BE1024195B1

BE1024195B1 - Voedingssupplement en farmaceutische samenstelling omvattende butyrylcholine

Info

Publication number: BE1024195B1
Application number: BE2016/5290A
Authority: BE
Inventors: Avenne Marc Vanden
Original assignee: Abergavenny Nv; Impextraco Nv
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2017-12-12
Also published as: BE1024195A1

Abstract

De huidige uitvinding betreft een voedingssupplement en een farmaceutische samenstelling, omvattende butyrylcholine in de vorm van een esterverbinding. Verder voorziet de uitvinding in het gebruik van butyrylcholine als voedingssupplement of farmaceutische samenstelling en het gebruik van genoemd voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling in de behandeling van darmaandoeningen en in de stimulatie van de hersenontwikkeling. De uitvinding betreft ook een veevoeder omvattende butyrylcholine of genoemd voedingssupplement.

Description

VOEDINGSSUPPLEMENT EN FARMACEUTISCHE SAMENSTELLING OMVATTENDE BUTYRYLCHOLINE

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op butyrylcholine, het gebruik van butyrylcholine in farmaceutische toepassingen en het gebruik van butyrylcholine in de voedingsindustrie, meer bepaald als voedingssupplement.

STAND DER TECHNIEK

Choline en boterzuur zijn gekend als onderdeel van voedingssupplementen. Zowel aan het gebruik van choline als aan het gebruik van boterzuur in voedingssupplementen zijn nadelen verbonden. Choline is hygroscopisch en dient daarom in beschermde atmosfeer te worden bewaard. Boterzuur wordt in de meeste gevallen aan een samenstelling of voedingssupplement toegevoegd onder de vorm van een zout. Dit omwille van de volatiele eigenschappen en de sterk onaangename geur. De onaangename geur maakt boterzuur ook eerder ongeschikt om te worden gebruikt in voeding.

Om een voedingssupplement te verkrijgen dat zowel choline als butyraat omvat, worden twee verschillende zoutverbindingen gebruikt, die elk moeten worden opgeslagen, getransporteerd en gemanipuleerd. Zeker in het geval van het choline zout dient extra voorzorgen te worden genomen dat de opslag gebeurt onder beschermende atmosfeer, om te het hygroscopisch effect tegen te gaan.

Er is bijgevolg nood aan een verbeterde manier om zowel choline als boterzuur toe te voegen aan de voeding van mens en dier in een nutritionele hoeveelheid en dit zonder de onaangename geur van boterzuur of butyraat, bij voorkeur in een gezondheids-bevoordelende hoeveelheid, nog meer bij voorkeur in een darmaandoenings-behandelende hoeveelheid en meest bij voorkeur in een hoeveelheid die hersenontwikkeling stimuleert, waarbij de nadelen zoals hierboven besproken minimaal zijn. De uitvinding beoogt hier ten minste deels in te voorzien. WO 97/27762 maakt het gebruik van butyrylcholine bekend als smakelijkheidsbevorderend component in kattenvoer. Dit is dan ook de enige rol die butyrylcholine vervuld in genoemd kattenvoer. Geen gezondheidsvoordelen worden rechtstreeks toegeschreven aan het gebruik van butyrylcholine.

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een gebruik van butyrylcholine volgens formule (I) als voedingssupplement of in een farmaceutische samenstelling

(I) waarbij X- een anion voorstelt.

Butyrylcholine is op zichzelf een werkzaam bestanddeel, daar het een neurotransmitter analoog is migreert het makkelijk door de bloed-hersen barrière, verder is butyrylcholine een precursor voor choline en butyraat, beide werkzame bestanddelen. Het is dus één product dat voorziet in meerdere werkzame bestanddelen voor een consument. Butyrylcholine neemt de onaangename geur weg geassocieerd met butyraat en heeft geen hygroscopische eigenschappen, waardoor opslag en transport eenvoudiger kan. In tegenstelling tot de stand der techniek waarbij een butyraat zout en een choline zout dient opgeslagen te worden, is bij de opslag van butyrylcholine slechts één opslagcapaciteit vereist, bijvoorbeeld één silo.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in gebruiken van butyrylcholine volgens formule (I) ter verbetering van de algemene gezondheid van een consument, waarbij X- een anion voorstelt.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een voedingssupplement of een farmaceutische samenstelling omvattende butyrylcholine volgens formule (I), waarbij X- een anion voorstelt.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een veevoeder omvattende butyrylcholine volgens formule (I) waarbij X- een anion voorstelt.

In een vijfde aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het voederen van dieren omvattende de stap van het toevoegen van butyrylcholine aan een voeder.

In een zesde aspect voorziet de uitvinding in een farmaceutische samenstelling omvattende butyrylcholine volgens formule (I) of een voedingssupplement volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij X- een anion voorstelt.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

(I) waarbij X- een anion voorstelt.

Butyrylcholine volgens formule (I) is een ester gevormd tussen choline en de butaanzuur of boterzuur, een anion X- is aanwezig in de verbinding als tegen-ion van het tertiair amine. De UIPAC naam is (W,W,W-trimethyl)-2-ammoniumethylbutanoaat en heeft CAS nummer 3922-86-9 gekregen. HPLC technieken, eventueel aangevuld met massaspectroscopie, kunnen gebruikt worden om de aanwezigheid en de hoeveelheid van butyrylcholine aan te tonen

Butyrylcholine zelf heft structurele gelijkenissen met acetylcholine, een neurotransmitter en is daarom een werkzaam bestanddeel. Butyrylcholine heeft bijgevolg een positieve werking op de hersen ontwikkeling, algemene cognitieve toestand van een gebruiker en de werking van het zenuwstelsel. Verder is de esterbinding in butyrylcholine gevoelig voor hydrolyse, butyrylcholine splitst hierbij in een choline ion en een butyraat ion. Zuren, basen, hydrolasen en esterasen, zoals acetylcholinesterase en pseudocholinesterase kunnen deze hydrolyse katalyseren. Zowel het butyraat ion als het choline ion hebben een positieve werking op het gestel van een consument van butyrylcholine. Choline ionen en butyraat ionen zijn daarom op zich ook werkzame bestanddelen. Zo hebben butyraat ionen een positieve werking op onder andere darmaandoeningen en heeft choline ionen een gunstige werking in onder andere de hersenontwikkeling en hersenactiviteit. Doordat het butyraat voorkomt in een ester verbinding is ook de onaangename geur van butyraat afwezig in het voedingssupplement. De werkzame bestanddelen choline en butyraat worden als één verbinding toegevoegd aan het voedingssupplement onder de vorm van butyrylcholine, dat kan beschouwd worden pro-drug. Verder dient slechts één verbinding te worden toegevoegd, getransporteerd en worden opgeslagen, ten opzichte van een choline zout en een butyraat zout.

Door butyrylcholine te gebruiken in een voedingssupplement of een farmaceutische samenstelling kan een kation als tegen-ion geweerd worden. Een vaak gebruikt kation is het natrium ion, wat abundant aanwezig is en laag is in gewicht. Echter verhoogt het natrium ion de bloeddruk en wordt het in verband gebracht met hart en vaatziekten. Daarom wordt er in de techniek naar gestreefd om het gehalte aan natrium ionen in een voedingssupplement of een farmaceutische samenstelling laag te houden. Vaak zit in de gewone voeding al genoeg of zelfs al te veel natrium ionen zodat er geen wenst bestaat om het gehalte natrium in voeding nog te verhogen door afkomstig van het gebruik van een voedingssupplement.

De term "voedingssupplement" verwijst naar een samenstelling die geschikt is om te worden toegevoegd aan voeding of die als aanvulling op zich kan geconsumeerd worden. Bijgevolg bevat een voedingssupplement enkel componenten die geschikt zijn om te worden geconsumeerd door mens of dier.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het genoemde voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling geschikt voor menselijke consumptie.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het genoemde voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt in (dier)voeder. Bij voorkeur wordt het voedingssupplement of de farmaceutische samenstelling gebruikt in dieren en meer bij voorkeur in aquacultuur, zoals vis en garnalen kweek; huisdierenverzorging, zoals voeding voor kat, hond, cavia, paard, siervissen, siervogels of konijnen; varkenskweek, zoals voeding voor zeugen, beren biggen en mestvarkens; pluimvee-kweek, zoals voeding voor moederdieren, leghennen, vleeskippen, parelhoen, kalkoen of kwartels; of herkauwerskweek, zoals voeding voor kalveren, rundvee, melkkoeien, geiten of schapen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het genoemde voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt als veevoederadditief bij niet-herkauwers, meer bij voorkeur bij varkens of pluimvee.

Butyrylcholine wordt deels afgebroken in de pensmaag, daarom in het minder aangewezen om onbeschermd choline te voederen aan herkauwers.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine, genoemd voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine, genoemd voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 350 tot 3700 mg butyrylcholine / kg voeder voor varkens en pluimvee, bij voorkeur 450 tot 3000 mg/kg, meer bij voorkeur 550 tot 2300 mg/kg, nog meer bij voorkeur 650 tot 1900 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 750 tot 1500 mg/kg en meest bij voorkeur 850 tot 1100 mg/kg, zoals 950 tot 1050 mg/kg.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine, genoemd voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid voedingssupplement met 700 tot 2800 mg butyrylcholine / kg voeder voor vissen en garnalen, bij voorkeur 800 tot 2400 mg/kg, meer bij voorkeur 900 tot 2200 mg/kg, nog meer bij voorkeur 1000 tot 2000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 1800 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 1600 mg/kg, zoals 1300 tot 1500 mg/kg.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine, genoemd voedingssupplement of genoemde farmaceutische samenstelling gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 2300 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeder voor huisdieren, bij voorkeur 2400 tot 42000 mg/kg, meer bij voorkeur 2500 tot 4000 mg/kg, nog meer bij voorkeur 2600 tot 3800 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 2700 tot 3500 mg/kg en meest bij voorkeur 2800 tot 3300 mg/kg, zoals 2900 tot 3000 mg/kg.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van het gebruik is genoemd voedingssupplement een voedingssupplement volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding zoals later beschreven.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van het gebruik is genoemde farmaceutische samenstelling een farmaceutische samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding zoals later beschreven.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de behandeling van darmaandoeningen, bij voorkeur in voedselproducerende dieren en/of huisdieren.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde behandeling van darmaandoeningen het verbeteren van de intestinale gezondheid.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de inhibitie van de groei van bacteriën en/of het reduceren van bacteriële infecties in het maagdarmkanaal.

In een uitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens de uitvinding zoals hierin beschreven aangewend voor het onderdrukken en controleren van potentieel enterogene pathogenen, zonder hierbij de pH balans in het gastro-intestinaal kanaal te verstoren. Het maag-darmkanaal omvat de maag, met een pH tussen 3 en 4, de dikke darm, met een pH tussen 6 en 7 en de dunne darm met een pH rond 7. Micro-organismes, zowel pathogenen als neutrale of heilzame micro-organismen zijn voornamelijk aanwezig in de dikke en dunne darm. Een optimale balans tussen deze groepen van micro-organismen is essentieel voor de gezondheid van de dieren, en dan vooral voor het voorkomen van infecties van de ingewanden. Hierbij is het van belang dat elk deel van het maagdarm-kanaal een juiste pH behoudt en dat tevens de microbiële balans behouden wordt.

In een uitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens de uitvinding zoals hierin beschreven aangewend voor het selectief elimineren, onderdrukken, reguleren van één of meerdere enteropathogenen of positief reguleren van niet pathogène gastro-intestinale microflora, die geselecteerd zijn uit de groep bestaande uit filamenteuze micro-organismen en micro-organismen met adhesiestructuren, Gram negatieve bacteriën, Gram positieve bacteriën, schimmels, gisten en virussen. Onder "(entero)pathogenen", in tegenstelling tot "gunstige of niet-pathogene gastroïntestinale microbiële flora" wordt hierin verstaan micro-organismen welke een nadelig effect hebben op de gastheer, in het bijzonder welke ziektes of aandoeningen veroorzaken. Andere vormen van nadelige effecten zijn een verminderde dagelijkse voedselinname, een verminderde dagelijkse gewichtstoename, een vermeerderde voederconversie, en algemeen een verminderde gezondheid en welzijn.

In een verdere uitvoeringsvorm zijn de enteropathogenen geselecteerd uit de groep bestaande uit de bacteriële pathogenen van de genera Brachispira, Vibrio, Escherichia, Salmonella (zoals, zonder limitatie Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis en Salmonella java), Shigella, Klebsiella, Erwinia, Yersinia, Campylobacter (zoals, zonder limitatie, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter laris, en Campylobacter upsaliensis), Helicobacter, Pseudomonas, Enterococcus en Clostridium; bij voorkeur Brachyspira hyodysenteriae; fungale en gist pathogenen van de genera Penicillium, Aspergillus, Fusarium, Cephalosporum, Saccharomyces, Candida, Fungi Imperfecti en Hemiascomycetes; en virale pathogenen van de genera Norovirus en Rotavirus.

Bij voorkeur is butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding zowel werkzaam tegen Gram positieve als Gram negatieve bacteriën. Bij voorkeur is butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding werkzaam in het onderdrukken van species van het genus Staphylococcus, Salmonella of Escherichia of het positief reguleren van niet pathogene gastro-intestinale microflora, zodat een gezonde en evenwichtige darmfora bekomen wordt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verhogen van de voederefficiëntie.

Butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding werken op meerdere manieren. In een eerste instantie zullen zij pathogene micro-organismen in het gastro-intestinaalkanaal gaan onderdrukken (inhiberen) of elimineren, waarbij het risico op infecties verminderd wordt. Hierbij zullen bij voorkeur enkel de enteropathogenen worden afgedood, onderdrukt en/of verwijderd, terwijl de gunstige of niet-pathogene gastro-intestinale microbiële flora (zoals bv. Lactobacillus) in stand wordt gehouden of zelfs gepromoot wordt. In een tweede instantie zal de vermindering in microbiële activiteit in het maagdarmkanaal ervoor zorgen voor een daling in de voederconversie ratio. De voederconversie ratio is een maatstaf voor de efficiëntie waarmee een dier een bepaalde voedselhoeveelheid of -massa kan omzetten naar lichaamsgewicht, en kan worden gedefinieerd als de hoeveelheid geconsumeerd voedsel gedeeld door de winst aan lichaamsgewicht, over een specifieke tijd. Een daling in de voederconversie ratio is aldus gelinkt een verbeterde voederefficiëntie in het dier. Bij pluimvee zal dit tevens leiden tot een betere voederconversie met betere groei-efficiëntie, betere eileg en verhoging van de vleesproductie tot gevolg.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de darmflora bij dieren, bij voorkeur worden de niet-pathogene gastro-intestinale bacteriën gestimuleerd waardoor deze de pathogene gastro-intestinale bacteriën onderdrukken.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter voorkoming dat sommige pathogene bacteriën zich kunnen aanhechten aan de darmwand, meer bij voorkeur zijn genoemde bacteriën van het geslacht Salmonella.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verlengen van de villi in de dunne darm. Langere villi zorgen er voor dat het binnen oppervlak van de dunne darm groter wordt waardoor er efficiënter voedingsstoffen kunnen worden opgenomen. Dit leidt uiteindelijk tot een betere voederconversie.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de intestinale immuniteit, bij voorkeur wordt de adaptieve immuniteit gepromoot, zodat er bij infectie minder aspecifieke afweer reactie optreed. Aspecifieke afweer reacties zoals ontstekekingsreacties vragen veel energie, en brengen schade toe tot de omliggende weefsels, wat de voederconversie negatief beïnvloedt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de zoötechnische performantie bij dieren.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de groei-efficiëntie bij dieren en bij voorkeur het verbeteren van de vleesaanzet.

Butyrylcholine kan hydrolyseren tot choline ion door invloed van zuur, base of enzymen. Dit choline ion bevordert de synthese van fosfolipiden en speelt daardoor een rol in de opbouw van celmembranen. Choline ionen kunnen de bloed-hersenbarrière doorkruisen, daarom heeft het gebruik van butyrylcholine een positieve werking op de hersenontwikkeling en de algemene cognitieve toestand van een consument. Butyrylcholine is een precursor voor intracellulaire signaalmoleculen wat op zijn beurt ook de algemene cognitieve toestand van een consument verbetert. In het bijzonder is butyrylcholine een precursor voor en een analoog van acetylcholine, een neurotransmitter. Verder is choline een belangrijke bron van methyl groepen die eender waar in het organisme vereist zijn voor een optimale groei en ontwikkeling.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de behandeling van cognitieve aandoeningen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt der stimulatie van de hersenontwikkeling.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de cognitieve toestand van een consument.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de spieropbouw.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter ondersteuning van het zenuwstelsel.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt butyrylcholine volgens formule (I) en meer bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter verhindering van leververvetting. Butyrylcholine zorgt voor een verbeterd transport van vet en reguleert het vetmetabolisme, en dit vooral in de lever.

Butyrylcholine is een verbinding die op zich een positieve werking heeft op het gestel van een consument, en het is een precursor van choline en butyraat die elk ook een werkzaam bestanddeel zijn.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement een gezondheids-bevoordelende hoeveelheid butyrylcholine, nog meer bij voorkeur in een darmaandoenings-behandelende hoeveelheid butyrylcholine en meest bij voorkeur in een hoeveelheid butyrylcholine die hersenontwikkeling stimuleert.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is X- een anion, gekozen uit de lijst van organische en anorganische zuurresten, bij voorkeur sulfaten zoals sulfaat, sulfiet, hyposulfiet, persulfaat, peroxodisulfaat; fosfaten zoals fosfiet, fosfaat; en nitraten zoals nitraat, nitriet, meer bij voorkeur acetaat, butyraat, capronaat, halogeniden, bitartraat, di-waterstof citraat, bicarbonaat, salicylaat of mengsels hiervan, nog meer bij voorkeur een halogenide, zelfs nog meer bij voorkeur fluoride of chloride en meest bij voorkeur chloride. Deze tegen-ionen zijn laag in gewicht en hebben geen negatieve werking op het gestel van een consument.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement minstens 50 gewichtsprocent butyrylcholine, bij voorkeur minstens 60 gewichtsprocent butyrylcholine, meer bij voorkeur minstens 70 gewichtsprocent butyrylcholine, nog meer bij voorkeur minstens 80 gewichtsprocent butyrylcholine, zelfs nog meer bij voorkeur minstens 90 gewichtsprocent butyrylcholine en meest bij voorkeur minstens 95 gewichtsprocent butyrylcholine, zoals 99 gewichtsprocent of 100 gewichtsprocent.

Dit heeft als voordeel dat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement rijk is aan werkzame bestanddelen en het dus een hoog effect heeft ten opzichte van het gewicht van de genoemde farmaceutische samenstelling of het genoemde voedingssupplement.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de gewichtsfractie afkomstig van X- ionen in genoemd butyrylcholine lager dan 32 gewichtsprocent of X- is een ion met een massa lager of gelijk aan dat van Br-, meer bij voorkeur lager dan 26 gewichtsprocent of X- is een ion met een massa lager of gelijk aan dat van waterstofbicarbonaat ion, HCO3-, meer bij voorkeur lager dan 17 gewichtsprocent of X- is een ion met een massa lager of gelijk aan dat van Cl-, nog meer bij voorkeur lager dan 10 gewichtsprocent of X- is een ion met een massa lager of gelijk aan dat van F-.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement één of meerdere formulatie additieven. Bij voorkeur wordt genoemd formulatie additief gekozen uit de niet limiterende lijst van vloeiverbeteraar, antiklontermiddel, geurmaskerende additieven of bewaarmiddel. Deze additieven zorgen er voor dat de samenstelling vlot kan gebruikt worden en voor langere tijd kan worden bewaard.

Butyrylcholine heeft slechte vloei-eigenschappen, daarom wordt bij voorkeur aan genoemde formulatie een vloeiverbeteraars toegevoegd, wat bij voorkeur een additief is met een Hausner verhouding lager dan 1,25, meer bij voorkeur lager dan 1,10, nog meer bij voorkeur lager dan 1,00, zelfs nog meer bij voorkeur lager dan 0,90 en meest bij voorkeur lager dan 0,80. Door het verbeteren van de vloei-eigenschappen kan genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingsadditief beter doorheen een voeder gemengd worden of verwerkt worden tot een tablet of gelule.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement één of meerdere nutritionele additieven. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de nutritionele additieven geselecteerd uit de groep bestaande uit aroma's en plantenextracten, carvacrol en capsaïcine. In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm worden de nutritionele additieven geselecteerd uit de groep bestaande uit antibiotica, vitamines, carotenoïden, spoorelementen, klei producten, probiotica, prebiotica, essentiële oliën, enzymen, vetzuren en (an)organische zuren. Niet-limiterende voorbeelden van organische zuren welke in een uitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen gebruikt worden omvatten C1-C12 carboxylzuren, in het bijzonder niet-gesubstitueerde carboxylzuren zoals mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur en valeriaanzuur; en/of gesubstitueerde carboxylzuren zoals adipinezuur, maleinezuur, succinylzuur, citroenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, melkzuur, gluconzuur, barnsteenzuur en ascorbinezuur, inclusief cyclische carboxylzuren zoals picolinezuur. De organische zuren kunnen één of meerdere gesubstitueerde of ongesubstitueerde carboxylzuren zijn alsook mengsels hiervan, evenals verzadigde, onverzadigde, cyclische en/of alifatische carboxylzuren of mengsels hiervan, evenals metaalcomplexen en/of zouten hiervan, evenals racemische en /of enantiomere vormen hiervan. Niet-limiterende voorbeelden van anorganische zuren welke in een uitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen gebruikt worden omvatten sterke zuren in kleine hoeveelheden, zoals perchloorzuur (waterstofperchloraat), waterstofjodide, waterstofbromide (broomwaterstofzuur), waterstofchloride (zoutzuur), zwavelzuur en salpeterzuur; evenals zwakke anorganische zuren zoals fosforzuur, waterstoffluoride, onderchlorig zuur en salpeterigzuur.

Dit heeft als voordeel dat het voedingssupplement of de farmaceutische samenstelling kan worden samengesteld zodat kan voorzien worden in meerdere nutritionele eisen van een uiteindelijke consument.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement naast het butyrylcholine volgens onderhavige uitvinding tevens zouten van choline en/of butyraat. Mogelijke zouten omvatten onder meer een choline halide, zoals choline chloride, choline bitartraat, choline diwaterstof citraat, choline bicarbonaat, choline salicylaat, een alkalimetaal butyraat, zoals natrium of kalium butyraat of een aardalkalimetaal butyraat, zoals magnesium of calcium butyraat. Hierdoor wordt de werking van het choline en/of het butyraat na de hydrolyse van butyrylcholine in het lichaam verlengt, en zelfs vergroot.

Bij voorkeur is het genoemde choline zout en/of het genoemde butyraat zout een zout met een middelmatige tot slechte oplosbaarheid, dit wil zeggen een oplosbaarheid van bij voorkeur 0,01 tot 0,10 mol/l, meer bij voorkeur 0,02 tot 0,09 mol/l, nog meer bij voorkeur 0,03 tot 0,08 mol/l, zelfs nog meer bij voorkeur 0,04 tot 0,07 mol/l en meest bij voorkeur 0,05 tot 0,06 mol/l. De aanwezigheid van een middelmatige tot slecht oplosbaar zout zorgt er voor dat het oplosbaarheidsevenwicht verschoven wordt en dat het middelmatige tot slecht oplosbaar zout nog trager oplost. Op deze wijze kan er voor gezorgd worden dat er op het einde van het verteringssysteem nog steeds middelmatige tot slecht oplosbaar zout aanwezig is dat niet is opgelost zodat het werkzaam bestanddeel doorheen langzaam doorheen heel het verteringssysteem wordt vrijgesteld. Bij voorkeur is het middelmatige tot slecht oplosbaar zout calcium butyraat, en lost een deel van het calcium butyraat slechts op in de dikke darm, waar het boterzuur een positieve werking heeft.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de verhouding van het gewicht aan calcium butyraat ten opzichte van het gewicht butyrylcholine in genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement 0,00 tot 0,50, bij voorkeur 0,05 tot 0,40, meer bij voorkeur 0,06 tot 0,30, nog meer bij voorkeur 0,07 tot 0,25, zelfs nog meer bij voorkeur 0,08 tot 0,20, meest bij voorkeur 0,09 tot 0,15, zoals 0,10.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in de vorm van een poeder. Dit heeft als voordeel dat het poeder homogeen onder een voeder kan verdeeld worden en dat deze vorm kan worden toegepast wanneer het voeder een meel is.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in granulaire vorm. Dit heeft als voordeel tijdens het gebruik van de granulaire vorm het voedingssupplement of farmaceutische samenstelling niet gaat stuiven, dit zorgt er voor dat een operator die het voedingssupplement of farmaceutische samenstelling onder bijvoorbeeld een voeder mengt de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement niet inhaleert. Het is voor een operator eenvoudiger om met granulen te werken dan met een poeder. Specifieke formulatie additieven kunnen worden toegevoegd aan het voedingssupplement voor het verkrijgen van genoemde granulaire vorm, zoals een drager zoals gekend in de stand der techniek, bij voorkeur een vetmatrix.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde granule voorzien van een coating, bij voorkeur omvat genoemde coating koolhydraten, proteïnen of lipiden, meer bij voorkeur omvat het een lipide gekozen uit de lijst van vetzuren, glyceride esters van vetzuren, alkyl esters van vetzuren of mengsels hiervan. Een coating neemt de geur weg, voorkomt dat water wordt opgenomen in de granule en verbetert de formulatie eigenschappen, zoals de vloei-eigenschappen. De coating kan er ook voor zorgen dat de inhoud van de granule pas vrijkomt eens de granule de maag gepasseerd is. Hiervoor wordt bij voorkeur een lipide coating gebruikt, die door lipasen in de twaalfvingerige darm wordt afgebroken.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm maakt de coating minder dan 10 gewichtsprocent van het gewicht van genoemde granule uit, meer bij voorkeur minder dan 5 gewichtsprocent nog meer bij voorkeur minder dan 4 gewichtsprocent en meest bij voorkeur 2 tot 3 gewichtsprocent.

In een voorkeursuitvoeringsvorm hebben genoemde granules, al dan niet voorzien van een coating een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,05 mm tot 5,00 mm, meer bij voorkeur van 0,10 mm tot 4,00 mm, nog meer bij voorkeur van 0,20 mm tot 3,00 mm, zelfs nog meer bij voorkeur 0,50 mm tot 2,00 mm en meest bij voorkeur 0,75 mm tot 1,00 mm.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in een tablet vorm, nog meer bij voorkeur zijn specifieke additieven toegevoegd die het mogelijk maken om een tablet te maken en die de tablet de gewenste mechanische eigenschappen geeft. Een tablet vorm zorgt er voor dat de genoemde farmaceutische samenstelling of het genoemd voedingssupplement op eenvoudige wijze kan gedoseerd worden. Bij voorkeur omvat elke tablet dezelfde dosis en kan de dagelijkse inname eenvoudig toegediend worden.

In nog een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement gedoseerd in een capsule of een gelule, nog meer bij voorkeur zijn specifieke additieven toegevoegd die het mogelijk maken om een capsules of gelules te vullen, zoals een vloeiverbeteraar. Een capsule of een gelule zorgt er voor dat de genoemde farmaceutische samenstelling of het genoemd voedingssupplement op eenvoudige wijze kan gedoseerd worden. Bij voorkeur omvat elke capsule of gelule dezelfde dosis en kan de dagelijkse inname eenvoudig toegediend worden.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een veevoeder omvattende butyrylcholine volgens formule (I) waarbij X- een anion voorstelt, meer bij voorkeur omvat genoemd veevoeder butyrylcholine in een gezondheids-bevoordelende hoeveelheid, nog meer bij voorkeur in een darmaandoenings-behandelende hoeveelheid en meest bij voorkeur in een hoeveelheid die hersenontwikkeling stimuleert.

Een dergelijk veevoeder voorziet in een hoeveelheid butyrylcholine, wat kan hydrolyseren in choline en butyraat. Butyrylcholine, choline en butyraat ionen hebben een positieve werking op het gestel van een consument. Zo hebben butyraat ionen een positieve werking op onder andere darmaandoeningen en hebben choline ionen een gunstige werking in onder andere de hersenontwikkeling en hersenactiviteit. Butyrylcholine op zich heeft dan weer een gunstige werking omdat het een neurotransmitter analoog is. Verder neemt het gebruik van butyrylcholine in plaats van boterzuur of butyraat, in een veevoeder de onaangename geur weg afkomstig van boterzuur of butyraat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemd veevoeder 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg veevoeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemd veevoeder een voedingssupplement volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid butyrylcholine toegevoegd aan een voeder van 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid butyrylcholine toegevoegd aan een voeder van 350 tot 3700 mg butyrylcholine / kg voeder voor varkens en pluimvee, bij voorkeur 450 tot 3000 mg/kg, meer bij voorkeur 550 tot 2300 mg/kg, nog meer bij voorkeur 650 tot 1900 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 750 tot 1500 mg/kg en meest bij voorkeur 850 tot 1100 mg/kg, zoals 950 tot 1050 mg/kg.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid butyrylcholine toegevoegd aan een voeder van 700 tot 2800 mg butyrylcholine / kg voeder voor vissen en garnalen, bij voorkeur 800 tot 2400 mg/kg, meer bij voorkeur 900 tot 2200 mg/kg, nog meer bij voorkeur 1000 tot 2000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 1800 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 1600 mg/kg, zoals 1300 tot 1500 mg/kg.

In een nog alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid butyrylcholine toegevoegd aan een voeder van 2300 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeder voor huisdieren, bij voorkeur 2400 tot 42000 mg/kg, meer bij voorkeur 2500 tot 4000 mg/kg, nog meer bij voorkeur 2600 tot 3800 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 2700 tot 3500 mg/kg en meest bij voorkeur 2800 tot 3300 mg/kg, zoals 2900 tot 3000 mg/kg.

In een zesde aspect voorziet de uitvinding in een farmaceutische samenstelling omvattende butyrylcholine volgens formule (I) of een voedingssupplement volgens een hierboven vermelde uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij X- een anion voorstelt.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.

VOORBEELDEN VOORBEELD 1: Synthese route

Een overmaat aan boterzuur wordt geneutraliseerd met 0,1 M NaOH oplossing. Aan deze geneutraliseerde oplossing wordt een oplossing van chlorocholine chloride in methanol toegevoegd. De hoeveelheid methanol en water worden verwijderd door indamping. Het residu wordt op een opgelost in hoeveelheid gedistilleerd water en op een kationuitwisselingshars gebracht. Dit hars wordt vervolgens gespoeld met gedistilleerd water, alvorens het butyrylcholine te elueren met 1 molair HCl. Het eluaat wordt vervolgens ingedampt om een kristallijn product te verkrijgen, waarna de kristallen worden gewassen met aceton. Dit levert butyrylcholine met een hoge zuiverheid. VOORBEELD 2:

Een equivalent choline chloride wordt behandeld met een overmaat aan boterzuuranhydride. Dit mengsel wordt een uur geroerd bij 100 °C. Na afkoelen, wordt er diethylether toegevoegd aan het mengsel en slaat het butyrylcholine neer. Het neerslag wordt afgefiltreerd, en omgekristaliseerd daar het op te lossen in ethanol en terug te laten neerslaan in diethylether. VOORBEELD 3: voeder geschikt voor biggen:

VOORBEELD 4: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de voederconversie (FCR) 396 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 198 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg butyrylcholine per kilogram voeder. 198 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het butyrylcholine. De FCR-waarde voor de controle groep was 1,65; die voor de testgroep was 1,57, wat een 5% daling is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. VOORBEELD 5: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de lengte van de villi 20 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 10 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg butyrylcholine per kilogram voeder. 10 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het butyrylcholine. De gemiddelde lengte van de villi van 5 kuikens werd gemeten van elke groep na 14 dagen. De villi in de controle groep was gemiddeld 727 μm, die voor de testgroep was gemiddeld 779 μm, wat een 7% stijging is. De gemiddelde lengte van de villi van 5 kuikens werd gemeten van elke groep na 39 dagen. De villi in de controle groep was gemiddeld 1013 μm, die voor de testgroep waren gemiddeld 1231 μm, wat een 21% stijging is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. Langere villi zorgen voor een groter absorptie oppervlak in de darm en verhogen daardoor de mogelijkheid voor nutriënten te absorberen. Langere villi zijn tevens teken van een gezonde dunne darm. VOORBEELD 6: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op Coccidiosis infectie 496 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test en werden ondergebracht in een verblijf dat geïnfecteerd is met coccidiosis. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 248 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg butyrylcholine per kilogram voeder. 248 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het butyrylcholine. De FCR-waarde voor de controle groep was 2,55; die voor de testgroep was 2,22, wat een 13% daling is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. VOORBEELD 7: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de histologische parameters 20 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 14. 10 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg butyrylcholine per kilogram voeder. 10 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het butyrylcholine. Op dag 14 werden van beide groepen de gemiddelde aantal CD3+ T-cellen bepaald. Voor de controle groep was het oppervlakte percentage voor CD3+ 18, voor de testgroep was het oppervlakte percentage voor CD3+ 23, wat een stijging is van 27%. De CD3+ waarde is een merker voor de mucosale immuniteit. Mucosale immuniteit wordt opgebouwd in de 21 eerste levensdagen. Butyrylcholine verhoogt dus de immuniteit bij jonge dieren. VOORBEELD 8:

Figuur 1 geeft een schematisch voorstelling weer van het maagdarmkanaal van een kip en de werking van een gecoate butyrylcholine omvattende granule 3. De gecoate granule omvat een lipide coating 1 en een granule kern 2 die butyrylcholine omvat. Deze gecoate granule blijft in tact bij doorgang van het maaggedeelte 4. Het maaggedeelte 4 bestaat onder meer uit de krop 8, de kliermaag 9 en de spiermaag 10. In de twaalfvingerige darm 11 zorgen lipasen er voor dat de coating wordt afgebroken 5. De ongecoate granule 7 geeft zijn inhoud geleidelijk af in de rest van het darm gedeelte 6. Dit laatste omvat onder meer het jejunum 12, de kronkeldarm 13 de dikke darm 14 en de blindedarm 13 tot aan de cloaca 16.

Claims

CONCLUSIES

1. Gebruik van butyrylcholine volgens formule (I) als voedingssupplement of in een farmaceutische samenstelling, X ^V— (I) 1 o waarbij X- een anion voorstelt.
2. Gebruik van butyrylcholine volgens conclusie 1, waarbij het voedingssupplement gebruikt wordt in dieren.
3. Gebruik van butyrylcholine volgens één der conclusies 1-2, het voedingssupplement gebruikt wordt bij niet-herkauwers.
4. Gebruik van butyrylcholine volgens één der conclusies 1-3, aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeding.
5. Butyrylcholine volgens formule (I) voor het gebruik in de behandeling van darmaandoeningen.
6. Butyrylcholine volgens formule (I) voor het gebruik in de stimulatie van de hersenontwikkeling.
7. Voedingssupplement omvattende butyrylcholine volgens formule (I) waarbij X- een anion voorstelt.
8. Voedingssupplement volgens conclusie 7, waarbij X- een anion is gekozen uit de lijst van fosfaten, sulfaten, nitraten, acetaat, butyraat, capronaat, halogeniden, bitartraat, di-waterstof citraat, bicarbonaat, salicylaat of mengsels hiervan.
9. Voedingssupplement volgens één der voorgaande conclusies 7-8, omvattende minstens 50 gewichtsprocent genoemd butyrylcholine.
10. Voedingssupplement volgens één der voorgaande conclusies 7-9, waarbij de gewichtsfractie afkomstig van X- ionen in genoemd butyrylcholine lager is dan 32 gewichtsprocent.
11. Voedingssupplement volgens één der voorgaande conclusies 7-10, waarbij genoemd voedingssupplement één of meerdere formulatie additieven.
12. Voedingssupplement volgens één der voorgaande conclusies 7-11, waarbij genoemd voedingssupplement één of meerdere nutritionele additieven.
13. Veevoeder omvattende van butyrylcholine volgens formule (I) waarbij X- een anion voorstelt, of een voedingssupplement volgens één deer conclusies 712.
14. Veevoeder volgens conclusie 13, omvattende 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg veevoeder.
15. Werkwijze voor het voederen van dieren omvattende de stap van het toevoegen van butyrylcholine aan een voeder.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij een dagelijkse hoeveelheid butyrylcholine wordt toegevoegd aan een voeder van 350 tot 4500 mg butyrylcholine / kg voeder.
17. Farmaceutische samenstelling omvattende butyrylcholine volgens formule (I) of een voedingssupplement volgens één der conclusies 7-12.