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CH630604A5 - Verfahren zur herstellung von neuen acetylenderivaten von aminosaeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen acetylenderivaten von aminosaeuren. Download PDF

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Publication number
CH630604A5
CH630604A5 CH220576A CH220576A CH630604A5 CH 630604 A5 CH630604 A5 CH 630604A5 CH 220576 A CH220576 A CH 220576A CH 220576 A CH220576 A CH 220576A CH 630604 A5 CH630604 A5 CH 630604A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
formula
acid
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CH220576A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Walter Metcalf
Michel Jung
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Acetylenderivaten von Aminosäuren.
Verschiedene bisherige Studien haben gezeigt, dass y-Aminobuttersäure ein hauptsächlicher Hemmungs-Über-3o träger des Zentralnervensystems ist, wie z.B. von Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16,869 (1969) berichtet wurde, und dass Störung der Erregungs- und Inhibierungs-Wechselwirkung zur krankhaften Zuständen wie Hunting-tonsche Chorea (The Lancet, 9. November 1974, Seiten 35 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinesis und manischer Depressions-Erkrankung (Biochem. Pharmacol. 23,2637-2649,1974) führen kann. Bestimmte Verbindungen, z.B. n-Dipropylacetat [Simler et al., Biochem. Pharm., 22,1701 (1973)] sind be-40 kannt, dass sie die Gehirnkonzentrationen von y-Amino-buttersäure durch kompetitives Inhibieren der y-Amino-buttersäure-Transaminase erhöhen, was in einem reversiblen Effekt, welcher lediglich etwa 2 Stunden andauert, resultiert. 4-Aminotetrolsäure [P.M. Beartetal., J. Neurochem. 19, 45 1849 (1972)] ist ebenfalls als kompetitiver reversibler Inhibitor von y-Aminobuttersäure-Transaminase bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen in der Lage sind, y-Aminobuttersäure-Transami-nase irreversibel zu inhibieren und signifikant die Gehirn-50 konzentration an y-Aminobuttersäure bei Lebewesen zu erhöhen, was sie bei der Behandlung der vorstehend erwähnten krankhaften Zustände wertvoll macht. Weiterhin ist diese Erhöhung lang-andauernd (über 24 Stunden) und daher sind die genannten Verbindungen nicht nur strukturell neu, 55 sondern in ihren Eigenschaften von bekannten Verbindungen, welche die Gehirnkonzentrationen an y-Aminobutter-säure nur eine kurze Zeitspanne erhöhen, völlig verschieden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen besitzen die folgende Formel
60
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R O
\l II
HC=C-CH-(CH)9-C-0H
I
NH„
(I)
worin Rj Wasserstoff, Q-C^-Alkyl, Phenyl oder durch Ha-
Präparat 1 Propan-l-in-3-iminobenzyl Eine Lösung von 26,1 g (0,47 Mol) Propargylamin und 52 g (49 Mol) Benzaldehyd in 150 ml Benzol wurde mit 20 g Magnesiumsulfat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Überschüssiges Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt, die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde destilliert, wobei 55,5 g (Ausbeute 82%) Propan-l-in-3-iminobenzyl mit einem Siedepunkt von 107 bis 110 °C (10 mm Hg) erhalten wurden.
Präparat 2 l-Trimethylsilyl-l-propinyl-3-iminobenzyl Eine Lösung von 43,5 g (0,30 Mol) Propan-l-in-3-imino-benzyl in 400 ml Tetrahydrofuran wurde mechanisch gerührt und bei 0 °C innerhalb von 30 Minuten mit 285 ml einer 1,12 molaren Lösung (0,316 Mol) Äthylmagnesium-bromid versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde die resultierende Lösung mit einer Lösung von 32,4 g (0,30 Mol) Tri-methylsilylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei der Zusatz innerhalb von 45 Minuten erfolgte. Nach weiterem l,5stündigem Rühren bei 0 °C wurde die Lösung mit 8 x 100 ml Kochsalz-Lösung (brine) behandelt, anschliessend getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 52,2 g (80%) Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 92 bis 110 °C (0,6 mm Hg) erhalten wurden. Ein Aliquot wurde destilliert, wobei 1-Tri-methylsilyl-l-propinyl-3-iminobenzyl erhalten wurde.
Beispiel 1 4-Amino-5-in-hexansäure 11,25 g (50mMol) l-Trimethylsilyl-l-propinyl-3-imino-benzyl in 500 ml Tetrahydrofuran wurden bei — 70 °C mit 25 ml einer 2 molaren Lösung (50 mMol) n-Butyllithium versetzt. Nach 20 Minuten bei — 70 °C wurden 4,3 g (50 mMol) frisch destilliertes Methylacrylat zugesetzt. Nach 30 Minuten bei — 70 °C wurden 10 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde abgestellt, um auf Raumtemperatur zu kommen. Anschliessend wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und 20 ml konzentrierte Salzsäure in 150 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die wässrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Base wurde auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionenaustausch-Chromatogra-phie an einem sauren Harz und anschliessende Umkristal-lisation aus Äthanol-Wasser isoliert.
Beispiel 2 (—)-4-Amino-5-in-hexansäure (+)-4-Amino-5-in-hexansäure 300 mg der racemischen Verbindung 4-Amino-5-in-he-xansäure wurden in 5 ml absolutem Methanol gelöst und mit
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900 mg (+)-Binaphthylphosphorsäure (BNPA) versetzt. Nachdem die Lösung nahezu klar war, und ein eventueller fester Rückstand abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel abgedampft und der trockene Rückstand bei etwa 80 °C in einem 1:1-Gemisch aus Äthanol und Wasser gelöst. Nach Abkühlen wurden 440 mg des kristallisierten Enan-tiomeren A aufgefangen. Die Mutterlauge wurde mit HCl (1 /N) auf pH 1 behandelt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrâtes wurde auf pH 6 eingestellt und durch eine Säule aus Amberlit I.R. 120 filtriert. Die Aminosäure wurde mit 1 molarem NH4OH eluiert. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand aus Äthanol/Wasser (9:1) umkristallisiert, wobei 40 mg (—)-4-Amino-5-in-hexansäure erhalten wurden: [a]D20 = -29 (H20, C= 1,33).
Die 440 mg des Enantiomeren A wurden in der gleichen Art und Weise wie die Mutterlauge behandelt. Nach Umkri-stallisation aus Äthanol/Wasser (9:1) wurden 30 mg (+)-4-Amino-5-in-hexansäure erhalten: [a]D20 = +30 (H20, C = 1,05).
Beispiel 3
4-Acetamido-5-in-hexansäure-methylester Eine Suspension von 1,27 g (10 mMol) 4-Amino-5-in-hexansäure in 25 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Wasser wurde eine Stunde auf einem Ölbad erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wurde unter Vakuum abgedampft, der zurückbleibende Sirup wurde in Chloroform aufgenommen und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um die Essigsäure zu entfernen. Der Sirup wurde in 10 ml Chloroform gelöst, die Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und unter Feuchtigkeitsausschluss wurden 0,9 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten in der Kälte gerührt und mit 2 ml Methanol versetzt, während das Kältebad entfernt wird. Das Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt als Öl erhalten.
Beispiel 4
4-Amino-3-phenyl-5-in-hexansäure-hydrochlorid Eine Lösung von 2,15 g (10 mMol) 1-Trimethylsilyl-l-propinyl-3-iminobenzyl in 250 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf —78 °C, wurde mit 10 mMol n-Butyllithium versetzt. Nach 10 bis 15 Minuten wurde eine Lösung von 1,65 g (10 mMol) trans-Zimtsäuremethylester zugesetzt. Die Lösung wurde 45 Minuten bei —78 °C gerührt und mit Kochsalzlösung behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches 24 Stunden mit 6n Salzsäure behandelt wurde. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der verbleibende Sirup in Wasser gelöst. Das Produkt wurde durch Ionenaustausch-Chromatographie an einem sauren Harz isoliert und durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther gereinigt.
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die Verbindungen bei der Behandlung von Störungen der Funktion des Zentralnervensystems, die in unfreiwilligen Bewegungen, assoziiert mit Huntingtoscher Chorea, Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten von Arzneimitteln, z.B. Neuroleptika, anfallartigen Störungen, assoziiert mit Epilepsie, Alkoholentzug und Barbituratentzug, Psychosen, assoziiert mit Schizophrenie, Depression und manischer Depression und Hyperkinesis bestehen, nützlich macht. Die genannten Verbindungen sind ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, cholinergische Mittel, antibakterielle Mittel, Antikonvulsantien, Analgetika, anorexigeni-sche Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, Sedativa und Stimulantien für das Zentralnervensystem wertvoll.
Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden durch Messen der spontanen Muskelaktivität bei Nagetieren gemäss dem Verfahren, das von P. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8,46 (1953) beschrieben wurde, bestimmt. Zum Beispiel liefert die Verabreichung von zwischen 100 bis 200 mg pro kg der Verbindung 4-Amino-5-in-hexansäure entweder intravenös, intraperitoneal oder oral an Mäuse oder Ratten eine wesentliche verminderte Muskelaktivität, welche eine Stunde nach Verabreichung der Verbindung erscheint und noch 48 Stunden nach Verabreichung beobachtbar ist.
Die Fähigkeit der neuen Verbindungen, y-Aminobutter-säure-Transaminase zu inhibieren, wird durch in vitro- und in vivo-Messung der y-Aminobuttersäure-Transaminase-Wirksamkeit bestimmt. y-Aminobuttersäure-Konzentra-tionen sind in Gehirnen von Mäusen und Ratten nach Behandlung mit den neuen Verbindungen bei Dosen zwischen 25 bis 200 mg/kg, parenteral und oral, markant erhöht. Diese Fähigkeit wird weiter durch den Schutzeffekt dieser Behandlung auf audiogene Anfalle bei Mäusen des DBA-Stam-mes (DBA-strain), gemessen durch das allgemeine Verfahren, das von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22,1701 (1973), beschrieben wird und gegenwärtig zum Nachweis von antiepileptischer Wirksamkeit verwendet wird, gezeigt. Zum Beispiel führte die Verabreichung von zwischen 50 bis 200 mg/kg 4-Amino-5-in-hexansäure an Mäusen des DBA-Stammes, welche für audiogene Anfälle empfindlich sind, eine Stunde nach der Behandlung zum völligen Schutz, wobei dieser Schutz über 16 Stunden andauert.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, bei Dosen von 50 bis 200 mg/kg Reserpin-Ptose zu erleichtern, wurde durch den klassischen Test von B. Rubin et al., J. Pharmacol. 120,125 (1957), der gegenwärtig zur Bestimmung der Wirksamkeit als Anti-Depressantien verwendet wird, gezeigt. Zum Beispiel führte die intraperitoneale Injektion von 50 mg/kg 4-Amino-5-in-hexansäure bei Mäusen eine Stunde nach einer intravenösen Injektion von 2 mg/kg Reserpin, gelöst in 2% Ascorbinsäure/Wasser 3 Stunden nach Verabreichung des Mittels zu einer Lidöffnung von 5,5 verglichen mit 6,5 für reserpinisierte Kontrolltiere.
Die Fähigkeit der genannten Verbindungen, den Verlust an Körpergewicht bei Ratten zu fördern, wurde durch Wiegen der Tiere, denen täglich Dosen von 10 bis 50 mg/kg dieser Verbindungen verabreicht wurden, gezeigt. Zum Beispiel besassen Ratten, die 190 g wogen, nach 4tägiger Verabreichung oraler Dosen von 25 mg/kg 4-Amino-5-in-hexansäure (was keine sedative Dosis darstellt) ein Gewicht von lediglich 170 g, verglichen mit einem Gewicht von 250 g für Tiere der gleichen Gruppe, denen in der gleichen Zeitspanne Kochsalz (Saline) verabreicht wurde.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral oder parenteral an Lebewesen, insbesondere Warmblüter und Säugetiere sowie Menschen entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoff diese Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Effektes enthalten, verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die neue Verbindungen und konventionelle pharmazeutische Träger enthalten, können in Form von Dosierungseinheiten wie als Feststoffe, z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung oder flüssige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen für parenterale Verwendung angewandt werden. Die Menge der verabreichten Verbindungen kann über einen weiten Bereich zur Bereitstellung von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag variieren. Einheitsdosen dieser Verbindungen können z. B. von etwa 50 mg bis 2000 mg der Verbindungen enthalten und können z.B. 1 bis 4mal täglich verabreicht werden.
Im zuerst beschriebenen Verfahren wird das silyl-ge-schützte Propargylamin-Derivat Verbindung I zur Bildung des intermediären Carbanions mit einer starken Base behandelt. Geeignete starke Basen sind jene, welche von dem Kohlenstoffatom, das der Acetylengruppe benachbart ist, ein Proton abspalten, wie z.B. Alkyllithium, z.B. Butyl-lithium oder Phenyllithium, Lithium-di-alkylamid, z. B. Li-thium-di-isopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-buty-lat, Natriumamid und Natriumhydroxid.
Die Umsetzung mit dem Cyanid oder dem Ester wird in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Äthern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder Hexamethylphosphortriamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur variiert von —120 °C bis 25 °C und eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist etwa —70 °C. Die Reaktionszeit variiert von 0,5 Stunden bis 24 Stunden. Die silyl-ge-schützten Propargylamin-Derivate können durch die Addition der Schutzgruppen an die Acetylenfunktion sowie die Stickstoffunktion des Propargylamins hergestellt werden. Der Schutz der Stickstoffunktion des Propargylamins wird in der Regel in bekannter Weise durch Bilden einer Schiff-schen Base mit einer nicht-enolisierbares Carbonyl tragenden Verbindung, wie Benzaldehyd, Benzophenon oder Tri-alkylacetaldehyd erzielt. Der Schutz der acetylenischen Funktion kann durch Umsetzen der vorstehend beschriebenen Schiffschen Base mit Trimethylsilylchlorid, Triäthylsilyl-chlorid oder höherem Trialkylsilylchlorid, wobei in bekannter Art und Weise die entsprechenden Trialkylsilyl-Derivate hergestellt werden (E. J. Corey und H.A. Kirst, Tetrahedron Letters, 1968, 5041), erzielt werden.
Die in der vorstehend aufgeführten Reaktion angewandten Reagenzien sind in der Technik bekannt oder können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Abspaltung der in den als Ausgangsprodukten enthaltenen Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen, vorzugsweise mit wässriger Säure, wie z.B. Salzsäure oder Toluolsulfonsäure, oder einer wässrigen Base, wie z.B. NaOH oder KOH. Zur Überführung des Cyanorestes in den entsprechenden Säurerest kann man die gleichen bekannten Methoden anwenden.
Die optischen Isomeren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Verwendung eines (+)- oder (—)-Binaphthylphosphorsäurederivates oder eines Salzes dieses Derivates oder einer optisch aktiven Base, durch das von R. Viterbo et al., in Tetrahedron Letters 48, 4617-4620 (1971) beschriebene und in der US-PS 3 848 030 offenbarte Verfahren, erhalten werden.
Die nachfolgenden Präparate und Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Claims (4)

  1. 630 604
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Acetylenderiva-ten der Formel
    Ii
  2. R.
    HC=C-CH-(CH)^-C-OH
    I
    NH„
    (I)
    worin Rj Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, Q-Q-Alkoxy oder Cj-C^-Alkyl substituiertes Phenyl ist, mit der Massgabe, dass ein Rest R! Wasserstoff ist, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein silyl-geschütztes Propargylamin-Derivat der Formel
    (R5)3-Si-C=C-CH2
    N=C-Rc
    1 6
    R7
    worin Rs einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest und R7 einen Phenylrest, einen tert.-Butylrest oder einen Triäthylmethyl-rest bedeutet, mit einer starken Base in das entsprechende Carbanion der Formel
    (Rc)0-Si-C=C-CH 5 3 f
    (-)
    N=C-R 1
    R„
    überführt und dieses Carbanion dann entweder mit einer Verbindung der Formel
    R, R,
    |1 ll
    HC=C-CN
    oder mit einer Verbindung der Formel
    ?
    HC = C -
    C - 0 Alk worin Alk einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen bedeutet, bei einer Temperatur von —120 °C bis 25 °C 0,5-24 Stunden lang mit zusätzlicher Base oder einer Säure in einem aproti-schen Lösungsmittel, unter Abspaltung der Schutzgruppen und Überführung der Nitrii- bzw. Estergruppe in die Säuregruppe, umsetzt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in die entsprechenden optischen Isomeren durch Umsetzung eines (+)- oder (—)-Binaphthylphosphorsäurederi-vates oder eines Salzes dieses Derivates oder einer optisch aktiven Base auftrennt.
  4. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
    HC=CH-CH-(CHK-C-0 Alk i
    NHR
    (IA)
    worin R ein Alkylcarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, Alk einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen darstellt und Ri Wasserstoff, Cj-Q-Al-io kyl, Phenyl oder durch Halogen, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Phenyl ist, mit der Massgabe, dass ein Rest Ri Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, die als freie Säure vorliegen-15 de Verbindimg der Formel I durch Umsetzung mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid in das Amid überführt und anschliessend das erhaltene Amidderivat durch Umsetzung mit Thionylchlorid und nachfolgender Al-koholyse in den entsprechenden Ester überführt.
    20
    25
CH220576A 1975-03-18 1976-02-23 Verfahren zur herstellung von neuen acetylenderivaten von aminosaeuren. CH630604A5 (de)

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