[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MXPA05000279A - Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo. - Google Patents

Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo.

Info

Publication number
MXPA05000279A
MXPA05000279A MXPA05000279A MXPA05000279A MXPA05000279A MX PA05000279 A MXPA05000279 A MX PA05000279A MX PA05000279 A MXPA05000279 A MX PA05000279A MX PA05000279 A MXPA05000279 A MX PA05000279A MX PA05000279 A MXPA05000279 A MX PA05000279A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
mmol
compound
vacuo
inhibitor
room temperature
Prior art date
Application number
MXPA05000279A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy F Herpin
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MXPA05000279A publication Critical patent/MXPA05000279A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se proporcionan compuestos que son utiles como agentes antidiabeticos que tienen la estructura (1), en donde m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; Q es C o N; A es (CH2)X donde x es 1 a 5, o A es (CH2)X1 donde x1 es 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo incluido en cualquier Parte en la cadena, o A es -(CH2)X2-o-(CH2)X3- donde x2 es O a 5 y x3 es O a 5, con la condicion de que por lo menos uno de x2 y x3 sea diferente de O; B es un enlace o es (CH2)4 donde X4 es 1 a 5; X es CH o N; X2 es C, N, 0 o 5; X3 es C, N, O o S; X4 es C, N, O o 5; X5 es C, N, 0 o 5; X6 es C, N, 0 o 5; con la condicion de que por lo menos uno de X2, X3, X4 X5 y X6 es N; y por lo menos uno de X2, X3, X4, X5 y X6 es C, y especificamente excluyendo la estructura(II) donde: X2 = N, X3 C, X4 O oS, Z O o un enlace; R1 es H o alquilo; es H, alquilo, R2 es H, alquilo, alcoxi, halogeno, amino o ciano o amino sustituido; R2a, R2b y R2c pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halogeno, amino, amino o ciano sustituido; R3 e Y son como se definen en la presente, tales compuestos son utiles en el tratamiento de la diabetes y obesidad.

Description

wo 2004/004655 A3 ???????p???p????? Published: For rwo-lener codes and olher abbreviaiions. refer 10 the "G id- — witli iniemaúonal search report ance Notes on Codes and Abbreviaiions" appearing ai ihe be in- — befare llie expiralion of tlie time limit for ameniiing ihe. ning of each regular issue oflhe PCT Gazette. claims and to be republished in ilie evem of receipt of amendmenls (88) Date of publica tion of the internationai search report: 14 Oclober2004 1 DERIVADOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS UTILES COMO AGENTES ANTIDI BETICOS Y ANTIOBESIDAD Y METODO Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos sustituidos de novedad que modulan los niveles de glucosa en la sangre, niveles de trigliceridos, niveles de insulina y niveles del ácido graso no esterificado (NEFA, por sus siglas en inglés) , y es así particularmente útil en el tratamiento de la diabetes y obesidad, y a un método para tratar la diabetes, especialmente diabetes Tipo 2, así como hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas que usan tales derivados heterocíclicos sustituidos solos o en combinación con otro agente antidiabético y/o un .agente hipolipidémico y/o otros agentes terapéuticos.
Breve Descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan derivados heterocíclicos sustituidos que tienen la estructura I REF.160857 en donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; Q es C o N; A es (CH2)x donde x es 1 a 5, o A es (CH2)x1 donde x1 es 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo incluido en cualquier parte en la cadena, o A es -(C¾)x2-0-(CH2)x3- donde x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que por lo menos uno de x2 y x3 es diferente de 0; B es un enlace o es (CH2)X4 donde x4 es 1 a 5; X es CH o N; X2 es C, N, O ó S; X3 es C, N, 0 ó S; X4 es C, N, 0 ó S; X5 es C, N, O ó S; X6 es C, N, O ó S; con la condición de que por lo menos uno de X2, X3, X« X5 y ?ß es N; y por lo menos uno de X2, X3, X4 X5 y ?e es C, y específicamente excluyendo la estructura (s) como se muestra a continuación: donde X2 = N, X3 = C, X4 = 0 ó S, Z = O ó un enlace En cada uno de X a X6, como se def 3 anteriormente, C puede incluir CH. R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, ciano o amino sustituido; R2a, Rb y R2c pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, ciano o amino sustituido; R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroar l-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroari1alquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, 4 arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo , arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alccxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es C02R4 (donde R4 es H o alquilo, o un éster de profáritiaco) o Y es un 1-tetrazol C-enlazado, un ácido fosfónico de la estructura P (O) (OR4a) R5, (donde Ra es H o un éster de profármaco, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de la estructura P(O) (OR4a)2 (CH2)X, (CH2)X1, (CH2)X2, (CH2)X3, (CH2)X4, (CH2)m, y (CH2)n se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes ; incluyendo todos los estereoisómeros de los mismos, 5 sus ésteres de profármaco, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Ejemplos de los cuales están presentes en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, asi como anillos de zinco miembros abarcados bajo la definición del heteroarilo indicada más adelante, preferiblemente Se prefieren compuestos de fórmula invención que tiene la estructura IA 6 IA donde X es CH Más preferidos son los compuestos de fórmula la invención que tienen la estructura IB IB En los compuestos anteriormente mencionados, se prefiere que R2a, R2b y R2c sean cada uno H; R1 es alquilo, preferiblemente CH3; x2 es 1 a 3; R2 es H; m es 0 o (CH2)m es CH2 o CHOH o CH-alquilo, X?, X3, X4 X5 y ß representan un total de 1, 2 ó 3 nitrógenos; (CH2)n es un enlace o CH2, R3 es arilalquiloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, ariloxiarilalquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo , haloaril-oxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, heteroariloxicarbonilo, ariloxiarilcarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, arilalquilarilcarbonilo, heteroarilo-heteroarilalquilo, 7 cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroaril-heteroarilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, ariltiocarbonilo, cicloheteroalquilalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, o polihaloalquilariloxi-carbonilo, que pueden ser sustituidos opcionalmente, preferiblemente alcoxiariloxicarbonilo . Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes: ? 9 Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la diabetes, especialmente diabetes Tipo 2, y enfermedades relacionadas tales como diabetes Tipo I, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, iperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, inflamación. Síndrome X, complicaciones diabéticas, síndrome dismetabólico, aterosclerosis, y enfermedades relacionadas en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la estructura I se administra a un paciente en la necesidad del tratamiento. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar lesiones malignas tempranas (tales como carcinoma ductal in situ de pecho y carcinoma lobulado in situ del pecho), lesiones premalignas (tales como fibroadenoma de mama y neoplasia intraepitelial prostética (PIN, por sus siglas en inglés), liposarcomas y varios otros tumores epiteliales (incluyendo mama, " próstata, colon, ovárico, gástrico y pulmón) , síndrome irritable del intestino, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica, y osteoporosis y enfermedades proliferativa tales como psoriasis, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la estructura I se administra a un paciente en necesidad del tratamiento. Además, de acuerdo con la presente invención, se 10 proporciona un método para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas como se definió anteriormente y más adelante, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico, y/o agente de modulación de lipidos y/u otro tipo de agente terapéutico, se administra a un paciente humano en necesidad del tratamiento . En el método anterior de la invención, el compuesto de la estructura I deberá usarse en una relación de peso al agente antidiabético (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 10:1. Las condiciones, enfermedades, y malestares referidos colectivamente como "Síndrome X" o Síndrome Dismetabólico (como se describe en Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab. , 1997, 82, 727-734, y otras publicaciones) incluyen hiperglicemia y/o síndrome prediabético resistente a la insulina, y se caracteriza por un estado resistente a la insulina inicial generando hiperinsulinemia, dislipidemia, y tolerancia a la glucosa deteriorada, que puede progresar a la diabetes Tipo II, caracterizada por hiperglicemia, que puede progresar a complicaciones diabéticas. El término "diabetes y enfermedades relacionadas" 11 se refiere a la diabetes Tipo II, diabetes Tipo I, tolerancia a la glucosa deteriorada, obesidad, hiperglicemia, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas e hiperinsulinemia . Las condiciones, enfermedades y malestares colectivamente referidos como "complicaciones diabéticas" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones conocidas de la diabetes. El término "otro tipo(s) de agentes terapéuticos" como el usado en la presente, se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (con excepción de los compuestos de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, y/o uno o más agentes de disminución de lípidos, uno o más agentes de modulación de lípidos (incluyendo agentes antiaterosclerosis) , y/o uno o más agentes antiplaqueta, uno o más agentes para tratar la hipertensión, uno o más fármacos anticáncer, uno o más agentes para tratar artritis, uno o más agentes antiosteoporosis, uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras , y/o uno o más agentes para tratar la anorexia nerviosa. El término agente "modulador de lípidos" como se usa en la presente se refiere a agentes los cuales disminuyen la LDL (lipoproteína de baja densidad) y/o aumentan la HDL (lipoproteína de alta densidad) y/o disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/u otros mecanismos conocidos trastornos de lipidos terapéuticamente tratados.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden preparar de acuerdo a los esquemas de reacción sintéticos generales siguientes, asi como procedimientos de literatura publicados relevantes que son utilizados por un experto en la técnica. Los reactivos ejemplificados y procedimientos para estas reacciones aparecen más adelante y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los esquemas de reacción más adelante se pueden realizar por procedimientos generalmente conocidos en la técnica .(ver, por ejemplo, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, 1999 [Wiley] ) . El esquema de reacción 1 describe una síntesis general de los aminoácidos descritos en esta invención. Un alcohol 1 (R5 (CH2)x2OH) se une con un hidroxiaril- o heteroaril- aldehido 2 (preferiblemente 3- ó 4-hidroxibenzaldehído) bajo condiciones de reacción estándares-de Mitsunobu (por ejemplo Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) . El aldehido 3 resultante entonces se somete a aminación reductiva utilizando procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo ftbdel-Magid y colaboradores, J. Org. 13 Chem. 1996, 61, 3849) con un clorhidrato de a-amino éster 4. PG en el esquema de reacción 1 significa un grupo protector del ácido carboxilico preferido, tal como un éster metílico o terc-butílico . El amino-éster secundario 5 resultante entonces se somete a una segunda aminación reductiva utilizando métodos conocidos en la literatura (por ejemplo Abdel-Magid y colaboradores, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) con un R3a aldehido 6. La desprotección final del éster del ácido carboxilico bajo condiciones estándares conocidas en la literatura (referencia: Greene y colaboradores, supra) utilizando condiciones básicas (para ésteres metílicos) o condiciones ácidas (para ésteres terc-butílicos) entonces proporcionan los productos de aminoácido II deseados. Una ruta alternativa al aldehido 3 se muestra en el esquema de reacción 1A. El alcohol 1 (R5(CH2)xOH) se trata con cloruro de metansulfonilo para dar el mesilato 7 correspondiente. El mesilato 7 es luego alquilatado bajo condiciones básicas estándares con un hidroxiarilo o hidroxiheteroarilaldehido 2 para proporcionar el aldehido 3. Una ruta para los aminoácidos III se muestra en el esquema de reacción 2. El amino-éster secundario 5 es desprotegido bajo condiciones estándares (condiciones básicas si el grupo protector (PG) es metilo; condiciones ácidas si PG es tere-butilo; referencia Greene y colaboradores supra) para proporcionar el aminoácido 8 correspondiente. La 14 aminación reductiva con aldehido 9 bajo condiciones análogas como se describe en el esquema de reacción 1 proporciona los productos del aminoácido terciario III deseados. Alternativamente, como se muestra en el esquema de reacción 3, la reacción del amino-éster secundario 5 con un agente de alquilación 10 (con un grupo saliente apropiado (LG, por sus siglas en inglés) por ejemplo haluro, mesilato, o tosilato) bajo condiciones estándares seguida por la desprotección del éster del ácido carboxilico 11 proporciona los aminoácidos terciarios III deseados. Como se muestra en el esquema de reacción 4, el aminoácido terciario III se puede también unir a través- de la primera aminación reductiva del R3a aldehido 12 con un clorhidrato de amina éster 4 apropiado. El amino-éster secundario 13 resultante luego se somete a aminación reductiva con alquilo, arilo o aldehidos de heteroarilo 3 apropiados (como en el esquema de reacción 1) seguido por la desprotección del éster del ácido carboxilico para dar los análogos del aminoácido III deseados. Una síntesis general alternativa de los análogos del aminoácido II se muestra en el esquema de reacción 5. Un hidroxiarilo o heteroarilo aldehido 2 se somete a condiciones de aminación reductiva generales con un clorhidrato de amino-éster apropiado 4. El amino-éster secundario 14 resultante es funcionalizado, en este caso por una segunda aminación 15 reductiva con aldehido 6 para proporcionar el hidroxi amino-éster terciario 15 correspondiente. El fenol 15 ahora experimenta una reacción de Mitsunobu con un alcohol 1 preferido (R5- (CH2) n0H) que es seguido por la desprotección del producto, éster 16, para proporcionar los análogos del aminoácido II deseados. El esquema de reacción 6 ilustra la síntesis de los análogos del carbamato-ácido IV. El amino-éster secundario 5 puede hacerse reaccionar con cloroformiatos apropiados 17 bajo condiciones estándares de la literatura (óptimamente en CH2CI2 o CHCI3 en presencia de una base tal como Et3N) para proporcionar los ésteres de carbamato correspondientes. Los análogos IV requeridos entonces se obtienen después de la desprotección del éster de carbamato. Alternativamente, el amino-éster 5 secundario se puede hacer reaccionar con fosgeno para generar el cloruro de carbamilo 18 correspondiente. Este cloruro de carbamilo 18 intermediario se puede hacer reaccionar con R3a-OH (19; fenoles óptimamente sustituidos) para producir los carbamato-ácidos IV correspondientes después de la desprotección. El amino-éster 5 secundario puede ser funcionalizado con arilo sustituido o ácidos carboxilicos alifáticos 20, bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándares, como se ilustra en el esquema de reacción 7. Se conducen las reacciones de formación de enlace de amida 16 utilizando procedimientos de acoplamiento del péptido estándares conocidos en la técnica. Óptimamente, la reacción se conduce en un solvente tal como DMF a 0°C a temperatura ambiente utilizando l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC ' o EDCI o WSC) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y una base, por ejemplo diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o trietilamina . La desprotección del amida-éster entonces proporciona los análogos de amida-ácida V deseados. El amino-éster secundario 5 se puede también hacer reaccionar con isocianatos alifáticos o de arilo 21 para proporcionar los rea-ésteres correspondientes. La desprotección de este producto proporciona los análogos de urea-ácido VI deseados, como se muestra en el esquema de reacción 8. Alternativamente, como se muestra en el esquema de reacción 9, el intermediario de cloruro de carbamilo 18 descrito en el esquema de reacción 6 se puede hacer reaccionar con aminas alifáticas o de arilo primarias o secundarias apropiadas 23 y 23 en presencia de una amina terciaria (por ejemplo Et3N) para proporcionar análogos de urea-ácido VII o VIII tri- o tetrasustituidos después de la desprotección del éster. El amino-éster 5 secundario se puede también hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo 24 apropiados bajo condiciones estándares de literatura (óptimamente en 17 presencia de _ una base tal como piridina, ya sea pura o utilizando cloroformo como co-solvente) , seguida por la desprotección, para proporcionar los ácidos de sulfamida IX correspondientes, como se muestra en el esquema de reacción 10. Los diferentes procesos para la preparación de los análogos del ácido a-alquilbencilo carbamato racémico y aminoácido X y XI preferidos respectivamente se ejemplifican en los esquemas de reacción sintéticos 11 y 12. En el esquema de reacción 11 un nitrilarilo sustituido (con un heterociclo aromático R5 adecuado ya añadido) se trata con un reactivo organometálico apropiado (por ejemplo un reactivo de Grignard R10MGX 26 o . un reactivo de organolitio R10Li) bajo condiciones estándares para dar el intermediario de imina correspondiente, el cual se reduce inmediatamente (por ejemplo con LiAlH4) para dar la amina primaria 27 correspondiente. La amina 27 entonces se hace reaccionar con un a-halo-éster 28 apropiadamente sustituido para proporcionar el a-amino-éster 29 correspondiente. Se entenderá que en el amino-éster 29, la porción ?° representa necesariamente dos unidades de repetición.11 La acilación del amino-éster 29 con cloroformiatos de arilo o heteroarilo 17 sustituido apropiadamente seguida por la desprotección proporciona los análogos del ácido de carbamato racémico X. La aminación reductiva del 18 alquilbencilo amino-éster 29 con el arilaldehído 6 seguido por la desprotección proporciona los análogos del aminoácido racémico XI. Alternativamente (como se muestra en el esquema de reacción 12) , un aril o heteroaril nitrilo protegido 30 se trata con un reactivo organometálico apropiado (por ejemplo un reactivo R10MgX 26 de Grignard) para dar la imina intermediaria correspondiente, la cual se reduce inmediatamente (por ejemplo con LÍAIH4) para dar la amina primaria 31 correspondiente. Esta amina entonces se hace reaccionar con un a-halo-éster 28 apropiadamente sustituido para dar el oí-amino-éster 32 correspondiente. Este intermediario 32 puede entonces ser acilatado con un cloroformiato de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido 17 para proporcionar el éster de carbamato correspondiente, cuya funcionalidad fenólica es luego desprotegida para proporcionar el fenol intermediario principal 33. La alquilación del fenol 33 con un haluro o mesilato 7 seguida por la desprotección proporciona los análogos del ácido de carbamato racémico X. Una secuencia análoga, que involucra la aminación reductiva del amino-éster secundario 32 con un aril o heteroaril aldehido 6, después de la desprotección del fenol selectiva, alquilación' con mesilato 7 y una desprotección final, proporciona los análogos del aminoácido racémico XI. 19 Una síntesis de análogos de carbamato quiral XII y análogos del aminoácido XIII se muestra en el esquema de reacción 13. La reducción asimétrica (por ejemplo utilizando el protocolo de reducción de la oxazaborolidina de Corey; revisión: E. J. Corey & C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. r 1998, 37, 1986- 2012) de la aril-cetona 34 proporciona cada uno de los dos alcoholes enantioméricos 35 deseados (aunque solamente un enantiómero se representa en el esquema de reacción) . El tratamiento del alcohol quiral 35 con azida en una reacción tipo Mitsunobu (referencia: A. S. Thompson y colaboradores, J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888) da la azida quiral correspondiente (con estereoquimetría invertida del alcohol de inicio) . Esta azida entonces es reducida a la amina 36 por métodos estándares (por ejemplo hidrogenación o Ph3P/THF/H20) . El tratamiento de la amina quiral 36 con un a-halo-éster 28 proporciona el amino-éster secundario 37. La acilación del amino-éster 36 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo 17 seguido por la desprotección proporciona los análogos del ácido de carbamato quiral XII (que pueden ser cualquier enantiómero dependiendo de la estereoquimetría de 36) . La aminación reductiva del alquilamino-éster 37 con aril aldehidos 6 seguida por la desprotección proporciona los análogos del aminoácido quiral XIII (que pueden ser cualquier enantiómero dependiendo de la estereoquimetría de 36) . Una síntesis alternativa de análogos XII y XIII se 20 muestra en el esquema de reacción 14. Una cetona de oxiarilo 38 protegida apropiadamente se somete a reducción asimétrica para dar el alcohol quiral 39. Esto se convierte a la amina quiral 40 v a la secuencia idéntica como en el esquema de reacción 13 (via el azida quiral) . El tratamiento de la amina quiral 40 con un éster 28 (LG = halógeno o mesilato) da el amino-éster secundario correspondiente 41. La acilación de 41 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo- 17 proporciona el éster de carbamato correspondiente. La desprotección selectiva proporciona el fenol de éster de carbamato libre 42. La alquilación del fenol 42 con un haluro o un mesilato 7 seguido por la desprotección proporciona los análogos del ácido de carbamato quiral XII. Una secuencia análoga que involucra la aminación reductiva del amino-éster secundario 41 con un aril o heteroaril aldehido 6, luego la desprotección selectiva, alquilación con 7 y una desprotección final, proporciona los análogos del aminoácido quiral XIII. Se apreciará que (R) - o (S)-enantiómero de X o XI se puede sintetizar en los esquemas de reacción 13 y 14, dependiendo de la quiralidad del agente de reducción usado. Una síntesis asimétrica alternativa preferida de ácidos de carbamato XII se muestra en el esquema de reacción 15. La protección de una amina quiral 43 (con el fenol protegido de forma diferente), preferiblemente como un 21 carbamato, proporciona el intermediario 44. El retiro selectivo del grupo protector fenólico de 44 proporciona el fenol libre 45. La alquilación del fenol 45 con el mesilato 7 proporciona la amina protegida 46. La desprotección de la amina de 45 entonces proporciona el intermediario principal, el amino-éster primario 36, que entonces se somete a alquilación con un cc-halo-éster 28 en presencia de la base para proporcionar la amina secundaria 37. La reacción de la amina 37 con un cloroformiato 17 proporciona los análogos del ácido de carbamato quiral XII. Una síntesis asimétrica preferida de los análogos XIV y XV se muestra en el esquema de reacción 16. El aldehido 3 se somete a las condiciones de reacción de ittig estándares (referencia: Preparation of Alkenes, a Practical Approach, J. J. Williams, Ed., capitulo 2, pág. 19-58) para proporcionar el alqueno 47. La aminohidroxilación asimétrica de acuerdo a procedimientos conocidos de la literatura (referencia: O'Brien, P., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326 and Reddy, K. L., y Sharpless, K. B'. , J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1207) proporciona el amino-alcohol deseado 48 como un solo enantiómero. Se entiende que esta reacción puede producir cualquier enantiómero (del cual se muestra solamente uno aquí) . La protección selectiva de la amina 48 proporciona el alcohol 49. El alcohol 49 entonces es convertido por métodos estándares al intermediario 50, que 22 contiene un grupo saliente adecuado (ya .sea un haluro o un mesilato) para la reacción de desplazamiento del cuprato subsiguiente. La reacción de' un cuprato de alto orden apropiado 51 (referencia: L. A. Paquette, Ed. , Orqanic Reactions, 1992, Vol. 41, J. Wiley & Sons) con el sustrato de amina protegida 50 proporciona la amina acoplada, protegida 52. La desprotección de la funcionalidad de la amina de 52, seguida por la reacción con un éster 28 (LG = halógeno o mesilato) , proporciona el amino-éster secundario 53 correspondiente. La acilación de la amina 53 con un cloroformiato de arilo o heteroarilo 17 proporciona el éster de carbamato correspondiente, el cual es luego desprotegido para proporcionar los análogos del ácido de carbamato XIV. Alternativamente, la aminación reductiva de la amina 53 con un aldehido 6 seguido por la desprotección proporciona los análogos de aminoácido terciario XV. La síntesis de análogos enlazados a carbono se muestra en los esquemas de reacción 17-19. .El esquema de reacción 17 describe una síntesis general de los ácidos enlazados a acetileno XVI y los ácidos enlazados a alquilo XVII. Un arilaldehído sustituido por halo 54 (preferiblemente yoduro · o bromuro) se somete a aminación reductiva utilizando los procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo Abdel-Magid y colaboradores, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) con un clorhidrato de éster del a- 23 aminoácido V. El amino-éster secundario 55 resultante entonces se hace reaccionar con un cloroformiato de arilo o heteroarilo 17 en presencia de una base apropiada (por ejemplo piridina o trietilamina) para proporcionar el éster de halo-aril carbamato correspondiente 56. El aril haluro 56 luego se hace reaccionar con un acetileno sustituido por heteroaril (R5) 57 apropiado en presencia de un catalizador de paladio apropiado (por ejemplo (Ph3P) 2 dCl2) y una sal de cobre (I) (por ejemplo Cul) en una reacción de acoplamiento de Sonogashira (referencia: Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Capitulo 10, página 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) para proporcionar el intermediario principal, arilacetileno 58. El éster de arilacetileno 58 es desprotegido para proporcionar los análogos del ácido de arilacetileno XVI correspondientes. La porción de acetileno de 58 se puede reducir por métodos estándares (por ejemplo, hidrogenación, referencia: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2a Edición, ACS, 2da edición, ACS, 1996, Capitulo 1) para proporcionar los ésteres de alquilarilcarbamato completamente saturados correspondientes, los cuales son luego desprotegidos para dar los análogos del ácido de alquilarilcarbamato XVII. La reducción estereoselectiva del éster de acetileno 58 por métodos estándares (por ejemplo catalizador 24 de Lindlar; referencia: Preparation of Alkenes, A Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Capitulo 6, pp 117-136, Oxford University Press, 1996) puede lograrse para proporcionar el éster de cis-alquenil aril carbamato correspondiente, el cual es entonces desprotegido para proporcionar los análogos del ácido de Z-alquenil aril carbamato XVIII (esquema de reacción 18) . Alternativamente, esta secuencia se puede invertir, es decir, la etapa inicial es la desprotección del éster acetilénico 58 al ácido acetilénico, seguida por reducción estereoselectiva de la porción de acetileno para proporcionar los análogos del ácido de Z-alqueno XVIII. Los ácidos de trans-alquenilarilcarbamato XIX correspondientes se sintetizan de acuerdo a la ruta general en el esquema de reacción 19. Un acetileno de heteroaril (R5) 57 es halogenado bajo condiciones estándares (referencia: Boden, C. D. J. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417; o Lu, W. y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521) para dar el halo-acetileno correspondiente, el cual luego se convierte al trans-alguenil estannano correspondiente 59 (referencia: Boden, C. D. J. , J. Chem. Soc.r Perkin Trans. I, 1996, 2417). Este trans-alquenil estannano sustituido por arilo o heteroarilo 59 luego se acopla con el éster de halo-aril carbamato 56 bajo condiciones estándares de acoplamiento de Stille (referencia: Fariña, V. y colaboradores, "The Stille Reaction", Organic 25 Reactions, 1997, 50, 1) para proporcionar el éster de trans-alquenil aril carbamato correspondiente 60. Este éster de carbamato es luego desprotegido bajo condiciones estándares para dar los análogos del ácido de trans-alquenilaril carbamato XIX deseados. En el esquema de reacción 20, el tratamiento de un éster de halo-aril carbamato protegido 56 adecuado con un agente de metalización (por ejemplo isopropil magnesio bromuro, referencia: P. Knochel y calaboradores, Synthesis, 2002, 565-569) proporciona el reactivo de arilmagnesio correspondiente, el cual luego se hace reaccionar con formaldehido para proporcionar el alcohol bencílico 61. El tratamiento del alcohol 61 con mesilato VIII en presencia de la base proporciona el éter-carbamato-éster correspondiente, el cual es luego desprotegido para proporcionar el ácido de éter XX de la invención. En el esquema de reacción 21, el tratamiento de un éster de halo-aril carbamato adecuado protegido 56 con un reactivo de vinilestaño apropiado (por ejemplo tributilvinilestaño) bajo condiciones de acoplamiento de Stille (referencia: Fariña, V., Krishnamurthy, V., y Scott, W. J. , Organic Reactions, 1997, 50, 1) proporciona el vinilo intermediario correspondiente, el cual puede luego someterse a hidroboración (por ejemplo borano-THF) para dar el alcohol 62. El tratamiento del alcohol 62 con mesilato VIII en 26 presencia de la base proporciona el éter-carbamato-éster correspondiente, el cual es luego desprotegido para proporcionar el ácido de éter XXI de la invención. La síntesis de los ácidos de N-arilo XXII de la invención se muestra en el esquema de reacción 22. La aminación reductiva del fenol-aldehido protegido 2 con una anilina apropiada 63 (u otra heteroarilamina) proporciona el intermediario de amina aromática sustituida 64. La N-alquilación de la amina aromática 64 con un éster sustituido por halo 65 apropiado en presencia de la base (por ejemplo hexametildisilazida sódica) proporciona el éster N-arilo (o heteroarilo) 66. La desprotección del fenol de amino-éster 66 proporciona el fenol libre 67, el cual luego se somete a reacción de Mitsunobu (por ejemplo utilizando el cianometilentributilfosforano) con un alcohol apropiado 1 para proporcionar el fenol de N-aril aminó-éster alquilatado 68. La desprotección del éster 68 proporciona los ácidos de N-arilo (o N-heteroarilo) XXII de la invención. Alternativamente, el fenol 67 se puede alquilatar con mesilato 7 en presencia de la base (por ejemplo K2C03) seguido por la desprotección del ácido para proporcionar también los ácidos de N-arilo (o N-heteroarilo) XXII de la invención. 27 Reacción de Mitsonobu Aminación Reductiva R3a = cualquiera de los grupos excepto H, y alquilo CrC5 Esquema de Reacción 1 En este y los Siguientes Esquemas de Reacción: A = O ó S 28 Esquema de reacción alternativo 1A para la Preparación del Aldehido IV 3 Esquema de reacción 1A R3 tal como alquilo, arilo o heteroarilo) Esquema de reacción 2 29 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 30 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 31 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 32 Esquema de reacción 10 ^ 2) Reducción 27 Esquema de reacción 11 33 1 32 2) Desprotección 33 4) Desprotección Esquema de reacción 12 34 2) Reacción de Mitsunobu TMSN3oNaN3 ) Reducción de azida a amina Esquema de reacción 35 38 39 1) Reacción de Mitsunobu TMSN3 o NaN3 LGW-«¼PG2 (28) 2) Reducción de azida base a amina 3a_ 1) R -CHO (6) animació *n— red -u~ctíi"v-a R2 R10 R11 R2 R 0 2) Desprotección PGl OS02CH3 (7) x2 XIII 41 4) Desprotección Esquema de reacción 14 36 43 44 Esquema de reacción 15 37 46 47 Desprotegido (Xa = haluro 51 o mesilato) R" = H o alquilo 1) R -ococi 1) R -CHO (6) (17) aminación reductiva 2) Desprotección 2) Desprotección XIV XV Esquema de reacción 16 38 (Hal = IoBr Esquema de reacción 17 39 XVIII 58 Esquema de reacción 18 (Ha! = Br or I) Acoplamiento de Stille Esquema de reacción 19 40 Esquema de reacción 20 2) Hidroboración 56 62 Esquema de reacción 21 41 (66) (67) Ácido desprotegido Esquema de reacción 22 A menos que se indique lo contrario , el término "alquilo inferior" , "alquilo" o "alqu" como se usó en la presente solo o como parte . de otro grupo incluye 42 hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, más preferiblemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, y puede incluir opcionalmente un oxigeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, , 4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilfenilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, diferentes isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares asi como grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por e emplo F, Br, Cl o I o CF3, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de los grupos R3. A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos (que contienen 1 6 2 enlaces dobles) saturados o parcialmente insaturados que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monociclicalquilo, biciclicalquilo y triciclicalquilo, que 43 contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y el cual se puede fusionar a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para el arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, y cualquiera de tales grupos puede ser sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo. El término "cicloalquenilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos, preferiblemente 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo ejemplificados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que se pueden sustituir opcionalmente como se define para el cicloalquilo. El término "cicloalquileno" como se usa en la presente se refiere a un grupo "cicloalquilo" el cual incluye 44 enlaces libres y es asi es un grupo de enlace tal como y similares, y se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente por "cicloalquilo". El término "alcanoilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo. A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, y pueden incluir opcionalmente un oxigeno o un nitrógeno en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, ' 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4 , 8 , 12-tetradecatrienil , y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes , es decir, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, 45 arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo indicados en la presente . ? menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un enlace triple en la cadena normal, y pueden incluir opcionalmente un oxigeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, es decir, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo indicados en la presente . Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se utilizan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquenilo y alquinilo como se describen anteriormente 46 que tienen un sustituyente arilo. Donde los grupos alquilo como se definieron anteriormente tienen enlaces sencillos para enlazarse a otros grupos en dos diferentes átomos de carbono, siendo grupos "alquileno" terminados y pueden ser sustituidos opcionalmente como se definió anteriormente para "alquilo". Donde los grupos alquenilo como se definió anteriormente y grupos alquinilo como se definió anteriormente, respectivamente, tienen un enlaces sencillos para enlazarse a dos diferentes átomos de carbono, son "grupos alquin'ileno" y "grupos alquenileno" terminados, respectivamente, y pueden ser sustituidos opcionalmente como se definió anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". (CH2)X, (CH^x1, (CH2)X2, (CH2)X3 (CH2)x4, (CH2)m o (CH2)n incluyen grupos alquileno, alenilo, alquenileno o alquinileno, como se definió en la presente, cada uno de los cuales puede incluir opcionalmente un oxigeno o nitrógeno en la cadena normal, que puede incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C3-C6, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi ; el sustituyente alquilo puede ser un radical alquileno de 1 a 4 carbonos que se puede enlazar a uno o dos carbonos en el grupo (CH2)Xí (CH2) ?a, (CH2)X2, (CH2)X3, (CH2)X4, (CH2)m o (CH2)n para formar un grupo cicloalquilo con los mismos. 47 Los ejemplos de (CH2)x, (CH2)X2, (CH2)X3, (CH2)xS (CH2)m, (CH2)n, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen — CE=CH-CH2 , CH2CH=CH — r — CHC-CÍL, , — C¾— C— ti O — CH2 — CE- — CH2 — C — CE2C=CCH2 f C=CH-CH2- O (CH2)2 , (CH2)3 , {C¾>4 , (C¾)2— C-CH2C?L, ^ — CH- C3-3 C3H7 CH^CH, ?2?5 €¾— CH=CH2 CH C=C¾ — CH CH — CH- I CH- CH- — C — -CHj-CH— CH- -C¾CH , C¾CBC¾— , |HCH2- , CHCÍ^CÍL, , C¾ C2E5 CH3 C2HS -CHCHCH,— , _CH2_C_CH2_/ _(CH2)5- , — (CH.J.-C-CH,— CH3 CX CE3 CH3 -CH2-CH-C¾ , — «3¼>A-CH— , CEj CH— C , C¾ — CH^-CH-CH-CIL,— , —^-CH-CI^— CH— # — CH-CH2C¾— # CHj CH3 CH ¦3, OCB, i — CH— CH-CHj — CH^OCHJJ f — OCHjCH- — C^NHCE^- -KHCH2CH2 , (CH2)3— CF2 , — CÍ^-K-CH- or ~ N-C¾CE2- 48 El término "halógeno" o "halo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, e yodo asi como CF3, prefiriéndose el cloro o flúor. El término "ión metálico" se refiere a iones de metal álcali tales como sodio, potasio o litio e iones metálicos alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, asi como zinc y aluminio. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" o el grupo donde Q es C, como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monociclicos y biciclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2- naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbociclico o a un anillo heterociclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) por ejemplo y por ejemplo pueden ser sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, 50 aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo indicados en la presente. A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se usó en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriormente mencionados alquilo, aralquilo o arilo enlazados a un átomo de oxigeno. A menos que se indique lo contrario, el término "amino sustituido" como se usó en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes se pueden sustituir además con un ácido carboxilico y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo como se indicó anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperacinilo, 4-alquil-l-piperacinilo, 4-ara-lquil-l-piperacinilo, 4- 51 diaralquil-1-piperacinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi. A menos que se indique lo contrario, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se usó en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, aralquilo o arilo enlazados a un átomo de sulfuro. A menos que se indique lo contrario, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se usó en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, arilo o arilalquilo enlazados a un átomo de nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, el término "acilo" como se usó en la presente por si mismo o parte de otro grupo, como se define en la presente, se refiere a un radical orgánico enlazado a un grupo carbonilo; ^ H ^ ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R3 unidos a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término "cicloheteroalquilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o 52 parcialmente insaturado de 5-, 6- 0 -miembros que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno y/o sulfuro, enlazado a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente vía el enlazador (CH2)P (donde p es 1, 2 ó 3) , tal como y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo o arilo indicados en la presente. Además, cualquiera de los anillos de cicloheteroalquilo se puede fusionar a un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5- o 6-miembros que incluye 53 donde Q es N, que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno o sulfuro, y tales anillos se fusionan a un anillo a ilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo benzotiofenilo, indolilo) , e incluyen N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes para alquilo o arilo indicados anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: similares 54 .El término "cicloheteroalquilalquilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo como se definió anteriormente enlazados a través de un átomo C o heteroátomo a la cadena (CH2)P. El término "heteroariloalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente enlazado a través de un átomo C o heteroátomo a la cadena -CH2)P-, alquileno o alquenileno como se definió anteriormente. El término "polihaloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo "alquilo" según lo definido anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término "polihaloalquiloxi" como se utiliza en la presente se refiere- a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como lo definido anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF3CH20, CF30 o CF3CF2CH20. El término "ésteres de profármaco" según lo usado en la presente incluye ésteres de profármaco los cuales se conocen en la técnica para los ésteres del ácido carboxilico y fosforoso tales como metilo, etilo, bencilo y similares. 55 Otros ejemplos del éster de profármaco de R4 incluyen los siguientes grupos: ( 1-alcanoiloxi ) alquilo tal como, en donde Ra, Rb y Rc son H, alquilo, arilo o arilalquilo; sin embargo, RaO no puede ser HO. Ejemplos de tales ásteres de profármaco R4 incluyen -C4H9C02CH2- 56 en donde Ra puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo) , arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo) Rd es H, alquilo, halógeno o alcoxi, Re es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y ¾ es 0, 1 ó 2. Donde los compuestos de la estructura I en forma ácida pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como sales de metal álcali tales como litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como calcio o magnesio asi como zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L) , etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris- (hidroximetil ) aminometano (TRIS) , N-metil glucosamina (NMG) , trietanolamina y deshidroabietilamina . Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera o los sustituyentes R. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma enantiomérica o diastereomérica o en mezclas de las mismas. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de inicio. Cuando -los productos díastereoméricos o enantioméricos son preparados, pueden separarse por métodos convencionales por ejemplo, 57 cristalización cromatografica o fraccionaria. Donde se desee, los compuestos de la estructura I pueden utilizarse en combinación con uno o más agentes hipolipidémicos o agentes reductores de lipidos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos incluyendo agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos , inhibidores de la agregación de plaqueta, y/o los agentes anti-osteoporosis , los cuales se pueden administrar oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección. El agente ' hipolipidémico o agente reductor de lipidos que se puede usar opcionalmente en combinación con los compuestos de la fórmula I de la invención, puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de esqualeno sintetasa, derivados ácidos fibricos, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores cotransportadores del ácido ileal NaVbiliar, los sobrerreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes del ácido biliar, y/o ácido nicotinico y derivados de los mismos. Los inhibidores de MTP usados en la presente incluyen inhibidores de MTP descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,595,872; 5,739,135; 5,712,279; 5,760,246; 5,827,875; 5,885,983 y Solicitud Norteamericana 58 No. de serie 09/175, 180 presentada el 20 de octubre de 1998, ahora la Patente Norteamericana No. 5,962,440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las Patentes anteriores y Solicitudes Norteamericanas son incorporadas en la presente por referencia . La mayoría de los inhibidores de MTP preferidos que se usarán de acuerdo con la presente invención incluyen inhibidores de MTP preferidos indicados en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,739,135 y 5,712,279, y en la Patente Norteamericana No. 5,760,246. El inhibidor de MTP más preferido es 9-[4-[4-[[2- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) -9H-fluoreno-9-carboxamida El agente hipolipidémico pueden ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, 59 mevastatina y compuestos relacionados como los descritos en la Patente Norteamericana No. 3,983,140, la lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,231,938, la pravastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,346,227, la simvastatina y compuestos relacionados como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden usarse en la presente incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente Norteamericana No. 5,354,772, la atorvastatina descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,681,893; 5,273,995; 5,385,929 y 5,686,104, la itavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) ) descrita en la Patente Norteamericana No. 5,011,930, la visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente Norteamericana No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente Norteamericana No. 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,613,610, los análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como los descritos en la Solicitud PCT O 86/03488, 6- [2- (sustituido-pirrol-l-il) -alquil) piran-2-onas y derivados de los mismos como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado 60 del ácido pentanedioico 3-sustituido) , análogos de dicloroacetato, imidazol de mevalonolactona como se describe en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, pirrólo 2 , 3-disustituido, derivados furan y tiofeno como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,686,237, octahidronaftálenos tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,506,219 y 5,691,1322. Además, los compuestos del ácido fosfónico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para el uso en la presente se describen en el documento GB 2205837. Los inhibidores de sintetasa esqualeno adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,712,396, los descritos por Biller y colaboradores, J. Med. Chem., 1988, Vol . 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoid (fosfinil-metilo) fosfonatos asi como otros inhibidores de la sintetasa esqualeno conocidos, por ejemplo, como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 61 4,871,721 y 4, 924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) . Además, otros inhibidores de sintetasa esqualeno adecuados para el uso en la presente incluyen terpenoid pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano y colaboradores, J. Med. Chem., 1977, _20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y análogos de preesqualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. y colaboradores, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Extracto, Tabla de contenidos, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Otros agentes hipolipidémicos adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fibrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como los descritos en la Patente Norteamericana No. 3,674,836, siendo preferidos el probucol y gemfibrozil, los secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sefadex (Secholex®, Policexide®) y colestagel (Sankyo/Geltex) , asi como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida) , imanixil 62 (HOE-402), tetrahídrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cianamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida), ácido nicot nico (niacin) , acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicilico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,759,923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e iones tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 4, 027, 009 y otros agentes reductores del colesterol en suero conocidos. El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como el descrito en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999) , (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi y colaboradores, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677 : a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett . (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: p ysiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause y colaboradores, Editor(s): Ruffolo, Robert R. , Jr.; Hollinger, Mannfred A. , Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y colaboradores, Curr. ed. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a seríes of substituted N-phenyl-N' - [ (1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y colaboradores, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) así como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 e YIC-C8-434. El agente hipolipidémico puedé ser un sobreregulador de la actividad del receptor de LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de absorción del colesterol preferiblemente SCH48461 (ezetimibe) de Schering-Plough así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998). 64 El agente ipolipidémico puede ser un inhibidor cotransportador del ácido ileal NAVbiliar tal como el descrito en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . El agente modulador de lipidos puede ser un inhibidor de la proteina de transferencia del colesteril éster (CETP) tal como CP 529,414 de Pfizer asi como los descritos en el documento WO/0038722 es decir (torcetrapib) y en los documentos EP 818448 (Bayer) y EP 992496 y SC-744 y SC-795 de Pharmacia asi como CETi-1 y JTT- 705. El inhibidor de citrato liasa ATP que se puede usar en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,447,954. El otro agente de lipidos también incluye un compuesto de fitoestrógeno tal como se describe en el documento WO 00/30665 incluyendo la proteina de frijol de soya aislada, el concentrado de proteina de soya o harina de soya asi como una isoflavona tal como genisteina, daidzeina, gliciteina o equol, o fitosteroles , fitostanol o tocotrienol como se describe en el documento WO 2000/015201; un inhibidor de la absorción del colesterol de beta-lactama tal como el descrito en el documento EP 675714; un sobreregulador del HDL tal como un agonista LXR, un agonista alfa PPAR y/o un agonista FXR; un agonista delta PPAR (por ejemplo GW-501516, referencia: Oliver, Jr., W.R., y colaboradores, Proc. Nacional. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311), un promotor 65 de catabolismo de LDL tal como descrito en el documento EP 1022272; un inhibidor de intercambio de sodio-protón tal como el descrito en el documento DE 19622222; un inductor del receptor de LDL o un glucósido esteroidal tal como los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,698,527 y GB 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, a-tocoferol o retinol como los descritos en el documento WO 94/15592 asi como Vitamina C y un agente antihomocisteina tal como ácido fólico, un folato, Vitamina B6, Vitamina B12 y Vitamina E; isoniazid como el descrito en el documento WO 97/35576; un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de H G-CoA sintasa, o un inhibidor de lanosterol demetilasa como el descrito en el documento WO 97/48701; un agonista PPAR d para el tratamiento de la dislipidemia; o un elemento de regulación del esterol que enlaza la proteina I (SREBP-1) como se describe en el documento WO 2000/050574, por ejemplo, un esfingolipido, tal como ceramida, o esfingomielenasa neutral (N-S ase) o fragmentos de los mismos. Las Patentes Norteamericanas anteriormente mencionadas se incorporan en la presente por referencia. Las cantidades y dosificaciones usadas estarán indicadas en la Physician'' s Desk Reference y/o en las patentes indicadas anteriormente. Los compuestos de fórmula I de la invención serán usados en una relación de peso al agente hipolipidémico (estando presente) , dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferiblemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100. La dosis administrada se debe ajustar cuidadosamente de acuerdo a la edad, peso y condición del paciente, asi como la ruta de administración, forma de dosificación, régimen y el resultado deseado. Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como las descritas en las varias Patentes y Solicitudes descritas anteriormente. Se usarán las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico, donde sea aplicable, como se indica en la última edición de la Physicians ' Desk Reference. Para la administración oral, un resultado satisfactorio se puede obtener usando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg y preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al dia. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, . y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al dia. 67 Para la administración oral, un resultado satisfactorio se puede obtener usando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o rosuvastatina en dosificaciones usadas como se indica en la Physicians' Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 2000 mg, y preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg. El inhibidor de sintetasa esqualeno se puede usar en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 80, y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas contendrá el inhibidor de la sintetasa esqualeno en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. El agente hipolipidémico puede también ser un 68 inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol como el descrito en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO como los descritos en el documento WO 97/12613, isotiazolonas como las descritas en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como los descritos por Sendobry y colaboradores "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y colaboradores, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden usar juntos en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación orales separadas tomadas al mismo tiempo. Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación como se describe anteriormente en dosis solas o divididas de una a cuatro veces al dia. Puede ser recomendable iniciar un paciente con una combinación de dosis baja y trabajar gradual a una combinación de dosis alta. El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o 69 rosuvastatina asi como niacina y/o colestagel. El otro agente antidiabético que puede ser usado opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicérnicos incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos preferiblemente que tienen un mecanismo de acción diferente de los compuestos de fórmula I de la invención, los cuales pueden incluir biguanidas, sulfonilureas , inhibidores de glucosidasa, agonistas PPARy tales como tiazolidindionas , agonistas PPARa tales como derivados del ácido fibrico, agonistas o antagonistas PPAR5, agonistas PPARa/d duales, inhibidores aP2, inhibidores de dipeptidol peptidasa IV (DP4), inhibidores SGLT2, inhibidores de glicógenfosforilasa, péptido-1 (GLP-1) tipo glucagón, inhibidores de PTP-1B (proteina de tirosina fosfatasa-??) , inhibidores de (??ß-HSD 1 ( ??ß-hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1) y/o meglitinidas , asi como insulina. El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente HCl metformina. En donde el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la estructura I se usarán en una relación de peso para biguanida dentro del intervalo de 70 aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 5:1. El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la Patente Norteamericana No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúan en el canal de ATP-dependiente de células-ß, prefiriéndose gliburida y glipizida, que pueden administrarse en la misma dosificación o en formas de dosificación oral separadas. Los compuestos de estructura I se usarán en una relación de peso para la sulfonilurea en el intervalo .de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.02:1 a aproximadamente 5:1. El agente antidiabético oral puede también ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,639,436), los cuales se pueden administrar en la mismo o en formas de dosificación oral separadas. Los compuestos de estructura I se usarán en una relación de peso para el inhibidor de glucosidasa dentro del 71 intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 10:1. Los compuestos de la estructura I pueden usarse en combinación con un agonista de PPARy tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinediona u otros sensibilizadores de la insulina (los cuales tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes con NIDDM) tal como rosiglitazona (Glaxo SmithKline) , pioglitazona (Takeda) , MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente Norteamericana No. 5,594,016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 o balaglitazona (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouc i ) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de la estructura I se usarán en una relación de peso para la tiazolidinediona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10:1. La sulfonilurea y tiazolidinediona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de un agente antidiabético oral se pueden incorporar en una sola tableta con los compuestos de la estructura I . Los compuestos de la estructura I pueden también 72 usarse en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) tal como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,614,492 para Habener, cuya descripción es incorporada en la presente por referencia), así como AC2993 (Amylin) y LY-315902 (Lilly), que se pueden administrar vía una inyección, intranasal, inhalación o por dispositivos transdermales o bucales. Donde está presente, metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa, acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) se pueden usar en formulaciones como las descritas anteriormente y en cantidades y dosificaciones como se indica en la Physician' s Desk Reference (PDR) . Donde está presente, metformina o sales del mismo se pueden usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día el cual se puede administrar en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Donde está presente, el agente antidiabético de tiazolidinediona se puede usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2000 mg/día que se puede administrar en dosis únicas o divididas una a cuatro veces al día. 73 Cuando está presente la insulina, puede ser usada en formulaciones, cantidades y dosificación como se indica por la Physician' s Desk Reference. Cuando están presentes los péptidos GLP-1 se pueden administrar en formulaciones orales bucales, por administración nasal o parenteral como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 y 5,631,224 las cuales se incorporan adjunto por referencia . El otro agente antidiabético puede también ser un agonista PPAR a/? dual tal como ??-242/tesaglitazar (Astra/Zeneca; como se describe: en B. Ljung y calaboradores, J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863), GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP-297/MK-767 (Kyorin/Merck; según lo descrito en: K. Yajima y calaboradores, Am. J. Physiol. Endocrinol . Metab. , 2003, 284: E966-E971) asi como los descritos por Murakami y colaboradores, " Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha ( PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Act'ivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) o los compuestos (de Bristol-Myers Squibb) descritos en la Patente Norteamericana No. 6414002. El agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2 tal como el descrito en la Solicitud Provisional 74 Norteamericana No. 60/158,773, presentada el 12 de octubre de 1999 (registro del abogado LA49) , usando dosificaciones como se indica en la presente. Se prefieren los compuestos indicados como preferidos en la Solicitud anterior. El agente antidiabético puede ser un inhibidor de aP2 tal como el descrito en la Solicitud Norteamericana No. de serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/127,745, presentada el 5 de abril de 1999 (registro del abogado LA27*) , usando dosificaciones como se indica en la presente. Se prefieren los compuestos indicados como preferidos en la Solicitud anterior. El agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 (Dipeptidil peptidasa IV) tal como se describe en la Solicitud Provisional 60/188,555 presentada el 10 de marzo de 2000 (registro del abogado LA50) , documentos WO99/38501, W099/46272, W099/67279 ( PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (l-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl ) amino] ethyl] amino] acetyl] -2-ciano- (S) -pyrrolidine) (Novartis) (preferido) como se describe por Hughes y colaboradores, Biochemistry, 38 (36) , 11597-11603, 1999, TSL-225 (tryptophyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid (descrito por Yamada y colaboradores, Bioorg. & Med. Chem. Lett . 8 .(1998) 1537-1540, 2-cyanopyrrolidides y 4-cyanopyrrolidides como se describe por Ashworth y 75 colaboradores, Bioorg. & ed. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) usando dosificaciones como se indica en las referencias anteriores. La meglitinida que se puede usar en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o K7AD1229 (PF/Kissei) , prefiriéndose repaglinida. El compuesto de fórmula I deberá usarse en una relación de peso para la meglitinida, agonista PPAR ?, agonista dual PPAR a,/?, inhibidor de aP2, inhibidor de DP4 o inhibidor de SGLT2 dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10:1. El otro tipo de agente terapéutico que se puede usar opcionalmente con un compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad incluyendo un agonista del receptor de la melanocortina (MC4R) , un antagonista del receptor de la hormona que concentra la melanina (MCHR) , un antagonista del receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR) , un antagonista del receptor de la orexina, un agonista de CCK (colecistoquinina) , agonistas de GLP-1, un antagonista de NPYl o NPY5., antagonista del factor de liberación de la corticotropina (CRF) , modulador del receptor-3 de histamina (H3) , modulador de PPARy, modulador de PPAR6, agonista adrenérgico beta 3, inhibidor de lipasa, 76 inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y dopamina) , agonista del receptor de la erotonina (por ejemplo BVT-933) , inhibidor de aP2, agonista del receptor de la tiroides y/o agente anoréctico. El agonista adrenérgico beta 3 que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,541,204; 5,770,615; 5,491,134; 5,776,983 y 5,488,064, prefiriéndose AJ9677, 1750,355 y CP331648. El inhibidor de lipasa el cual se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme) , prefiriéndose orlistat . El inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y dopoamina) que se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson y Johnson) o CNTF/axocina (Regeneron) , prefiriéndose sibutramina y topiramato. El agonista del receptor de la tiroides el cual se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser' un ligando del receptor de la tiroides como se describe en el documento W097/21993 (ü. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) , GB98/284425 (KaroBio) , y la Solicitud 77 Provisional Norteamericana 60/183,223 presentada el 17 de febrero de 2000, prefiriéndose los compuestos de las Solicitudes de KaroBio y la Solicitud Provisional anterior. El agente anoréctico el cual se puede usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser fenfluramina, dexfenfluramina, fluxoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilopropanolamina o mazindol. Otros agentes anorécticos que se pueden usar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I incluye CNTF (factor neurotrópico ciliar) /Axokina (Regeneron) , BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) , antagonistas del receptor de la leptina o cannabinoida, tales como SR-141716/rimonabant (Sanofi) o SLV-319 (Solvay) . Los diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente se pueden usar en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes como los conocido generalmente en la técnica o en la PDR." Los agentes antihipertensivos que se pueden usar en combinación con el compuesto de fórmula I ' de la invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de NEP/ACE, así como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores ß-adrenérgicos 78 y otros tipos de agentes antihipertensivos incluyendo diuréticos . El inhibidor enzimático de conversión de la angiotensina, el cual puede ser usado en la presente incluye los que contienen una porción rnercapto (-S-) tal como derivados de prolina sustituida, tales como cualquiera de los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,046,889 de Ondetti y colaboradores, mencionada anteriormente, prefiriéndose captopril, que es, 1- [ (2S) -3-mercapto-2-metilpropionil] -L-prolina, y derivados de mercaptoacil de prolinas sustituidas tales como cualquiera de los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,316,906, prefiriéndose zofenopril . Otros ejemplos de rnercapto que contienen inhibidores de ACE que pueden ser usados en la presente incluyen rentiapril (fentiapril, Santen) descrito en Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); asi como pivopril e YS980. Otros ejemplos de inhibidores enzimáticos que convierten a la angiotensina que se pueden usar en la presente incluyen cualquiera de los descritos en la Patente Norteamericana No. 4,374,829 mencionada anteriormente, prefiriéndose N- (l-etoxicarbonil-3-fenilopropil) -L-alanil-L-prolina, que es, enalapril, cualquiera de los amino o imino ácidos sustituidos de fosfonato o sales, descritos en la 79 Patente Norteamericana No. 4, 452,790, prefiriéndose (S)-l-[6-amino-2- [ [hidroxi- (4-fenilbutil) fosfinil] oxi] -1-oxohesil] -L-prolina o (ceronapril) , las fosfinilalcanoil prolinas descritas en la Patente Norteamericana No. 4,168,267 mencionada anteriormente, prefi iéndose fosinopril, cualquiera de las fosfinilalcanoil prolinas sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 4,337,201, y los fosfonamidatos descritos en la Patente Norteamericana No. 4,432,971 descrita anteriormente. Otros ejemplos de inhibidores de ACE que pueden ser usados en la presente incluyen BRL 36,378 de Beecham como se describe en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 80822 y 60668; MC-838 de Chugai descrito en C.A. 102: 72588v y Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); CGS 14824 de Ciba-Geigy (3-([l-ethoxycarbonyl-3-phenyl- (1S) -propyl] amino) -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l- ( 3S) -benzazepine-1 acetic acid HC1) descrito en la Patente Británica No. 2103614 y CGS 16,617 (3 (S) - [ [ (1S) -5-amino-l-carboxypentyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lh-l-benzazepine-l-ethanoic acid) descrito en la Patente Norteamericana No. 4,473,575; cetapril (alacepril, Dainippon) descrito en Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechsst) descrito en la Patente Europea No. 79-022 y Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito en Arzneimittelforschung 34:1254 (1985) , cilazapril (Hoffman-LaRoche) descrito en J. 80 Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) descrito en FEBS Lett . 165:201 (1984); lisinopril (Merck) , indalapril (delapril) descrito en la Patente Norteamericana No. 4,385,051; indolapril (Schering) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), spirapril (Schering) descrito en Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) descrito en Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) descrito en la Patente Norteamericana No. 4,344,949 y CI925 (Warner-Lambert) ( [3S- [2 [R (*) R (*) ]-2-[2-[ [l-(ethoxy-carbonyl) -3-phenylpropyl] amino] -1-oxopropyl] -1, 2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid HC1) descrito en Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) descrito en J. Med. Chem. 26: 394 (1983) . Los inhibidores de ACE preferidos son captopril, fosinopril, enalapril,, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril y moexipril. Los inhibidores de NEP/ACE se pueden también usar en la presente debido a que poseen actividad inhibitoria de la endopeptidasa neutral (NEP) y actividad inhibitoria de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) . Los ejemplos de inhibidores de NEP/ACE adecuados para el uso en la presente incluyen los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,362,727.5; 366,973; 5,225,401; 4,722,810; 5,223,516; 4,749,688, Patentes Norteamericanas Nos. 5,552,397; 81 5,504,080, 5,612,359; 5,525,723, Solicitudes de Patente Europea 0599,444; 0481,522; 0599,444; 0595,610, Solicitudes de Patente Europea 0534363A2; 534,396 y 534,492, y Solicitud de Patentes Europea 0629627A2. Se prefieren los inhibidores de NEP/ACE y dosificaciones de los mismos que se indican como preferidos en las Patentes/Solicitudes anteriores, tales Patentes Norteamericanas se incorporan en la presente por referencia; siendo los más preferidos omapatrilat, BMS 189,921 ácido ( [S-(R*,R*) ] -hexahidro-6- [ (2-mercapto-l-oxo-3-fenilopropil) amino] -2 , 2-dimetil-7-oxo-lH-azepina-l-acético (gemopatrilat) ) y CGS 30440. El antagonista del receptor de la angiotensina II (también referido en la presente como antagonista de la angiotensina II o antagonista de la AII) adecuado para el uso en la presente incluye, pero no se limita a, irbesartan, losartan, candesartan, telmisartan, tasosartan o eprosartan, con irbesartan, losartan o valsartan como preferidos. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, que contendrán el inhibidor de ACE o antagonista de la AII en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, de manera preferible de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg y más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg. 82 Para la administración parenteral, puede usarse el inhibidor de ACE, antagonista de la angiotensina II o inhibidor de NEP/ACE en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Donde es administrado un fármaco intravenoso, se formulará en vehículos convencionales, tal como agua destilada, solución salina, solución de Ringer u otros portadores convencionales. Se apreciará que las dosificaciones preferidas del inhibidor de ACE y del antagonista de la AII asi como otros antihipertensivos descritos en la presente estarán indicadas en la última edición de la Physician' s Desk Reference (PDR) . Otros ejemplos de agentes antihipertensivos preferidos adecuados para el uso en la presente incluyen omapatrilat (Vanlev®) besilato de amlodipina (Norvasc®) , prazosina HC1 (Minipress®) , verapamil, nifedipina, nadolol, diltiazem, felodipina, nisoldipina, isradipina, nicardipina, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosina, doxazosina, propranolol, y clonidina HC1 (Catapres®) . Los diuréticos que se puede usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactono, e indapamida. Los agentes antiplaqueta que se pueden usar en 83 combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida, anagrelida, e ifetroban, prefiriéndose clopidogrel y aspirina. Los fármacos antiplaqueta se pueden usar en cantidades como las indicadas en la PDR. El ifetroban puede ser usado en cantidades como las indicadas en la Patente Norteamericana No. 5,100,889. Los agentes antiosteoporosis adecuados para el uso en la presente con los compuestos de la fórmula I de la invención incluyen la hormona paratiroides o bisfosfonatos, tales como MK-217 (alendronato) (Fosamax®) . Las dosificaciones usadas están indicadas en la PDR. Al realizar nuestro el método de la invención, se usará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la estructura I, con o sin otro agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada. Los compuestos pueden administrarse a especies mamxferas incluyendo humanos, monos, perros, etc., por una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por una ruta parenteral en la forma de 84 preparaciones inyectables. La dosis para adultos preferiblemente es entre 50 y 2, 000 mg por día, la cual se puede administrar en una sola dosis o en la forma de dosis individual de 1-4 veces al día. Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de un tamiz de 60 malla .y llenada en una cápsula de gelatina del No. 1. Una preparación inyectable típica es producida mediante colocar asépticamente 250 mg de compuestos de estructura I en un frasco, liofilizado y sellado asépticamente. Para uso, el contenido del frasco se mezcla con 2 mi de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. 85 Las siguientes abreviaturas se usan en los ej emplos : Ph = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo TMSN3 = trimetilsilil azida TMSCHN2 = trimetilsilil diazornetano TBS = terc-butildimetilsililo TBDPS = terc-butildifenilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc = terc-butoxicarbanilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicá'rbonilo THF = tetrahidrofuran ET20 = dietiléter hex = hexanos EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = IPA = isopropanol DMSO = dimetilsulfóxido DME = 1,2 dimetoxietano DCE = 1,2 dicloroetano HMPA = triamida hexametifosfórica HOAc o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético PTSA = pTSOH = ácido para-toluensulfónico i-Pr2NEt = diisopropiletilamina Et3N = TEA = trietilamina Et2NH = dietilamina NMM = metil morfolina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH4 = borohidruro de sodio NaBH (OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio LiAl¾ = hidruro de litio aluminio n-BuLi = n-butilitio Pd/C = paladio en carbón Pt02 = óxido de paladio KOH = hidróxido de potasio NaOH = hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio K2CO3 = carbonato de potasio NaHC03 = bicarbonato de sodio H2SO4 = ácido sulfúrico KHSO4 = potasio hidrógeno fosfato DBU = 1, 8-diazabiciclo [5, 4.0] undec-7-eno 87 EDC (o EDC. HC1) o EDCI (o EDCI.HC1) o EDAC = clorhidrato 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato 1-( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) HOBT o HOBT.H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol Reactivo BOP = benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato NaN (TMS)2 = hexametildisilazida de sodio o bis (trimetilsilil) amida de sodio Ph3P = trifenilofosfina Pd(OAc)2 = acetato de paladio (Ph3P)4Pd° = tetrakis trifenilfosfina paladio DEAD = dietil azodicarboxilato DIAD = diisopropil azodicarboxilato Cbz-Cl = bencil cloroformiato CAN = nitrato de amonio cérico Si02 = gel de sílice SAX = Strong Anión Exchanger SCX = Strong Catión Exchanger Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto (s) h u hr = hora (s) L = litro mi = mililitro 88 µ? = microlitro µ = micromolar g = gramo ( s ) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol(es) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa delgada CLAR = cromatografía líquida de alta resolución LC/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa EM o Espec Mas = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear datos espectrales de RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; br = amplio; t = triplete pf = punto de fusión ee = exceso enantiornérico Los siguientes ejemplos representan las modalidades preferidas de la invención. 89 A una solución a 0°C de ácido 4-metil-2-fenil- 1, 2, 3-triazol-5-carboxílico (2.0 g; 9.8 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó gota a gota borano en THF (29.5 mi de una solución 1 M; 29.5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la solución clara fue agitada a temperatura ambiente por 20 h, luego vertida en una mezcla de hielo/H20. La mezcla fue extraída con EtOAc (100 mi) . La fase orgánica fue lavada con ¾0 (50 mi), NaOH NI acuoso (50 mi), H20 mi (2 x 50 mi), secada ( a2S04) , y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte A (1.80 g; 100%) como cristales blancos. B.
A una solución a 0°C del compuesto de la Parte A (300 mg; 1.71 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (232 mg; 1.90 90 mmol) y Ph3P (524 mg; 2.0 mmol) en THF anhidro (15 mi) fue agregado gota a gota DEAD (400 µ?; 2.2 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles fueron retirados in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte B (440 mg; 88%) como un sólido . C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (100 mg; 0.34 mmol), clorhidrato del éster metílico de glicina (50 mg; 0.40 mmol) y Et3N (50 mg; 0.50 mmol) en MeOH (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y NaBH4 (18 mg; 0.50 mmol) fue agregado en porciones (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego dividida entre EtOAc y ¾0. La fase orgánica fue secada ( a2S04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (72 mg; 66%) como un aceite. 91 D.
Una solución del compuesto de la Parte C (10 mg; 0.032 mmol) , 4-metoxifenil cloroformiato (6 mg; 0.032 mmol) y Et3N (200 µ?; 1.44 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue disuelto en THF (2 mi) y fue agregado LiOH acuoso (0.5 mi de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1 acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada ( a2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% eOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 10 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para dar el compuesto de titulo (7 mg; 43%) como un sólido. [M + H]+= 503.2 ½ RMN (CHCI3) : d 8 2.44 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.04-4.56 (2H, 2s)f 4.58-4.68 (2H, 2s) , 5.19-5.21 (2H, 2s) , 6.85-6.92 (2H, m) , 7.00-7.75 (4H, m) , 7.25-7.38 (3H, m) , 7.44-7.48 (2 H, m) , 92 8.00-8.02 (2H, m) .
Ejemplo 2 Una solución del compuesto de la Parte C del ejemplo 1 (10 mg; 0.032 mmol) , cloruro de benzoilo (5 mg; 0.032 mmol) y Et3N (200 µ?; 1.44 mmol) en CH2C12 (1 mi), se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue disuelto en THF (2 mi) y fue agregado LiOH acuoso (0.5 mi de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a-0% A: 100% B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 10 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm. ; columna Y C ODS de 20 x 100 raía) para dar el compuesto de titulo (9 mg; 60%) como un sólido. 93 Ejemplo 3 una solución a 0°C del compuesto de la Parte del e emplo 1 (300 mg; 1.71 mmol), 3-hidroxibenzaldehido (232 mg; 1.90 mmol) y Ph3P (524 mg; 2.0 mmol) en THF (15 mi) fue agregado gota a gota DEAD (400 µ?; 2.2 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte B (390 mg; 77%) como un sólido . B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (100 mg; 0.34 mmol), clorhidrato del éster metílico de glicina (50 mg; 94 0.40 mmol) y Et3N {50 mg; 0.50 mmol) en MeOH (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y fue agregado en porciones NaBH4 (18 mg; 0.50 mmol) (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego dividida entre EtOAc y H20. La fase orgánica fue secada (NaS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (46 mg; 42%) como un aceite. C.
Una solución del compuesto de la Parte B (10 mg; 0.032 mmol), 4-metoxifenil cloroformiato (6 mg; 0.032 mmol) y Et3N (200 µ?; 1.44 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agitó a temperatura ambxente.por 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue disuelto en THF (2 mi) y fue agregado LiOH acuoso (0.5 mi de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue 1 95 lavada con H0, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10% eOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 10 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm. columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para dar el compuesto de titulo (4 mg; 26%) como un sólido. [M + H]+ = 503.2 1R RMN (CD'C13) : 6 2.44 (3H, s) , 3.78 (3H, s), 4.07 ? (2H, ), 4.63-4.72 (2H, ), 5.20-5.22 (2H, ), 6.85-7.05 (7H, m) , 7.26-7.32 (2H, m) , 7.43-7.47 (2 H, m) , 7.99-8.01 (2H, m) Ejemplo 4 A una solución del compuesto de la Parte B del ejemplo 3 (10 mg; 0.032 mmol) , cloruro de benzoilo (5 mg; 0.032 mmol) y Et3N (200 µ?; 1.44 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue disuelto en THF (2 mi) y fue agregado LiOH acuoso (0.5 mi de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. 96 El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% ¾0 + 0.1% TFA) por 10 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm. ; columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para dar el compuesto de titulo (16 mg; 90%) como un sólido.
E emplo 5 A una solución del compuesto de la Parte A del ejemplo 1 (500 mg; 2.86 mmol) en CH2CI2 (10 mi) fue agregado PBr3 (1.55 g; 2.86 mmol) y la solución fue agitada a temperatura ambiente por 2 h. La reacción fue dividida entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi) . La fase orgánica fue lavada sucesivamente con NaHC03 acuoso y agua, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte A (600 mg; 83%) como un sólido blanco. 97 B. CH3 Ph- CN Una mezcla del compuesto de la Parte A (600 mg; 2.38 mmol), KCN (300 mg; 2.50 mmol) y 18-corona-6 (200 mg; 0.76 mmol) en MeCN (10 mi) fue sometida a reflujo bajo atmósfera de N2 por 2 h. CL7AR indicó que todo el bromuro de inicio se habla consumido en este punto. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y ¾0. La fase orgánica fue secada ( a2S04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (500 mg; 99%) como un aceite, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. C.
Una solución del compuesto de la Parte B (2.0 g; 10.0 mmol) en HCl concentrado (2.2 mi) y MeOH (35 mi) fue calentado en un tubo sellado por 3 h a 85°C. CLAR analítica mostró que la mezcla contenia 80% de producto, 10% de ácido y 10% de material de inicio. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc y NaHCC>3 acuoso saturado. La fase orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 10:1 a 5:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (1.30 g; 56%) como un sólido 98 blanco . D.
A la solución a -78 °C del compuesto de la Parte C (1.30 g; 5.62 mmol) en THF (5 mi) se agregó gota a gota una solución de LiAlH4 en THF (5.0 mi de una solución 1 ) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. En este punto, CLAR mostró que todo el material de inicio se había consumido. La reacción fue enfriada rápidamente por la adición cautelosa gota a gota de H20 a 0°C. El sólido blanco resultante fue filtrado y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente gradual de 2:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (1.0 g 88%) como un sólido blanco. E.
A una solución a 0°C del compuesto de la Parte D (100 mg; 0.4-9 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (61 mg 0.50 mmol) y Ph3P (140 mg; 0.53 mmol) en THF anhidro (2 mi) se agregó gota a gota DEAD (95 µ?; 0.60 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles fueron retirados 99 in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 5:1 a 3:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte E (163 mg; 99%) como un sólido. F.
Una mezcla del compuesto de la Parte E (100 mg; 0.33 mmol) , clorhidrato del éster metílico de glicina (50 mg; 0.40 mmol) y Et3N (70 µ?; 0.50 mmol) en MeOH (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y a NaBH4 (15 mg; 0.40 mmol) fue agregado en porciones (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego dividida entre EtOAc y H20. La fase orgánica fue secada ( a2S04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte F (100 mg; 80%) como un aceite. G.
Una solución del compuesto de la Parte F (100 mg; 0.26 mmol), 4-metoxifenil cloroformiato (56 mg; 0.30 mmol) y 100 Et3N (42 µ?; 0.30 mmol) en CH2C12 (1 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue disuelto en THF (3 mi) y fue agregado LiOH acuoso (1.0 mi de una solución de 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con ¾0, secada ( a2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 30 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 30 x 250 mm) para dar el compuesto de titulo (54 mg; 40%) como un sólido. [M + H]+ = 517.3 ½ RMN (CDC13) : d 2.40 (3H, s) , 3.17-3.20 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.02-4.03 (2H, m) , 4.26-4.30 (2H, m) , 4.55-4.60 (2H, ss) , 6.81-6.92 (5H, m) , 6.99-7.10 (2H, m) , 7.20-7.31 (2H, m) , 7.41-7.46 (2H, m) , 7.96-7.98 (2H, m) .
Ejemplo 6 101 A una solución a 0°C del compuesto de la Parte D del ejemplo 5 (100 mg; 0.49 mmol) , 3-hidroxibenzaldehido (61 mg; 0.50 mmol) y Ph3P (140 mg; 0.53 mmol) en THF anhidro (2 mi), se agregó gota a gota DEAD (95 µ?; 0.60 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles fueron retirados in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente gradual de 5:1 a 3:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte A (45 mg; 30%) como un sólido. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (50 mg; 0.33 mmol), clorhidrato de éster metílico de glicina (50 mg; 0.40 mmol) y Et3N (70 µ?; 0.50 mmol) en MeOH (2 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó NaBH4 (15 mg; 0.40 mmol) en porciones (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente 102 durante 30 minutos, luego se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó (NA2S0ii) y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (S1O2; gradiente gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte F (100 mg; 81%) como un aceite. C.
Una solución del compuesto de la Parte B (100 mg; 0.26 mmol) , cloroformiato de 4-metoxifenilo (56 mg; 0.30 mmol) y Et3N (42 µ?; 0.30 mmol) en CH2C12 (1 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se disolvió en THF (3 mi) y se agregó LiOH acuoso (1.0 mi de una solución de 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de 1 HC1 acuoso. La fase orgánica fue lavada con ¾0, secada (NA2SO4) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0.1% TFA) ; {B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 30 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm.; columna de 30 x 250 mm YMC ODS) 103 para dar el compuesto de título (26 mg; 19%) como un sólido.
[M + H]+ = 517.3 ¾ RMN (CDC13) : d 2.41 (3H, s) , 3.18-3.20 (2H, m) , 3.77 (3H, s), 4.06 (2?,' d, J = 4.4Hz), 4.28-4.32 (2H, m) , 4.60-4.70 (2H, ss), 6.80-6.91 (5H, m) , 7.01-7.05 (2H, m) , 7.25-7.31 (2H, m) , 7.41-7.45 (2 H, m) , 7. 95-7.97 (2H, m) Ejemplo 7 A.
Ph-N 1 Una solución del compuesto de la Parte D del ejemplo 5 (900 mg; 4.43 mmol) en PBr3 (5.0 mi de una solución 1 M en CH2C12) , se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este punto CLAR demostró que todo el material de inicio se había consumido. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue dividido entre EtOAc y H20. La fase orgánica fue lavada con NaHC03 acuoso saturado y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; hexano: EtOAc) 104 para dar el bromuro crudo (427 mg; 36%) . Una mezcla de este material, KCN (290 mg; 4.43 mmol) y 18-corona-6 (1.2 g; 4.54 mmol) en MeCN (5 mi) fue sometió a reflujo bajo atmósfera de 2 por 2 h. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y ?20. La fase orgánica se secó (NA2SO4) y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte A (300 mg; 88%) como un aceite, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. B.
Una solución del compuesto de la Parte A (300 mg; 1.41 mmol) en HC1 concentrado (2 mi) y MeOH (5 mi), fue calentada a 85°C en un tubo sellado durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se dividió entre EtOAc (20 mi) y exceso de NaOH 1 M acuoso y NaHC03 1 M acuoso. El extracto orgánico fue lavado con H20, secado (NA2SO4) y concentrado in vacuo. El residuo fue tratado con trimetilsilildiazometano (1 mi de una solución de 2.0 en hexanos; 2.0 mmol) y MeOH (3 mi) durante 1 h a temperatura ambiente, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; 4:1 hexano: EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (260; 99%) como un aceite incoloro. 105 c.
A una solución 0°C del compuesto de la Parte B (260 mg; 1.06 mmol) en THF (10 mi) se agregó gota a gota una solución de LiALH4 en THF (1.0 mi de una solución 1 M; 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. En este punto TLC demostró que la reacción se completó. La reacción fue enfriada rápidamente a 0°C agregando gota a gota ¾0 (0.5 mi). Los sólidos fueron filtrados y el filtrado fue concentrado in vacuo para dar el alcohol crudo como un aceite. A una solución a 0°C de este material y Et3N (101 mg; 1.0 mmol) en CH2C12 (2 mi) se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (121 mg; 1.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, en tal punto TLC indicó que todo el material de inició se había consumido. La mezcla fue dividida entre EtOAc y H20, y la fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte C (325 mg; 99%) como un aceite. Este material crudo fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional . 106 D.
Una mezcla del compuesto de la Parte C (150 mg; 0.51 mmol) , 4-hidroxibenzaldehído (62 mg; 0.51 mmol) y K2C03 (210 mg; 1.53 mmol) en DMF (1 mi), fue calentada a 100°C en un baño de aceite durante 2 h. En este punto CLAR indicó que todo el material de inició se había consumido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertida en hielo-agua (20 mi) y agitada por 10 minutos. El precipitado sólido fue colectado, secado bajo vacio, y recristalizado a partir de tolueno/hexanos para proporcionar el compuesto de la Parte D (162 mg; 90%) como un sólido. E.
Una mezcla del compuesto de la Parte D (174 mg; 0.543 mmol), clorhidrato del éster metílico de glicina (68 mg; 0.54 mmol) y Et3N (72 µ?; 0.54 mmol) en MeOH (4 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y a NaBH4 (20 mg; 0.54 mmol) se agregó en porciones (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura 107 ambiente durante 30 minutos, luego se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó (NA2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente de manera gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte E (176 mg; 82%) como un aceite.
Una solución del compuesto de la Parte E (25 mg; 0.063 mmol) , cloroformiato de 4-metoxifenilo (12 mg; 0.065 mmol) y Et3N (28 µ?; 0.20 mmol) en CH2C12 (1 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se disolvió en THF (1 mi) y se agregó LiOH acuoso (100 µ? de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% ¾O/10% eOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) durante 30 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 30 x 250 mm) 108 para dar el compuesto de título (20 mg; 60%) como un sólido. [M + H]+ = 531.3 ½· RMN (CDC13) : d 2.21 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.88 (2H, m) , 3.78 (3H, s), 4.05 (4H, m) , 4.57-4.67 (2H, m) , 6.85-6.91 (5H, m) , 7.02-7.08 (2H, m) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.39-7.48 (2 H, m) , 7.95-7.97 (2H, d, J = 7.9 Hz) Ejemplo 8 Una mezcla del compuesto de la Parte C del ejemplo 7 (150 mg; 0.51 mmol) , 3-hidroxibenzaldehldo (62 mg; 0.51 mmol) y K2C03 (210 mg; 1.53 mmol) en DMF (1 mi), fue calentada a 100 °C en un baño de aceite por 2 h. En este punto, CLAR indicó que todo el material de inició se había consumido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua (20 mi) y se agitó durante -10 minutos. El precipitado sólido fue colectado, lavado con agua fría (2 5 mi) , secado bajo vacío, y recristalizado a partir de tolueno/hexanos para proporcionar el compuesto de la Parte A 109 (174 mg; 90%) como un sólido. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (174 mg; 0.543 mmol), clorhidrato del éster metílico de glicina (68 mg; 0.54 mmol) y Et3N (72 µ?; 0.54 mmol) en MeOH (4 mi) , se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó NaBH¿ (20 mg; 0.54 mmol) en porciones (reacción exotérmica) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó (NA2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente de manera gradual de 3:1 a 1:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (180 mg; 84%) como un aceite. C.
Una solución del compuesto de la Parte B (25 mg; 0.063 mmol), cloroformiato de 4-metoxifenilo (12 mg; 0.065 mmol) y Et3N (28 µ?; 0.20 mmol) en CH2C12 (1 mi) , se agitó a 110 temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se completó por TLC en este punto. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se disolvió en THF (1 mi) y se agregó LiOH acuoso (100 µ? de una solución 1 M) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada (NA2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70% A: 30% B a 0% A: 100% B (A = 90% H20 / 10% eOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% H20 + 0.1% TFA) por 30 minutos en 25 ml/min; detección a 220 nm columna YMC ODS de 30 x 250 mm) para dar el compuesto de titulo (15· mg; 45%) como un sólido. [M + H]+ = 531.3 1H RMN (CDC13) : d 2.21 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.78 (3H, S) , 4.03 (4H, m) , 4.57-4.67 (2H, m) , 6.84-6.89 (5H, m) , 7.01-7.05 (2H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.40-7.45 (2 H, m) , 7.94-7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz) . 111 A y B.
CH3 A una solución de 4-formil-2-fenilimidazol (100 mg, 0.58 mmol) en CH2C12 (2 mi) se agregó KOH acuoso (2 mi de una solución al 30%) , seguido por sulfato de dimetilo (66 µ?, 0.70 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (10 mg; 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después dividida entre EtOAc y agua; la fase orgánica fue lavada con salmuera y después concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 1:1 hexano: EtOAc a 100% de EtOAc) para dar l-metil-2-fenil-imidazol-5-carboxaldehído como un sólido (45 mg; 42%; 1er producto para eluir; compuesto de la Parte A) y el producto isomérico del compuesto de la Parte B mg; 32%; 2° producto para eluir) como un sólido C.
CH3 A una solución del compuesto de la Parte A (50 mg, 112 0.27 mmol) en MeOH (5 mi), se agregó NaBH4 (30 mg; 0.79 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción fue enfriada rápidamente con exceso de NH4C1 acuoso saturado (5 mi) . Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo fue dividido entre NaHCÜ3 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte C como un sólido blanco (37 mg, 75%).
D. ? una solución de (D) -4-hidroxifenilglicina (20.0 g; 120 mmol) en MeOH (400 mi) se agregó gota a gota clorotri-metilsilano (30.4 mi; 240 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 74 h, luego se concentró in vacuo. A una solución del residuo en dioxano/H20 (400 mi de una solución 1:1) se agregó sucesivamente aHC03 (30.2 g; 359 mmol) y cloroformiato de bencilo (18.8 mi; 132 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró in vacuo. El residuo fue dividido entre H20 y EtOAc; la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte D (39.5 g) . Este material fue recristalizado a 113 partir de hexano:EtOAc para dar el compuesto puro de la Parte D (37.5 g; 99%) como cristales blancos. E.
A una solución del compuesto de la Parte D (20 g; 63.5 mmol) en DMF (127 mi) se agregó sucesivamente cloruro de terc-butildimetilsililo (14.4 g; 95 mmol) e imidazol (6.50 g; 95 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se dividió entre EtOAc y ¾0. La fase orgánica fue lavada con H20 y salmuera, secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se disolvió en THF (318 mi) y enfriado a 0°C; una solución de borohidruro de litio (76.2 mi de una solución 2 M en THF; 152 mmol) fue agregada gota a gota. Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego enfriada rápidamente por la adición lenta de exceso de MeOH . Los volátiles se retiraron in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte E. F. 114 ? una solución a 0°C del compuesto crudo de la Parte E (teóricamente 63.5 mmol) en CH2C12 (212 mi) se agregó sucesivamente Et3N (8.9 mi; 63.5 mmol) y cloruro de metansulfonilo (4.90 mi; 63.5 mmol). La reacción se agitó a 0°C por 1 h, después dividida entre CH2CI2 y HCl 1N acuoso. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) , después concentrada in vacuo para dar el mesilato crudo. Este material se disolvió en acetona (212 mi) y se agregó bromuro de litio (9.0 g; 104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche, después enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% de hexano hasta 100% de EtOAc) para dar el compuesto de la Parte F (1.15 g; 4% en 4 etapas) asi como 1.44 g de fenol desprotegido; 7% en 4 etapas ) A una suspensión a -78 °C de CuCN (650 mg; 7.26 mmol) en THF seco recientemente destilado (24.2 mi) bajo 115 argón, se agregó gota a gota isopropil-litio (20.4 mi de una solución 0.7 M en hexano; 14.5 mmol) . La mezcla se dejó calentar lentamente a 0°C, en cuyo punto se obtuvo una solución clara del reactivo de cianocuprato . La solución se enfrió a -50 DC (baño con hielo de ciclohexanona-seca) y se agregó gota a gota el compuesto de la Parte F (1.12 g; 2.42 mmol) en THF seco (6.9 mi) . La mezcla resultante se dejó calentar de -50 °C a 10 °C en 4 horas, luego se enfrió rápidamente por la adición lenta de una solución acuosa de 9:1 NH4CI acuoso saturado :NH40H concentrado. La mezcla fue agitada vigorosamente hasta que la mayoría de los sólidos se disolviera, luego dividida entre H20 y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con NH4C1 acuoso saturado y salmuera, secada ( gS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (gradiente continuo de 100% hexano a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte G (317 mg; 31%) como un aceite incoloro claro. H. 02CH3 TBS Una mezcla del compuesto de la Parte G (317 mg; 0.742 mmol) y 10% Pd/C (159 mg) en MeOH (3.7 mi) se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador fue filtrado (Celite®) y el filtrado fue 116 concentrado in vacuo. Una solución de la amina libre cruda resultante, Et3N (114 µ?; 0.81 mmol) y bromoacetato metílico (77 µ?; 0.81 mmol) en THF (9.3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y H20; la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada ( gS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte H.
A una solución del compuesto crudo de la Parte H anteriormente mencionado (teóricamente 0.742 mmol) y NaHCÜ3 (125 mg; 1.48 mmol) en dioxano:H20 (7.4 mi de una solución 1:1), se agregó cloroformiato de 4-metoxifenilo (220 µ?; 1.48 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica fue lavada con HC1 IN acuoso y salmuera, secada (MgSOí) y concentrada in vacuo. El producto crudo de fenol TBS-protegido se disolvió en THF (3 mi) y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 mi de una solución 1M en THF) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual fue dividida entre EtOAc y H20. La fase orgánica 117 fue lavada con salmuera, secada ( gS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 70:30 A:B a 100% B; A = 90:10:0.1 H20 :MeOH : TFA; B = 90:10:0.1 MeOH :H20 : TFA; 12 minutos de ejecución a 20 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para proporcionar el compuesto de la Parte I (117 mg; 39% en 4 etapas) como un aceite.
A una solución a 65 °C del compuesto de la Parte I (10 mg; 0.025 mmol), compuesto de la Parte B (10 mg; 0.05 mmol) y Ph3P (16 mg; 0.063 mmol) en tolueno (2 mi) , se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (10 µ? ,- 0.063 mmol) . La reacción se agitó a 65°C por 2 días, luego fue dividida entre EtOAc/Hex (1:1) y agua (15 mi cada uno) . La -fase orgánica se secó (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 50:50 A:B a 100% B; A = 90:10:0.1 ¾0 : MeOH : TFA; B = 90:10:0.1 MeOH: ¾0 : TFA) para dar el compuesto de la Parte J (2.5 mg; 18%) como un sólido. 118 ?. Una solución del compuesto de la Parte J (2.5 mg; 0.0043 mol) y LiOH.H20 (1 mg; 0.024 mmol) en H20/THF, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y exceso de HC1 1M acuoso. La fase orgánica fue lavada con H20, secada ( a2S04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (usando las mismas condiciones que para la purificación del compuesto de la Parte J) para dar el compuesto de titulo (0.5 mg; 21%) como un sólido. [M + H]+ = 558.2 Ejemplo 10 119 A.
A una solución del compuesto de la Parte B del ejemplo 9 (136 mg, 0.73 mmol) en MeOH (10 mi), se agregó NaBH4 (60 mg; 1.58 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción fue enfriada rápidamente con exceso de NH4C1 acuoso saturado (10 mi) . Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo fue dividido entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2SO/j) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte A como un aceite (110 mg, 80%) . B. ? una solución a temperatura ambiente de 4-metoxibenzonitrilo (13 g; 98 mmol) en THF (200 mi) bajo argón, se agregó sucesivamente CuCl (250 mg; 2.5 mmol) y bromuro de isobutil magnesio (50 mi de una solución 2 M en Et2Ü; 100 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C por 2 h, después enfriada a temperatura ambiente. Se agregó en porciones hidruro de litio aluminio (3.50 g; 18.4 mmol), 120 después de lo cual la mezcla de reacción fue calentada a 60 °C por 2 horas más , después enfriada a temperatura ambiente y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue enfriada rápidamente por la adición lenta gota a gota de EtOAc (50 mi), después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido por la adición de THF (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego fue filtrada. Los sólidos residuales fueron lavados con EtOAc y los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (500 mi) y NaOH 1 N acuoso (200 mi) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte B (19 g; 100%) como un aceite amarillo . C.
A una solución a 0°C del compuesto crudo de 1 Parte B (18 g; 93 mmol) en CH2C12 (200 mi) bajo argón, s agregó gota a gota BBr3 (30 mi; 320 mmol) . La reacción s dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó temperatura ambiente durante 2 h, luego fue enfriada a -78 °C Se agregó CH2C12 (200 mi) , seguido por la adición lenta gota gota de MeOH (30 mi) . Después de que la adición se completó 121 la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, después enfriada a 0°C. MeOH adicional (100 mi) se agregó cautelosamente, seguido por el 15% de HC1 acuoso (150 mi) . Los solventes orgánicos fueron retirados in vacuo para dar -150 mi de solución acuosa, que se enfrió a 0°C y basificada cautelosamente con exceso de solución concentrada de hidróxido de amonio (hasta pH -10) . El precipitado blanco resultante fue lavado sucesivamente con ¾0, THF y EtOAc y secado para dar el compuesto crudo de la Parte C (9.0 g; 54%) como un sólido blanco. D.
A una solución del compuesto de la Parte C (800 mg; 4.47 mirto1) en. THF/MeOH (20 mi de una solución 1:1), se agregó sucesivamente Et3N (1 mi; 6.4 mmol) y bromoacetato de metilo (800 µ?; 8.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, en tal punto la reacción se completó -80% por CLAR analítica. NaHC03 acuoso saturado (2 mi) luego se agregó, seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de 4-metoxi-fenilo (1.10 mi; 7.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, 122 después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre NaHC03 acuoso saturado y Et20 (100 mi) . La fase orgánica fue lavada con HC1 1 N acuoso y salmuera, secada (Na2S04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatogxafió (Si02; gradiente continuo de 100% hexano a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (400 mg; 27%) como un sólido blanco. E.
A una · solución a 65 °C del compuesto de la Parte D (53 mg; 0.13 mmol), compuesto de la Parte ? (50 mg; 0.27 mmol) y Ph3P (84 mg; 0.33 mmol) en tolueno (6 mi), se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (51 µ?; 0.33 mmol). La reacción se agitó a 65 °C por 2 días, luego fue dividida entre EtOAc/Hex (1:1) y agua (25 mi cada uno). La fase orgánica se secó (MgS04> y concentró in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (como para la purificación del compuesto de la Parte J del ejemplo 9) para dar el intermediario éster. Este material fue sometido a hidrólisis mediada por hidróxido de litio (como para el compuesto del ejemplo 9) y el producto crudo fue purificado por CLAR 123 preparativa (como para el compuesto de la Parte J del ejemplo 9) para proporcionar el compuesto de titulo (30 mg; 36%) como un aceite. [M + H]+ = 558.2 Ejemplo 11 Una mezcla de 4-fenil imidazol (1.15 g; 8 mmol) y anhídrido acético (1.85 mi, 20 mmol) en tolueno (6 mi), fue calentada a 80 °C por 1.5 h. En este punto, fue agregada una solución de yodometano (1.25 mi; 20 mmol) en tolueno (6 mi) y la mezcla de reacción fue calentada en un tubo sellado a 140 °C durante la noche. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se tomó en CH2CI2 (40 mi) . El material insoluble fue filtrado y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 99:1 a 95:5 CH2Cl2: eOH) para dar el compuesto de la Parte A (650 mg; 51%) como un sólido amarillo. 124 B.
A la solución a -78 °C del compuesto de la Parte A (650 mg; 4.11 mmol) en THF anhidro (8.5 mi), se agregó gota a gota n-BuLi (1.9 mi de una solución 2.5 M en hexanos; 4.75 mmol). La reacción se agitó a -78°C por 15 minutos, después de lo cual se agregó óxido de etileno (3 mi; 580 mmol; licuado por enfriamiento en hielo seco/acetona) . La mezcla de reacción se dejó calentar gradual a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre agua y Et20 (60 mi cada uno). La fase orgánica fue lavada con salmuera (50 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% CH2C12 a 92:8 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar el compuesto de la Parte B (200 mg; 24%) como un - sólido blanco.
A la solución a 0°C del compuesto de la Parte B (30 mg; 0.15 mmol) y Et3N (25 µ?; 0.18 mmol) en CH2C12 (2 mi), se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (14 µ?; 0.18 125 mmol) . La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, después de lo cual TLC (hexano : EtOAc 1:1) indicó que la reacción se completó. Los volátiles se retiraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte C (38 mg; 91%) el cual fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. D.
Una mezcla del compuesto crudo de la Parte C (38 mg; 0.14 mmol), compuesto de la Parte H del ejemplo 9 (10 mg; 0.025 mmol) y K2C03 (7 mg; 0.05 mmol) en MeCN (2 mi), fue calentada a reflujo durante 19 h. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 50% A: 50% B a 100% B (A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA; B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) por 12 minutos en 20 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para dar el compuesto de la Parte D (9 mg; 61%) como jarabe. 126 Una solución del compuesto de la Parte D (9 mg; 0.015 mmol) y LiOH.H20 (7 mg; 0.15 mraol) en THF y ¾0 (1 mi cada uno) , se agitó a temperatura ambiente durante 44 h. La solución fue acidificada a pH 5 con HC1 1 N acuoso, luego extraída con EtOAc (3X) . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (como para el compuesto de la Parte D) para dar, después de la liofilización del dioxano, el compuesto de título (6 mg; 68%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 572.3 Ejemplo 12 A una mezcla agitada vigorosamente de cloroacetonitro (7.5 g; 0.10 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (6.95 g; 0.10 mmol) en ¾0 (25 mi), se agregó cuidadosamente a2CÜ3 (5.3 g; 0.05 mmol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a < 30 °C. La mezcla después se 127 agitó a 30 °C por 15 minutos, después extraída con Et20 (2 x 80 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) y concentrados in vacuo para dar el compuesto de la Parte A (6.9 g; 64%) como un sólido blanco. B.
A una mezcla a 0°C del compuesto de la Parte A (1.0 g; 9.0 mmol) y K2C03 (870 mg; 6.3 mmol) en acetona (45 mi), se agregó gota a gota una solución de cloruro de benzoilo (1.0 mi; mmol 9.0) en acetona (5 mi) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue dividido entré ¾0 y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con, salmuera, secada ( a2S04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte B (1.50 g; 76%) como un sólido blanco. C.
Una solución del compuesto crudo de la Parte B (1.50 g) en HOAc (25 mi), fue calentada a reflujo durante 1.5 h, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre ¾0 (40 mi) y EtOAc (50 mi); la fase orgánica fue lavada con H20 (2 x 40 mi), NaHC03 128 acuoso saturado (2 x 40 mi) y salmuera (40 mi) , secada (MgSCV) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 4:1 a 7:3 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C(840 mg; 61%) como un sólido blanco. D.
Una mezcla del compuesto crudo de la Parte C (20 mg; 0.10 mmol) , compuesto de la Parte H del ejemplo 9 (8 mg; 0.02 -mmol) y K2C03 (5 mg; 0.03 mmol) en MeCN (5 mi), fue calentada a reflujo durante 1.5 h. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 60:40 A:B a 100%B; A = 90:10:0.1 H20: MeOH : TFA; B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA; 12 minutos de ejecución @ 20 ml/min; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm) para dar el compuesto de la Parte D (8 mg; 72%) como un jarabe. E. 129 Una solución del compuesto de la Parte D (8 mg; 0.014 mmol) y LiOH.¾0 (3 mg; 0.07 mmol) en THF (1 mi) y H20 (0.5 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución fue acidificada a pH 5 con HC1 1 N acuoso, después extraída con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (las mismas condiciones que para el compuesto de la Parte D) para dar el compuesto de título (6 mg; 77%) como un jarabe incoloro. [M + H]+ = 546.2 Ejemplo 13 A una mezcla a temperatura ambiente de (S)-l-(4-metoxifenilo) -etilamina (5.45 g, 36 mmol) en THF (50 mi) y NaHC03 acuoso (6.05 g en 25 mi de H20) , se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (6.20 mi; 43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos; la fase 130 orgánica fue aislada y concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y H20 (100 mi cada uno) ; la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) , y concentrada in vacuo aproximadamente .30 mi de volumen. Un volumen equivalente de hexano (30 mi) se agregó y el compuesto de la Parte A (9.12 g; 89%) se cristalizó como agujas incoloras. B.
A la solución a -78 °C del compuesto de la Parte A (2.50 g; 8.8 mmol) en CH2CI2 anhidro (11 mi), se agregó gota a gota una solución de BBr3 en CH2CI2 (11.4 mi de una solución 1.0 M; 11.4 mmol) durante 25 minutos. La reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó a 0°C por 6 h, luego se enfrió rápida y cuidadosamente a -78 °C por la adición gota a gota de exceso de MeOH (6 mi) . La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó a 0°C por 5 minutos. La solución fue dividida entre CH2C12 (60 mi) y H20 (50 mi) . La fase orgánica fue lavada sucesivamente con salmuera y 5% de NaHC03 acuoso (50 mi cada uno) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente de forma gradual de 4:1 a 1:1 hex:EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte B (1.30 g; 63% de rendimiento basado en 650 mg (26%) del compuesto de la Parte A sin reaccionar recuperado) como un sólido blanco. 131 C.
Una mezcla de cloruro de terc-butildimetilsililo (357 mg; 2.36 mmol), compuesto de la Parte B (535 mg; 1.97 mmol) e imidazol (161 mg; 2.36 mmol) en DMF (5 mi), se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi) , secó (Na2S04) , y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; hex:EtOAc 3:1) para dar el compuesto de la Parte C (320 mg; 42%) como un aceite además del fenol de inicio recuperado (150 mg; 20%) . D.
CH3 TBSO'^^ Una mezcla del compuesto de la Parte C (320 mg; 0.83 mmol) y 10% de paladio en carbono (30 mg) en MeOH (30 mi) , se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 1 h, en tal punto la reacción se completó por CLAR. El catalizador se filtró a través de Celite® y el filtrado fue concentrado in vacuo para dar el compuesto de la Parte D (230 mg) como un sólido blanco que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 132 Una solución del compuesto de la Parte D (230 mg) , bromoacetato de metilo (86 pL; 0.91 mmol) y 0.91 mmol) y Et3N (127 µ?; 0.91 mmol) en THF (10 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción fue dividida entre H20 y EtOAc (30 mi) cada uno. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgSÜ4) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente de forma gradual de hex: EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto de la Parte E (177 mg; 66% en 2 etapas) como un aceite.
A una solución del compuesto de la Parte E (9.0 g; 27.9 mmol), NaHC03 (4.70 g; 55.8 mmol) en THF:H20 (240 mi de una solución 1:1), se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4-metoxifenilo (5.0 mi; 33.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego fue dividida entre EtOAc (250 mi) y H20 (200 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (200 mi) , secada (MgS04) y 133 concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente de forma gradual de 9:1 a 7:3 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto puro de la Parte F(12.5 g; 95%). ¦ G.
A una solución del compuesto de la Parte F (12.5 g; 26.4 mmol) en THF (100 mi), se agregó gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (32 mi de una solución 1 M en THF; 32 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego fue dividida entre EtOAc (250 mi) y ¾0 (200 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (200 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (S1O2; gradiente de forma gradual de 9:1 a 3:2 hex: EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte G (8.0 g; 84%) como un j árabe . 134 Una mezcla del compuesto crudo de la Parte C del ejemplo 12 (20 mg; 0.10 mmol) , compuesto de la Parte G (8 mg; 0.02 mmol) y K2C03 (5 mg; 0.03 mmol) en eCN (5 mi), fue calentada a reflujo durante 1.5 h. Los volátiles se retiraron In vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (las mismas condiciones que para el compuesto de la Parte D del ejemplo 12) para dar el compuesto de la Parte H (8 mg; 72%) como un jarabe.
Una solución del compuesto de la Parte H (8 mg; 0.014 mmol) y LiOH.H20 (3 mg; 0.07 mmol) en THF (1 mi) y H20 (0.5 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución fue acidificada a pH 5 con HC1 1 N acuoso, después extraída con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (las mismas condiciones que para el compuesto de la Parte D del ejemplo 12) para dar el compuesto de título (6 mg; 77%) como un jarabe incoloro. [ + H]+ = 504.2 135 Ejemplo 14 A.
A una solución a 0°C de propionilacetato de etilo (10.0 g, 69.4 mmol) en CHC13 (60 mi), se agregó gota a gota una solución de Br2 (3.6 mi; 69.4 mmol) en CHC13 (20 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 0.5 h. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Luego fue burbujeado aire en la mezcla por 1 h. Los volátiles luego se retiraron in vacuo para producir un residuo aceitoso para proporcionar el compuesto crudo de la Parte A (15.3 g, >95% de rendimiento) como un aceite que fue utilizado en la reacción siguiente sin purificación adicional. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (400 mg; 136 1.79 mmol) y azida de sodio (136 mg; 2.09 mmol) en acetona (6 mi) y H2O (1 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego a 50 °C por 1 h. En este punto, CIAR analítica mostró que el material de inició se había consumido. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue dividido entre H20 y CH2CI2. La fase orgánica se secó ( gSC ) y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo desde hexano a 1:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte B (280 mg; 85%) como un aceite amarillo pálido . C. una solución del compuesto de la Parte B (100 mg 0.54 mmol) en dioxano (4 mi) se agregó Ph3P unido a resina (540 mg de 3 mmol/g de resina; 3 equivalentes) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de benzoilo (70 µ?; 0.60 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 75 °C por 2 h, en tal punto la reacción se completó por CLAR. La reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de hexano a 1:1 hexano : EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte C (62 mg; 50%) como un aceite incoloro. 137 D.
A una solución a 0°C de LiAlH4 (1.0 mi de una solución 1 M; 1 mmol) , se agregó gota a gota una solución del compuesto de la Parte C (75 mg; 0.031 mmol) en THF. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción fue enfriada rápida y cautelosamente con ¾0, seguido por la adición de NaOH acuoso (2 mi de una solución 3N) . Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo fue dividido entre H20 y CH2CI2. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2 (2X) . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo desde 100% hexano a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (55 mg; 89%) como un aceite incoloro.
A una solución a 0°C del compuesto de la Parte D (20 mg; 0.098 mmol), compuesto de la Parte G del ejemplo 13 (33 mg; 0.092 mmol) y Ph3P (40 mg; 0.15 mmol) en CH2C1Z (2 mi) ' se agregó gota a gota una solución de DEAD (31 µ?; 0.20 mmol) 138 en CH2C12 (2 mi) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo a partir de 100% hexano a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte E (32 mg; 61%) como un aceite incoloro.
Una solución del compuesto de la Parte E (16 mg; 0.029 mmol) en LiOH acuoso (0.5 mi de una solución 2N) y MeOH/THF (0.5 mi cada uno) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los solventes orgánicos fueron retirados in vacuo y la fase acuosa fue acidificada a pH 2 con HC1 1 N acuoso. El precipitado blanco resultante fue colectado por filtración y secado para dar el compuesto de titulo (9 mg; 60%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 531.2 Ejemplo 15 139 Una mezcla del compuesto de la Parte G del ejemplo 13 (3.5 g; 9.75 mmol) , 1 , 2-dibromoetano (4.2 mi; 49 mmol) y K2C03 (2.2 g; 15.6 mmol) en eCN (32.5 mi) fue calentada a 90 °C por 15 . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre H2O y EtOAc; la fase orgánica fue lavada con H20 y salmuera, secada ( gS0 ) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente continuo de 100% hexano a 1:1 hexano:EtOAc durante 45 minutos; luego 1:1 hexano : EtOAc a 100% EtOAc alrededor de 10 minutos) para proporcionar el compuesto de la Parte A (2.0 g; 44%; 66% basado en el material de inicio recuperado) como un aceite.
B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (2.0 g; 4.3 mmol) y cianuro de tetrabutilamonio (3.5 g; 12.9 mmol) en CH2C12 (21.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo se 140 cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hexano a 1:1 hexano : EtOAc alrededor de 45 minutos, luego 1:1 hexano :EtOAc a 100% EtOAc durante 10 minutos) para proporcionar el compuesto de la Parte B (1.49 g; 84%) como un aceite. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (450 mg; 1.14 mmol) e hidroxilamina (230 mg de una solución acuosa al 50% p/p) en MeOH:H20 (8.4 mi de una solución 2:1) fue calentada a 95°C por 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 70 30 A: B a 100% B por 25 minutos @ 25 ml/min; A = 90:10:0.1 H20:MeOH: TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 30 x 250 mm; tiempo de retención = 17.1 minutos) para proporcionar el compuesto -de la Parte C (390 mg; 77%) como un aceite. D. 141 A una solución del compuesto de la Parte C (43 mg; 0.097 mmol) en piridina (970 µ?) se agregó cloruro de benzoilo (100 µ?; 0.86 mmol). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 115 °C por 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre H20 y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con ¾0 y salmuera, secada (MgSÜ ) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 60:40 A:B a 100% B por 25 minutos, luego mantenido a 100% B por 10 minutos en 25 mL/min; A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA B =- 90:10:0.1 eOH : H20 : TFA; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 30 x 250 mm; tiempo de retención = 29.4 minutos) para proporcionar el compuesto de la Parte D (12 mg; 23%) como un aceite.
Una solución del compuesto de la Parte D (6 mg; 0.011 mmol) y LiOH.H20 (2.4 mg; ?.06 mmol) en THF (2 mi) y H20 (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. EtOAc se agregó y la mezcla fue acidificada a pH 2 con HC1 1 N acuoso; la fase orgánica fue lavada con H20 y salmuera, 142 secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (de 70:30 A:B a 100% B por 10 minutos, luego mantenido a 100% B por 5 minutos en 20 ml/min; A = 90:10:0.1 H20 :MeOH: TFA; B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm; tiempo de retención = 11.2 minutos) para dar el compuesto de titulo (4.0 mg; 68%) como un aceite. [M + H] = 518.2 Ejemplos 16 a 17 Los ácidos de feniloxadiazol' carbamato siguientes fueron sintetizados de acuerdo a la secuencia sintética descrita por el ejemplo 15: 143 Ejemplo 18 A una solución del compuesto de la Parte E del ejemplo 13 (3.60 g; 11.1 mmol) , NAHC03 (1.21 g; 14.4 mmol) en dioxano:H20 (75 mi de una solución 2:1) se agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (1.87 mi; 14.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se dividió entre EtOAc y ¾0. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar TBS-fenol carbamato crudo. Este material se disolvió en THF (50 mi) y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (4.17 mi de una solución acuosa al 75%). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 9:1 a 2:3 hexano:EtOAc durante 40 minutos; luego 2:3 hexano: EtOAc a 100% EtOAc durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto de la Parte A (3.0 g; 144 87% en 2 etapas) como un sólido. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (45 mg; 0.146 mmol) , compuesto de la Parte C del ejemplo 12 (XX mg; 0.292 mmol) y K2C03 (40 mg; 0.292 mmol) en MeCN (1 mi) se agitó a 90 °C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue dividida entre EtOAc y H20. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada ( gS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 50:50 A:B a 100% B; A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA; B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA; 10 minutos de ejecución @ 20 mi/man con 5 minutos de tiempo de retención; detección a 220 nm; columna YMC ODS 20 x 100 mm) para proporcionar el compuesto de la Parte B como un aceite. C.
Una solución del compuesto de la Parte B y LiOH.H20 (18 mg; 0.44 mmol) en THF (0.7 mi) y H20 (0.35 mi) se agitó a 145 50 °C por 3 h. Se agregó EtOAc y la mezcla fue acidificada a ~pH 2 con HC1 1N acuoso; la fase orgánica fue lavada con H20 y salmuera, secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (gradiente continuo de 60:40 A: B a 100% B por 10 minutos, luego mantenido a 100% B por 5 minutos @ 20 ml/min; A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH : ¾0 : TFA; detección a 220 nm; columna YMC ODS de 20 x 100 mm; tiempo de retención = 10.2 minutos) para dar el compuesto de titulo (48 mg; 73% en 2 etapas) como un sólido. [M + H]+ = 454.2 Ejemplo 19 Una mezcla del compuesto de la Parte A del ejemplo 18 (850 mg; 2.75 mmol) y a-cloroacetonitrilo (0.348 mi; 5.50 mmol) y K2C03 (760 mg; 5.50 mmol) en CH3CN (9.2 mi) se agitó a 90 °C por 3 h, después enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (95 mi) y H20 (45 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (100 mi) , secada (MgS04) y concentrada 146 ?? vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hexano a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte ? (910 mg; 95%) como un aceite incoloro. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (910 mg; 2.61 mmol) e hidroxilamina (517 mg de una solución al 50% en agua; 7.83 mmol) en MeOH (11.6 mi) y H20 (5.8 mi) se agitó a 95 °C por 6 h, después enfriada a temperatura ambiente y agitada a temperatura ambiente durante otras 6 h, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (120 mi) y H20 (65 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte B (901 mg; 91%) como un aceite, gue fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
C. 147 Una mezcla del compuesto de la Parte B (56 mg; 0.147 mmol) y cloruro de p-toluoilo (38.9 µ?; 0.294 mmol) en piridina (1.4 mi) fue agitada a 110°C por 14 h, después de lo cual la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (como se describe para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 50:50 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de la Parte C (12.6 mg; 18%) como un aceite. üna solución del compuesto de la Parte C (12.6 mg; 0.0262 mmol) y LiOH.H20 (30.8 mg; 0.735 mmol) en THF (1 mi) y H20 (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después de lo cual la mezcla fue acidificada a pH 2 con HC1 1N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo; el residuo fue 148 purificado por CLAR preparativa (como se describe para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de titulo (8.8 mg; 72%) como un aceite. [M + H]+ = 468.0 Ejemplos 20-47 Los ejemplos 20-47 fueron preparados de una manera similar al ejemplo 19 (a partir del compuesto de la Parte B del ejemplo 19) usando una variedad de cloruros ácidos apropiados . 149 150 Ejemplo # [M + H]* 27 522.1 28 538.3 Ó"? 29 468.1 tí"* Ph 30 468.1 Ph-^ 31 482.1 32 CH3Q— <^~^? — ¡> 484.1 CH3O 33 484.1 34 484.0 tí-! 35 498.1 151 152 Ejemplo # R [H + H3' 44 498.1 45 498.1 CH3O 46 514.1 47 530.0 Ejemplo 48 A.
Una mezcla del compuesto de la Parte E del ejemplo (203 mg; 0.628 mmol) , cloroformiato de metilo (0.063 mi; 153 0.817 mmol) y NaHC03 (69 nig; 0.817 mmol) en dioxano: H20 (3.14 mi de una solución 2:1) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, después de lo cual la reacción fue dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (10 mi), secada ( gSO^) y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte A que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. B.
Una solución del compuesto crudo de la Parte A y (n-Bu)4NF (237 µ?; 0.817 mmol) en THF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2 gradiente continuo de 9:1 hex:EtOAc a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (124 mg; 74% para dos etapas) como un aceite incoloro. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (14.5 mg; 0.0543 mmol), compuesto de la Parte C del ejemplo 12 ((13.7 154 mg; 0.0706 mmol) y K2C03 (9.8 mg; 0.0706 mmol) en CH3CN (1 ml) fue agitada a 88 °C por 14 h, después enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (10 ml) y H20 (5 ml) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 ml) y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte C, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. D.
Una solución del compuesto crudo de la Parte C y LiOH.H20 (6.8 mg; 0.163 mmol) en THF (1 ml) y H20 (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual la mezcla fue acidificada a pH 2 con HC1 1N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (10 ml) y H20 (5 ml) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada (MgS04) y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de titulo (15.5 mg; 69% para dos etapas) como un aceite. [M + H]+ = 412.2 155 Ejemplos 49-53 Los ejemplos 49-53 fueron preparados usando la misma secuencia que para la síntesis del ejemplo 48 (del compuesto de la Parte E del ejemplo 13) usando cloroformiatos apropiados (en lugar del cloroformiato de metilo del ejemplo 48) .
Ejemplo # R 49 426.2 50 ^—? 440.3 51 440.4 52 454.2 53 481.2 156 Ejemplo 54 Una mezcla del compuesto de la Parte A del ejemplo 18 (1000 mg; 3.24 iranol) y 1, 2-dibromoetano (1.7 mi; 19.4 mmol) y K2C03 (896 mg; 6.48 mmol) en CH3CN (9.2 mi) se agitó a 90°C por 41 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (100 mi) y H20 (50 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (100 mi), secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte ? (868 mg; 65%) como un aceite incoloro. B .
Una mezcla del compuesto de la Parte A (868 mg; 2.09 mmol) y cianuro de tetrabutilamonio (1.68 g; 6.27 mmol) 157 en CH2C12 (10.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo; el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (730 mg; 96%) como un aceite incoloro. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (730 mg; 2.02 mmol) e hidroxilamina (400 mg de una solución al 50% en agua; 6.06 mmol) en MeOH (9.0 mi) y H20 (4.5 mi) se agitó a 95°C por 4 h, después de lo cual los volátiles se retiraron in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (120 mi) y H20 (65 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera (70 mi), secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte C (750 mg; 94%) como un aceite.
D.
A una solución del compuesto de la Parte C (50 mg; 0.127 mmol) en piridina (1.3 mi) se agregó cloruro de benzoilo (29.5 µ?; 0.254 mmol). La mezcla se agitó a 110°C 158 por 15 h, luego enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte D, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una solución del compuesto crudo de la Parte D y LiOH.H20 (26.6 mg; 0.635 mmol) en THF (0.8 mi) y H20 (0.4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 h, después de lo cual la mezcla fue acidificada a pH 2 con HC1 1 N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Etapa E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de titulo (6.5 mg; 11% para dos etapas) como un aceite. [M + H]+ = 468.1 159 Ejemplos 55-65 Los ejemplos 55-65 fueron preparados usando la secuencia análoga para la síntesis del ejemplo 54 (que empieza con el compuesto de la Parte C del ejemplo 54), pero usando una variedad de cloruros ácidos apropiados en lugar del cloruro de benzoilo. 160 Ejemplo 66 161 A.
Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehido (5.2 g; 42.6 mmol) , a-cloroacetonitrilo (4.0 mi; 63.2 mmol) y K2C03 (6.7 g; 48.5 mmol) en CH3CN (106.5 mi) se agitó a 90 °C por 5 h, después enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (200 mi) y H20 (110 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (200 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte A, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. B.
Una mezcla del compuesto crudo de la Parte A y clorhidrato de metiléster de glicina (5.9 g; 46.9 mmol) y Et3N (6.5 mi; 46.9 mmol) y tamices moleculares 4A (2 g) en MeOH (142 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 13 h, después de lo cual NaBH4 (1.8 g; 46.9 mmol) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual los volátiles fueron retirados in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (150 mi) y H20 (80 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera 162 (150 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (6.0 g; 60% para dos etapas) como un aceite incoloro. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (2.1 g; 8.97 mmol) , cloroformiato de isobutilo (1.52 mi; 11.7 mmol) y NaHC03 (983 mg; 11.7 mmol) en dioxano:H20 (60 mi de una solución 2:1) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después dividida entre EtOAc (120 mi) y ¾0 (70 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (140 mi), secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 100% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte C (2.84 g; 95%) como un aceite incoloro . D.
Una mezcla del compuesto de la Parte C (1.7 g; 5.09 mmol) e hidroxilamina (1.0 g de una solución al 50% en agua; 15.27 mmol) en eOH (22.6 mi) y H20 (11.3 mi) se agitó a 95°C por 5 h, después de lo cual los volátiles se retiraron in 163 vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (140 mi) y H20 (80 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte D (1.77 g; 95%) como un aceite, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional . E.
A una solución del compuesto de la Parte D (50 mg; 0.136 mmol) en solución de piridina (1.1 mi) se agregó cloruro de p-toluoilo (42.1 µ?; 0.272 mmol). La mezcla se agitó a 115°C por 6 h, luego fue concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de la Parte E (7.6 mg; 12%) como un aceite. F. 164 Una solución del compuesto de la Parte E (7.6 mg; 0.0163 mmol) y LiOH.H20 (28.5; 0.68 mmol) en THF (0.86 mi) y H20 (0.43 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 h, después de lo cual la mezcla de reacción fue acidificada a pH 2 con HC1 1 N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (10 mi) y ¾0 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de titulo (4.5 mg; 61%) como un aceite. [M + H]+ = 454.4 Ejemplos 67-75 Los ejemplos 67-75 fueron preparados usando la misma secuencia que para la síntesis del ejemplo 66 (que empieza con un compuesto de la Parte D del ejemplo 66) usando una variedad de cloruros ácidos apropiados (en lugar del cloruro de p-toluoilo) . 165 166 Ej emplo 76 ¦ Una mezcla de metil éster del ácido (R) - (+ ) - {1- [ 4-(terc-butil-dimetil-sililoxi) -fenil] -etilamino } -acético [2.8 g; 8.67 mmol; obtenido de (R) -(+) -1- (4-metoxi-fenil) -etilamina de acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto de la Parte E del ejemplo 13 y cloroformiato de isobutilo (1.5 mi; 11.3 mmol) y NaHC03 (0.95 g; 11.3 mmol) en dioxano:H20 (58 mi de una solución 2:1), se 167 agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción fue dividida entre EtOAc (170 mi) y H20 (90 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (140 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte A, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. B .
A una solución del compuesto crudo de la Parte A en THF (28.9 mi) se agregó (n-Bu)4NF (9.54 mi de una solución 1 M en THF; 9.54 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego fue dividida entre EtOAc (150 mi) y H20 (70 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (140 mi) , secada ( gS04) y concentrada in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (2.4 g; 90% para 2 etapas) como un aceite incoloro. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (46 mg; 0.149 mmol), compuesto de la Parte C del ejemplo 12 (37.8 mg; 0.194 mmol) y K2C03 (26.8 mg; 0.194 mmol) en CH3CN (2 mi) se 168 agitó a 90 °C por 16 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre EtOAc (18 mi) y ¾0 (8 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (20 mi) , y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 50:50 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de la Parte C (48.3 mg; 69%) como un aceite. D.
Una solución del compuesto de la Parte C (48.3 mg, 0.103 mmol) y LiOH.H20 (18.8 mg; 0.447 mmol) en THF (1.2 mi) y H20 (0.6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después acidificada a pH 2 con HC1 1N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (14 mi) .y H20 (8 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera (15 mi) , secada (MgSC ) y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el 169 compuesto de titulo (40.3; 86%) como un aceite. [M + H]+ = 454.0 Ejemplos 77 Una mezcla del compuesto de la Parte B del ejemplo 76 (1.2 g; 3.88 mmol) , a-cloroacetonitrilo (0.49 mi; 7.76 mmol) y K2C03 (1.07 g; 7.76 mmol) en CH3CN (12.9 mi) se agitó a 90 °C por 10 h, después enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (95 mi) y H20 (45 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 3:2 hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (1.17 g; 87%) como un aceite incoloro. B. 170 Una solución del compuesto de la Parte A (1.17 g; 3.36 mmol) e idroxilamina (0.65 g de una solución al 50% en agua; 9.7 mmol) en MeOH (17.2 mi) y H20 (8.6 mi) se agitó a 95°C por 6 h, después enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc (140 mi) y H20 (80 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (80 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para proporcionar el compuesto crudo de la Parte B (1.19 g; 93%) como un aceite, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. C.
A una solución del compuesto de la Parte B (40 mg; 0.105 mmol) en piridina (1.0 mi) se agregó cloruro de p-toluoilo (32.5 mg; 0.21 mmol). La mezcla se agitó a 115°C por 6 h, luego enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de la Parte E (5.3 mg; 10%) como un aceite. 171 Una solución del compuesto de la Parte C (5.3 mg; 0.011 mmol) y LiOH.¾0 (17.6 mg; 0.42 mmol) en THF (0.80 mi) y H20 (0.40 mi) fue agitada a 50°C por 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con HCl 1N acuoso. La mezcla fue dividida entre EtOAc (10 mi) y H20 (5 mi) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (10 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo; el residuo fue purificado por CLAR preparativa (según lo descrito para el compuesto de la Parte E del ejemplo 15 excepto que fue utilizado un gradiente continuo de 40:60 Solvente A: Solvente B a 100% B durante 10 minutos, seguido por 4 minutos de retención a 100% B) para dar el compuesto de titulo (2.9 mg; 56%) como un aceite. [M + H]+ = 468.0 Ejemplos 78-83 Los ejemplos 78-83 fueron preparados usando la misma secuencia que para la síntesis del ejemplo 77 (a partir del compuesto de la Parte B del ejemplo 77) usando una variedad de cloruros ácidos apropiados (en lugar de cloruro de p-toluoilo) . 172 Ejemplo # R [M + ? 78 537.9 Ph— 79 482.0 80 484.0 81 498.0 82 510.0 C! 83 502.2 173 Ejemplo 84 A. O O OCH3 Una mezcla de 4-cloroacetoacetato de metilo (400 mg; 2.6 mmol) y azida de sodio (136 mg; 2.1 mmol) en acetona (6 mi) fue diluida con H20 (~1 mi) hasta que la azida se disolvió. La mezcla fue calentada a 50 °C por 1 h, agitada durante la noche a temperatura ambiente, después calentada a 50 °C por 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la acetona fue eliminada in vacuo. La fase acuosa fue extraída con CH2CI?; los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) y concentrados in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 3:2 hex: EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (237 mg; 72%) . B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (237 mg; 174 1.51 mmol) y Ph3P unido a resina (1.56 g de resina de 3 mmol/g; 4.68 mmol) en dioxano (5 mi) fue agitada por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó cloruro de benzoilo (263 mg; 1.87 mmol) y la reacción fue calentada a 75 °C por 2 h, después enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 1:1 hex:EtOAc; el compuesto fue pre-cargado en la columna con Celite®) para dar el compuesto de la Parte B (95 mg; 28%) como un aceite amarillo pálido. C.
Una solución de L1AIH4 en THF (2.0 mi de una solución 1 M; 2.0 mmol) se agregó gota a gota al compuesto de la Parte B (95 mg; 0.44 mol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego enfriada a 0°C y templada cautelosamente con H20. Se agregó aOH 3 N acuoso y la mezcla fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre CH2CI2 y H20. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2; los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) y concentrados in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 100% EtOAc; compuesto pre-cargado en la columna con CH2CI2) para 175 proporcionar el compuesto de la Parte C (100 mg; 100%) como un aceite incoloro. D.
El compuesto de la Parte D fue sintetizado a partir de (S) -1- (3-metoxifenilo) -etilamina usando la secuencia idéntica como para la síntesis del compuesto de la Parte G del ejemplo 13 (S) -1- (4-metoxifenilo) -etilamina. E.
Una mezcla del compuesto de la Parte C (20 mg; 0.106 mmol) , compuesto de la Parte D (35 mg; 0.098 mmol) y cianometileno tributilfosforano (70 µ?; 0.29 mmol) en tolueno (1.5 mi) a 70°C fue agitada durante la noche, después concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 2:3 hex:EtOAc) para dar una mezcla 2:1 del compuesto de la Parte E y del compuesto de la Parte D sin reaccionar (37 mg; 55%) como un aceite amarillo.
[M + H]+ = 531.3 176 F.
La mezcla obtenida en la Parte E (37 mg; 0.052 mmol) en una mezcla 1:1:1 de la solución 2N de LiOH.H20, MeOH y THF (1. 5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. La solución acuosa resultante fue acidificada a pH ~3 con HC1 1N acuoso y extraída con CH2C12 mi (3 x 1). Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa (como para la purificación del ejemplo 26) para dar el compuesto de título (10 mg; 26%) como un sólido. [M + H]+ = 517.20 Ejemplo 85 177 El compuesto de la Parte C del ejemplo 84 (20 mg; 0.106 mmol) fue hecho reaccionar con el compuesto de la Parte G del ejemplo 13 (35 mg; 0.098 mmol) de la misma manera según lo descrito en la Parte E del ejemplo 84 para dar una mezcla 2:1 del compuesto de la Parte A y del compuesto de la Parte G del ejemplo 13 (30 mg, 57%) . [M + H]+ = 531.26 B.
El compuesto de titulo fue obtenido por la hidrólisis de la mezcla obtenida en la Parte A (30 mg) (según lo descrito en la Parte F del ejemplo 84) para proporcionar el compuesto de la Parte B (13 mg, 43%) . [M + H]+ = 517.20 178 Ejemplo 86 A. una solución a 0°C de propionilacetato de etil (10.0 g, 69.4 mraol) en CHC13 (60 mi) se agregó gota a gota una solución de BR2 (3.6 mi; 69.4 mmol) en CHC13 (20 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 0.5 h. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Luego fue burbujeado aire en la mezcla por 1 h. Los volátiles luego se retiraron in vacuo produciéndose un residuo aceitoso para proporcionar el compuesto crudo de la Parte A (15.3 g, > 95% de rendimiento) como un aceite que fue utilizado en la reacción siguiente sin purificación adicional. B.
Una mezcla del compuesto de la Parte A (400 mg; 179 1.79 mmol) y. azida de sodio (136 mg; 2.09 mmol) en acetona (6 ral) y ¾0 (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después a 50°C por 1 h. CLAR analítica indicó que el material de inició se había consumido en este punto. La acetona fue eliminada in vacuo y la fase acuosa fue extraída con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados fueron secados ( gSC ) y concentrados in vacuo; el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 1:1 hex:EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (280 mg; 85%) como un aceite amarillo pálido. C.
Una mezcla del compuesto de la Parte B (100 mg; 0.54 mmol) y Ph3P unido a resina (540 mg de resina de 3 mmol/g; 1.62 mmol) en dioxano (4 mi) fue agitada por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó cloruro de benzoilo (84 mg; 0.60 mmol) y la reacción fue calentada a 75 °C por 2 h, después enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 1:1 hex:EtOAc; el compuesto fue pre-cargado en la columna con Celite©) para dar el compuesto de la Parte C (280 mg; 85%) como un aceite amarillo pálido. 180 Una solución de L1AIH4 en- THF (1 mi de una solución 1 M; 1 mmol) se agregó gota a gota al compuesto de la Parte C (75 mg; 0.30 mol) a 0°C. La reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0°C y templado cautelosamente con H20. Se agregó NaOH 3 N acuoso y la mezcla fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre CH2C12 y H20. La fase acuosa fue extraída con CH2C12; los extractos orgánicos combinados fueron secados (NA2SO4) y concentrados in vacuo. El residuo se cromatografió (SÍO2; gradiente continuo de 100% hex a 100% EtOAc; compuesto pre- cargado en la columna con CH2C12) para proporcionar el compuesto de la Parte D (55 mg; 89%) como un aceite incoloro. E.
Una mezcla del compuesto de la Parte D (20 mg; 0.100 mmol), compuesto de la Parte D del ejemplo 84 (35 mg; 181 0.098 mmol) y cianometileno tributilfosforano (70 µ?; 0.29 mmol) en tolueno (500 µ?) a 70°C fue agitada durante la noche, después concentrada in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; gradiente continuo de 100% hex a 2:3 hex:EtOAc) para dar una mezcla 4 : 1 del compuesto de la Parte E y del compuesto de la Parte D del ejemplo 84 (32 mg; 55%) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 545.26 F.
La mezcla obtenida en la Parte E (32 mg; 0.053 mmol) en una mezcla 1:1:1 de la solución 2N de LiOH.¾0, MeOH y THF (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego fue concentrada in vacuo. La solución acuosa resultante fue acidificada a pH ~3 con HC1 IN acuoso y extraída con DCM (3 x 1 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados in vacuo y purificados por 182 CLAR preparativa (como para la purificación del ejemplo 26) para dar el compuesto de titulo (22 mg; 68%) como un sólido. [M + H]+ = 531.20 Ejemplo 87 A una solución de 3-hidroxibenzaldehido (2 g; 16.3 mmol) en DMF (20 mi) se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (2.9 g; 19.6 mmol) e imidazol (1.33 g; 19.6 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego fue dividida entre CH2CI2 (40 mi) y NAOH 1N acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; 9:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (2.3 g; 59%) como un aceite. B. 183 A una solución del compuesto de la Parte A (2.3 g; 9.7 mmol) en CH2CI2 (20 mi) se agregó 3-trifluorometoxi-anilina (1.88 g; 10.7 mmol), NaBH (OAc)3 (2.4 g; 11.8 mmol) y HOAc glacial (2 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó para 3 h, después fue dividida entre CH2CI2 (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte B, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional .
C.
Una mezcla del compuesto crudo de la Parte B, bromoacetato de metilo (4.0 g; 26 mmol) y K2C03 (1.6 g; 11.8 mmol) en MeCN (20 mi) se agitó durante 18 h a 90 °C, después enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO^) y concentró in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte C como un residuo amarillo, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional . 184 D.
Una solución del compuesto crudo de la Parte C en THF (10 mi), y fluoruro de tetrabutilamonio (15 mi de una solución 1 M en THF; 15 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; 4:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte D (1.2 g; 35%) como un aceite. E.
Una mezcla del compuesto de la Parte D (20 mg; 0.05 mmol) , compuesto de la Parte C del ejemplo 12 (21 mg; 0.11 mmol) y K2C03 (15 mg; 0.11 mmol) en MeCN (5 mi) se agitó durante 12 h a 80 °C,. después enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para dar el compuesto crudo · de la Parte E, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional . 185 Una solución del compuesto crudo de la Parte E en MeOH (2 mi) y KOH 1N acuoso (1 mi) ; la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego neutralizada con HC1 1N acuoso y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR (columna YMC ODS de fase inversa de 20 x 100 mm; velocidad de flujo = 20 ml/min; 10 minutos de gradiente continuo de 30:70 B: A a 100% B + 5 minutos de tiempo de retención a 100% B, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20: TFA) para dar el compuesto de titulo (4 mg; 14%) como un sólido. [M + H]+ = 500.4 186 Una mezcla del compuesto de la Parte D del ejemplo 87 (0.1 g; 0.28 mmol) , 1, 2-dibromoetano (5 mi; 12.2 mmol) y K2C03 (0.38 g; 0.28 mmol) n MeCN (20 mi), se agitó durante 20 h a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo fue dividido entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO^) y concentró in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte A como un aceite amarillo, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. B.
Una solución del compuesto crudo de la Parte tetrabutilamonio nitrilo (75 mg; 0.28 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02; 9:1 hexano : EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (70 mg; 61%) como un aceite . C.
A una solución del compuesto de la Parte B (55 mg; 187 0.13 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó hidroxilamina (17 mg de una solución al 50% en agua; 0.53 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo dividido entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSC ) y concentró in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte C como un aceite amarillo, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional. D. ? una solución del compuesto crudo de la Parte C en CH2C12 (2 mi) se agregó cloruro de benzoilo (18 mg; 0.13 mmol) y Et3N (10 µ?) . La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en piridina (5 mi) y se agitó durante 2 h a 80 °C, después fue enfriado a temperatura ambiente y concentrado in vacuo para dar el compuesto crudo de la Parte D, que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional . E. 188 Una solución del compuesto crudo de la Parte D en MeOH (2 mi) y KOH 1N acuoso (1 ral) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se neutralizó con HC1 1N acuoso y concentró in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR (columna YMC ODS de fase inversa de 20 x 100 mm; velocidad de flujo = 20 ml/min; 10 minutos de gradiente continuo de 30:70 B:A a 100% B + 5 minutos de tiempo de retención a 100% B, donde el solvente A = 90:10:0.1 ¾0 : MeOH : FA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto de titulo (5 mg; 7%) [M + H]+ = 514.5.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

189 REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto que tiene la estructura caracterizado porque m es 0. 1 ó 2 ; n es 0 , 1 ó 2 ; Q es C o N; A es (C¾)x donde x es 1 a 5, o A es (CH2)x1 donde x1 es 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquiñilo incluido en cualquier Parte en la cadena, o A es -(CH2)x2-0-(C¾)x3- donde x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que por lo menos uno de X2 y X3 sea diferente de 0 ; B es un enlace o es (CH2)X donde es 1 a 5; X es CH o N; X2 es C, W, 0 o S, X3 es C, N, 0 o S; X5 es C, N, O o S; X6 es C, N, O o Sj con la condición de que por lo menos uno de X2/ X3, X4 X5 y Xs 190 es N; y por lo menos uno de X2, X3, X4 X5 y ß es C, R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, amino sustituido o ciano; R2a, R2b y R2c pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, amino o ciano sustituido; R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcaxbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo , arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, 191 arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, a i1alqueni1oxicarboni1o, heteroariloxiarilalguilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonil heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquil heteroari1 lcoxicarboni1o, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxi eteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es C02R4 donde R4 es H o alquilo, o un éster de profármaco o Y es un 1-tetrazol C-enlazado, un ácido fosfínico de la estructura P (O) (OR4a)R5, donde R4a es H o un éster de profármaco, R5 es alquilo o arilo, o un ácido fosfónico de la estructura P (O) (0R4a)2; (CH2)X, (CH2)X2, (CH2)X3, (CH2)X4, (CH2)m, y (CH2)n se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes ; incluyendo todos los estereoisomeros de los mismos, 192 esteres de profármaco de los mismos, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y excluyendo específicamente la estructura que se muestra aba o : donde X2 = N, X3 = C, X4 = 0 ó Sr Z = O o un enlace. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -(CH2) 2~0-.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es C.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un enlace.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 193
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es arilalquiloxicarbonilo, aril eteroarilalquilo, ariloxiarilalquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, haloaril-oxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, heteroariloxicarbonilo, ariloxiarilcarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, arilalquilarilcarbonilo, heteroarilo-heteroarilalquilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilheteroaril-carbonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, ariltiocarbonilo, cicloheteroalquil-alquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo o polihaloalquilariloxicarbonilo, que pueden ser sustituidos opcionalmente .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura 194
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 , R2b y R2c son cada uno H; R1 es alquilo, X2 es 1 a 3; R2 es H; m es 0 o (CH2)m es CH2 o CHOH o CH-alquilo, X es C, X2, X3, X4 X5 y ?ß representan un total de 1, 2 ó 3 nitrógenos; (CH2)n es un enlace o CH2 y R3 es alcoxiariloxicarbonilo .
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es C¾ y R3 es metiloxifeniloxicarbonilo .
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura 195
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
15. Método para tratar la diabetes, diabetes Tipo 2, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados 196 de sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, inflamación, Síndrome X, complicaciones diabéticas, síndrome dismetabólico, aterosclerosis, y enfermedades relacionadas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
16. Método para tratar lesiones malignas tempranas, carcinoma ductal in situ del pecho y carcinoma lobulado in situ del pecho, lesiones premalignas, fibroadenoma de mama, neoplasia intraepitelial prostética (PIN) , liposarcomas y varios otros tumores epiteliales (incluyendo mama, próstata, colon, ovárico, gástrico y pulmón) , síndrome irritable del intestino, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica, y osteoporosis y enfermedades proliferativas tales como psoriasis, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
17. Combinación farmacéutica, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un agente reductor de lípidos, un agente modulador de lípidos, agente antidiabético, agente antiobesidad, agente antihipertensivo, inhibidor de la agregación de plaqueta, y/o un agente anti-osteoporosis . 197
18. Combinación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, urea de sulfonilo, inhibidor de glucosidasa, agonista PPA y, agonista PPAR a/y dual, inhibidor SGLT2, inhibidor DP4, inhibidor aP2, sensibilizador de insulina, péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) , insulina y/o meglitinida, el agente antiobesidad es un agonista adrenérgico beta 3, inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y dopamina) , agonista del receptor de la tiroides, inhibidor aP2, antagonista del receptor-1 de canabinoida y/o un agente anoréctico, el agente reductor del lipido es un inhibidor de MTP, inhibidor de la reductasa de HMG CoA, inhibidor de la sintetasa escualeno, derivado del ácido fibrico, sobreregulador de la actividad del receptor de LDL, inhibidor de la lipoxigenasa, agonista del receptor de farnesoid (FXR) , agonista del receptor del hígado X (LXR) , inhibidor de CETP o inhibidor de ACAT, el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE, antagonista del receptor de la angiotensina II, inhibidor de NEP/ACE, bloqueador del canal de calcio y/o un bloqueador ß-adrenérgico .
19. Combinación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, 198 acarbosa, miglitol, pioglitazona, rosiglitazona, balaglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440. R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AZ-242, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A, el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimonabant (SR-141716) y/o mazindol, el agente reductor de lipidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, resuvastatina, pitavastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, ezetimibe, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427, el agente antihipertensivo es una inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S [ (R*, R*) ] -hexahidro-6- [ (2-mercapto-l-???-3-fenilpropil) -3-fenilpropil) amino] -2, 2-dimetil-7-oxo-lH-azepina-l-acético (gemopatrilat) o CGS 30440; un antagonista del receptor de la angiotensina II es irbesartan, losartan, telmisartan o valsartan; amlodipina besilato, prazosina HCl, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol o clonidina HCl, el inhibidor de la agregación de plaqueta es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban. 199 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos que son útiles como agentes antidiabéticos que tienen la estructura (I), en donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2 Q es C o N A es (C¾)x donde x es 1 a 5, o A es (CH2)x1 donde x1 es 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo incluido en cualquier Parte en la cadena, o A es ~(CH2)x2-0- (CH2)X3- donde x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que por lo menos uno de x2 y x3 sea diferente de 0; B es un enlace o es (CH2)X4 donde X4 es 1 a 5; X es CH o N; X2 es C, N, O o S; X3 es C, N, O o S; X4 es C, N, O o S; X5 es C, N, O o S; Xs es C, N, O o S; con la condición de que por lo menos uno de X2, X3, X4 X5 y X6 es N; y por lo menos uno de X2, X3, X4, X5 y Xe es C, y específicamente excluyendo la estructura (II) donde: X2 = N, X3 = C, Xj = O o S, Z = O ó un enlace; R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o ciano o amino sustituido; R2a, R2b y R2c pueden ser los mismos o diferentes y 200 se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, amino o ciano sustituido; R3 e Y son como se definen en la presente, tales compuestos son útiles en el tratamiento de la diabetes y obesidad.
MXPA05000279A 2002-07-09 2003-07-08 Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo. MXPA05000279A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39455302P 2002-07-09 2002-07-09
PCT/US2003/021331 WO2004004655A2 (en) 2002-07-09 2003-07-08 Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05000279A true MXPA05000279A (es) 2005-03-31

Family

ID=30115733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000279A MXPA05000279A (es) 2002-07-09 2003-07-08 Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6875782B2 (es)
EP (1) EP1531810B1 (es)
JP (1) JP4541883B2 (es)
KR (1) KR101120337B1 (es)
CN (1) CN1665500A (es)
AT (1) ATE543497T1 (es)
AU (1) AU2003248861B2 (es)
BR (1) BR0312503A (es)
CA (1) CA2490972C (es)
ES (1) ES2380319T3 (es)
GE (1) GEP20084475B (es)
HR (1) HRP20050001A2 (es)
IL (1) IL165809A (es)
IS (1) IS7629A (es)
MX (1) MXPA05000279A (es)
NO (1) NO329328B1 (es)
NZ (1) NZ537251A (es)
PL (1) PL375230A1 (es)
RS (1) RS20050002A (es)
RU (1) RU2325381C2 (es)
UA (1) UA79296C2 (es)
WO (1) WO2004004655A2 (es)
ZA (1) ZA200500029B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003260280A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-23 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
AR044503A1 (es) * 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
US20060183897A1 (en) * 2003-03-18 2006-08-17 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
KR20060109926A (ko) * 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
CA2558766A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
CN1997633A (zh) * 2004-05-25 2007-07-11 麦它波莱克斯股份有限公司 作为ppar调节剂的取代的三唑及其制备方法
WO2006032042A2 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Us of cntf or a cntf derivative in combination with a further compound for the preparation of medicament for the treatment of obesity
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006117743A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
AU2006249348B2 (en) * 2005-05-26 2012-05-24 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
FR2889191A1 (fr) * 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1
ATE532518T1 (de) 2005-09-14 2011-11-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl-peptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007047880A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
WO2007138304A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as dgat1 inhibitors
JP2009538892A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 アストラゼネカ アクチボラグ アセチル補酵素ａジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬としての置換５−フェニルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルアミノ−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103694195B (zh) * 2013-09-18 2016-04-06 华东师范大学 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
CN112135832A (zh) 2018-03-22 2020-12-25 维京治疗公司 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
KR102131359B1 (ko) * 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69427023T2 (de) 1993-12-28 2001-10-31 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Tricyclische benzazepin-und benzothiazepin derivate
DE69528829T2 (de) * 1994-05-27 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption
WO1997000258A1 (fr) 1995-06-15 1997-01-03 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Composes de benzazepine tricyclique
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP3215048B2 (ja) * 1996-04-03 2001-10-02 日本たばこ産業株式会社 プロピオン酸誘導体及びその用途
JPH1067759A (ja) 1996-06-20 1998-03-10 Sankyo Co Ltd 除草性アゾール誘導体
JPH11263775A (ja) 1997-09-08 1999-09-28 Sankyo Co Ltd ヒドロキシアニリン誘導体
BR9814055B1 (pt) 1997-09-29 2009-05-05 composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processos para preparar e para produzir um composto.
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
FR2778314B1 (fr) 1998-05-07 2002-06-14 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide synergique comprenant un compose analogue de la strobilurine
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60008763T2 (de) * 1999-09-08 2005-02-10 Glaxo Group Ltd., Greenford Oxazol ppar antagonisten
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PT1228067E (pt) 1999-11-10 2004-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos heterociclicos de cinco membros com actividade hipoglicemica e hipolipidemica
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2490972C (en) 2012-05-29
GEP20084475B (en) 2008-09-10
US6875782B2 (en) 2005-04-05
RU2005103395A (ru) 2005-08-10
NO20045529L (no) 2005-02-03
NZ537251A (en) 2007-02-23
RU2325381C2 (ru) 2008-05-27
KR101120337B1 (ko) 2012-02-29
IL165809A (en) 2010-05-17
IS7629A (is) 2005-01-05
HRP20050001A2 (en) 2005-08-31
RS20050002A (en) 2007-09-21
JP4541883B2 (ja) 2010-09-08
JP2006501187A (ja) 2006-01-12
US20050119312A1 (en) 2005-06-02
EP1531810A2 (en) 2005-05-25
WO2004004655A2 (en) 2004-01-15
WO2004004655A3 (en) 2004-10-14
ATE543497T1 (de) 2012-02-15
CA2490972A1 (en) 2004-01-15
UA79296C2 (en) 2007-06-11
US20040063762A1 (en) 2004-04-01
ZA200500029B (en) 2006-06-28
KR20050025951A (ko) 2005-03-14
EP1531810A4 (en) 2008-05-28
EP1531810B1 (en) 2012-02-01
CN1665500A (zh) 2005-09-07
IL165809A0 (en) 2006-01-15
NO329328B1 (no) 2010-09-27
BR0312503A (pt) 2007-06-26
AU2003248861A1 (en) 2004-01-23
ES2380319T3 (es) 2012-05-10
AU2003248861B2 (en) 2009-01-22
PL375230A1 (en) 2005-11-28
US7507757B2 (en) 2009-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1531810B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6727271B2 (en) Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
RU2327692C2 (ru) Окса- и тиазолпроизводные в качестве антидиабетических агентов и агентов против ожирения
US7951793B2 (en) Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030092697A1 (en) Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1589006A1 (en) Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
AU2002310141A1 (en) Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
HH Correction or change in general