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KR20050025951A - 항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭유도체 및 방법 - Google Patents

항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭유도체 및 방법 Download PDF

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KR20050025951A
KR20050025951A KR1020057000362A KR20057000362A KR20050025951A KR 20050025951 A KR20050025951 A KR 20050025951A KR 1020057000362 A KR1020057000362 A KR 1020057000362A KR 20057000362 A KR20057000362 A KR 20057000362A KR 20050025951 A KR20050025951 A KR 20050025951A
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etoac
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피터 티. 더블유. 쳉
신 첸
찰스 지. 딩
티모시 에프. 허핀
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 하기 구조식 I의 화합물 (특히, 하기 구조식 II의 화합물은 제외함)이 제공되며, 이 화합물은 당뇨병 및 비만의 치료에 유용하다.
<구조식 I>
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
Q는 C 또는 N이고;
A는 (CH2)x (여기서, x는 1 내지 5임), 쇄의 임의의 위치에 개재된 알케닐 결합 또는 알키닐 결합을 갖는 (CH2)x 1 (여기서, x1은 1 내지 5임), 또는 -(CH2)x 2-O-(CH2)x 3 (여기서, x2는 0 내지 5이고, x3은 0 내지 5이며, 단, x2와 x3 중 적어도 하나는 0이 아님)이고;
B는 결합 또는 (CH2)x 4 (여기서, x4는 1 내지 5임)이고;
X는 CH 또는 N이고;
X2는 C, N, O 또는 S이고;
X3은 C, N, O 또는 S이고;
X4는 C, N, O 또는 S이고;
X5는 C, N, O 또는 S이고;
X6은 C, N, O 또는 S이고;
단, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이며, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 C이다.
<구조식 II>
상기 식에서,
X2 = N, X3 = C, X4 = O 또는 S, Z = O 또는 결합이고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노이고;
R2a, R2b 및 R2c는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노로부터 선택되고;
R3 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭 유도체 및 방법 {SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS ANTIDIABETIC AND ANTIOBESITY AGENTS AND METHOD}
본 발명은 혈당 수준, 트리글리세리드 수준, 인슐린 수준 및 비-에스테르화된 지방산 (NEFA) 수준을 조절하며, 따라서 당뇨병 및 비만의 치료에 특히 유용한 신규의 치환된 헤테로시클릭 유도체, 및 상기 치환된 헤테로시클릭 유도체를 단독으로, 또는 다른 항당뇨제 및(또는) 저지방혈증제 및(또는) 다른 치료제와 함께 사용하여 당뇨병 (특히, 제2형 당뇨병) 뿐만 아니라 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 다른 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<발명의 개요>
본 발명에 있어서, 하기 구조식 I 화합물의 모든 입체이성질체, 전구약물 에스테르 및 제약상 허용되는 염을 비롯한, 특히 하기 나타낸 구조식 II의 화합물을 제외한 구조식 I의 화합물이 제공된다.
<구조식 I>
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
Q는 C 또는 N이고;
A는 (CH2)x (여기서, x는 1 내지 5임), 쇄의 임의의 위치에 개재된 알케닐 결합 또는 알키닐 결합을 갖는 (CH2)x 1 (여기서, x1은 1 내지 5임), 또는 -(CH2)x 2-O-(CH2)x 3 (여기서, x2는 0 내지 5이고, x3은 0 내지 5이며, 단, x2와 x3 중 적어도 하나는 0이 아님)이고;
B는 결합 또는 (CH2)x 4 (여기서, x4는 1 내지 5임)이고;
X는 CH 또는 N이고;
X2는 C, N, O 또는 S이고;
X3은 C, N, O 또는 S이고;
X4는 C, N, O 또는 S이고;
X5는 C, N, O 또는 S이고;
X6은 C, N, O 또는 S이고;
단, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이며, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 C이고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노이고;
R2a, R2b 및 R2c는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴-헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알케닐, 시클로헤테로알킬-헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬아릴옥시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 아릴알킬아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 할로알콕시아릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아릴옥시카르보닐, 아릴옥시아릴옥시카르보닐, 아릴술피닐아릴카르보닐, 아릴티오아릴카르보닐, 알콕시카르보닐아릴옥시카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 아릴옥시아릴카르보닐, 아릴옥시아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴옥시알킬옥시카르보닐, 아릴알킬술포닐, 아릴티오카르보닐, 아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 알콕시아릴알킬, 헤테로아릴알콕시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 알콕시아릴카르보닐, 아릴옥시헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시아릴알킬, 아릴아릴알킬, 아릴알케닐아릴알킬, 아릴알콕시아릴알킬, 아릴카르보닐아릴알킬, 알킬아릴옥시아릴알킬, 아릴알콕시카르보닐헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬, 아릴카르보닐헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 아릴알케닐헤테로아릴알킬, 아릴아미노아릴알킬, 아미노카르보닐아릴아릴알킬로부터 선택되고;
Y는 CO2R4 (여기서, R4는 H 또는 알킬, 또는 전구약물 에스테르임)이거나, 또는 Y는 C-연결된 1-테트라졸, 구조식 P(O)(OR4a)R5의 포스핀산 (여기서, R4a 는 H 또는 전구약물 에스테르이고, R5는 알킬 또는 아릴임), 또는 구조식 P(O)(OR4a)2 의 포스폰산이고;
(CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x 2, (CH2)x 3, (CH2)x 4, (CH 2)m 및 (CH2)n은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
<구조식 II>
상기 식에서,
X2 = N, X3 = C, X4 = O 또는 S, Z = O 또는 결합이고, X 내지 X6 각각은 상기 정의된 바와 같고, C는 CH를 포함할 수 있으며, 나머지 치환기는 구조식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물에 존재하는 기의 예로는 뿐만 아니라 본원 하기에 나열된 헤테로아릴에 대해 정의된 바와 같은 5-원 고리 등이 있으며, 바람직하게는 이다.
하기 구조식 IA를 갖는 본 발명의 화학식 I 화합물이 바람직하다.
<구조식 IA>
상기 식에서, X는 CH이다.
하기 구조식 IB를 갖는 본 발명의 화학식 I 화합물이 보다 바람직하다.
<구조식 IB>
상기 화합물에서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 H이고; R1이 알킬, 바람직하게는 CH3이고; x2가 1 내지 3이고; R2가 H이고; m이 0이거나, 또는 (CH2) m이 CH2, CHOH 또는 CH-알킬이고; X2, X3, X4, X5 및 X6이 총 1 내지 3개의 질소를 나타내고; (CH2)n이 결합 또는 CH2이고; R3이 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 할로아릴옥시카르보닐, 알콕시아릴옥시카르보닐, 알킬아릴옥시카르보닐, 아릴옥시아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴옥시아릴카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 시클로알킬아릴옥시카르보닐, 아릴알킬아릴카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴알킬, 시클로알킬옥시아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴카르보닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 알콕시아릴알킬, 아릴티오카르보닐, 시클로헤테로알킬알킬옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬옥시카르보닐 또는 폴리할로알킬아릴옥시-카르보닐, 보다 바람직하게는 알콕시아릴옥시카르보닐인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
가 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 치료상 유효량의 구조식 I의 화합물을 당뇨병 (특히, 제2형 당뇨병), 및 제1형 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 수준 증가, 고지질혈증, 비만, 고중성지방혈증, 염증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 대사곤란 증후군 (dysmetabolic syndrome), 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환과 같은 당뇨병 관련 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 있어서, 치료상 유효량의 구조식 I의 화합물을 초기 악성 손상 (예를 들면, 유방 동소내 도관 암종 및 유방 동소내 소엽 암종), 전암성 손상 (예를 들면, 유방 섬유선종, 전립선 상피내 신생물 (PIN), 지질육종 및 다양한 다른 상피 종양 (유방, 전립선, 결장, 난소, 위 및 폐 포함)), 과민성 대장 증후군, 크론병 (Crohn's disease), 위 궤양 및 골다공증, 및 건선과 같은 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 있어서, 구조식 I의 화합물과 다른 유형의 항당뇨제 및(또는) 저지방혈증제, 및(또는) 지질 조절제 및(또는) 다른 유형의 치료제로 이루어진 조합 제제를 당뇨병, 및 상기 및 하기에 정의된 당뇨병 관련 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 및 상기 및 하기에 정의된 당뇨병 관련 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상기 방법에서, 구조식 I의 화합물은 항당뇨제에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 10:1 범위의 중량비 (투여 방식에 따라 달라짐)로 사용될 것이다.
"X 증후군" 또는 대사곤란 증후군 (문헌 [Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-7341] 및 기타 문헌에 보다 상세하게 기재되어 있음)으로 통칭되는 증상, 질환 및 질병으로는 고혈당증 및(또는) 당뇨병 전증의 인슐린 내성 증후군이 있고, 이는 제II형 당뇨병으로 진행될 수 있는 고인슐린혈증, 이상 지질혈증 및 손상된 글루코스 내성을 발생시키는 초기 인슐린 내성 상태를 특징으로 하며, 제II형 당뇨병은 고혈당증을 특징으로 하고, 이것이 당뇨 합병증으로 진행될 수 있다.
용어 "당뇨병 및 관련 질환"은 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 비만, 고혈당증, X 증후군, 대사곤란 증후군, 당뇨 합병증 및 고인슐린혈증을 나타낸다.
"당뇨 합병증"으로 통칭되는 증상, 질환 및 질병으로는 망막증, 신경병증 및 신장병, 및 기타 공지된 당뇨 합병증이 있다.
본원에 사용된 용어 "다른 유형의 치료제"는 1종 이상의 항당뇨제 (화학식 I의 화합물은 제외함), 1종 이상의 항비만제, 및(또는) 1종 이상의 지질 저하제, 1종 이상의 지질 조절제 (항-아테롬성 동맥경화증 제제 포함), 및(또는) 항혈소판제, 1종 이상의 고혈압 치료제, 1종 이상의 항암제, 1종 이상의 관절염 치료제, 1종 이상의 항-골다공증제, 1종 이상의 항-비만제, 1종 이상의 면역조절 질환 치료제, 및(또는) 1종 이상의 신경성식욕부진증 치료제를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "지질 조절제"는 LDL를 낮추고(낮추거나) HDL를 상승시키고(상승시키거나) 트리글리세리드를 낮추고(낮추거나) 총 콜레스테롤을 낮추고(낮추거나) 지질 장애를 치료하기 위한 공지된 메커니즘을 갖는 제제를 나타낸다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 하기 일반적인 합성 반응식 뿐만 아니라 당업자에 의해 이용되는 관련 공개 문헌에 따라 제조할 수 있다. 이 반응에 사용되는 시약 및 절차의 예를 하기 및 실시예에 나타내었다. 하기 반응식에서의 보호 및 탈보호 반응은 일반적으로 당업계에 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 (Wiley)] 참조).
반응식 1은 본 발명에 기재된 아미노산의 일반적인 합성법을 기재하고 있다. 알코올 1 (R5(CH2)x 2OH)을 표준 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 조건 (예를 들면, 문헌 [Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1] 참조)하에서 히드록시 아릴- 또는 헤테로아릴-알데히드 2 (바람직하게는, 3- 또는 4-히드록시벤즈알데히드)와 커플링시킨다. 이어서, 생성된 알데히드 3을 문헌 (예를 들면, 문헌 [Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849])에 공지된 절차를 이용하여 α-아미노 에스테르 히드로클로라이드 4로 환원성 아민화시킨다. 반응식 1의 PG는 바람직한 카르복실산-보호 기, 예를 들면 메틸 또는 tert-부틸 에스테르를 나타낸다. 이어서, 생성된 2급 아미노-에스테르 5를 문헌 (예를 들면, 문헌 [Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849])에 공지된 방법을 이용하여 R3a 알데히드 6으로 재차 환원성 아민화시킨다. 이어서, 카르복실산 에스테르를 문헌 (그린 (Greene) 등의 상기 문헌)에 공지된 표준 조건하에 염기성 조건 (메틸 에스테르의 경우) 또는 산성 조건 (tert-부틸 에스테르의 경우)를 이용하여 최종 탈보호시킴으로써 원하는 아미노산 생성물 II를 수득한다.
알데히드 3으로의 다른 경로를 반응식 1A에 나타내었다. 알코올 1 (R5(CH2)x 2OH)을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트 7을 수득한다. 이어서, 이 메실레이트 7을 표준 염기성 조건하에 히드록시아릴 또는 히드록시헤테로아릴 알데히드 2로 알킬화시켜 알데히드 3을 수득한다.
아미노산 III으로의 경로를 반응식 2에 나타내었다. 2급 아민-에스테르 5를 표준 조건 (보호기 (PG)가 메틸인 경우에는 염기성 조건, PG가 tert-부틸인 경우에는 산성 조건; 그린 등의 상기 문헌 참조)하에 탈보호시켜 상응하는 아미노산 8을 수득한다. 이를 반응식 1에 기재된 바와 유사한 조건하에 알데히드 9로 환원성 아민화시켜 원하는 3급 아미노산 생성물 III을 수득한다.
별법으로, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 2급 아민-에스테르 5를 표준 조건하에 알킬화제 10 (할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기 (LG))과 반응시킨 후에 카르복실산 에스테르 11을 탈보호시켜 원하는 3급 아미노산 III을 수득한다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 3급 아미노산 III은 또한 R3a 알데히드 12를 우선 적절한 아민 에스테르 히드로클로라이드 4로 환원성 아민화시킴으로써 수득할 수 있다. 이어서, 생성된 2급 아민-에스테르 13을 적절한 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 3으로 (반응식 1에서와 같이) 환원성 아민화시킨 후에 카르복실산 에스테르를 탈보호시켜 원하는 아미노산 유사체 III을 수득한다.
아미노산 유사체 II의 다른 일반적인 합성법을 반응식 5에 나타내었다. 히드록시아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 2를 통상적인 환원성 아민화 조건하에 적절한 아민-에스테르 히드로클로라이드 4로 환원성 아민화시켰다. 생성된 2급 아민-에스테르 14를, 이 경우에는 알데히드 6으로 재차 환원성 아민화시킴으로써 관능화시켜 상응하는 히드록시 3급 아민-에스테르 15를 수득한다. 페놀 15를 바람직한 알코올 1 (R5(CH2)x 2OH)과 미쯔노부 반응시킨 후에 생성물인 에스테르 16을 탈보호시켜 원하는 아미노산 유사체 II를 수득한다.
반응식 6은 카르바메이트-산 유사체 IV의 합성법을 설명하고 있다. 2급 아민-에스테르 5를 표준 문헌 조건하에 (최적으로, Et3N과 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 또는 CHCl3 중에서) 적절한 클로로포르메이트 17과 반응시켜 상응하는 카르바메이트-에스테르를 수득할 수 있다. 이어서, 카르바메이트-에스테르를 탈보호시킨 후에 필요한 유사체 IV를 수득한다. 별법으로, 2급 아민-에스테르 5를 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바밀 클로라이드 18을 수득할 수 있다. 이 카르바밀 클로라이드 중간체 18을 R3a-OH (19; 최적으로, 치환된 페놀)과 반응시킨 후에 탈보호시켜 상응하는 카르바메이트-산 IV를 수득할 수 있다.
2급 아민-에스테르 5를, 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 표준 펩티드 커플링 조건하에 치환된 아릴 또는 지방족 카르복실산 20으로 관능화시킬 수 있다. 아미드 결합-형성 반응은 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 수행한다. 최적으로, DMF와 같은 용매 중에서 0℃ 내지 RT에서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDAC, EDCI 또는 WSC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT), 및 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 상기 반응을 수행한다. 이어서, 아미드-에스테르를 탈보호시켜 원하는 아미드-산 유사체 V를 수득한다.
또한, 2급 아민-에스테르 5를 지방족 또는 아릴 이소시아네이트 21과 반응시켜 상응하는 우레아-에스테르를 수득할 수 있다. 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 상기 생성물을 탈보호시켜 원하는 우레아-산 유사체 VI을 수득한다. 별법으로, 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 반응식 6에 기재된 카르바밀 클로라이드 중간체 18을 3급 아민 (예를 들면, Et3N)의 존재하에 적절한 1급 또는 2급의 지방족 아민 22 또는 아릴 아민 23과 반응시킨 후에 에스테르를 탈보호시켜 트리- 또는 테트라-치환된 우레아-산 유사체 VII 또는 VIII을 수득할 수 있다.
또한, 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 2급 아민-에스테르 5를 표준 문헌 조건하에 (최적으로, 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 그 자체로 또는 공용 용매로서 클로로포름을 사용하여) 적절한 술포닐 클로라이드 24와 반응시킨 후에 탈보호시켜 상응하는 술폰아미드-산 IX를 수득할 수 있다.
바람직한 라세미체 α-알킬벤질 카르바메이트-산 및 아미노산 유사체 X 및 XI 각각을 제조하기 위한 다른 접근법이 합성 반응식 11 및 12에 예시되어 있다. 반응식 11에서, 치환된 아릴 니트릴 (적합한 방향족 헤테로고리 R5로 미리 연결시킴)을 표준 조건하에 적절한 유기금속 시약 (예를 들면, 그리냐르 (Grignard) 시약 R10MgX 26 또는 유기리튬 시약 R10Li)으로 처리하여 상응하는 이민 중간체를 수득하고, 이를 즉시 (예를 들면, LiAlH4로) 환원시켜 상응하는 1급 아민 27을 수득한다. 이어서, 아민 27을 적절하게 치환된 α-할로-에스테르 28과 반응시켜 상응하는 α-아민-에스테르 29를 수득한다. 아민-에스테르 29에서 잔기 이 반드시 2개의 반복 단위를 나타내는 것은 아님이 이해될 것이다.
아민-에스테르 29를 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17로 아실화시킨 후에 탈보호시켜 라세미체 카르바메이트-산 유사체 X를 수득한다. 알킬벤질 아민-에스테르 29를 아릴 알데히드 6으로 환원성 아민화시킨 후에 탈보호시켜 라세미체 아미노-산 유사체 XI을 수득한다.
별법으로 (반응식 12에 나타낸 바와 같이), 보호된 아릴 또는 헤테로아릴 니트릴 30을 적절한 유기금속 시약 (예를 들면, 그리냐르 시약 R10MgX 26)으로 처리하여 상응하는 이민 중간체를 수득하고, 이를 즉시 (예를 들면, LiAlH4로) 환원시켜 상응하는 1급 아민 31을 수득한다. 이어서, 이 아민을 적절하게 치환된 α-할로-에스테르 28과 반응시켜 상응하는 a-아민-에스테르 32를 수득한다. 이어서, 이 중간체 32를 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17로 아실화시켜 상응하는 카르바메이트-에스테르를 수득한 후에, 그의 페놀 관능기를 탈보호시켜 주요 중간체인 페놀 33을 수득할 수 있다. 페놀 33을 할라이드 또는 메실레이트 17로 알킬화시킨 후에 탈보호시켜 라세미체 카르바메이트-산 유사체 X을 수득한다. 2급 아미노-에스테르 32를 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 6으로 환원성 아민화시킨 후에 페놀을 선택적으로 탈보호시키고, 메실레이트 7로 알킬화시키고, 최종적으로 탈보호시키는 것을 포함하는 유사한 반응 절차에 따라 라세미체 아미노산 유사체 XI을 수득한다.
키랄 카르바메이트 유사체 XII 및 아미노산 유사체 XIII의 합성법을 반응식 13에 나타내었다. 아릴-케톤 34를, 예를 들면 코리 (Corey) 옥사자보롤리딘 환원 프로토콜 (문헌 [E. J. Corey ＆ C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1986-2012] 참조)을 이용하여 비대칭 환원시켜 각각의 두 가지 원하는 에난티오머성 알코올 35 (반응식에는 한 가지 에난티오머만을 나타냄)를 수득한다. 키랄 알코올 35를 미쯔노부-유사 반응 (문헌 [A. S. Thompson et. al., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888] 참조)에서 아자이드로 처리하여 상응하는 키랄 아자이드 (출발 알코올로부터 전도된 (inverted) 입체화학을 가짐)를 수득한다. 이어서, 이 아자이드를 표준 방법 (예를 들면, 수소화반응 또는 Ph3P/THF/H2O)에 의해 아민 36으로 환원시킨다. 키랄 아민 36을 α-할로-에스테르 28로 처리하여 2급 아민-에스테르 37을 수득한다. 아미노-에스테르 36을 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17로 아실화시킨 후에 탈보호시켜 키랄 카르바메이트-산 유사체 XII (36의 입체화학에 따라 두 가지 에난티오머 중 하나일 수 있음)를 수득한다. 알킬 아미노-에스테르 37을 아릴 알데히드 6으로 환원성 아민화시킨 후에 탈보호시켜 키랄 아미노-산 유사체 XIII (36의 입체화학에 따라 두 가지 에난티오머 중 하나일 수 있음)을 수득한다.
유사체 XII 및 XIII의 다른 합성법을 반응식 14에 나타내었다. 적절하게 보호된 옥시아릴 케톤 38을 비대칭 환원시켜 키랄 알코올 39를 수득한다. 이를 반응식 13과 동일한 절차를 통해 (키랄 아자이드를 통해) 키랄 아민 40으로 전환시킨다. 키랄 아민 40을 에스테르 28 (LG = 할로겐 또는 메실레이트)로 처리하여 상응하는 2급 아미노-에스테르 41을 수득한다. 아미노-에스테르 41을 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17로 아실화시켜 상응하는 카르바메이트-에스테르를 수득한다. 이를 선택적으로 탈보호시켜 유리 페놀 카르바메이트-에스테르 42를 수득한다. 페놀 42를 할라이드 또는 메실레이트 7로 알킬화시킨 후에 탈보호시켜 키랄 카르바메이트-산 유사체 XII를 수득한다. 2급 아민-에스테르 41을 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 6으로 환원성 아민화시킨 후에 선택적으로 탈보호시키고, 화합물 7로 알킬화시키고 최종적으로 탈보호시키는 것을 포함하는 유사한 반응 절차에 따라 키랄 아미노산 유사체 XIII을 수득한다. 반응식 13 및 14에서, 사용되는 환원제의 키랄성 (chirality)에 따라 X 또는 XI의 (R)- 또는 (S)-에난티오머가 합성될 수 있다고 이해될 것이다.
카르바메이트-산 XII의 다른 바람직한 비대칭 합성법을 반응식 15에 나타내었다. 바람직하게는, 카르바메이트로서 키랄 아민 43을 (상이하게 보호된 페놀로) 보호시켜 중간체 44를 수득한다. 중간체 44의 페놀 보호 기를 선택적으로 제거하여 유리 페놀 45를 수득한다. 페놀 45를 메실레이트 7로 알킬화시켜 보호된 아민 46을 수득한다. 이어서, 페놀 45의 아민을 탈보호시켜 주요 중간체인 1급 아민-에스테르 36을 수득한 후에, 이를 염기의 존재하에 α-할로-에스테르 28로 알킬화시켜 2급 아민 37을 수득한다. 아민 37을 클로로포르메이트 17과 반응시켜 키랄 카르바메이트 산 유사체 XII를 수득한다.
유사체 XIV 및 XV의 바람직한 비대칭 합성법을 반응식 16에 나타내었다. 알데히드 3을 표준 비티히 (Wittig) 반응 조건 (문헌 [Preparation of Alkenes, a Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 2, pp 19-58] 참조)하에 반응시켜 알켄 47을 수득한다. 공지된 문헌 절차 (문헌 [O'Brien, P., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326] 및 [Reddy, K. L., and Sharpless, K. B., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207] 참조)에 따라 비대칭 아미노히드록실화시켜 단일 에난티오머로서의 원하는 아미노-알코올 48을 수득한다. 이 반응은 (본원에 나타낸 단지 한 가지) 에난티오머를 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 아민 48을 선택적으로 보호하여 알코올 49를 수득한다. 이어서, 알코올 49를 표준 방법에 의해 중간체 50으로 전환시키며, 이는 이후의 쿠프레이트 (cuprate) 치환 반응에 사용되는 적합한 이탈기 (할라이드 또는 메실레이트)를 함유한다. 적절한 고도 (higher-order)의 쿠프레이트 51 (문헌 [L. A. Paquette, Ed., Organic Reactions, 1992, Vol. 41, J. Wiley ＆ Sons] 참조)을 보호된 아민 기질 50과 반응시켜 커플링되고 보호된 아민 52를 수득한다. 아민 52의 아민 관능기를 탈보호시킨 후에 에스테르 28 (LG = 할로겐 또는 메실레이트)과 반응시켜 상응하는 2급 아미노-에스테르 53을 수득한다. 아민 53을 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17로 아실화시켜 상응하는 카르바메이트-에스테르를 수득한 후에, 이를 탈보호시켜 카르바메이트-산 유사체 XIV를 수득한다. 별법으로, 아민 53을 알데히드 6으로 환원성 아민화시킨 후에 탈보호시켜 3급 아미노산 유사체 XV를 수득한다.
탄소-연결된 유사체의 합성법을 반응식 17-19에 나타내었다. 반응식 17은 아세틸렌-연결된 산 XVI 및 알킬-연결된 산 XVII의 일반적인 합성법을 기재하고 있다. 할로-치환된 아릴 알데히드 54 (바람직하게는, 요오다이드 또는 브로마이드)를 문헌 (예를 들면, 문헌 [Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849])에 공지된 절차를 이용하여 α-아미노산 에스테르 히드로클로라이드 V로 환원성 아민화시킨다. 이어서, 생성된 2급 아미노-에스테르 55를 적절한 염기 (예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르메이트 17과 반응시켜 상응하는 할로-아릴 카르바메이트-에스테르 56을 수득한다. 이어서, 아릴 할라이드 56을 적절한 팔라듐 촉매 (예를 들면, (Ph3P)2PdCl2) 및 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에서의 구리 (I) 염 (예를 들면, CuI) (문헌 [Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994] 참조)의 존재하에 적절한 헤테로아릴 (R5)-치환된 아세틸렌 57과 반응시켜 주요 중간체인 아릴아세틸렌 58을 수득한다. 아릴아세틸렌 에스테르 58을 탈보호시켜 상응하는 아릴아세틸렌 산 유사체 XVI을 수득한다. 아릴아세틸렌 에스테르 58의 아세틸렌 잔기를 표준 방법 (예를 들면, 수소화 반응; 문헌 [M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd Edition, ACS, 1996, Chapter 1] 참조)에 의해 환원시켜 상응하는 완전 포화된 알킬 아릴 카르바메이트 에스테르를 수득한 후에, 이를 탈보호시켜 알킬 아릴 카르바메이트 산 유사체 XVII을 수득할 수 있다.
표준 방법 (예를 들면, 린들라 (Lindlar) 촉매; 문헌 [Preparation of Alkenes, A Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 6, pp 117-136, Oxford University Press, 1996] 참조)에 의해 아세틸렌 에스테르 58을 입체선택적으로 환원시켜 상응하는 시스-알케닐 아릴 카르바메이트-에스테르를 수득한 후에, 이를 탈보호시켜 Z-알케닐 아릴 카르바메이트 산 유사체 XVIII을 수득할 수 있다 (반응식 18). 별법으로, 이 반응 순서를 역으로 하여, 즉 최초 단계로 아세틸렌 에스테르 58을 아세틸렌 산으로 탈보호시킨 후에 아세틸렌 잔기를 입체선택적으로 환원시켜 Z-알켄-산 유사체 XVIII을 수득할 수 있다.
상응하는 트랜스-알케닐 아릴 카르바메이트 산 XIX를 반응식 19의 일반적인 경로에 따라 합성한다. 헤테로아릴 (R5)-아세틸렌 57을 표준 조건 (문헌 [Boden, C. D. J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417]; 또는 [Lu, W. et. al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521] 참조)하에 할로겐화시켜 상응하는 할로-아세틸렌을 수득한 후에, 이를 상응하는 트랜스-알케닐 스탄난 59로 전환시킨다 (문헌 [Boden, C. D. J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1996,2417] 참조). 이어서, 이 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 트랜스-알케닐 스탄난 59를 표준 스틸 (Stille) 커플링 조건 (문헌 [Farina, V. et. al., "The Stille Reaction", Organic Reactions, 1997, 50, 1] 참조)하에 할로-아릴 카르바메이트 에스테르 56과 커플링시켜 상응하는 트랜스-알케닐 아릴 카르바메이트 에스테르 60을 수득한다. 이어서, 이 카르바메이트-에스테르를 표준 조건하에 탈보호시켜 원하는 트랜스-알케닐 아릴 카르바메이트 산 유사체 XIX를 수득한다.
반응식 20에서, 적합하게 보호된 할로-아릴 카르바메이트-에스테르 56을 금속화제 (예를 들면, 이소프로필 마그네슘 브로마이드; 문헌 [P. Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569] 참조)로 처리하여 상응하는 아릴마그네슘 반응 물질을 수득한 후에, 이를 포름알데히드와 반응시켜 벤질 알코올 61을 수득한다. 알코올 61을 염기의 존재하에 메실레이트 VIII로 처리하여 상응하는 에테르-카르바메이트 에스테르를 수득한 후에, 이를 탈보호시켜 본 발명의 에테르-산 XX을 수득한다.
반응식 21에서, 적합하게 보호된 할로-아릴 카르바메이트-에스테르 56을 스틸 커플링 조건 (문헌 [Farina, V., Krishnamurthy, V., and Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50, 1] 참조)하에 적절한 비닐 주석 시약 (예를 들면, 트리부틸비닐 주석)으로 처리하여 상응하는 비닐 중간체를 수득하고, 이어서 수소화붕소 첨가 반응 (예를 들면, 보란-THF)을 수행하여 알코올 62를 수득할 수 있다. 알코올 62를 염기의 존재하에 메실레이트 VIII로 처리하여 상응하는 에테르 카르바메이트-에스테르를 수득한 후에, 이를 탈보호시켜 본 발명의 에테르 산 XXI을 수득한다.
본 발명의 N-아릴 산 XXII의 합성법을 반응식 22에 나타내었다. 보호된 페놀-알데히드 2를 적절한 아닐린 63 (또는, 다른 헤테로아릴아민)으로 환원성 아민화시켜 치환된 방향족 아민 중간체 64를 수득한다. 방향족 아민 64를 염기 (예를 들면, 나트륨 헥사메틸디실라지드)의 존재하에 적절한 할로-치환된 에스테르 65로 N-알킬화시켜 N-아릴 (또는 헤테로아릴) 에스테르 66을 수득한다. 아미노-에스테르 66의 페놀을 탈보호시켜 유리 페놀 67을 수득한 후에, 적절한 알코올 1과 미쯔노부 반응 (예를 들면, 시아노메틸렌 트리부틸포스포란을 사용)을 수행하여 알킬화된 페놀 N-아릴 아미노-에스테르 68을 수득한다. 에스테르 68을 탈보호시켜 본 발명의 N-아릴 (또는 N-헤테로아릴) 산 XXII를 수득한다. 별법으로, 페놀 67을 염기 (예를 들면, K2CO3)의 존재하에 메실레이트 7로 알킬화시킨 후에 산을 탈보호시켜 본 발명의 N-아릴 (또는 N-헤테로아릴) 산 XXII을 수득할 수 있다.
상기 및 하기 반응에서:
이고, 인 경우는 제외한다.
알데히드 IV의 제조를 위한 다른 반응식 1A:
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알킬", "알킬" 또는 "alk"는 보통 쇄에 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하며, 임의로는 산소 또는 질소를 포함할 수 있는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 모두를 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등 뿐만 아니라, 할로 (예를 들면, F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3), 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및(또는) 알킬티오와 같은 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 기, 및(또는) 임의의 R3 기가 있다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 "시클로알킬"은 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 (1 또는 2개의 이중 결합 함유) 시클릭 탄화수소 기 (고리를 형성하는 총 3 내지 20개, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬도 포함)를 포함하고, 이들은 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 방향족 고리로 융합될 수 있으며, 이들의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐, 이 있으며, 임의의 이들 기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오와 같은 1 내지 4개의 치환기, 및(또는) 알킬에 대한 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 3 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소, 및 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알케닐 기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐 및 시클로헵타디에닐이 있으며, 이들은 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 자유 결합을 포함하기 때문에 와 같은 연결기가 되는 "시클로알킬" 기를 나타내며, 이는 "시클로알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알카노일"은 카르보닐 기에 연결된 알킬을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 보통 쇄에 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 12개, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소를 함유하고, 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하며, 임의로는 산소 또는 질소를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타내며, 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등이 있으며, 이들은 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및(또는) 본원에 나열된 알킬에 대한 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"은 보통쇄에 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 12개, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소를 함유하고, 1개의 삼중 결합을 포함하며, 임의로는 산소 또는 질소를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타내며, 예를 들면 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등이 있으며, 이들은 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오, 및(또는) 본원에 나열된 알킬에 대한 임의의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"은 아릴 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐 및 알키닐 기를 나타낸다.
상기 정의된 알킬 기가 두 개의 다른 탄소 원자에서 다른 기에 부착되기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이를 "알킬렌" 기로 언급하며, "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의된 알케닐 기 및 알키닐 기가 각각 두 개의 다른 탄소 원자에 부착되기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들을 각각 "알케닐렌 기" 및 "알키닐렌 기"로 언급하며, "알케닐" 및 "알키닐"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
(CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x 2, (CH2)x 3, (CH2)x 4, (CH 2)m 또는 (CH2)n으로는 본원에 정의된 알킬렌, 알레닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기가 있고, 이들은 각각 보통 쇄에 산소 또는 질소를 임의로 포함할 수 있으며, 임의로는 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 티오알킬, 케토, C3-C6 시클로알킬, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬카르보닐옥시를 비롯한 1 내지 3개의 치환기를 포함할 수 있으며, 알킬 치환기는 (CH2)x, (CH2)x 1, (CH2 )x 2, (CH2)x 3, (CH2)x 4, (CH2)m 또는 (CH2)n 기의 1 또는 2개의 탄소에 부착되어 이들과 시클로알킬 기를 형성할 수 있는, 1 내지 4개의 탄소로 이루어진 알킬렌 잔기일 수 있다.
(CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x 2, (CH2)x 3, (CH2)x 4, (CH 2)m, (CH2)n, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌의 예로는
가 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 뿐만 아니라 CF3을 나타내며, 염소 또는 불소가 바람직하다.
용어 "금소 이온"은 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속 이온, 및 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속 이온 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 기 (여기서, Q는 C임)는 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기 (예를 들면, 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸)를 나타내며, 이들은 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (예를 들면, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들면, )에 융합된 1 내지 3개의 추가 고리를 임의로 포함할 수 있고, 이들은 이용가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노 (여기서, 아미노는 알킬, 아릴 또는 정의 부분에서 언급한 임의의 다른 아릴 화합물인 1 또는 2개의 치환기를 포함함), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰아미노카르보닐, 및(또는) 본원에 나열된 알킬에 대한 임의의 치환기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"로는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴 기가 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2개의 치환기, 예를 들면 알킬, 아릴, 아릴알킬 , 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 치환된 아미노를 나타낸다. 이들 치환기는 카르복실산 및(또는) 상기 나열된 알킬에 대한 임의의 치환기로 추가 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성하며, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알킬티오", 알킬티오", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"로는 황 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴 기가 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노", 또는 "아릴알킬아미노"로는 질소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 기가 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아실"은, 본원에 정의된 바와 같이, 카르보닐 기에 연결된 유기 라디칼을 나타내며; 아실 기의 예로는 카르보닐에 부착된 임의의 R3 기, 예를 들면 알카노일, 알케노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로아로일, 시클로알카노일, 시클로헤테로알카노일 등이 있다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로헤테로알킬"은 질소, 산소 및(또는) 황과 같은 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리를 나타내며, 이는 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해, 가능하다면 임의로는 링커 (CH2)p (여기서, p는 1, 2 또는 3임)를 통해 연결되어 있고, 그 예로는 등이 있다. 상기 기는 알킬, 할로, 옥소 및(또는) 본원에 나열된 알킬 또는 아릴에 대한 임의의 치환기와 같은 1 내지 4개의 치환기를 포함할 수 있다. 또한, 임의의 시클로헤테로알킬 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리에 융합될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 (여기서, Q는 N임)를 비롯한 5- 또는 6-원 방향족 고리로 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리 (예를 들면, 벤조티오페닐, 인돌릴)에 융합되며, 가능한 N-옥시드를 포함하는 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 상기 나열된 알킬 또는 아릴에 대한 임의의 치환기와 같은 1 내지 4개의 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 등이 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로헤테로알킬알킬"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 (CH2)p 쇄에 연결된 상기 정의된 시클로헤테로알킬 기를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 상기 정의된 -(CH2)p - 쇄, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된 상기 정의된 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기 (예를 들면, F 또는 Cl, 바람직하게는, F)를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 기, 예를 들어 CF3CH2, CF3 또는 CF3 CF2CH2를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬옥시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기 (예를 들면, F 또는 Cl, 바람직하게는, F)를 포함하는 상기 정의된 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 기, 예를 들어 CF3CH2O, CF3 O 또는 CF3CF2CH2O를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "전구약물 에스테르"로는 메틸, 에틸, 벤질 등과 같이 카르복실산 및 인산 에스테르에 대해 당업계에 공지된 전구약물 에스테르가 포함된다. R4의 다른 전구약물 에스테르의 예로는 (1-알카노일옥시)알킬, 예를 들면 (식 중, Ra, Rb 및 Rc는 H, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이지만, RaO는 HO일 수 없음)이 있다.
상기 전구약물 에스테르 R4의 예로는 가 있다.
적절한 전구약물 에스테르 R4의 다른 예로는 가 있다.
상기 식에서, Ra는 H, 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 t-부틸), 아릴알킬 (예를 들면, 벤질) 또는 아릴 (예를 들면, 페닐)일 수 있고; Rd는 H, 알킬, 할로겐 또는 알콕시이고; Re는 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알콕시이며; n1은 0, 1 또는 2이다.
구조식 I의 화합물이 산 형태인 경우, 이들은 제약상 허용되는 염, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 뿐만 아니라 아연 또는 알루미늄 및 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 리신 (D 또는 L), 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS), N-메틸 글루코스아민 (NMG), 트리에탄올아민 및 데히드로아비에틸아민과 같은 다른 양이온을 형성할 수 있다.
본 발명 화합물의 모든 입체이성질체가, 이들의 혼합물 또는 이들의 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 임의의 치환기 또는 R 치환기를 비롯한 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 제조 과정은 출발 물질로서 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 에난티오머 생성물이 제조되는 경우, 이들은 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다.
바람직한 경우, 구조식 I의 화합물은 1종 이상의 저지방혈증제 또는 지질 저하제 및(또는) 항당뇨제, 항-비만제, 항고혈압제, 혈소판 응집 억제제 및(또는) 항-골다공증제를 비롯한 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 이들은 동일 투여 형태로 경구 투여되거나, 개별 경구 투여 형태로 투여되거나, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물과 임의로 함께 사용될 수 있는 저지방혈증제 또는 지질 저하제로는 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 동시 수송자 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절자, 담즙산 제거제 및(또는) 니코틴산, 및 이들의 유도체 중 1종, 2종, 3종 또는 그 이상이 포함될 수 있다.
본원에 사용되는 MTP 억제제로는 미국 특허 제5,595,872호, 미국 특허 제5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제5,760,246호, 미국 특허 제5,827,875호, 미국 특허 제5,885,983호 및 미국 출원번호 제09/175,180호 (1998년 10월 20일 출원, 현재 미국 특허 제5,962,440호)에 개시된 MTP 억제제가 있다. 각각의 상기 특허 및 출원에 개시된 각각의 바람직한 MTP 억제제가 바람직하다.
상기 모든 미국 특허 및 출원은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.
본 발명에 따라 사용되는 가장 바람직한 MTP 억제제로는 미국 특허 제5,739,135호 및 제5,712,279호, 및 미국 특허 제5,760,246호에 나열된 바람직한 MTP 억제제가 있다.
가장 바람직한 MTP 억제제는 하기 화학식의 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드이다.
저지방혈증제는 HMG CoA 리덕타제 억제제일 수 있으며, 그 예로는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 메바스타틴 (mevastatin) 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 로바스타틴 (lovastatin) (메비놀린; mevinolin) 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 프라바스타틴 (pravastatin) 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호에 개시된 심바스타틴 (simvastatin) 및 관련 화합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 본원에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제로는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴 (fluvastatin), 미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호, 제5,385,929호 및 제5,686,104호에 개시된 아토바스타틴 (atorvastatin), 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 이타바스타틴 (itavastatin) (니싼/산쿄 (Nissan/Sankyo) 사의 니스바스타틴 (nisvastatin) (NK-104)), 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 시오노기-아스트라/제네카 (Shionogi-Astra/Zeneca) 사의 비사스타틴 (visastatin) (ZD-4522), 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 스타틴 관련 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488에 개시된 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 실 (Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-디치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케톤 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
또한, 본원에 사용하기 적합하며, HMG CoA 리덕타제의 억제에 유용한 포스핀산 화합물은 GB 2205837에 개시되어 있다.
본원에 사용하기 적합한 스쿠알렌 신테타제 억제제로는 미국 특허 제5,712,396호에 개시된 α-포스포노술포네이트, 문헌 [Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 개시된 억제제 (이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트 포함) 뿐만 아니라 다른 공지된 스쿠알렌 신테타제 억제제 (예를 들면, 미국 특허 제4,871,721호 및 제4,924,024호, 및 문헌 [Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 억제제)가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
또한, 본원에 사용하기 적합한 다른 스쿠알렌 신테타제 억제제로는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시된 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293]에 개시된 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 전구 스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌 [McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 보고된 포스피닐포스포네이트, 및 문헌 [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 보고된 시클로프로판이 있다.
본원에 사용하기 적합한 다른 저지방혈증제로는 피브르산 유도체, 예를 들면 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 클로피브레이트 (clofibrate), 벤자피브레이트 (bezafibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate) 등; 미국 특허 제3,674,836호 개시된 프로부콜 (probucol) 및 관련 화합물 (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함); 담즙산 제거제, 예를 들면 콜레스티라민 (cholestyramine), 콜레스티폴 (colestipol) 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스 (등록상표), Secholex®; 폴리켁시드 (등록상표), Policexide®) 및 콜레스타겔 (cholestagel) (산쿄/겔텍스; Sankyo/Geltex) 뿐만 아니라 리포스타빌 (lipostabil) (롱-프랑; Rhone-Poulenc), 에이사이 (Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (imanixil) (HOE-402), 테트라히드로리프스타틴 (THL), 이스틱마스타닐포스포릴콜린 (istigmastanylphosphorylcholine) (SPC; 로쉬, Roche), 아미노시클로덱스트린 (타나베 세이요쿠; Tanabe Seiyoku), 아지노모토 (Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜리나미드 (melinamide) (스미토모; Sumitomo), 산도즈 (Sandoz) 58-035, 아메리칸 시안아미드 (American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (디치환된 우레아 유도체), 니코틴산 (니아신), 아시피목스 (acipimox), 아시프란 (acifran), 네오마이신 (neomycin), p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것들과 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것들과 같은 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
저지방혈증제는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)]; ["The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; ["The pharmacological profile of FCE 27677: a Novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1996), 6(1), 47-50]; ["ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.]; [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; ["ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25]; ["Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first Water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of Acyl-CoA:cholesterol acyl transferase (ACAT). 7. Development of a series of Substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62]에 개시된 ACAT 억제제, 또는 TS-962 (다이쇼 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 뿐만 아니라 F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 및 YIC-C8-434일 수 있다.
저지방혈증제는 LDL 수용체 활성의 상향조절자, 예를 들면 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드) 및 LY295427 (일라이 릴리; Eli Lilly)일 수 있다.
저지방혈증제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 쉐링-플루 (Schering-Plough) 사의 SCH48461 (에제티미브; ezetimibe) 뿐만 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 억제제일 수 있다.
저지방혈증제는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 회장 Na+/담즙산 동시 수송자 억제제일 수 있다.
지질 조절제는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들면 화이자 (Pfizer)의 CP 529,414 뿐만 아니라 WO/0038722에 개시된 것 (즉, 토르세트라피브 (torcetrapib)), 및 EP 818448 (바이엘; Bayer) 및 EP 992496에 개시된 것, 및 파마시아 (Phamacia) 사의 SC-744 및 SC-795 뿐만 아니라 CETi-1 및 JTT-705일 수 있다.
본 발명에서 함께 사용될 수 있는 ATP 시트레이트 분해 효소 억제제로는 예를 들어 미국 특허 제5,447,954호에 개시된 억제제가 있다.
다른 지질 제제로는 또한, 예를 들면 WO 00/30665에 개시된 피토에스트로겐 화합물 (단리된 대두 단백질, 콩 단백질 농축액 또는 콩가루 포함) 뿐만 아니라 제니스테인 (genistein), 다이드제인 (daidzein), 글리시테인 (glycitein) 또는 에쿠올 (equol)과 같은 이소플라본, 또는 WO 2000/015201에 개시된 피토스테롤, 피토스탄올 또는 토코트리에놀 (tocotrienol); EP 675714에 개시된 베타-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제; LXR 효능제, PPAR 알파 효능제 및(또는) FXR 효능제와 같은 HDL 상향조절자; PPAR 델타 효능제 (예를 들면, GW-501516, 문헌 [Oliver, Jr., W. R., et. al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311] 참조), EP 1022272에 개시된 LDL 이화 작용 프로모터; DE 19622222에 개시된 것들과 같은 나트륨-양성자 교환 억제제; 미국 특허 제5,698,527호 및 GB 2304106에 개시된 것들과 같은 LDL-수용체 유도 물질 또는 스테로이드성 글리코시드; 항산화제, 예를 들면 WO 94/15592에 개시된 베타-카로틴, 아스코르브산, α-토코페롤 또는 레티놀 뿐만 아니라, 비타민 C 및 항호모시스테인제 (예를 들면, 엽산, 폴레이트, 비타민 B6, 비타민 B12 및 비타민 E); WO 97/35576에 개시된 이소니아지드; 콜레스테롤 흡수 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, 또는 WO 97/48701에 개시된 라노스테롤 데메틸라제 억제제; 이상 지방혈증 치료용 PPAR δ 효능제; 또는 WO 2000/050574에 개시된 스테롤 조절 성분 결합 단백질-I (SREBP-1), 예를 들면 세라미드와 같은 스핑고리피드, 또는 천연 스핑고미엘레나제 (N-SMase) 또는 이들의 단편이 있다.
상기 언급된 미국 특허는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다. 사용되는 양 및 투여량은 의사의 처방 참고서 (Physician's Desk Reference) 및(또는) 상기 나열된 특허에서 지시된 바와 같을 것이다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 저지방혈증제 (존재한다면)에 대해 약 500:1 내지 약 1:500, 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:100 범위의 중량비로 사용될 것이다.
투여되는 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 뿐만 아니라 투여 경로, 투여 형태 및 처방, 및 원하는 결과에 따라 주의깊게 조정되어야 한다.
저지방혈증제에 대한 투여량 및 제형은 상기 논의된 다수의 특허 및 출원에 개시된 바와 같을 것이다.
사용될 다른 저지방혈증제에 대한 투여량 및 제형은, 적용가능하다면, 의사의 처방 참고서의 최종판에 기재된 바와 같을 것이다.
경구 투여의 경우, MTP 억제제를 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 하루에 1 내지 4회 투여함으로써 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐은 MTP 억제제를 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 400 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 250 mg의 양으로 함유하며, 하루에 1 내지 4회 투여된다.
경구 투여의 경우, HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴 또는 로수바스타틴을 의사의 처방 참고서에 지시된 투여량, 예를 들면 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 4 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여함으로써 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
스쿠알렌 신테타제 억제제는 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 200 mg 범위의 투여량으로 사용될 수 있다.
바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐은 HMG CoA 리덕타제 억제제를 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 80 mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 40 mg의 양으로 함유할 것이다.
바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐은 스쿠알렌 신테타제 억제제를 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 양으로 함유할 것이다.
또한, 저지방혈증제는 WO 97/12615에 개시된 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제 (예를 들면, 벤즈이미다졸 유도체), WO 97/12613에 개시된 15-LO 억제제, WO 96/38144에 개시된 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al "Attenuation of diet-induced Artherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시된 15-LO 억제제를 비롯한 리폭시게나제 억제제일 수 있다.
화학식 I의 화합물과 저지방혈증제는 동일 경구 투여 형태 중에 함께 사용될 수도, 또는 동시에 투여되는 개별 경구 투여 형태로 함께 사용될 수도 있다.
상기 기재된 조성물은 상기 투여 형태로 단일 투여될 수도, 또는 하루에 1 내지 4회로 나누어 투여될 수도 있다. 낮은 투여량의 조합 제제에서 출발하여 단계적으로 높은 투여량의 조합 제제으로 환자에게 투여하는 것을 권장할 수 있다.
바람직한 저지방혈증제로는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴 또는 로수바스타틴 뿐만 아니라 니아신 및(또는) 콜레스타겔 (cholestagel)이 있다.
화학식 I 화합물과 임의로 함께 사용될 수 있는 다른 항당뇨제는 인슐린 분비제 또는 인슐린 증감제, 또는 바람직하게는 본 발명의 화학식 I 화합물과 다른 작용 메커니즘을 갖는 다른 항당뇨제를 비롯한 항당뇨제 또는 항고혈당제 중 1종, 2종, 3종 또는 그 이상일 수 있으며, 예를 들면 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온과 같은 PPARγ 효능제, 피브르산 유도체와 같은 PPARα 효능제, PPARδ 효능제 또는 길항제, PPARα/γ 이중 효능제, aP2 억제제, 디펩티틸 펩티다제 IV (DP4) 억제제, SGLT2 억제제, 글리코겐 포스필라제 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), PTP-1B (단백질 티로신 포스파타제-1B) 억제제, 11β-HSD 1 (11β-히드록시-스테로이드 데히드로게나제 1) 억제제 및(또는) 메글리티니드 뿐만 아니라 인슐린이 있다.
다른 항당뇨제는 경구 항고혈당제일 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 (metformin) 또는 펜포르민 (phenformin)과 같은 비구아니드 (바람직하게는, 메트포르민 HCl) 또는 이들의 염이 있다.
항당뇨제가 비구아니드인 경우, 구조식 I의 화합물은 비구아니드에 대해 약 0.001:1 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 0.01:1 내지 약 5:1 범위의 중량비로 사용될 수 있다.
다른 항당뇨제는 또한, 바람직하게는 술포닐 우레아 (예를 들면, 글리부리드 (glyburide) (글리벤클라미드 (glibenclamide)로도 공지되어 있음), 글리메피리드 (glimepiride) (미국 특허 제4,379,785호에 개시되어 있음), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide) 또는 클로르프로파미드 (chlorpropamide)), 다른 공지된 술포닐우레아, 또는 β-세포의 ATP-의존성 채널에서 작용하는 다른 항고혈당제가 있을 수 있으며, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하고, 이는 동일 또는 개별 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.
구조식 I의 화합물은 술포닐 우레아에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.02:1 내지 약 5:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
경구 투여용 항당뇨제는 또한, 아카르보스 (acarbose) (미국 특허 제4,904,769호에 개시되어 있음) 또는 미글리톨 (miglitol) (미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있음)과 같은 글루코시다제 억제제일 수 있으며, 이들은 동일 또는 개별 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.
구조식 I의 화합물은 글루코시다제 억제제에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.05:1 내지 약 10:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
구조식 I의 화합물은 PPARγ 효능제, 예를 들면 티아졸리딘디온 경구용 항당뇨제 또는 다른 인슐린 증감제 (NIDDM 환자에서 인슐린 민감성 효과를 가짐), 예를 들면 로시글리타존 (rosiglitazone) (글락소 스미스클라인; Glaxo SmithKline), 피오글리타존 (pioglitazone) (다케다; Takeda), 미쯔비시 (Mitsubishi)사의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시되어 있음), 글락소-웰컴 (Glaxo-Welcome) 사의 GL-262570, 엔글리타존 (englitazone) (CP-68722, 화이자) 또는 다르글리타존 (darglitazone) (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (isaglitazone) (MIT/J＆J), JTT-501 (JPNT/P＆U), L-895645 (머크; Merck), R-119702 (산쿄/WL), NN-2344 또는 발라글리타존 (balaglitazone) (닥터 레디 (Dr. Reddy)/NN), 또는 YM-440 (야마노우치; Yamanouchi)과 함께 사용될 수 있으며, 로시글리타존 및 피오글리타존이 바람직하다.
구조식 I의 화합물은 티아졸리딘디온에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.05:1 내지 약 10:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
술포닐 우레아 및 티아졸리딘디온은 약 150 mg 미만의 경구용 항당뇨제의 양으로 구조식 I의 화합물과 함께 단일 정제 내에 혼입될 수 있다.
구조식 I의 화합물은 항고혈당제, 예를 들면 인슐린과 함께, 또는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 예를 들면 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (하베너 (Habener)의 미국 특허 제5,614,492호에 개시되어 있음, 그 개시문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함) 뿐만 아니라 AC2993 (아밀린; Amylin) 및 LY-315902 (릴리)와 함께 사용될 수 있으며, 주사, 비강내, 흡입을 통해, 또는 경피 또는 구강 장치에 의해 투여될 수 있다.
존재하는 경우, 메트포르민 (metformin), 술포닐 우레아 (예를 들면, 글리부리드 (glyburide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피리드 (glipyride), 글리피지드 (glipizide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide) 및 글리클라지드 (gliclazide)) 및 글루코시다제 억제제 (아카르보스 또는 미글리톨 또는 인슐린) (주사용, 폐, 구강, 또는 경구 투여용)을 상기 기재된 제형으로, 의사의 처방 참고서 (PDR)에 지시된 투여량 및 투여 방식에 따라 사용할 수 있다.
존재하는 경우, 메트포르민 또는 그의 염은 하루에 약 500 내지 약 2000 mg 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 이는 단일 투여될 수도, 또는 하루에 1 내지 4회로 나누어 투여될 수도 있다.
존재하는 경우, 티아졸리딘디온 항당뇨제는 약 0.01 내지 약 2000 mg/일 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 이는 단일 투여될 수도, 또는 하루에 1 내지 4회로 나누어 투여될 수도 있다.
존재하는 경우, 인슐린은 의사의 처방 참고서에 의해 지시된 제형, 투여량 및 투여 방식에 따라 사용될 수 있다.
존재하는 경우, GLP-1 펩티드는 미국 특허 제5,346,701호 (테트라테크; TheraTech), 제5,614,492호 및 제5,631,224호 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재된 바와 같이 경구 구강 제제로 투여되거나, 비강 투여되거나, 또는 비경구 투여될 수 있다.
다른 항당뇨제는 또한 PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면 AZ-242/테사글리타자르 (tesaglitazar) (아스트라/제네카 (Astra/Zeneca), 문헌 [B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863]에 기재되어 있음), GW-409544 (글락소-웰컴), KRP-297/MK-767 (쿄린/머크 (Kyorin/Merck), 문헌 [K. Yajima et. al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, 284: E966-E971]에 기재되어 있음) 뿐만 아니라 문헌 [Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)]에 개시된 효능제 또는 미국 특허 제6,414,002호에 기재된 화합물 (브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)에서 시판)일 수 있다.
항당뇨제는 미국 가출원 제60/158,773호 (1999년 10월 12일 출원) (대리인 파일 번호 LA49)에 개시된 SGLT2 억제제일 수 있으며, 이 경우에는 이 문헌에 나타낸 투여량을 사용할 수 있다. 상기 출원에서 바람직한 것으로 지정된 화합물이 바람직하다.
항당뇨제는 미국 출원 제09/391,053호 (1999년 9월 7일 출원) 및 미국 가출원 제60/127,745호 (1999년 4월 5일 출원) (대리인 파일 번호 LA27*)에 개시된 aP2 억제제일 수 있으며, 이 경우에는 이 문헌에 나타낸 투여량을 사용할 수 있다. 상기 출원에서 바람직한 것으로 지정된 화합물이 바람직하다.
항당뇨제는 미국 가출원 제60/188,555호 (2000년 3월 10일) (대리인 파일 번호 LA50), WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (프로바이오드러그; PROBIODRUG), WO 99/67278 (프로바이오드러그), WO 99/61431(프로바이오드러그)에 개시된 것들, (바람직하게는) 문헌 [Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시된 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노파르티스; Novartis), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산; 문헌 [Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시되어 있음), 문헌 [Ashworth et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, PP 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 개시된 2-시아노피롤리디드 및 4-시아노피롤리디드와 같은 DP4 (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제일 수 있으며, 이 경우에는 상기 참고문헌에 나타낸 투여량을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 메글리티니드는 레파글리니드 (repaglinide), 나테글리니드 (nateglinide) (노파르티스) 또는 KAD1229 (PF/Kissei)일 수 있으며, 레파글리니드가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 메글리티니드, PPARγ 효능제, PPARα/γ 이중 효능제, aP2 억제제, DP4 억제제 또는 SGLT2 억제제에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 치료제는 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비 수용체 (GHSR) 길항제, 오렉신 수용체 길항제, CCK (콜레시스토키닌; cholecystokinin) 효능제, GLP-1 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, 코르티코트로핀 (corticotropin) 방출 인자 (CRF) 길항제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절자, PPARγ 조절자, PPARδ 조절자, 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 에로토닌 수용체 효능제 (예를 들면, BVT-933), aP2 억제제, 갑상선 수용체 길항제 및(또는) 식욕 억제제를 비롯한 항-비만제 중 1종, 2종, 3종 또는 그 이상일 수 있다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 베타 3 아드레날성 효능제로는 AJ9677 (다케다/다이니폰; Takeda/Dainippon), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자) 또는 미국 특허 제5,541,204호, 제5,770,615호, 제5,491,134호, 제5,776,983호 및 제5,488,064호에 개시된 다른 공지된 베타 3 효능제가 있으며, AJ9677, L750,355 및 CP331648이 바람직하다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 리파아제 억제제로는 오를리스타트 (orlistat) 또는 ATL-962 (알리자임; Alizyme)이 있을 수 있으며, 오를리스타트가 바람직하다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제로는 시부트라민 (sibutramine), 토피라메이트 (topiramate) (존슨 앤드 존슨; Johnson ＆ Johnson) 또는 CNTF/악소킨 (axokine) (리제너론; Regeneron)이 있을 수 있으며, 시부트라민 및 토피라메이트가 바람직하다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 갑상선 수용체 효능제로는 W097/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (카로바이오; KaroBio), GB98/284425 (카로바이오), 및 미국 가출원 제60/183,223호 (2000년 2월 17일 출원)에 개시된 갑상선 수용체 리간드가 있을 수 있으며, 카로바이오 출원 및 상기 미국 가출원의 화합물이 바람직하다.
화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 식욕 억제제로는 펜플루라민 (fenfluramine), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 플룩소사민 (fluxoxamine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록섹틴 (paroxetine), 세르트랄린 (sertraline), 클로펜테르민 (chlorphentermine), 클로로펙스 (clorofex), 클로테르민 (clortermine), 피실로렉스 (picilorex), 시부트라민 (sibutramine), 덱삼페타민 (dexamphetamine), 펜테르민 (phentermine), 페닐프로판올아민 또는 마진돌 (mazindol)이 있을 수 있다. 화학식 I 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 다른 식욕 억제제로는 CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨 (리제너론), BDNF (뇌-유도된 신경영양 인자), 렙틴 (leptin) 또는 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 길항제, 예를 들면 SR-141716/리모나반트 (rimonabant) (사노피; Sanofi) 또는 SLV-319 (솔베이; Solvay)가 있다.
상기 기재된 다양한 항비만제는 화학식 I 화합물과 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 사용될 수 있으며, 투여량 및 처방은 일반적으로 당업계 또는 PDR에 공지되어 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물과 함께 사용될 수 있는 항고혈압제로는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, NEP/ACE 억제제 뿐만 아니라 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린성 차단제, 및 이뇨제를 비롯한 다른 유형의 항고혈압제가 있다.
본원에 사용될 수 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제로는 치환된 프롤린 유도체와 같이 머켑토 (-S-) 잔기를 함유하는 억제제, 예를 들면 상기 언급된 온데트 (Ondett) 등의 미국 특허 제4,046,889호에 개시된 임의의 억제제가 있으며, 카프토프릴 (captopril, 즉 1-[(2S)-3-머켑토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린이 바람직하고, 또한 치환된 프롤린의 머켑토아실 유도체, 예를 들면 미국 특허 제4,316,906호에 개시된 임의의 유도체가 있으며, 조페노프필 (zofenopril)이 바람직하다.
본원에 사용될 수 있는 머켑토 함유 ACE 억제제의 다른 예로는 문헌 [Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)]에 개시된 렌티아프릴 (rentiapril) (펜티아프릴; fentiapril, 산텐) 뿐만 아니라 피보프릴 (pivopril) 및 YS980이 있다.
본원에 사용될 수 있는 다른 안지오텐신 전환 효소 억제제의 다른 예로는 상기 언급된 미국 특허 제4,374,829호에 개시된 임의의 억제제 (N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린, 즉 에날라프릴 (enalapril)이 바람직함), 미국 특허 제4,452,790호에 개시된 임의의 포스포네이트 치환된 아미노산 또는 이미노산 또는 염 ((S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시-(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 또는 (세로나프릴; ceronapril)이 바람직함), 상기 언급된 미국 특허 제4,168,267호에 개시된 포스피닐알카노일 프롤린 (포시노프릴 (fosinopril)이 바람직함), 미국 특허 제4,337,201호에 개시된 임의의 포스피닐알카노일 치환된 프롤린, 및 상기 논의된 미국 특허 제4,432,971호에 개시된 포스폰아미데이트가 있다.
본원에 사용될 수 있는 다른 ACE 억제제의 다른 예로는 유럽 특허 출원 제80822호 및 제60668호에 개시된 비참 (Beecham) 사의 BRL 36,378; 문헌 [C.A. 102:72588v and Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)]에 개시된 슈가이 (Chugai) 사의 MC-838; 영국 특허 제2103614호에 개시된 시바-가이기 (Ciba-Geigy) 사의 CGS 14824 (3-([1-에톡시카르보닐-3-페닐-(1S)-프로필]아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1-(3S)-벤즈아제핀-1 아세트산 HCl) 및 미국 특허 제4,473,575호에 개시된 CGS 16,617 (3(S)-[[(1S)-5-아미노-1-카르복시펜틸]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-에탄산); 문헌 [Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)]에 개시된 세타프릴 (cetapril) (알라세프릴 (alacepril), 다이니폰 (Dainippon)); 유럽 특허 제79-022호 및 문헌 [Curr. Ther. Res. 40:74 (1986)]에 개시된 라미프릴 (ramapril) (획스트; Hoechst); 문헌 [Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)]에 개시된 Ru 44570 (획스트), 문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)]에 개시된 실라자프릴 (cilazapril) (Hoffman-LaRoche); 문헌 [FEBS Lett. 165:201 (1984)]에 개시된 R 31-2201 (Hoffman-LaRoche); 미국 특허 제 4,385,051호에 개시된 리시노프릴 (lisinopril) (Merck), 인달라프릴 (indalapril) (델라프릴; delapril); 문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)]에 개시된 인돌라프릴 (indolapril) (쉐링), 문헌 [Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)]에 개시된 스피라프릴 (spirapril) (쉐링); 문헌 [Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)]에 개시된 페린도프릴 (perindopril) (Servier); 미국 특허 제4,344,949호에 개시된 퀴나프릴 (quinapril) (워너-렘버트; Warner-Lambert) 및 문헌 [Pharmacologist 26:243, 266 (1984)]에 개시된 CI925 (워너-렘버트)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(에톡시-카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-이소퀴놀린카르복실산 HCl), 및 문헌 [J. Med. Chem. 26:394 (1983)]에 개시된 WY-44221이 있다.
바람직한 ACE 억제제로는 카프토프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴 및 모엑시프릴이 있다.
중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제 활성 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제 활성을 가졌다는 면에서 NEP/ACE 억제제가 또한 본원에서 사용될 수 있다. 본원에 사용하기 적합한 NEP/ACE 억제제의 예로는 미국 특허 제5,362,727호, 제5,366,973호, 제5,225,401호, 제4,722,810호, 제5,223,516호, 제4,749,688호, 미국 특허 제5,552,397호, 미국 특허 제5,504,080호, 미국 특허 제5,612,359호, 미국 특허 제5,525,723호, 유럽 특허 출원 제0599,444호, 제0481,522호, 제0599,444호, 제0595,610호, 유럽 특허 출원 제0534363A2호, 제534,396호 및 제534,492호, 및 유럽 특허 출원 제0629627A2호에 개시된 억제제가 있다.
상기 특허/출원 (미국 특허는 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 바람직한 것으로 지정된 NEP/ACE 억제제 및 그의 투여량이 바람직하고; 오마파트릴라트 (omapatrilat), BMS 189,921 ([S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-머켑토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산 (게모파트릴라트 (gemopatrilat)) 및 CGS 30440이 가장 바람직하다.
본원에 사용하기 적합한 안지오텐신 II 수용체 길항제 (본원에서는 안지오텐신 II 길항제 또는 AII 길항제로도 언급함)로는 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 발사르탄 (valsartan), 칸데사르탄 (candesartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 타소사르탄 (tasosartan) 또는 에프로사르탄 (eprosartan)이 등이 있으며, 이르베사르탄, 로사르탄 또는 발사르탄이 바람직하다.
바람직한 경구 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐은 ACE 억제제 또는 AII 길항제를 약 0.1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 150 mg 범위의 양으로 함유할 것이다.
비경구 투여의 경우, ACE 억제제, 안지오텐신 II 길항제 또는 NEP/ACE 억제제는 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위의 양으로 사용될 것이다.
약물이 정맥내 투여되는 경우, 이는 증류수, 염수, 링거 용액 또는 다른 통상적인 담체와 같은 통상적인 비히클 중에 제제화될 것이다.
본원에 개시된 ACE 억제제 및 AII 길항제 뿐만 아니라 다른 항고혈압제의 바람직한 투여량은 의사의 처방 참고서 (PDR)의 최종판에 나열된 바와 같음이 이해될 것이다.
본원에 사용하기 적합한 바람직한 항고혈압제의 다른 예로는 오마파트릴라트 (반레브 (등록상표); Vanlev®), 아믈로디핀 베실레이트 (노바스크 (등록상표); Norvasc®), 프라조신 (prazosin) HCl (미니프레스 (등록상표); Minipress®), 베라파밀 (verapamil), 니페디핀 (nifedipine), 나돌롤 (nadolol), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 이스라디핀 (isradipine), 니카르디핀 (nicardipine), 아테놀롤 (atenolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 소탈롤 (sotalol), 테라조신 (terazosin), 독사조신 (doxazosin), 프로프라놀롤 (propranolol) 및 클로니딘 HCl (clonidine HCl) (카타프레스 (등록상표); Catapres®)이 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 이뇨제로는 히드로클로로티아지드, 토라세미드 (torasemide), 푸로세미드 (furosemide), 스피로노락톤 (spironolactone) 및 인다파미드 (indapamide)가 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물과 함께 사용될 수 있는 항혈소판제로는 아스피린, 클로피도그렐 (clopidogrel), 티클로피딘 (ticlopidine), 디피리다몰 (dipyridamole), 아브식시멥 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 엡티피바티드 (eptifibatide), 아나그렐리드 (anagrelide) 및 이페트로반 (ifetroban)이 있으며, 클로피도그렐 및 아스피린이 바람직하다.
항혈소판 약물은 PDR에 의해 지시된 양으로 사용될 수 있다. 이페트로반은 미국 특허 제5,100,889호에 기재된 양으로 사용될 수 있다.
본원에서 본 발명의 화학식 I 화합물과 함께 사용하기 적합한 항골다공증제로는 부갑상선 호르몬 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 MK-217 (알렌드로네이트; alendronate) (포사막스 (등록상표); Fosamax®)이 있다. 사용되는 투여량은 PDR에 기재된 바와 같을 것이다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어, 제약 비히클 또는 희석제와 함께, 다른 치료제가 존재 또는 부재하는 구조식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 것이다. 제약 조성물은 통상적인 고체 또는 액체의 비히클 또는 희석제, 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제를 사용하여 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유동물 종에게, 예를 들면 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로 경구 투여되거나, 또는 주사용 제제의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 성인의 경우, 투여량은 바람직하게는 하루에 50 내지 2,000 mg이고, 이는 단일 투여량으로, 또는 하루에 1 내지 4회의 개별 투여량으로 투여될 수 있다.
통상적인 경구 투여용 캡슐은 구조식 I의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)를 함유한다. 혼합물을 60 메쉬의 체를 통해 통과시키고, 제1호 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
통상적인 주사용 제제는 구조식 I의 화합물 250 mg을 바이알에 무균 첨가하고, 무균 동결 건조시켜 밀봉함으로써 제조된다. 사용하는 경우, 바이알의 내용물을 생리 식염수 2 ml와 혼합하여 주사용 제제를 제조한다.
하기 약어가 실시예에 사용되었다.
Ph = 페닐
Bn = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
TMS = 트리메틸실릴
TMSN3 = 트리메틸실릴 아자이드
TMSCHN2 = 트리메틸실릴 디아조메탄
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TBDPS = tert-부틸디페닐실릴
FMOC = 플루오레닐메톡시카르보닐
Boc = tert-부톡시카르보닐
Cbz = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤즈옥시 또는 벤질옥시카르보닐
THF = 테트라히드로푸란
Et2O = 디에틸 에테르
hex = 헥산
EtOAc = 에틸 아세테이트
DMF = 디메틸 포름아미드
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
i-PrOH = IPA = 이소프로판올
DMSO = 디메틸 술폭시드
DME = 1,2 디메톡시에탄
DCE = 1,2 디클롤로에탄
HMPA = 헥사메틸 인산 트리아미드
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
TFA = 트리플루오로아세트산
PTSA = pTSOH = 파라-톨루엔술폰산
i-Pr2NEt = 디이소프로필에틸아민
Et3N = TEA = 트리에틸아민
Et2NH = 디에틸아민
NMM = N-메틸 모르폴린
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
NaBH4 = 수소화붕소 나트륨
NaBH(OAc)3 = 수소화붕소 트리아세톡시 나트륨
DIBALH = 디이소부틸 알루미늄 히드라이드
LiAlH4 = 리튬 알루미늄 히드라이드
n-BuLi = n-부틸리튬
Pd/C = 탄소상 팔라듐
PtO2 = 산화백금
KOH = 수산화칼륨
NaOH = 수산화나트륨
LiOH = 수산화리튬
K2CO3 = 탄산칼륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
H2SO4 = 황산
KHSO4 = 인산수소칼륨
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
EDC (또는 EDC.HCl) 또는 EDCI (또는 EDCI.HCl) 또는 EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
HOBT 또는 HOBT.H2O = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
BOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
NaN(TMS)2 = 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
Ph3P = 트리페닐포스핀
Pd(OAc)2 = 아세트산 팔라듐
(Ph3P)4Pdo = 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
Cbz-Cl = 벤질 클로로포르메이트
CAN = 질산 암모늄 세슘
SiO2 = 실리카 겔
SAX = 강 음이온 교환체
SCX = 강 양이온 교환체
Ar = 아르곤
N2 = 질소
min = 분
h 또는 hr = 시
L = 리터
mL = 밀리리터
㎕ = 마이크로리터
μM = 마이크로몰농도
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화된
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광법
MS 또는 Mass Spec = 질량 분광법
NMR = 핵 자기 공명
NMR 스펙트럼 데이타: s = 단일 피크; d = 이중 피크; m = 다중 피크; br = 넓은 피크; t = 삼중 피크
mp = 융점
ee = 에난티오머성 과량
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다
실시예 1
A.
무수 THF (30 mL) 중 4-메틸-2-페닐-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 (2.0 g, 9.8 mmol)의 O℃ 용액에 THF 중 보란 (29.5 mL의 1 M 용액, 29.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 RT로 가온하고, 맑은 용액을 RT에서 20시간 동안 교반한 후에, 얼음/H2O 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 H2O (50 mL), 1 N 수성 NaOH (50 mL), H2O (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 A 화합물 (1.80 g, 100％)을 백색 결정으로서 수득하였다.
B.
무수 THF (15 mL) 중 파트 A 화합물 (300 mg, 1.71 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (232 mg, 1.90 mmol) 및 Ph3P (524 mg, 2.0 mmol)의 O℃ 용액에 DEAD (400 ㎕, 2.2 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 RT로 가온하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (440 mg, 88％)을 고체로서 수득하였다.
C.
MeOH (2 mL) 중 파트 B 화합물 (100 mg, 0.34 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg, 0.40 mmol) 및 Et3N (50 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (18 mg, 0.50 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고 RT에서 30분 동안 교반한 후에, 이를 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (72 mg, 66％)을 오일로서 수득하였다.
D.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 C 화합물 (10 mg, 0.032 mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (6 mg, 0.032 mmol) 및 Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (0.5 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B→0％ A:100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA), 25 ml/분으로 10분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 43％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 2
CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 1 파트 C 화합물 (10 mg, 0.032 mmol), 벤조일 클로라이드 (5 mg, 0.032 mmol) 및 Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (0.5 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B→0％ A:100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA) 25 ml/분으로 10분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 60％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 3
A.
THF (15 mL) 중 실시예 1 파트 A 화합물 (300 mg, 1.71 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (232 mg, 1.90 mmol) 및 Ph3P (524 mg, 2.0 mmol)의 0℃ 용액에 DEAD (400 ㎕, 2.2 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 RT로 가온하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (390 mg, 77％)을 고체로서 수득하였다.
B.
MeOH (2 mL) 중 파트 A 화합물 (100 mg, 0.34 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg, 0.40 mmol) 및 Et3N (50 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (18 mg, 0.50 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (46 mg, 42％)을 오일로서 수득하였다.
C.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 B 화합물 (10 mg, 0.032 mmol), 1-메톡시페닐 클로로포르메이트 (6 mg, 0.032 mmol) 및 Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (0.5 mL의 1M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A:100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA) 25 ml/분으로 10분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 26％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 4
CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 3 파트 B 화합물 (10 mg, 0.032 mmol), 벤조일 클로라이드 (5 mg, 0.032 mmol) 및 Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (0.5 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A: 100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA) 25 ml/분으로 10분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 90％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 5
A.
CH2Cl2 (10 mL) 중 실시예 1 파트 A 화합물 (500 mg, 2.86 mmol)의 용액에 PBr3 (1.55 g, 2.86 mmol)을 첨가하고, 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3 및 물로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 A 화합물 (600 mg, 83％)를 백색 고체로서 수득하였다.
B.
MeCN (10 mL) 중 파트 A 화합물 (600 mg, 2.38 mmol), KCN (300 mg, 2.50 mmol) 및 18-크라운-6 (200 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 2시간 동안 환류시켰다. HPLC는 이 시점에서 모든 출발 브로마이드가 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4 ), 진공에서 농축하여 파트 B 화합물 (500 mg, 99％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C.
농축 HCl (2.2 mL) 및 MeOH (35 mL) 중 파트 B 화합물 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액을 밀폐된 튜브에서 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 분석용 HPLC는 이 혼합물이 생성물을 80％, 산을 10％, 출발 물질을 10％ 함유하고 있음을 나타내었다. 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 10:1→5:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (1.30 g, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다.
D.
THF (5 mL) 중 파트 C 화합물 (1.30 g, 5.62 mmol)의 -78℃ 용액에 THF 중 LiAlH4의 용액 (5.0 mL의 1 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, HPLC는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 0℃에서 H2O를 조심스럽게 적가함으로서 반응을 켄칭하였다. 생성된 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 2:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (1.0 g, 88％)을 백색 고체로서 수득하였다.
E.
무수 THF (2 mL) 중 파트 D 화합물 (100 mg, 0.49 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (61 mg, 0.50 mmol) 및 Ph3P (140 mg, 0.53 mmol)의 O℃ 용액에 DEAD (95 ㎕, 0.60 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 RT로 가온하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 5:1→3:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (163 mg, 99％)을 고체로서 수득하였다.
F.
MeOH (2 mL) 중 파트 E 화합물 (100 mg, 0.33 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg, 0.40 mmol) 및 Et3N (70 ㎕, 0.50 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (15 mg, 0.40 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 F 화합물 (100 mg, 80％)을 오일로서 수득하였다.
G.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 F 화합물 (100 mg, 0.26 mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (56 mg, 0.30 mmol) 및 Et3N (42 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (3 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (1.0 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A: 100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA), 25 ml/분으로 30분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 30×250 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 40％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 6
A.
무수 THF (2 mL) 중 실시예 5 파트 D 화합물 (100 mg, 0.49 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (61 mg, 0.50 mmol) 및 Ph3P (140 mg, 0.53 mmol)의 0℃ 용액에 DEAD (95 ㎕, 0.60 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 RT로 가온하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 5:1→3:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (45 mg, 30％)을 고체로서 수득하였다.
B.
MeOH (2 mL) 중 파트 A 화합물 (50 mg, 0.33 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg, 0.40 mmol) 및 Et3N (70 ㎕, 0.50 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (15 mg, 0.40 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (100 mg, 81％) 오일로서 수득하였다.
C.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 B 화합물 (100 mg, 0.26 mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (56 mg, 0.30 mmol) 및 Et3N (42 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (3 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (1.0 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A: 100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ NeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA) 25 ml/분으로 30분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 30×250 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 19％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 7
A.
PBr3 (CH2Cl2 중 1 M 용액 5.0 mL) 중 실시예 5 파트 D 화합물 (900 mg, 4.43 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, HPLC는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 조질의 브로마이드 (427 mg, 36％)를 수득하였다. MeCN (5 mL) 중 상기 물질, KCN (290 mg, 4.43 mmol) 및 18-크라운-6 (1.2 g, 4.54 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 A 화합물 (300 mg, 88％) 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B.
농축 HCl (2 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 파트 A 화합물 (300 mg, 1.41 mmol)의 용액을 밀폐된 튜브에서 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후에, EtOAc (20 mL)와 과량의 수성 1 M NaOH 및 수성 1 M NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 용액 1 mL, 2.0 mmol) 및 MeOH (3 mL)으로 1시간 동안 RT에서 처리한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 4:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (260 mg, 99％) 무색 오일로서 수득하였다.
C.
THF (10 mL) 중 파트 B 화합물 (260 mg, 1.06 mmol)의 0℃ 용액에 THF (1.0 mL의 1 M 용액; 1.0 mmol) 중 LiAlH4의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 0℃에서 H2O (0.5 mL)를 적가함으로써 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질의 알코올을 오일로서 수득하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중 상기 물질 및 Et3N (101 mg, 1.0 mmol)의 0℃ 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (121 mg, 1.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4 ), 진공에서 농축하여 파트 C 화합물 (325 mg, 99 ％)을 오일로서 수득하였다. 이 조질의 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D.
DMF (1 mL) 중 파트 C 화합물 (150 mg, 0.51 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (62 mg, 0.51 mmol) 및 K2CO3 (210 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 오일조에서 2시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이 시점에서, HPLC는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 빙수 (20 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 수집하고, 진공하에 건조시키고, 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 파트 D 화합물 (162 mg, 90％)을 고체로서 수득하였다.
E.
MeOH (4 mL) 중 파트 D 화합물 (174 mg, 0.543 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (68 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N (72 ㎕, 0.54 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (20 mg, 0.54 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (176 mg, 82％)을 오일로서 수득하였다.
F.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 E 화합물 (25 mg, 0.063 mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (12 mg, 0.065 mmol) 및 Et3N (28 ㎕, 0.20 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (1 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (100 ㎕의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A: 100％ B(A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA)j (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA), 25 ml/분으로 30분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 30×250 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 60％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 8
A.
DMF (1 mL) 중 실시예 7 파트 C 화합물 (150 mg, 0.51 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (62 mg, 0.51 mmol) 및 K2CO3 (210 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 오일조에서 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 시점에서, HPLC는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 빙수 (20 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 수집하고, 냉수 (2×5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 파트 A 화합물 (174 mg, 90％)을 고체로서 수득하였다.
B.
MeOH (4 mL) 중 파트 A 화합물 (174 mg, 0.543 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (68 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N (72 ㎕, 0.54 mmol)의 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (20 mg, 0.54 mmol)를 일부분씩 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 3:1→1:1 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (180 mg, 84％) 오일로서 수득하였다.
C.
CH2Cl2 (1 mL) 중 파트 B 화합물 (25 mg, 0.063 mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (12 mg, 0.065 mmol) 및 Et3N (28 ㎕, 0.20 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF (1 mL)에 용해시키고, 수성 LiOH (100 ㎕의 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70％ A:30％ B →0％ A: 1OO％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.1％ TFA); (B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA); 25 ml/분으로 30분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 30×250 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 45％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 9
A 및 B.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-포르밀-2-페닐이미다졸 (100 mg, 0.58 mmol)의 용액에 수성 KOH (2 mL의 30％ 용액)를 첨가한 후에, 디메틸 술페이트 (66 ㎕, 0.70 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반한 후에 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 1:1 헥산:EtOAc→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 고체로서의 1-메틸-2-페닐-이미다졸-5-카르복스알데히드 (45 mg, 42％; 1차 용출물, 파트 A 화합물) 및 이성질체 생성물인 파트 B 화합물 ()을 고체로서 수득하였다 (35 mg, 32％; 2차 용출물).
C.
MeOH (5 mL) 중 파트 A 화합물 (5.0 mg, 0.27 mmol)의 용액에 NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응을 과량의 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 C 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 75％).
D.
MeOH (400 mL) 중 (D)-4-히드록시페닐글리신 (20.0 g, 120 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (30.4 mL, 240 mmol)을 적가하였다. 반응물을 RT에서 74시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 디옥산/H2O (400 mL의 1:1 용액) 중 잔류물의 용액에 NaHCO3 (30.2 g, 359 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (18.8 mL, 132 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 D 화합물 (39.5 g)을 수득하였다. 이 물질을 헥산:EtOAc로부터 재결정화하여 순수한 파트 D 화합물 (37.5 g, 99％)을 백색 결정으로서 수득하였다.
E.
DMF (127 mL) 중 파트 D 화합물 (20 g, 63.5 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (14.4 g, 95 mmol) 및 이미다졸 (6.50 g, 95 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF (318 mL)에 용해시키고, O℃로 냉각시키고, 수소화붕소 리튬 (THF 중 2 M 용액 76.2 mL, 152 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 밤새 교반한 후에, 과량의 MeOH를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 조질의 파트 E 화합물을 수득하였다.
F.
CH2Cl2 (212 mL) 중 조질의 파트 E 화합물 (이론상, 63.5 mmol)의 0℃ 용액에 Et3N (8.9 mL, 63.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.90 mL, 63.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 O℃에서 1시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2와 수성 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후에, 진공에서 농축하여 조질의 메실레이트를 수득하였다. 이 물질을 아세톤 (212 mL)에 용해시키고, 리튬 브로마이드 (9.0 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 100％ 헥산→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 F 화합물 (1.15 g, 4 단계에 걸쳐 4％) 뿐만 아니라 탈보호된 페놀 (, 1.44 g, 4 단계에 걸쳐 7％)을 수득하였다.
G.
신선하게 증류시킨 무수 THF (24.2 mL) 중 CuCN (650 mg, 7.26 mmol)의 -78℃ 슬러리에 아르곤하에서 이소프로필리튬 (헥산 중 0.7 M 용액 20.4 mL, 14.5 mmnol)을 적가하였다. 혼합물을 서서히 O℃로 가온하고, 이 시점에서 시아노쿠프레이트 시약의 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 -50℃ (시클로헥사논-무수 얼음조)로 냉각시키고, 무수 THF (6.9 mL) 중 파트 F 화합물 (1.12 g, 2.42 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃로부터 10℃까지 4시간에 걸쳐 가온한 후에, 9:1 포화 수성 NH4Cl:농축 NH4OH의 수용액을 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 격렬하게 교반한 후에, H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (100％ 헥산→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 G 화합물 (317 mg, 31％) 맑은 무색 오일로서 수득하였다.
H.
MeOH (3.7 mL) 중 파트 G 화합물 (317 mg, 0.742 mmol) 및 10％ Pd/C (159 mg)의 혼합물을 H2 (풍선) 대기하에 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 (셀라이트 (등록상표)), 여액을 진공에서 농축하였다. THF (9.3 mL) 중 생성된 조질의 유리 아민, Et3N (114 ㎕, 0.81 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (77 ㎕, 0.81 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 H 화합물을 수득하였다.
I.
디옥산:H2O (7.4 mL의 1:1 용액) 중 상기 조질의 파트 H 화합물 (이론상, 0.742 mmol) 및 NaHCO3 (125 mg, 1.48 mmol)의 용액에 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (220 ㎕, 1.48 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조질의 TBS-보호된 페놀 생성물을 THF (3 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에 이를 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70:30 A:B→100％ B의 연속 구배; A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA; 20 mL/분으로 12 분 작동; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 파트 I 화합물 (117 mg, 4 단계에 걸쳐 39％)을 오일로서 수득하였다.
J.
톨루엔 (2 mL) 중 파트 I 화합물 (10 mg, 0.025 mmol), 파트 B 화합물 (10 mg, 0.05 mmol) 및 Ph3P (16 mg, 0.063 mmol)의 65℃ 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (10 ㎕, 0.063 mmol)를 적가하였다. 반응물을 65℃에서 2일 동안 교반한 후에, EtOAc/Hex (1:1)와 물 (각각 15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (50:50 A:B→100％ B의 연속 구배; A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 파트 J 화합물 (2.5 mg, 18％)을 고체로서 수득하였다.
K.
H2O/THF 중 파트 J 화합물 (2.5 mg, 0.0043 mmol) 및 LiOHㆍH2O (1 mg, 0.024 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 과량의 수성 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (파트 J 화합물을 정제하는 경우와 동일한 조건 이용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 mg, 21％)을 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 558.2.
실시예 10
A.
MeOH (10 mL) 중 실시예 9 파트 B 화합물 (136 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaBH4 (60 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응을 과량의 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 A 화합물 (110 mg, 80％)을 오일로서 수득하였다.
B.
THF (200 mL) 중 4-메톡시벤조니트릴 (13 g, 98 mmol)의 RT 용액에 아르곤하에서 CuCl (250 mg, 2.5 mmol) 및 이소부틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2 M 용액 50 mL, 100 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후에 RT로 냉각시켰다. 수소화 알루미늄 리튬 (3.50 g, 18.4 mmol)을 일부분씩 첨가한 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 추가의 2시간 동안 가열하고, 이어서 RT로 냉각시키고 밤새 RT에서 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 서서히 적가함으로써 반응을 켄칭한 후에, RT에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 잔류 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)와 수성 1 N NaOH (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 B 화합물 (19 g, 100％)을 황색 오일로서 수득하였다.
C.
CH2Cl2 (200 mL) 중 조질의 파트 B 화합물 (18 g, 93 mmol)의 0℃ 용액에 아르곤하에서 BBr3 (30 mL, 320 mmol)을 적가하였다. 반응물을 서서히 RT로 가온하고, RT에서 2시간 동안 교반한 후에, -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가한 후에 MeOH (30 mL)를 서서히 적가하였다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 서서히 RT로 가온하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 추가의 MeOH (100 mL)를 조심스럽게 첨가한 후에, 15％ 수성 HCl (150 mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 150 mL의 수용액을 수득하였으며, 이를 0℃로 냉각시키고, 과량의 농축 수산화암모늄 용액을 사용하여 조심스럽게 염기성화 (약 pH 10까지)하였다. 생성된 백색 침전물을 H2O, THF 및 EtOAc로 연속적으로 세척하고, 건조시켜 조질의 파트 C 화합물 (9.0 g, 54％)을 백색 고체로서 수득하였다.
D.
THF/MeOH (20 mL의 1:1 용액) 중 파트 C 화합물 (800 mg, 4.47 mmol)의 용액에 Et3N (1 mL, 6.4 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (800 ㎕, 8.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서, 분석용 HPLC에 의해 반응이 80％ 완결되었음이 나타났다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가한 후에, 4-메톡시-페닐 클로로포르메이트 (1.10 mL, 7.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 Et2O (100 mL) 사이에 분배하고, 유기물을 포화 수성 NaHCO3과 Et2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ 헥산→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (400 mg, 27％)을 백색 고체로서 수득하였다.
E.
톨루엔 (6 mL) 중 파트 D 화합물 (53 mg, 0.13 mmol), 파트 A 화합물 (50 mg, 0.27 mmol) 및 Ph3P (84 mg, 0.33 mmol)의 65℃ 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (51 ㎕, 0.33 mmol)를 적가하였다. 반응물을 65℃에서 2일 동안 교반한 후에, EtOAc/Hex (1:1)와 물 (각각 25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (실시예 9 파트 J 화합물 정제의 경우와 마찬가지로)에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 수득하였다. 이 물질을 수산화리튬-매개된 가수분해 (실시예 9 화합물의 경우와 같이)시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (실시예 9 화합물 파트 J 화합물의 경우와 같이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 36％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 558.2.
실시예 11
A.
톨루엔 (6 mL) 중 4-페닐 이미다졸 (1.15 g, 8 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.85 mL, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, 톨루엔 (6 mL) 중 요오도메탄 (1.25 mL, 20 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 140℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 99:1→95:5 CH2Cl2:MeOH의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (650 mg, 51％)을 황색 고체로서 수득하였다.
B.
무수 THF (8.5 mL) 중 파트 A 화합물 (650 mg, 4.11 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 1.9 mL, 4.75 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 에틸렌 옥시드 (3 mL, 580 mmol; 드라이아이스/아세톤에서 냉각시킴으로써 액화시킴)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 단계적으로 RT로 가온하고, RT에서 밤새 교반한 후에, 물과 Et2O (각각 60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ CH2Cl2→92:8 CH2Cl2 :MeOH의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (200 mg, 24％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C.
CH2Cl2 (2 mL) 중 파트 B 화합물 (30 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (25 ㎕, 0.18 mmol)의 0℃ 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (14 ㎕, 0.18 mmol)를 적가하였다. 반응물을 O℃에서 30분 동안 교반한 후에, TLC (헥산:EtOAc 1:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 파트 C 화합물 (38 mg, 91％)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D.
MeCN (2 mL) 중 조질의 파트 C 화합물 (38 mg, 0.14 mmol), 실시예 9 파트 H 화합물 (10 mg, 0.025 mmol) 및 K2CO3 (7 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 19시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (50％ A:50％ B→100％ B (A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA), 20 mL/분으로 12분; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (9 mg, 61％)를 시럽으로서 수득하였다.
E.
THF 및 H2O (각각 1 mL) 중 파트 D 화합물 (9 mg, 0.015 mmol) 및 LiOHㆍH2O (7 mg, 0.15 mmol)의 용액을 RT에서 44 시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl를 사용하여 용액을 pH 5까지 산성화시킨 후에, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (파트 D 화합물의 경우와 같이)에 의해 정제한 후에 디옥산으로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (6 mg, 68％)을 백색 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 572.3.
실시예 12
A.
H2O (25 mL) 중 클로로아세토니트릴 (7.5 g, 0.10 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.95 g, 0.10 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 반응 온도를 ≤30℃로 유지하면서 Na2CO3 (5.3 g, 0.05 mmol)을 주의깊게 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반한 후에, Et2O (2×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 파트 A 화합물 (6.9 g, 64％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B.
아세톤 (45mL) 중 파트 A 화합물 (1.0 g, 9.0 mmol) 및 K2CO3 (870 mg, 6.3 mmol)의 O℃ 혼합물에 아세톤 (5 mL) 중 벤조일 클로라이드 (1.0 mL, 9.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 B 화합물 (1.50 g, 76％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C.
HOAc (25 mL) 중 조질의 파트 B 화합물 (1.50 g)의 용액을 환류 온도로 1.5시간 동안 가열한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (40 mL)와 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 H2O (2×40 ml), 포화 수성 NaHCO3 (2×40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 4:1→7:3 헥산:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (840 mg, 61％)을 백색 고체로서 수득하였다.
D.
MeCN (5 mL) 중 조질의 파트 C 화합물 (20 mg, 0.10 mmol), 실시예 9 파트 H 화합물 (8 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (60:40 A:B→100％B의 연속 구배, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA; 20 mL/분으로 12 분 작동; 220 nm에서 검출; YMC ODS 20 ×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (8 mg, 72％)을 시럽으로서 수득하였다.
E.
THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 파트 D 화합물 (8 mg, 0.014 mmol) 및 LiOHㆍH20 (3 mg, 0.07 mmol)의 용액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl을 사용하여 용액을 pH 5로 산성화시킨 후에 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (파트 D 화합물의 경우와 동일한 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 77％)을 무색 시럽으로서 수득하였다. [M + H]+ = 546.2.
실시예 13
A.
THF (50 mL) 및 수성 NaHCO3 (25 mL H2O 중 6.05 g) 중 (S)-1-(4-메톡시페닐)-에틸아민 (5.45 g, 36 mmol)의 RT 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (6.20 mL, 43 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 유기 상을 단리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고 (각각 100 mL), 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 약 30 mL 부피로 농축하였다. 동등한 부피의 헥산 (30 mL)을 첨가하고, 파트 A 화합물 (9.12 g, 89％)을 결정화하여 무색 침상물(needle)로서 수득하였다.
B.
무수 CH2Cl2 (11 mL) 중 파트 A 화합물 (2.50 g, 8.8 mmol)의 -78℃ 용액에 CH2Cl2 (11.4 mL의 1.0 M 용액; 11.4 mmol) 중 BBr3의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 O℃로 가온하고, O℃에서 6시간 동안 교반한 후에 과량의 MeOH (6 mL)를 적가함으로써 -78℃에서 주의깊게 켄칭하였다. 용액을 O℃로 가온하고, O℃에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (60 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 및 5％ 수성 NaHCO3 (각각 50 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 4:1→1:1 hex:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (1.30 g, 회수된 미반응 파트 A 화합물 650 mg (26％)을 기준으로 63％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C.
DMF (5 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (357 mg, 2.36 mmol), 파트 B 화합물 (535 mg, 1.97 mmol) 및 이미다졸 (161 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고 (2×50 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; hex:EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (320 mg, 42％)을 오일로서 수득하였으며, 출발 페놀 (150 mg, 20％)도 회수하였다.
D.
MeOH (30 mL) 중 파트 C 화합물 (320 mg, 0.83 mmol) 및 10％ 탄소 상 팔라듐 (30 mg)의 혼합물을 H2 (풍선) 대기하에 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 HPLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 파트 D 화합물 (230 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
E.
THF (10 mL) 중 파트 D 화합물 (230 mg), 메틸 브로모아세테이트 (86 ㎕, 0.91 mmol) 및 Et3N (127 ㎕, 0.91 mmol)의 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; hex:EtOAc 9:1→1:1의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (177 mg, 2 단계에 걸쳐 66％)을 오일로서 수득하였다.
F.
THF:H2O (240 mL의 1:1 용액) 중 파트 E 화합물 (9.0 g, 27.9 mmol), NaHCO3 (4.70 g, 55.8 mmol)의 용액에 4-메톡시페닐 클로로포르메이트의 용액 (5.0 mL, 33.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc (250 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (200 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 9:1→7:3 헥산:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 순수한 파트 F 화합물 (12.5 g, 95％)을 수득하였다.
G.
THF (100 mL) 중 파트 F 화합물 (12.5 g, 26.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액 32 mL, 32 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc (250 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 9:1→3:2 hex:EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 파트 G 화합물 (8.0 g, 84％)을 시럽으로 수득하였다.
H.
MeCN (5 mL) 중 실시예 12 파트 C의 조질의 화합물 (20 mg, 0.10 mmol), 파트 G 화합물 (8 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (실시예 12 파트 D 화합물의 경우와 동일한 조건)에 의해 정제하여 파트 H 화합물 (8 mg, 72％)을 시럽으로 수득하였다.
I.
THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 파트 H 화합물 (8 mg, 0.014 mmol) 및 LiOHㆍH2O (3 mg, 0.07 mmol)의 용액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl를 사용하여 용액을 pH 5로 산성화시킨 후에, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (실시예 12 파트 D 화합물의 경우와 동일한 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 77％)을 무색 시럽으로 수득하였다. [M + H]+ = 504.2.
실시예 14
A.
CHCl3 (60 mL) 중 에틸 프로피오닐아세테이트 (10.0 g, 69.4 mmol)의 O℃ 용액에 CHCl3 (20 mL) 중 Br2 (3.6 mL, 69.4 mmol)의 용액을 적가한 후에, 생성된 혼합물을 O℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 1시간 동안 공기를 버블링시켰다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 오일성 잔류물을 수득하고, 조질의 파트 A 화합물 (15.3 g, 수율 = 95％ 초과)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
B.
아세톤 (6 mL) 및 H2O (1 mL) 중 파트 A 화합물 (400 mg, 1.79 mmol) 및 나트륨 아자이드 (136 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 분석용 HPLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헥산→1:1 헥산:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (280 mg, 85％)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
C.
디옥산 (4 mL) 중 파트 B 화합물 (100 mg, 0.54 mmol)의 용액에 수지-결합 Ph3P (3 mmol/g 수지 540 mg; 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 RT에서 진탕하였다. 벤조일 클로라이드 (70 ㎕, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서 HPLC에 의해 확인한 결과 반응이 완결되었다. 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 헥산→1:1 헥산:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (62 mg, 50％)을 무색 오일로서 수득하였다.
D.
LiAlH4의 O℃ 용액 (1.0 mL의 1 M 용액; 1 mmol)에 THF 중 파트 C 화합물 (75 mg, 0.031 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 30분 후에, H2O에 이어 수성 NaOH (2 mL의 3 N 용액)를 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ 헥산→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (55 mg, 89％)을 무색 오일로서 수득하였다.
E.
CH2Cl2 (2 mL) 중 파트 D 화합물 (20 mg, 0.098 mmol), 실시예 13 파트 G 화합물 (33 mg, 0.092 mmol) 및 Ph3P (40 mg, 0.15 mmol)의 O℃ 용액에 CH2Cl2 (2 mL) 중 DEAD (31 ㎕, 0.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ 헥산→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (32 mg, 61％)을 무색 오일로서 수득하였다.
F.
수성 LiOH (0.5 mL의 2N 용액) 및 MeOH/THF (각각 0.5 mL) 중 파트 E 화합물 (16 mg, 0.029 mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 1 N HCl을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 60％)을 백색 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 531.2.
실시예 15
A.
MeCN (32.5 mL) 중 실시예 13 파트 G 화합물 (3.5 g, 9.75 mmol), 1,2-디브로모에탄 (4.2 mL, 49 mmol) 및 K2CO3 (2.2 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 100％ 헥산→1:1 헥산:EtOAc (45분)에 이은 1:1 헥산:EtOAc→100％ EtOAc (10분)의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (2.0 g, 44％; 회수된 출발 물질을 기준으로 66％)을 오일로서 수득하였다.
B.
CH2Cl2 (21.5 mL) 중 파트 A 화합물 (2.0 g, 4.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 시아나이드 (3.5 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ 헥산→1:1 헥산:EtOAc (45분)에 이은 1:1 헥산:EtOAc→100％ EtOAc (10분)의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (1.49 g, 84％)을 오일로서 수득하였다.
C.
MeOH:H2O (8.4 mL의 2:1 용액) 중 파트 B 화합물 (450 mg, 1.14 mmol) 및 히드록실아민 (230 mg의 50％ (중량/중량) 수용액)의 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70:30 A:B→100％B의 연속 구배, 25 ml/분으로 25분, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA, B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA, 220 nm에서 검출, YMC ODS 30×250 mm 컬럼, 보유 시간 = 17.1분)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (390 mg, 77％)을 오일로서 수득하였다.
D.
피리딘 (970 ㎕) 중 파트 C 화합물 (43 mg, 0.097 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (100 ㎕, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브에서 3시간 동안 115℃에서 교반한 후에, RT로 냉각시키고, H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (60:40 A:B→100％ B (25분)에 이어 100％ B에서 10분 동안 25 mL/분으로 유지시키는 연속 구배, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA, 220 nm에서 검출, YMC ODS 30×250 mm 컬럼, 보유 시간 = 29.4분)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (12 mg, 23％)을 오일로서 수득하였다.
E.
THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 파트 D 화합물 (6 mg, 0.011 mmol) 및 LiOHㆍH2O (2.4 mg, 0.06 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (70:30 A:B→100％ B (10분)에 이어 100％ B에서 5분 동안 20 mL/분으로 유지시키는 연속 구배, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA, 220 nm에서 검출, YMC ODS 20×100 mm 컬럼; 보유 시간 = 11.2분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.0 mg, 68％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 518.2.
실시예 16 내지 17
하기 페닐옥사디아졸 카르바메이트 산을 실시예 15에 기재된 합성 순서에 따라 합성하였다:
실시예 18
A.
디옥산:H2O (75 mL의 2:1 용액) 중 실시예 13 파트 E 화합물 (3.60 g, 11.1 mmol), NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.87 mL, 14.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 TBS-페놀 카르바메이트를 수득하였다. 이 물질을 THF (50 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로오라이드 (4.17 mL의 75％ 수용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 40분 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 9:1→2:3 헥산:EtOAc (40분)에 이은 2:3 헥산:EtOAc→100％ EtOAc (15분)의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (3.0 g, 2 단계에 걸쳐 87％)을 고체로서 수득하였다.
B.
MeCN (1 mL) 중 파트 A 화합물 (45 mg, 0.146 mmol), 실시예 12 파트 C 화합물 (XX mg, 0.292 mmol) 및 K2CO3 (40 mg, 0.292 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (50:50 A:B→100％ B의 연속 구배, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA, B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA, 20 mL/분으로 10분 작동 (보유 시간 5 분), 220 nm에서 검출, YMC ODS 20×100 mm 컬럼)에 의해 정제하여 파트 B 화합물을 오일로서 수득하였다.
C.
THF (0.7 mL) 및 H2O (0.35 mL) 중 파트 B 화합물 및 LiOHㆍH2O (18 mg, 0.44 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 약 pH 2로 산성화시키고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (60:40 A:B→100％ B (10분)에 이어 100％ B에서 20 mL/분으로 5분 동안 유지시키는 연속 구배, A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA, B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA, 220 nm에서 검출, YMC ODS 20×100 mm 컬럼, 보유 시간 = 10.2분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 2단계에 걸쳐 73％)을 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 454.2.
실시예 19
A.
CH3CN (9.2 mL) 중 실시예 18 파트 A 화합물 (850 mg, 2.75 mmol) 및 α-클로로아세토니트릴 (0.348 mL, 5.50 mmol) 및 K2CO3 (760 mg, 5.50 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (95 mL)와 H2O (45 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (910 mg, 95％)을 무색 오일로서 수득하였다.
B.
MeOH (11.6 mL) 및 H2O (5.8 mL) 중 파트 A 화합물 (910 mg, 2.61 mmol) 및 히드록실아민 (물 중 50％ 용액 517 mg, 7.83 mmol)의 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, RT에서 추가의 6시간 동안 교반하고, 이후에 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (120 mL)와 H2O (65 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 B 화합물 (901 mg, 91％)을 오일로서 수득하였으며, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C.
피리딘 (1.4 mL) 중 파트 B 화합물 (56 mg, 0.147 mmol) 및 p-톨루오일 클로라이드 (38.9 ㎕, 0.294 mmol)의 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 진탕한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), 진공에서 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (50:50의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (12.6 mg, 18％)을 오일로서 수득하였다.
D.
THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 파트 C 화합물 (12.6 mg, 0.0262 mmol) 및 LiOHㆍH2O (30.8 mg, 0.735 mmol)의 용액을 RT에서 15시간 동안 교반한 후에, 수성 1 N HCl를 사용하여 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.8 mg, 72％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 468.0.
실시예 20-47
실시예 20-47은 다양하고 적절한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 19 (실시예 19 파트 B 화합물로부터 출발)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 48
A.
디옥산:H2O (3.14 mL의 2:1 용액) 중 실시예 13 파트 E 화합물 (203 mg, 0.628 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (0.063 mL, 0.817 mmol) 및 NaHCO3 (69 mg, 0.817 mmol)의 혼합물을 RT에서 14시간 동안 교반한 후에, 반응물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 A 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B.
THF (2 mL) 중 조질의 파트 A 화합물 및 (n-Bu)4NF (237 ㎕, 0.817 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 9:1 hex:EtOAc→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (124 mg, 2 단계에 걸쳐 74％)을 무색 오일로서 수득하였다.
C.
CH3CN (1 mL) 중 파트 B 화합물 (14.5 mg, 0.0543 mmol), 실시예 12 파트 C 화합물 (13.7 mg, 0.0706 mmol) 및 K2CO3 (9.8 mg, 0.0706 mmol)의 혼합물을 88℃에서 14시간 동안 진탕한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), 진공에서 농축하여 조질의 파트 C 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D.
THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 조질의 파트 C 화합물 및 LiOHㆍH2O (6.8 mg, 0.163 mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반한 후에, 수성 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.5 mg, 2 단계 동안 69％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 412.2.
실시예 49-53
실시예 49-53은 (실시예 48의 메틸 클로로포르메이트 대신에) 적절한 클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 48의 합성법 (실시예 13 파트 E 화합물로부터 출발)을 이용하여 제조하였다.
실시예 54
A.
CH3CN (9.2 mL) 중 실시예 18 파트 A 화합물 (1000 mg, 3.24 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (1.7 mL, 19.4 mmol) 및 K2CO3 (896 mg, 6.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 41시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (868 mg, 65％)을 무색 오일로서 수득하였다.
B.
CH2Cl2 (10.5 mL) 중 파트 A 화합물 (868 mg, 2.09 mmol) 및 테트라부틸암모늄 시아나이드 (1.68 g, 6.27 mmol)의 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (730 mg, 96％)을 무색 오일로서 수득하였다.
C.
MeOH (9.0 mL) 및 H2O (4.5 mL) 중 파트 B 화합물 (730 mg, 2.02 mmol) 및 히드록실아민 (물 중 50％ 용액 400 mg, 6.06 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (120 mL)와 H2O (65 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 C 화합물 (750 mg, 94％) 오일로서 수득하였다.
D.
피리딘 (1.3 mL) 중 파트 C 화합물 (50 mg, 0.127 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (29.5 ㎕, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 진탕한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하여 조질의 파트 D 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
E.
THF (0.8 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 조질의 파트 D 화합물 및 LiOHㆍH2O (26.6 mg, 0.635 mmol)의 용액을 RT에서 25시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 수성 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 mg, 2 단계 동안 11％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 468.1.
실시예 55-65
실시예 55-65을 벤조일 클로라이드 대신 다양하고 적절한 산 클로라이드를 사용하고, 실시예 54 (실시예 54 파트 C 화합물로부터 출발)의 합성법과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 66
A.
CH3CN (106.5 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (5.2 g, 42.6 mmol), α-클로로아세토니트릴 (4.0 mL, 63.2 mmol) 및 K2CO3 (6.7 g, 48.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)와 H2O (110 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 A 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B.
MeOH (142 mL) 중 조질의 파트 A 화합물 및 글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 (5.9 g, 46.9 mmol) 및 Et3N (6.5 mL, 46.9 mmol) 및 4A 분자체 (2 g)의 혼합물을 RT에서 13시간 동안 교반한 후에, NaBH4 (1.8 g, 46.9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 H2O (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 파트 B 화합물 (6.0 g, 2 단계 동안 60％)을 무색 오일로서 수득하였다.
C.
디옥산:H2O (60 mL의 2:1 용액) 중 파트 B 화합물 (2.1 g, 8.97 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (1.52 mL, 11.7 mmol) 및 NaHCO3 (983 mg, 11.7 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc (120 mL)와 H2O (70 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (140 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (2.84 g, 95％)을 무색 오일로서 수득하였다.
D.
MeOH (22.6 mL) 및 H2O (11.3 mL) 중 파트 C 화합물 (1.7 g, 5.09 mmol) 및 히드록실아민 (물 중 50％ 용액 1.0 g, 15.27 mmol)의 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (140 mL)와 H2O (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 D 화합물 (1.77 g, 95％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
E.
피리딘 용액 (1.1 mL) 중 파트 D 화합물 (50 mg, 0.136 mmol)의 용액에 p-톨로오일 클로라이드 (42.1 ㎕, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 6시간 동안 진탕한 후에, 진공에서 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (7.6 mg, 12％)을 오일로서 수득하였다.
F.
THF (0.86 mL) 및 H2O (0.43 mL) 중 파트 E 화합물 (7.6 mg, 0.0163 mmol) 및 LiOHㆍH2O (28.5 mg, 0.68 mmol)의 용액을 RT에서 25시간 동안 교반한 후에, 수성 1 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.5 mg, 61％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+= 454.4.
실시예 67-75
실시예 67-75를 (p-톨루오일 클로라이드 대신) 다양하고 적절한 산 클로라이드를 사용하고, 실시예 66의 합성법 (실시예 66 파트 D 화합물로부터 출발)과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 76
A.
디옥산:H2O (58 mL의 2:1 용액) 중 (R)-(+)-{1-[4-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-페닐]-에틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르 [2.8 g, 8.67 mmol, 실시예 13 파트 E 화합물의 합성법에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-(+)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 수득함] 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.5 mL, 11.3 mmol) 및 NaHCO3 (0.95 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 EtOAc (170 mL)와 H2O (90 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (140 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 A 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B.
THF (28.9 mL) 중 조질의 파트 A 화합물의 용액에 (n-Bu)4NF (THF 중 1 M 용액 9.54 mL, 9.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반한 후에, EtOAc (150 mL)와 H2O (70 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (140 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 파트 B 화합물 (2.4 g, 2 단계 동안 90％)을 무색 오일로서 수득하였다.
C.
CH3CN (2 mL) 중 파트 B 화합물 (46 mg, 0.149 mmol), 실시예 12 파트 C 화합물 (37.8 mg, 0.194 mmol) 및 K2CO3 (26.8 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (18 mL)와 H2O (8 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (50:50의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (48.3 mg, 69％)을 오일로서 수득하였다.
D.
THF (1.2 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 파트 C 화합물 (48.3 mg, 0.103 mmol) 및 LiOHㆍH2O (18.8 mg, 0.447 mmol)의 용액을 RT에서 15시간 동안 교반한 후에, 수성 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (14 mL)와 H2O (8 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40.3 mg, 86％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 454.0.
실시예 77
A.
CH3CN (12.9 mL) 중 실시예 76 파트 B 화합물 (1.2 g, 3.88 mmol), α-클로로아세토니트릴 (0.49 mL, 7.76 mmol) 및 K2CO3 (1.07 g, 7.76 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, EtOAc (95 mL)와 H2O (45 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 100％ hex→3:2 hex: EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (1.17 g, 87％)을 무색 오일로서 수득하였다.
B.
MeOH (17.2 mL) 및 H2O (8.6 mL) 중 파트 A 화합물 (1.17 g, 3.36 mmol) 및 히드록실아민 (물 중 50％ 용액 0.65 g, 9.7 mmol)의 용액을 95℃에서 6시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (140 mL)와 H2O (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 B 화합물 (1.19 g, 93％)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C.
피리딘 (1.0 mL) 중 파트 B 화합물 (40 mg, 0.105 mmol)의 용액에 p-톨루오일 클로라이드 (32.5 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 6시간 동안 진탕한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 파트 E 화합물 (5.3 mg, 10％)을 오일로서 수득하였다.
D.
THF (0.80 mL) 및 H2O (0.40 mL) 중 파트 C 화합물 (5.3 mg, 0.011 mmol) 및 LiOHㆍH2O (17.6 mg, 0.42 mmol)의 용액을 50℃에서 6시간 동안 진탕한 후에, RT로 냉각시키고, 수성 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL), 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (40:60의 용매 A:용매 B→100％ B의 연속 구배 (10분)를 사용하고, 이어서 100％ B에서 4분 동안 유지시키는 것 이외에 실시예 15 파트 E 화합물에 대해 기재된 바와 같음)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg, 56％)을 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 468.0.
실시예 78-83
실시예 78-83을 (p-톨루오일 클로라이드 대신) 다양하고 적절한 산 클로라이드를 사용하고, 실시예 77의 합성법 (실시예 77 파트 B 화합물로부터)과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 84
A.
아세톤 (6 mL) 중 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (400 mg, 2.6 mmol) 및 나트륨 아자이드 (136 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 아자이드가 용해될 때까지 H2O (약 1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하고, 밤새 RT에서 교반한 후에, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 아세톤을 진공에서 제거하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→3:2 hex:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (237 mg, 72％)을 수득하였다.
B.
디옥산 (5 mL) 중 파트 A 화합물 (237 mg; 1.51 mmol) 및 수지-결합 Ph3P (3 mmol/g 수지 1.56 g; 4.68 mmol)의 혼합물을 RT에서 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 벤조일 클로라이드 (263 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후에, RT로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 100％ hex→1:1 hex:EtOAc의 연속 구배; 화합물을 셀라이트 (등록상표)와 함께 컬럼 상에 미리 로딩시킴)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (95 mg, 28％)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
C.
THF (2.0 mL의 1 M 용액, 2.0 mmol) 중 LiAlH4의 용액을 파트 B 화합물 (95 mg, 0.44 mol)에 RT에서 적가하였다. 반응물을 밤새 RT에서 교반한 후에, 0℃로 냉각키고, H2O로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 3 N NaOH을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배, 화합물을 컬럼 상에 CH2Cl2와 함께 미리 로딩시킴)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (100 mg, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
D.
(S)-1-(4-메톡시페닐)-에틸아민으로부터의 실시예 13 파트 G 화합물의 합성법과 동일한 절차를 이용하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)-에틸아민으로부터 파트 D 화합물을 합성하였다.
E.
톨루엔 (1.5 mL) 중 파트 C 화합물 (20 mg, 0.106 mmol), 파트 D 화합물 (35 mg, 0.098 mmol) 및 시아노메틸렌 트리부틸포스포란 (70 ㎕, 0.29 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 진탕한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→2:3 hex:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물과 미반응 파트 D 화합물의 2:1 혼합물 (37 mg, 55％)을 황색 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 531.3.
F.
LiOHㆍH2O 2N 용액, MeOH 및 THF의 1:1:1 혼합물 (1.5 mL) 중 파트 E에서 수득한 혼합물 (37 mg, 0.052 mmol)을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 1 N 수성 HCl을 사용하여 생성된 수용액을 pH 약 3으로 산성화시키고, CH2Cl2 (3×1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (실시예 26의 정제 과정과 같이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 26％)을 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 517.20.
실시예 85
A.
실시예 84 파트 C 화합물 (20 mg, 0.196 mmol)을 실시예 13 파트 G 화합물 (; 35 mg, 0.098 mmol)과 실시예 84에 기재된 방법과 동일한 방법으로 반응시켜 파트 A 화합물과 실시예 13 파트 G 화합물의 2:1 혼합물 (30 mg, 57％)을 수득하였다. [M + H]+ = 531.26.
B.
파트 A에서 수득한 혼합물 (30 mg)을 (실시예 84 파트 F에 기재된 바와 같이) 가수분해하여 파트 B 화합물 (13 mg, 43％)을 수득함으로써 표제 화합물을 수득하였다. [M + H]+ = 517.20
실시예 86
A.
CHCl3 (60 mL) 중 에틸 프로피올닐아세테이트 (10.0 g, 69.4 mmol)의 O℃ 용액에 CHCl3 (20 mL) 중 Br2 (3.6 mL, 69.4 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 가온하고, RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 1시간 동안 공기를 버블링시켰다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 오일성 잔류물을 수득하고, 조질의 파트 A 화합물 (15.3 g, 수율 = 95％ 초과)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
B.
아세톤 (6 mL) 및 H2O (1 mL) 중 파트 A 화합물 (400 mg, 1.79 mmol) 및 나트륨 아자이드 (136 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 분석용 HPLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→1:1 hex:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (280 mg, 85％)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
C.
디옥산 (4 mL) 중 파트 B 화합물 (100 mg, 0.54 mmol) 및 수지-결합 Ph3P (3 mmol/g 수지 540 mg; 1.62 mmol)의 혼합물을 RT에서 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 벤조일 클로라이드 (84 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후에, RT로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→1:1 hex:EtOAc의 연속 구배; 화합물을 셀라이트 (등록상표)와 함께 컬럼 상에 미리 로딩시킴)에 의해 정제하여 파트 C 화합물 (280 mg, 85％)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
D.
THF (1 mL의 1 M 용액; 1 mmol) 중 LiAlH4의 용액을 파트 C 화합물 (75 mg, 0.30 mol)에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 RT로 가온하고, 밤새 RT에서 교반한 후에 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 H2O로 켄칭하였다. 수성 3 N NaOH을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4 ), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→100％ EtOAc의 연속 구배, 화합물을 CH2Cl2와 함께 컬럼 상에 미리 로딩시킴)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (55 mg, 89％)을 무색 오일로서 수득하였다.
E.
톨루엔 (500 ㎕) 중 파트 D 화합물 (20 mg, 0.100 mmol), 실시예 84 파트 D 화합물 (; 35 mg, 0.098 mmol) 및 시아노메틸렌 트리부틸포스포란 (70 ㎕, 0.29 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 진탕한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 100％ hex→2:3 hex:EtOAc의 연속 구배)에 의해 정제하여 파트 E 화합물과 실시예 84 파트 D 화합물의 4:1 혼합물 (32 mg, 55％)을 황색 오일로서 수득하였다. [M + H]+ = 545.26
F.
LiOHㆍH2O 2N 용액, MeOH 및 THF의 1:1:1 혼합물 (1.5 mL) 중 수득한 파트 E 화합물 (32 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 1 N 수성 HCl을 사용하여, 생성된 수용액을 pH 약 3으로 산성화시키고, DCM (3×1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (실시예 26의 정제 과정과 같이)에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 68％)을 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 531.20.
실시예 87
A.
DMF (20 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (2 g, 16.3 mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.9 g, 19.6 mmol) 및 이미다졸 (1.33 g, 19.6 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, CH2Cl2 (40 mL)와 수성 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 파트 A 화합물 (2.3 g, 59％)을 오일로서 수득하였다.
B.
CH2Cl2 (20 mL) 중 파트 A 화합물 (2.3 g, 9.7 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메톡시-아닐린 (1.88 g, 10.7 mmol), NaBH(OAc)3 (2.4 g, 11.8 mmol) 및 빙초산 (2 mL)을 RT에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (20 mL)와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 B 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C.
MeCN (20 mL) 중 조질의 파트 B 화합물, 메틸 브로모아세테이트 (4.0 g, 26 mmol) 및 K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 C 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D.
THF (10 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액 15 mL, 15 mmol) 중 조질의 파트 C 화합물의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 4:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 파트 D 화합물 (1.2 g, 35％)을 오일로서 수득하였다.
E.
MeCN (5 mL) 중 파트 D 화합물 (20 mg, 0.05 mmol), 실시예 12 파트 C 화합물 (; 21 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 조질의 파트 E 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
F.
MeOH (2 mL) 및 1 N 수성 KOH (1 mL) 중 조질의 파트 E 화합물의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 1 N 수성 HCl을 사용하여 중화하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (YMC 역상 ODS 20×100 mm 컬럼; 유속 = 20 mL/분; 30:70 B:A→100％ B + 100％ B에서의 5분 동안 유지하는 연속 구배 (10분); 용매 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 용매 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 14％)을 고체로서 수득하였다. [M + H]+ = 500.4
실시예 88
A.
MeCN (20 mL) 중 실시예 87 파트 D 화합물 (0.1 g, 0.28 mmol), 1,2-디브로모에탄 (5 mL, 12.2 mmol) 및 K2CO3 (0.38 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 A 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B.
CH2Cl2 (10 mL) 중 조질의 파트 A 화합물 및 테트라부틸암모늄 니트릴 (75 mg, 0.28 mmol)의 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 9:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 파트 B 화합물 (70 mg, 61％)을 오일로서 수득하였다.
C.
MeOH (2 mL) 중 파트 B 화합물 (55 mg, 0.13 mmol)의 용액에 히드록실아민 (물 중 50％ 용액 17 mg, 0.53 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 RT에서 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 파트 C 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D.
CH2Cl2 (2 mL) 중 조질의 파트 C 화합물의 용액에 벤조일 클로라이드 (18 mg, 0.13 mmol) 및 Et3N (10 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (5 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 조질의 파트 D 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
E.
MeOH (2 mL) 및 수성 1 N KOH (1 mL) 중 조질의 파트 D 화합물의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반한 후에 수성 1 N HCl을 사용하여 중화하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (YMC 역상 ODS 20×100 mm 컬럼; 유속 = 20 mL/분; 30:70 B:A→100％ B + 100％ B에서 5분 동안 유지하는 연속 구배 (10 분), 용매 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 용매 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 7％)을 수득하였다. [M + H]+ = 514.5.
본 출원은 2002년 7월 9일에 출원된 미국 가출원 제60/394,553호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.

Claims (19)

  1. 하기 구조식 I 화합물의 모든 입체이성질체, 전구약물 에스테르 및 제약상 허용되는 염을 비롯한, 특히 하기 나타낸 구조식 II의 화합물을 제외한 구조식 I의 화합물.
    <구조식 I>
    (상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Q는 C 또는 N이고;
    A는 (CH2)x (여기서, x는 1 내지 5임), 쇄의 임의의 위치에 개재된 알케닐 결합 또는 알키닐 결합을 갖는 (CH2)x 1 (여기서, x1은 1 내지 5임), 또는 -(CH2)x 2-O-(CH2)x 3 (여기서, x2는 0 내지 5이고, x3은 0 내지 5이며, 단, x2와 x3 중 적어도 하나는 0이 아님)이고;
    B는 결합 또는 (CH2)x 4 (여기서, x4는 1 내지 5임)이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    X2는 C, N, O 또는 S이고;
    X3은 C, N, O 또는 S이고;
    X4는 C, N, O 또는 S이고;
    X5는 C, N, O 또는 S이고;
    X6은 C, N, O 또는 S이고;
    단, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이며, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 C이고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노이고;
    R2a, R2b 및 R2c는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 치환된 아미노, 또는 시아노로부터 선택되고;
    R3은 H, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴-헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알케닐, 시클로헤테로알킬-헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬아릴옥시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 아릴알킬아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 할로알콕시아릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아릴옥시카르보닐, 아릴옥시아릴옥시카르보닐, 아릴술피닐아릴카르보닐, 아릴티오아릴카르보닐, 알콕시카르보닐아릴옥시카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 아릴옥시아릴카르보닐, 아릴옥시아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴옥시알킬옥시카르보닐, 아릴알킬술포닐, 아릴티오카르보닐, 아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 알콕시아릴알킬, 헤테로아릴알콕시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 알콕시아릴카르보닐, 아릴옥시헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시아릴알킬, 아릴아릴알킬, 아릴알케닐아릴알킬, 아릴알콕시아릴알킬, 아릴카르보닐아릴알킬, 알킬아릴옥시아릴알킬, 아릴알콕시카르보닐헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬, 아릴카르보닐헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 아릴알케닐헤테로아릴알킬, 아릴아미노아릴알킬, 아미노카르보닐아릴아릴알킬로부터 선택되고;
    Y는 CO2R4 (여기서, R4는 H 또는 알킬, 또는 전구약물 에스테르임)이거나, 또는 Y는 C-연결된 1-테트라졸, 구조식 P(O)(OR4a)R5의 포스핀산 (여기서, R4a 는 H 또는 전구약물 에스테르이고, R5는 알킬 또는 아릴임), 또는 구조식 P(O)(OR4a)2 의 포스폰산이고;
    (CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x 2, (CH2)x 3, (CH2)x 4, (CH 2)m 및 (CH2)n은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음);
    <구조식 II>
    (상기 식에서, X2 = N, X3 = C, X4 = O 또는 S, Z = O 또는 결합임).
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -(CH2)x 2-O-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 C인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 결합인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴헤테로아릴알킬, 아릴옥시아릴알킬, 아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 할로아릴옥시카르보닐, 알콕시아릴옥시카르보닐, 알킬아릴옥시카르보닐, 아릴옥시아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시아릴알킬, 헤테로아릴-옥시카르보닐, 아릴옥시아릴카르보닐, 아릴알케닐옥시카르보닐, 시클로알킬아릴옥시카르보닐, 아릴알킬아릴카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴알킬, 시클로알킬옥시아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-헤테로아릴카르보닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 알콕시아릴알킬, 아릴티오카르보닐, 시클로헤테로알킬알킬옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬옥시카르보닐 또는 폴리할로알킬아릴옥시-카르보닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 H이고; R1이 알킬이고; x2가 1 내지 3이고; R2가 H이고; m이 0이거나, 또는 (CH2)m이 CH2, CHOH 또는 CH-알킬이고; X가 C이고, X2, X3, X4, X5 및 X6이 총 1 내지 3개의 질소를 나타내고; (CH2)n이 결합 또는 CH2이며; R3이 알콕시아릴옥시카르보닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 CH3이며 R3이 메틸옥시페닐옥시카르보닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  14. 제1항에서 정의된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료상 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 수준 증가, 고지질혈증, 비만, 고중성지방혈증, 염증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 대사곤란 증후군 (dysmetabolic syndrome), 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환과 같은 당뇨병 관련 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  16. 치료상 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 초기 악성 손상, 유방 동소내 도관 암종, 유방 동소내 소엽 암종, 전암성 손상, 유방 섬유선종, 전립선 상피내 신생물 (PIN), 지질육종 및 다양한 다른 상피 종양 (유방, 전립선, 결장, 난소, 위 및 폐 포함), 과민성 대장 증후군, 크론병 (Crohn's disease), 위 궤양 및 골다공증, 및 건선과 같은 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  17. 제1항에 정의된 화합물과 지질 저하제, 지질 조절제, 항당뇨제, 항비만제, 항고혈압제, 혈소판 응집 억제제, 및(또는) 항골다공증제를 포함하는 제약 조합 제제.
  18. 제17항에 있어서, 항당뇨제가 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, PPARγ 효능제, PPARα/γ 이중 효능제, SGLT2 억제제, DP4 억제제, aP2 억제제, 인슐린 증감제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 인슐린 및(또는) 메글리티니드 (meglitinide) 중 1종, 2종, 3종 또는 그 이상이고; 항비만제가 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 효능제, aP2 억제제, 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체-1 길항제 및(또는) 식욕 억제제이고; 지질 저하제가 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브르산 유도체, LDL 수용체 활성의 상향조절자, 리폭시게나제 억제제, 파르네소이드 (farnesoid) 수용체 (FXR) 효능제, 간 X 수용체 (LXR) 효능제, CETP 억제제 또는 ACAT 억제제이고; 항고혈압제가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, NEP/ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제 및(또는) β-아드레날린성 차단제인 조합 제제.
  19. 제18항에 있어서, 항당뇨제가 메트포르민 (metformin), 글리부리드 (glyburide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피리드 (glipyride), 글리피지드 (glipizide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 글리클라지드 (gliclazide), 아카르보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 피오글리타존 (pioglitazone), 로시글리타존 (rosiglitazone), 발라글리타존 (balaglitazone), 인슐린, G1-262570, 이사글리타존 (isaglitazone), JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, 레파글리니드 (repaglinide), 나테글리니드 (nateglinide), KAD1129, ARHO39242, GW-409544, KRP297, AZ-242, AC2993, LY315902, P32/98 및(또는) NVP-DPP-728A 중 1종, 2종, 3종 또는 그 이상이고; 항비만제가 오를리스타트 (orlistat), ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, 시부트라민 (sibutramine), 토피라메이트 (topiramate), 악소킨 (axokine), 덱삼페타민 (dexamphetamine), 펜테르민 (phentermine), 페닐프로판올아민, 리모나반트 (rimonabant) (SR-141716) 및(또는) 마진돌 (mazindol)이고; 지질 저하제가 프라바스타틴 (pravastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 비사스타틴 (visastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 클로피브레이트 (clofibrate), 아바시미브 (avasimibe), 에제티미브 (ezetimibe), TS-962, MD-700, 콜레스타겔 (cholestagel), 니아신 (niacin) 및(또는) LY295427이고; 항고혈압제가 ACE 억제제인 카프토프릴 (captopril), 포시노프릴 (fosinopril), 에날라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril), 퀴나프릴 (quinapril), 베나제프릴 (benazepril), 펜티아프릴 (fentiapril), 라미프릴 (ramipril) 또는 모엑시프릴 (moexipril)이거나, NEP/ACE 억제제인 오마파트릴라트 (omapatrilat), [S(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-머켑토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산 (게모파트릴라트; gemopatrilat) 또는 CGS 30440이거나, 안지오텐신 II 수용체 길항제인 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 또는 발사르탄 (valsartan), 아믈로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate), 프라조신 HCl (prazosin HCl), 베라파밀 (verapamil), 니페디핀 (nifedipine), 나돌롤 (nadolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 카르베딜롤 (carvedilol) 또는 클로니딘 HCl (clonidine HCl)이고; 혈소판 응집 억제제가 아스피린, 클로피도그렐 (clopidogrel), 티클로피딘 (ticlopidine), 디피리다몰 (dipyridamole) 또는 이페트로반 (ifetroban)인 조합 제제.
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