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DE69107250T2 - Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. - Google Patents

Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.

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Publication number
DE69107250T2
DE69107250T2 DE69107250T DE69107250T DE69107250T2 DE 69107250 T2 DE69107250 T2 DE 69107250T2 DE 69107250 T DE69107250 T DE 69107250T DE 69107250 T DE69107250 T DE 69107250T DE 69107250 T2 DE69107250 T2 DE 69107250T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
molecular weight
low molecular
formula
acid
Prior art date
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DE69107250T
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Pascal Berthelot
Michel Debaert
Claude Vaccher
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
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Publication of DE69107250D1 publication Critical patent/DE69107250D1/de
Publication of DE69107250T2 publication Critical patent/DE69107250T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus der Literatur ist bereits eine Vielzahl von Arylpropionverbindungen bekannt, die analgetische und antiinflammatorische Wirkungen besitzen. Man kennt weiterhin Baclofen oder die 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-buttersäure, einen Agonisten für die GABAB-Rezeptoren, der in der Humantherapie aufgrund ihrer gegen Krämpfe gerichteten Wirkungen verwendet wird. Andere 4-Amino-3-arylbuttersäuren, insbesondere die Heteroarylbuttersäuren, sind ebenfalls dahingehend beschrieben worden (J. Med. Chem. (1987), 30, 743 - 746), daß sie eine Affinität für den GABAB-Rezeptor besitzen. 4-(Benzofur-2-yl)-pyrrolidin-2-on wurde weiterhin in dem European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18. Nr. 4(1983), S. 355 und 357 als Verbindung mit antidysrhythmischer Wirkung beschrieben. Weiterhin wurden Pyrrolidinonderivate der γ-Aminobuttersäure in Chemical Abstracts, Vol. 82, Nr. 23 (1975), S. 526, Abstract Nr. 155373r und Vol. 73 (1970), S. 407, Abstract Nr. 77617w ohne Erwähnung irgendeiner pharmakologischen Wirkung beschrieben. Die 3-(2-Thienyl)-4-aminobuttersäure und die 3-(2-Furyl)-4- aminobuttersäure sind in dem Abstract "Synthesis of gamma-aminoacides and pyrrolidones" in Chemical Abstracts, Vol. 54, Nr. 12 (25. Juni 1960), Spalte 12107f beschrieben ohne die Erwähnung irgendeiner pharmakologischen Wirkung.
  • Aus dem Stand der Technik ist weiterhin die Veröffentlichung "Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, Nr. 6 (Juni 1982), S. 723 - 730" bekannt, welche Derivate der 4-Aminobuttersäure offenbart, die in der 3-Stellung durch eine 2-Indolylgruppe substituiert sind und für die lediglich ihre antihypertensive Wirkung offenbart ist, und die europäische Patentanmeldung EP-A-0 023 192, welche Derivate der 4-Aminobuttersäure beschreibt, die in der 3-Stellung durch eine Cyclohexylgruppe substituiert sind und als Zwischenprodukte für ein Syntheseverfahren angegeben sind.
  • Die Literaturstelle "Journal ofOrganic Chemistry, Vol. 55, Nr. 10 (11. Mai 1990), S. 3088 - 3097" erwähnt die (3-Cyclopropyl)-4-amino-butansäure als Enzyminhibitor.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik eine sehr selektive und deutlich stärkere Affinität. Darüber hinaus antagonisieren einige von ihnen die durch Krampf-erzeugende Verbindungen verursachten Reizzustände bei niedrigeren Dosierungen als Baclofen. Andere besitzen die Fähigkeit, die Synthese von cyclischem AMP im Bereich der Zerebralcortex zu stimulieren und damit die Stoffwechselkapazität des Gehirns zu vergrößern. Die Intensität dieser Affinität für den GABAB-Rezeptor und die Stärke ihrer Wirkung ermöglichen die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in geringeren Dosierungen in der menschlichen und veterinärmedizinischen Therapie. Diese verminderte Dosierung geht einher mit einer Verringerung der Nebenwirkungen, die man bei weniger wirksamen Verbindungen beobachten kann, da im allgemeinen angenommen wird, daß die Toxizität nicht mit einem pharmakologischen Wirkungsmechanismus verknüpft ist, sondern essentiell von der chemischen Struktur der Verbindungen abhängt. So verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen in geringen Mengen eine Wirkung, die vergleichbar mit jener ist, die man mit wesentlich größeren Mengen der Verbindungen des Standes der Technik verursacht, so daß die Risiken von toxischen Phänomenen, insbesondere im Hinblick auf die Leber, stark verringert sind. Dieser Vorteil ist besonders interessant für empfindliche Patienten, für die die Verbindungen bestimmt sind, im allgemeinen Patienten, die an krampfartigen Störungen leiden oder alten Patienten (Alzheimersche Krankheit, Alterssenilität oder Anfälle von Altersstörungen), d. h. Patienten, bei denen die Leberfunktionen bereits gestört sind.
  • Genauer betrifft die Erfindung neue 4-Aminobuttersäureverbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • - R&sub1; eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, niedrigmolekulare Aminoalkylgruppe oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
  • - R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe,
  • - R:
  • . eine Gruppe der Formel:
  • in der:
  • X ein Sauerstoffatom, ein Sehwefelatom oder eine NH-Gruppe,
  • Y ein Kohlenstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom,
  • R'&sub1; und R'&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
  • mit der Maßgabe darstellen, daß wenn X ein Sauerstoffatom, Y ein Kohlenstoffatom und R'&sub1; und R&sub2; jewells ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub2; weder ein Wasserstoffatom noch eine Methoxygruppe darstellt,
  • . eine Gruppe der Formel
  • in der:
  • Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe,
  • T ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom und
  • R'&sub3; und R'&sub4;, die glelchaftig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, niedrigmolekularen Alkylaminogruppen oder Trifluormethylgruppen mit der Maßgabe darstellen, daß wenn Z ein Schwefelatom, T ein Kohlenstoffatom und R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub4; keine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, und wenn Z ein Sauerstoffatom, T ein Kohlenstoffatom und R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub4; kein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
  • . eine Cycloalkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl- oder Dicycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls am Ring durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxygrupp en, Nitrogruppen, Aminogruppen, nledrlgmolekularen Alkylaminogruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind,
  • . eine aromatische Gruppe mit 6 Gliedern, die gegebenenfalls substituiert ist und in ihrem Kohlenstoffskelett 2 oder 3 Stickstoffatome aufweist,
  • . eine aromatische Gruppe mit 6 Gliedern, die in ihrem Kohlenstoffskelett 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und mit einem Benzolring verbunden ist, wobei diese beiden Ringe gegebenenfalls substituiert sein können,
  • . oder einen Ring mit sieben Gliedern, der gesättigt ist oder nicht und in seinem Kohlenstoffskelett ein oder zwei Stickstoffatome aufweist und gegebenenfalls mit einem Benzolring verbunden ist und gegebenenfalls am stickstoffhaltigen Ring und/oder am Benzolring substituiert ist,
  • bedeuten, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, daß die damit gekennzeichneten Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen oder Aminogruppen oder niedrigmolekulare Alkylaminogruppen substituiert sein können,
  • deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure,
  • wobei es sich, wenn nichts anderes angegeben ist, versteht, daß die Begriffe "niedrigmolekulare Alkylgruppe", "niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe", "niedrigmolekulare Alkoxygruppe", "niedrigmolekulare Alkylaminogruppe" und "niedrigmolekulare Acylgruppe" dafür stehen, daß die Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren oder Basen, die man zur Bildung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als nicht einschränkende Beispiele nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Arginin, Lysin ...
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II):
  • in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, verwendet, welche man:
  • - entweder durch Einwirkung eines Metallhydroxlds hydrolysieren kann, so daß man nach der eventuellen Reinigung eine Verbindung der Formel (I/a):
  • erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe, R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - oder durch Einwirkung eines niedrigmolekularen Alkyldicarbonats in Gegenwart einer starken Base in eine Verbindung der Formel (III):
  • umwandeln kann, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub2;&sub3; eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
  • welche man nach der eventuellen Reinigung mit einem Alkalimetallhydroxld in wasserfreiem Medium und dann mit einer Säure behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
  • worin R und R&sub2;&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe und R&sub2; eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe bedeuten und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche bei der Behandlung in saurem Medium zu einer Verbindung der Formel (I/a) führt, wie sie oben definiert worden ist,
  • welche Verbindung der Formel (I/a), nach welchem Verfahren man sie auch hergestellt hat, man gewünschtenfalls mit einem Halogenierungsmittel in ihr Halogenid der Formel (I/c):
  • umwandeln kann, worin Hal ein Halogenatom darstellt und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Halogenatom und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellen und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welche Verbindung der Formel (I/a) oder (I/c) man gewünschtenfalls
  • - mit einer Verbindung der Formel:
  • R&sub1;" - H
  • in der R&sub1;" eine Aminogruppe, niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt, behandeln kann, zur Bildung eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt,
  • - und gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat oder einem Alkylhalogenld der Formel:
  • R&sub2;&sub1; - X
  • worin R&sub2;&sub1; eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt und X ein Halogenatom bedeutet,
  • behandeln kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
  • - oder die man schließlich gewünschtenfalls mit einem Säurechlorid der Formel:
  • R&sub2;&sub2;Cl
  • oder einem Säureanhydrid der Formel:
  • R&sub2;&sub2;OR&sub2;&sub2;
  • worin R&sub2;&sub2; eine niedrigmolekulare Acylgruppe darstellt,
  • behandeln kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; eine niedrigmolekulare Acylgruppe darstellt,
  • welche Verbindungen der Formel (I) man anschließend gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren aufspaltet und durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in ihre Salze überführt oder direkt in racemischer Form durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in die Salze überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden:
  • - Entweder durch Kondensation eines Aldehyds der Formel (V):
  • R - CHO (V)
  • in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Carboxymethyliden-triphenylphosphoranester der Formel (VI):
  • (C&sub6;H&sub5;)&sub3; - P = CH - COOR' (VI)
  • worin R' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, kondensiert zur Bildung eines Esters der Formel (VII):
  • R - CH = CH - COOR' (VII)
  • in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, den man in protischem polarem Medium in Gegenwart einer starken Base mit Nitromethan kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII):
  • in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man in alkoholischem Medium durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (IX) reduziert:
  • in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man dann durch Erhitzen zu einer Verbindung der Formel (II) cyclislert:
  • in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - oder durch Behandeln einer Verbindung der Formel (X):
  • RCOCH&sub3; (X)
  • in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in der Wärme und in Gegenwart von Zink mit einer Verbindung der Formel (XI):
  • Br - CH&sub2; - COOA (XI)
  • in der A eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
  • so daß man nach der sauren Hydrolyse und der eventuellen Extraktion und Reinigung eine Verbindung der Formel (XII) erhält:
  • in der R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit N-Bromsuccinimid behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIIl):
  • in der R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit vorzugsweise im Überschuß verwendetem Ammoniak behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIV):
  • in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung unterzieht zur Bildung einer Verbindung der Formel (II), wie sie oben definiert worden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der R nicht die Bedeutungen:
  • - einer 2-Benzofurylgruppe, die nlchtsubstituiert oder am Benzolkern durch ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe substituiert ist,
  • - oder einer 2-Benzothlenylgruppe
  • besitzt, sowie die Verbindungen der Formel (III) sind neu und integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial zur Durchführung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen eine sehr starke und selektive Affinität für die GABAB-Rezeptoren, die größer ist als die der Derivate des Standes der Technik.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine antagonistisehe Wirkung auf die GABAB-Rezeptoren und können aufgrund dieser Tatsache bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen, Geistesstörungen des Alters sowie bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit verabreicht werden.
  • Andere Verbindungen besitzen umgekehrt eine agonistische Wirkung und sind daher für spastische Patienten geeignet oder für solche, die an Angina pectoris leiden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate der Formel (I) oder eines ihrerAdditionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterlalien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder pulmonalem Wege geeignet sind, insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augen- oder Nasentropfen, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Päckchen, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele ...
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und eventueller ergänzenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben oder können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard durchgeführt. Die chemischen Verschiebungen sind in Teile pro Million Teile (ppm) angegeben.
  • Die Infrarotspektren wurden mit Kaliumbromidpreßlingen, die etwa 1 % des zu analysierenden Produkts enthielten, gemessen.
    • Beispiel 1: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4-aminobutansäure Stufe A: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-propensäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung, die 0,1 Mol 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und 0,1 Mol Carbethoxymethyliden-triphenylphosphoran in 200 cm³ Benzol enthält, während 4 Stunden unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 200 cm³ Ether auf, entfernt die unlöslichen Anteile durch Absaugen und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wonach man das Material unter vermindertem Druck destilllert. Man erhält die Verbindung der Stufe A:
  • Siedepunkt(3 mmHg) = 186ºC.
    • Stufe B: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4-nitro-butansäureethylester
  • Man erhitzt 0.05 Mol der in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Nitromethan und 2 cm³ einer 40 %-igen methanolischen Lösung von Triton B während 18 Stunden auf 70ºC. Man kühlt ab, neutralisiert mit einer molaren Chlorwasserstoffsäurelösung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält die Verbindung der Stufe B nach der Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie.
    • Stufe C: 4-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Man reduziert 0,05 Mol der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in ethanolischer Lösung mit Wasser bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel. Man filtriert, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt den Rückstand während 2 Stunden. Man kristallisiert aus Petrolether um.
  • Schmelzpunkt: 151ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1690 cm&supmin;¹: νCO
  • 3300 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,26 ppm : Doublett : ((CH&sub3;)&sub2;C)
  • δ: 2,75 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 2,80 - 3,20 ppm : Multiplett : (CH(CH&sub3;)&sub2;)
  • δ: 3,40 - 4,10 ppm : Multiplett : (CH, CH&sub2;N)
  • δ: 5,70 pmm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,50 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 7,00 - 7,50 ppm : Multiplett : (H&sub4;'. H&sub6;', H&sub7;'; Benzofuran)
    • Stufe D: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4-aminobutansäure
  • Man erhitzt 0,01 Mol der in der Stufe C des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Ethanol von 950 in Gegenwart von 5 cm³ 40 %-iger Natriumhydroxidlösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man ab, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 15 bis 20 cm³ Wasser auf und säuert mit 10 %-iger HCl auf einen pH-Wert von 1 an.
  • Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit 1 bis 3 cm³ Trifluoresslgsäure auf und chromatographiert über ein Ionenaustauscherharz (DOWEX 50 WH&spplus;) unter Elution mit einer 5 %-igen Ammonlaklösung. Man verdampft das Elutionsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um.
  • Schmelzpunkt: 190ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: νOH
    • Beispiel 2: 3-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-Methyl-benzofuryl)-carbaldehyd in der Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-propensäureethylester
  • Schmelzpunkt: 73ºC
    • Stufe B: 3-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 151 ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1690 cm&supmin;¹: νCO
  • 3300 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 2,41 ppm : Singulett : (CH&sub3;)
  • δ: 2,69 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,50 - 4,10 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 6,00 ppm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,46 pmm : Singulett : (H&sub3;', Benzofuran)
  • δ: 6,90 - 7,500 ppm : Multiplett : (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;' ; Benzofuran)
    • Stufe D: 3-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 191ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: ν(COO&supmin;, NH&sub3;+)
    • Beispiel 3: 3-(2-(5-Ethyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-Ethyl-benzofuryl)-carbaldehyd in der Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochlelstungs-Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-Ethyl-benzofuryl))-propensäureethylester
  • Schmelzpunkt: 52ºC
    • Stufe B: 3-(2-(5-Ethyl-benzofuryl))-4-nitrobutansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-Ethyl-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 125 - 127ºC
  • Spektraleigenschaften: - Infrarotspektrum: 1670 cm&supmin;¹: νCO
  • 3200 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,25 ppm : Triplett : (CH&sub2; - CH&sub3;)
  • δ: 2,50 - 3,00 ppm : Triplett : (CH&sub2; - CH&sub3;, CH&sub2;CO)
  • δ: 3,40 - 4,10 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 5,93 ppm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,46 pmm : Singulett : (H&sub3;', Benzofuran)
  • δ: 7,00 - 8,00 ppm : Multiplett : (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;' ; Benzofuran)
    • Stufe D: 3-(2-(5-Ethylbenzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 195ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: νOH
    • Beispiel 4: 3-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl)-carbaldehyd in der Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-propensäureethylester
  • Siedepunkt(0,5 mmHg) = 165ºC
    • Stufe B: 3-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 111 - 113ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1700 cm&supmin;¹: νCO
  • 3200 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 0,80 ppm : Triplett : (CH&sub3; - CH&sub2;-)
  • δ: 1,28 ppm : Doublett : (CH&sub3; - CH-)
  • δ: 1,45 - 1,80 ppm : Multiplett : (-CH&sub2;-CH)
  • δ: 2,68 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,50 - 4,10 pmm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 5,66 ppm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,49 : Singulett : (H&sub3;', Benzofuran)
  • δ: 7,00 - 7,50 ppm : Multiplett (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;'; Benzofuran)
    • Stufe D: 3-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 200ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: νOH
    • Beispiel 5: 3-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-Fluor-benzofuryl)-carbaldehyd in Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromato graphie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-propensäureethylester
  • Schmelzpunkt: 112ºC
    • Stufe B: 3-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 178 - 180ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1690 cm&supmin;¹: νCO
  • 3200 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 2,70 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,40 - 4,10 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 5,75 ppm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,50 ppm : Singulett (H&sub3;', Benzofuran)
  • δ: 6,80 - 7,50 pmm : Multiplett : (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;'; Benzofuran)
    • Stufe D: 3-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 200 - 202ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: νOH
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,76 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,30 - 4,00 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 6,88 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 6,90 - 7,90 ppm : Multiplett : (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;'; Benzofuran)
    • Beispiel 6: 3-(2-(5-Brom-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1 , jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-Brom-benzofuryl)-carbaldehyd in Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hoehleistungs-Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-Brom-benzofuryl))-propensäureethylester Stufe B: 3-(2-(5-Brom-benzofuryl))-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-Brom-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 3-(2-(5-Brom-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 200 - 202ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1580 cm&supmin;¹: νCO
  • 2300 - 3200 cm&supmin;¹: νOH
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,76 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,30 - 4,00 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 6,88 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 6,90 - 7,90 ppm : Multiplett : (H&sub4;', H&sub6;', H&sub7;'; Benzofuran)
    • Beispiel 7: 3-(2-(4,5-Dichlor-thienyl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrenswelse der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(4,5-Dichlor-thienyl)-carbaldehyd in Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(4,5-Dichlor-thienyl))-propensäureethylester
  • Schmelzpunkt: 76 - 78ºC
    • Stufe B: 3-(2-(4,5-Dlchlor-thienyl))-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-(4,5-Dichlor-thienyl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 3-(2-(4,5-Dichlor-thienyl))-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 188 - 195ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 2500 - 3400 cm&supmin;¹: breite Bande (NH&sub3;&spplus;, COO&supmin;)
  • 1590 cm&supmin;¹: νCO
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,6 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,1 - 3,5 ppm : Multiplett :
  • δ: 7 ppm : Singulett : (H; Thiophen)
    • Beispiel 8: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis D des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-Imidazolyl-carbal dehyd in Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinander und nach einer eventuellen Stufe der Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-Imidazolyl)-propensäureethylester Stufe B: 3-(2-Imidazolyl)-4-nitro-butansäureethylester Stufe C: 4-(2-Imidazolyl-2-oxopyrrolidin
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 3200 - 3100 cm&supmin;¹: νNH
  • 1700 cm&supmin;¹: νCO
  • - NMR-Spektrum (DMSO):
  • δ: 2,5 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,5 ppm : Multiplett :
  • δ: 6,9 ppm : Singulett : (H&sub2;'; Imidazol)
  • δ: 7,5 pmm : Singulett : (NH-CO)
  • δ: 10 - 11 pmm : Singulett : (NH; Imidazol)
    • Stufe D: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure
  • Schmelzpunkt: 175 - 180
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 2700 - 3400 cm&supmin;¹: ν(COO&supmin;, NH3&spplus;)
  • 1590 cm&supmin;¹: νCO
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,6 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,2 - 3,7 ppm : Multiplett : (CH-CH&sub2;-NH)
  • δ: 7,05 ppm : Singulett : (H&sub2;'; Imidazol)
    • Beispiel 9: 3-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Nach der Verfahrensweise der Stufen A bis C des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyds durch 2-(5-Chlor-benzofuryl)-carbaldehyd in der Stufe A des Beispiels 1 erhält man nacheinender die folgenden Verbindungen:
    • Stufe A: 3-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-propensäureethylester Stufe B: 3-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-4-nitrobutansäureethylester Stufe C: 4-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-chlor-benzofuryl))-pyrrolidin
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gibt man zu 0,01 Mol der in der Stufe C des Beispiels 9 erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 cm³ Methylenchlorid 0,01 Mol Triethylamin, 0,02 Mol Di-tert.-butyldicarbonat und 0,01 Mol Dimethylaminopyridin. Man rührt die Reaktionsmischung während 7 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 25 cm³ Ether auf und entfernt den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Isopropylether um.
  • Schmelzpunkt: 123ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 3100 cm&supmin;¹: νNH
  • 1800 cm&supmin;¹: νCO (tert.-Butyloxycarbonyl)
  • 1690 cm&supmin;¹: νCO (Lactam)
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,5 ppm : Singulett : (tert.-Butyloxycarbonyl)
  • δ: 2,9 ppm : Doublett : (CH&sub2;-CO)
  • δ: 4 ppm : Multiplett : (CH-CH&sub2;-N)
  • δ: 6,5 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 7,15 pmm : Doublett : (H&sub6;'; Benzofuran)
  • δ: 7,25 ppm : Doublett : (H&sub7;'; Benzofuran)
  • δ: 7,5 ppm : Doublett : (H&sub4;'; Benzofuran)
    • Stufe E: 4-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-(2-(5-chlor-benzofuryl))-butansäure
  • Man gibt zu 0,01 Mol derin der Stufe D des Beispiels 9 erhaltenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 0,01 Mol einer molaren Lösung von Lithiumhydroxid. Man rührt während 30 Minuten, verdampft das Lösungsmittel, nimmt mit 25 cm³ Wasser auf und säuert mit einer 10 %-igen Essigsäurelösung an. Man extrahiert mit Ether, trocknet, filtriert, dampft ein und kristallisiert aus Hexan um.
  • Schmelzpunkt: 104ºC
    • Stufe F: 3-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,005 Mol derin der Stufe E des Beispiels 9 erhaltenen Verbindung und 0,25 Mol Trifluoressigsäure in 100 cm³ Dichlormethan während 1 Stunde bei Raumtemperatur, dampft zur Trockne ein, nimmt mit 25cm³ Wasser auf, säuert mit einer 10 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an, nimmt mit 1 bis 3 cm³ Trifluoressigsäure auf und chromatographiert über ein Ionenaustauscherharz (DOWEX 50 WH&spplus;) unter Elution mit einer 5 %-igen Ammoniaklösung. Man dampft das Eluat bis zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Wasser um.
  • Schmelzpunkt: 190 - 192ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 2300 - 3300 cm&supmin;¹: ν (COO&supmin; NH&sub3;&spplus;)
  • 1590 cm&supmin;¹: ν CO
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,75 ppm : Doublett, 2H : (CH&sub2;-COOH)
  • δ: 3,25 - 4 ppm : Multiplett - 3H : (CH-CH&sub2;-NH&sub2;)
  • δ: 6,8 ppm : Singulett - 1H : (Furan)
  • δ: 7,25 - 7,75 ppm : Multiplett - 3H : (Benzol)
    • Beispiel 10: 3-(2-Benzothienyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von 2-Benzothienyl-carbaldehyd in der Stufe A des Beispiels 9 und erhält:
    • Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-benzothienyl)-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung:
  • Schmelzpunkt: 192 - 197ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 2300 - 3200 cm&supmin;¹: ν (COO&supmin;, NH3&spplus;)
  • 1575 cm&supmin;¹: ν CO
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 2,7 ppm : Doublett - 2H : (CH&sub2;-CO)
  • δ: 3,3 - 3,5 ppm : Multiplett - 2H : (CH&sub2;-NH&sub2;)
  • δ: 3,75 ppm : Multiplett - 1H : (CH)
  • δ: 7,25 - 8,10 ppm : Multiplett - 5H : (Benzothiophen)
    • Beispiel 11: 3-(2-(5-Ethoxy-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(5-Ethoxy-benzofuryl)-carbaldehyd aus und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(5-Ethoxy-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 146 - 148ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1675 cm&supmin;¹: νCO
  • 3250 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,35 ppm : Triplett : (O-CH&sub2;-CH&sub3;)
  • δ: 2,50 - 2,70 ppm : Doublett : (CH&sub2;, CO)
  • δ: 3,50 - 4,10 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH, O-CH&sub2;-CH&sub3;)
  • δ: 6,15 ppm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,47 pmm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 6,85 ppm : Doublett : (H&sub4;'; Benzofuran)
  • δ: 7,00 ppm : Doublett : (H&sub6;'; Benzofuran)
  • δ: 7,30 ppm : Doublett : (H&sub7;'; Benzofuran)
    • Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-ethoxy-benzofuryl))- pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung
  • Schmelzpunkt: 200ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 2300 - 3200 cm&supmin;¹: ν(COO&supmin;, NH3&spplus;)
  • 1620 cm&supmin;¹: νCO
  • - NMR-Spektrum (D&sub2;O):
  • δ: 1,40 ppm : Triplett : (CH&sub3;)
  • δ: 2,60 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,30 - 3,95 ppm : Multiplett : (CH-CH&sub2;-NH&sub2;)
  • δ: 4,10 ppm : Quintuplett : (OCH&sub2;)
  • δ: 6,75 pmm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 7,00 ppm : Doublett : (H&sub6;'; Benzofuran)
  • δ: 7,20 ppm : Doublett : (H&sub4;'; Benzofuran)
    • Beispiel 12: 3-(2-Benzothlazolyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 2-Benzothiazolyl-carbaldehyd und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-Benzothiazolyl)-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-benzothiazolyl)-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 13: 3-(2-(5-Trifluormethyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 2-(5-Trifluormethyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(5-Trifluormethyl-benzofuryl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-trifluormethyl-benzofuryl))-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 14: 3-(2-(4-Trifluormethyl-thienyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 2-(4-Trifluormethyl-thienyl)-carbaldehyd und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(4-Trifluormethyl-thienyl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-trifluormethyl-thienyl)). pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 15: 3-Dicyclopropylmethyl-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, verwendet jedoch anfänglich in der Stufe A des Beispiels 9 2-Dicyclopropylmethyl-carbaldehyd und erhält:
    • Stufe C: 4-Dicyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-dicyclopropylmethyl-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 16: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäuremethylester Stufe A: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäurechlorid
  • Man löst 0,01 Mol 3-(2-Imidazolyl)-4-aminobuttersäurechlorid in 30 cm³ Methylenchlorid, gibt 0,025 Mol Thionylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsmedium ein und extrahiert nach dem Alkalischstellen zweimal mit Chloroform. Man vereinigt die Chloroformphasen, trocknet sie über Calciumchlorid und verdampft das Chloroform, wonach man den Rückstand umkristallisiert.
    • Stufe B: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäuremethylester
  • Man löst 0,01 Mol der in der Stufe A des Beispiels 16 erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Pyridin, gibt 1 cm³ Methanol zu, erhitzt während fünf Stunden zum Sieden am Rückfiuß und dampft das Reaktionsmedium Im Wasserbad und im Vakuum ein. Man trocknet und reinigt durch Chromatographie.
    • Beispiel 17: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butyramid
  • Man löst 0,01 Mol 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäurechlorid, das man in der Stufe A des Beispiels 12 erhalten hat, in 50 cm³ Chloroform und leitet während 2 Stunden einen Ammoniakstrom ein. Dann dampft man das Reaktionsmedium zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand um.
    • Beispiel 18: 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-N-propyl-butyramid
  • Man löst 0,01 Mol der in der Stufe A des Beispiels 16 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Chloroform, gibt 0,025 Mol Propylamin zu und erhitzt während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockne ein und extrahiert zweimal mit Chloroform. Man vereinlgt die Chloroformphasen, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft sie im Vakuum auf dem Wasserbad ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch.
    • Beispiel 19: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4-amino-butansäuremethyl ester
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 16, ersetzt jedoch in der Stufe A des Beispiels 16 die 3-(2-Imidazolyl)-4-aminobuttersäure durch 3-(2- (5-Isopropyl-benzofuryl))-4-aminobuttersäure und erhält die Titelverbindung.
    • Beispiel 20: 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4-methylamino-butansäuremethylester
  • Man löst 0,01 Mol der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung in 100 cm³ Chloroform und gibt tropfenweise 0,011 Mol Dimethylsulfat zu. Man rührt während 3 Stunden und wäscht mit Wasser, worauf man die organische Phase trocknet, zur Trockne eindampft und durch Chromatographie reinigt.
    • Beispiel 21: 3-Cyclopropylmethyl-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd durch Cyclopropyl-acetaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-Cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 22: 3-(2-(4,5-Dichlor-imidazolyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 den 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd durch 2- (4,5-Dichlor-imidazolyl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(4,5-Dichlor-imidazolyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 23: 3-(2-(4-Methyl-imidazolyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 den 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd durch 2- (4-Methyl-imidazolyl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(4-Methyl-imidazolyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 24: 3-(2-(4,5-Dichlor-furyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 den 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd durch 2- (4,5-Dichlor-furyl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(4,5-Dichlor-furyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 25: 3-(2-(4-Methoxy-benzothienyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(4-Methoxy-benzothienyl)-carbaldehyd aus und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(4-Methoxy-benzothienyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(4-methoxy-benzothienyl))- pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 26: 3-(2-Imidazolyl)-4-acetylamino-butansäuremethylester
  • Man löst 0,01 Mol der in der Stufe B des Beispiels 16 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Chloroform, gibt 0,01 Mol Essigsäureanhydrid und 0,015 Mol Natriumcarbonat zu und erhitzt während fünf Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man ab, dampft zur Trockne ein, extrahiert 2-mal mit Chloroform, vereinigt die Chloroformphasen, trocknet über Calciumchlorid und dampft auf dem Wasserbad im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie.
    • Beispiel 27: 3-(2-(4-Methoxy-furyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 2-(4-Methoxy-furyl)-carbaldehyd anstelle von 2-(5- Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(4-Methoxy-furyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 28: 3-(4-Pyridazinyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, setztjedoch in der Stufe A des Beispiels 1 4-Pyridazinyl-carbaldehyd anstelle von 2-(5-Isopropylbenzofuryl)-carbaldehyd ein und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(4-Pyridazinyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 29: 3-(2-Pyrlmidinyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 2-Pyrimidinyl-carbaldehyd anstelle von 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-Pyrimidinyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 30: 3-(2-Benzimidazolyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 2-Benzimidazolyl-carbaldehyd anstelle von 2-(5- Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 2-(2-Benzimidazolyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 31: 3-(3-Azepinyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 3-Azepinyl-carboxaldehyd anstelle von 2-(5-Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(3-Azepinyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 32: 3-(3-(1,4-Diazepinyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 3-(1,4-Diazepinyl)-carboxaldehyd anstelle von 2-(5- Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(3-(1,4-Diazepinyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 33: 3-(3-Benzo[bjazepinyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 3-Benzo[b]azepinyl-carbaldehyd anstelle von 2-(5- Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(3-Benzo[b]azepinyl)-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 34: 3-(2-(1,3,5-Triazinyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrenswelse des Beispiels 1, verwendet jedoch in der Stufe A des Beispiels 1 2-(1,3,5-Trlazinyl)-carbaldehyd anstelle von 2-(5- Isopropyl-benzofuryl)-carbaldehyd und erhält:
  • in der
    • Stufe C: 4-(2-(1,3,5-Triazinyl))-2-oxopyrrolidin
  • und in der
    • Stufe D: die Titelverbindung. Beispiel 35: 3-(2-Indolyl)-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-Indolyl-carbaldehyd aus und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-Indolyl)-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-indolyl)-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 36: 3-(2-(5-Methoxy-indolyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9. geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(5-Methoxy-indolyl)-carbaldehyd aus und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(5-Methoxy-indolyl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-methoxy-indolyl))-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 37: 3-(2-(5-Methyl-indolyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrenswelse des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(5-Methyl-indolyl)-carbaldehyd aus und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(5-Methyl-indolyl))-2-oxopyrrolldin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-methyl-indolyl))-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 38: 3-(2-(5-Chlor-indolyl))-4-amino-butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(5-Chlor-indolyl)-carbaldehyd aus und erhält:
    • Stufe C: 4-(2-(5-Chlor-indolyl))-2-oxopyrrolidin Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(3-(5-chlor-indolyl))-pyrrolidin
  • und in der
    • Stufe F: die Titelverbindung. Beispiel 39: 4-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-(2-(5-methoxy-benzofuryl))- butansäure
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, geht jedoch in der Stufe A des Beispiels 9 von 2-(5-Methoxy-benzofuryl)-carbaldehyd aus und erhält:
  • in der
    • Stufe D: 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-oxo-4-(2-(5-methoxy-benzofuryl))- pyrrolidin
  • Schmelzpunkt: 90 - 92ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1710 - 1740 cm&supmin;¹: νCO
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,54 ppm : Singulett : (C(CH&sub3;)&sub3;)
  • δ: 2,87 ppm : Doublett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,83 ppm : Multiplett : (CH&sub3;O, CH, CH&sub2;N)
  • δ: 6,48 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 6,87 pmm : Doublett : (H&sub6;'; Benzofuran)
  • δ: 7,00 ppm : Doublett : (H&sub4;'; Benzofuran)
  • δ: 7,44 ppm : Doublett : (H&sub7;'; Benzofuran)
  • und in der
    • Stufe E: die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 149 - 153ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1700 - 1720 cm&supmin;¹: νCO
  • 3420 cm&supmin;¹: νNH
  • - NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • δ: 1,40 ppm : Singulett : (C(CH&sub3;)&sub3;)
  • δ: 2,70 - 2,90 ppm : Multiplett : (CH&sub2;CO)
  • δ: 3,40 - 3,70 ppm : Multiplett : (CH&sub2;N, CH)
  • δ: 3,82 ppm : Singulett : (CH&sub3;O)
  • δ: 4,70 pmm : Singulett : (NH)
  • δ: 6,45 ppm : Singulett : (H&sub3;'; Benzofuran)
  • δ: 6,82 ppm : Doublett : (H&sub6;'; Benzofuran)
  • δ: 6,95 ppm : Doublett : (H&sub4;'; Benzofuran)
  • δ: 7,33 ppm : Doublett : (H&sub7;'; Benzofuran)
    • Beispiel 40: 4-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-(2-(5-methoxy-benzofuryl)) butanamid Stufe A: 4-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-(2-(5-methoxy-benzofuryl))- butanamid-säurechlorid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 16, jedoch unter Ersatz der 3-(2-Imidazolyl)-4-aminobuttersäure durch die Verbindung des Beispiels 39 und erhält das Produkt der Stufe A.
    • Stufe B: 4-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-(2-(5-methoxy-benzofuryl))- butanamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 17, ersetzt jedoch die 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure durch die in der Stufe A des Beispiels 40 erhaltene Verbindung und erhält die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 175 - 177ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • - Infrarotspektrum: 1665 - 1700 cm&supmin;¹: ν CO
  • 3400 cm&supmin;¹: ν NH
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN Beispiel 41: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach oraler Verabreichung der Verbindungen in wachsenden Dosierungen (0,05; 0,1; 0,25; 0,50; 0,75 g/kg) an Gruppen vonjeweils 5 Mäusen (20 ± 2 g) bewertet. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der beiden auf die Behandlung folgenden Wochen beobachtet.
  • Es scheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen atoxisch sind.
    • Beispiel 42: Untersuchung der Affinität für die GABAB-Rezeptoren
  • Diese Untersuchung erfolgt unter Anwendung klassischer Methoden der Untersuchung von der Bindung an Rezeptoren.
  • Es scheint so zu sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität für die GABAB-Rezeptoren besitzen.
  • So zeigen einige erfindungsgemäße Verbindungen in Gegenwart von R(-)- [³H]-Baclofen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,05 uM. Im Vergleich dazu zeigt die beste Verbindung des Standes der Technik mit ähnlicher Struktur (J. Med. Chem. (1987), 30 743-746) bei diesem Test einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,61 uM und Baclofen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,33 uM.
    • Beispiel 43: Untersuchung der Inhibierung der durch konvulsive Mittel induzierten Reizaktivität
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die durch krampfauslösende Mittel in Hippocampus-Präparaten induzierte Reizaktivität.
  • Man bereitet die Hippocampi ausgehend von den Gehirnen von getöteten ausgewachsenen weiblichen Ratten. Man bewirkt transversale Schnitte und bringt sie in ein Konservierungsmedium ein. Nach einer Inkubationsdauer von 1 Stunde und 30 Minuten mißt man die isolierten Präparate, die mit einer Salzlösung perfundiert und mit Sauerstoff versorgt werden. Es erscheinen spontane Potentiale, die mit den pyramidalen Zellen CA3 verknüpft sind.
  • Man induziert einen Reizzustand durch Zugabe von Bicucullin (50 uM).
  • Anschließend gibt man die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen bzw. Baclofen zu.
  • Baclofen bzw. die erfindungsgemäßen Verbindungen werden während Perioden von 10 Minuten perfundiert. Man berechnet den Reizgrad während der vier Minuten, die der Perfusion von Baclofen oder der erfindungsgemäßen Verbindungen vorausgehen und während der letzten vier Minuten der Perfusion der zu untersuchenden Produkte.
  • Die Inhibierung ist als Prozentsatz der Reizung im Verhältnis zu dem Ausgangswert angegeben, wodurch es möglich wird, die inhibierende Konzentration 50 (IC&sub5;&sub0;) zu ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen IC&sub5;&sub0;-Wert zwischen 5 und 20 uM, während Baclofen bei diesem Test einen IC&sub5;&sub0;-Wert von etwa 50 uM aufweist.
    • Beispiel 44: Stimulierung der Synthese von cyclischem AMP im Bereich des Gehirns
  • Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg auf intraperitonealem Wege an Mäuse des Stammes OF1/IFFA Credo.
  • 24 Stunden nach der letzten Injektion tötet man die Tiere durch Einfrieren und bestimmt das in den Zerebralstrukturen vorhandene cAMP radioimmunologisch nach der Amersham-Methode (spezifisch bindendes Protein).
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen scheinen dazu in der Lage zu sein, die zerebrale Synthese von cyclischem AMP stark zu erhöhen.
    • Beispiel 45: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Gehalt von 1,5 mg 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure:
  • 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure 1,5 g
  • Weizenstärke 15 g
  • Maisstärke 15 g
  • Lactose 90 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (26)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
- R&sub1; eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, niedrigmolekulare Aminoalkylgruppe oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe,
- R:
. eine Gruppe der Formel:
in der
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe,
Y ein Kohlenstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom,
R'&sub1; und R'&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
mit der Maßgabe darstellen, daß wenn X ein Sauerstoffatom, Y ein Kohlenstoffatom und R'&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub2; weder ein Wasserstoffatom noch eine Methoxygruppe darstellt,
. eine Gruppe der Formel
in der:
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe,
T ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom und
R'&sub3; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekularenAlkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen. Aminogruppen, niedrigmolekularen Alkylaminogruppen oder Trifluormethylgruppen mit der Maßgabe darstellen, daß wenn Z ein Schwefelatom, T ein Kohlenstoffatom und R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub4; keine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, und wenn Z ein Sauerstoffatom, T ein Kohlenstoffatom und R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, R'&sub4; kein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
. eine Cycloalkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl- oder Dicycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls am Ring durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxygrupp en, Nitrogruppen. Aminogruppen. niedrigmolekularen Alkylaminogruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind,
. eine aromatische Gruppe mit 6 Gliedern, die gegebenenfalls substituiert ist und in ihrem Kohlenstoffskelett 2 oder 3 Stickstoffatome aufweist,
. eine aromatische Gruppe mit 6 Gliedern, die in ihrem Kohlenstoffskelett 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und mit einem Benzolring verbunden ist, wobei diese beiden Ringe gegebenenfalls substituiert sein können,
. oder einen Ring mit sieben Gliedern, der gesättigt ist oder nicht und in seinem Kohlenstoffskelett ein oder zwei Stickstoffatome aufweist und gegebenenfalls mit einem Benzolring verbunden ist und gegebenenfalls am stickstoffhaltigen Ring und/oder am Benzolring substituiert ist,
bedeuten, wobei der Begriff "substituiert" bedeutet, daß die damit gekennzeichneten Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen oder Aminogruppen oder niedrigmolekulare Alkylaminogruppen substituiert sein können,
deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure,
wobei es sich, wenn nichts anderes angegeben ist, versteht, daß die Begriffe "niedrigmolekulare Alkylgruppe , niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe", "niedrigmolekulare Alkoxygruppe", "niedrigmolekulare Alkylaminogruppe" und "niedrigmolekulare Acylgruppe" dafür stehen, daß die Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:
darstellt, in der R'&sub1;, R'&sub2;, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
3. Verbindungen der Formel (I) nachAnspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin Z, T, R'&sub3; und R'&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbarne Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Cycloalkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl- oder Dicycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin R'&sub1; und R'&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R'&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen, R'&sub2; weder ein Wasserstoffatom noch eine Methoxygruppe bedeutet,
deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:
darstellt, in der R'&sub1; und R'&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe:
darstellt, worin R'&sub3; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, R'&sub4; kein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten kann, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe:
darstellt, worin R'&sub3; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekularen Alkylgrup pen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, R'&sub4; kein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten kann, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe:
darstellt, worin R'&sub3; und R'&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen und Trifluormethylgruppen bedeuten, deren optische Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R:
- eine aromatische Gruppe mit 6 Gliedern, die gegebenenfalls substituiert ist und in ihrem Kohlenstoffskelett 2 oder 3 Stickstoffatome aufweist,
- eine aromatlsche Gruppe mit 6 Gliedern, die in ihrem Kohlenstoffskelett 1 bis 3 Stickstoffatome aufweist und mit einem Benzolring verbunden ist, wobei diese beiden Ringe gegebenenfalls substituiert sein können,
- oder einen Ring mit sieben Gliedern, der gesättigt ist oder nicht und in seinem Kohlenstoffskelett 1 oder 2 Stickstoffatome aufweist und gegebenenfalls mit einem Benzolring verbunden ist und gegebenenfalls am stickstoffhaltigen Ring und/oder am Benzolrlng substituiert ist,
bedeutet,
wobei der Begriff "substituiert" für die damit gekennzeichneten Gruppen bedeutet, daß diese durch eines oder mehrere Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen oder Aminogruppen oder niedrigmolekulare Alkylaminogruppen oder Nitrogruppen substituiert sein können,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Indolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5-Triazinyl- oder Azepinyl-gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-Imidazolyl)-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Isopropyl-benzofuryl))-4- amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Ethyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-(1-Methylpropyl)-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Fluor-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(4,5-Dichlor-thienyl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additlonssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Chlor-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-Benzothlenyl)-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Methyl-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-(5-Ethoxy-benzofuryl))-4-amino-butansäure, deren Isomere sowie deren Addltlonssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II):
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, verwendet, welche man:
- entweder durch Einwirkung eines Metallhydroxids hydrolysieren kann, so daß man nach der eventuellen Reinigung eine Verbindung der Formel (I/a):
erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe, R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
- oder durch Einwirkung eines niedrigmolekularen Alkyldicarbonats in Gegenwart einer starken Base in eine Verbindung der Formel (III):
umwandeln kann, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub2;&sub3; eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
welche man nach der eventuellen Reinigung mit einem Alkalimetallhydroxid in wasserfreiem Medium und dann mit einer Säure behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
worin R und R&sub2;&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Hydroxylgruppe und R&sub2; eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe bedeuten und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche bei der Behandlung in saurem Medium zu einer Verbindung der Formel (I/a) führt, wie sie oben definiert worden ist,
welche Verbindung der Formel (I/a), nach welchem Verfahren man sie auch hergestellt hat, man gewünschtenfalls mit einem Halogenierungsmittel in ihr Halogenid der Formel (I/c):
umwandeln kann, worin Hal ein Halogenatom darstellt und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Halogenatom und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellen und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (I/a) oder (I/c) man gewünschtenfalls
- mit einer Verbindung der Formel:
R&sub1;" - H
in der R&sub1;" eine Aminogruppe, niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt, behandeln kann, zur Bildung eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt,
- und gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat oder einem Alkylhalogenid der Formel:
R&sub2;&sub1; - X
worin R&sub2;&sub1; eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt und X ein Halogenatom bedeutet,
behandeln kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt,
- oder die man schließlich gewünschtenfalls mit einem Säurechlorid der Formel:
R&sub2;&sub2;Cl
oder einem Säureanhydrid der Formel:
R&sub2;&sub2;OR&sub2;&sub2;
worin R&sub2;&sub2; eine niedrigmolekulare Acylgruppe darstellt,
behandeln kann, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; eine niedrigmolekulare Acylgruppe darstellt,
welche Verbindungen der Formel (I) man anschließend gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren aufspaltet und durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in ihre Salze überführt oder direkt in racemischer Form durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in die Salze überführt.
23. Verbindungen der Formel (II):
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
wobei es sich versteht, daß R:
- keine 2-Benzofurylgruppe, die unsubstituiert ist oder am Benzolkern durch ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe substituiert ist,
- oder keine 2-Benzothienylgruppe bedeutet,
welche Verbindungen geeignet sind als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, deren Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer Säure oder Base.
24. Verbindungen der Formel (III):
in der R und R&sub2;&sub3; die in Anspruch 1 bzw. Anspruch 22 angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen als Ausgangsmaterlalien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 geeignet sind, deren Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer Säure oder einer Base.
25. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 25, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Behandlung von spastischen Störungen und Störungen des Alterns.
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