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CN114569545A - 一种稳定的米托蒽醌制剂 - Google Patents

一种稳定的米托蒽醌制剂 Download PDF

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CN114569545A
CN114569545A CN202011380155.4A CN202011380155A CN114569545A CN 114569545 A CN114569545 A CN 114569545A CN 202011380155 A CN202011380155 A CN 202011380155A CN 114569545 A CN114569545 A CN 114569545A
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Abstract

本发明涉及一种稳定的米托蒽醌制剂，所述米托蒽醌制剂组分及含量如下：米托蒽醌和/或其可药用盐0.1‑20mg/ml；氯化钠3‑18mg/ml；醋酸0.015‑1mg/ml；醋酸钠0‑0.15mg/ml；焦亚硫酸钠0‑0.3mg/ml；硫酸钠0‑0.6mg/ml；溶剂。使用本发明的配方能够解决米托蒽醌制剂制备过程中杂质大幅增长的技术难题，其性质稳定，符合临床治疗的要求。

Description

一种稳定的米托蒽醌制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的米托蒽醌制剂。
背景技术
米托蒽醌或盐酸米托蒽醌于1979年首先由美国Murdock和Lederle实验室合成并证明其抗肿瘤活性。1987年美国FDA批准盐酸米托蒽醌注射剂生产，其商品名为Novantrone。盐酸米托蒽醌的化学名为1,4-二羟基-5,8-双[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌二盐酸盐，其结构式如式(I)所示。
Figure BDA0002808261740000011
米托蒽醌或盐酸米托蒽醌为蒽环类抗肿瘤药，分子结构与多柔比星相近，具有平面芳香环而易于嵌入DNA双螺旋体的碱基对中，迫使两碱基对分开，增长了DNA，造成结构变形而使细胞死亡。米托蒽醌或盐酸米托蒽醌为非特异细胞周期药，作用于染色体复制过程，特别是使细胞阻断于G2期，可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受抑制，其对乳腺癌、急性白血病和恶性淋巴瘤有较高疗效，对消化道肿瘤如胃癌和肠癌以及前列腺癌、头颈部癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌也有效。
作为药物制剂，米托蒽醌的水溶液获得了使用批准。然而，米托蒽醌在水溶液中的稳定性很有限。已知如果不采取措施来降低米托蒽醌降解或最好是阻止其降解的话，该化合物易于氧化分解。例如，降解为式(II)所示的杂质I、式(III)所示的杂质II、式(IV)所示的杂质III或式(V)所示的杂质IV。
杂质I(RRT1.5)：
Figure BDA0002808261740000012
杂质II(RRT0.8)：
Figure BDA0002808261740000013
杂质III(RRT1.4)：
Figure BDA0002808261740000021
杂质IV(RRT2.8)：
Figure BDA0002808261740000022
EP0236822B1中公开了一种药物制剂，其包含盐酸米托蒽醌、焦亚硫酸钠、螯合剂乙二胺四乙酸二钠和甘氨酸，其是通过加入具有固定pH值的抗氧化剂焦亚硫酸钠、以及加入螯合剂乙二胺四乙酸二钠和甘氨酸来稳定该制剂。
CN102397561B中公开了一种自组装纳米晶注射剂，其包含硫酸米托蒽醌、甘油、醋酸、醋酸钠和焦亚硫酸钠，或者包含盐酸米托蒽醌、氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，其是通过加入焦亚硫酸钠或依地酸二钠来稳定该制剂。
CN102397561B中公开了一种用于淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液，其包含盐酸米托蒽醌、焦亚硫酸钠和盐酸，其是通过加入焦亚硫酸钠来稳定该制剂。
然而，上述制剂从稳定性来看，仍不能令人满意。因此需要重新设计一个不良反应少、性质稳定、杂质含量少、适应临床需求的米托蒽醌配方。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明旨在提供一种稳定的米托蒽醌制剂。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
也应理解本文使用的术语仅是为了描述具体实施方式的目的，并不意欲是限制性的。
如本文所用，术语“有关物质”是指在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。
如本文所用，术语“患者”、“个体”和“受试者”可互换使用，是指希望治疗的任何单个动物，更优选哺乳动物(包括如非人动物，例如猫、狗、马、兔子、动物园动物、牛、猪、绵羊和非人灵长动物)。在特定的实施方案中，本文的患者是人。该患者可以是患有、怀疑患有、或有风险患有甲状腺肿瘤。如本文所用，“疾患”是将从治疗中受益的任何病症，包括但不限于慢性和急性疾患或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病患的那些病理病症。
如本文所用，“药物制剂”是指这样的制剂，其形式允许其中所包含的活性成分的生物活性有效的，并且不包含对施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
如本文所用，“pH调节剂”是指可用于确保重构试剂盒的pH在人或哺乳动物给药的可接受范围(pH约为4.0-10.5)内的化合物或多种化合物的混合物。合适的pH调节剂包括可药用缓冲剂，例如三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]；可药用酸例如可药用有机酸(如甲酸、乙酸)或其混合物或无机酸(如盐酸、磷酸)或其混合物，以及可药用碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当所用轭合物为酸式盐形式时，pH调节剂可任选地被提供在单独的小瓶或容器中，这样试剂盒使用者可调节pH作为多步操作的一部分。
如本文所用，“可药用赋形剂”是指药物制剂中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“可药用盐”表示不是生物学上或其他方面不希望的盐。可药用盐包括酸和碱加成盐。短语“可药用”表示该物质或组合物必须与形成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
如本文所用，“可药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂的盐。
如本文所用，“治疗”是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以用于进行预防或在临床病理过程中进行。理想的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减低疾患的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、缓解或减轻疾病状态、和缓解或预后改善。
如本文所用，“施用”是指给予受试者(例如患者)某一剂量化合物(例如，盐酸米托蒽醌注射液)或药物组合物(例如，包含抑制剂或拮抗剂的药物组合物)的方法。可以通过任何合适的方式进行施用，包括肠胃外、肺内和鼻内施用，如果需要用于局部治疗，则可以病灶内施用。肠胃外输注包括例如肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。可以通过任何合适的途径进行给药，例如通过注射，如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药方案，包括但不限于单次或在不同时间点上的多次施用、推注施用和脉冲输注。
在一方面，本发明提供一种稳定的米托蒽醌制剂，所述米托蒽醌制剂组分及含量如下：
Figure BDA0002808261740000041
在一个优选的实施方案中，所述溶剂选自：水、氯化钠溶液或葡萄糖溶液；优选的，所述水为注射用水；
在一个优选的实施方案中，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅰ的含量在0～1.5％之间，所述杂质I的结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002808261740000042
在一个优选的实施方案中，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅱ的含量在0～1.5％之间，所述杂质II的结构式如式(III)所示：
Figure BDA0002808261740000043
在一个优选的实施方案中，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅲ的含量在0～1.5％之间，所述杂质III的结构式如式(IV)所示：
Figure BDA0002808261740000044
在一个优选的实施方案中，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅳ的含量在％0～1.5％之间，所述杂质IV的结构式如式(V)所示：
Figure BDA0002808261740000045
在一个优选的实施方案中，所述制剂为注射剂；优选地，所述注射剂的剂型是溶液剂、冻干粉、乳剂、脂质体、纳米粒、纳米晶、微晶、微球或凝胶剂；优选地，所述溶液剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液。
在一个优选的实施方案中，所述制剂的pH值范围在2.5-5.0之间，优选2.8-4.3。
在一个优选的实施方案中，所述可药用盐是米托蒽醌与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐。
在一个优选的实施方案中，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸。
在一个优选的实施方案中，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
在一个优选的实施方案中，所述可药用盐选自盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌；更优选地，所述可药用盐为盐酸米托蒽醌。
在一个优选的实施方案中，所述米托蒽醌或其可药用盐的含量为2-10mg/ml；优选2mg/ml、5mg/ml或10mg/ml。
在一个优选的实施方案中，所述氯化钠的含量为4-16mg/ml；优选4mg/ml、8mg/ml或16mg/ml。
在一个优选的实施方案中，所述醋酸的含量为0.23-0.92mg/ml；优选0.23mg/ml、0.46mg/ml或0.92mg/m
在一个优选的实施方案中，所述醋酸钠的含量为0.05-0.1mg/ml；优选0.05mg/ml或0.1mg/ml。
在一个优选的实施方案中，所述焦亚硫酸钠的含量为0.05-0.4mg/ml；优选0.1-0.3mg/ml；更优选0.1mg/ml、0.2mg/ml或0.3mg/ml。
在一个优选的实施方案中，所述硫酸钠的含量为0.015-0.045mg/ml；优选0.015mg/ml、0.03mg/ml或0.045mg/ml。
在一方面，本发明提供一种米托蒽醌制剂在制备治疗肿瘤的药物或淋巴示踪剂中的用途。
在一个优选的实施方案中，所述肿瘤选自：乳腺癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、消化道肿瘤如胃癌和肠癌、前列腺癌、头颈部癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌。
在一方面，本发明提供一种米托蒽醌制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)分别称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠和/或硫酸钠，与处方量的溶剂混合，获得辅料混合液；优选地，通过搅拌使辅料溶解。
(2)将步骤(1)获得的辅料混合液与处方量米托蒽醌和/或其可药用盐混合；优选地，通过搅拌使其溶解；优选地，通过搅拌10-30min使其溶解；
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括：(3)过滤；优选地，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括：(4)灌装充氮；优选地，充氮后经121℃灭菌15min。
在一个优选的实施方案中，所述制剂的pH值范围在2.8-4.3之间；
在一个优选的实施方案中，将所述注射剂制成2ml:10mg的规格。
通过实验考察，焦亚硫酸钠和醋酸钠的加入可以显著影响制剂中有关物质的含量，有关物质明显减少，且焦亚硫酸钠和硫酸钠组合使用效果最佳，其中，本发明制备了一种米托蒽醌浓度在1-10mg/ml的米托蒽醌注射液，高温灭菌后降解杂质(杂质Ⅰ和杂质Ⅲ)均能控制在0.2％以下，使用本发明的配方能够解决米托蒽醌制剂制备过程中杂质Ⅰ和杂质Ⅲ大幅增长的技术难题。
具体实施方式
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本发明的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1制剂pH值的选择
实施例1-1
表1制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000061
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和醋酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。
实施例1-2
表2制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000071
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和醋酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。
实施例1-3
表3制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000072
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和醋酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。
实施例1-4
表4制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000081
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和醋酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。
分别检测实施例1-1～1-4灭菌前后溶液的pH值。
表5不同浓度盐酸米托蒽醌注射液灭菌前后的pH
溶液浓度 1mg/ml 2mg/ml 5mg/ml 10mg/ml
灭菌前 3.7 3.6 3.4 3.5
灭菌后 3.8 3.6 3.4 3.5
注：盐酸米托蒽醌折算成米托蒽醌的折算系数为0.8591。
由以上结果可得出随着注射液浓度的增加，pH值降低，且灭菌前后pH值无明显差异。
结论：结合产品特性，浓度范围，药效学实验结果以及临床应用，最终制定pH值控制范围在2.8～4.3；符合2015版中国药典的要求和满足本品临床应用。
实施例2抗氧剂种类的选择
实施例2-1
表6制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000082
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸和醋酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例2-2
表7制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000091
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和焦亚硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例2-3
表8制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000092
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸和依地酸二钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例2-4
表9制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000093
Figure BDA0002808261740000101
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
本实施例以未加入抗氧化剂的注射液为对照，分别考察以焦亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠+硫酸钠为抗氧化剂的处方中，抗氧化剂对样品性状、pH、含量和有关物质的影响，结果见表10。
表10抗氧剂种类选择
Figure BDA0002808261740000102
结果显示，未加抗氧剂与单独加焦亚硫酸钠的处方有关物质明显高于处方中单独加依地酸二钠及焦亚硫酸钠和硫酸钠同时加入的处方，后两者的有关物质基本一致，即焦亚硫酸钠和硫酸钠制备的处方，与依地酸二钠作为抗氧剂制备处方结果基本一致。
实施例3抗氧剂用量的选择
实施例3-1
表11制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000111
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例3-2
表12制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000112
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例3-3
表13制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000113
Figure BDA0002808261740000121
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
本实施例选择0.005％、0.01％和0.015％的焦亚硫酸钠，硫酸钠用量暂定0.015％，其他辅料同处方量，考察不同浓度的焦亚硫酸钠对样品性状、pH和有关物质的影响，结果见表14。
表14抗氧剂用量筛选
Figure BDA0002808261740000122
结果显示，焦亚硫酸钠用量对杂质Ⅰ和杂质Ⅲ的含量影响显著，随着焦亚硫酸钠用量的增加，杂质含量显著降低，焦亚硫酸钠0.01％和0.015％的杂质Ⅰ和杂质Ⅲ的含量基本一致。
实施例4充氮对残氧量和溶氧量的影响
实施例4-1
表15制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000123
Figure BDA0002808261740000131
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例4-2
表16制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000132
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例4-3
表17制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000133
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例4-4
表18制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000141
小试中的所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
本实施例处方分别考察是否充氮以及是否灭菌后残氧量和溶氧量的变化，结果见表19和20。
表19残氧量变化
Figure BDA0002808261740000142
表20溶氧量变化
Figure BDA0002808261740000143
Figure BDA0002808261740000151
由上述结果可知，在充氮的情况下，加入焦亚硫酸钠后，灭菌后残氧量和溶氧量显著降低，焦亚硫酸钠用量0.01～0.03％的灭菌后残氧量和溶氧量无显著差异。
实施例5硫酸钠用量的选择
实施例5-1
表21制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000152
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和焦亚硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例5-2
表22制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000153
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
实施例5-3
表23制剂的组分及含量
Figure BDA0002808261740000161
所有器具和西林瓶用依地酸二钠浸泡处理，称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入到处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，控制残氧量约2％，轧盖，115℃灭菌30min，即可。
本实施例选择0、0.015％、0.03％的硫酸钠，硫酸钠用量暂定0.015％，其他辅料同处方量，考察不同浓度的硫酸钠对样品性状、pH和有关物质的影响，结果见表4。
表24硫酸钠用量筛选
Figure BDA0002808261740000162
结果显示，硫酸钠用量对杂质Ⅰ和杂质Ⅲ的含量影响显著，随着硫酸钠用量的增加，杂质Ⅰ和杂质Ⅲ的含量显著降低，硫酸钠0.015％和0.03％的杂质Ⅰ和杂质Ⅲ的含量基本一致。

Claims (10)

1.一种稳定的米托蒽醌制剂，所述米托蒽醌制剂组分及含量如下：
Figure FDA0002808261730000011
优选地，所述溶剂选自：水、氯化钠溶液或葡萄糖溶液；优选的，所述水为注射用水；
优选地，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅰ的含量在0～1.5％之间，所述杂质I的结构式如式(II)所示：
Figure FDA0002808261730000012
优选地，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅱ的含量在0～1.5％之间，所述杂质II的结构式如式(III)所示：
Figure FDA0002808261730000013
优选地，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅲ的含量在0～1.5％之间，所述杂质III的结构式如式(IV)所示：
Figure FDA0002808261730000014
优选地，所述米托蒽醌制剂中的杂质Ⅳ的含量在％0～1.5％之间，所述杂质IV的结构式如式(V)所示：
Figure FDA0002808261730000015
优选地，所述制剂为注射剂；更优选地，所述注射剂的剂型是溶液剂、冻干粉、乳剂、脂质体、纳米粒、纳米晶、微晶、微球或凝胶剂；优选地，所述溶液剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液；
优选地，所述制剂的pH值范围在2.5-5.0之间，优选2.8-4.3。
2.权利要求1所述的米托蒽醌制剂，其中，所述可药用盐是米托蒽醌与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐；
优选地，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；
优选地，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸；
优选地，所述可药用盐选自盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌；更优选地，所述可药用盐为盐酸米托蒽醌。
3.权利要求1或2所述的米托蒽醌制剂，其中，所述米托蒽醌或其可药用盐的含量为2-10mg/ml；优选2mg/ml、5mg/ml或10mg/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的米托蒽醌制剂，其中，所述氯化钠的含量为4-16mg/ml；优选4mg/ml、8mg/ml或16mg/ml。
5.根据权利要求1-4任一项所述的米托蒽醌制剂，其中，所述醋酸的含量为0.23-0.92mg/ml；优选0.23mg/ml、0.46mg/ml或0.92mg/m 。
6.根据权利要求1-5任一项所述的米托蒽醌制剂，其中，所述醋酸钠的含量为0.05-0.1mg/ml；优选0.05mg/ml或0.1mg/ml。
7.根据权利要求1-6任一项所述的米托蒽醌制剂，其中，所述焦亚硫酸钠的含量为0.05-0.4mg/ml；优选0.1-0.3mg/ml；更优选0.1mg/ml、0.2mg/ml或0.3mg/ml。
8.根据权利要求1-7任一项所述的米托蒽醌制剂，其中，所述硫酸钠的含量为0.015-0.045mg/ml；优选0.015mg/ml、0.03mg/ml或0.045mg/ml。
9.根据权利要求1-8任一项所述的米托蒽醌制剂在制备治疗肿瘤的药物或淋巴示踪剂中的用途；
优选地，所述肿瘤选自：乳腺癌、急性白血病、恶性淋巴瘤、消化道肿瘤如胃癌和肠癌、前列腺癌、头颈部癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌。
10.根据权利要求1-9任一项所述的米托蒽醌制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)分别称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠和/或硫酸钠，与处方量的溶剂混合，获得辅料混合液；优选地，通过搅拌使辅料溶解；
(2)将步骤(1)获得的辅料混合液与处方量米托蒽醌和/或其可药用盐混合；优选地，通过搅拌使其溶解；优选地，通过搅拌10-30min使其溶解；
优选地，所述方法还包括：(3)过滤；优选地，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤；
优选地，所述方法还包括：(4)灌装充氮；优选地，充氮后经121℃灭菌15min；
优选地，所述制剂的pH值范围在2.8-4.3之间；
优选地，将所述注射剂制成2ml:10mg的规格。
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