin Elmer)，使用Analyst GT(Molecular Devices)对发光进行定量。用常规曲线拟合软件产生细胞存活力百分数(作为抑制剂浓度的对数的函数)的对数拟合。用内插法得到IC50，为将细胞生存力降低至DMSO对照的50％所需的化合物浓度。按照与上面所述的操作相同的操作将在IL-3(终浓度1ng/ml)存在下维持和培养的亲本Ba/F3细胞在含有IL-3(终浓度1ng/ml)的新鲜培养基中稀释至75,000个细胞/mL。
酶HTRF测定法
IGF-1R和INSR(胰岛素受体)购自Upstate。内部制备下列试剂：10x激酶缓冲液(KB)(200mM Tris(pH 7.0)，100mM MgCl2，30mM MnCl2，50nM NaVO4)，10mM ATP，100mg/ml BSA，0.5M EDTA，4M KF。用来自Perkin-Elmer的Proxiplate-384进行测定。包括底物(生物素-聚-GT(61GT0BLB)，Mab PT66-K，(61T66KLB)，链霉抗生物素-xLent(611SAXLB))在内的所有HTRF试剂均购买自CIS-US，Inc。
如下制备底物/ATP混合物：将ATP(终浓度，3μM)和生物素化的聚-GT(终浓度，10ng/μl)加入1x KB中，使用μFill(Bio-TEK)以5μl/孔分配到Proxiplate-384中。使用50nL的针头(pinhead)将系列稀释的化合物(在DMSO中)转移到板中。使用μFill(Bio-TEK)加入5μL制备的酶混合物(酶(终浓度，5ng/μl)，与BSA和DTT在1×KB中混合)以启动激酶反应。将测定板于室温孵育2小时。如下制备检测混合物：将Mab PT66-K和链霉抗生物素-XLent均加入0.5×含有KF(终浓度，125mM)、EDTA(终浓度，50mM)和BSA(终浓度，100μg/ml)的KB溶液中。反应结束时，加入10μL检测混合物，于室温孵育30分钟，然后进行测定。用Analyst-GT(molecularDevices)检测HTRF信号。
癌细胞增殖抑制测定法
为了将癌细胞系萤光化，将每个细胞系用带有萤光素酶基因和嘌罗霉素-抗性基因(其表达由LTR推动)的两性逆转录病毒转导。简言之，根据生产商的说明使用Fugene6(Roche)将逆转录病毒载体pMSCV-Puro-Luc转染入Phoenix细胞系。转染后两天，收获含有病毒的上清液，用0.2μm滤器过滤。立即使用收获的病毒或将其储存于-80’C。为了进行感染，收获培养的癌细胞，将其铺在(5×105个细胞/孔，在1ml培养基中)6-孔组织培养板上。对于每个孔，加入3ml病毒上清液以及400μl FBS、40μl 1M HEPES(pH8.0)和4μl 1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物(10μg/ml，Specialty media)。将板于2500rpm离心90分钟以用于针感染(spin-infection)，转移到培养箱中进行过夜感染。第二天，将感染的细胞系转移到含有新鲜培养基的T-75瓶中，孵育一天。感染后两天，以1μg/ml的终浓度加入嘌罗霉素以开始选择。1-2周内，在至少两次随后的分传后建立了嘌罗霉素-抗性细胞系，将其作为萤光化的储备液保存。
当在对数生长期时通过胰蛋白酶消化收获每个细胞系，在各培养基中稀释至适宜的密度，然后铺板。用μFill(BioTeK)将细胞以50μl/孔分配入白色壁透明底的板(Greiner-为GNF定做的)中。然后将细胞置于供应5％CO2的37℃培养箱中过夜。通过Platemate(Matrix)使用50nnL/孔Pintool技术转移化合物。然后将测定板放回培养箱中3天。在化合物转移后的第三天，向测定板中加入
Figure BDA0000045877570002031
(Perkin Elmer，根据生产商的建议稀释)，在Analyst GT(Molecular Devices)或Envision(Perkin Elmer)上读数。在RLU中产生原始数据。
举例性化合物的肿瘤活性
将重新混悬在HBSS中并且在50％基质胶中混合的3-4×106人成神经细胞瘤SK-N-MC细胞皮下注射(0.05ml/小鼠)入10-12周龄的雌性裸(HsdNpa：athymic/nu)小鼠中。当平均肿瘤体积为约150-200mm3时开始治疗。每周对体重和肿瘤体积记录三次。肿瘤体积用卡尺测量并且根据公式长度×直径2×丌/6确定。除了给出治疗过程中肿瘤体积的变化分数外，还将抗肿瘤活性表示为T/C％(被治疗的动物的肿瘤体积的平均变化/对照动物的肿瘤体积的平均变化)×100。如下确定供试化合物的功效：在注射细胞后第19天在将小鼠随机化之后开始口服给药，随机化的目的在于使每个组具有相似的平均肿瘤尺寸。根据动物的总体健康状况用适宜的方案继续给药7天。将所有供试化合物配制在NMP/PEG300(10∶90)中，每天通过管饲法应用。溶媒由NMP/PEG300(10∶90)组成。所有应用体积均是5ml/kg。本发明的举例性化合物对肿瘤生长的活性如表2-4中所示。
表2
Figure BDA0000045877570002041
表3
Figure BDA0000045877570002042
表4
Figure BDA0000045877570002051
＊与溶媒对照相比，p＜0.05-基于秩的ANOVA和事后Dunnett检验
＊＊＊＊＊
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，基于其的各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神和主旨以及所附权利要求书的范围内。将本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (20)

1.式(1)的化合物：
Figure FDA0000045877560000011
或其生理学上可接受的盐；
其中环E可以任选含有双键；
Z1、Z2和Z3中的一个是NR6、N(R6)+-O-或S(O)1-2，且其余两个是CR2；
R1是卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R2是吡啶-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环的5-6元杂芳基；它们各自任选被R9取代，其中R9是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure FDA0000045877560000021
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(2)的化合物：
Figure FDA0000045877560000022
其中R5a、R5b和R5c中的一个是H，其余两个独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；且
R1、R2、R3、R4、E、Z1、Z2和Z3如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，其中Z3是NR6或N(R6)+-O-；且Z1和Z2是CH2。
4.权利要求3的化合物，其中R6是H、任选被卤素和/或羟基取代的C1-6烷基；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure FDA0000045877560000031
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a，且R8a是C1-6烷基；且
R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p和q如权利要求1中所定义。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是吡唑基、异
Figure FDA0000045877560000032
唑基、吡啶-2-酮基或氮杂环庚烷-2-酮基，它们各自被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基取代。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(3)的化合物：
Figure FDA0000045877560000033
或其互变异构体；
其中R5b是H；且R5a和R5c独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基或C(O)O0-1R8，其中R8是C1-6烷基；
Z1和Z2是CH2；
Z3是NR6或N(R6)+-O-；
R6是H、任选被卤素和/或羟基取代的C1-6烷基；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7或选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a，且R8a是C1-6烷基；且
R1、R3、R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、、Y、p、q和E如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R5a是卤素，且R5c是C1-6烷基。
8.权利要求6的化合物，其中R6是C1-6烷基或者式(a)或(c)的基团；且R10是O。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R1是卤素。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000045877560000051
Figure FDA0000045877560000061
Figure FDA0000045877560000071
Figure FDA0000045877560000081
Figure FDA0000045877560000091
Figure FDA0000045877560000101
Figure FDA0000045877560000111
Figure FDA0000045877560000121
Figure FDA0000045877560000131
Figure FDA0000045877560000151
Figure FDA0000045877560000161
Figure FDA0000045877560000171
Figure FDA0000045877560000181
Figure FDA0000045877560000191
Figure FDA0000045877560000221
Figure FDA0000045877560000231
Figure FDA0000045877560000241
Figure FDA0000045877560000251
Figure FDA0000045877560000261
Figure FDA0000045877560000271
Figure FDA0000045877560000291
Figure FDA0000045877560000301
Figure FDA0000045877560000311
Figure FDA0000045877560000321
Figure FDA0000045877560000331
Figure FDA0000045877560000341
Figure FDA0000045877560000351
Figure FDA0000045877560000361
Figure FDA0000045877560000381
Figure FDA0000045877560000391
Figure FDA0000045877560000401
Figure FDA0000045877560000411
Figure FDA0000045877560000431
Figure FDA0000045877560000451
Figure FDA0000045877560000461
Figure FDA0000045877560000481
Figure FDA0000045877560000491
Figure FDA0000045877560000501
Figure FDA0000045877560000511
Figure FDA0000045877560000521
Figure FDA0000045877560000541
11.式(4)的化合物：
Figure FDA0000045877560000562
或其生理学上可接受的盐；
其中X是含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选在可取代的环碳上被氧代基取代和在任意可取代的环氮上被R6取代的单环的5-6元杂环；
R1是卤素；
R3和R4各自是H；
R5是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、氰基或C(O)O0-1R8；
R6是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素和/或羟基取代；-(CR2)p-OR7、其中t是1-3的-(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1、(CR2)p-CN；(CR2)p-NR(R7)、-(CR2)p-C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR-L-C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、-C(O)O-(CR2)p-NRR7、-C(O)-(CR2)p-OR7、L-Y、-L-C(O)R7、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7、-L-C(O)NR(CR2)pOR7、-L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8、-L-C(O)NR(CR2)pSR7、-L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8、-L-S(O)2R8、-L-S(O)2-(CR2)q-NRR7、-L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7)或-L-S(O)2NR(CR2)pOR7；
或者，R6是选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
R10是O、S、NR17，其中R17是H、C1-6烷基、SO2R8a或CO2R8a；
R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H；C1-6烷氧基；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基或羟基取代；或者R11和R12、R12和R15、R15和R16、R13和R14或R13和R15与它们所连接的原子一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的3-7元的饱和、不饱和或部分不饱和的环；
L是(CR2)1-4或价键；
Y是C3-7碳环、C6-10芳基或5-10元杂芳基或4-10元杂环，它们各自任选被1-3个R5基团取代；
R7、R8和R8a独立地是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们各自可以任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代；(CR2)qY或C1-6烷氧基；或者R7是H；
每个R独立地是H或C1-6烷基；
每个NRR7中的R和R7与N一起可以形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代基和1-3个R5基团取代的5-6元环；
m是2-4；
n是1-3；
p是1-4；且
q是0-4。
12.权利要求11的化合物，其中X是吗啉基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、
Figure FDA0000045877560000581
唑烷-2-酮基或哌啶-2-酮基，它们各自在任意可取代的环氮上被C1-6烷基取代；或者X是四氢-2H-吡喃-2-酮基；且R1是氯。
13.权利要求11的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0000045877560000582
Figure FDA0000045877560000591
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物和生理学上可接受的载体。
15.抑制细胞的IGF-1R的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物接触。
16.在患有IGF-1R介导的病症的哺乳动物中治疗IGF-1R介导的病症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物，和任选地组合施用第二治疗剂；其中所述的病症是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性障碍。
17.权利要求16的方法，其中所述的病症是细胞增殖性障碍。
18.权利要求17的方法，其中所述的细胞增殖性障碍是多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑囊、肝细胞、尤因肉瘤或选自骨肉瘤、黑素瘤和乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫或胃肠道肿瘤的实体瘤。
19.权利要求16的方法，其中所述的第二治疗剂是化疗剂。
20.权利要求1-13中任意一项的化合物或其药物组合物任选与第二治疗剂组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由IGF-1R或间变性淋巴瘤激酶介导的病症，其中所述的病症是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性障碍。
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