DK147126B

DK147126B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser

Info

Publication number: DK147126B
Application number: DK031376AA
Authority: DK
Inventors: Brian Walter Metcalf; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1984-04-16
Also published as: IL48911A0; BE839658A; MX3626E; NO760235L; PT64762A; CA1080715A; DK31376A; CH630604A5; FR2304330B1; SE7601207L; NO147104B; IL48911A; PH11863A; ES445660A1; FR2304330A1; DE2607592A1; NL7601117A; NZ179835A; GB1467138A; PT64762B

Description

147126

O

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte acetylenisk umættede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser.

5 Adskillige tidligere undersøgelser har vist, af γ-ami- nosmørsyre er en af de vigtigste hæmmende transmittere for centralnervesystemet som rapporteret f.eks. af Y. Godin et al i Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969), og at forstyrrelse af excitatioh/inhibition-samspillet kan føre til sygdomstil-10 stande såsom Huntingtons's chorea (The Lancet, November 9, 1974, side 1122-1123), Parkinsonisme, schizophreni, epilepsi, depression, hyperkinesis og maniske depressionssygdomme, se Biochem, Pharmacol., 23, 2637-2649 (1974). Visse forbindelser vides at forøge hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre, således 15 f.eks. n-dipropylacetat (Simler et al., Biochem. Pharm., 22, 1701, 1973) ved kompetitiv hæmning af γ-aminosmørsyre-trans-aminase resulterende i en reversibel virkning, som kun varer ca. 2 timer. Også 4-aminotetrolsyre (P.M. Beart et al., J. Neurochem. 19, 1849, 1972) vides at være en kompetitiv re-20 versibel inhibitor for γ-aminosmørsyre-transaminase.

Det har nu overraskende vist sig, at visse hidtil ukendte acetylenisk umættede aminosyreforbindelser er i stand til irreversibelt at hæmme γ-aminosmørsyre-transaminase og i kendelig grad forøge hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre hos dyr, 25 hvilket gør disse forbindelser anvendelige til behandling af de ovenfor nævnte sygdomstilstande. Desuden er denne forøgelse længe varende (over 24 timer), og disse forbindelser er derfor ikke blot strukturmæssigt hidtil ukendte, men er også med hensyn til deres egenskaber ganske forskellige fra de kendte 30 forbindelser, der forøger hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre i kun et kort tidsrum.

Disse acetylenisk umættede aminosyreforbindelser har formlen 0 35 HC=C-CH-[A]-C-R2 (I) «

NHR

2 147126 o hvor R er hydrogen eller alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer 2 i alkylgruppen, R er en hydroxygruppe eller en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og [A] er -(CH2-)n, hvor n er 1 eller 2, eller 5 -CH-CH2- , έ6Η5 og de eller deres farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere deraf fremstilles ifølge opfindelsen ved en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at et 10 beskyttet propargylamin-derivat af formlen (R5)--Si-C=C-CH«

J Δ 6 N=C-R

'7

R

5 6 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, R er hydrogen eller 7 15 phenyl, og R er phenyl, tert.butyl eller triethylmethyl, i nærværelse af en stærk base og i et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem -120 og ca. 25°C i et tidsrum på mellem 1/2 og 24 timer omsættes med et alkyleringsmid-del, som 20 (A) når [A] er -CH2~CH2- eller -CH-CH2-, har formlen c6h5 H2C=CH-Z eller CgHg-HCCH-Z, og (B) når [A] er -CH2~, har formlen Hal-CH2-Z eller

Hal-CH2-Hal, i hvilke formler 25 0 "9 9 Z er cyano eller -C-R , hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og Hal er iod eller brom, og, når der som alkyleringsmiddel anvendes et dihalogenid, med 30 et alkalimetalcyanid, hvorefter reaktionsproduktet omsættes med en yderligere base eller med en syre, hvorefter der, om ønsket, foretages en omdannelse af en forbindelse, hvori R er hydrogen, til en forbindelse, hvori R er alkylcarbonyl, og/eller 2 en omdannelse af en forbindelse, hvori R er hydroxy, til en 2 35 forbindelse, hvori R er alkoxy, og/eller en omdannelse af den 3 147126

O

opnåede forbindelse til et salt og/eller en adskillelse af de optiske isomere.

Forbindelserne af formlen I er alle anvendelige som sedativer, medens forbindelserne af formlen I, hvori [A] re-5 præsenterer -(CH2-)n> hv°r n er 1 eller 2, desuden er anvendelige som inhibitorer for γ-aminosmørsyre-transaminase resulterende i en forøgelse af hjernekoncentrationen af γ-amino-smørsyre, hvilket gør forbindelserne anvendelige til behandling af sygelige tilstande i centralnervesystemets funktion 10 bestående i de uvilkårlige bevægelser, der er forbundet med Huntington's chorea, Parkinsonisme og extrapyramidale virkninger af lægemidler, f.eks. neuroleptika, anfaldstilstande forbundet med epilepsi, alkoholfratagelse og barbiturat-fratagelse, psykoser forbundet med schizophreni, depression, ma-15 nisk depression og hyperkinesis. De omhandlede forbindelser er også anvendelige som hypotermiske midler, myorelaxanter, cholinerge midler, antibakterielle midler, antikonvulsive midler, analgetika, anorexigene midler, antiobesitetsmidler, tra-quilizers, og stimulanser for centralnervesystemet.

20 Eksempler på ligekædede eller forgrenede alkoxygrup- per med 1-8 carbonatomer er methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert.butoxy, neopentoxy, pentoxy, octyl-oxy, heptyloxy og hexyloxy.

Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af de om-25 handlede forbindelser omfatter ikke-toksiske syreadditions-salte, dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer såsom methansulfonsyre, salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre, samt ikke-toksiske salte 30 dannet med uorganiske eller organiske baser, f.eks. af alkalimetaller såsom natrium, kalium og lithium, jordalkalimetaller såsom calcium og magnesium, samt letmetaller af gruppe IIIA som f.eks. aluminium, og organiske aminer såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethyl-35 amin, pyridin, methylaminoethanol, ethanolamin og piperazin.

147126 o 4

Saltene kan fremstilles efter sædvanlige metoder.

Foretrukne af de her omhandlede forbindelser er forbindelserne af formlen I, hvor [A] er -(OH--) , hvor n er 1 eller 2, og især forbindelser af formlen I, hvori er hy- 5 droxy. En ganske speciel gruppe foretrukne forbindelser er 2 forbindelser af formlen I, hvori R er hydroxy, [A] er -(CH2-)n, n er 1 eller 2, og R er hydrogen. Af de foretrukne forbindelser er endvidere (+)-isomerene de særligt foretrukne.

Eksempler på forbindelser, der kan fås ved fremgangs-10 måden ifølge opfindelsen, er 3-amino-4-pentynsyre og 4-amino--5-hexynsyre.

Forbindelsernes sedative egenskaber bestemmes ved måling af den spontane motoriske aktivitet hos gnavere efter den metode, der er beskrevet af P. Dews i Brit. J. Pharmacol., 15 8, 46, 1953. Ved f.eks. indgivning af mellem 100 og 200 mg/kg af forbindelsen 4-amino-5-hexynsyre enten intravenøst, intra-peritonealt eller oralt på mus eller rotter fås der en væsentligt nedsat motorisk aktivitet, som viser sig 1 time efter indgivning af forbindelsen og stadig kan iagttages 48 timer efter 20 indgivningen.

Den evne til at hæmme γ-aminosmørsyre-transaminase, som visse af forbindelserne af formlen I er i besiddelse af, bestemmes ved in vitro- og in vivo-måling af γ-aminosmørsyre--transaminase-aktiviteten. Koncentrationerne af γ-aminosmør-25 syre bliver kendeligt forøget i muse- og rotte-hjerner efter behandling med forbindelserne i doser på mellem 25 og 200 mg/kg ad parenteral eller oral vej. Denne evne er yderligere påvist gennem denne behandlings beskyttende virkning mod audiogene anfald hos mus af DBA-stammen, målt efter den generelle metode, 30 der er beskrevet af Semier et al. i Biochem. Pharmacol., 22, 1701, 1973, og som er den for øjeblikket anvendte til påvisning af anti-epileptisk aktivitet. Således har f.eks. indgivning af mellem 50 og 200 mg/kg 4-amino-5-hexynsyre til mus af DBA-stammen, der var tilbøjelige til audiogene anfald, resul-35 teret i en fuldstændig beskyttelse 1 time efter behandlingen, 147126

O

5 hvilken beskyttelse varede i over 16 timer.

At de her omhandlede forbindelser er i stand til i doser på mellem 50 og 200 mg/kg at lindre reserpin-ptosis, er påvist ved den klassiske prøve angivet af B. Rubin et al. i 5 J. Pharmacol., 120, 125, 1957, der er den, der for øjeblikket anvendes til bestemmelse af antidepressant-aktivitet. Herved har f.eks. intraperitoneal injektion af 50 mg/kg 4-amino-5--hexynsyre hos mus 1 time efter intravenøs injektion af 2 mg/kg reserpin opløst i 2% ascorbinsyre/vand resulteret i en palpe-10 bral åbning på 5,5 3 timer efter indgivningen sammenlignet med 6,5 for reserpinindgivne kontroldyr.

At de her omhandlede forbindelser er i stand til at fremme tab i legemsvægt hos rotter, er blevet påvist ved vejning af dyr, som havde fået daglige doser af disse forbindelser på 15 mellem 10 og 50 mg/kg. Rotter, der vejede 190 g, og som i 4 døgn fik orale doser på 25 mg/kg 4-amino-5-hexynsyre (hvilket ikke er en sedativ dosis), vejede f.eks. kun 170 g, medens dyr, som i samme tidsrum fik fysiologisk saltopløsning, vejede 250 g.

20 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt el ler parenteralt til dyr, især varmblodede dyr og pattedyr, samt mennesker, enten alene eller i form af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede forbindelser, til opnåelse af den ønskede virkning. Farmaceutiske 25 præparater indeholdende de omhandlede forbindelser og sædvanlige farmaceutiske bærere kan anvendes i enhedsdosisformer såsom faste præparater, f.eks. tabletter, piller og kapsler, eller flydende opløsninger, suspensioner eller eliksirer til oral indgivning eller flydende opløsninger, suspensioner og 30 emulsioner til parenteral anvendelse. Den indgivne mængde forbindelse kan variere over et bredt område fra ca. 0,1 mg til ca. 300 mg pr. kg legemsvægt pr. døgn. Enhedsdoser af disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 50 til ca. 2000 mg af forbindelserne og kan indgives f.eks. 1-4 gange dagligt.

35

O

6 14712 $

Forbindelserne af formlen I, hvori R er hydrogen, fremstilles ved omsætning af et passende beskyttet propargylamin--derivat, repræsenteret ved den nedenfor angivne forbindelse 1, med et alkyleringsmiddel i nærværelse af en base og derpå føl-5 gende fjernelse af beskyttelsesgrupperne ved behandling med syre eller base efter ligningen (R8) ,-Si-C-C-CH., forbindelse 1 •3 ' Δ 6 N=C-R '7

10 R

base

p V

(R5),-Si-CSC-CH(_) J I c

15 N=C-R

' 7

R

1. alkyleringsmiddel 2. syre eller base 20 \f 0 HC=C-CH-[A]-C-R8 (VI) NH2 I det ovenfor anførte reaktionsskema har [A] den for g 25 formlen I angivne betydning, R er hydroxy eller ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-8 carbonatomer, R5 er alkyl med g 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl eller n-propyl, R er 7 hydrogen eller phenyl, og R er phenyl, tert.butyl eller tri-ethylmethyl. Det bemærkes, at man uden vanskelighed selektivt 30 kan hydrolysere de beskyttende grupper under milde betingelser og undgå hydrolyse af den netop nævnte alkoxygruppe.

Ved den ovenfor anførte reaktion behandles den beskytteide propargylamin-forbindelse 1 med en stærk base til dannelse af carbanion-mellemproduktet. Hertil egnede stærke ba-35 ser er sådanne, som vil fjerne en proton fra nabo-carbonato- 7 147126

O

met til acetylengruppen, såsom alkyllithium, f.eks. butyl-lithium eller phenyllithium, lithium-di-alkylamid, f.eks. lithiumdiisopropylamid, lithiumamid, tert.kaliumbutylat, natriumamid og natriumhydroxid.

5 Efter tilsætning af basen tilsættes alkyleringsmidlet, som vælges blandt de ovenfor anførte grupper (A) og (B).

Når det anvendte alkyleringsmiddel er et under (B) angivet di-halogenid, erstattes cu-halogenet efter alkylerin-gen med cyanid. Ved behandling af reaktionsblandingen med sy-10 re eller base vil et nitrilderivat blive hydrolyseret til det tilsvarende syrederivat. Endvidere kan beskyttelsesgrupperne, dvs. acetylen- og amino-beskyttelsesgrupperne og en eventuelt esterfunktion fjernes. Hydrolysen kan udføres med vandig syre, f.eks. saltsyre eller toluensulfonsyre, eller vandig ba-15 se, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid.

Alkyleringsreaktionen udføres i et aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, ethere, tetrahydrofuran, dime-thylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyl-phosphoramid eller hexamethylphosphortriamid. Reaktionstempe-20 raturen varierer fra -120 til ca. 25°C, og en foretrukken reaktionstemperatur er ca. -70°C. Reaktionstiden varierer fra 1/2 til 24 timer.

De beskyttede propargylamin-derivater (forbindelse 1) fremstilles ved addition af beskyttelsesgrupper til acetylen-25 -funktionen og nitrogen-funktionen i propargylamin. Beskyttelse af nitrogen-funktionen i propargylamin sker ved, at der på kendt måde dannes en Schiff'sk base med en ikke-enoliserbar carbonyl-holdig forbindelse såsom benzaldehyd, benzophenon eller triethylacetaldehyd. Beskyttelse af den acetyleniske funk-30 tion sker ved omsætning af den ovenfor nævnte Schiff'ske base med trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid eller højere trialkylsilylchlorider, hvorved der på kendt måde (E.J. Co-rey og H.A. Kirst, Tetrahedron Letters, 1968, 5041) dannes de tilsvarende trialkylsilyl-derivater.

35 8 147126 o

De alkyleringsmidier, der anvendes til denne reaktion, er kendte forbindelser eller kan fremstilles efter kendte metoder .

De af de her omhandlede forbindelser, hvori R er alkyl-5 carbonyl, fremstilles ud fra den tilsvarende syre, hvori R er hydrogen, under anvendelse af et passende syreanhydrid eller -halogenid af eddikesyre, propionsyre, smørsyre eller valerianesyre. Amidderivaterne kan isoleres som syren eller et derivat deraf, f.eks. esteren ved omdannelse af syren til syreha-10 logenidet, f.eks. ved behandling med thionylchlorid efterfulgt af en alkoholyse til dannelse af den pågældende ester efter kendte metoder.

De optiske isomere af de her omhandlede forbindelser kan adskilles ved anvendelse af et (+)- eller (-)-binaphthyl-15 phosphorsyrederivat eller et salt deraf og en optisk aktiv ba se efter den metode, der er beskrevet af R. Viterbo et al. i Tetrahedron Letters, 48^, 4617-4620, 1971, og i USA patentskrift nr. 3.848.030.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustre-20 ring af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 N-benzyliden-2-propynylamin

En opløsning af 26,1 g (0,47 M) propargylamin og 52 g 25 (49 m) benzaldehyd i 150 ml benzen behandles med 20 g MgSO^, idet reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og derpå filtreres. Overskud af vand fjernes ved azeotrop destillation, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres, hvorved der fås 55,5 g (udbytte 82%) N-benzyliden-2-propynyl-30 amin med kp. 107-110°C ved 10 mm Hg.

N-benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin

Til en mekanisk omrørt opløsning af 43,5 g (0,30 Μ) N--benzyliden-2-propynylamin i 400 ml tetrahydrofuran sættes ved 35 0°C i løbet af 30 minutter 285 ml af en 1,12 M opløsning af 9 147126

O

ethylmagnesiumbromid (0,316 M), og efter 30 minutter ved 0°C behandles den fremkomne opløsning med en opløsning af 32,4 g (0,30 M) trimethylsilylchlorid i 100 ml tetrahydrofuran, idet tilsætningen tager 45 minutter. Efter omrøring ved 0°C i yder-5 ligere 1 1/2 time behandles opløsningen med 8 x 100 ml mættet natriumchlorid-opløsning, hvorpå den tørres og inddampes på et roterende fordampningsapparat. Remanensen destilleres, hvorved der fås 52,2 g (80% udbytte) af en væske med kgp. 92-110°C ved 0,6 mm Hg. Ved redestillation af en aliquot mængde fås N-10 -benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin.

4-Amino-5-hexynsyre

Til 11,25 g (50 mmol) N-benzyliden-3-trimethylsilyl-2--propynylamin i 500 ml tetrahydrofuran sættes 25 ml af en 2 M 15 opløsning af n-butyllithium (50 mmol) ved -70°C, og efter 20 minutter ved -70°C tilsættes 4,3 g (50 mmol) frisk destilleret methylacrylat. Efter 30 minutter ved -70°C tilsættes 10 ml vand, og reaktionsblandingen får lov at antage stuetemperatur. Derefter afdampes tetrahydrofuranen, og der tilsæt-20 tes 20 ml koncentreret HC1 i 150 ml vand, og blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur natten over. Efter køling vaskes den vandige opløsning med methylenchlorid, indstilles på en pH-værdi på 8 og gen-ekstraheres med methylenchlorid.

Den vandige base indstilles på en pH-værdi på 6, og produktet 25 isoleres ved ionbytterchromatografi på en syreharpiks efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol/vand. Smeltepunktet er 172°C.

Eksempel 2 30 3-Amino-4-pentynsyre I 250 ml tetrahydrofuran opløses 3,8 g (17,75 mmol) N--benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin, og opløsningen køles til -78°C, hvorefter der successivt tilsættes 9 ml te-tramethylethylendiamin og 9 ml 2 M n-butyllithium. Efter nog-35 le få minutters omrøring tilsættes 2,98 g (17,75 mmol) ethyl- 147126 10 o bromacetat opløst i 20 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 5 minutter, hvorpå kølingen standses,og der tilsættes 100 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres med ether, og den organiske fa-5 se tørres og inddampes, hvorved der fås 6,5 g af en olieagtig remanens. Halvdelen af denne remanens opløses i 30 ml tetrahy-drofuran og tilsættes 30 ml 6 N HCl, og reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling natten over, hvorefter de neutrale komponenter i reaktionsblandingen ekstraheres med methylenchlo-10 rid under basiske og sure betingelser. Den organiske fase inddampes til tørhed og anbringes på en søjle af "Amberiite®I.R.

120 H". Fraktioner elueret med 1 N NH^OH samles, inddampes til tørhed og omkrystalliseres fra Et0H/H20 (1:1), hvorved der fås 50 mg 3-amino-4-pentynsyre.

15 Analyse, C^H^N02, beregnet: C = 53,08, H = 6,25, N = 12,38, fundet: C = 53,23, H = 6,40, N = 12,19.

I.R. (film) 32 cm-1 (C=CH) 2150 cm-1 (C-CH, N+H2) 20 1570 cm”1 (C00").

Eksempel 3 (-)-4-Amino-5-hexynsyre og 25 (+)-4-amino-5-hexynsyre

I 5 ml absolut ethanol opløses 300 mg af den racemiske forbindelse 4-amino-5-hexynsyre, fremstillet ifølge eksempel 1, og der tilsættes 900 g (+)binaphthylphosphorsyre (BNPA). Efter at opløsningen er blevet næsten klar og en eventuelt fast rema-30 nens er filtreret fra, afdampes opløsningsmidlet, og den tørre remanens opløses ved ca. 80°C i Et0H/H20-l:l. Ved afkøling opsamles 440 mg af den krystalliserede enantiomere A. Moderluden behandles med HCl 1/N til en pH-værdi på 1 og filtreres, hvorefter filtratet indstilles på en pH-værdi på 6 og filtreres gen-35 nem en søjle af "Amberlite I.R. 120". Aminosyren elueres 1 M

o 11 147126 NH^OH. Efter inddampning til tørhed omkrystalliseres remanensen i EtOH/H20-9:1, og der fås 40 mg (-)4-amino-5-hexynsyre med [a]^° = -29° (H20, C « 1,33).

De 440 mg af enantiomeren A behandles på samme måde 5 som den tilsvarende moderlud. Efter omkrystallisation i etha- 20 nol/vand (9:1) fås 30 mg (+) 4-amino-5-hexynsyre med [a]D = +30° (H20, C = 1,05).

Eksempel 4 10 4-Acetamido-5-hexynsyre-methylester

En suspension af 1,27 g (10 mmol) 4-amino-5-hexynsyre, fremstillet ifølge eksempel 1, i 25 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml vand opvarmes i oliebad i 1 time, hvorefter eddikesyre-anhydridet afdampes under vakuum, den tilbageblivende sirup 15 tages op i chloroform, og opløsningen inddampes til tørhed.

Dette sidste gentages flere gange til fjernelse af eddikesyren, og derefter opløses sirupen i 10 ml chloroform, opløsningen køles i isvand, og under udelukkelse af fugtighed tilsættes 0,9 ml thionylchlorid. Opløsningen omrøres i kulden i 20 30 minutter og tilsættes derefter 2 ml methanol, medens køle badet fjernes. Omrøringen fortsættes i 1 time, og afdampning af opløsningsmidlet giver da reaktionsproduktet som en olie med kp. 160°C.

25 Eksempel 5 4-Amino-3-phenyl-5-hexynsyre-hydrochlorid

Til en opløsning af 2,15 g N-benzyliden-3-trimethylsi-lyl-2-propynylamin (10 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran afkølet til -78°C sættes 10 mmol n-butyllithium, og efter 10-15 minut-30 ters forløb en opløsning af 1,65 g (10 mmol) trans-kanelsyre--methylester, hvorefter opløsningen omrøres ved -78°C i 45 minutter, og derpå behandles med mættet natriumchlorid-opløsning. Reaktionsproduktet ekstraheres med ether, og opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der 35 fås en olie, som behandles med 6 N HCl i 24 timer. Efter ind-

O

12 147126 dampning til tørhed opløses den tilbageblivende sirup i vand, og reaktionsproduktet isoleres ved ionbytterchromatografi på en syreharpiks og renses ved omkrystallisation fra ethanol/-ether, hvorefter det smelter ved 210°C.

Claims

25 C6H5 H2c=CH-z eller C6H5-HC=CH-Z, og (B) når [A] er -C^-, har formlen Hal-CH2~Z eller Hal-CH2~Hal, i hvilke formler 30. er cyano eller 0 " 9 -C-R, o hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og Hal er iod eller brom, og, når der som alkyleringsmiddel anvendes et dihalogenid, med 35 et alkalimetalcyanid, hvorefter reaktionsproduktet omsættes med