CN113730603A - 米托蒽醌制剂在制备诊治与甲状腺切除相关的疾病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及米托蒽醌制剂在制备诊治与甲状腺切除相关的疾病的药物中的应用。本公开提供了米托蒽醌和/或其可药用盐在制备减少甲状旁腺误染、减少甲状旁腺误切或降低甲状旁腺误切率的淋巴示踪剂的用途。局部注射盐酸米托蒽醌注射液不会对甲状旁腺造成误染，能够降低甲状旁腺误切率，良好保护甲状旁腺，且局部注射后未见产生局部或全身毒副作用，具有良好的耐受性、有效性和安全性，为与甲状腺切除相关的疾病的患者在彻底根治甲状腺疾病方面提供了新的治疗思路。

Description

米托蒽醌制剂在制备诊治与甲状腺切除相关的疾病的药物中 的应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及米托蒽醌用于与甲状腺切除相关的疾病中淋巴示踪方面的应用。

背景技术

甲状腺癌是内分泌系统和头颈部最常见的恶性肿瘤，2012年国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)报告显示：全球甲状腺癌的发病率为4.0/10万，死亡率为0.5/10万，其中男性发病率为1.9/10万，女性为6.1/10万，男女发病比例为1:3；男性死亡率为0.3/10万，女性为0.6/10万，男女死亡率比例为1:2。

超过90％的甲状腺癌为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)。DTC的治疗方法主要包括：手术治疗、术后I治疗和促甲状腺激素(ThyroidStimulating Hormone，TSH)抑制治疗。其中，手术治疗最为重要，直接影响本病的后续治疗和随访，并与预后密切相关。DTC的甲状腺切除术式主要包括全/近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶+峡部切除术。全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存；近全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织(保留<1g的非肿瘤性甲状腺组织，如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿瘤性甲状腺组织)。

尽管大多数DTC患者预后良好、死亡率较低，10年生存率很高，但是约30％的DTC患者会出现复发或转移，其中2/3发生于手术后的10年内，有术后复发并有远处转移者预后较差。颈部淋巴结转移是DTC患者(尤其是年龄≥45岁者)复发率增高和生存率降低的危险因素。20％～90％的DTC患者在确诊时即存在颈部淋巴结转移，多发生于颈部中央区，因此《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》建议：DTC术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下应行预防性中央区淋巴结清扫术。

因中央区淋巴结清扫易伤及甲状旁腺，所以术后甲状旁腺功能减退较为常见，有研究显示甲状腺全切及近全切术后永久性甲状旁腺功能低下的发生率为2％-33％，究其原因在于手术导致甲状旁腺误切率比较高，因此严重影响了手术的治疗效果。因此尽可能多地辨认和保留甲状旁腺成为预防术后出现甲状旁腺功能减退的重要手段。有研究发现甲状腺的淋巴网和甲状旁腺的淋巴网互不相同，而应用淋巴示踪剂对甲状腺淋巴管进行引流可以很好地将甲状腺与甲状旁腺相鉴别，避免误切甲状旁腺。

目前公认的淋巴示踪方法有：染料法、核素法以及染料核素联合示踪法。

国内外报道使用的染料类淋巴结示踪剂主要有亚甲蓝、纳米碳、异硫蓝和专利蓝等，目前国内临床应用较多的淋巴结示踪剂是亚甲蓝和纳米碳，异硫蓝和专利蓝因其昂贵的价格和在国内较难购买使得其在国内应用较少。

亚甲蓝，又称美蓝，是一种有多重临床用途的水溶性色素染料，被作为淋巴结示踪剂应用已有多年，其在甲状腺癌中的应用也积累了一定的临床经验。Jozaghi等通过对300例甲状腺癌应用亚甲蓝作为前哨淋巴结示踪剂的研究显示：淋巴结检出率为68.8％，特异性为100％，证明应用亚甲蓝帮助术中肿瘤前哨淋巴结示踪定位，可提高术中淋巴结检出率(Jozaghi Y,Richardson K,Anand S,et al.Frozen section analysis and sentinellymph node biopsy in welldifferentiated thyroid cancer[J].Journal ofOtolaryngology-Head&Neck Surgery,2013,42(1):1-5)。

然而，在上述染料类淋巴结示踪剂中，异硫蓝、专利蓝与蛋白结合力弱，注射后组织弥散少、染色快，但维持染色的时间较短，常需要反复注射，且价格昂贵，在国内无生产厂家。亚甲蓝能持久维持染色时间，但与蛋白的结合力较强，对周围的组织也会产生蓝染。纳米炭有高度的淋巴趋向性，定位准确，但其不被机体代谢，生产工艺复杂，染色速度慢。核素法定位准确，术中操作简单，但需要专用探测仪器，费用较高，且由于采用放射性核素，因此存在核污染的风险。

因此，寻求开发一种安全有效的淋巴示踪剂用于甲状腺癌术中淋巴示踪，有效的对淋巴结进行定位，预测肿瘤是否有转移，且提高淋巴结清扫率的同时保护甲状旁腺，是提高甲状腺癌患者生存质量、延迟患者寿命的重要手段。

发明内容

本公开利用米托蒽醌本身具备的淋巴系统趋向性的特点，其自身颜色(显深蓝色)将甲状腺癌附近淋巴结染色，将其开发作为淋巴示踪剂，在与甲状腺切除相关的疾病例如甲状腺癌手术将甲状腺癌附近淋巴结染色，帮助临床进行淋巴结定位和清扫并保护甲状旁腺。

因此，本发明旨在提供一种米托蒽醌和/或其可药用盐在制备减少甲状旁腺误染、减少甲状旁腺误切或降低甲状旁腺误切率的淋巴示踪剂的用途。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

也应理解本文使用的术语仅是为了描述具体实施方式的目的，并不意欲是限制性的。

如本文所用，术语“患者”、“个体”和“受试者”可互换使用，是指希望治疗的任何单个动物，更优选哺乳动物(包括如非人动物，例如猫、狗、马、兔子、动物园动物、牛、猪、绵羊和非人灵长动物)。在特定的实施方案中，本文的患者是人。该患者可以是患有、怀疑患有、或有风险患有甲状腺肿瘤。如本文所用，“疾患”是将从治疗中受益的任何病症，包括但不限于慢性和急性疾患或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病患的那些病理病症。

如本文所用，“药物制剂”是指这样的制剂，其形式允许其中所包含的活性成分的生物活性有效的，并且不包含对施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。

如本文所用，“pH调节剂”是指可用于确保重构试剂盒的pH在人或哺乳动物给药的可接受范围(pH约为4.0-10.5)内的化合物或多种化合物的混合物。合适的pH调节剂包括可药用缓冲剂，例如三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]；可药用酸例如可药用有机酸(如甲酸、乙酸)或其混合物或无机酸(如盐酸、磷酸)或其混合物，以及可药用碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当所用轭合物为酸式盐形式时，pH调节剂可任选地被提供在单独的小瓶或容器中，这样试剂盒使用者可调节pH作为多步操作的一部分。

如本文所用，“可药用赋形剂”是指药物制剂中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。

如本文所用，“可药用盐”表示不是生物学上或其他方面不希望的盐。可药用盐包括酸和碱加成盐。短语“可药用”表示该物质或组合物必须与形成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

如本文所用，“可药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

术语“可药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂的盐。

如本文所用，“治疗”是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以用于进行预防或在临床病理过程中进行。理想的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减低疾患的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、缓解或减轻疾病状态、和缓解或预后改善。

如本文所用，“施用”是指给予受试者(例如患者)某一剂量化合物(例如，盐酸米托蒽醌注射液)或药物组合物(例如，包含抑制剂或拮抗剂的药物组合物)的方法。可以通过任何合适的方式进行施用，包括肠胃外、肺内和鼻内施用，如果需要用于局部治疗，则可以病灶内施用。肠胃外输注包括例如肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。可以通过任何合适的途径进行给药，例如通过注射，如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药方案，包括但不限于单次或在不同时间点上的多次施用、推注施用和脉冲输注。

如本文所用，全分析集(FAS，Full Analysis Set)：按照意向性治疗(ITT，IntentionToTreat)原则的受试者集。指所有参与试验、接受治疗且具有基线疗效评价的受试者所构成的数据集。

如本文所用，符合方案集(PPS，Per Protocol Set)：指所有完成试验且排除了严重违背方案(指研究对象违背入选标准或排除标准)的治疗人群亚组，符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合。

本发明提供了一种米托蒽醌和/或其可药用盐在制备与甲状腺切除相关的疾病中减少甲状旁腺误染、减少甲状旁腺误切或降低甲状旁腺误切率的淋巴示踪剂的用途。

在一个具体实施方案中，所述的与甲状腺切除相关的疾病选自甲状腺肿瘤或甲状腺机能亢进。

在一个具体实施方案中，所述甲状腺肿瘤包括甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤。

在一个具体实施方案中，所述甲状腺良性肿瘤选自甲状腺腺瘤或囊肿。

在一个具体实施方案中，所述甲状腺恶性肿瘤选自甲状腺癌或甲状腺恶性淋巴瘤。

在一个优选的实施方案中，所述甲状旁腺误切为甲状腺切除术中的甲状旁腺误切。

在一个优选的实施方案中，所述甲状腺切除术选自全甲状腺切除术、近全甲状腺切除术、甲状腺腺叶加峡部切除术、甲状腺腺叶部分切除术、甲状腺腺瘤摘除术、甲状腺一侧叶全切除术和甲状腺根治性切除术。

在一个优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂用于甲状腺癌中的淋巴示踪。

在一个优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂包含米托蒽醌和/或其可药用盐和可药用赋形剂。

在一个具体实施方案中，所述可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。

在一个具体实施方案中，所述淋巴示踪剂为注射剂。

在一个具体实施方案中，所述注射剂的剂型是溶液剂、冻干粉、乳剂、脂质体、纳米粒、纳米晶、微晶、微球或凝胶剂。

在一个具体实施方案中，所述溶液剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液。

在一个优选的实施方案中，所述注射剂的施用选自皮下注射和肌肉注射，优选皮下注射；优选地，所述注射为局部注射；优选地，所述注射部位在甲状腺腺体和/或甲状腺周围组织器官；优选地，浓度为5mg/ml的注射剂的注射体积为0.2-1.2ml。

在一个优选的实施方案中，所述可药用盐是米托蒽醌与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐。

在一个具体实施方案中，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸和磷酸。

在一个具体实施方案中，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

在一个具体实施方案中，所述可药用盐选自盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌和枸橼酸米托蒽醌；更优选地，所述可药用盐为盐酸米托蒽醌。

在一个优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂包含pH调节剂。

在一个具体实施方案中，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、草酸、醋酸和枸橼酸中的一种或者几种。

在一个优选的实施方案中，所述淋巴示踪剂包含抗氧剂。

在一个具体实施方案中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和依地酸二钠中的一种或者几种；优选焦亚硫酸钠或依地酸二钠。

在一个具体实施方案中，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠；更优选地，所述淋巴示踪剂还包含硫酸钠。

在一个具体实施方案中，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、依地酸二钠。

在一个具体实施方案中，所述注射剂pH值范围在2.8-4.3之间。

在一个具体实施方案中，所述盐酸米托蒽醌或其盐中的米托蒽醌的含量以重量体积计为1-15mg/ml；优选2-10mg/ml；更优选2mg/ml、5mg/ml或10mg/ml。

在一个具体实施方案中，所述氯化钠的含量以重量体积计为0.3-1.8mg/ml；优选0.4-1.6mg/ml；更优选0.4mg/ml、0.8mg/ml或1.6mg/ml。

在一个具体实施方案中，所述醋酸的含量以重量体积计为0.015-1mg/ml；优选0.023-0.092mg/ml；更优选0.023mg/ml、0.046mg/ml或0.092mg/ml。

在一个具体实施方案中，所述醋酸钠的含量以重量体积计为0.003-0.015mg/ml；优选0.005-0.01mg/ml；更优选0.005mg/ml或0.01mg/ml。

在一个具体实施方案中，所述抗氧剂的含量以重量体积计为0.005-0.05mg/ml；优选0.008-0.04mg/ml；更优选0.01mg/ml、0.02mg/ml或0.03mg/ml。

在一个具体实施方案中，所述硫酸钠的含量以重量体积计为0.005-0.06mg/ml；优选0.015-0.045mg/ml；更优选0.015mg/ml、0.03mg/ml或0.045mg/ml。

在一个优选的实施方案中，所述注射剂通过以下方法制备：

(1)称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠和依地酸二钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解；

(2)溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌10-30min使溶解；

(3)经0.45μm和0.22μm滤膜精滤；

(4)灌装充氮，2ml每支，轧盖，121℃灭菌15min；pH值范围在2.8-4.3之间。

在一个具体实施方案中，将所述注射剂制成2ml:10mg的规格。

本公开在与甲状腺切除相关的疾病例如甲状腺癌手术中通过局部注射盐酸米托蒽醌注射液，既能够良好地染色淋巴结，准确地对淋巴结进行示踪，又不会对甲状旁腺造成误染，能够降低甲状旁腺误切率，良好保护甲状旁腺，且局部注射后未见产生局部或全身毒副作用，具有良好的耐受性、有效性和安全性，为与甲状腺切除相关的疾病(例如甲状腺癌)的患者在彻底根治甲状腺疾病方面提供了新的治疗思路。

具体实施方式

为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本发明的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。

实施例1盐酸米托蒽醌注射液配方1的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.5。

实施例2盐酸米托蒽醌注射液配方2的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.4。

实施例3盐酸米托蒽醌注射液配方3的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.6。

实施例4盐酸米托蒽醌注射液配方4的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.7。

实施例5盐酸米托蒽醌注射液配方5的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.6。

实施例6盐酸米托蒽醌注射液配方6的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和依地酸二钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.7。

实施例7盐酸米托蒽醌注射液配方7的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠和焦亚硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.9。

实施例8盐酸米托蒽醌注射液配方8的制备

称取处方量的氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解，溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌30min使溶解，经0.45μm和0.22μm滤膜精滤，灌装充氮，轧盖，121℃灭菌15min，即可。测定pH值在3.5。

实施例9盐酸米托蒽醌注射液药代动力学和药效动力学研究

淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液器官靶标为甲状腺引流区域淋巴结，盐酸米托蒽醌在与盐酸复合状态时，可形成均匀的酸性溶液，注射液于组织间隙给药后，微环境的pH发生改变，盐酸米托蒽醌将逐渐析出纳米结晶。结晶阻止了其通过毛细血管进入血液循环。由于毛细淋巴管通透性强，可通过内皮细胞间隙和内皮细胞的胞饮及吞噬作用进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并在一段时间内滞留在淋巴结中，达到淋巴结染色示踪效果。

为了考察淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液对甲状腺癌患者癌灶引流淋巴结的示踪安全性和有效性，以及淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液在甲状腺癌受试者耐受性试验和体内的药代动力学试验，确定安全剂量范围，本实施例采用单中心、随机、开放、空白对照试验设计，充分暴露甲状腺后，取淋巴示踪用盐酸米托葱注射液在甲状腺腺体上多点注射，根据甲状腺大小，注射总剂量不超过0.6ml，逐组进行受试者人体耐受性和药代动力学研究并同时观察试验药物的有效性。

药代动力学结果：盐酸米托蒽醌注射液瘤周注射给药后快速吸收，基本均为注射后10min达峰，并且药物入血后消除迅速，给药30min后血浆中药物几乎消除完全。另外，给药后血药浓度总体呈剂量依赖性趋势，低剂量组不同受试者各时间点血药浓度均低于定量下限，中高剂量组各患者中最多只有3个时间点血药浓度在定量下限以上，检测到的最高浓度仅为13.10ng/ml。现有技术文献(朱建明等，“甲状腺手术中甲状旁腺误切和术后低钙血症”，中国现代手术学杂志，2010年4月，第14卷第2期，第112-114页)中使用高剂量米托蒽醌化疗治疗卵巢癌，米托蒽醌静脉推注给药最大耐受总剂量为75mg/m²，该剂量下的AUC560-1700ng·h/ml，是本次试验中最大AUC(248.15ng·min/ml)的135.4-411.0倍。可见，淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液瘤周注射给药后，不会引起毒副作用，局部注射后不存在安全隐患。

药效动力学结果：受试者在注射示踪剂后至淋巴结清扫结束，均未出现染色淋巴结褪色现象，因此示踪持续成功率为100％。

实施例10盐酸米托蒽醌注射液在甲状腺癌手术患者淋巴示踪中的应用

1、临床试验设计

本实施例采用多中心、随机临床试验设计，将符合方案要求的受试者，按照1:1比例，随机分配，比较盐酸米托蒽醌注射液淋巴示踪治疗甲状腺癌患者的有效性与安全性。该方案要求具体如下：

·年龄18～70岁(包括18岁和70岁)，男女不限

·术前临床诊断为甲状腺癌，拟行甲状腺癌根治术

·根据术前评估，拟行甲状腺全切术加全中央区淋巴结清扫术

·常规术前检查未见明显手术禁忌症

·能够与研究者做良好的沟通并能够依据研究规定完成研究

·患者自愿参加本研究并签署知情同意书

试验组(施用盐酸米托蒽醌注射液，盐酸米托蒽醌注射液中有效成分的含量为5mg/ml，两侧注射总剂量不超过0.6ml)及对照组(常规手术的患者，未施用盐酸米托蒽醌注射液)检查并记录清除淋巴结总数、转移淋巴结数、误切数。

安全性评价指标：

安全性评估将贯穿于整个研究。提前退出的受试者在退出前进行安全性评估。安全性评估包括生命体征、体格检查、心电图、临床实验室检查指标(血常规、尿常规、血生化、凝血功能、妊娠试验等)的变化，不良事件与严重不良事件等，以及因安全性或耐受性原因而提前退出的情况。

2、临床试验有效性结果

临床试验结果表明：常规手术甲状旁腺误切率约为27％，使用本发明产品的甲状旁腺误切率在7％以下，使用本发明产品的个体甲状旁腺误切率以及甲状旁腺误切数均显著低于常规手术者。本研究对于主要疗效指标的评价，分别采用PPS数据集和FAS数据集进行统计分析，结论一致。并且敏感性分析结果也一致。试验组与对照组主要疗效指标存在显著差异(P＜0.001)，未见明显的不良反应。

3、临床试验安全性评价结果

I期临床试验表明，淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液局部注射后极微量进入血液循环，不会产生全身毒副作用，具有良好的安全性。II期和III期临床试验表明，试验组与空白对照组在采用淋巴示踪用盐酸米托蒽醌注射液用于甲状腺癌淋巴示踪时，受试者发生不良事件(AE)百分比、严重不良事件(SAE)的百分比、3级以上的AE百分比都接近，且未发生与试验药物相关的AE以及SAE。采用卡方检验进行组间比较，两组受试者AE发生率、SAE发生率以及3级以上AE发生率的组间比较，差异均无统计学意义。因此可以得出结论，试验组同空白对照组安全性结果接近且良好。

以上临床试验研究结果显示：

(1)盐酸米托蒽醌注射液具有良好的甲状旁腺保护作用；

(2)盐酸米托蒽醌注射液具有良好的淋巴结染色性能，能够准确的对淋巴结进行示踪；

(3)试验药物不会对甲状旁腺造成误染；

(4)应用试验药物在甲状腺手术中能够清除更多的淋巴结；

(5)检获清除≤2mm；＞2mm，≤5mm；＞5mm，≤10mm大小的淋巴结，试验组与对照组组间比较有显著性差异，仅淋巴结>10mm组间差异无统计学意义；

(6)试验药物局部注射后未见产生局部或全身毒副作用，未见有与试验药物有关的不良事件和不良反应发生，具有良好的耐受性和安全性。

由以上结果可知：本临床试验研究具有良好的有效性及安全性，利用示踪用盐酸米托蒽醌注射液对淋巴结染色功能进行淋巴结定位和清扫，可精准淋巴示踪及清除更多淋巴结，减少甲状旁腺误切，降低甲状旁腺误切率，为甲状腺癌患者在彻底根治甲状腺癌方面提供了新的治疗思路。

Claims (10)

1.米托蒽醌和/或其可药用盐在制备与甲状腺切除相关的疾病中减少甲状旁腺误染、减少甲状旁腺误切或降低甲状旁腺误切率的淋巴示踪剂的用途；

优选地，所述的与甲状腺切除相关的疾病选自甲状腺肿瘤或甲状腺机能亢进；

优选地，所述甲状腺肿瘤包括甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；

优选地，所述甲状腺良性肿瘤选自甲状腺腺瘤或囊肿；

优选地，所述甲状腺恶性肿瘤选自甲状腺癌或甲状腺恶性淋巴瘤。

2.根据权利要求1的用途，所述甲状旁腺误切为甲状腺切除术中的甲状旁腺误切。

3.根据权利要求1或2的用途，其中，所述甲状腺切除术选自全甲状腺切除术、近全甲状腺切除术、甲状腺腺叶加峡部切除术、甲状腺腺叶部分切除术、甲状腺腺瘤摘除术、甲状腺一侧叶全切除术和甲状腺根治性切除术。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述淋巴示踪剂用于甲状腺癌中的淋巴示踪。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述淋巴示踪剂包含米托蒽醌和/或其可药用盐和可药用赋形剂；

优选地，所述可药用赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂；

优选地，所述淋巴示踪剂为注射剂；

优选地，所述注射剂的剂型是溶液剂、冻干粉、乳剂、脂质体、纳米粒、纳米晶、微晶、微球或凝胶剂；

优选地，所述溶液剂为氯化钠注射液或葡萄糖注射液。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述注射剂的施用选自皮下注射和肌肉注射，优选皮下注射；优选地，所述注射为局部注射；优选地，所述注射部位在甲状腺腺体和/或甲状腺周围组织器官；优选地，浓度为5mg/ml的注射剂的注射体积为0.2-1.2ml。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述可药用盐是米托蒽醌与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐；

优选地，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸和磷酸；

优选地，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸酯”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸；

优选地，所述可药用盐选自盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌和枸橼酸米托蒽醌；更优选地，所述可药用盐为盐酸米托蒽醌。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中，所述淋巴示踪剂包含pH调节剂；

优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、草酸、醋酸和枸橼酸中的一种或者几种。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中，所述淋巴示踪剂包含抗氧剂；

优选地，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和依地酸二钠中的一种或者几种；优选焦亚硫酸钠或依地酸二钠；

优选地，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠；更优选地，所述淋巴示踪剂还包含硫酸钠；

优选地，所述淋巴示踪剂包含盐酸米托蒽醌或其盐、氯化钠、醋酸、醋酸钠、依地酸二钠；

优选的，所述注射剂pH值范围在2.8-4.3之间；

优选地，所述盐酸米托蒽醌或其盐中的米托蒽醌的含量以重量体积计为1-15mg/ml；优选2-10mg/ml；更优选2mg/ml、5mg/ml或10mg/ml；

优选地，所述氯化钠的含量以重量体积计为0.3-1.8mg/ml；优选0.4-1.6mg/ml；更优选0.4mg/ml、0.8mg/ml或1.6mg/ml；

优选地，所述醋酸的含量以重量体积计为0.015-1mg/ml；优选0.023-0.092mg/ml；更优选0.023mg/ml、0.046mg/ml或0.092mg/ml；

优选地，所述醋酸钠的含量以重量体积计为0.003-0.015mg/ml；优选0.005-0.01mg/ml；更优选0.005mg/ml或0.01mg/ml；

优选地，所述抗氧剂的含量以重量体积计为0.005-0.05mg/ml；优选0.008-0.04mg/ml；更优选0.01mg/ml、0.02mg/ml或0.03mg/ml；

优选地，所述硫酸钠的含量以重量体积计为0.005-0.06mg/ml；优选0.015-0.045mg/ml；更优选0.015mg/ml、0.03mg/ml或0.045mg/ml。

10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其中，所述注射剂通过以下方法制备：

(1)称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠和依地酸二钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠和焦亚硫酸钠；或称取处方量的醋酸、醋酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠和硫酸钠，加入处方量注射用水中，搅拌使溶解；

(2)溶解后加入处方量盐酸米托蒽醌，搅拌10-30min使溶解；

(3)经0.45μm和0.22μm滤膜精滤；

(4)灌装充氮，2ml每支，轧盖，121℃灭菌15min；pH值范围在2.8-4.3之间；

优选地，将所述注射剂制成2ml:10mg的规格。