CN106265513B - 一种紫杉醇纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种紫杉醇纳米粒的制备方法，将PEG‑PLA或者PEG‑PLA和folate‑PEG‑PLA的混合聚合物溶解在四氢呋喃中；将紫杉醇溶于二氯甲烷中；将上述溶液混合均匀；加入1.5倍体积的2％的聚乙烯醇，超声混合；以20‑30滴/分钟的速度将混合后的溶液滴入水中，冰浴下超声；将所得的乳液常温常压下水浴搅拌，挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，用水洗涤，重新水化；将重新水化后的胶束溶液进行透析；向透析好的纳米胶束加入质量分数为2.5％的冻干保护剂F‑68，冻存得到紫杉醇纳米粒；本发明的方法操作步骤简单，易操作。将药物胶束溶液在常温下放置一周，无药物释放，进一步证实药物包裹在纳米颗粒的核心，并且性质较为稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种高分子纳米颗粒的制备方法，尤其涉及一种紫杉醇纳米粒及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)是从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)树皮中提取分离的二萜类化合物，难溶于水，紫杉醇抗肿瘤机制主要是通过抑制细胞微管蛋白活性从而具有细胞毒性，是卵巢癌和乳腺癌治疗的一线用药,然而多药耐药，溶解性差以及化疗毒性限制了其临床疗效。
紫杉醇临床使用的注射剂大多是将紫杉醇增溶于聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)无水乙醇(1∶1)中，临用前稀释至给药浓度。但聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的过敏反应，患者给药前要预先服用抗过敏药物以减轻不良反应。限制了其在临床上的应用。为改善紫杉醇的溶解性，目前主要有两种方式，一是化学修饰，二是物理包裹；其中，化学修饰还不能够使紫杉醇在治疗效果不降低，毒性不增强的情况下，增加其自身的溶解性，提高抗肿瘤的效率。
纳米科技从在20世纪90年代初兴起到现在经历了飞速的发展，取得了令人瞩目的成果。目前纳米技术已经广泛的应用于航空航天、生物医学、材料等多个领域。在医药领域方面，载药纳米载体的出现和发展，为靶向抗肿瘤药物的研制提供了新的途径。应用纳米载体包裹药物，可以增加难溶性药物的溶解度，加强水溶性药物的稳定性，提高药物的生物利用度，减少药物的毒副作用。
紫杉醇被包裹入纳米载体系统中，其在体内的生物学分布将发生改变，其中与载药纳米载体的生物学分布密切相关。纳米载体通过循环系统进入血液后，大部分与血液中的蛋白调理素相结合，被网状内皮系统(RSE)所识别，最先被肝脏脾脏等器官所摄取，其在血液中的浓度下降，仅有少部分可以经过血液循环系统到达肿瘤组织中。研究表明由于肿瘤组织生长快，血供充足，其肿瘤组织中血管的通透性较正常血管高，同时肿瘤组织缺乏有效的淋巴引流，因此载药纳米载体对肿瘤组织具有增强的渗透性和滞留性效应(EPR效应)，从而达到对肿瘤组织的被动靶向及缓释作用。HPH敏感性控释(物理化学靶向)肿瘤组织无氧酵解增加，肿瘤局部呈现酸性环境，使用PH敏感性的生物可降解材料制备的纳米载体，使纳米载体选择性的在肿瘤部位降解释放药物，而在正常组织中保持稳定，可实现肿瘤的靶向。聚乳酸可在肿瘤组织酸性环境中降解，释放药物，从而实现了纳米载体的物理化学靶向性。纳米载体在体内的代谢与纳米载体本身的性质入粒径、电荷、表面的化学修饰以及纳米的结构和组成等方面的因素有关。理想的纳米载体粒径应该保持在100nm左右，电位在10mV以内，并且在表面进行一定的化学修饰，进一步筛选肿瘤特异性或高表达的受体，抗原，将相应的配体或者是特异性的单克隆抗体与纳米载体通过物理或者化学键的方式相耦联，依靠靶向分子特异性识别肿瘤组织，从而提高对肿瘤组织的选择性，减少载药纳米载体在周围组织中的聚集，将实现对药物的主动靶向传递作用，使紫杉醇纳米载体在肿瘤组织中的蓄积。
目前常见的靶向分子主要是特异性或者是肿瘤组织高表达的单克隆抗体以及受体配基。但是大多是抗体局限在细胞膜上，无法实现药物的细胞内传递，同时容易引起体内的免疫排除反应，加上抗体价格高昂，使得抗体的应用受到了很大的限制。受体配基修饰的纳米载体，由于配体与受体之间特异性强，亲和力高，并且不易引起免疫反应等优点，引起了人们的广泛关注，其中最具有代表性的是叶酸。叶酸(FA)是一种水溶性B族维生素，是人体必须的一种营养物质，参与人体多项重要物质的合成和代谢。在真核细胞中参与核苷酸的生物合成，是细胞生存和增殖所必须的营养物质。肿瘤细胞中叶酸受体大量表达，如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌及鼻喉和脑部的肿瘤等，显著高于正常组织细胞叶酸受体表达水平。叶酸对肿瘤组织有特异性和靶向性，且本身为小分子物质，水溶性好，能在各种溶液中稳定存在，易储存，且对人体没有毒副作用，是一个理想的靶向分子。
纳米载体可以改变疏水性紫杉醇的水溶性，更好的符合静脉给药的方式，提高紫杉醇的生物利用度。此外，叶酸靶向纳米载体可以通过主动靶向，被动靶向，以及PEG-PLA纳米载体的物理靶向性作用提高肿瘤组织的富集能力，增加肿瘤中紫杉醇的含量。然而纳米载体自身的缓释作用也会维持肿瘤组织中的紫杉醇含量在有效的范围内。因此，具有靶向性的纳米载体与传统的化疗药紫杉醇联合，可以更好的体现肿瘤的靶向治疗，提高治疗的效果。
目前纳米紫杉醇颗粒的制备方法普遍存在以下问题：为了得到紫杉醇高分子纳米颗粒的悬浮液，需要反复多次的高速离心-重悬，步骤繁琐；在制备水相的过程中，需要加入表面活性剂，表面活性剂的加入会导致纳米颗粒在使用的过程中增加对胃肠道的刺激性；药物制备成功后不经过冻存除去有机溶剂，直接注入体内，有机溶剂对机体造成伤害，并且不易储存；冻存后的纳米粒复溶存在溶解性差、形态和粒径大小会发生改变等缺点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种紫杉醇纳米粒的制备方法。
本发明的目的之二是提供一种紫杉醇纳米粒。
本发明的目的之三是提供一种治疗肿瘤的药物的制备方法，包括本发明中所述的紫杉醇纳米粒的制备方法，优选：所述的肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、鼻喉或脑部的肿瘤。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种紫杉醇纳米粒的制备方法，步骤如下：
(1)将纳米嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)或者是聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)和叶酸-聚乙二醇-聚乳酸(folate-PEG-PLA)的混合聚合物溶解在有机溶剂四氢呋喃中，制成溶液A；
(2)将紫杉醇溶于二氯甲烷中，制成溶液B；
(3)将溶液A和溶液B充分混合，制成浓度均一的药物聚合物有机溶液；
(4)将步骤(3)制备的混合溶液中加入质量分数为2％的聚乙烯醇，超声使混合溶液充分混合；
(5)以20-30滴/分钟的速度逐滴将混合后的溶液滴入水中，冰浴下超声；
(6)将所得的乳液常温常压下水浴搅拌，挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，用水洗涤，重新水化；
(7)将重新水化后的胶束溶液放入透析袋中，将透析袋置于水中进行透析，即得到紫杉醇纳米胶束；
(8)向透析好的纳米胶束加入质量分数为2.5％的冻干保护剂为F-68，冻存得到紫杉醇纳米粒；
所述纳米嵌段聚合物与紫杉醇的质量比为：6：1。
优选的：所述步骤(1)中当纳米嵌段聚合物为PEG-PLA和folate-PEG-PLA的混合聚合物时，folate-PEG-PLA的质量百分比为8％-12％，更优选为10％。
优选的：所述步骤(1)中当纳米嵌段聚合物为聚乙二醇-聚乳酸的分子量为10000-13000，聚合物中乙二醇：乳酸单体的摩尔比例为(4-5):1。
优选的：所述步骤(4)中，聚乙烯醇与混合溶液的体积比为1.5:1；超声的功率为30-40W，超声的时间为10min。优点：该条件下两种溶液能够充分的混合，并且要求所制备的纳米胶束分散程度好，颗粒呈均匀的球形。
优选的：所述步骤(6)中，搅拌采用磁力搅拌器搅拌，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为4h。优点：搅拌可以改变溶液中各成分浓度的分布，有利于各种成分的分散，搅拌速度较低时溶液不能充分的反应，纳米粒成形不好，容易产生厚膜，搅拌速度过高，纳米粒容易遭到破坏，所以适宜的搅拌速度可以使溶液中的成分相对均匀，形成的纳米粒大小均匀，粒径合适。所以本发明选用最适宜的搅拌速度为500-1000rpm/min。搅拌时间对纳米粒的形态有关，搅拌时间过短，有机溶剂挥发不完全，纳米粒形态不规则，分子量较少。搅拌时间过长，纳米粒容易遭到破坏，不利于纳米粒工艺的生产。因此，最佳的搅拌时间为4h。
优选的：所述步骤(6)中，离心的条件为14000r/min离心时间为30min。优点：通过离心可以有效的收集纳米粒，离心转速太慢，离心时间太短则收集不完全，离心过快，离心时间长，则纳米粒形态遭到破坏，不能实现有效的载药，所以通过筛选，本发明的离心时间为30min，转速为14000r/min，既保证完全收集了纳米粒，又避免了纳米粒形态的破坏。
优选的：所述步骤(7)中，透析袋的截留分子量为3500KDa。
本发明的有益效果：
1、本发明将制备的紫杉醇纳米胶束加入保护剂冻干，冻干后呈疏松的粉末状，复溶后所得的纳米粒性质没有发生改变，粒径为100-150nm，纳米粒呈球形分散佳，紫杉醇包裹在纳米粒之中，减少了其他组织对于紫杉醇的摄取，从而减少了紫杉醇带来的毒副作用，复溶后检测药物的体外释放情况和冻干前一样，说明本发明方法制备的紫杉醇纳米粒性质稳定，将药物胶束溶液在常温下放置一周，无药物释放，进一步证实药物包裹在纳米颗粒的核心，并且性质较为稳定。
2、本发明的方法所制备的紫杉醇纳米粒载药量为40％，包封率为83％，载药量和包封率均较高，减少了紫杉醇的用量，具有极高的应用价值。
3、当纳米嵌段聚合物为PEG-PLA和folate-PEG-PLA的混合聚合物时，将不同叶酸含量的纳米粒与卵巢癌细胞SKOV3孵育后，用荧光显微镜观察，当folate-PEG-PLA质量百分比小于8％时，随着叶酸含量的增加，细胞内荧光的强度也随之增加，当混合物中folate-PEG-PLA质量百分比大于12％时，随着叶酸含量的增加，荧光强度不会增加，由此说明，混合物中叶酸质量百分数在8-12％时可以达到最佳的治疗效果。
4、聚乙二醇-聚乳酸为两亲性聚合物，其组成的纳米粒既可以有效的溶于水溶液，其内部疏水区域可以为脂溶性药物提供空间，从而提高紫杉醇的水溶性，改变其在体内的分布，从而提高药物的疗效。聚乳酸可以在体内分解为单体乳酸，并且在肝脏中转化为葡萄糖提供能量。而聚乙二醇是美国食品药品管理局(FDA)批准可用于人体的高分子化合物。叶酸是一种人体重要的营养物质，参与人体多种代谢反应。因此，上述材料制备的载药纳米粒对人体毒副作用较小。此外，本发明采用的聚乙二醇-聚乳酸聚合物有端氨基，可以通过化学键链接叶酸基团，增加了纳米了的肿瘤靶向性作用。
聚乙二醇-聚乳酸的分子量为10000-13000，聚合物中乙二醇：乳酸单体的摩尔比例为(4-5):1，聚合物的分子量，以及聚合物中输水部分和亲水部分的质量的比例关系，会直接影响到聚合物的胶束形态，本发明通过对聚合物分子量以及对乙二醇和乳酸比例的优化，制备出的纳米粒形态均一呈球形，分散好。
5、本发明通过对多种不同的有机溶解进行考察，结果发现，应用四氢呋喃溶解纳米嵌段聚合物，所制备的纳米胶束形态规则，分散状态佳，所得纳米粒的粒径在120mn左右，较其他有机溶剂获得的胶束溶液状态好。用二氯甲烷溶解紫杉醇，可以提高紫杉醇的溶解性，增加载药纳米载体的包封率和载药量。步骤(4)中，有机溶剂为质量分数为2％聚乙烯醇，可以使混合溶液充分的混合。
6、药物聚合物有机溶剂的滴加速度对胶束的形成产生重要的影响，滴加的速度过快，反应不完全，形成的胶束粒径大，粒度分布广，并且不稳定，常有一层厚膜。滴加速度过慢，会使纳米粒数量较少，生产周期延长。掌握好药物集合物有机溶液的滴加速度对保证制备胶束的工艺稳定性和产品性能有重要的影响。因此本发明通过不断的优化，筛选出最佳的滴速为20-30滴/分钟。
7、纳米粒冻干保护剂主要的作用为保护纳米粒结构的完整，防止纳米粒在冻干保存的过程中团聚，增加冻干后纳米粒的溶解性。通过不断的筛选发现，不加保护剂或者是加入其他类型的保护剂如甘露醇等，冻干后的纳米粒溶解性，形态和粒径大小均发生改变。因此，本发明选用的冻干保护剂为质量分数为2.5％的F-68，避免了上述问题的出现。
8、紫杉醇和聚合物不易溶于水，分别用有机溶剂PEG-PLA或者是PEG-PLA和folate-PEG-PLA的混合聚合物与二氯甲烷分别进行溶解形成油相，再加入不溶于有机溶剂的聚乙烯醇(易溶于水)形成水相，利用超声形成均一的乳液，有利于纳米粒的形成。
附图说明
图1为紫杉醇纳米胶束透射电镜图；
图2为紫杉醇纳米胶束粒径分布图；
图3为紫杉醇纳米粒冻干复溶后的透射电镜图；
图4为紫杉醇纳米粒冻干复溶后的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：紫杉醇纳米粒制备条件的优化
1.制备方法的考察
纳米粒的制备可以采取旋转蒸发法、透析法和旋转蒸发透析法。旋转蒸发法是将药物与纳米材料混合后的溶液滴加到水中，以一定的速度搅拌获得胶束溶液。而透析法则将药物和纳米嵌段直接装到透析袋中，透过透析获得纳米胶束溶液。旋转蒸发透析法则是将两者结合，旋转蒸发的方法同前述，将旋转蒸发所得的溶液装入透析袋中，在水中透析，从而获得胶束溶液。旋转蒸发法的优势在于反应较为彻底，获得较为纯净的纳米粒。
通过透射电镜对不同方法制备的纳米粒进行观察，结果见表1.
表1不同制备方法对纳米粒形态的影响
| 制备方法 | 纳米粒形态 |
| 旋转蒸发法 | 粒径大小不均匀，易形成厚膜 |
| 透析法 | 形态不规则，分散佳 |
| 旋转蒸发透析法 | 形态规则呈球形，大小均匀，分散佳 |
2.有机溶剂的考察
分别精密称取等量的PEG-PLA纳米嵌段共4四份，分别用溶于等量的不同的有机溶液丙酮，四氢呋喃，DMSO以及二甲基甲酰胺中。准备4个50ml烧杯，分别加入等量的超纯水，在相同的搅拌速度下，将含有纳米材料的不同有机溶液以20-30滴/分钟的速度逐滴滴加到超纯水中，继续搅拌，将搅拌好的胶束溶液放入透析袋中。透析相同的时间，取适量的假体通过透射电镜观察其形态，筛选出合适的有机溶剂。应用四氢呋喃有机溶剂制备的纳米胶束形态均一，分散性好，粒径在100nm左右，而其它有机溶剂获得的胶束粒径较小，或者不能形成纳米粒，因此可以选择四氢呋喃作为纳米嵌段的有机溶剂，结果见表2
表2不同有机溶剂对纳米粒形态的影响
| 有机溶剂 | 纳米粒形态 |
| 丙酮 | 粒径大小为50nm左右，分散好，颗粒大小均匀 |
| 四氢呋喃 | 颗粒形态规则呈球形，粒径在100nm左右，分散好 |
| DMSO | 不易形成纳米颗粒 |
| 二甲基甲酰胺 | 成形不佳，粒径在40nm左右，以粘连，形成厚膜 |
3.聚乙烯醇的用量对纳米形态的影响
分别精密称取PEG-PLA聚合物300mg，均溶于1ml四氢呋喃中，制备成浓度为300mg/ml的聚合物有机溶液，称取紫杉醇50mg溶于1ml二氯甲烷中，将两者混合后加入2ml，3ml，4ml，5ml聚乙烯醇，超声充分，以20-30滴/分钟的速度滴加到30ml纯水中，继续搅拌两个小时，将搅拌后的溶液放入透析袋中，透射电镜观察纳米粒的形态，当聚乙烯醇的量为2ml时，超声后不能够形成均一的溶液，有块状物没有充分反应，制备的纳米粒形成厚膜，聚乙烯醇用量太多，所得的纳米粒量少，分散不佳。聚乙烯醇的用量对纳米形态的影响见下表。
| 聚乙烯醇用量 | 纳米形态 |
| 2ml | 形成厚膜 |
| 3ml | 纳米呈球形，易分散 |
| 4ml | 纳米粒少呈球形 |
| 5ml | 纳米粒少呈球形 |
4.药物聚合物有机溶液/水的比例对纳米形态的影响
分别精密称取PEG-PLA聚合物300mg，均溶于1ml四氢呋喃中，制备成浓度为300mg/ml的聚合物有机溶液，称取紫杉醇50mg溶于1ml二氯甲烷中，加入3ml聚乙烯醇，超声充分混合。分别在4个烧杯中加入10ml、20ml、30ml、40ml超纯水，保证有机溶液/水比例为1:2、1:4、1:6、1:8，在一定速度磁力搅拌的情况下，将含有纳米材料的不同浓度的有机溶液以20-30滴/分钟的速度逐滴加入到纯水中，继续搅拌后放入透析袋中透析，获得载药纳米胶束后取适量的纳米胶束经透射电镜观察其形态。根据形态可见，不同有机溶液/水比例对纳米粒形态的影响并不是很大，当有机溶剂/水比例<1:8时，制备纳米胶束形态规则呈球形，分散佳。见表4
表4药物聚合物有机溶液/水的比例对纳米粒形态的影响
| 药物聚合物有机溶液/水 | 纳米粒形态 |
| 1:2 | 形态规则，有厚膜 |
| 1:4 | 形态规则呈球形，粘连多 |
| 1:6 | 形态规则，颗粒多，分散佳 |
| 1:8 | 成形不佳，粒径在40nm左右，颗粒较少 |
5.搅拌速度对纳米粒形态的影响
分别称取PEG-PLA共三份，溶于一定量的四氢呋喃中，在另一个50ml烧杯中加入一定量的超纯水，在不同速度磁力搅拌速度的情况下，将含有纳米材料的有机溶剂以20-30滴/分钟的速度逐滴滴加到纯水中，继续搅拌一段时间后放入透析袋中，透析得到的纳米胶束经过透射电镜检测观察其形态。根据形态分析，不同的搅拌速度对纳米粒形态的影响很大，选择合适的搅拌速度制备的纳米载体形态均一，分散性好。
表5搅拌速度对纳米粒的影响
6.冻干保护剂对纳米粒形态的影响将上述制备成功的纳米胶束不加保护剂或者加入不同的冻干保护剂，观察冻干后溶解性以及复溶后透射电镜结果如表5所示。
表6加入不同的保护剂对纳米粒形态的影响
| 不同冻干保护剂 | 冻干后外观 | 纳米粒形态 |
| 不加保护剂 | 颜色乳白色，不复溶 | 不溶于水，溶于有机溶剂 |
| 5％甘露醇 | 颜色白色，水溶性好 | 纳米粒形态改变，较多的粘连 |
| 2.5％F-68 | 颜色乳白色，水溶性好 | 纳米粒形态未发生改变 |
实施例2：无叶酸紫杉醇纳米粒的制备
精密称取PEG-PLA 300mg聚合物，溶于1ml四氢呋喃中，配制成300mg/ml的有机溶液。避光称取紫杉醇50mg，溶于1ml的二氯甲烷中，配成浓度为50mg/ml的有机溶液。将两者溶液充分混合制成均一的溶液，向该混合溶液中加入3ml聚乙烯醇，30-40W超声10min，使药物聚合物溶液充分的混合，将混合好的有机溶液以20-30滴/分钟的速度滴加到30ml超纯水中，冰浴300W超声20min。将所得的乳液常温常压下水浴搅拌4h，挥发有机溶剂，离心(14000r/min)30min,收集沉淀，用蒸馏水洗涤4次，重新水化。将重新水化后的胶束溶液放入透析带(3500KD)中将透析袋置于水中进行透析，将没有完全反应的有机溶解和药物透析出来，即得到紫杉醇纳米胶束。向透析好的纳米胶束加入2.5％的F-68，冻存得到不含叶酸的紫杉醇纳米粒。本发明制备的纳米粒经透射电镜观察，形态规则呈球形，分散好，大小均匀。
本实施例制备的不含叶酸的紫杉醇纳米粒的透射电镜见图1，不含叶酸的紫杉醇纳米粒的粒径分布图见图2
实施例3：叶酸紫杉醇纳米粒的制备
称取聚合物PEG-PLA 270mg,称取聚合物polate-PEG-PLA 30mg，使带叶酸的聚合物比率占总聚合物的10％，溶于1ml四氢呋喃中，配制成300mg/ml的有机溶液。避光称取紫杉醇50mg，溶于1ml的二氯甲烷中，配成浓度为50mg/ml的有机溶液。将两者溶液充分混合制成均一的溶液，向该混合溶液中加入3ml聚乙烯醇，30-40W超声10min，使药物聚合物溶液充分的混合，将混合好的有机溶液以20-30滴/分钟的速度滴加到30ml超纯水中，冰浴300W超声20min。将所得的乳液常温常压下水浴搅拌4h，挥发有机溶剂，离心(14000r/min)30min,收集沉淀，用蒸馏水洗涤4次，重新水化。将重新水化后的胶束溶液放入透析带(3500KD)中将透析袋置于水中进行透析，将没有完全反应的有机溶解和药物透析出来，即得到叶酸紫杉醇纳米胶束。向透析好的纳米胶束加入2.5％的F-68，冻存的到含叶酸的紫杉醇纳米粒。本发明制备的纳米粒经投射电镜观察，形态规则呈球形，分散好，大小均匀。
将冻干后的紫杉醇纳米粒生理盐水复溶，所得的紫杉醇纳米粒复溶后的透射电镜图见图3，复溶后的紫杉醇纳米粒的粒径分布图见图4。图1和图3分别为冻干前后的透射电镜图，对比可以得出，冻存前后紫杉醇纳米粒的形状均为球形，大小均匀，分散佳，冻存对紫杉醇纳米粒没有形态学的改变，但是冻存有利于纳米粒的储存，并且冻存过程中将对机体有害的有机溶剂除去，减少了有机溶剂对机体的损害，为纳米粒用于临床提供了条件。图2和图4分别为冻干前后的粒径分布图，由两个图可以看出，冻干前后粒径均在100-150nm之间，粒径没有发生较大的变化，保留了紫杉醇纳米粒特有的纳米粒特性。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (11)
1.一种紫杉醇胶束纳米粒的制备方法，其特征是：步骤如下：
(1)将纳米嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸或者是聚乙二醇-聚乳酸和叶酸-聚乙二醇-聚乳酸的混合聚合物溶解在有机溶剂四氢呋喃中，制成溶液A；
(2)将紫杉醇溶于二氯甲烷中，制成溶液B；
(3)将溶液A和溶液B充分混合，制成浓度均一的药物聚合物有机溶液；
(4)将步骤(3)制备的混合溶液中加入质量分数为2％的聚乙烯醇，超声使混合溶液充分混合；
(5)以20-30滴/分钟的速度逐滴将混合后的溶液滴入水中，冰浴下超声；
(6)将所得的乳液常温常压下水浴搅拌，挥发有机溶剂，离心，收集沉淀，用水洗涤，重新水化；
(7)将重新水化后的胶束溶液放入透析袋中，将透析袋置于水中进行透析，即得到紫杉醇纳米胶束；
(8)向透析好的纳米胶束加入质量分数为2.5％的冻干保护剂F-68，冻存得到紫杉醇纳米粒；所述纳米嵌段聚合物与紫杉醇的质量比为：6：1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中当纳米嵌段聚合物为聚乙二醇-聚乳酸和叶酸-聚乙二醇-聚乳酸的混合聚合物时，叶酸-聚乙二醇-聚乳酸的质量百分比为8％-12％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述叶酸-聚乙二醇-聚乳酸的质量百分比为10％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中当纳米嵌段聚合物为聚乙二醇-聚乳酸的分子量为10000-13000，聚合物中乙二醇：乳酸单体的摩尔比例为(4-5):1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(4)中，聚乙烯醇与混合溶液的体积比为1.5:1，超声的功率为30-40W，超声的时间为10min。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(6)中，搅拌采用磁力搅拌器搅拌，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为4h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(6)中，离心的条件为14000r/min离心时间为30min。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(7)中，透析袋的截留分子量为3500KDa。
9.权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到的紫杉醇胶束纳米粒。
10.一种治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征是，包括权利要求1-8任一所述的制备方法。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、鼻喉或脑部的肿瘤。
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