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CN1038928C - 制备单氟化的n－炔丙基－1－氨基茚满衍生物的方法 - Google Patents

制备单氟化的n－炔丙基－1－氨基茚满衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

苯环上单氟化的N-炔丙基-1-氨基茚满及将它们用作单胺氧化酶(MAD)的选择性抑制剂。
本发明公开了制备这些新化合物的几种方法，还公开了用作制备相应新N-炔丙基衍生物中间体的新化合物苯环上单氟化的1-氨基茚满。

Description

制备单氟化的N-炔丙基-1-氨基茚满衍生物的方法
本发明是在具有选择性不可逆的单胺氧化酶(下文称为MAO)抑制剂的领域内，并涉及新颖的具有选择性不可逆的单胺氧化酶B型(下文称为MAO-B)抑制剂炔丙基胺化合物。本发明还涉及含这些对治疗帕金森氏病、记忆紊乱和阿耳茨海默型痴呆(DAT)，抑郁症和小儿多动综合症特别有用的炔丙基胺化合物的药物组合物。
人们认为帕金森氏病是由于大脑中的前联合的多巴胺神经的退化继而发生神经递质多巴胺的数量即多巴胺释放量的减少而引起。因此多巴胺不足量的释放会引起帕金森氏病的随意肌控制障碍症状。
业已有治疗帕金森氏病的各种治疗方法并被广泛使用，例如将L-Dopa(多巴胺前体)连同脱羧酶抑制剂，例如L-卡必多巴或benzerazide一起施用。脱羧酶抑制剂可保护L-Dopa免受周围脱羧作用，这样可确保L-Dopa被留在脑纹状体中的多巴胺神经所吸收。由此使L-Dopa转变成多巴胺，增加了多巴胺在这些神经元中的含量。由于生理的刺激使这些神经元释放出大量多巴胺使多巴胺量接近于正常要求量。因此这种治疗方法可减轻疾病症状并有助于保持良好状态。
然而这种L-Dopa治疗方法有其缺点，主要缺点之一是它的有效性仅仅在开始治疗以后的头几年最佳。在最初这段时间之后临床反应减弱并伴随有不利的付作用，这些付作用包括运动障碍、在效应上终日波动(“时好时坏效应”)，以及精神病学的症状，例如精神混乱状态，妄想狂和幻觉。人们认为L-Dopa治疗效果的下降归因于下面许多因素，包括该病的自然发展，增加的多巴胺产物或增加的多巴胺代射物含量使多巴胺受体发生变化，以及L-Dopa吸收的药物动力学问题(reviewed by Youdim et al，Progress in MedicinalChemistry，Vol，21，Chapter 4，pp 138-167(1984)，Eds. Ellis and West，Elsevier，Amsterdam)。
为了克服L-Dopa治疗方法的缺点业已发明了各种治疗方法，在这些治疗方法中L-Dopa是与MAO抑制剂结合在一起使用，目的是使新形成的多巴胺代谢障碍减少(参阅例如US 4826875)。
MAO是以称之为MAO-A和MAO-B这两种型形存在的，它们对于不同培养基和抑制剂具有选择性，例如MAO-B可以使培养基例如2-苯乙胺更有效地代谢并通过用(-)去异戊二烯基[(-)-deprenyl]选择地和不可逆地抑制(如下文所述)。
然而，应该注意人们希望L-Dopa与MAO-A和MAO-B这两者的抑制剂相结合不会导致由于脑脊髓邻苯二酚胺含量增加产生不利的付作用。此外完全抑制MAO也是不希望的，因为它对拟交感神经胺，例如酪胺会产生称为“干酪效应”的增强效应(reviewed byYoudim，et al，Hand book of Experimental Pharmacolog，Vol，90，Chap，3(1988)Eds.Trendelenburg and Weiner，Springer-Verlag)。由于MAO-B是脑中MAO的主要型式，人们认为具有选择性的MAO-B型抑制剂是一种可按受的方法它一方面可使多巴胺的分解减少，另一方面使MAO抑制的系统总效应达到最小值。
人们广泛研究了这些有选择力的MAO-B抑制剂之一的(-)-去异戊二烯基，并已将它作为MAO-B抑制剂以加强L-Dopa治疗。-般来说用(-)-去异戊烯基进行治疗是有利的。用几乎可完全抑制MAO-B的剂量也不会引起“干酪效应”(Elsworth et alPhyschopharmacology，57，33(1978)。此外将(-)-去异戊烯基与L-Dopa和脱羧酶抑制的组合物一起给帕金森氏病患者服用不仅可改善运动不能和整体机能的能力而且可消除“时好时坏”型波动(reviewed by Birkmayer&Riederer in“Parkinson′sDisease pp.138-149，Springer-Verlag(1983))。
因而(-)-去异戊烯基可增强和延长L-Dopa效应并允许比较低的剂量从而减少L-Dopa治疗的反作用。
与外消旋混合物相比，具有更强选择力的MAO-B抑制剂是旋光同分异构体R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。如同时悬而未决的以色列专利申请No92952所述，HCl[R-(+)-PAl.HCl]在体内和玻璃试管内都具有较强的选择性。
然而人们强烈要求进一步提高MAO抑制剂的选择性，优选抑制MAO-B而不是抑制MAO-A，这样使得由于抑制MAO-A所引起的付作用减至最小。
业已发现本发明化合物在体外具有惊人的高的选择性，相对于MAO-A优先抑制MAO-B。
本发明的化合物是N-炔丙基-1-氨基茚满立体异构体的单氟衍生物及其盐。
US3513244一般地和特别地要求保护大量具有降血压作用的仲和叔氨基茚满。该专利没有公开本发明特定的化合物也没有用证据说明已合成和表征了本发明的1-炔丙基氨基茚满的单氟化衍生物。此外US3513244的仲和叔氨基茚满被阐明具有降血压的作用，但没有说明这组化合物的任何组份具有任何象MAO-B抑制剂那样的活性。
GB1003686公开了一组其中环烷具有5-7个环原子并可被N-(炔基烷基)氨基取代的苯并环烷化合物。该专利叙述可用一个或多个卤素原子取代苯并环烷系的芳香族部分。尽管本发明化合物总体上说是包含在这组化合物内，但它们没有被具体公开。GB1003683叙述其所要求保护的化合物一般是单胺氧化酶抑制剂，但没有公开在MAO-A之先选择性地抑制MAO-B的任何活性。
本发明的单氟化N-炔丙基1-氨基茚满与在US3513244和GB1003686这两者公开的任何其他种类化合物相比是具有更强选择性的抑制剂，能在较低的浓度下抑制MAO-B。这种在体内的增强效应和选择性是本发明单氟化N-炔丙基-1-氨基茚满化合物及其盐类的独特和惊人的性质，是其他卤化的N-炔丙基-1-氨基茚满所不具有的。
本发明的MAO-B抑制剂也可用于治疗阿耳茨海默型痴呆(DAT)的患者和治疗抑郁症的患者并能治疗小儿多动综合症。在过去日子里其他MAO-B抑制剂曾用来治疗患这些疾病的病人(Tariot et al，Psychopharmacology，91，489-4951987)，J.Mendlewich and M.B.H.Youdim(Brit.J.Psychiat.，142，508-511，1983，Perenyi，A.et al.，PCT/HU89/00044，17August1988)。
本发明提供了式为：
Figure C9211307000091
的新的1-炔丙基氨基茚满单氟化衍生物及其药物上可接受的盐加成物
式(I)化合物可以是外消旋混合物或旋光纯对映体。用于本发明的特殊化合物包括：
4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满
5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满
6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满
及其旋光纯对映体。
本发明优选的化合物是6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满，最优选的化合物是对映体(+)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满。
本发明化合物还涉及含式(I)化合物及药物上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。该药物组合物适于口服、直肠、非肠道、局部或经皮肤给药。口服的合适形式包括片剂、压丸或涂层药丸、糖衣药丸、香囊，硬或软胶囊、糖浆和悬浮液。不经肠道给药的合适形式包括含水或不含水溶液或乳化液的针剂或瓶剂。适于直肠给药的组合物包括含亲水和/或疏水赋形剂的栓剂。
药物组合物是最好含1-20毫克式I化合物的剂量单位形式。该药物组合物还包括左旋多巴和脱酸酶抑制剂，例如卡必多巴或benserazide。优选的药物组合物包括1-20毫克式(I)化合物，50-250毫克左旋多巴和10-25毫克L-卡必多巴。另一种优选的药物组合物包括2-10毫克式(I)化合物、50-250毫克左旋多巴和12.5-50毫克benserazide。
本发明还涉及用式(I)化合物配制用于治疗患有帕金森病，记忆混乱、阿耳茨海默(Alzheimer)型痴呆和小儿多动综合症病人的药物组合物。
另一方面本发明还涉及治疗患有帕金森病，记忆混乱、阿耳茨海默(Alzheimer)型痴呆和多动综合症病人的方法，该方法包括服用治疗有效量的式(I)化合物或其药物上可接受的盐加成物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。式(I)化合物的外消旋混合物可通过将芳基氟化1-氯或1-溴代茚满与炔丙基胺反应制得。此外这些外消旋体可通过将炔丙基胺与取代的1-茚满酮进行反应形成相应的亚胺，接着用合适的试剂，例如硼氢化钠可还原亚胺的碳氮双键来制得。式I化合物的外消旋混合物的另一种制备方法包括在有机碱或无机碱任意地在有合适溶剂存在的情况下将式：
Figure C9211307000101
的外消旋氟化1-氨基茚满与炔丙基溴或炔丙基氯反应。如果需要的话可将产生的式I游离碱转化为其药物上可接受的酸加成盐。
氟化1-氨基茚满的(+)和(-)对映体的外消旋混合物例如可以通过用乙酸中的Zn化学还原相应的氟化肟或通过催化加氢制得。用氯化铝或其他路易斯酸作缩合剂，例如通过将氟化的二氢肉桂酰氯进行Friedel-Crafts环化可制得氟化的茚满-1-酮。此外也制备氟化的二氢肉桂酰氯。
通过将式I化合物的(I)和(-)对映体的外消旋混合物旋光拆分可得到式(I)化合物的对映体。这样的拆分可用本领域技术人员熟知的普通拆分方法来完成，例如采用“Enantiomers Racematesand Resolutions”by J.Jacques.A Collet和S.Willen，Pub，John  Wiley & Son，NY1981中所述的方法。该拆分通过用制备色谱法用手性柱来完成。另一种合适的拆分方法是用手性酸，例如用酒石酸，马来酸，扁桃酸或氨基酸的N-乙酰衍生物，例如N-乙酰亮氨酸的N-乙酰衍生物形成非对映盐，接着重结晶离析出所要的对映体的非对映立体异构盐。
按照本发明，式(I)化合物(+)对映体可在有机或无机碱和随意在合适溶剂存在的情况下通过与炔丙基溴或炔丙基氯反应直接用式
Figure C9211307000111
的氟化1-氨基茚满的旋光活性(-)对映体制备。如果需要可将得到的式I对映游离碱转化为其药物上可接受的酸的盐。
上述反应使用的合适有机碱或无机碱例如可以是三乙胺、吡啶、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。如果反应是在溶剂中进行，溶剂可选自例如甲苯、二氯甲烷和乙腈。上述化合物的优选制备方法是用碳酸钾作碱和用乙腈作溶剂，将炔丙基氯与氟化(-)-氨基茚满反应。
上述氟化1-氨基茚满的反应通常会产生未反应的伯胺，需要的仲胺和叔胺的混合物、即N，N-二炔丙基氨基产物。需要的仲胺例如氟化N-炔丙基-1-茚满可用包括但不局限于色谱分离、蒸馏和选择萃取的普通分离方法进行分离。
这里的式(II)化合物及其酸的盐加成物是新的，这些化合物是制备式I化合物外消旋体和(-)对映体的中间体。
此外氟化(-)-1-氨基茚满可通过将氟化的1-茚满酮与旋光活性胺反应制得。接着用合适的催化剂例如氧化铂、阮内镍，通过加氢处理使产生的胺的碳氮双键还原或通过化学还原例如用氢硼化钠。合适的旋光活性胺例如是α-苯乙基胺、对映体中的一种或是氨基酸酯例如苯基丙氨酸、苄基的N-C键可通过氢解裂开。
卤化的(-)氨基茚满也可用酶作媒介，最好采用由3-甲基-3-戊醇中Bacillus licheniformis分离来的酶枯草杆菌蛋白酶A通过用丁酸三氟乙基酯作酰化基选择地酰化式
Figure C9211307000121
化合物的外消旋混合物制得，由此形成含酰化的(+)对映体氟化-1-氨基茚满和非酰化的(-)对映体氟-1-氨基茚满的混合物。产生的卤化(-)-1-氨基茚满可通过色谱分离、蒸馏、选择性萃取或将游离碱转化为合适的酸加成盐和将其重结晶很容易从相应的(+)酰胺中分离出来。
最后在有机碱或无机碱存在下、随意在合适溶剂存在下，通过将分离的(-)氟-1-氨基茚满与炔丙基溴反应最终可制得(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚满。并将产生的(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚满以游离碱或其药物上可接受的酸盐加成物形式分离出来。
氟化的(-)-1-氨基茚满的另一种制备方法是如上所述还原茚满-1-酮肟醚，其中醚的烷基部分含旋光纯手性中心。此外，含碳氮双键例如亚胺或肟的氟化茚满-1-酮的非手性衍生物可采用手性还原剂，例如氢化铝锂和麻黄碱的复合物进行还原。
本发明化合物的药物上可接受的酸加成盐可在合适溶剂存在的情况下用普通方法通过将式I化合物的游离碱与要求的酸反应制得。此外采用本领域技术人员熟知的方法同样可将酸加成盐转化为游离碱或直接转化为另外的酸加成盐。
因此本发明还提供一种制备X代表卤素的式(III)的(-)对映体的方法，该方法包括：
a)用由Bacillus lichemiformis分离来的酶枯草杆菌蛋白酶A选择性地酰化式(III)(其中X代表卤素)化合物的外消旋混合物，这样产生含酰化的(+)对映体卤化-1-氨基茚满和非酰化的(-)对映体卤化-1-氨基茚满的混合物。
b)通过用色谱分离，蒸馏、选择性萃取或将游离碱转化为合适酸加成盐和将其重结晶可从酰化的(+)卤化-1-氨基茚满中分离出(-)卤化-1-氨基茚满。
下列实施例对本发明不作专门描述，本发明不受下列实施例的限制。
                    实施例1：
5-氟-1-氨基茚满
将在吡啶(35毫升)中的3-氟代苯甲醛(10克)，丙二酸(15.6克)和哌啶(0.7毫升)溶液在回流下加热3.5小时。将反应混合物冷却到室温后加到冰水(210毫升)和浓盐酸(56毫升)的混合物中。通过过滤将沉淀物离析出来并用甲醇/水重结晶得到3-氟代肉桂酸(11.3克)。
将3-氟肉桂酸(11克)，氢氧化钠(2.7克)，3％钠汞齐(220克)在340毫升水中的混合物在70-80℃下加热整夜。从汞残渣中滗析出水溶液并用浓盐酸(35毫升)酸化到PH2，在0℃下冷却并将产生的沉淀物3-氟代氢化肉桂酸(10克)通过过滤分离。
将在亚硫酰氯(90毫升)中的3-氟代氢化肉桂酸(28克)溶液在回流下加热3小时。通过蒸馏(150-110℃约20mmHg)分离出氟代氢化肉桂酰氯(27克)。
将3-氟代氢化肉桂酰氯(15.4克)在二硫化碳(78毫升)中的溶液在30分钟内逐滴加入到在二硫化碳(300毫升)中的氯化铝(13.9克)冷(-5℃)混合物中。在这期间并在30分钟内让混合物温升到室温(1小时)，然后加热回流(1小时)最后在减压下通过蒸馏除去挥发物。将残余物溶于二氟甲烷(400毫升)并用10％氢氧化钠水溶液和水依次洗涤。在干燥(硫酸镁)后，在真空下除去溶剂并通过重结晶从己烷中离析出5-氟代茚满酮(2克)。
将5-氟代茚满酮(10克)，盐酸胲(9克)、碳酸钾(23克)和水(3.5毫升)在96％乙醇(40毫升)中的溶液加热回流，冷却到大约45℃，另外加入盐酸胲(4.5克)和碳酸钾(11.5克)并再回流30分钟，当时将混合物倒入冷水(300毫升)中并在冰浴上搅拌1小时；通过过滤离析出5-氟代茚满酮肟(9.8克)。
在3小时内将锌粉(20.2克)加到上述肟(20.2在乙酸(200毫升)中的搅拌溶液中并将温度保持在25-35℃。将形成的混合物在室温下再搅拌12小时。通过过滤除去固体并在真空下浓缩滤液。该浓缩的滤出液在水和甲苯之间分配，用氢氧化铵将水相调节到PH12并用甲苯萃取。在真空下除去溶剂得到5-氟-1-氨基茚满(17.8克)有色油。
IR：690，748，815，864，929，1126，
    1244，1315，1377，1433，1454，
    1485，1595，1614，2800，3000，
    3300cm-1。
NMR：1.81，2.4，2.8，6.8，7.2；m/e
     151.0786C9H10NF；
                     实施例2
                  4-氟-1-氨基茚满除了用2-氟代苯甲醛代替3-氟代苯甲醛外，用实施例1的方法制备标题化合物，总产率为47％。
IR：708，780，1170，1242，1290，
    1377，1472，1587，1624，2800，
    2950，3200cm-1。
NMR：1.7，2.1，2.7，2.9，3.1，4.3，
     6.8，7.0，7.1；
m/e：151.0782(C9H10NF)。
                 实施例3
6-氟-1-氨基茚满
除了用4-氟化苯甲醛代替3-氟化苯甲醛外，用实施例1方法制备标题化合物总产率为29％。
IR：694，740，770，812，844，870，
    912，1130，1163，1253，1441，
    1483，1597，1612，2800，3000，
    3300cm-1；
NMR：1.5，2.1，2.8，6.8，7.1；m/e
    151.0774C9H10NF。
               实施例4
         (-)-6-氟-1-氨基茚满
将6-氟-氨基茚满(4.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液加到L-N-乙酰基-甲基-3，4-二甲氧基苯基丙氨酸(7.8克)在甲醇(30毫升)中的纯净热溶液中。将该混合物在冷却下搅拌，用碳黑(0.5克)从甲醇中二次结晶产物并用HPLC(手性柱)检验。
用二氯甲烷通过从10％氢氧化钠水溶液中萃取得到标题化合物，干燥并蒸发。[α]D-7.9℃(c2％，EtOH)。
该光谱性质与实施例3的化合物相同。
                      实施例5
                (+)-6-氟-1-氨基茚满
用实施例4方法分离出(-)对映体后从母液中结晶出标题化合物，从同样的溶剂中重复结晶。用二氯甲烷从10％氢氧化钠水溶液中萃取标题化合物，干燥开蒸发。该光谱性质相同于实施例3的化合物。
                      实施例6
                (-)-4-氟-1-氨基茚满
除了用4-氟-1-氨基茚满代替6-氟-1-氨基茚满外用实施例4方法制备标题化合物产率为50％，光谱性质相同于实施例2的化合物。
                      实施例7
                (-)-5-氟-1-氨基茚满
除了用5-氟-1-氨基茚满代替6-氟-1-氨基茚满外用实施例4方法制备标题化合物产率为25％，其光谱性质相同于实施例1的化合物。
                    实施例8
              (-)-6-氟-1-氨基茚满
用2克枯草杆菌蛋白酶A处理20克外消旋6-氟-1-氨基茚满和60毫升丁酸三氟乙酯在400毫升3-甲基-3-戊醇中的溶液，将形成的悬浮液在40℃下用轨道振荡器以200rpm的速度振荡72小时同时通过过滤除去酶，并用1M盐酸水溶液萃取滤出液，用二氯甲烷萃取含水层、冷冻干燥，得到10克标题化合物的HCl盐。将HCl盐悬浮于10％氢氧化钠水溶液中得到游离碱，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。这样得到的游离碱，旋光纯度为99％，其光谱性质相同于实施例4的化合物。
                    实施例9
              (-)-5-氟-1-氨基茚满
用外消旋5-氟-1-氨基茚满代替6-氟-1-氨基茚满外采用实施例8方法得到旋光纯度为99％的标题化合物。
                   实施例10
              (-)-4-氟-1-氨基茚满
采用实施例8方法用外消旋4-氟-1-氨基茚满代替6-氟-1-氨基茚满制备旋光纯度为99％的标题化合物。
                   实施例11
5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
将5-氟-1-氨基茚满(6.2克)，碳酸钾(7.4克)和乙腈(54毫升)的混合物在氮气氛下加热到60℃，加入炔丙基氯(3.3克)并连续加热整夜。蒸发乙腈并将产物分布在二氯甲烷和10％氢氧化钠水溶液之中。
用快速硅胶柱色谱分离离析标题化合物的游离碱。
用氯化氢气体处理该碱的醚溶液并通过过滤离析出标题化合物(2.8克)。
M.P.178.4℃(分解)；IR(KBr)899，1216，1437，1491，2359，2928，3287cm-1。分析C12H15ClFN计算值：％C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71；实验值：％C63.38，H5.69，N6.33，Cl15.00，
             实施例12
4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用4-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物产率为29％。
M.P.191.3℃(分解)，IR(KBr)771，1045，1248，1473，1586，2400，2653，2719，2949，3200cm-1；m/e 190，分析C12H15ClFN计算值：％C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71；实验值：％C63.66，H5.8，N6.15，Cl15.54，
                    实施例13
             6-氟-1-炔丙基氨基茚满
除了用6-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物产率为44％，其光谱性质相同于实施例16的化合物。
                   实施例14
(+)-4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用4-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备产率为70％的标题化合物。
M.p.218.9℃(分解)；[α]D+10.7(C，0.4％，H2O)；NMR(D2O)2.35m，2.65m，3.00m，3.93s，4.8s，5.00m，7.15m，7.33m ppm；m/e189.09；
IR(KBr)771，1248，1583，2438，2655，2718，2849，2945，3239cm-1，分析C12H5ClFN计算值：％C63.86，H，5.81，N，6.21，Cl，15.71；实验值％C64.01，H5.74，N6.05，Cl15.80。
                   实施例15
(+)-5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用(-)-5-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物，产率50％。
NMR(CDCl3)2.35m，2.8m，3.3m，3.6s，4.6d，6.8m，7.6m ppm；m/e189.09；IR(KBr)690，713，833，945，1016，1238，1252，1420，1444，1487，1600，1625，2100，2400，2500，2900，3250cm-1；[α]D+23.5°(c，0.2％，H2O)；M.P.192℃(分解)；
分析C12H15ClFN计算值％C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71，实验值％C64.52，H5.68，N6.35，Cl15.47。
                  实施例16
(+)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用(-)-6-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物产率为46％。
M.P.220.8℃(分解)；[α]D＝+18.1°(c，
0.3％，H2O)；
IR(KBr)694，735，820，880，1042，1131，1173，1228，1246，1256，1365，1460，1492，1584，1599，2128，2438，2946，3064，3224cm-1，分析C12H15ClFN计算值为％C63.86，H5.81，N6.21，Cl15.71；实验值为％C64.39，H5.54，N6.21，Cl15.71。
               实施例17
(-)-6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用(+)-6-氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物产率为61％。
M.P.220℃；[α]D＝-17.7°；IR(KBr)828，1130，1228，1493，1597，2440，2633，2945，3229cm-1。
                 实施例18
    6-氯-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用6-氯-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外用实施例11方法制备标题化合物产率为33.1％。
M.P.191.7℃(分解)；NMR(D2O)2.3m，2.5m，3.1m，3.93s，4.9d，5m ppm；m/e205.0658和207.0640，
IR(KBr)760，812，1091，1259，1472，1578，1599，1651，1700，2900，3300cm-1；分析C12H13NCl2计算值为：％C59.52，H5.41，N5.78，Cl29.28，实验值％C59.80，H5.33，N5.61，Cl29.11。
                实施例19
     4，6-二氟-N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐
除了用4，6-二氟-1-氨基茚满代替5-氟-1-氨基茚满外，按实施例11的方法制备标题化合物，产率61.8％。
M.P.218.8℃(分解)；NMR(D2O)1.16，2.36m，2.63m，3.02m，3.98s，7.01s，7.18d；m/e207.0817；
IR(KBr)851，872，980，995，1055，1113，1335，1447，1462，1487，1584，1601，1630，2400，2700，2950，3200cm-1；
分析C12H12NClF2计算值为％C59.15，H4.96，N5.75，Cl14.55；实验值％C59.41，H5.19，N5.61，Cl13.98
                实施例20
                药物制剂
典型的药物制剂配制如下：
每片剂含：
6-氟-N-炔丙基氨基茚满盐酸盐    3.0毫克
预胶凝淀粉                    11.0毫克
淀粉                          48.5毫克
微晶纤维素                    80.0毫克
乙基纤维素                     1.0毫克
滑石                           1.5毫克
片剂重                       145.0毫克
将赋形剂和活性粒状组份与异丙醇混合，将混合物干燥并掺合滑石，熟后压制成片剂。
就本发明每个化合物而言，类似制剂可通过采用本领域技术人员热知方法配制。
                 实施例21
                片剂组合物
每一个片剂含：
6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满      5.0毫克
-盐酸盐
左旋多巴                    100.0毫克
卡必多巴                     25.0毫克
预胶凝淀粉                   24.0毫克
淀粉                         40.0毫克
微晶纤维素                   49.5毫克
加入乙醇USP达到粒化要求
就本发明每一个化合物而言，类似制剂可通过采用本领域技术人员熟知方法配制。
                      实施例22
             在玻璃试管内MAO活性的抑制实验方案：
这些实验基本上是按G.E.W.Wolstenholme和J.Knight，Elsevier，Amsterdam于1976年编辑的CIBA Symposium No39中的K.F.Tipton和M.B H.Youdim(PP393-403)实施方案进行的。MAO酶源是以600克的速度离心分离15分钟0.3M蔗糖中大鼠均质脑浆。用0.05M磷酸盐缓冲剂适当地稀释上层清液，并用下面所列的化合物的一系列稀释液在37℃下预温育20分钟然后加入14C标记的底物(2-苯基乙胺下文称为PEA；下文称为5-HT的5-羟基色胺)并再继续培育20分钟(PEA)或30-45分钟(5-HT)。所用的底物浓度为20μM(PEA)或1mM(5-HT)。就PEA而言，应选择酶的浓度使底物在反应过程中的代谢不超过10％，然后加入反苯环丙胺(最终浓度为1mM)使反应停止并用Amberlite CG-50小柱过滤培育物并缓冲至PH6.3，用1.5毫升水洗涤小柱。合并洗出液并用液体闪烁光谱测定法测定放射量。由于胺底物全部留在小柱上因此洗出液中的放射性表明中性和酸性代谢物的产生是由于MAO活性的结果。样品中的MAO活性可用减去适当空白值后的在没有抑制剂存在的情况下的对照物活性百分数表示。用PFA作底物测得的活性称为MAO-B活性，用5-HT作底物测得的活性称为MAO-A活性。分别测定在玻璃试管内对每个化合物的抑制活性并列于表1。
表1中列出的结果证明与非卤化的母体化合物相比本发明的氟化炔丙基氨基茚满是更具惊人选择性的MAO-B抑制剂。优选的本发明化合物，(+)-6-F-炔丙基-N-氨基茚满其选择性比非氟化的母体化合物大得多并且也比其他氟化的衍生物的选择性大。
              表1抑制均质脑浆中MAO-A和MAO-B的IC50值(μM)
Figure C9211307000261
 化合物取代基     MAO-B     MAO-A      选择性MAO-A/MAO-B
 4-F(+)-4-F     0.00580.0052     0.50.34     8665
 5-F(+)-5-F     0.0060.0057     0.70.14     11624
 6-F(+)-6-F(-)-6-F6-Cl     0.00620.00022120.0077     4.002.8406.9     64512443896
(+)-4，6-Difluoro     0.5     0.8     2
H 0.003 0.073 24
IC50是使MAO活性50％抑制的浓度值
                    实施例23
            体外MAO活性的抑制急性处理实验方案：
通过向腹膜内注射(IP)或用管饲法(PO)口服要求的化合物来处理体重为250±20克的大鼠(由雄性Sprague，Dawley衍生)并在2小时后将其杀死。用三个大鼠一组作为要求化合物的各种剂量水平的试验。用上述的普通技术测定脑和肝中的MAO活性并用Folim-Lowry方法测定每个培育物中的蛋白质量。用每小时培育中每毫克蛋白质代谢的底物的nmol数来计算酶的活性。用单独服用溶剂(管饲法口服中的水或腹膜注射用的0.9％盐水)并象上述那样被杀死的一组对照用动物的酶活性百分数来表示用抑制剂处理过的动物细胞组织中的MAO活性。该结果列于表2中。
体外试验证明本发明的1-炔丙基氨基茚满的单氟化衍生物与6-氯衍生物相比较其抑制MAO-B比抑制MAO-A具有更大的效力和选择性。
                    表2体外MAO抑制活性
Figure C9211307000281
ED-50脑(毫克/公斤)    ED-50肝(毫克/公斤)
  化合物取代基R   MAO-B   MAO-A   MAO-A/MAO-B   MAO-B    MAO-A  MAO-A/MAO-B
  4-F(+)-4-F   0.220.33   1.4＞1.0   6＞3   0.130.17    2.4＞1.0  18.5＞5.9
  5-F(+)-5-F   0.40.07   2.3＞0.1   6＞1.4   0.060.07    2.2＞0.1  36.7＞1.4
  6-F(+)-6-F(-)-6-F6-Cl   0.130.140.451.7   2221.32310   170152515.8   ND0.13＜0.5ND    ND5.2NDND  ND40NDND
  (+)4，6-Difluoro   3.7   2.9   1   ND    ND  ND
  H   0.07   1.2   17   0.06    5  33
ND-未测定
ED-50-使MAO活性50％抑制的有效量(毫克/公斤)
MAO-A/MAO-B-选择性的测量值
                   实施例24
              体内试验酪胺的增强效应实验方案：
将要求的化合物通过剂量为5毫克/公斤口服给药(管饲法)来处理体重为310±20克的雄性大鼠(每组5-10个)。过去的日子里用尾状动脉插管直接测量血压，测压时将插管连到压力传感器上。在试验的日子里动物不受到限制并将动物放在当压力测量时侧面顶端可开启的玻璃制品中并用管饲法以增加的剂量(5，10和20毫克/公斤给动物口服酪胺，每剂之间允许间隔30分钟。在服用最后一剂酪胺后30分钟给动物服用要求的化合物。在服用要求的化合物后一小时如上所述以高剂量再次服用酪胺。酪胺引起血压上升是由于该化合物具有增加血压的效力。
用单独服用酪胺和服用要求化合物及酪胺测得的血压曲线下面积之间的比值来计算酪胺的增强效应。结果
该结果用表3表示将试验的三个氟化炔丙基氨基茚满以高剂量5毫克/公斤服用会产生某些增强血压的酪胺效应。与(+)-5-F和(+)-4-F衍生物相比较(+)-6-F-N-炔丙基氨基茚满的增强作用最小。
试验结果表明氟化衍生物尤其是它们的(+)对映体的MAO-B选择性能预防由非选择性MAO抑制剂引起的酪胺增强效应。上述的酪胳增强效应是临床上不采用非选择性MAO-抑制剂的主要原因之一。在这方面优选的化合物是(+)-6-F-N-炔丙基-1-氨基茚满，以高剂量(5mg/kg体重)服用该化合物不会产生显著的酪胺增强效应。抑制鼠脑中MAO-B的ED50值是0.14毫克/公斤。实际上以35倍较高剂量服用也不会产生酪胺的增强效应，表明该化合物在临床中使用具有潜在的安全性。
                    表3
           对应于酪胺的血压增强效应
化合物(5毫克/公斤)     提高血压
(+)-6-氟化炔丙基-1-氨基茚满     1.2倍
(+)-4-氟化炔丙基-1-氨基茚满     1.55倍
(+)-5-氟化炔丙基-1-氨基茚满     2.25倍
-口服化合物-口服20毫克/公斤体重的酪胺

Claims (4)

1.一种制备式(I)化合物的方法，该化合物选自4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满、5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满、6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满或其光学纯的对映体的组中，该方法包括：使式II的外消旋的氟化的1-氨基茚满其中，氟原子可以取代于4、5或6位上，
在有机碱或无机碱以及在有或没有合适的溶剂存在下与炔丙基溴或炔丙基氯反应，和可将所得到的式(I)的游离碱以原样使用或可将其转化为其药物上可接受的酸加成盐其中，氟原子可以取代于4、5或6位上。
2.一种制备式(I)化合物的光学纯的(+)对映体的方法，该化合物选自4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满、5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满或6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满的组中，该方法包括：使式II的氟化的1-氨基茚满的(-)对映体
Figure C9211307000023
其中，氟原子可以取代于4、5或6位上，
在有机碱或无机碱以及在有或没有合适的溶剂存在下与炔丙基溴或炔丙基氯反应，和可将所得到的式(I)的(+)对映体化合物游离碱以原样使用或可将其转化为其药物上可接受的酸加成盐，其中，氟原子可以取代于4、5或6位上。
3.一种制备式(I)化合物的光学纯的(+)对映体的方法，该化合物选自4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满、5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满或6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满的组中，该方法包括：使式(II)的化合物的外消旋混合物，其中，氟原子可以取代于4、5或6位上，
在有机碱或无机碱以及在有或没有合适的溶剂存在下与炔丙基溴或炔丙基氯反应，和通过色谱、蒸馏、选择性萃取或将游离碱转化为其合适的酸加成盐并进行分级重结晶的方法分离所得到的外消旋的氟化的1-炔丙基氨基茚满的(+)对映体形式。
4.一种制备式(I)化合物的光学纯的(+)对映体的方法，该化合物选自4-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满、5-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满或6-氟-N-炔丙基-1-氨基茚满的组中，该方法包括：
(i)在从Bacillus licheniformis分离出的酶枯草杆菌蛋白酶A存在下，用合适的酰化剂选择性地酰化式(II)化合物的外消旋混合物
Figure C9211307000032
其中，氟原子可以取代于4、5或6位上，以形成含酰化的氟-1-氨基茚满(+)对映体和非酰化的氟-1-氨基茚满(-)对映体的混合物，
(ii)通过色谱、蒸馏、选择性萃取或将游离碱转化为其合适的酸加成盐并进行分级重结晶从酰化的(+)氟-1-氨基茚满中分离出(-)氟-1-氨基茚满，和
(iii)在有机碱或无机碱以及在有或没有合适的溶剂存在下，将分离出的(-)氟-1-氨基茚满与炔丙基溴或炔丙基氯反应，并将产生的(+)氟-N-炔丙基-1-氨基茚满以游离碱或以其药物上可接受的酸加成盐的形式离析出来。
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