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CN107149592A - 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法 - Google Patents

具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法 Download PDF

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CN107149592A CN201710486510.8A CN201710486510A CN107149592A CN 107149592 A CN107149592 A CN 107149592A CN 201710486510 A CN201710486510 A CN 201710486510A CN 107149592 A CN107149592 A CN 107149592A
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Abstract

本发明公开一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂组成及其使用生物自组装纳米晶注射剂靶向淋巴系统的给药方式。本发明的处方组成含有0.05％‑5％米托蒽醌及其盐类、0.1‑10％渗透压调节剂、0.001‑0.1％缓冲剂、0.01‑0.1％抗氧剂、0.05‑1％吸附剂、0％‑20％填充剂；给药方式为间质注射，被动靶向淋巴系统后淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。本发明解决了具有淋巴靶向功能的微粒制剂体内外理化稳定性和贮备稳定性差，制备流程复杂，成本高的问题。

Description

具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
技术领域
本发明涉及具有淋巴靶向功能的新剂型的设计和制备，提供了一种在体自组装纳米晶注射剂的处方组成、制备方法。
背景技术
淋巴道转移是影响恶性肿瘤预后的重要因素之一。肿瘤细胞在早期即可进入淋巴系统而扩散,通过淋巴管侧支循环进入非所属淋巴结或远离原发灶的淋巴结,形成所谓跳跃式转移,使外科手术的应用受到限制。区域淋巴结对放疗的敏感性低于原发灶, 全身化疗对转移淋巴结的疗效不佳,原因在于常规剂型的化疗药物不易转运至淋巴结。由于治疗淋巴结转移灶的疗效直接影响患者的治愈率和生存率,所以针对淋巴结转移灶的靶向越来越受到重视。淋巴结已成为肿瘤化疗中一个非常有潜力的靶器官。
利用大分子物质和微粒易被淋巴系统吞噬的特性设计新型给药系统使淋巴靶向得以实现。目前所用药物载体有乳剂、活性炭、环糊精、脂质体、微球、树状大分子、纳米结晶等,它们与化疗药物或成像物质的结合方式有化学键、乳化、吸附、包合、包封等。虽然这些药物载体与小分子药物相比具有明显的淋巴靶向性，但是同时这些载体的体外储存稳定性和体内稀释稳定性较差，生理环境下维持有效的药物包载和载体完整性的能力也不明确。
纳米结晶(nanocrystals)也称为纳米晶或纳米混悬液，是以少量表明活性剂或聚合物为稳定剂，通过自组装或粉碎技术制备的一种亚微胶体分散系，其粒径在 1-100nm之间，因此也具有良好淋巴靶向功能。相比于其它给药系统，纳米晶体直接由药物形成，具有载药量高、易工业化生产、制备成本相对较低的优势,同时还能应用于多种给药途径，如皮下注射、静脉注射、口服给药、经皮给药等。
纳米晶体本身具有较高的活性，非常不稳定，满足一定激活条件时，就会释放出过剩的自由能，粒子长大，从而也将失去纳米材料所具有的特性。目前制备药物纳米结晶有自下而上(体外自组装技术)和自上而下(破碎技术)两种基本工艺，因为体外自组装技术种类有一些无法克服的缺陷，如有机溶剂残留、制剂物理稳定性差、易发生奥式熟化等，因此破碎技术在医药行业中应用相对广泛，但是由于在破碎过程中会产生大量的能量，可能产生晶型转化现象。因此与其他给药系统相比，纳米晶体也具有体外稳定性差、体内稳定性难于控制、制备技术会影响制剂的稳定性且难于放大的缺陷。因此对纳米晶体的制备产生了困难，阻碍了临床应用。
以上所述的具有淋巴靶向功能的新型给药系统，给药方式可以选择组织间隙给药、粘膜给药、血管给药、消化道给药等。其中，组织间隙给药也称为间质给药，当给药系统进行皮下、肌内、瘤周、瘤内等组织间隙给药时同时具有毛细血管和毛细淋巴管的转运和摄取，由于内皮细胞间连接松散，常有许多开放的间隙存在，载药系统可通过毛细淋巴管内皮细胞间间隙和内皮细胞的胞饮及吞噬作用进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达区域淋巴结。由于这种给药方式在淋巴靶向方面的优势，成为了具有淋巴靶向功能的给药系统最为常见的给药方式。迄今为止，FDA共批准过三种用于淋巴靶向的制剂，分别为1974年批准的硫胶体、1981年批准的异硫蓝和2013 年批准的Lymphoseek。国内仅有重庆莱美药业的纳米炭混悬注射液(卡纳林)批准上市。这四种具有淋巴靶向功能的已上市制剂的给药方式均选择的是瘤内或瘤周组织间隙给药。
米托蒽醌(Mitoxantrone)是广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面的科研试剂。同时也是一种抗生素类抗肿瘤药物，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，可以杀灭任何细胞周期的肿瘤细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制，因此其抗肿瘤活性相当或略高于阿霉素，明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱和阿糖胞苷，抗癌谱广。米托蒽醌原料药粉末和溶液均具有颜色，原料药粉末外观为紫褐色粉末，于水溶液中呈深蓝色，于浓硫酸中呈深紫红色。已上市的注射用盐酸米托蒽醌为溶液剂，给药途径为静脉注射，适应症为主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病。国内外均无已上市并且具有淋巴靶向功能的米托蒽醌及其盐类的药物制剂上市。
发明内容
本发明多解决的技术问题是提供了一种能够在体生物自组装成纳米晶体的溶液型注射剂的处方组成、制备方法、给药方式和设计原理。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其组分按照质量体积比 (g/mL)含有米托蒽醌或米托蒽醌盐类：0.05％-5％，渗透压调节剂：0.1-10％，其余为溶剂。
优选的，还含有缓冲剂：0.01-0.1％、抗氧剂：0.01-0.1％、吸附剂：0.05-1％，填充剂：0-20％。
优选的，注射剂中米托蒽醌或米托蒽醌盐类浓度范围为0.1％到1％。
pH范围为2.0到6.0。
优选的，pH范围为3.5到5.5。
渗透压范围为285到2317mmol/Kg。
优选的，渗透压范围为307到1503mmol/Kg。
优选的，米托蒽醌盐类采用盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌中的一种或几种。
生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为1-1000nm。
优选的，生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为10-100nm。
优选的，生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为30-60nm。
优选的，注射剂类别分为小水针或粉针剂，小水针中填充剂为0，粉针剂中填充剂为大于0小于等于20％。
优选的，所述渗透压调节剂采用氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、PEG、磷酸盐、枸橼酸盐、采用上述一种或者几种物质的混合物；
优选的，所述的缓冲剂采用醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或者几种；
优选的，所述的抗氧剂采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠中的一种或者几种；
优选的，所述的填充剂采用单糖类的葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或脱氧核糖、或者采用二糖类的蔗糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖、或者采用聚合糖类的甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇中的一种或者几种；
优选的，所述吸附剂为活性炭。
优选的，实现淋巴靶向功能后，淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。
优选的，实现淋巴靶向功能后，肿瘤转移淋巴结缩小或恢复正常大小。
优选的，其中给药注射剂为溶液型，米托蒽醌或其盐类以完全溶解的分子形式存在。
优选的，溶液型注射剂间质给药后，在注射部位自组装成纳米晶体。
优选的，实现淋巴靶向功能给药方式为间质注射给药。
优选的，包括皮下间质注射、肌肉间质注射、肌肉间质注射、粘膜下间质注射、腹腔间质注射、组织内间质注射、组织周间质注射，或者采用上述几种给药方式的组合。
一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂的制备方法，所述的注射剂为小水针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入米托蒽醌或米托蒽醌盐类，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附 20分钟，浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟，药液经两支串联的除菌过滤器过滤，过滤器孔径为0.22μm，无菌分装封口。
优选的，所述注射剂为粉针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约 15分钟使溶解，再加入米托蒽醌或米托蒽醌盐类，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟，浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟，药液经两支串联的除菌过滤器，孔径为0.22μm，过滤，加入甘露醇溶解后，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的生物自组装纳米晶注射用冻干粉，使用前水化振摇后可间质注射给药，水化介质选择注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液中的一种或者几种。
本发明中的质量体积百分比均指的是g/mL。
本发明选择盐酸米托蒽醌作为生物自组装纳米晶体的活性成分，盐酸米托蒽醌在本品制备形成的酸性条件下以水溶性良好的盐酸盐形式存在。
(1)酸性条件的pH值对注射剂体内自组装纳米晶行为有关键的影响，当注射剂的pH范围在2.0到6.0之间时，以间质注射作为给药方式，间质部位的特点是存在pH7.4的体液，在生理条件pH环境，盐酸米托蒽醌的盐酸基团被中和后还原成为米托蒽醌，从而溶解度降低产生纳米晶析出的现象。当注射剂的pH值小于2.0，pH7.4 的体液不能实现中和作用，从而无法有效产生纳米晶；当注射剂的pH值大于6.0，注射液中盐酸米托蒽醌产生不稳定的析出现象，影响注射剂的质量。经过有效的处方优化，确定当注射剂的pH值范围在3.5到5.5之间时，pH7.4体液的中和作用发挥的最充分，能够在间质部位快速形成大量满足淋巴靶向功能的纳米晶。
(2)间质部位体液量少，因此给药浓度显著影响纳米晶的生成量和生成速度。本发明的最适给药浓度范围为0.05-5％(g/mL，W：V)，低于给药浓度范围，间质注射后在生理条件下难于形成具有靶向能力的纳米晶体，高于给药浓度范围，对淋巴系统会产生毒副作用。
(3)间质部位体液循环速度较慢，间质部位注射的药物进入淋巴系统的动力主要来自于间质部位和淋巴系统的渗透压差异，低渗注射剂不利于药物通过毛细淋巴管间隙引流至淋巴系统，因此注射剂等渗或偏高渗有利于自主装纳米晶的淋巴引流。本发明中适合的渗透压范围为285到2317mmol/Kg，最适的渗透压范围为307到1503 mmol/Kg，当渗透压小于285mmol/Kg时，淋巴引流动力不足，当渗透压大于2317 mmol/Kg，在注射剂中渗透压调节剂浓度过高，产生注射部位刺激性。
间质注射部位体液量少、pH值7.4、循环速度较慢，正因为这样的生理条件特征，在适当的注射剂pH值、适当的给药浓度和适当的渗透压，盐酸米托蒽醌脱去盐酸基团后水溶性降低，在间质部位自组装成为粒径大于30nm、小于60nm的纳米晶体，淋巴管内皮细胞间存在一定交叠间隙，小分子药物和粒径小于20nm的纳米粒子，皮下注射后会在注射部位产生弥散效果，粒径在20nm到100nm的范围内，能通过淋巴管内皮细胞间隙，产生良好的淋巴靶向效果。
具体实施方式
实施例1
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入盐酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中盐酸米托蒽醌的浓度为0.58％，测定pH值为3.5，渗透压为196mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为50nm。皮下间质给药后转移的一级呈肉眼可见的深蓝色，二级和三级淋巴结呈肉眼可见浅蓝色。各级转移淋巴结的重量和体积显著下降或恢复正常且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
实施例2
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入盐酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22 μm)过滤，无菌分装封口。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中盐酸米托蒽醌的浓度为0.57％，测定pH值为3.5，渗透压为938mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为50nm。皮下间质给药后转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色。各级转移淋巴结的重量和体积显著下降或恢复正常且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
实施例3
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入草酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22 μm)过滤，无菌分装封口。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中草酸米托蒽醌的浓度为0.056％，测定pH值为5.5，渗透压为1503mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为40nm。皮下间质给药后转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的浅蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积有一定的下降且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
实施例4
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入硫酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22 μm)过滤，无菌分装封口。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中硫酸米托蒽醌的浓度为5.44％，测定pH值为3.5，307mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为60nm。皮下间质给药后转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积恢复至正常大小且对注射部位和淋巴细胞有显著毒性。
实施例5
粉针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
制备工艺如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入除填充剂以外的处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入盐酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22μm)过滤，加入甘露醇溶解后，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的生物自组装纳米晶注射用冻干粉，使用前水化振摇后可间质注射给药。
由该处方工艺制备的粉针型生物自组装纳米晶注射剂冷冻干燥后表面光滑无塌陷，无皱缩。注射用水水化后形成盐酸米托蒽醌注射液，其中盐酸米托蒽醌的浓度为0.52％，测定pH值为3.5，渗透压为938mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为40nm。皮下间质给药后，转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积显著减小或恢复至正常大小且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
实施例6
粉针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
制备工艺如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入除填充剂以外的处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入磷酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22μm)过滤，加入蔗糖溶解后，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的生物自组装纳米晶注射用冻干粉，使用前水化振摇后可间质注射给药。
由该处方工艺制备的粉针型生物自组装纳米晶注射剂冷冻干燥后表面出现塌陷和皱缩。注射用水水化后形成磷酸米托蒽醌注射液，其中磷酸米托蒽醌的浓度为 0.499％，测定pH值为5.5，渗透压为307mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为55nm。皮下间质给药后，转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积显著减小或恢复至正常大小且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
实施例7
粉针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
制备工艺如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入除填充剂以外的处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入醋酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22μm)过滤，加入海藻糖溶解后，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的生物自组装纳米晶注射用冻干粉，使用前水化振摇后可间质注射给药。
由该处方工艺制备的粉针型生物自组装纳米晶注射剂冷冻干燥后表面出现塌陷和皱缩。注射用水水化后形成醋酸米托蒽醌注射液，其中醋酸米托蒽醌的浓度为 0.52％，测定pH值为3.5，渗透压为1503mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为60nm。皮下间质给药后，转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积显著减小或恢复至正常大小且对注射部位和淋巴细胞没有显著毒性。
本发明中1000支指的是制备出的注射剂分成1000份。
对比例1
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入盐酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22 μm)过滤，无菌分装封口。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中盐酸米托蒽醌的浓度为0.01％，测定pH值为6.83，渗透压为196mmol/Kg。皮下间质给药后仅转移的一级淋巴结呈淡蓝色且肉眼较难分辨。对各级转移淋巴结的重量和体积没有显著影响。
对比例2
小水针型生物自组装纳米晶注射剂的处方及1000支的用量如下：
称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入盐酸米托蒽醌，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟。浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟。药液经两支串联的除菌过滤器(孔径为0.22 μm)过滤，无菌分装封口。
由该处方工艺制备的小水针型生物自组装纳米晶注射剂中盐酸米托蒽醌的浓度为10.34％，测定pH值为1.66，渗透压为196mmol/Kg。在间质生物条件下自组装纳米晶的粒径为120nm。皮下间质给药后，转移的一级、二级和三级淋巴结呈肉眼可见的深蓝色，各级转移淋巴结的重量和体积显著减小或恢复至正常大小，但是对注射部位和淋巴细胞有显著毒性。
对照例
1.对照溶液剂的制备
选择异硫蓝溶液剂(IB)作为对照溶液剂，处方和制备工艺如下：
处方：
制备工艺：
称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和氯化钠，加入处方量80％的注射用水，搅拌约15min使溶解，再加入处方量IB，搅拌约20min使溶解，投入药用炭，于50℃搅拌吸附20min。浓配液经3μm炭棒过滤后转至稀配罐中，冲洗并合并冲洗液。补加注射用水至稀配罐内药液体积达到规定量后，搅拌约10min。取样检测性状、pH 和含量。中间体检验合格的药液经0.22μm微孔滤膜过滤，取样检验可见异物。可见异物检验合格的药液充氮、灌封，每支5.1±0.1mL。121℃灭菌15min。检漏，灯检，贴标，包装，即得成品。
2.对照纳米制剂的制备
选择盐酸米托蒽醌脂质体(MIH-LIP)作为对照纳米制剂，处方和制备工艺如下：
处方：
制备工艺：
采用薄膜法制备MIH-LIP：分别城区大豆卵磷脂、胆固醇，溶解于5mL无水乙醚中，抽真空旋转至无水乙醚全部去尽，加入适量磷酸盐缓冲液，水化，得到均匀淡黄色乳液，转入聚丙烯离心管，离心管放置在冰浴探头超声，3min(工作50s，间歇 10s)。将此淡黄色半透明液体倒入装有已称重的盐酸米托蒽醌原底烧瓶中，37℃旋转至生成均匀的蓝黑色胶体溶液。4℃保存备用。
3.粒径测定
使用生理盐水模拟体内生理环境，将盐酸米托蒽醌生物自组装注射剂 (MIH-Injection)置于生理环境中，以粒径为考察指标，检测其生物条件下自组装情况。由于盐酸米托蒽醌(MIH)比较特殊，传统的粒径检测手段如马尔文粒度仪等不能准确检测出其粒径范围，而透射电镜等检测方法需要干燥的样品来进行检测，均不能完整的模拟在体环境的真实自组装形态，故而我们选择原子力显微镜，对其生理条件下自组装纳米粒的形态进行表征，结果表明，MIH在生理条件下可自组装成粒径在60nm左右的纳米粒子，形态圆整，分散均匀，粒度一致。而在酸性条件下，粒径约为10nm。
4.IB粒径的测定
按照上述方法，将同等浓度的IB溶液置于生理条件下，原子力显微镜对其粒径及形貌进行测定，试验结果显示，IB在生理条件下，单个粒子的粒径为10nm到20nm，粒度均匀，形貌圆整。
5.MIH-LIP粒径的测定
使用马尔文粒度测定仪，对对照制剂MIH-LIP的粒径进行测定。试验结果显示，MIH-LIP的粒径为140nm左右。
6.pH值考察
6.1.pH值对药物稳定性的影响
以盐酸米托蒽醌作为模型药物，分别调节的注射液的pH值为1.5，2.0，2.5，3.5，4.5，5.5，6.0，6.5，7.0，在调节pH值1小时后利用0.22μm的滤膜过滤后测定药物的含量，当pH值在1.5和6.0之间时，药物含量在98.45±0.61％～101.72±0.20％，当pH值为6.5和7.0使，药物含量出现了一个明显的下降，分别为83.76±0.53％和 75.38±0.22％，说明注射液的pH值大于6.0时，注射液中药物出现了不稳定析出的现象。
6.2.pH值对药物靶向能力的影响
以盐酸米托蒽醌作为模型药物，分别调节的注射液的pH值为1.5，2.0，2.5，3.5，4.5，5.5，6.0，选择间质注射的给药方式，于昆明种小鼠脚掌皮下注射，在预设时间点，将小鼠脱颈椎致死，摘取小鼠一、二、三级淋巴结，观察其染色情况。当pH值小于2.0时，仅有一级淋巴结能够染色。当pH值在2.0～6.0之间时，三级淋巴结能染色，但是pH值为2.0，2.5和6.0时，第三级淋巴结蓝色较浅，在pH值3.5～5.5之间时，三级淋巴结均能染色，且为深蓝色。
7.渗透压考察
7.1.渗透压对注射部位刺激性的影响
以盐酸米托蒽醌作为模型药物，分别调节的注射液的渗透压值分别为112，196，285，307，1503，2317，3011mmol/Kg，选择间质注射的给药方式，于昆明种小鼠脚掌皮下注射，在预设时间点，将小鼠脱颈椎致死，摘取小鼠给药部位进行H&E染色，评价局部刺激性，当注射液的渗透压是3011mmol/Kg，出现红肿现象，H&E染色结果显示具有局部的刺激性，其他渗透压值没有表现出明显的局部刺激性。
7.2.渗透压对药物靶向能力的影响
以盐酸米托蒽醌作为模型药物，分别调节的注射液的渗透压值分别为112，196，285，307，1503，2317，3011mmol/Kg，选择间质注射的给药方式，于昆明种小鼠脚掌皮下注射，在预设时间点，将小鼠脱颈椎致死，摘取一、二、三级淋巴结，观察其染色情况。当渗透压值小于285mmol/Kg时，仅有一级淋巴结能够染色。当渗透压值在,285～2317mmol/Kg之间时，三级淋巴结都能够染色，但是渗透压值为285和 2317mmol/Kg时，第三级淋巴结蓝色较浅，在pH值307～1503mmol/Kg之间时，三级淋巴结均能染色，且为深蓝色。
8.间质给药后的淋巴靶向能力的考察
对这一新型生物体内自组装纳米药物递送体系的淋巴靶向能力进行考察，选择间质注射的给药方式，于昆明种小鼠脚掌皮下注射盐酸米托蒽醌生物自组装注射液 (MIH-Injection)20μL。在预设时间点，将小鼠脱颈椎致死，摘取小鼠一、二、三级淋巴结，观察其染色情况，并用HPLC对淋巴结中MIH的含量进行测定。试验结果表明，MIH-Injection经间质给药后，由药时曲线下面积(AUC)和最大峰浓度(Cmax)可知，对一级淋巴结(PLNS)、二级淋巴结(ILNS)和三级淋巴结(RLNS)靶向效果良好，以血液中药物含量做参考(血液中未检测到药物存在)，靶向效率可达到100％，即通过间质给药自组装后的粒径能满足全部进入淋巴系统而不进入血液循环。
表1.MIH-Injection皮下注射后在淋巴结的药动学参数
注释：PLNs：popliteal lymph nodes腘淋巴结
ILNs：iliac lymph nodes髂淋巴结
RLNs：renal lymph nodes肾淋巴结
AUC(药时曲线下面积)
Cmax(最大峰浓度)
同时，分别以IB和MIH-LIP作为对照制剂，探索了不同粒径因素对给药系统淋巴靶向能力的影响。选择间质注射IB(20nm)、MIH-Injection(60nm)和MIH-LIP (130nm)，注射两个小时后，试验结果如下表2。说明盐酸米托蒽醌生物自组装纳米晶赋予了盐酸米托蒽醌药物分子一定的粒径，使其具备了优于脂质体的淋巴靶向能力，而由于普通注射液的淋巴靶向能力。
表2.具有不同粒径的制剂的淋巴靶向能力
注释：PLNs：popliteal lymph nodes腘淋巴结
ILNs：iliac lymph nodes髂淋巴结
RLNs：renal lymph nodes肾淋巴结
9.淋巴靶向速度考察
昆明种小鼠9只，随机分成三组：MIH-Injection组、MIH-LIP组、IB组。每组3 只，分别于小鼠脚掌皮下给药。给药后10min将小鼠脱颈椎致死，解剖取出一、二、三级淋巴结，观察染色效果。试验结果显示，MIH-Injection的三级淋巴结染色程度均深于IB组和MIH-LIP组，效果均良好，淋巴结示踪效果良好，MIH-Injection与 MIH-LIP比较更具有淋巴结示踪优势，探讨其原因可能是溶液的流动性优于脂质体的流动性导致。
10.转移淋巴结治疗效果的考察
10.1.局部间质给药对对淋巴转移瘤的抑制效果考察
对局部给药方案下，不同疗程一、二级淋巴结大小进行比较，分别考察淋巴结的质量和体积两个指标。结果见表3，分析该组数据可得出结论，MIH-Injection对淋巴转移癌的抑制效果明显，各级淋巴转移瘤体积和重量出现明显的缩小，并且其疗效与化疗周期有关。MIH-Injection局部给药对转移的二级淋巴瘤的抑制作用与对转移的一级淋巴瘤的抑制作用差异不显著(p>0.05)。
表.3局部注射组不同疗程淋巴结大小的比较
注：
PhaseⅠ：化疗第一周期
PhaseⅡ：化疗第二周期
PhaseⅢ：化疗第三周期
PhaseⅣ：化疗第四周期
MPLNs：mestastatic popliteal lymph nodes腘淋巴结
MILNs：mestastatic iliac lymph nodes髂淋巴结
V：体积
m：质量
10.2.局部给药方案与静脉给药方案对淋巴转移瘤的抑制效果的比较
设计不同的给药方案，通过比较局部注射与静脉注射MIH-Injection在不同的给药周期对淋巴瘤的治疗效果。以下为局部给药组和静脉给药组实验数据列表，由结果可知局部给药的治疗方式比较全身静注而言，对淋巴瘤的抑制作用程度大，起效快。
表4.局部注射与静注组不同疗程淋巴结大小的比较
注：
PhaseⅠ：化疗第一周期
PhaseⅡ：化疗第二周期
PhaseⅢ：化疗第三周期
PhaseⅣ：化疗第四周期
MPLNs：mestastatic popliteal lymph nodes腘淋巴结
MILNs：mestastatic iliac lymph nodes髂淋巴结
V：体积
m：质量
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (21)

1.一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，其组分按照质量体积比(g/mL)含有以下组分：米托蒽醌或米托蒽醌盐类：0.05％-5％，渗透压调节剂：0.1-10％，其余为溶剂。
2.根据权利要求1所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，还含有缓冲剂：0.001-0.1％、抗氧剂：0.01-0.1％、吸附剂：0.05-1％，填充剂：0-20％。
3.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，注射剂中米托蒽醌或米托蒽醌盐类浓度范围为0.1％到1％。
4.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，pH范围为2.0到6.0。
5.根据权利要求4所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，pH范围为3.5到5.5。
6.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，渗透压范围为285到2317mmol/Kg。
7.根据权利要求4所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，渗透压范围为307到1503mmol/Kg。
8.根据权利要求1-5之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，米托蒽醌盐类采用盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌中的一种或几种。
9.根据权利要求1-6之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为1-1000nm。
10.根据权利要求7所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为10-100nm。
11.根据权利要求8所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为30-60nm。
12.根据权利要求1-9之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，注射剂类别分为小水针或粉针剂，小水针中填充剂为0，粉针剂中填充剂为大于0小于等于20％。
13.根据权利要求1-10之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，
所述渗透压调节剂采用氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、PEG、磷酸盐、枸橼酸盐中的一种或者几种；
所述缓冲剂采用醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或者几种；
所述抗氧剂采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠中的一种或者几种；
所述填充剂采用单糖类的葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或脱氧核糖、或者采用二糖类的蔗糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖、或者采用聚合糖类的甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇中的一种或者几种；
所述吸附剂为活性炭。
14.根据权利要求1-11之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，实现淋巴靶向功能后，淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。
15.根据权利要求1-12之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，实现淋巴靶向功能后，肿瘤转移淋巴结缩小或恢复正常大小。
16.根据权利要求1-13之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，其中给药注射剂为溶液型，米托蒽醌或其盐类以完全溶解的分子形式存在。
17.根据权利要求1-14之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，溶液型注射剂间质给药后，在注射部位自组装成纳米晶体。
18.根据权利要求1-15之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，实现淋巴靶向功能给药方式为间质注射给药。
19.根据权利要求16所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，包括皮下间质注射、肌肉间质注射、肌肉间质注射、粘膜下间质注射、腹腔间质注射、组织内间质注射、组织周间质注射，或者采用上述几种给药方式的组合。
20.一种权利要1-17之一所述的生物自组装纳米晶注射剂的制备方法，其特征在于，所述注射剂为小水针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入米托蒽醌或米托蒽醌盐类，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟，浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟，药液经两支串联的除菌过滤器过滤，过滤器孔径为0.22μm，无菌分装封口。
21.根据权利要求1-17之一所述的生物自组装纳米晶注射剂的制备方法，其特征在于，所述注射剂为粉针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入米托蒽醌或米托蒽醌盐类，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟，浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟，药液经两支串联的除菌过滤器，孔径为0.22μm，过滤，加入甘露醇溶解后，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的生物自组装纳米晶注射用冻干粉，使用前水化振摇后可间质注射给药，水化介质选择注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液中的一种或者几种。
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