HRP20050001A2

HRP20050001A2 - Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Info

Publication number: HRP20050001A2
Application number: HR20050001A
Authority: HR
Inventors: T.W. Cheng Peter; Z. Ding Charles; Chen Sean; F. Herpin Timothy
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp; Oration
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2005-01-04
Publication date: 2005-08-31
Also published as: CA2490972C; GEP20084475B; US6875782B2; RU2005103395A; NO20045529L; NZ537251A; RU2325381C2; KR101120337B1; IL165809A; IS7629A; RS20050002A; JP4541883B2; JP2006501187A; US20050119312A1; EP1531810A2; WO2004004655A2; WO2004004655A3; ATE543497T1; CA2490972A1; UA79296C2

Description

Ova prijava ima prednost pred U.S. privremenom prijavom No. 60/394,553, koja je podnesena 9. srpnja 2002., a ovdje je u potpunosti obuhvaćena kao referenca.

Područje izuma

Predstavljeni izum se odnosi na nove supstituirane heterociklične derivate koji moduliraju razinu glukoze u krvi, razinu triglicerida, razinu inzulina, i neesterificiranih masnih kiselina (NEMK) i kao takvi su posebno korisni u liječenju dijabetesa i pretilosti, i na postupak liječenja dijabetesa, posebno tipa 2, kao i hiperglikemije, hiperinzulinemije, hiperlipidemije, pretilosti, ateroskleroze i bolesti koje su s njima povezane, korištenjem takvih supstituiranih heterocikličnih derivata samih ili u kombinaciji s drugim antidijabeticima i/ili hipolipidemijskim tvarima i/ili drugim terapijskim tvarima.

Opis izuma

U skladu s predstavljenim izumom, supstituirani heterociklični derivati imaju strukturu I

[image]

Gdje

m može biti 0, 1 ili 2;

n je 0, 1 ili 2 ;

Q je C ili N;

A je (CH2)x, gdje je x od 1 do 5, ili je A(CH2)x1 gdje je x1 od 1 do 5, s alkenil vezom ili alkinil vezom ugrađenom bilo gdje u lancu, ili A je -(CH2)x2-O-(CH2)x3- gdje je x2 od 0 do 5 i x3 je od 0 do 5, ukoliko je bar jedan od x2 i x3 različit od 0;

B je veza ili je (CH2)x4 gdje je x4 od 1 do 5;

X je CH ili N ;

X2 je C, N, O ili S ;

X3 je C, N, O ili S ;

X4 je C, N, O ili S ;

X5 je C, N, O ili S ;

X6 je C, N, O ili S ;

tako da je bar jedan od X2, X3, X4, X5, i X6 je N;

i bar jedan od X2, X3, X4, X5, i X6 je C, a posebno isključujući strukturu(e) kao što je dolje prikazano:

[image]

gdje je X2=N, X3=C, X4=O ili S, Z=O ili veza

U svakom od X do X6, kao što je gore definirano, C može uključivati CH.

R1je H ili alkil;

R2je H, alki, alkoksi, halogen, amino, supstituirana amino ili cijano grupa;

R2a,R2bi R2cmogu biti isti ili različiti i biraju se između H, alkil, alkoksi, halogen, amino, supstituirane amino i cijano grupe;

R3 je izabran između H, alkil, arilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, alkiniloksikarbonil, alkeniloksikarbonil, arilkarbonil, alkilkarbonil, aril, heteroaril, cikloheteroalkil, heteroarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, heteroariloksikarbonilamino, heteroaril-heteroarilkarbonil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, heteroariloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, heteroarilalkil, aminokarbonil, supstituirani aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, heteroarilalkenil, cikloheteroalkil-heteroarilalkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksiariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, arilheteroarilalkil, arilalkilarilalkil, ariloksiarilalkil, haloalkoksiariloksikarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, arilsulfinilarilkarbonil, ariltioarilkarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, ariloksiarilkarbonil, ariloksiarilalkiloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, arilalkilkarbonil, ariloksialkiloksikarbonil, arilalkilsulfonil, ariltiokarbonil, arilalkenilsulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, alkoksiarilalkil, heteroarilalkoksikarbonil, arilheteroarilalkil, alkoksiarilkarbonil, ariloksiheteroarilalkil, heteroarilalkiloksiarilalkil, arilarilalkil, arilalkenilarilalkil, arilalkoksiarilalkil, arilkarbonilarilalkil, alkilariloksiarilalkil, arilalkoksikarbonilheteroarilalkil, heteroarilarilalkil, arilkarbonilheteroarilalkil, heteroariloksiarilalkil, arilalkenilheteroarilalkil, arilaminoarilalkil, aminokarbonilarilarilalkil;

Y je CO2R4 (gdje je R4 H ili alkil, ili prolijek ester) ili Y je preko C atoma povezan 1-tetrazol, fosfinska kiselina strukture P(O)(OR4a)R5, (gdje R4 je H ili prolijek ester, R5 je alkil ili aril) ili fosfonska kiselina strukture P(O)(OR4a)2

(CH2)X, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)m i (CH2)n može biti po izboru supstituiran sa 1, 2 ili 3supstituenta;

uključujući sve njihove stereoizomere, njihove prolijek estere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Primjeri od

[image]

koji su prisutni u spojevima izuma uključuju, ali nisu ograničeni na,

[image]

kao i peteročlane prstenove koji su ovdje i dalje pokriveni definicijom heteroarila, poželjno

[image]

Poželjni su spojevi izuma formule I sa strukturom IA

IA

[image]

gdje je X CH.

Poželjniji su spojevi formule I izuma koji imaju strukturu IB

IB

[image]

U gore navedenim spojevima, najpoželjnije je da su R2a, R2b i R2c H; R1 je alkil, poželjno CH3; x2 je od 1 do 3; R2 je H; m je 0 ili je (CH2)mCH2 ili CHOH ili CH-alkil, X2, X3, X4, X5 i X6 predstavljaju ukupan broj od 1, 2 ili 3 dušika; (CH2)n je veza ili CH2, R3 je arilalkiloksikarbonil, arilheteroarilalkil, ariloksiarilalkil, arilalkil, ariloksikarbonil, haloariloksikarbonil, alkoksiariloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, heteroariloksikarbonil, ariloksiarilkarbonil, ahlalkeniloksikarbonil, cikloalkilariloksikarbonil, arilalkilarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, cikloalkiloksiariloksikarbonil, heteroaril-heteroarilkarbonil, arilalkilsulfonil, arilalkenilsulfonil, alkoksiarilalkil, ariltiokarbonil, cikloheteroalkilalkiloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, ili polihaloalkilariloksikarbonil, koji može biti po izboru supstituiran, poželjnije alkoksiariloksikarbonil.

Poželjni spojevi izuma obuhvaćaju slijedeće:

[image]

Kao dodatak, u skladu s ovim izumom, pronađen je postupak za liječenje dijabetesa, posebno Tipa 2 dijabetesa, i srodnih bolesti, kao što je dijabetes Tip I, rezistencija na inzulin, hiperglikemija, hiperinzulinemija, povišena razina masnih kiselina ili glicerola u krvi , hiperlipidemija, pretilost, hipertrigliceridemija, upala, Sindrom X, komplikacije dijabetesa, dismetabolični sindrom, ateroskleroza, i srodne bolesti, gdje se pacijentu, kojemu je to potrebno, daje terapijski učinkovita količina spoja strukture I.

Dodatno, u skladu s ovim izumom, pronađen je postupak za liječenje ranih malignih lezija (kao što je karcinom kanala i lobulami karcinom u predjelu grudi), premaligne lezije (kao što je fibroadenom grudi i intraepitelijalna neoplazija prostate (PIN), liposarkomi i drugi epitelni tumori (uključujući grudi, prostatu, debelo crijevo, jajnike, želudac i pluća), sindrom iritabilnog kolona, Chronova bolest, ulcerozni gastritis, i osteoporoza i proliferativne bolesti kao što je psorijaza, gdje se pacijentu u svrhe liječenja daje terapijski učinkovita količina spoja strukture I.

Dodatno, u skladu s ovim izumom, pronađen je postupak za liječenje dijabetesa i srodnih bolesti, kao što je gore navedeno, gdje se ljudskom pacijentu daje terapijski učinkovita količina kombinacije spoja strukture I i drugi tip antidijabetika i/ili ljekovite tvari za moduliranje lipida i/ili drugi tip terapijske tvari.

U gore spomenutoj metodi ovog izuma, koristi se spoj strukture I u težinskom odnosu prema antidijabetiku (ovisno o načinu njegovog djelovanja) u rasponu od oko 0.01 :1 do oko 100 :1, poželjno je od 0.5 :1 do 10 :1.

Poremećaji, bolesti i oboljenja, koja se nazivaju "Sindrom X " ili Dismetabolični Sindrom (kao što je detaljno objašnjeno u Johanson, J.Clin.Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734, i drugim publikacijama) obuhvaćaju hiperglikemiju i/ili sindrom predijabetske inzulinske rezistentnosti, i karakteristično je stanje inicijalne inzulinske rezistentnosti koje dovode do hiperinzulinemije, dislipidemije, i smanjenja tolerancije na glukozu, a koje mogu uznapredovati do dijabetesa Tipa II, za koji je karakteristična hiperglikemija, koja može dovesti do dijabetskih komplikacija.

Pojam "dijabetes i srodne bolesti" odnose se na dijabetes Tip II, dijabetes Tip I i smanjenju toleranciju na glukozu, pretilost, hiperglikemiju, Sindrom X, dismetabolični sindrom, dijabetske komplikacije i hiperinzulinemiju.

Poremećaji, bolesti i oboljenja, koja se skupno odnose na "dijabetske komplikacije" obuhvaćaju retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju i druge poznate komplikacije dijabetesa.

Pojam "druga vrsta terapijskih tvari", kako se ovdje koristi, odnosi se na jedan ili više antidijabetika (osim spojeva formule I), jedan ili više lijekova protiv pretilosti, i/ili jedan ili više lijekova za snižavanje lipida, jedan ili više lijekova za modulaciju lipida (uključujući tvari protiv ateroskleroze) i/ili jedan ili više antitrombocitnih lijekova, jedan ili više lijekova za liječenje hipertenzije, jedan ili više lijekova protiv raka, jednu ili više ljekovitih tvari za liječenje artritisa, jednu ili više ljekovitih tvari protiv osteoporoze, jednu ili više ljekovitih tvari protiv pretilosti, jednu ili više ljekovitih tvari za liječenje imunomodulatornih bolesti, i/ili jednu ili više ljekovitih tvari za liječenje anoreksije nervoze.

Pojam "tvar za moduliranje lipida", kako se ovdje koristi, odnosi se na tvari koje snižavaju LDL i/ili povećavaju razinu HDL i/ili snižavaju razinu triglicerida i/ili snižavaju ukupan kolesterol i/ili imaju druge poznate mehanizme za liječenje lipidnih poremećaja.

Detaljan opis izuma

Spojevi formule I predstavljenog izuma mogu biti pripremljeni u skladu sa slijedećom općom shemom sinteze, kao i prema shemama i postupcima objavljenim u literaturi, a koji su poznati stručnjacima. Primjeri reagenasa i postupci za ove reakcije, pojavljuju se ovdje i dalje u radnim Primjerima. Zaštita i zatim njeno uklanjanje, u Shemama koje su dolje prikazane, mogu se izvesti pomoću postupaka opće poznatih u struci (vidi, npr. T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Editbn, 1999 [Wiley]).

Shema 1 opisuje opću sintezu aminokiselina, opisanih u ovom izumu. Alkohol 1 (R5(CH2)x2OH) je povezan s hidroksi aril- ili heteroaril- aldehidom 2 (poželjno 3- ili 4-hidroksibenzaldehid) pod standardnim uvjetima Mitsunobu reakcije (npr. Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1). Dobiveni aldehid 3 se podvrgava reduktivnoj aminaciji, korištenjem postupka, poznatog u literaturi (npr. Abdel-Magid i sur, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849) s α-amino esterom hidrokloridom 4. PG u shemi 1 označava 30 preporučljivih, zaštitnih grupa karboksilne kiseline, kao što je, metil ili terc-butil ester. Dobiveni sekundarni amino-ester 5 se onda podvrgava sekundarnoj reduktivnoj aminaciji, korištenjem metoda poznatih u literaturi (npr. Abdel-Magid i sur., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849), s R3a aldehidom 6. Konačno oslobađanje estera karboksilne kiseline, pod standardnim uvjetima, poznato u literaturi (referenca: Greene i sur.) korištenjem bazičnih uvjeta (za metil estere) ili kiselih uvjeta (za terc-butil estere), tada osigurava traženi aminokiselinski produkt II.

Alternativni put za dobivanje aldehida 3 je prikazan u shemi 1A. Alkohol 1 (R5(CH2)xOH) se tretira s metansulfonil kloridom, da bi se dobio odgovarajući mesilat 7. Mesilat 7 se onda alkilira, pod standardnim bazičnim uvjetima s hidroksiaril ili hidroksiheteroaril aldehidom 2, da se dobije aldehid 3. Put dobivanja aminokiselina III je prikazan u shemi 2. Sekundarni amino-ester 5 se onda oslobađa pod standardnim uvjetima (bazični uvjeti ako je zaštitna grupa (PG) metil; kiseli uvjeti ako je PG terc-butil; ref. Greene i sur.) da se dobije odgovarajuća aminokiselina 8. Reduktivna aminacija s aldehidom 9 pod analognim uvjetima, kao što je opisano na Shemi 1, osigurava tražene tercijarne aminokiselinske produkte III.

Alternativno, kao što je prikazano u Shemi 3, reakcija sekundarnog amino-estera 5 s alkilirajućim sredstvom 10 (s odgovarajućom odlazećom grupom (LG) kao što je halid, mesilat, ili tosilat) pod standardnim uvjetima, uz oslobađanje estera karboksilne kiseline 11, daje tražene tercijarne aminokiseline III.

Kao što je prikazano u Shemi 4, tercijalna aminokiselina III, također može nastati kroz reduktivnu aminaciju, prvo od R3a aldehida 12 s odgovarajućim amino esterom hidrokloridom 4. Dobiveni sekundarni amino-ester 13 se onda podvrgava reduktivnoj aminaciji s odgovarajućim alkil, aril ili heteroaril aldehidom 3 (kao u Shemi 1), koja je praćena oslobađanjem estera karboksilne kiseline, da bi se dobili analozi aminokiselina III.

Alternativna opća sinteza analoga aminokiselina II je prikazana u Shemi 5. Hidroksiaril ili heteroaril aldehid 2 se podvrgava uobičajenim uvjetima reduktivne aminacije s odgovarajućim amino-esterom hidrokloridom 4. Dobiveni sekundarni amino-ester 14 je aktiviran, u ovom slučaju pomoću sekundarne reduktivne aminacije s aldehidom 6, da se dobije odgovarajući hidroksi tercijarni amino-ester 15. Fenol 15 sada prolazi kroz Mitsunobu reakciju s preporučenim alkoholom 1 (R5-(CH2)nOH), koja je praćena oslobađanjem produkta, estera 16, da se dobiju traženi analozi aminokiselina II.

Shema 6 ilustrira sintezu analoga karbamatne kiseline IV. Sekundarni amino-ester 5 može reagirati s odgovarajućim kloroformatima 17 pod standardnimn uvjetima iz literature (optimalno u CH2Cl2 ili CHCl3 u prisutnosti baze kao što je Et3N) da se dobiju odgovarajući karbamat-esteri. Potrebni analozi IV se onda dobivaju poslije oslobađanja karbamat-estera. Alternativno, sekundarni amino-ester 5 može reagirati s fosgenom, da se proizvede odgovarajući karbamil klorid 18. Ovaj karbamil klorid intermedijer 18 može reagirati s R3a-OH (19; optimalno supstituirani fenoli) da bi nastale odgovarajuće karbamatne kiseline IV poslije uklanjanja zaštite.

Sekundarni amino-ester 5 može biti aktiviran sa supstituiranim aril ili alifatičnim karboksilnim kiselinama 20, pod standardnim uvjetima spajanja peptida, kao što je ilustrirano u Shemi 7. Reakcije stvaranja amidskih veza se provode korištenjem standardnih postupaka peptidnog spajanja poznatih u praksi. Optimalno, reakcija se provodi u otapalu kao stoje DMF na 0°C do RT korištenjem 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDAC ili EDCI ili WSC), 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) i baze, npr. diizopropiletilamin, N-metil morfolin ili trietilamin. Uklanjanje zaštite esteramida onda osigurava tražene analoge acidoamida V.

Sekundarni esteramin također može reagirati s alifatičnim ili aril azocijanatima da bi se dobili odgovarajući urea esteri. Uklanjanje zaštite ovih produkata dovodi do traženih analoga urea-kiseline VI, kao što je prikazano u Shemi 8. Moguće je da, kao što je prikazano u Shemi 9, srednji karbamil klorid 18, opisan u Shemi 6, može reagirati s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim alifatičnim ili aril aminima 23 i 23 u prisutnosti tercijarnih amina (npr. Et3N), da bi se dobili tri ili četiri supstituirani analozi urea kiseline VII ili VIII poslije uklanjanja zaštite estera.

Sekundarni amin-ester 5 također može reagirati s odgovarajućim sulfonil kloridima 24 pod uvjetima koji su standardni u literaturi (optimalno u prisutnosti baze kao što je piridin, bilo da je čist ili korištenjem kloroforma kao pomoćnog otapala) što je praćeno uklanjanjem zaštite, da bi se dobile odgovarajuće sulfonamid-kiseline IX, kao što je prikazano u Shemi 10.

Različiti prilazi pripremi poželjnijeg racemskog oblika α-alkilbenzil karbamatne kiseline i analoga aminokiseline X i XI, su dani kao primjer u sinteznim Shemama 11 i 12. U Shemi 11 supstituirani aril nitril (s odgovarajućim aromatičnim heterociklom R5 već pridodatim), tretira se s odgovarajućim organometalnim reagensom (npr. Grignardov reagens R10MgX 26 ili organolitijski reagens R10Li) pod standardnim uvjetima da bi se dobio odgovarajući intermedijarni imin, koji se odmah reducira (npr. s LiAIH4), gdje se dobiva odgovarajući primarni amin 27. Amin 27 onda reagira s odgovarajuće supstituiranim α-halo-esterom 28 da bi se dobio odgovarajući α-amin-ester.

Biti će jasno da u amin-esteru 29, nije obavezno da

[image]

predstavlja dvije jedinice koje se ponavljaju.

Acilacija amin-estera 29 s odgovarajuće supstituiranim aril ili heteroaril kloroformatima 17, kojoj slijedi uklanjanje zaštite, dovodi do racemskih analoga X karbamatne kiseline. Reduktivna aminacija alkilbenzil amin-estera 29 s aril aldehidom 6, praćena uklanjanjem zaštite, daje racemske analoge aminokiselina XI.

Postoji varijanta (kao što je prikazano na Shemi 12 ) da se jedan zaštićeni aril ili heteroaril nitril 30 tretira s odgovarajućim organometalnim reagensom (npr. Grignard reagens R10MgX 26) da se dobije odgovarajući intermedijarni imin, koji se odmah reducira (npr. sa LiAIH4) da bi se dobio odgovarajući primarni amin 31. Ovaj amin onda reagira sa odgovarajuće supstituiranim α-halo-esterom 28 da bi se dobio odgovarajući α-amin-ester 32.

Ovaj intermedijer 32 se onda može acilirati odgovarajuće supstituiranim aril ili heteroaril kloroformatom 17 da se dobije odgovarajući karbamat ester, čija se fenolna funkcija onda otkriva da bi se dobio ključni intermedijarni fenol 33. Alkiliranje fenola 33 s halidom ili mesilatom 7, kome slijedi uklanjanje zaštite, daje racemske analoge karbamatne kiseline X.

Analogna sekvenca, koja obuhvaća reduktivnu aminaciju sekundarnog amino-estera 32 sa aril ili heteroaril aldehidom 6, onda selektivno uklanjanje zaštite fenola, alkilacija sa mesilatom 7 i konačno uklanjanje zaštite, daje racemske analoge aminokiseline XI.

Sinteza kiralnih karbamatnih analoga XII i analoga aminokiseline XIII, je prikazana u Shemi 13. Asimetrična redukcija (npr. korištenjem Corevevog oksazaborolidin postupka redukcije; izdanje: E.J. Corey & C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1998, 37, 1986-2012) aril-ketona 34 daje svaki od dva željena enantiomerna alkohola 35 (iako je samo 1 enantiomer predstavljen u shemi). Tretiranje kiralnog alkohola 35 s azidom u reakciji koja je slična Mitsunobu reakciji (Ref: A.S. Thompson i sur. J. Org. Chem 1993, 58, 5886-5888) daje odgovarajući kiralni azid (s obrnutom stereokemijom od početnog alkohola). Ovaj azid se onda reducira do amina 36 standardnim metodama (npr. hidrogenizacijom ili Ph3P/THF/H2O). Tretiranje kiralnog amina 36 s α-halo-esterom 28, daje sekundarni amino-ester 37. Acilacija amino-estera 36 sa aril ili heteroaril kloroformatom 17, koju prati uklanjanje zaštite, daje kiralne analoge karbamatne kiseline XII (koji mogu biti oba ovisno o stereokemiji 36). Reduktivna aminacija alkil amino-estera 37 s aril aldehidima 6, za kojom slijedi uklanjanje zaštite, daje kiralne analoge aminokiseline XIII (koji mogu biti ili enantiomeri, ovisno o stereokemiji 36).

Alternativna sinteza analoga XII i XIII je prikazana u Shemi 14. Na odgovarajući način zaštićen oksilaril keton 38 podliježe asimetričnoj redukciji da bi se dobio kiralni alkohol 39. Prelazi u kiralni amin 40 preko identične sekvence kao u Shemi 13 (preko kiralnog azida). Tretiranjem kiralnog amina 40 sa esterom 28 (LG = halogen ili mesilat) daje odgovarajući sekundarni amino-ester 41. Acilacija 41 sa aril ili heteroaril kloroformatom 17 daje odgovarajući karbamat ester. Selektivno uklanjanje zaštite daje slobodan fenol karbamat ester 42. Alkilacija fenola 42 sa halidom ili mesilatom 7, kome slijedi uklanjanje zaštite daje kiralne analoge karbamatne kiseline XII. Jedna analogna sekvenca koja uključuje reduktivnu aminaciju sekundarnog amin-estera 41 sa aril ili heteroaril aldehidom 6, zatim selektivno uklanjanje zaštite, alkilacija sa 7 i konačno uklanjanje zaštite, daju kiralne analoge aminokiseline XIII. Bilo bi poželjno da ili (R)- ili (S)-enantiomer za X ili XI može biti sintetiziran u Shemama 13 i 14, ovisno od kiralnosti tvari koja se koristi za redukciju.

Poželjna alternativna asimetrična sinteza karbamatnih kiselina XII je prikazana u Shemi 15. Zaštita kiralnog amina 43 (sa fenolom koji je različito zaštićen) poželjno kao karbamat, daje intermedijarni 44. Selektivno otklanjanje fenolske zaštitne grupe 44 daje slobodan fenol 45. Alkilacija fenola 45 sa mesilatom 7 daje zaštićeni amin 46. Uklanjanje zaštite amina 45 onda daje ključni intermedijer, primarni amin-ester 36, koji onda podliježe alkilaciji sa α-halo-esterom 28 u prisutnosti baze da se dobije sekundarni amin 37. Reakcija amina 37 sa kloroformatom 17 daje kiralne analoge karbamatne kiseline XII.

Poželjna asimetrična sinteza analoga XIV i XV je prikazana u Shemi 16. Aldehid 3 podliježe standardnim uvjetima Wittig reakcije (ref : Preparation of Alkenes, a Practical approach, J.J. Williams, Ed., Chapter 2, pp 19-58), za dobivanje alkena 47. Asimetrična aminohidroksilacija, prema poznatom postupku u literaturi (ref: O'Brien, P., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326 i Reddy, K.L., i Sharpless, K.B., J Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1207) daje željeni amino-alkohol 48 kao jedan enantiomer. Podrazumijeva se da ova reakcija može dati bilo koji enantiomer (od kojih je samo jedan ovdje prikazan). Selektivna zaštita amina 48 daje alkohol 49. Alkohol 49 se onda pretvara standardnim metodama u intermedijer 50, koji sadrži odgovarajuću grupu ostatka (ili halid ili mesilat) za kasniju reakciju zamjene kuprata. Reakcija odgovarajućeg višeg kuprata 51 (ref: L.A. Paquette, Ed., Organic reactions, 1992, Vol. 41, J. Wiley & Sons) sa zaštićenim amino supstratom 50 daje vezani zaštićeni amin 52. Uklanjanje zaštite funkcionalne grupe amina 52, kojoj slijedi reakcija sa esterom 28 (LG = halogen ili mesilat) daje odgovarajuće sekundarne aminoestere 53. Acilacija amina 53 sa aril ili heteroaril kloroformatom 17 daje odgovarajuće karbamat estere, koji se onda otkrivaju da bi se dobili analozi karbamatne kiseline XIV. Alternativno, reduktivna aminacija amina 53 s aldehidom 6, koju prati uklanjanje zaštite, daje tercijarne analoge aminokiselina XV.

Sinteza analoga povezanih ugljikom je prikazana u Shemama 17-19. Shema 17 opisuje opću sintezu kiselina povezanih acetilenom XVI i kiselina povezanih alkil grupom XVII. Halo supstituirani aril aldehid 54 (poželjno jodid ili bromid) se podvrgava reduktivnoj aminaciji, korištenjem postupka koji je poznat u literaturi (npr. Abdel-Magid i sur., J. Org. Chem. 1996, 67,3849) sa α-aminokiselinskim esterom hidrokloridom V. Nastali sekundarni amino-ester 55 onda reagira sa aril ili heteroaril kloroformatom 17 u prisutnosti odgovarajuće baze (npr. piridin ili trietilamin) da bi se dobio odgovarajući halo-aril karbamat-ester 56. Aril halid 56 zatim reagira sa odgovarajućim heteroarilom (R5)-supstituiranim acetilenom 57 u prisutnosti odgovarajućeg paladij katalizatora (npr. (Ph3P)2PdCl2) i bakar (I) soli (npr. CuI) u reakciji spajanja Sonogashira (ref: Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell, I.B. Oxford University Press, 1994), da bi se dobio ključni intermedijer, arilacetilen 58. Arilacetilen ester 58 se otkriva da bi se dobili odgovarajući analozi arilacetilen kiseline XVI. Sredina acetilena 58 se može reducirati standardnim metodama (npr. hidrogeniranje, ref: M. Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, 2nd Edition, ACS, 1996, Chapter 1) da bi se dobili odgovarajući potpuno zasićeni alkil aril karbamatni esteri, koji se onda otkrivaju da se dobiju analozi alkil aril karbamatne kiseline XVII.

Stereoselektivna redukcija acetilen estera 58 standardnim metodama (npr. Lindlarov katalizator; ref: Preparation of Alkens, a Practical Approach, J. J. VVilliams, Ed., Chapter 6, pp 117-136, Oxford University Press, 1996), može se postići da se dobije odgovarajući cis-alkenil aril karbamat-ester, koji se onda otkriva da se dobiju analozi Z-alkenil aril karbamatne kiseline XVIII (Shema 18). Alternativno, ova sekvenca se može okrenuti, to jest, tako što bi inicijalni korak bio uklanjanje zaštite acetilenskih estera 58 do acetilenskih kiselina, čemu bi slijedila stereoselektivna redukcija acetilenske polovice, da bi se dobili analozi analozi Z-alken-kiseline XVIII.

Odgovarajuće trans-alkenil aril karbamatne kiseline XIX se sintetiziraju po općem smjeru u Shemi 19. Heteroaril (R5)-acetilen 57 se halogenira pod standardnim uvjetima (ref: Boden, C.D.J. i sur., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417; ili Lu, W. i sur., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521) da bi se dobio odgovarajući halo-acetilen, koji se zatim pretvara u odgovarajući trans-alkenil stanan 59 (ref: Boden, C.D.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417). Ovaj aril- ili heteroaril-supstituirani trans-alkenil stanan 59 se onda veže sa halo-aril karbamat esterom 56 pod uvjetima standarda Stille spajanja (ref: Farina, V. i sur., "The Stille Reaction", Organic reactions, 1997, 50, 1) da bi se dobio odgovarajući trans-alkenil-karbamat ester 60. Ovaj karbamat-ester se onda otkriva pod standardnim uvjetima da bi se dobili traženi analozi trans-alkenil aril karbamatne kiseline XIX.

U Shemi 20, tretiranje pogodno zaštićenog halo-aril karbamat estera 56 sa metalizirajućim sredstvom (npr. izopropil magnezij bromid, referenca: P. Knochel i sur., Synthesis, 2002, 565-569), daje odgovarajući arilmagnezij reagens, koji onda stupa u reakciju sa formaldehidom da bi se dobio benzil alkohol 61. Tretiranje alkohola 61 sa mesilatom VIII u prisutnosti baze daje odgovarajući eter-karbamat ester, koji se onda otkriva da se dobije eter-kiselina XX ovog izuma.

U Shemi 21, tretiranje pogodno zaštićenog halo-aril karbamat-estera 56 sa odgovarajućim vinil kositar reagensom (npr. tributilvinilkositar) pod uvjetima Stille spajanja (reference: Farina, V., Krishnamurthv, V., i Scott, W. J., Organic reactions, 1997, 50, 1) daje odgovarajući vinil intermedijer, koji zatim biva podvrgnut hidroboraciji (npr. boran-THF) da bi se dobio alkohol 62. Tretiranje alkohola 62 sa mesilatom VIII u prisutnosti baze daje odgovarajući eter-karbamat-ester, koji se otkriva da se dobije eterska kiselina XXI ovog izuma.

Sinteza N-aril kiselina XXII ovog izuma je prikazana u Shemi 22. Reduktivna aminacija zaštićenog fenol-aldehida 2 sa odgovarajućim anilinom 63 (ili drugim heteroarilaminima) daje supstituirani aromatični amin intermedijer 64. N-alkilacija aromatičnog amina 64 sa odgovarajućim halo-supstituiranim esterom 65 u prisutnosti baze (npr. natrij heksametildisilazid) daje N-aril (ili heteroaril) ester 66. Uklanjanje zaštite fenola amino-estera 66, stvara slobodan fenol 67, koji se onda podvrgava Mitsunobu reakciji (npr. korištenjem cijanometilen tributilfosforana) s odgovarajućim alkoholom 1 da bi se dobio alkiliran fenol N-aril amino-ester 68. Uklanjanjem zaštite estera 68 dobivaju se N-aril (ili N-heteroaril) kiseline XXII ovog izuma. Alternativno, fenol 67 može se alkilirati s mesilatom 7 uz prisutnost baze. (npr. K2CO3) čemu slijedi uklanjanje zaštite kiseline da bi se također dobile N-aril (ili N-heteroaril) kiselilne XXII ovog izuma.

[image]

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkil", "alkil" ili "alk" upotrebljen ovdje sam ili kao dio druge grupe obuhvaća i ravne i razgranate lance ugljikovodika, i sadrži od 1 do 20 ugljikovih atoma, poželjno od 1 do 10 ugljikovih atoma, još poželjnije od 1 do 8 ugljikovih atoma, u normalnom lancu, i može po izboru sadržavati kisik ili dušik u normalnom lancu, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil, i njihovi različiti izomeri razgranatog lanca,i slični, kao što su takve grupe, koje sadrže 1 do 4 supstituenta kao sto su halo, npr. F, Br, Cl ili I ili CF3, alkoksi, aril, ariloksi, aril(aril) ili diaril, arilalkil, arilalkiloksi, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkiloksi, amino, hidroksi, hidroksialkil, acil, heteroaril, heteroariloksi, cikloheteroalkil, arilheteroaril, arilalkoksikarbonil, heteroarilalkil, heteroarilalkoksi, ariloksialkil, ariloksiaril, alkilamido, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, haloalkil, trihaloalkil i/ili alkiltio i/ili bilo koji iz R3 grupe.

Ukoliko nije drugačije naznačeno pojam "cikloalkil", upotrebljen ovdje sam ih kao dio druge grupe, obuhvaća zasićene ili djelomično nezasićene (sadrže 1 ili dvije dvostruke veze) ciklične ugljikovodične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključujući monocikličnu alkil, bicikličnu alkil i tricikličnu alkil grupu, sadržavajući ukupno od 3 do 20 ugljikovih atoma koji formiraju prsten, poželjno od 3 do 10 ugljikovih atoma, koji formiraju prsten i koji mogu biti kondenzirani sa 1 ili 2 aromatična prstena, kao što je definirano za aril, koji uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil i ciklododecil, cikloheksenil,

[image]

a bilo koja od ovih grupa može biti po izboru zamijenjena sa 1 do supstituenta, kao što su halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, aril, ariloksi, arilalkil, cikloalkil, alkilamido, alkanoilamino, okso, acil, aril karbonilamino, amino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio i/ili bilo koji od supstituenata za alkil.

Pojam "cikloalkenil", kao što je ovdje korišten sam ili kao dio druge grupe, odnosi se na ciklične hidrougljike, koji sadrže 3 do 12 ugljika, poželjno 5 do 10 ugljika i 1 ili 2 dvostruke veze. Primjeri za cikloalkenil grupe obuhvaćaju ciklopentenil, cikloheksenil, cicloneptenil, ciklooktenil, cikloheksadienil, i cikloheptadienil, koji se po izboru mogu zamijeniti, kao što je određeno za ciklooalkil.

Pojam "cikoalkilen", kao stoje ovdje upotrebljen, odnosi se na "cikloalkil" grupu, koja obuhvaća slobodne veze, i to je vezivna grupa, kao što je

[image]

i slične, i mogu se po izboru supstituirati, kao što je gore definirano za "cikloalkil".

Pojam "alkanoil", kao što je ovdje upotrebljen kao sam, ili kao dio druge grupe, odnosi se na alkil, koji je povezan sa karbonil grupom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkenil" ili "alkenil", kao što je ovdje upotrebljen, pojedinačno, ili kao dio druge grupe, odnosi se na ravne ili razgranate lance radikala, od 2 do 20 ugljika, poželjno 2 do 12 ugljika, i još poželjnije 1 do 8 ugljika u normalnom lancu, koji obuhvaća jednu do šest dvostrukih veza u normalnom lancu, i može, po izboru obuhvatiti jedan kisik ili dušik u normalnom lancu, kao što je vinil, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 4-pentenil, 3-pentenil, 2-heksenil, heksenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 3-oktenil, 3-nonenil, 4-decenil, 3-undecenil, 4-dodecenil, 4,8,12-tetradekatrienil, i sličnoj koji mogu biti po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenta.i to mogu biti halogen, haloalkil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, amino, hidroksi, heteroaril, cikloheteroaril, alkanoilamino, alkilamido, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, alkiltio i/ili bilo koji od supstituenata za alkil koji su ovdje navedeni.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkinil" ili "alkinil", koji se koristi ovdje sam ili kao dio druge grupe odnosi se na ravne i razgranate lance radikala od 2 do 20 ugljikovih atoma, poželjno od 2 do 12 ugljikovih atoma, a još poželjnije od 2 do 8 ugljikovih atoma u normalnom lancu, koji uključuju jednu trostruku vezu u normalnom lancu, i mogu po izboru sadržati kisik ili dušik u normalnom lancu, kao što je 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 4-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 2-heptinil, 3-heptinil, 4-heptinil, 3-oktinil, 3-noninil, 4-decinil, 3-undecinil, 4-dodecinil i slično, i koji mogu biti po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenta, i to mogu biti halogen, haloalkil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, amino, hidroksi, heteroaril, cikloheteroaril, alkanoilamino, alkilamido, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, i/ili alkiltio, i/ili bilo koji od supstituenata za alkil koji su ovdje navedeni.

Pojmovi "arilalkenil" i "arilalkinil", upotrebljeni sami ili kao dio druge grupe, odnose se na gore opisane alkenil i alkinil grupe koje imaju jedan aril supstituent.

Kad alkil grupe, kao što je gore definirano, imaju jednostruke veze za vezanje za druge grupe na dva različita ugljikova atoma, one su označene kao "alkilen" grupe i mogu po izboru biti supstituirane kao sto je gore definirano za alkil.

Kad alkenil grupe, kao što je gore definirano i alkinil grupe, kao što je gore definirano, za svaku posebno, imaju jednostruke veze za vezanje na dva različita ugljikova atoma, one su označene kao odgovarajuće "alkenilen grupe" i "alkinilen grupe", i mogu se po izboru supstituirati kao što je gore definirano za "alkenil" i "alkinil".

(CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)m, (CH2)n obuhvaća alkilen, alenil, alkenilen ili alkinilen grupe, kao što je ovdje definirano, od kojih svaki kao opciju može obuhvatiti kisik ili dušik u normalnom lancu, koji kao opciju može uključiti 1, 2, ili 3 supstituenata koji obuhvaćaju alkil, alkenil, halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, tioalkil, keto, C3-C6 cikloalkil, alkilkarbonilamino ili alkilkarboniloksi; alkil supstituent može biti alkilen od 1 do 4 ugljika, koji mogu biti pridodati jednom ili dva ugljika u (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)m, (CH2)n grupi, i s tim formiraju cikloalkil grupu.

Primjeri (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)m, (CH2)n alkilen, alkenilen i alkinilen obuhvaćaju

[image]

Pojam "halogen" ili "halo" koji se ovdje koristi kao sam ili dio druge grupe odnosi se na klor, brom, fluor, i jod kao i CF3, gdje su poželjniji klor ili fluor.

Pojam "metalni ion" odnosi se na ione alkalnih metala kao što je natrij, kalij ili litij i zemnoalkalne metalne ione kao što je magnezij i kalcij, ili cink i aluminij. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "aril" ili grupa

[image]

gdje Q je C, koji je ovdje uveden sam ili kao dio druge grupe, odnosi se na monociklične i biciklične aromatične grupe, koje u sebi sadržavaju 6 do 10 ugljika u prstenastom dijelu (kao što je fenil ili naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil) i može, po izboru sadržavati jedan do tri dodatna prstena kondenzirana sa karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom (kao što je aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenovi, npr.

[image]

i mogu biti po izboru supstituirani preko dostupnih ugljikovih atoma sa 1, 2, ili 3 grupe izabrane između vodika, halo, haloalkil, alkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, trifluorometil, trifluorometoksi, alkinil, cikloalkil-alkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, aril, heteroaril, arilalkil, ariloksi, ariloksialkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, arilkarbonil, arilalkenil, aminokarbonilaril, ariltio, arilsulfinil, arilazo, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilheteroaril, heteroariloksi, hidroksi, nitro, cijano, amino, supstituirane amino u kojoj amino sadrži 1 ili 2 supstituenta (koji su alkil, aril ili bilo koji od drugih aril spojeva spomenutih u definicijama), tiol, alkiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalkil, alkoksiariltio, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfinil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilamino ili arilsulfonaminokarbonil i/ili bilo koga od supstituenata za alkil koji su ovdje navedeni.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkoksi", "alkoksi", "ariloksi" ili "aralkoksi" upotrebljen ovdje sam ili kao dio druge grupe obuhvaća bilo koju od gore navedenih alkil, aralkil ili aril grupa vezanih na kisikov atom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "supstituirana amino grupa", korišten ovdje sam ili kao dio druge grupe, odnosi se na amino grupu supstituiranu sa jednim ili dva supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, kao što su alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili tioalkil. Ovi supstituenti dalje mogu biti supstituirani sa karboksilnom kiselinom i/ili bilo kojim od supstituenata za alkil kao što je gore navedeno. Pored toga, amino supstituenti mogu biti uzeti zajedno sa dušikovim atomom na kojem su vezani, tako da oblikuju 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 4-morfolinil, 4-tiamorfolinil, 1-piperazinil, 4-alkil-1 -piperazinil, 4-arilalkil-1-piperazinil, 4-diarilalkil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, ili 1-azepinil, po izboru supstituirani sa alkil, alkoksi, alkiltio, halo, trifluorometil ili hidroksi.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkiltio", "alkiltio", "ariltio" ili "aralkiltio" korišten ovdje sam ili kao dio druge grupe obuhvaća bilo koju od gore navedenih alkil, aralkil, ili aril grupa vezanih na atom sumpora.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "niži alkilamino", "alkilamino", "arilamino", ili "arilalkilamino" korišten ovdje sam ili kao dio druge grupe, obuhvaća bilo koju od gore navedenih alkil, aril, ili arilalkil grupa vezanih za atom dušika.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "acil" korišten ovdje sam ili kao dio druge grupe, kako je ovdje definirano, odnosi se na organski radikal vezan na karbonilnu

[image]

grupu; primjeri acil grupa obuhvaćaju bilo koju od R3 grupa vezanu na karbonil, kao što su alkanoil, alkenoil, aroil, aralkanoil, heteroaroil, cikloalkanoil, cikloheteroalkanoil i slično.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "cikloheteroalkil" koji je ovdje korišten sam ili kao dio druge grupe odnosi se na 5-, 6- ili 7-eročlani zasićeni ili djelomično nezasićeni prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma kao što je dušik, kisik i/ili sumpor, povezan preko ugljikovog atoma ili heteroatoma, gdje je moguće, po izboru preko povezivača (CH2)p (gdje p je 1, 2 ili 3), kao što je

[image]

i slično tome. Gornje grupe mogu obuhvatiti 1 do 4 supstituenta kao što je alkil, halo, okso i/ili bilo koji od supstituenata za alkil ili aril, koji je ovdje spomenut. Dodatno, bilo koji od cikloheteroalkil prstenova se može kondenzirati sa cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili cikloheteroalkil prstenom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "heteroaril" koji je ovdje korišten sam ili kao dio druge grupe.odnosi se na 5- ili 6-eročlani aromatični prsten koji obuhvaća

[image]

gdje Q je N, koji uključuju 1, 2, 3 ili 4 hetero atoma kao što je dušik, kisik ili sumpor i takvi prstenovi, kondenzirani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenom (npr. benzotiofenil, indolil), i uključuju moguće N-okside. Heteroaril grupa može kao opciju uključivati 1 do 4 supstituenta, kao što su bilo koji supstituenti za alkil ili aril, koji su gore navedeni. Primjeri heteroaril grupa obuhvaćaju slijedeće:

[image]

i slično.

Pojam "cikloheteroalkilalkil" koji se ovdje koristi sam ili kao dio druge grupe odnosi se na cikloheteroalkil grupe, kao stoje gore definirano, vezan preko C atoma ili heteroatoma za (CH2)p lanac.

Pojam "heteroarilalkil" ili "heteroarilalkenil" koji se ovdje koristi sam ili kao dio druge grupe odnosi se na heteroaril grupu kao što je gore definirano,vezan preko C atoma ili heteroatoma za (CH2)p lanac, alkilen ili alkenilen, kao stoje gore definirano.

Pojam "polihaloalkil" koji se ovdje koristi, odnosi se na "alkil" grupu kao što je gore definirano, koja obuhvaća od 2 do 9, poželjno je od 2 do 5, halo supstituenata, kao što su F ili Cl, poželjno F, kao što su CF3CH2, CF3 ili CF3CF2CH2.

Pojam "polihaloalkiloksi" koji se ovdje koristi, odnosi se na "alkoksi" ili "alkiloksi" grupu, kao što je gore definirano, koja obuhvaća od 2 do 9, poželjno je od 2 do 5, halo supstituenata, kao što su F ili Cl, poželjno F, kao što su CF3CH2O, CF3O ili CF3CF2CH2O.

Pojam "prolijek ester" koji je ovdje naveden, obuhvaća prolijek estere, koji su poznati u struci kao karboksilni i esteri fosforne kiseline kao što je metil, etil, benzil i slično. Drugi primjeri prolijek estera R4 obuhvaćaju slijedeće grupe:

(1-alkanoiloksi)alkil kao što je

[image]

gdje Ra, Rb i Rc su H, alkil, aril ili arilalkil; međutim, RaO ne može biti HO.

Primjeri takvih prolijek estera R4 obuhvaćaju

[image]

Drugi primjeri pogodnih prolijek estera R4 obuhvaćaju

[image]

gdje Ra može biti H, alkil (kao što je metil ili t-butil), arilalkil (kao što je benzil) ili aril (kao što je fenil); Rd je H, alkil, halogen ili alkoksi, Re je alkil, aril, arilalkil ili alkoksil, i n-t je 0,1 ili 2.

Kada su spojevi strukture I u obliku kiseline mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli kao što su soli alkalnih metala, kao što su litij, natrij, ili kalij, soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcij ili magnezij, isto tako i sa cinkom ili aluminijem ili drugim bazama, kao što je amonijak, kolin, dietanolamin, lizin (D ili R), etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris-(hidroksimetil) aminometan (TRIS), N-metil glukozamin (NMG), trietanolamin i dehidroabietilamin.

Svi stereoizomeri spojeva izuma su razmotreni, kako u smjesi tako i u čistoj ili potpuno čistoj formi. Spojevi izuma mogu imati asimetrične centre na bilo kojem ugljikovom atomu uključujući bilo koji na R supstituentu. Stoga, spojevi formule I mogu postojati u enantiomernom ili diastereoizomernom obliku ili u njihovoj smjesi. Procesi za pripremanje mogu koristiti kao početne materijale racemate, enantiomere i diastereoizomere. Kada su pripremljeni enantiomerni ili diastereoizomerni proizvodi, oni mogu biti razdvojeni klasičnim metodama npr., kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom.

Kad se to želi, spojevi strukture I mogu biti korišteni u kombinaciji sa jednim ili više hipolipidemijskih sredstava ili tvari koje snižavaju razinu lipida i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih tvari uključujući antidijabetike, tvari protiv pretilosti, antihipertenzive, inhibitore agregacije trombocita, i/ili tvari protiv osteoporoze, koji mogu biti primjenjeni oralno u istom doziranom obliku, u odvojenim oralnim doziranim oblicima ili injekcijski.

Hipolipidemijska tvar ili tvar koji snižava razinu lipida, koja može biti po izboru korištena u kombinaciji sa spojevima formule I izuma, mogu sadržavati 1, 2, 3, ili više MTP inhibitora, inhibitora HMG-CoA reduktaze, inhibitora skvalen sintetaze, derivata fibrinske kiseline, ACAT inhibitora, inhibitora lipooksigenaze, inhibitora apsorpcije kolesterola, inhibitor Na+/žučna kiselina kotransportera u ileumu, regulatori aktivnosti LDL receptora, sekvesteranti žučne kiseline, i/ili nikotinske kiseline i njenih derivata.

MTP inhibitori korišteni ovdje obuhvaćaju MTP inhibitore koji su otkriveni u U.S.Patent No.5,595,872, U.S. Patent No. 5,739,135, U.S. Patent No.5,712,279, U.S. Patent No.5,760,264, U.S. Patent No.5,827,875, U.S. Patent No.5,885,983 i U.S. prijavi No. 09/175,180, prijavljeno 20. listopada 1998., sada U.S. Patent No.5,962,440. Pogodan je svaki od preporučenih MTP inhibitora objavljen u svakom od gore navedenih patenata i aplikacija.

Svi od gore navedenih U.S. Patenata i aplikacija su ovdje inkorporirani po referenci.

Najpogodniji MTP inhibitori za korištenje u skladu sa izumom obuhvaćaju preporučene MTP inhibitore kao što je navedeno u U.S. Patent No. 5,739,135 i 5,712,279,1 U.S. Patent No.5,760,246.

Najpogodniji MTP inhibitor je 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoran-9-karboksamid.

[image]

Hipolipidemijska tvar može biti inhibitor HMG-CoA reduktaze koji obuhvaća, ali nije ograničen na, mevastatin i srodne spojeve koji su objavljeni u U.S.Patent No. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) i srodni spojevi koji su objavljeni u U.S.Patent No. 4,231,938, prevastatin i srodni spojevi koji su objavljeni u U.S. Patent No. 4,346,227, simvastatin i srodni spojevi, kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,448,784 i 4,450,171. Drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, koji mogu biti ovdje uključeni, ali nisu ograničeni na, fluvastatin, kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,354,772, atorvastatin kao stoje objavljeno u U.S. Patent No. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, itavastatin (Nissan/Sankvo nisvastatin (NK-104)) kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,260,440, i odgovarajući spojevi statina kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,753,675, pirazol analozi derivata mevalonolaktona kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,613,610, inden analozi derivata mevalonolaktona kao što je o tome objavljeno u WO 86/03488, 6-[2-(supstituirani-pirol-1-il)-alkil)piran-2-oni i njihovi derivati kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,647,576, Searle"s SC-45355 (3-supstituirani derivati pentanedioinske kiseline) dikloroacetat, imidazol analozi mevalonolaktona kao što je o tome objavljeno u WO 86/07054, derivati 3-karboksi-2-hidroksi-propan-fosfonske kiseline, kao što je objavljeno u Francuskom Izumu No. 2,596,393, derivati 2,3-disupstituiranog pirola, furana i tiofena, kao što je objavljeno European Patent Application No. 0221025, naftil analozi mevalonolaktona kao objavljeno u U.S. Patent No.4,686,237, oktahidronaftaleni kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,499,289, keto analozi mevinolina (lovastatina) kao što je objavljeno u European Patent Application No.0,142,146 A2, i derivati kinolina i piridina kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,506,219 i 5,691,322.

Kao dodatak, spojevi fosfinske kiseline, korisni u inhibiciji HMG CoA reduktaze, pogodni za upotrebu u ovom slučaju, su kao što je objavljeno u GB 2205837.

Inhibitori skvalen sintetaze koji su pogodni ovdje za upotrebu, obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, α-fosfono-sulfonate kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,712,396, oni koje je objavio Biller i sur., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Br. 10, strane 1869-1871, obuhvaćaju izoprenoid (fosfinil-metil) fosfonati kao i drugi poznati inhibitori skvalen sintetaze, npr. kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,871,721 i 4,924,024 i u Biller, S.A., Neuenschvvander, K, Ponpipom, MM, i Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996).

Uz to, drugi inhibitori skvalen sintetaze, koji su pogodni za upotrebu ovdje obuhvaćaju terpenoid pirofosfate objavljene od strane P. Ortiz de Montellano i sur., J. Med. Chem., 1977, 20. 243-249, analog A farnezil difosfata i preskvalen pirofosfat (PSQ-PP) analoge kao što je objavljeno od strane Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonati, McClard, R.W. i sur., J.A.C.S., 1987,109, 5544 i ciklopropani o kojima je pisao Capson, T.L., doktorska dizertacija, lipanj, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,17,40-43, 48-51, sažetak.

Druge hipolipidemijske tvari, koje su pogodne ovdje za upotrebu, obuhvaćaju, ali nisu ograničene na, derivate fibrinske kiseline, kao što je fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probukol, i srodne spojeve kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 3,674,836, probukol i gemfibrozil, koji su ovdje poželjniji, sekvesteranti žučne kiseline, kao što je kolestiramin, kolestipol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) i kolestagel (Sankyo/Geltex), kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-supstituirani derivati etanolamina), imaniksil (HOE-402), tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfosforilkolin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seivoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen derivati), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cvanamid CL-277,082 i CL-283,546 (disupstituirani derivati uree), nikotinska kiselina (niacin), acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, poli (dialilmetilamin) derivati kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,759,923, kvaternerni amin poli amin (dialildimetilamonij klorid) i ioni kao što je objavljeno u U.S. Patentu No. 4,027,009, i druge poznate tvari za snižavanje razine kolesterola u serumu.

Hipolipidemik može biti jedan ACAT inhibitor kao što je objavljeno u Drugs of the future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "ACAT inhibitor, C -1011 je učinkovit u prevenciji i regresiji masnih pruga u aorti hrčka ", Nicolosi i sur., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1),77-85; "Farmakološki profil FCE 27677: Novi ACAT inhibitor sa potentnom hipolipidemijskom aktivnošću, kojom posreduje selektivna supresija sekrecije jetre ApoB100-koji sadrži lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug rev. (1998), 16(1),16-30; "Rp 73163: bioaktivan alkilsulfinil-difenilimidazol ACAT inhibitor", Smith, C, i sur., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitori: fiziološki mehanizmi za hipolipidemijske i anti-aterosklerotične aktivnosti kod eksperimentalnih životinja", Krause i sur., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger, Mannfred A., Inflamacija: Mediators Pathways (1995), 173-98, Izdavač: CRC, Boca raton, Fla.; "ACAT inhibitori; potencijalne tvari protev ateroskleroze", Sliskovic i sur., Curr. Med. Chem (1994), 1 (3), 204 -25 ; "Inhibitori acil-CoA: kolesterol O-aciltransferaza (ACAT) kao hipokolesterolemijska tvar. 6. Prvi hidrosolubilni ACAT inhibitor sa lipid-regulatornom aktivnošću. Inhibitori acil-CoA: kolesterol aciltransferaza (ACAT). 7. Razvoj serija supstituiranih N-fenil-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea sa povećanom hipokolestorolemičnom aktivnošću", Stout i sur., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, ili TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) kao i F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 i YIC-C8-434.

Hipolipidemijska tvar može biti regulator aktivnosti LDL receptora kao što je MD-700 (Taisho Pharmaceutical CO. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly).

Hipolipidemijska tvar mode biti inhibitor absorbcije kolesterola, poželjno Schering-Plough SCH48461 (ezetimib) kao i oni što su objavljeni u Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Hipolipidemijska tvar može biti jedan inhibitor Na+/žučna kiselina kotransportera u ileumu, kao što je objavljeno u Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Tvar za modulaciju lipida može biti kolesteril ester transfer protein (CETP) inhibitor kao što je Pfizer CP 529,414 kao i oni što su objavljeni u WO/ 0038722 (torcetrapib) i u EP 818448 (Bayer) i EP 992496 i Pharmacia SC-744 i SC-795, kao i CET-1 i JTT-705.

ATP citrat Maza inhibitor koji može biti uveden u kombinaciju izuma može uključiti, npr. one objavljene u U.S. Patent No. 5,447,954.

Druga lipidna tvar također obuhvaća fitoestrogeni spoj, kao što je objavljeno u WO 00/30665 uključujući izolirani protein zrna soje, koncentrat proteina soje ili sojino brašno isto kao i izoflavon kao što je genistein, daidzein, glicitein ili ekvuol ili fitosterol, fitostanol ili tokotrienol kao što je objavljeno u WO 2000/015201; inhibitor apsorbcije beta-laktam kolesterola, kao što je objavljeno u EP 675714; regulator podizanja HDL-a kao što je LXR agonist, PPAR alfa agonist i/ ili FXR agonist; PPAR delta agonist (npr. GVv-501516, ref: Oliver.Jr./ W.R.,et.al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311), LDL promoter katabolizma kao što je objavljeno u EP 1022272; inhibitor razmjene natrij-proton, kao što je objavljeno u DE 19622222; induktor LDL-receptora ili steroidni glikozid kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,698,527 i GB 2304106; jedan antioksidans kao što je beta-karoten, aksorbinska kiselina, α-tokoferol ili retinol kao što je objavljeno u WO 94/ 15592 kao i vitamin C i jedna antihomocistein tvar kao što je folna kiselina, folat, vitamin B6, vitamin B12 i vitamin E; izoniazid kao što je objavljeno u WO 97/35576; inhibitor apsorpcije kolesterola ; jedan inhibitor HMG-CoA sintetaze, ili inhibitor lanosterol demetilaze kao što je objavljeno u WO 97/48701; PPAR δ agonist za liječenje dislipidemije; ili jedan sterol regulirajući element vezujući protein-l (SREBP-1) kao što je objavljeno u WO 2000/050574 npr. sfingolipid, kao što je ceramid, ili neutralna sfingomijelinaza (N-SMase) ili fragment od toga.

Gore spomenuti U.S. patenti su inkorporirani ovdje kao reference. Količina i doziranje koji se koriste će biti kako je objavljeno u Physician's Desk Reference i/ ili u patentima koji su gore navedeni.

Spojevi formule I ovog izuma će se uključivati u odnosu težine prema hipolipidemijskoj tvari (bili su predstavljeni) u opsegu od oko 500:1 do oko 1:500, poželjno od oko 100:1 do oko 1:100.

Doze koje se primjenjuju moraju se pažljivo prilagoditi starosnoj dobi, težini i općem stanju pacijenta, kao i način primjene lijeka, oblik doziranja i kontroliranje istog, kao i željeni rezultati.

Doziranje i formulacije za hipolipidemijske tvari će biti kao što je objavljeno u različitim patentima i aplikacijama koje su ranije ovdje spomenute.

Doze i formulacije za druge hipolipidemijske tvari koje se koriste, izvoditi će se na način na koji će biti prezentirano u najnovijem Physician's Desk Reference.

Za oralnu primjenu, zadovoljavajući rezultati se mogu dobiti uvođenjem MTP inhibitora u količini koja se kreće u rasponu od oko 0.01 mg do oko 500 mg, poželjno je od oko 0.1 mg do oko 100 mg, jednom do četiri puta dnevno.

Preporučena doza u oralnoj formi, kao što su tablete ili kapsule će sadržavati MTP inhibitor u količini od oko 1 do oko 500 mg, poželjno je od oko 2 do oko 400 mg, a još poželjnije od oko 5 do oko 250 mg, jednom do četiri puta dnevno.

Za oralnu primjenu, zadovoljavajući rezultati se mogu postići uvođenjem jednog inhibitora HMG-CoA reduktaze, npr. prevastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ili rosuvastatin u dozama koje se uvode kao što je objavljeno u Phvsician's Desk Reference, kao što je količina u rasponu od oko 1 do 2000 mg, a preporučljivo je od oko 4 do 200 mg.

Inhibitor skvalen sintetaze može biti uveden u dozama u količini koja se kreće u rasponu od oko 10 mg do oko 2000 mg, a preporučljivo je od oko 25 do oko 200 mg.

Preporučljivo doziranje kod doziranih oblika za oralnu primjenu, kao što su tablete ili kapsule, sadržavati će inhibitore HMG CoA reduktaze u količini od oko 0.1 do oko 100 mg, preporučljivo od oko 0.5 do oko 80 mg, a još poželjnije od oko 1 do oko 40 mg.

Poželjni dozirani oblici za oralnu primjenu kao što su tablete ili kapsule će sadržati inhibitor skvalen sintetaze u količini od oko 10 do oko 500 mg, preporučljivo od oko 25 do oko 200 mg.

Hipolipidemijska tvar može također biti inhibitor lipooksigenaze, uključujući inhibitor 15-lipooksigenaze (15-LO) kao što su derivati benzimidazola, kao što je objavljeno u WO 97/ 12615, 15-LO inhibitori kao što je objavljeno u WO 97/12613, izotiazoloni kao što je objavljeno u WO 96/ 38144, i 15-LO inhibitori kao što je objavljeno od strane Sendobrv i sur." Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-inhibitor lipoksigenese lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i Comicelli i sur., "15-lipoksigenese ang its Inhibition; A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease" Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Spojevi formule I i hipolipidemijska tvar se mogu zajedno uključiti u istom doziranom obliku za oralnu primjenu ili u odvojenim formama oralnih doziranih oblika, koji se uzimaju u isto vrijeme.

Sastav koji je gore opisan može se primjeniti u doziranom obliku kao što je gore opisano, u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama od jednom do četiri puta dnevno. Može se preporučiti pacijentu da počne sa kombinacijom niže doze i da postepeno prijeđe na kombinaciju više doze.

Preporučene hipolipidemijske tvari su pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin ili rosuvastatin kao i niacin i/ili kolestagel.

Drugi antidijabetici koji se po izboru mogu uključiti u kombinaciji sa spojem formule I mogu biti 1,2,3 ili više antidijabetika ili antihiperglikemijskih tvari uključujući inzulin sekretagoge ili tvari koje povisuju osjetljivost na inzulin, ili druge antidijabetske tvari, za koje je poželjno da imaju mehanizme djelovanja različite od spojeva formule I ovog izuma, koji mogu uključiti bigvanidine, sulfonil uree, inhibitore glukozidaze, PPARγ agoniste kao što su tiazolidindioni, PPARα agonisti kao što su derivati fibrinske kiseline, PPARδ agonisti ili antagonisti, PPARα/γ dualni antagonisti, aP2 inhibitori, inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DP4), SGLT 2 inhibitori, inhibitore glikogen fosforilaze, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), PTB-1B (protein tirozin fosfataza-1B) infibitori, 11 β-HSD 1 (11 β-hidroksi-steroid dehidrogenaza-1 B) inhibitori i/ili meglitinidi, kao i inzulin.

Drugi antidijabetik može biti oralni antihiperglikemik, poželjno bigvnidin, kao što je metformin ili fenformin ili njihove soli, poželjno metformin HCL.

Kada je antidijabetik gvanidin, spoj strukture I će se primjeniti u odnosu težine prema bigvanidinu, u rasponu od oko 0.001:1 do oko 10:1, poželjno od oko 0.01:1 do oko 5:1.

Drugi antidijabetik koji također može biti pogodan je sulfonil urea, kao što je gliburid (također poznat kao glibenklamid), glimepirid (objavljen u U.S. Patent No. 4,379,785), glipizid, gliklazid, ili klorpropamid, druge poznate sulfoniluree ili druge antihiperglikemijske tvari, koji djeluju na ATP-zavisan kanal β stanica, gdje su poželjni gliburid i glipizid, koji se mogu davati u istim ili odvojenim doziranim oblicima za oralnu primjenu.

Spojevi strukture I će se primjenjivati u odnosu težine prema sulfonil urei, u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100: 1, poželjno od oko 0.02:1 do oko 5:1.

Oralni antidijabetik može također biti jedan inhibitor glukozidaze kao što je akarboza, (objavljeno u U.S. Patent No. 4, 904,769) ili miglitol objavljen u U.S. Patent No. 4, 639,436), koji se mogu davati u istim ili odvojenim doziranim oblicima za oralnu primjenu.

Spojevi strukture I će se primjenjivati u odnosu težine prema inhibitoru glukozidaze, u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100: 1, poželjno od oko 0.05:1 do oko 10:1.

Spoj strukture I se može primjenjivati u kombinaciji sa PPARγ agonistom kao što je tiazolidindion oralni antidijabetik, ili druge tvari koje povisuju osjetljivost na inzulin (koje imaju inzulinsku osjetljivost kod NIDDM pacijenata) kao što je roziglitazon (Glaxo SmithKIine), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi's MCC -555 objavljen u U.S. Patent No. 5,594,016), Glaxo-Welcome's GI-262570, englitazon (CP -68722, Pfizer) ili darglitazon (CP-86325, Pfizer), izaglitazon (MIT/J &J), JTT-501 (JPNTV P&U),L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN 2344 ili balaglitazon (DR. Reddy / NN), ili YM-440 (Yamanouchi), poželjno roziglitazon i pioglitazon.

Spojevi strukture I će se primjenjivati u odnosu težine prema tiazolidindionu u količini, u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, poželjno od oko 0.05 do oko 10:1.

Sulfonil urea i tiazolidindion u količinama od manje od oko 150 mg oralnog antidijabetika se mogu inkorporirati u pojedinačne tablete sa spojevima strukture I.

Spojevi strukture I se također mogu primjenjivati u kombinaciji sa antihiperglikemijskim tvarima kao što je inzulin ili sa glukagonu sličnim peptidom-1 (GLP-1), kao što je GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) (kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,614,492, za Habener, kao i AC2993 (Amvlin) i LY -315902 (Lilly), koji se mogu davati injekcijama, intranazalno, inhalacijom ili transdermalnim ili bukalnim sredstvima.

Kada su prisutni, metformin, sulfonil uree, kao što je gliburid, glimepirid, glipirid, glipizid, klorpropamid i gliklazid i inhibitori glukozidaze, akarboza ili miglitol ili inzulin (injekcijski, pulmonalno, bukalno ili oralno) mogu se primjeniti u formulacijama koje su gore navedene i u količinama i dozama koje su naznačene u Physician's Desk Reference (PDR).

Kada je prisutan, metformin ili njegova sol se može primjeniti u količini, u rasponu od oko 500 do oko 2000 mg dnevno i koji se mogu davati u jednoj ili podijeljenim dozama jednom do četiri puta dnevno.

Kada je prisutan tiazolidindion antidijabetik može se primjeniti u količinama, u rasponu od oko 0.01 do oko 2000 mg/ na dan koji se mogu davati u jednoj ili odvojenim dozama jednom do četiri puta dnevno.

Kada je prisutan inzulin se može primjeniti u formulacijama, količinama i dozama kako je naznačeno u Physician's Desk Reference (PDR).

Kada su prisutni GLP-1 peptidi mogu se primjeniti u oralnoj, bukalnoj formulaciji, nazalnom primjenom ili parenteralno, kao što je opisano u U.S. Patent No. 5,346,701 (TheraTech) 5,614,492 i 5,631,224, koji su ovdje prezentirani prema referenci.

Drugi antijabetiki može također biti PPAR α/γ dualni agonist kao što je AZ-242/ tesaglitazar (Astra/Zeneca; kao što je opisano: u B.Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863), GW^09544 (Glaxo-Wellcome), KRP-297/ MK-767(Kyorin/Merck; kao što je opisano u: K. Yajima et. al., Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2003, 284: E966 -E971) kao što su oni koji su objavljeni od strane Murakami i sur., "A Novel Inzulin Sentisizer Acts As a Coligand For Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) ili spojevi (iz Bristol-Myers Squibb) opisanog u US Patent 6414002.

Antidijabetik može biti inhibitor SGLT2, kao što je objavljeno u U.S. privremena aplikacija No. 60/158, 773, 12. listopad 1999. (ovlašteni zastupnik LA 49), gdje se primjenjuju doze koje su tamo navedene. Preporučeni su spojevi označena kao pogodni u gore navedenoj prijavi.

Antidijabetik, može biti jedan aP2 inhibitor, kao što je objavljeno u U.S. No. 09/ 391,053, 7. rujan 1999. i u U.S. No. 60/127,745, 5. travanj 1999. (ovlašteni zastupnik LA 27), uvođenjem doza koje su ovdje naznačene. Preporučeni su spojevi označeni kao pogodni u gore navedenoj aplikaciji.

Antidijabetik može biti jedan DP 4 (Dipeptidil peptidaza IV) inhibitor, kao što je objavljeno u Provisional Application 60/188,555, 10. ožujak 2000. (ovlašteni zastupnik LA 50), WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278(PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[5-cijanopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2 cijano-(S)-pirolidin) (Novartis) (preporučljivo) kao što je objavljeno od HUGHES i sur., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin-3-karboksilna kiselina (kao što je objavljeno Yamada i sur., Bioorg.& Med. Chem Lett.8 (1998) 1537-1540, 2-cijanopirolididi i 4-cijanopirolididi kao što je objavljeno Ashworth i sur., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No. 22, pp 1163-1166 i 2745-2748 (1996) u dozama po gore navedenim referencama.

Meglitinid, koji se kao po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I ovog izuma, može biti repaglinid, nateglinid (Novartis) ili KAD1229 (PF/ Kissei), gdje se repaglinid preporučuje kao pogodniji.

Spoj formule I će se uvesti u odnosu težine prema meglitinidu, PPAR T agonistu, PPAR α/γ dual agonistu, aP2 inhibitoru, DP4 inhibitoru ili SGLT2 inhibitoru u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, poželjno od oko 0.05 do oko 10:1.

Drugi tip terapijske tvari koja se može po izboru uvesti sa spojem formule I, može biti 1,2,3, ili više tvari protiv pretilosti, uključujući jedan agonist melanokortin receptora (MC4R), antagonist melanin-koncentrirajući hormon receptora (MCHR), antagonist receptora secketagoge hormona rasta (GHSR), antagonist oreksin receptora, jedan agonist CCK (kolecistokinina), jedan agonist GLP-1, NPY1 ili NPY5 antagonist, antagonist faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), modulator histamin receptora-3 (H3), jedan PPAR T modulator, jedan PPAR β modulator, jedan beta 3 adrenergični agonist, inhibitor lipaze, inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina), agonist serotonin receptora (npr. BVT-933), inhibitor aP2, agonist tiroidnog receptora i/ili anoreksična tvar.

Beta 3 adrenergični agonist koji se po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I može biti AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ili CP331648 (Pfizer) ili drugi poznati beta 3 agonisti, kao što je objavljeno u U.S. Patent Nos. 5,541,204, 5, 770, 615, 5, 491, 134, 5, 776,983 i 5,488, 064 sa AL9677, L750, 355 i CP331648, koji se preporučuju.

Inhibitor lipaze koji se po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I može biti orlistat ili ATL-962 (Alizvme), gdje se orlistat preporučuje.

Inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina) koji se po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I može biti sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) ili CNTF/aksokin (Regeneron), gdje su sibutramin i topiramat poželjniji.

Agonist tiroidnog receptora koji se po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I može biti ligand tiroidnog receptora, kao što je objavljeno u WO97/21993 (U. CAI SF), WO99/00353 (KaroBio), GB98/284425 (KaroBio), i U.S. Provisional Application, 17. veljače 2000., sa spojem iz KaroBio prijave, a gore spomenuta U.S. provisional application se preporučuje.

Anoreksik koji se po izboru može uvesti u kombinaciji sa spojem formule I, može biti fenfluramin, deksfenfluramin, fluksoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, klorfentermin, klorofeks, klortermin, piciloreks, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ili mazindol.

Drugi anoreksici koji se po izboru mogu uvesti u kombinaciji sa spojem formule I, obuhvaćaju CNTF (cilijarni neurotropski faktor)/Axokine (Regeneron), BDNF (neurotropski faktor koji potječe iz mozga), leptin ili antagonisti kanabinoid receptora, kao što je SR-141716 /rimonabant (Sanofi) ili SLV -319 (Solvay).

Različite tvari protiv pretilosti, koje su ranije opisane, mogu se primjeniti u istom doziranom obliku sa spojem formule I, ili u različitom doziranim oblicima, u dozama i količini koja je opće poznata u praksi ili u PDR.

Antihipertenzivi, koji se mogu uvesti u kombinaciji sa spojem formule I ovog izuma, obuhvaćaju ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, NEP/ACE inhibitore, kao i blokatore kalcijevih kanala, β-adrenergičke blokatore i druge vrste antihipertenzivnih tvari, uključujući diuretike.

Inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima, koji se ovdje može uvesti, obuhvaća one koji sadrže merkapto (-S-) grupu, kao što su supstituirani prolin derivati, kao što je bilo koji od onih koji su objavljeni u U.S. No.4, 046, 889 za Ondetti i sur., gore spomenuti, sa kaptoprilom, to jest, 1-[(2S)-3-merkapto-2-metilpropionil]-1-prolin, koji se preporučuje, i merkaptoacil derivati supstituiranih prolina, kao stoje bilo koji od onih koji su objavljeni u U. S. No. 4, 316, 906, gdje se preporučuje zofenopril.

Drugi primjeri ACE inhibitora koji sadrže merkapto grupu, koji se mogu ovdje uvesti, obuhvaćaju rentiapril (fentiapril, Santen), objavljen u Clin. Exp. Pharmacol. Phvsiol. 10:131 (1983); kao i pivopril i YS980.

Drugi primjeri inhibitora ACE, koji se ovdje mogu uvesti, obuhvaćaju bilo koji od onih koji su objavljeni u U.S. No. 4, 374, 829 gore spomenuti, sa N-(1-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-1-alanil-1-prolin, to jest, enalapril, koji je poželjan, bilo koja od fosfonatima supstituiranih amino ili imino kiselina ili soli objavljenim u U.S. No 4, 452, 790 sa (S)-1-[6-amino-2[hidroksi -(4-fenilbutil) fosfinil] oksi]-1-oksoheksil]-1-prolin ili (ceronapril), koji se preporučuju, fosfinilalkanoil prolini, koji su objavljeni u U.S. No. 4, 168, 267, koji su ranije spomenuti sa fosinoprilom, su preporučeni, bilo koji od fosfinilalkanoil supstituiranih prolina, koji su objavljeni u U.S. No. 4, 337, 201, i fosfonamidata koji su objavljeni u U. S. No. 4, 432, 971, o kojima smo gore govorili.

Drugi primjeri ACE inhibitora koji se mogu ovdje koristiti obuhvaćaju Beecham BRL 36,378 kao što je objavljeno u European Patent Application Nos. 80822 i 60668; Chugai's MC-838 objavljen u C.A. 102:72588v i Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-([1-etoksikarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-1-(3S)-benzazepin-1 octena kiselina HCI) objavljen u U.K. Patent No. 2103614 i CGS 16,617 (3 (S)-[ [ (1S)-5-amino-1-karboksipentil ] amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-1H-1-benzazepin-1-etanska kiselina) objavljena u U.S. No. 4,473,575; cetapril (alacepril, Dainippon) objavljen u Eur. Therap. Res. 39:671 (1986) ; 40:543 (1986); ramipril (Hoechsst) objavljen u Euro. Patent No. 79-022 i Curr. Ther. Res. 40:74 (1986) ; Ru 44570 (Hoechst) objavljen u Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) objavljen u FEBS Lett. 165:201 (1984) ; lizinopril (Merck), indalapril (delapril) (Schering) U. S. Pat. No. 4,385,051 ; indolapril (Schering) objavljen u J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), spirapril (Schering) objavljen u Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) objavljen u Eur. J. din. Pharmacol. 31:519 (1987) ; kvinapril (VVamer-Lambert) objavljen u U. S. Pat. No. 4,344,949 i CI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(etoksi-karbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-izokinolin karboksilna kiselina HCl) objavljen u Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) objavljen u J. Med. Chem. 26:394(1983).

Pogodni ACE inhibitori su kaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, kvinapril, benazepril, fentiapril, ramipril i moeksipril.

NEP/ACE inhibitori također mogu biti korišteni ovdje jer posjeduju inhibitomu aktivnost za neutralnu endopeptidazu (NEP) i ACE aktivnosti inhibitora. Primjeri NEP/ ACE inhibitora, pogodnih za upotrebu ovdje, obuhvaćaju one koji su objavljeni u U. S. Pat. No. . 5, 362, 727, 5, 366, 973, 5, 225, 401, 4, 722, 810, 5, 223, 516, 4, 749, 688, U. S. Patent. No. 5, 552, 397, U. S. Patent. No. 5, 504, 080, U. S. Patent. No. 5, 612, 359, U. S. Patent. No. 5, 525, 723, European Patent Application 0599, 444, 0481, 522, 0599, 444, 0595, 610, European Patent Application , 0534363A2, 534, 396 i 534, 492, i European Patent Application 0629627A2.

Preporučuju se oni NEP/ACE inhibitori i njihovo doziranje koji su ovdje označeni kao preporučljivi u gore navedenim patentima/aplikacijama koji U.S. patenti su ovdje inkorporirani na osnovu referenci; najviše se preporučuje omapatrilat, BMS 189, 921 ([S-(R*,R*)]-heksahidro-6-[2 merkapto-1-okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-okso-1H-azepin-1-acetatna kiselina (gemopatrilat)) i CGS 30440.

Antagonist angiotenzin II receptora, (također se ovdje misli na angiotenzin II antagonist ili All antagonist) koji je u ovom slučaju pogodan za upotrebu, obuhvaća, ali ograničeno: irbesartan, losartan, valsartan, kandesartan, telmisartan, tasosartan ili eprosartan s irbesartanom, losartan ili valsartan.

Poželjan dozirni oblik za oralnu primjenu, kao što su kapsule ili tablete, sadrži ACE inhibitor ili All antagonist u količini koja se kreće u rasponu od oko 0.1 do oko 500 mg, preporučljivo je da bude od oko 5 mg do oko 200 mg, a još poželjnije od oko 10 do oko 150 mg.

Za parenteralnu primjenu, ACE inhibitor, angiotenzin II antagonist, ili NEP/ACE inhibitor će se primjeniti u količini u rasponu od oko 0.005 mg/ kg do oko 10 mg / kg, poželjno je od oko 0.01 mg / kg do oko 1 mg / kg.

Kada se lijek daje intravenozno, bit će formuliran u konvencionalnim otapalima kao što je destilirana voda, fiziološka otopina, Ringerova otopina, ili drugi konvencionalni nosači.

Bilo bi svrsishodno da preporučene doze ACE inhibitore i Ali antagonista, kao i drugih ovdje objavljenih antihipertenziva, budu kao što je objavljeno u posljednjem izdanju Physician's Desk reference (PDR).

Drugi primjeri poželjnih antihipertenzivnih tvari, koji su pogodni ovdje za upotrebu, obuhvaćaju omapatrilat (Vanlev®), amlodipin bezilat (Norvasc®), prazosin HCl (Minipress®), verapamil, nifedipin, nadolol, diltiazem, felodipin, nizoldipin, izradipin, nikardipin, atenolol, karvedilol, sotalol, terazosin, doksazosin, propranolol i klonidinin HCL (Catapress®).

Diuretici koji se mogu uvesti u kombinaciji sa spojevima formule I, obuhvaćaju hidroklorotiazid, torasemid, furasemid, spironolakton i indapamid.

Antitrombocitne tvari, koje se mogu uvesti u kombinaciji sa spojevima formule I ovog izuma, obuhvaćaju aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, abciksimab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid, i ifetroban, sa klopidogrelom i aspirinom, kao preporučljivima.

Antitrombocitni lijekovi se mogu uvesti u količinama kao što je naznačeno u PDR. Ifetroban se može uvesti u količinama kao što je naznačeno u U.S. Patent. No. 5, 100,889.

Tvari protiv osteoporoze koje su pogodne za upotrebu ovdje u kombinaciji sa spojevima formule I ovog izuma, obuhvaćaju paratiroidni hormon ili bifosfonate, kao što je MK-217 (alendronat) (Fosamaks®). Doze koje se ovdje primjenjuju će biti kao što je naznačeno u PDR.

Prilikom provođenja metode ovog izuma, farmaceutski sastav će se primjeniti sadržavajući spojeve strukture I, sa ili bez drugih terapijskih tvari, zajedno sa farmaceutskim nosačima ili otapalima. Farmaceutski sastav se može formulirati uz upotrebu konvencionalnih čvrstih ili tekućih nosača ili otapala i farmaceutskih aditiva, a vrsta će se odrediti u skladu sa načinom primjene koja se zahtjeva (želi).

Ovi spojevi se mogu davati vrstama sisavaca, uključujući ljude, majmune, pse itd., oralnim putem, npr. u obliku tableta, kapsula, granula ili praška, ili se mogu dati parenteralnim putem u obliku preparata koji se mogu dati injekcijski. Doza za odrasle je preporučena između 50 i 2000 mg dnevno, a koja se može uzeti u pojedinačnoj dozi ili u obliku podijeljenih doza od 1 -4 puta dnevno.

Tipična kapsula za oralnu upotrebu sadrži spoji formule I (250 mg), laktozu (75 mg) i magnezij stearat (15 mg). Ova smjesa je protjerana kroz mrežasto sito otvora 60 i pakira se u Br. 1 želatinske kapsule.

Tipičan injekcijski preparat se proizvodi tako što se u aseptičnim uvjetima stavlja 250 mg spoja formule I u epruvetu, aseptično se hladno suši i zatvara. Za upotrebu, sadržaj epruvete se miješa sa 2 mL fiziološke otopine, da bi se dobio preparat koji se može uzeti u obliku injekcije.

Sljedeće skraćenice su korištene u Primjerima :

Ph = fenil

Bn = benzil

t-Bu = terc butil

Me = metil

Et = etil

TMS = trimetilsilil

TMSN3 = trimetilsilil azid

TMSCHN2 = trimetilsilil diazometan

TBS = terc-butildimetilsilil

TBDPS = terc-butildifenilsilil

FMOC = fluorenilmetoksikarbonil

Boc = terc-butoksikarbonil

Cbz = karbobenziloksi ili karbobenzoksi ili benziloksikarbonil

THF = tetrahidrofuran

Et2O = dietil eter

hex = heksani

EtOAc = etil acetat

DMF = dimetil formamid

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i-PrOH = IPA = izopropanol

DMSO = dimetil sulfoksid

DME = 1,2 dimetoksietan

DCE = 1,2dikloroetan

HMPA = heksametil fosfatni triamid

HOAc ili AcOH = octena kiselina

TFA = trifluorooctena kiselina

PTSA = pTSOH = para-toluensulfonska kiselina

i-Pr2Net = diizopropilenetilamin

Et3N = TEA = trietilamin

Et2NH = dietilamin

NMM = N-metil morfolin

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

NaBH4 = natrij borohidrid

NaBH (OAc)3 = natrij triacetoksiborohidrid

DIBALH = diizobutil aluminij hidrid

LiAIH4 = litij aluminij hidrid

n-BuLi = n-butil litij

Pd/C = paladij na ugljik

PtO2 = platina oksid

KOH = kalij hidroksid

NaOH = natrij hidroksid

LiOH = litij hidroksid

K2CO3 = kalij karbonat

NaHCO3 = natrij bikarbonat

H2SO4 = sumporna kiselina

KHSO4 = kalij hidrogen sulfat

DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en

EDC (ili EDC . HCl)

ili EDCI (ili EDCI . HCl)

ili EDAC = 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-karbodiimid hidroklorid

(ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid)

HOBT ili HOBT.H2O = 1-hidroksibenzotriazol hidrat

HOAT = 1-hidroksi-7-azabenzotriazol

BOP reagens = benzotriazol-1-iloksi-tris (dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat

NaN (TMS)2 = natrij heksametildisilazid ili natrij bis (trimetilsilil) amid

Ph3P = trifenilfosfin

Pd(Oac)2 = paladij acetat

(Ph3P)4Pd = tetrakis trifenilfosfin paladij

DEAD = dietil azodikarboksilat

DIAD = diizopropil azodikarboksilat

Cbz-Cl = benzil kloroformat

CAN = cerični amonij nitrat

SiO2 = silika gel

SAX = Strong Anion Exchanger (jak anionski izmjenjivač)

SCX = Strong Cation Exchanger(jak kationski izmjenjivač)

Ar = argon

N2 = dušik

min = minuta

h = sat

L = litra

mL = mililitar

μL = mikrolitar

μM = mikromol

g = gram (i)

mg = miligram (i)

mol = mol (ovi)

mmol = milimol (ovi)

meq = miliekvivalent

RT = sobna temperatura

sat = saturated (zasićen)

aq. = vodeni

TLC = tankoslojna kromatografija

HPLC = visokoefikasna tekuća kromatografija

LC/MS = visokoefikasna tekuća kromatografija/masena spektrometrija

MS ili Mass Spec = masena spektrometrija

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

NMR spektralni podaci: s = jednostruko; d = dvostruko; m = višesteruko; br =široko; t = trostruko mp = talište ee = enantiomemi višak

Sljedeći primjeri predstavljaju pogodna ostvarenja izuma.

Primjer 1

[image]

A.

[image]

Otopini na 0°C, 4-metil-2-fenil-1,2,3 triazol-5-karboksilne kiseline (2.0 g; 9.8 mmol) u bezvodnom THF (30 ml) je dodat boran u THF (29.5 mL 1M otopina; 29.5 mmol) u kapima. Reakcijska smjesa se zagrijava do RT i čista otopina se miješa na RT 20 sati, zatim ulijeva u mješavinu led/voda. Mješavina je ekstrahirana sa EtOAc (100mL). Organska faza se ispire sa H2O (50mL), 1N vodenom otopinom NaOH (50mL), H2O (2 x 50 mL), suši (NaSO4), i koncentrira u vakuumu da bi se dobio dio A spoja (1.80 g ; 100%) u obliku bijelih kristala.

B.

[image]

Otopini na 0°C Dijela A spoja (300 mg ;1.71 mmol), 4-hidroksibenzaldehida (232 mg; 1.90 mmol) i Ph3P (524 mg ; 2.0 mmol) u bezvodnom THF (15ml) se dodaje DEAD (400 μL; 2.2 mmol) u kapima i nastala otopina se zagrijava do RT i miješa preko noći na RT. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, a ostatak se kromatografira (SiO2; postepeno povećanje od 3:1 na 1:1 heksan:EtOAc), da bi se dobio dio B spoja (440 mg ; 88%) u čvrstom obliku.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (100 mg ; 0. 34 mmol), glicin metil ester hidroklorid (50 mg; 0.40 mmola) i EtsN (50 mg ; 0.50 mmola) u MeOH (2 mL) se miješa 5 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa dobivena ovom reakcijom se hladi do 0°C i NaBhU, (18 mg; 0.50 mmol), se dodaje u porcijama (egzotermna reakcija). Reakcija se zagrijava na RT i miješa na RT u toku 30 minuta, zatim se razdvaja između EtOAc i H2O. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentrira se u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2 ; postepeno povećavanje od 3 : 1 do 1 : 1 heksan : EtOAc), da se dobije dio C spoja (72 mg; 66 %) kao ulje.

D.

[image]

Otopina dijela C spoja (10 mg ; 0. 035 mmola), 4-metoksifenil kloroformat (6 mg ; 0.032 mmola) i Et3N (200 μ ; 1.44 mmola) u CH2Cl2(1 mL) se miješa na RT, 30 minuta. Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, a ostatak se otapa u THF (2 mL) i vodena otopina LiOH (0.5 mL 1 M otopina) se dodaje. Reakcija se miješa na RT preko noći, poslije čega se isparljivi elementi uklanjaju u vakuumu. Ostatak se dijeli između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H2O /10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH /10% H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detektiran na 220 nm. ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da bi se dobio naslovni spoj (7mg ; 43%) u čvrstom obliku. [M+H]+ = 503.2

1H NMR (CHCl3) : δ 2.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04-4.56 (2H, 2s), 4.58-4.68 (2H, 2s), 5.19-5.21 (2H, 2s), 6.58-6.92 (2H, m), 7.00-7.75 (4H, m), 7.25-7.38 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 8.00-8.02 (2H, m)

Primjer 2

[image]

Otopina Primjera I dijela C spoja (10 mg; 0.032 mmol), benzoil klorida (5 mg ; 0.032 mmol) i Et3N (200μL ; 1.44 mmol) u CH2Cl2 (1mL) se 30 min miješa na RT. Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (2mL) i dodana je vodena otopina LiOH (0.5 mL 1M otopina).Reakcijska smjesa se miješa na RT preko noći, poslije čega su isparljivi sastojci otklonjeni u vakuumu. Ostatak se dijeli između EtOAc i viška vodene otopine 1M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H2O / 10% MeOH + 0.1% TFA) ; (B = 90% MeOH / 10% H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da bi se dobio naslovni spoj (9mg ; 60%) u čvrstom obliku.

Primjer 3

[image]

A.

[image]

Otopini na 0°C Primjera 1 dijela A spoja (300 mg ; 1.71 mmola), 3-hidroksibenzaldehida (232 mg ; 1.90 mmola) i Ph3P (524 mg 2. 0 mmola) u THF (15 mL) (15 mL) je dodat DEAD (400 μ ; 2.2 mmola) u kapima, i dobivena otopina se zagrijava na RT i miješa na RT preko noći. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu.a ostatak se kromatografira (SiO2 ; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 : 1 heksan : EtOAc) da se dobije dio B spoja (390 mg; 77 %)u čvrstom obliku.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (100 mg ; 0. 34 mmola), glicin metil ester hidroklorida (50 mg ; 0.40 mmola) i Et3N (50 mg ; 0.50 mmola) u MeOH (2 mL) se miješa na RT, u toku 5 sati. Smjesa dobivena ovom reakcijom se hladi do 0°C i NaBH4, (18 mg; 0.50 mmol) se dodaje u porcijama (egzotermna reakcija). Reakcijska smjesa se zagrijava na RT i miješa na RT u toku 30 minuta, zatim se dijeli između EtOAc i H2O. Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 3:1 na 1:1 heksan : EtOAc) da se dobije dio C spoja (46 mg ; 42 %) u obliku ulja.

C.

[image]

Otopina dijela B spoja (10 mg ; 0.032 mmol), 4-metoksifenil kloroformat (6 mg; 0.032 mmol) i Et3N (200μL ; 1.44 mmol) u CH2Cl2 (1mL) su 30 min miješani na RT.Reakcija se kompletira pomoću TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (2mL) i dodana je vodena otopina LiOH (0.5 mL 1M otopina).Reakcijska smjesa se miješa na RT preko noći, poslije čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak je podijeljen između EtOAc i viška vodene otopine 1M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H2O /10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH /10% H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da bi se dobio naslovni spoj (4 mg ; 26 %) u čvrstom obliku. [M+H]+ = 503.2

1H NMR (CDCl3) : δ 2.44 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.07? (2H, 2s), 4.63-4.72 (2H,), 5.20-5.22 (2H,), 6.58-6.92 (2H,), 6.85-7.05 (7H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.99-8.01 (2H, m)

Primjer 4

[image]

Otopina Primjera 3 dijela B spoja (10 mg ; 0.032 mmola), benzoil klorid (5 mg ; 0.032 mmola) i Et3N (200 μ L ; 1.44 mmola) u CH2Cl2 (1 mL) se miješa na RT u trajanju od 30 minuta. Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak se otapa u THF (2 mL) i vodenoj otopini LiOH (0.5 mL 1 M otopina) se dodaje. Reakcija se miješa na Rt preko noći, poslije čega se isparljivi elementi uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4),i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročišćava preparativnim HPLC (od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H2O /10 % MeOH + 0.1 % TFA); (B = 90% MeOH /10 % H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 minuta na 25 ml / min ; detekcija na 220 nm.; YMC ODS 20 X 100 mm kolona) da se dobije naslovni spoj (16 mg 90 %) u čvrstom obliku.

Primjer 5

[image]

A.

[image]

U otopinu Primjera 1 dijela A spoja (500 mg ; 2.86 mmola) u CH2Cl2 (10 mL), dodat je PBr3 (1.55 g ; 2.86 mmola) i otopina je miješana na RT u trajanju od 2 sata. Reakcijska smjesa je raspodjeljena između EtOAc (20 ml) i zasićene vodene otopine NaHCO3 (20 mL). Organska faza se ispire sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i vodom, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu da se dobije dio A spoja (600 mg ; 83 %) kao bijela čvrsta masa.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (600 mg, 2.38 mmola), KCN (300 mg ; 2.50 mmola) i 18-kruni-6 (200 mg, 0.76 mmola) u MeCN (10 mL) je refluksirana pod atmosferom N2 u trajanju od 2 sata. HPLC je pokazao da su svi početni bromidi potrošeni u tom trenutku. Smjesa dobivena reakcijom je raspodjeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu da bi se dobio dio B spoja (500 mg; 99 %) kao ulje, koje je korišteno u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

C.

[image]

Otopina dijela B spoja (2.0 g ; 10.0 mmola) u koncentriranoj HCl (2.2 mL) i MeOH (35 mL) je zagrijavana u zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 sata na 85°C. Analitička HPLC je pokazala da smjesa sadrži 80 % produkta, 10 % kiseline i 10% početnog materijala. Reakcija se hladi na RT i raspodjeljuje između EtOAc i zasićene vodene otopine NAHCO3. Organska faza je isprana vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 10 : 1 do 5 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio C spoja (1.30 mg; 56 %) u čvrstom obliku.

D.

[image]

-78°C otopini dijela C spoja (1.30 g ; 5.62 mmola)u THF (5 mL), u kapima se dodaje otopina LiAIH4 u THF (5.0 mL otopina od 1 M). Smjesa dobivena reakcijom je ostavljena da se zagrijava na RT i miješa na Rt u trajanju od 2 sata. U ovom trenutku HPLC je pokazala da je potrošen sav početni materijal. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem u kapima H2O na 0ºC. Čvrsta masa koja je nastala se filtrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 2:1 do 5 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio D spoja (1.0 mg; 88 %) kao bijela čvrsta masa.

E.

[image]

0°C otopini dijela D spoja (100 g ; 0.49 mmola), 4-hidroksibenzaldehida (61 mg; 0.50 mmola) i PH3P (140 mg ; 0.53 mmola) u bezvodnom THF (2 mL) je dodat DEAD (95μ ; 0.60 mmola) u kapima i nastala otopina se zagrijava do sobne temperature (RT) i miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 5 :1 do 3 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio D spoja (163 mg; 99 %) kao čvrsta masa

F.

[image]

Smjesa dijela E spoja (100 mg; 0.33 mmola), glicin metil ester hidroklorida (50 mg ; 0.40 mmola) i Et3N (70 μ L ; 0.50 mmola) u MeOH (2 ml) se miješa 5 sati na sobnoj temperaturi. Nastala smjesa je ohlađena na 0°C i NaBH4 (15 mg ; 0.40 mmola) je dodavan u dijelovima (egzotermna reakcija). Smjesa dobivena reakcijom je ostavljena da se zagrijava na RT i miješa na Rt u trajanju od 30 min. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio F spoja (1000 mg; 80 %) kao ulje.

G.

[image]

Otopina dijela F spoja (100mg ; 0.26 mmola), 4-metoksifenil kloroformata (56 mg ; 0.30 mmola) i Et3N (42 μ L ; 0.30 mmola) u CH2Cl2 (1 mL) se miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena pomoću TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (3 mL) i dodana je vodena otopina LiOH (1. 0 mL u otopini od 1 M) .Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, poslije čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (od 70 % A : 30 % do A do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H2O / 10 % MeOH + 0.1 % TFA); (B = 90 MeOH /10% H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 30 minuta na 25 ml / min ; detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 30 x 250 mm kolona) da bi se dobio naslovni spoj (54 mg; 40 %) kao čvrsta masa.

[M+hf=517.3

1H NMR(CDCl3): 52.40 (3H, s), 3.17-3.20 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.03 (2H, m), 4.2&4.30 (2H, m), 4.554.60 (2H, ss), 6.81-6.92 (5H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (2 H, m), 7.96-7.98 (2H,m).

Primjer 6

[image]

A.

[image]

U otopinu od 0°C Primjera 5 dijela D spoja (100 mg ; 0.49 mmola), 3-hidrobenzaldehida (61 mg ; 0.50 mmola) i Ph3P (140 mg; 0.53 mmola) u bezvodnom THF (2 mL) je dodat DEAD (95 μL ; 0.60 mmola) u kapima, a nastala otopina je puštena da se zagrijava na sobnoj temperaturi i miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 5 : 1 do 3:1 heksan : EtOAc) da se dobije dio D spoja (45 mg; 30 %) kao čvrsta masa.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (50 mg; 0.33 mmola), glicin metil ester hidroklorida,(50 mg ; 0.40 mmola) i Et3N (70μL ; 0.50 mmola) u MeOH (2 mL) se miješa na sobnoj temperaturi, u trajanju od 5 sati. Reakcijska smjesa se hladi na 0°C i NaBH4 (15 mg; 0.40 mmola) se dodaje u dijelovima (egzotermna reakcija). Reakcijska smjesa se zagrijava na RT i miješa na RT u toku 30 minuta, zatim se raspodjeljuje između EtOAc i H2O. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio F spoja (100 mg; 81 %) kao ulje.

C.

[image]

Otopina dijela B spoja (100mg ; 0.26 mmola), 4-metoksifenil kloroformata (56 mg ; 0.30 mmola) i Et3N (42 μ L ; 0.30 mmola) u CH2Cl2 (1 mL) se miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena pomoću TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (3 mL) i dodana je vodena otopina LiOH (1.0 mL otopina od 1M). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, poslije čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročišćava preparativnom HPLC (od 70 % A : 30% B do 0% A : 100 % B (A = 90 % H2O /10 % MeOH +0.1 % TFA); (B = 90 % MeOH /10 % H2O + 0.1% TFA) u toku 30 minuta na 25 ml/ min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 30 X 250 mm kolona)da se dobije naslovno spoj (26 mg ; 19 %) u čvrstom obliku.

[M + H]+ = 517.3

1HNMR (CDCl3): δ2.41 (3H, s), 3.18-3.20 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H,d, J=4.4Hz), 4.28-4.32 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, ss), 6.80-6.91 (5H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.41-7.45 (2 H, m), 7.95-7.97 (2H, m).

Primjer 7

[image]

A.

[image]

Otopina Primjera 5 dijela D spoja (900 mg, 4.43 mmola) u PBr3 (5.0mL 1 M otopina CH2Cl2) se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U ovoj fazi HPLC je pokazala da su svi početni materijali potrošeni. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak raspodjeljen između EtOAc i H2O. Organska faza se ispire sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i koncentrira u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; Heksan: EtOAc) da bi se dobio sirovi bromid (427 mg ; 36%).Smjesa, KCN (290 mg; 4.43 mmol) i 18-kruni-6 (1.2 g ; 4.54 mmola) u MeCN (5 mL) je refluksiran pod atmosferom N2 u trajanju od 2 sata. Reakcijska smjesa je raspodjeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu da bi se dobio dio A spoja (300 mg; 88 %) kao ulje, koje je korišteno u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Otopina dijela A spoja (300 mg ; 1.41 mmola) u koncentriranoj HCl (2 mL) i MeOH (5 mL) se zagrijava na 85°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 sata. Reakcijska smjesa se hladi na sobnoj tempetaturi, a zatim raspodjeljuje između EtOAc (20 ML) i viška vodene otopine 1 M NaOH i vodene otopine 1 M NaHCO3. Organski ekstrat je ispran sa H2O,osušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu. Ostatak je tretiran sa trimetilsilidiazometanom (1 mL otopina 2.0 M u heksanu ; 2.0 mmola) i MeOH (3 mL) u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; 4:1 heksan : EtOAc) da bi se dobio dio B spoja (260 mg, 99 %) kao bezbojno ulje.

C.

[image]

Otopini 0°C dijela B spoja (260 mg, 1.06 mmola) u THF (10 mL) dodat je u kapima otopina LiAIhU u THF (1.0 mL otopina 1 M ; 1.0 mmola). Reakcijska smjesa se zagrijava na RT i miješa na RT u toku 1 sata.U ovoj fazi TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena na 0°C dodavanjem H2O (0.5 mL) kap po kap. Čvrsta materija je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi alkohol kao ulje. Otopini na 0°C ovog materijala i ET3N (101 mg ; 1.0 mmola) u CH2Cl2 (2mL)je dodat metanesulfonil klorid (121 mg, 1.0 mmola) kap po kap. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrijava na sobnoj temperaturi i miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. U ovoj točki je TLC pokazala da su svi početni materijali potrošeni.Smjesa je raspodjeljena između EtOAC i H2O, a organska faza je osušena (Na2S) i koncentrirana u vakuumu, da se dobije dio C spoja (325 mg; 99 %) kao ulje. Ovaj sirovi materijal je korišten u slijedećem postupku bez daljeg pročišćavanja.

D.

[image]

Smjesa dijela C spoja (150 mg, 0.51 mmola),4-hidrobenzaldehida (62 mg; 0.51 mmola) i K2CO3 (210 mg ; 1.53 mmola) u DMF (1 mL) je zagrijavana na 100°C na uljanoj kupelji u trajanju od 2 sata. U ovoj točki HPCL je pokazala da su svi početni materijali potrošeni. Ova reakcija je hlađena na sobnoj temperaturi i uronjena u ledenu vodu (20 mL) i miješana 10 minuta. Čvrsti talog, osušen u vakuumu, i rekristaliziran pomoću toluena / heksana da se dobije dio D spoj (162 mg; 90 %), kao čvrsta masa.

E.

[image]

Smjesa dijela D spoja (174 mg, 0.543 mmola), glicin metil ester hidroklorida (68 mg ; 0.54 mmola) i Et3N (72 μL ; 0.54 mmola) u MeOH (4 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakcijska smjesa je rashlađena na 0° C i NaBH4, (20 mg ; 0.54 mmola) je dodat u dijelovima (egzotermna reakcija). Reakcija se zagrijava na RT i miješa na RT u toku 30 minuta, zatim se raspodjeljuje između EtOAc i H2O . Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu.Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio E spoja (176 mg; 82 %) kao ulje.

F.

[image]

Otopina dijela E spoja (25 mg; 0.063), 4-metoksifenil kloroformata (120 mg; 0.065 mmola) i i Et3N (28 μL; 0.20 mmola) u CH2Cl2 (1 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija je kompletirana u ovoj fazi pomoću TLC. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (1 mL) i dodana je vodena otopina LiOH (100μL otopina od 1 M) .Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi, poslije čega se isparljivi sastojci ostavljaju u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H2O /10 % MeOH + 0.1 % TFA) ; (B = 90 % MeOH / 10 % H2O + 0.1 % TFA) u trajanju 30 minuta na 25 ml / minuta. Detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 30 X 250 mm kolona) da se dobije (20 mg ; 60 %) kao čvrsta masa . [M + H]+= 531.3

1H NMR (CDCl3): δ 2.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.85-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.39-7.48 (2 H, m), 7.95-7.97 (2H,d,J = 7.9 Hz)

Primjer 8

[image]

A.

[image]

Smjesa Primjera 7 dijela C spoja (150 mg, 0.51 mmola), 3-hidrobenzaldehida (62 mg; 0.51 mmola) i K2CO3 (210 mg ; 1.53 mmola) u DMF (1 mL) je zagrijavana na 100 °C na uljnoj kupelji u trajanju od 2 sata. U ovoj točki HPCL je pokazala da su svi početni materijali potrošeni. Ova reakcijska smjesa je hlađena na sobnoj temperaturi i uronjena u ledenu vodu (20 mL) i miješana 10 minuta. Skupljen je čvrsti talog, ispran hladnom vodom (2X5 mL), osušen u vakuumu, i ponovo kristaliziran pomoću toluena / heksana da se dobije dio A spoj (174 mg; 90 %), kao čvrsta masa.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (174 mg, 0.543 mmola), glicin metil ester hidroklorida (68 mg ; 0.54 mmola) i Et3N (72μ ; 0.54 mmola) u MeOH (4 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Smjesa reakcije je ohlađena na 0° C i NaBH4, (20 mg ; 0.54 mmola) je dodat u dijelovima (egzotermna reakcija). Reakcija se ostavlja da se zagrije na RT i miješa na RT u toku 30 minuta, zatim se raspodjeljuje između EtOAc i H2O. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan : EtOAc) da se dobije dio E spoja (180mg; 84 %) kao ulje.

C.

[image]

Otopina dijela B spoja (25 mg; 0.063 mmol), 4-metoksifenil kloroformata (12 mg; 0.065 mmola) i Et3N (28 μL; 0.20 mmola) u CH2Cl2 (1 mL) je miješan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija je kompletirana u ovoj fazi pomoću TLC. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je otopljen u THF (1 mL) i dodana je vodena otopina LiOH (100μL otopina od 1 M). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, poslije čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i viška vodene otopine 1 M HCl. Organska faza se ispire sa H2O, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H2O /10 % MeOH + 0.1 % TFA); (B = 90 % MeOH /10 % H2O + 0.1 % TFA) u trajanju od 30 minuta na 25 ml / minuta. Detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 30 X 250 mm kolona) da se dobije naslovni spoj (15 mg ; 45 %) kao čvrsta masa.

[M + H]+ = 531.3

1H NMR (CDCl3): δ 2.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 4.03 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.84-6.89 (5H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.94-7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz)

Primjer 9

[image]

A i B

[image]

U otopinu 4-formil-fenilimidiazol (100 mg, 0.58 mmola) u CH2Cl2 (2 mL) dodana je vodena otopina KOH (2 mL otopina od 30 %) zatim dimetil sulfat (66 μ L 0.70 mmola), i tetrabutilamonij bromid (10 mg, 0.03 mmola). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, poslije čega je raspodjeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana sa slanom vodom i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 1 : 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc -a.) da se dobije 1-metil- 2-fenil- imidazol-5 -karboksaldehid kao čvrsta masa (45 mg ; 42 % ; prvi proizvod u eluatu ; dio A spoja) i izomemi proizvod dijela B spoja

[image]

(35 mg; 32%;drugi proizvod u eluatu) u čvrstom obliku.

C.

[image]

U otopinu dijela A spoja (50 mg, 0.27 mmola) u MeOH (5 ml) je dodat NaBH4 (30 mg, 0.79 mmola). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, poslije čega je reakcija ugašena viškom zasićene vodene otopine NH4Cl (5 mL). Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je raspodjeljen između zasićene vodene otopine NaHCO3 i EtOAC. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije dio C spoja kao bijela čvrsta masa (37 mg, 75%).

D.

[image]

U otopinu (D)-4-hidroksifenilglicina (20.0 g ; 120 mmola) u MeOH (400 mL), klorotrimetilsilana (30.4 m; 240 mmola). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 74 sata,a onda koncentrira u vakuumu. Otopini ostatka u dioksanu / H2O (400 mL otopina 1:1) je dodat NaHCO3 (30.2 g ; 359 mmola) i benzil kloroformat (18.8 mL; 132 mmola) Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između vode i EtOAC. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio D spoja (35 .5 g) Ovaj materijal je ponovo kristaliziran pomoću heksan : EtOAc da se dobije čist dio D spoja (37.5 g, 99 5) u obliku bijelih kristala.

E.

[image]

U otopinu dijela D spoja (20 g; 63.5 mmola) u DMF (127 mL) sukcesivno je dodat terc-butilmetilsilil klorid (14.4 g, 95 mmola) i imidazol (6.50 g, 95 mmola). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim raspodjeljena između vode i EtOAC. Organska faza je isprana sa vodom i slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je resuspendiran u THF (318 mL) i ohlađen na 0°C ; otopina litij borohidrida (76.2 mL 2 M otopina u THF; 152 mmol) je dodat u kapima. Kada je završeno dodavanje reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrijava na sobnoj temperaturi i miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija okončana sporim dodavanjem viška MeOH. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu da bi se dobio sirovi dio E spoja.

F.

[image]

Na 0°C otopini sirovog dijela E spoja (teoretski 63.5 mmol) u CH2Cl2 (212 mL) je sukcesivno dodat B3N (8.9 mL; 63.5 mmol) i metansulfonil klorid (4.90 mL; 63.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 0°C 1 h, zatim je raspodjeljena između CH2Cl2 i vodene otopine 1M HCI. Organska faza se ispire sa slanom vodom, suši(MgS04), zatim koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi mesilat. Ovaj materijal se resuspendira u acetonu (212 mL) i litij bromid (9.0 g; 104 mmol)je dodat. Reakcijska smjesa se miješa na 50°C preko noći, zatim hladi na sobnoj temperaturi i koncentrira u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2; kontinuirano postepeno povećanje od 100 % heksana do 100 % EtOAc) da se dobije dio F spoja (1.15 g; 4% u 4 faze) kao i deprotektirani (otkriveni) fenol

[image]

1.44 g; 4% u 4 faze

G.

[image]

Na -78°C u emulziju CuCN (650 mg; 7.26 mmol) u svježe destiliranom suhom THF (24.2 mL),pod argonom, dodat je izopropillitij u kapima (20.4 mL 0.7 M otopina u hexanu; 14.5 mmol). Smjesa je puštena da se zagrijava polako na 0°C, i u toj točki je dobivena bistra otopina cijanokupratnog reagensa. Otopina je rashlađena na -50°C (cikloheksanon-suha ledena kupelj) i dio F spoja (1.12 g; 2.42 mmol) u suhom THF (6.9 mL) je dodat kap po kap. Nastala smjesa je puštena da se zagrijava na od -50°C do 10°C preko 4 sata, zatim je reakcija okončana laganim dodavanjem vodene otopine sastava 9:1 zasićenog vodenog NH4Cl: koncentriranog NH4OH. Smjesa je snažno miješana dok većina čvrste mase nije otopljena, onda se raspodjeljuje između H2O i EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografirani (kontinuirano postepeno povećanje od 100% heksana do 100% EtOAc)da se dobije db G spoja (317 mg; 31 %) kao bezbojno ulje

H.

[image]

Smjesa dijela G spoja (317 mg; 0.742 mmol) i 10% Pd/C (159 mg) u MeOH (3.7 mL) je miješana pod atmosferom od H2 (balon) na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata.. Katalizator je profiltriran (Celite ®) i filtrat je koncentriran u vakuumu. Otopina dobivenog sirovog slobodnog amina, Et3N (114 μL; 0.81 mmol) i metil bromoacetat (77 M-L; 0.81 mmol) u THF (9.3 mL) su miješani na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je raspodijeljena između EtOAc i H2O; Organska faza je isprana slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio H spoja.

I.

[image]

U otopinu sirovog dijela H spoja, gore spomenutog (0.742 mmol teoretski) i NaHCO3 (125 mg; 1.48 mmol) u dbksanu:H2O (7.4 mL od 1:1 otopina), dodat je, kap po kap, 4-metoksifenil kloroformat (220 μL; 1.48 mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim je raspodjeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je isprana sa vodenom otopinom 1M HCl i slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Sirovi dio TBS-zaštićenog fenola je otopljen u THF (3 mL) i dodat je tetrabutilamonij fluorid (1 mL 1M otopina u THF). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, poslije čega je raspodjeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je isprana slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kontinuirano postepeno povećanje od 70:30 A:B do 100%B; A = 90:10:0.1 ftp:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA; 12 min rada @ 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolone) da se dobije sirovi dio I spoja (117 mg; 39% preko 4 faze) kao ulje.

J.

[image]

Na 65°C u otopinu dijela I spoja (10 mg; 0.025 mmol), dijela B spoja (10 mg; 0.05 mmol) i Ph3P (16 mg; 0.063 mmol) u toluenu (2 mL) dodat je kap po kap dietil azodikarboksilat (10 μL; 0.063 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 65°C u trajanju od 2 dana, onda raspodijeljena između EtOAc/Hex (1:1) i vode (15 mL svaki). Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kontinuirano postepeno povećanje od 50:50 A:B do 100% B; A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O: TFA) da se dobije dio J spoja (2.5 mg; 18%) kao čvrsta masa.

K.

[image]

Otopina dijela J spoja (2.5 mg; 0.0043 mmol) i LiOH.H2O (1 mg; 0.024 mmol) u H2O/THF je miješana na sobnoj temperaturi, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc i viška vodene otopine 1M HCl. Organska faza je isprana sa H20, osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (korištenjem istih uvjeta kao kod pročišćavanja dijela J spoja) da se dobije naslovni spoj (0.5 mg; 21%) kao čvrsta masa.

[M + H]+ = 558.2

Primjer 10

[image]

A

[image]

U otopinu Primjera 9 dijela B spoja (136 mg, 0.73 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat NaBH4 (60 mg; 1.58 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, poslije čega je reakcija ugašena sa viškom zasićene vodene otopine NH4Cl (10 mL). Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je raspodijeljen između zasićenog, vodenog NaHCO3 i EtOAc. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu, da se dobije dio A spoja kao ulje (110 mg, 80%).

B.

[image]

U otopinu, sobne temperature 4-metoksibenzonitril (13 g; 98 mmol) u THF (200 mL) pod argonom je sukcesivno dodat CuCl (250 mg; 2.5 mmol) i izobutil magnezij bromid (50 mL 2 M otopina u Et20; 100 mmol). Smjesa reakcije je zagrijavana na 60°C u trajanju od 2 sata. Zatim je rashlađena do sobne temperature. Litij aluminij hidrid (3.50 g; 18.4 mmol) je dio po dio dodat, poslije čega je smjesa reakcije zagrijavana 60°C još 2 sata, zatim je rashlađena na sobnoj temperaturi i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem kap po kap EtOAc (50 mL), zatim je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Zatim slijedi dodavanje THF (100 mL) i zasićene vodene otopine NaHCO3 (50 mL). Smjesa je je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Zatim je filtrirana. Ostatak čvrste mase je ispran sa EtOAc i kombinirani filtrati su koncentrirani u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc (500 mL) i vodene otopine 1 N NaOH (200 mL). Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio B spoja (19 g; 100%) kao žuto ulje.

[image]

Na 0°C u otopinu sirovog dijela B spoja (18 g; 93 mmol) u CH2Cl2 (200 mL) pod argonom je kap po kap dodat BBr3 (30 mL; 320 mmol). Reakcijska smjesa je puštena da se polako zagrijava na sobnoj temperaturi i miješana je u trajanju od 2 sata, zatim je rashlađena na -78°C. Dodat je CH2Cl2 (200 mL), a zatim je uslijedilo polako dodavanje, kap po kap MeOH (30 mL) .Pošto je dodavanje završeno, smjesa je puštena da se polako zagrijava na sobnoj temperaturi i zatim je rashlađena na 0°C. Dodatni MeOH (100 mL) je pažljivo dodat, slijedilo je dodavnje 15% vodene otopine HCl (150 mL). Organska otapala su uklonjena u vakuumu da se dobije -150 mL vodene otopine, koja je zatim rashlađena na 0°C i pažljivo zalužena sa viškom koncentrirane otopine amonij hidroksida (do pH ~ 10). Dobiveni bijeli precipitat je sukcesivno ispran sa H2O, THF i EtOAc i osušen da se dobije sirovi dio C spoja (9.0 g; 54%)kao bijela čvrsta masa.

D.

[image]

Otopini dijela C spoja (800 mg; 4.47 mmol) u THF/MeOH (20 mL 1:1 otopina) su sukcesivno dodati Et3N (1 mL; 6.4 mmol) i metil bromoacetat (800μL; 8.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na RT 2 h, u toj točki je reakcija bila 80% završena po analitičkoj HPLC. Zatim je dodata zasićena vodena otopina NaHCO3 (2 mL), što je praćeno dodavanjem u kapima 4-metoksi-fenil kloroformata (1.10 mL; 7.4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na RT 30 min, poslije čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između zasićene vodene otopine NaHCO3 i Et2O (100 mL). Organska faza se ispire sa vodenom otopinom 1 N HCl i slanom vodom, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2; kontinuirani gradijent od 100% heksana do 100% EtOAc) da se dobije dio D spoja (400 mg; 27%) u obliku bijele čvrste mase.

E.

[image]

Na 65°C otopini dijela D spoja (53 mg; 0.13 mmol), dijela A spoja (50 mg; 0.27 mmol) i Ph3P (84 mg; 0.33 mmol) u toluenu (6 mL) je dodat u kapima dietil azodikarboksilat (51 μL; 0.33 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 65°C 2 dana, a zatim je raspodijeljena između EtOAc/Hex (1:1) i vode (25 mL svako otapalo). Organska faza se suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao kod pročišćavanja Primjera 9 dijela J spoja) da se dobije ester intermedijer. Ovaj materijal se podvrgava hidrolizi pomoću litij hidroksida (kao u Primjeru 9 spoja) i sirovi proizvod se pročišćava preparativnom HPLC (kao kod Primjera 9 spoja J) da se dobije naslovni spoj (30 mg; 36%) u obliku ulja.

[M + H]+ = 558.2

Primjer 11

[image]

A.

[image]

Smjesa 4-fenil imidazola (1.15 g; 8 mmol) i anhidrida acetatne kiseline (1.85 mL, 20 mmol) u toluenu (6 mL) se zagrijava na 80°C 1.5 h. U ovoj točki je dodata otopina jodometana (1.25 mL; 20 mmol) u toluenu (6 mL) reakcijska smjesa se zagrijava u zatvorenoj epruveti na 140°C preko noći. Isparljivi sastojci uklanjaju se u vakuumu i ostatak se preuzima pomoću CH2Cl2 (40 mL). Netopljivi materijal se filtrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2; kontinuirani gradijent od 99:1 do 95:5 CH2Cl2:MeOH) da se dobije dio a spoja (650 mg; 51%) u obliku čvrste žute mase.

B.

[image]

Na -78°C otopini dijela C spoja (650 mg; 4.11 mmol) u bezvodnom THF (8.5 mL) je u kapima dodat n-BuLi (1.9 mL 2.5 M otopina u heksanu; 4.75 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na -78°C 15 min, poslije čega se dodaje etilen oksid (3 mL; 580 mmol; preveden u tekuće stanje hlađenjem u suhom ledu/vodi). Reakcijska smjesa se ostavlja da se postepeno zagrijava na RT i miješa preko noći na RT, zatim se raspodjeljuje između vode i Et2O (60 mL svako otapalo). Organska faza se ispire sa slanom vodom (50 mL), suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2; kontinuirani gradijent od 100% CH2Cl2 do 92:8 CH2Cl2:MeOH) da se dobije dio B spoja (200 mg; 24%) u obliku čvrste bijele mase.

C.

[image]

Na 0°C otopini dijela B spoja (30 mg; 0.15 mmol) i Et3N (25 μL; 0.18 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) dodat je u kapima metanesulfonil klorid (14 μL; 0.18 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C 30 min, nakon čega TLC (heksan:EtOAc 1:1) pokazuje da je reakcija završena. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, da se dobije dio C spoja (38 mg; 91%) koji se u slijedećem koraku koristi bez daljeg pročišćavanja.

D.

[image]

Smjesi sirovog dijela C spoja (38 mg; 0.14 mmol), Primjera 9 dijela H spoja (10 mg; 0.025 mmol) i K2CO3 (7 mg; 0.05 mmol) u MeCN (2 mL) se zagrijava na refluksu 19 h. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, a ostatak se pročišćava preparativnom HPLC (od 50% A : 50% B do 100%B (A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA) 12 min na 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da se dobije dio D spoja (9 mg; 61%) u obliku sirupa.

E.

[image]

Otopina dijela D spoja (9 mg; 0.015 mmol) i LiOH.H.20 (7 mg; 0.15 mmol) u THF i H2O (1 mL svaki otapalo) se miješa na RT 44 h. Otopina se zakiseljava do pH 5 vodenim otopinom 1 N HCl, a zatim ekstrahira pomoću EtOAc (3X). Kombinirani organski ekstrakti se koncentriraju u vakuumu, a ostatak se pročišćava preparativnom HPLC (kao kod dijela D spoja) da se dobije, poslije liofilizacije dioksanom, naslovni spoj (6 mg; 68%) u obliku čvrste bijele mase.

[M + H]+ = 572.3

Primjer 12

[image]

A.

[image]

Snažno izmiješanoj smjesi kloroacetonitrila (7.5 g; 0.10 mmol) i hidroksilamina hidroklorida (6.95 g; 0.10 mmol) u H2O (25 mL) pažljivo je dodat Na2CO3 (5.3 g; 0.05 mmol), pri čemu se temperatura reakcijske smese održava na 30°C. Smjesa se zatim miješa na 30°C 15 min, a zatim ekstrahira pomoću Et2O (2 x 80 mL). Kombinirani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentriraju u vakuumu da se dobije dio A spoja (6.9 g; 64%) u obliku čvrste bijele mase.

B.

[image]

0°C smjesi dijela A spoja (1.0 g; 9.0 mmol) i K2CO3 (870 mg; 6.3 mmol)u acetonu (45 mL) je u kapima dodat otopina benzoil klorida (1.0 mL; 9.0 mmol) u acetonu (5 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrijava na RT i miješa se na RT 30 min. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu i ostatak je raspodjeljen između H2O i EtOAc. Organska faza se ispire sa slanom vodom, suši (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi dio B spoja (1.50 g; 76%) u obliku čvrste bijele mase.

C.

[image]

Otopina sirovog dijela B spoja (1.50 g) u HOAc (25 mL) se zagrijava na refluksu 1.5 h, nakon čega isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između H2O (40 mL) i EtOAc (50 mL); organska faza se ispire sa H2O (2 x 40 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 x 40 mL) i slanom vodom (40 mL), suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2; kontinuirani gradijent od 4:1 to 7:3 heksan:EtOAc) da se dobije dio C spoja (840 mg; 61%) u obliku čvrste bijele mase.

D.

[image]

Smjesa sirovog dijela C spoja (20 mg; 0.10 mmol), Primjera 9 dijela H spoja (8 mg; 0.02 mmol) i K2CO3 (5 mg; 0.03 mmol) u MeCN (5 mL) se zagrijava na refluksu 1.5 h. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu a ostatak se pročišćava preparativnom HPLC (kontinuirani gradijent od 60:40 A:B do 100%B; A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA; 12 min na 3 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da se dobije dio D spoja (8 mg; 72%) u obliku sirupa.

E.

[image]

Otopina dijela D spoja (8 mg ;0.014 mmola) i LIOH: H2O (3 mg ; .07 mmola) u THF (1 mL) i H2O (0.5 mL) je miješan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata: Otopina je zakiseljena do pH 5 sa vodenim otopinom 1 M HCl, a zatim ekstrahiran sa EtOAc (3 X). Kombinirani organski ekstrakti su koncentrirani u vakuumu i ostatak je pročišćen preparativnom HPCL (isti uvjeti kao za dio D spoja) da se dobije naslovni spoj (6 mg; 77 %) u obliku bezbojnog sirupa.

[M + H ]+ = 546.2

Primjer 13

[image]

A.

[image]

U smjesu na RT od (S)-1-(4-metoksifenil)-etilamin (5.45 g, 36 mmola) u THF (50 mL) i vodene otopine NaHCO3 (6.05 g u 25 mL H2O) dodat je benzil kloroformat (6.20 mL; 43 mmola) u kapima. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta ;organska faza je izolirana i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između EtOAC i H2O (100 mL svaki) ; organska faza je isprana slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu do zapremine od oko 30 mL. Jednaka zapremina heksana (30 mL) je dodata i dio A spoja (9.120 g; 89 %) je kristaliziran u obliku bezbojnih iglica.

B.

[image]

U otopinu na -78°C dijela A spoja (2.50 g, 8.8 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 (11 mL) je dodat kap po kap otopina BBr3 u CH2Cl2 (11.4 mL otopina od 1.0 M ; 11.4 mmola) u toku 25 minuta. Reakcija je puštena da se zagrijava do 0° C i miješa na O° C u trajanju od 6 sati, a zatim ugašena pažljivo na -78 °C dodavanjem kap po kap viška MEOH (6 mL). Otopina je puštena da se zagrijava do O° C i miješa na O°C u trajanju od 5 minuta. Otopina je raspodjeljena između CH2Cl2 (60 mL) i H2O (50 mL). Organska faza je ispirana slanom vodom i 5% vodenom otopinom NaHCO3 (50 mL svaki), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 4:1 do 1.1. hex : EtOAc) da se dobije dio B spoja (1.30 g; 63 % korisni učinak koji je zasnivan na 650 mg (26 %) obnovljenog neizreagiranog dijela A spoja) kao bijela čvrsta masa.

[image]

Smjesa terc-butilmetilsilil klorida (357 mg; 2.36 mmola), dijela B spoja (535 mg; 1.97 mmola) i imidazola (161 mg ; 2.36 mmola) u DMF (5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcijska smjesa je raspodjeljena između EtOAc (20 mL) i voda (50 mL). Organska faza je isprana vodom,(2 x 50 mL),osušena (Na2SO4), i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; hex : EtOAc 3 :1) da se dobije dio C spoja (320 mg ; 42 %) kao ulje kao dodatak obnovljenog početnog fenola (150 mg, 20 %).

D.

[image]

Smjesa dijela C spoja (320 mg ; 0.83 mmola) i 10% paladija na ugljiku (30 mg) u MeOH (30 mL) je miješana pod atmosferom H2 (balon) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, i u toj fazi je reakcija kompletirana pomoću HPLC. Katalizator je filtriran kroz Celite®, i filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije dio D spoja (320 mg) kao bijela čvrsta masa, koja je korištena u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja .

E.

[image]

Otopina dijela D spoja (230 mg), metil bromoacetata (86 μL, 0.91 mmola) i Et3N (127 μL 0.91 mmola) u THF (10 mL) je miješan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Smjesa reakcije je raspodijeljena između H2O i EtOAc (30ml svaki). Organska faza je isprana vodom, osušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 9:1 do 1.1. hex : EtOAc) da se dobije dio E spoja (177 mg; 66 % kroz 2 faze) kao ulje.

F.

[image]

U otopinu dijela E spoja (9.0 g, 27.9 mmola), NaHCO3 (4.70 g ; 55.8 mmola) u THF : H2O (240 mL otopina od 1:1) dodata je otopina 4-metoksifenil kloroformata (5.0 mL; 33.5 mmola) kap po kap. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Onda je raspodjeljena između EtOAc (250 mL) i H2O (200 mL). Organska faza je isprana sa slanom vodom (200 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 9:1 do 7.1. hex : EtOAc) da se dobije dio F spoja (12.5 g ; 95 %)

G.

[image]

U otopinu dijela F spoja (12.5 g, 26.4 mmola) u THF (100 mL) je dodat kap po kap tetrabitilamonij fluorid (32 mL 1M otopina u THF ; 32 mmola)) Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Onda je raspodijeljena između EtOAc (250 mL) i H2O (200 mL). Organska faza je isprana sa slanom vodom (200 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu .Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 9:1 do 3.2. hex : EtOAc) da se dobije dio G spoja (8.0 g ; 84) kao sirup.

H.

[image]

Mješavina sirovog Primjera 12 dijela C spoja (20 mg, 0.10 mmola), dijela G spoja (8 mg; 0.02 mmola) i K2CO3 (5 mg; 0.03 mmola) u MeCN (5 mL) je zagrijavana u refluksu u trajanju od 1.5 h. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (isti uvjeti kao i u Primjeru 12 dijela D spoja) da se dobije dio H spoja (8 mg, 72 %) kao sirup .

I.

[image]

Otopina dijela H spoja (8 mg; 0.014 mmola) i LiOH. H2O (3 mg; 0.07 mmola) u THF (1 mL) i H2O (0.5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Otopina je zakiseljena na pH 5 sa vodenom otopinom 1M HCl, onda ekstrahiran sa EtOAc (3X). Sjedinjeni organski ekstrakti su koncentrirani u vakuumu i ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (isti uvjeti kao u Primjeru 12 dijela D spoja), da se dobije naslovni spoj (6 mg, 77 %) kao bezbojan sirup. [M + H]+ = 504.2

Primjer 14

[image]

A.

[image]

Na 0°C otopini etil propionilacetata (10.0 g, 69.4 mmola) u CHCl3 (60 mL) je dodat kap po kap otopina Br2 (3.6 mL ; 69.4 mmola) u CHCl3 (20 mL), a nastala smjesa je miješana na 0 ° C pola sata. Reakcija je puštena da se zagrijava na sobnoj temperaturi i miješana na sobnoj temperaturi 0.5 sata. Zrak je u mjehurićima u smjesi u toku jednog sata. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni u vakuumu, kako bi omogućili uljnoj otopini da postane sirovi dio A spoja (15.3 g, > 95 % prinosa) kao ulje, koje je korišteno u slijedećoj reakciji bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (400 mg ;1.79 mmola) i natrij azida (136 mg ; 2.09 mmola) u acetonu (6 mL) i H2O (1mL)) je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim na 50° C u trajanju od 1 sata. U ovoj fazi analitička HPLC je pokazala da je početni materijal potrošen. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni u vakuumu, a ostatak je raspodijeljen između H2O i CH2Cl2. Ogranska faza je osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 1:1 hexan : EtOAc) da se dobije dio B spoja (280m g ; 85%) kao ulje, svijetlo žute boje.

C.

[image]

U otopinu dijela B spoja (100 mg ; 0.54 mmola) u dioksanu (4 mL) je dodat, smolom vezan Ph3P (540 mg od 3 mmola/ g smola, 3 ekvivalenta). Smjesa je protresena 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzoil klorid (70 μL; 0.60 mmola) je dodat i reakcijska smjesa je zagrijavana na 75°C u trajanju od 2 sata, i u ovoj fazi je reakcija kompletirana sa HPLC. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 1:1 hexan : EtOAc) da se dobije dio C spoja (62 g ; 50%) kao bezbojno ulje.

D.

[image]

Na 0 °C u otopinu LiAIH4 (1.0 mL otopina 1 M; 1 mmol) je dodata kap po kap otopina dijela C spoja (75 mg; 0.031 mmola) u THF. Poslije 30 min na 0°C, reakcija je pažljivo ugašena sa H2O, čemu je uslijedilo dodavanje vodene otopine NaOH (2 mL otopina 3N). Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je raspodjeljen između H2O i CH2Cl2. Vodena faza je esterahirana sa CH2Cl2 (2X). Sjedinjeni organski ekstrakti su koncentrirani u vakuumu a ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 100% hexan do 100% EtOAc) da se dobije dio D spoja (55 g ; 89%) kao bezbojno ulje.

E.

[image]

U otopinu na 0°C dijela D spoja (20 mg ;0.098 mmola), Primjera 13 dijela G spoja (31 mg, 0.092 mmola) i Ph3P (40 mg, 0.15 mmola) u CH2Cl2 (2 mL) je dodata otopina DEAD (31 μL; 0.20 mmola) u CH2Cl2 (2 μL) kap po kap . Reakcija je puštena da se zagrijava na sobnoj temperaturi i miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu a ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hexan do 100% EtOAc) da se dobije dio E spoja (32 g ; 61%) kao bezbojno ulje.

F.

[image]

Otopina dijela E spoja (16 mg, 0.029 mmola) u vodenoj otopini LiOH (0.5 mL otopina od 2 N) i MeoH/THF (0.5 mL svaki) se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Organska otapala su uklonjena u vakuumu i vodena faza je zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl. Nastali bijeli talog je sakupljen filtracijom i osušen da se dobije naslovni spoj (9 mg : 60 %) kao bijela čvrsta masa. [M + H ]+=531.2

Primjer 15

[image]

A.

[image]

Smjesa Primjera 13 dijela G spoja (3.5 g; 9.75 mmola),1,2-dibromoetana (4.2 mL ; 49 mmola) i K2CO3 (2.2 g ; 15.6 mmola u MeCN (32.5 mL) je zagrijavana na 90°C u trajanju od 15 sati. Smjesa je hlađena na sobnoj temperaturi a isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc i H2O. Organska faza je isprana sa slanom vodom osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu .Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100 % heksana do 1:1 heksan : EtOAc preko 45 minuta ;onda 1: 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 10 minuta)) da se dobije dio A spoja (2.0 ; 44 % ;66 % zasnivanog na pokrivenom početnom materijalu) u obliku ulja.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (2.0 g; 4.3 mmola) i tetrabutilamonij cijanida (3.5 g; 12.9 mmola) u CH2Cl2 (21.5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu.a ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% heksana do 1:1 heksan : EtOAC preko 45 minuta ;onda 1: 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 10 minuta) da se dobije dio B spoja (1.49 g ; 84 %) kao ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (450 mg ;1.14 mmola) i hidroksilamina (230 mg 5 % wt/wt vodene otopine) i MeOH : H2O (8.4 mL otopina 2:1) je zagrijavana do 95 °C u trajanju od 4 sata. Reakcijska smjesa je hlađena na sobnoj temperaturi i isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPCL (kontinuirano povećanje od 70: 30: A:B do 100 % B, u trajanju od 25 minuta @ 25 ml / min ; A = 90 : 10 : 0.1 H2O : MeOH : TFA ; B= 90 : 10 : 0.1 MeOH : H2O : TFA ; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 30 X 250 mm kolone, retencijsko vrijeme = 17.1 minuta) da se dobije dio C spoja (390 mg, 77 %) kao ulje

D.

[image]

U otopinu dijela C spoja (43 mg ; 0.097 mmola) u piridinu (970 μL) dodat je benzoil klorid (100 μL ; 0.86 mmola). Smjesa je promućkana u zatvorenoj epruveti na 115° C u trajanju od 3 sata, onda rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodjeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je isprana sa H2O i slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu . Ostatak je pročišćen preparativnom HPCL (kontinuirano povećanje od 60: 40: A:B do 100 % B, u trajanju od 25 minuta, a zatim je držan na 100 % B u trajanju od 10 minuta, po 25 mL / min ; A = 90:1 0: 0.1 H2O:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA;; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 30 X 250 mm kolone, retencijsko vrijeme = 29.4 minuta) da se dobije dio D spoja (12 mg ; 23 %) kao ulje.

E.

[image]

Otopina dijela D spoja (6 mg; 0,011 mmola) i LiOH.H2O (2,4 mg; 0,06 mmola) u THF (2 mL) i H2O (1 mL) je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći; EtOAC je dodat i smjesa je zakiseljena na pH 2 sa vodenom otopinom 1M HCl; organska faza je isprana sa H2O i slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (od 70 : 30 A:B do 100 % B u trajanju od 10 minuta, zatim je držan na 100 % B, u trajanju od 5 minuta, na 20 mL / minut; A= 90: 10 : 0,1 H2O : MeOH : TFA ; B= 90: 10 : 0,1 MeOH: H2O : TFA ; Detekcija na 220 nm; YMC ODS x 100 mm kolone; retencijsko vrijeme = 11,2 minuta) da se dobije naslovni spoj (4,0 mg; 68 %) kao ulje.

[M + H]+ = 518.2

Primjeri od 16 do 17

Sljedeće feniloksadiazol karbamatne kiseline su sintetizirane prema sintetičkoj shemi koja je opisana u Primjeru 15:

[image]

Primjer 18

[image]

A.

[image]

U otopinu Primjera 13 dijela E spoja (3,60 g; 11,1 mmola), NaHCO3 (1,21 g : 14,4 mmola) u dioksanu : H2O (75 mL otopina 2:1), dodat je izobutil kloroformat (1,87 mL ;14,4 mmola) kap po kap. Reakcijska smjesa je miješana na RT u trajanju od 2 sata, zatim je raspodjeljena između EtOAC i H2O. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da bi se dobio sirovi TBS-fenol karbamat. Ovaj materijal je otopljen u THF (50 ML) i tetrabutilamonij fluorid (4,17 mL 75% vodene otopine) je dodat. Ova reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 9:1 do 2:3 heksan : EtOAC preko 40 minuta ;onda 2 :3 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 15 minuta) da se dobije dio A spoja (3.0 g ; 87 % kroz dvije faze) kao čvrsta masa.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (45 mg; 0,146 mmola ;), Primjera 12 dijela C spoja (XX mg; 0,292 mmola) i K2CO3 (40 ml: 0,292 mmola) u MeCN (1 mL) je miješana na 90°C preko noći. Poslije hlađenja na sobnoj temperaturi, smjesa je raspodjeljena između EtOAC i H2O. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kontinuirano povećanje od 50:50 A:B do 100% B ; A= 90:10:0.1 H2O :MeOH : TFA ; B = 90:10:0.1 MeOH : H2O : TFA 10 minuta rada @ 20 mL / min sa 5 minuta vremena pauze; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 20X 100 mm kolone) da se dobije dio B spoja kao ulje.

C.

[image]

Otopina dijela B spoja i LiOH.H2O (18 mg ; 0.44 mmol) u THF (0.7 mL) i H2O (0.35 mL) su miješani 3 sata na 50°C. Dodat je EtOAc i smjesa je zakiseljena pomoću vodene otopine 1N HCl do pH 2 ; oganska faza je isprana sa H2O, osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kontinuirani gradijent od 60 : 40 A : B na 100% B 10 min, zatim zadržan na 100% B 5 min @ 20 mL/min ; A = 90 : 10 : 0.1 H2O:MeOH:TFA ; B = 90 : 10 : 0.1 MeOH:H2O:TFA ; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona ; retencijsko vrijeme = 10.2 min) da bi se dobio naslovni spoj (48 mg ; 73 % kroz 2 koraka) u čvrstom obliku. [M+H]+ = 454.2

Primjer 19

[image]

A.

[image]

Mješavi Primjera 18 dijela A spoja (850 mg ; 2.75 mmol) i α-kloroacetonitril (0.348 mL ; 5.50 mmol) i K2CO3 (760 mg ; 5.50 mmol) u CH3CN (9.2) je miješana 3 sata na 90 c, zatim je smjesa ohlađena na RT i raspodijeljena između EtOAc (95 mL) i H2O (45 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 kontinuirano povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc), da se dobije dio A spoja (910 mg ; 95 %) kao bezbojno ulje.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (910 mg ; 2.61 mmola) i hidroksilamina (517 mg od 50 % otopina u vodi ; 7.83 mmola) i MeOH (11.6 mL) i H2O (5.8 mL) je miješana na temperaturi od 95 °C u trajanju od 6 sati, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i miješana na sobnoj temperaturi drugih 6 sati, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc (120 mL) i H2O (65 mL). Organska faza je isprana sa slanom vodom (20 mL) osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio B spoja (910 mg; 91 %) kao ulje, koje je korišteno u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (56 mg; 0.147 mmola) i p-toluoil klorida (38.9 μL ; 0. 294 mmola) u piridinu (1.4 mL) je mućkana na 110° C, u trajanju od 14 sati, poslije čega je smjesa rekcije rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodijeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), i koncentrirana u vakuumu: ostatak je pročišćen preparativnom HCl (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 50: 50 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, čemu je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije dio C spoja (12.6 mg; 18 %), kao ulje.

D.

[image]

Otopina dijela C spoja (12.6 mg; 0.0262 mmola) i LiOH.H2O (30.8 mg; 0.735 mmol) u THF (1 mL) i H2O (O.5 Ml) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati, poslije čega je smjesa zakiseljena do ph 2 vodenom otopinom 1M HCI. Smjesa je raspodjeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B)da se dobije nastavni spoj (8.8 mg; 72 %) kao ulje. [M + H]+ 468.0

Primjeri 20-47

Primjeri 20 - 47 su pripremani na isti način kao Primjer 19 (od Primjera 19 dio B spoja) korištenjem različitih odgovarajućih acido klorida.

[image]

Primjer 48

[image]

A.

[image]

Smjesa Primjera 13 dijela E spoja (203 mg, 0. 628 mmola), metil kloroformata (0. 063 mL ; 0. 817 mmola) i NaHCO3 (63 mg: 0.817 mmola) u dioksan : H2O (3.14 mL otopina od 2:1) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 sati, poslije čega je reakcijska smjesa raspodjeljena između EtOAC (10 mL) i H20 (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (10 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio A spoja koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Otopina sirovog dijela A spoja i (n-Bu) 4 NF (237 μL ; 0.817 mmola) u THF (2 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 9:1 hex : EtOAc) da se dobije dio B spoja (124 g ; 74 % u dvije faze) kao bezbojno ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (14.5 mg; 0.0543 mmola), Primjera 12 dijela C spoja (13. 5 mg; 0. 0706 mmola), i K2CO3 (9.8 mg ; 0. 0706 mmola) u CH3CN (1 mL) je mućkana na 88°C u trajanju od 14 sati, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodjeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio C spoja koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

D.

[image]

Otopina sirovog dijela C spoja i LiOH. H2O (6.8 mg; 0.163 mmola) u THF (1 mL) i H20 (0.5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati, poslije čega je smjesa zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl. Smjesa je raspodjeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HCl (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, čemu je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije naslovni spoj (15,5 mg; 69 % u 2 faze) kao ulje. [M + H]+ = 412.0

Primjeri 49-53

Primjeri od 49-53 su pripremljeni korištenjem iste sekvence kao i za sintezu Primjera 48 (od Primjera 13 dio E spoja) korištenjem odgovarajućeg kloroformata (umjesto metil kloroformata kao u Primjeru 48).

[image]

Primjer 54

[image]

A.

[image]

Smjesa Primjera 18 dijela A spoja (100 mg, 3.24 mmola) i 1,2-dibromoetana 8 1.7 m; 19.4 mmola) i K2CO3 (896 mg; 6.48 mmola) u CH3CN (9.2 mL) je miješana na 90° C u trajanju od 41 sat, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodjeljena između EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc) da se dobije dio A spoja (868 g; 65 %) kao bezbojno ulje.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (868 mg ; 2,o9 mmola) i tetrabutilamonij cijanida (1,68 g; 6.27 mmola) u CH2Cl2 (10.5 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc) da se dobije dio B spoja (730 g ; 96%) kao bezbojno ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (730 mg; 2.02 mmola) i hidroksilamina (400 mg od 50 % otopina u vodi; 6.06 mmola) u MeOH (9.0 mL) i H2O (4.5 mL) je miješana na 95°C u trajanju od 4 sata, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc (120 mL) i H2O (65 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (70 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio C spoja, (750 mg ; 94 %) kao ulje.

D.

[image]

U otopinu dijela C spoja (50 mg ; 0.127 mmola) u piridinu (1.3 mL) dodat je benzoil klorid (29.5 μL; 0.254 mmola). Smjesa je miješana na 110°C u trajanju od 15 sati. Onda je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodijeljena između EtOAc (10 ml) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio C spoja koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

E

[image]

Otopina sirovog dijela D spoja i LiOH.H2O (26.6 mg; 0.635 mmola) u THF (0.8 mL) i H2O (0.4 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 sati, poslije čega je smjesa zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl Smjesa je raspodjeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL) Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B)da se dobije naslovni spoj (6,5 mg; 11 % u dvije faze) kao ulje. [M + H ]+=468.1

Primjeri 55-65

Primjeri 55-65 su pripremljeni korištenjem analognih sekvenci za sinteze iz Primjera 54 (počevši od Primjera 54 dio C spoja), ali korištenjem različitih odgovarajućih acido klorida umjesto benzoil klorida.

[image]

Primjer 66

[image]

A.

[image]

Smjesa 4-hidroksibenzaldehida (5.2 g; 42.6 mmola), α-kloroacetonitrila (4,0 mL; 63.2 mmola) i K2CO3 (6.7 g; 48.5 mmola) u CH3CN (106.5 mL) je miješana na 90ºC u trajanju od 5 sati, onda hlađena na sobnoj temperaturi i raspodjeljena između EtOAc (200 ml) i H2O (110 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (200 mL),osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu.da se dobije sirovi dio A spoja koji je korišten u sljedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Smjesa sirovog dijela A spoja i glicerin metilester hidroklorida (5.9 g ; 46.9 mmola) i Et3N (6.5 mL; 46.9 mmola) i 4A molekularnih sita (2 g) u MeOH (142 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 sati, poslije čega je NaBH4 (1.8 g ; 46.9 mmola) polako dodat. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc (150 mL) i H20 (80 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (150 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije dio B spoja, (6,0 g : 60 % u dvije faze) kao bezbojno ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (2,1 g ; 8.97 mmola), izobutil kloroformata (1,52 mL; 11.7 mmola), i NaHCO3 (983 mg ; 11,7 mmola) u dioksan : H2O (60 mL otopine od 2: 1) je miješana na RT 2 h„ poslije čega je smjesa zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl. Smjesa je raspodjeljena između EtOAc (120 mL) i H2O (70 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (140 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećavanje od 100 % hex do 100 % EtOAc) da se dobije dio C spoja (2.84 g ; 95 %) u obliku bezbojnog ulja.

D.

[image]

Smjesa dijela C spoja (1.7 g ; 5.09 mmola) i hidroksilamina (1.0 g od 50 % otopina u vodi ; 15. 27 mmola) u MeOH (22.6 mL) i H2O (11.3 mL) je miješana na 95°C u trajanju od 5 sati, poslije čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc (140) i H2O (80 mL) Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio D spoja (1,77 g ; 95 %), kao ulje, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja

E.

[image]

U otopinu dijela D spoja (50 mg ; 0.136 mmola) u otopini piridina (1.1 mL) je dodat p-toluoil klorid (42.1 μL ; 0.272 mmola). Smjesa je miješana na 115°C u trajanju od 6 sati, onda je koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, čemu je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije dio E spoja (7,6 mg; 12 %) kao ulje.

F.

[image]

Otopina dijela E spoja (7.6 mg ; 0.0163 mmola) i LiOH.H2O (28.5 mg; 0.68 mmola) u THF (0.86 mL) i H2O (0,43 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 sati, poslije čega je smjesa reakcije zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl. Smjesa je raspodijeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije naslovni spoj (4,5 mg; 61 %) kao ulje.

[M + H ]+ =454.1

Primjeri 67-75

Primjeri 67-75 su pripremljeni korištenjem istih sekvenci kao i za sinteze iz Primjera 66 (počevši od Primjera 66 dio D spoja) korištenjem različitih odgovarajućih acido klorida (umjesto p-toluoil klorida).

[image]

Primjer 76

[image]

A.

[image]

Smjesa od (R)-(+)-{1-[4-(terc-butil-dimetil-sililoksi)-fenil]etilamino}-acetatna kiselina metil ester [2.8 g ; 8,67 mmola; dobiven od (R)-(+)-1-(4-metoksi-fenil)etilamin, prema postupku koji je opisan za sintezu iz Primjera 13 dio E spoja, i izobutil kloroformat (1.5 mL; 11.3 mmola) i NaHCO3 (0.95g; 11.3 mmola) u dioksan : H2O (58 mL otopina od 2:1) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, poslije čega je reakcijska smjesa raspodjeljena između EtOAc (170 mL) i H2O (90 ml). Organska faza je isprana slanom vodom (140 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio A spoja ,koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

U otopinu sirovog dijela A spoja u THF (28.9 mL), dodat je (n-Bu)4 NF (9.54 mL od 1 M otopina u THF ; 9.54 mmola). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta, poslije čega je reakcijska smjesa raspodijeljena između EtOAc (150 mL) i H2O (70 mL).Organska faza je isprana slanom vodom (140 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio B spoja (2.4 g, 90 % u 2 faze), kao bezbojno ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (46 mg; 0.149 mmola), Primjera 12 dijela C spoja (37.8 mg; 0.194 mmola) i K2CO3 (26.8 mg; 0.194 mmola) u CH3CN (2 mL) je miješana na 90° C u trajanju od 16 sati, poslije čega je smjesa ove reakcije rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodijeljena između EtOAc (18 mL) i H2O(8 mL) Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 50: 50 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije dio C spoja (485 mg; 69 % ) kao ulje.

D.

[image]

Otopina dijela C spoja (48.3 mg; 0.103 mmola) i LiOH.H2O (18.8 mg, 0.447 mmola) u THF (1.2 mL) i H2O (0.6 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati, onda je zakiseljena s vodenom otopinom 1 N HCl. Smjesa je raspodjeljena između EtOAc (14 mL) i H2O (8 mL) Organska faza je isprana slanom vodom (15 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A : Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije naslovni spoj (40.3 mg; 86 % ) kao ulje. [M + H ]+ = 454.0

Primjer 77

[image]

A.

[image]

Smjesa iz Primjera 76 dijela B spoja (1.2 g ; 3.88 mmola),α -kloroacetonitrila (0.49 mL; 7.76 mmola) i K2CO3(1.07g ; 7.76 mmola) u CH3CN(12.9 mL) je miješana na 90° C u trajanju od 10 sati, i zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodjeljena između EtOAc (95 mL) i H2O (45 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 100% hex. do 3:2 hex : EtOAc) da se dobije dio A spoja (1.17 g ; 87 %) kao bezbojno ulje.

B.

[image]

Otopina dijela A spoja (1.17 g ; 3.36 mmola) i hidroksilamina (0.65 g 50 % otopina u vodi ; 9.7 mmola) u MeOH (17.2 mL) i H2O (8.6 mL) H2O je miješana na 95°C 6h i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc (140 mL) i H2O (90 ml). Organska faza je isprana slanom vodom (80 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio B spoja, kao ulje, koje je korišteno u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

C.

[image]

U otopinu dijela B spoja (40 mg ; 0.105 mmola) u piridinu (1.0 mL) dodat je p-toluoil klorid (32.5 mg ; 0.21 mmol). Smjesa je protresana na 115° C u trajanju od 6 sati zatim hlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B) da se dobije dio B spoja (5,3 mg; 10%) kao ulje.

D.

[image]

Otopina dijela C spoja (5.3 mg; 0.011 mmola) u LiOH. H20 (17.6 mg; 0.42 mmola) u THF (0-08 mL) i H20 (0.40 mL) je protresana na 50 ° C u trajanju od 6 sati, onda je rashlađena na sobnoj temperaturi i zakiseljena do pH 2 sa vodenom otopinom 1N HCl. Smjesa je raspodijeljena između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (10 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu; ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primjer 15 dio E spoja osim što je korišteno postepeno povećanje od 40: 60 Otopina A: Otopina B do 100 % B, preko 10 minuta je korišten, kome je slijedilo 4 minuta prekida na 100 % B)da se dobije naslovni spoj (2,9; 56 %) kao ulje. [M + H ]+ = 468.0

Primjeri 78-83

Primjeri 78-83 su pripremljeni korištenjem istih sekvenci kao i za sinteze iz Primjera 77 (počevši od Primjera 77 dio B spoja) korištenjem različitih odgovarajućih acido klorida (umjesto p-toluoil klorida).

[image]

Primjer 84

[image]

A.

[image]

Smjesa metil 4-kloroacetoacetata (400 mg ; 2.6 mmola) i natrij azida (136 mg ; 2.1 mmola) u acetonu (6 mL) se otapa sa H2O (~ 1 mL) dok azid nije otopljen. Smjesa je zagrijavana na 50° C u trajanju od 2 sata. Reakcijska smjesa je hlađena na sobnoj temperaturi i aceton je uklonjen u vakuumu. Vodena faza je esterahirana sa CH2Cl2, kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hex. do 3:2 hex : EtOAc) da se dobije dio A spoja (237 mgs ; 72 %).

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (237 mg; 1.51 mmola) i rezin-veza Ph3P (1.56 g od 3 mmola / g rezina ; 4.68 mmola) u dioksanu (5 mL) je protresana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzoil klorid (236 mg; 1.87 mmola) je zatim dodat i reakcija je zagrijavana na 75° C u trajanju u od 2 sata, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu i ostatak je kromatografiran (SiO2 ; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex : EtOAc ; spoj je prethodno napunjen u kolonu sa Celite®) da se dobije dio B spoja (95 mg ; 28 %) u obliku blijedo žutog ulja.

C.

[image]

Otopina LiAIH4 u THF (2.0 mL 1M otopina ; 2.0 mmol) dodata je u kapima Dijelu D spoja (95 mg ; 0.44 mol) na RT. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na RT. Zatim je ohlađena na 0°C i reakcija pažljivo prekinuta sa H2O. Dodana je vodena otopina 3N NaOH i mješavina je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je podijeljen između CH2Cl2 i H2O. Vodena faza je ekstrahirana sa CH2Cl2; sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; kontinuirani gradijent od 100 % hex na 100% EtOAc; spoj napunjeno u koloni sa CH2Cl2) da bi se dobio dio C spoja (100mg ; 100%) u obliku bezbojnog ulja.

D.

[image]

Dio D spoja je sintetiziran iz (S)-1-(3-metoksifenil)-etilamina korištenjem identične sekvence kao za sintezu Primjera 13 dijela G spoja iz (S)-1-(4-metoksifenil)-etilamina.

E.

[image]

Mješavina dijela C spoja (20mg ; 0.106 mmol), dijela D spoja (35 mg; 0.098mmol) i cijanometilen tributilfosforana (70 μL ; 0.29 mmol) u toluenu (1.5 mL) miješana je preko noći na 70°C, a zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; kontinuirani gradijent od 100 % hex na 2 : 3 hex:EtOAc) da bi se dobila smjesa 2 : 1 dijela E spoja i neizreagiranog dijela D spoja (37 mg ; 55 %) u obliku žutog ulja. [M+H]+ = 531.3

F.

[image]

Mješavina u Dijelu E (37 mg ; 0.052 mmol) u 1 : 1 : 1 smjesi od 2N otopine (LiOH.H2), MeOH i THF (1.5 mL) miješana je 2 sata na RT, a zatim koncentrirana u vakuumu. Nastala vodena otopina je zakiseljena pomoću 1N HCl na pH 3 i ekstrahirana pomoću CH2Cl2 (3x1 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su koncentrirani u vakuumu, a ostatak je pročišćen pomoću preparativne HPLC (kao kod pročišćavanja u Primjeru 26) da se dobije naslovni spoj (10 mg ; 26 %) u čvrstom obliku. [M+H]+ = 517.20

Primjer 85

[image]

A.

[image]

Primjer 84 dijela C (20 mg ; 0.106 mmol) spoja je reagirao s Primjerom 13 dijela G spoja (35 mg ; 0.098 mmol)

[image]

na isti način kao što je opisano u Primjeru 84 dijela E kako bi se dobila 2 : 1 smjesa dijela A spoja i Primjera 13 dijela G spoja (30 mg, 57 %). [M+H]+ = 531.26

B.

[image]

Naslovni spoj je dobiven pomoću hidrolize smjese dobivene u Dijelu A (30 mg) (kao što je opisano u Primjeru 84 dio F) da se dobije dio B spoja (13 mg; 43 %). [M + H]+ = 517.20

Primjer 86

[image]

A.

[image]

U otopinu 0°C etil propionilacetata (10.0 g, 60.4 mmola u CHCl3 (60 mL), dodata je kap po kap otopina Br2 (3.6 mL 60.4 mmola) u CHCl3 (20 mL) i nastala smjesa je miješana na 0°C u trajanju od 0.5 sati. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije na sobnoj temperaturi i miješana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 sati. Zatim je zrak pjenušao u smjesi u trajanju od 1 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, kako bi se dobio uljani ostatak koji će dati sirovi dio A spoja (15.3 g, > 95 % prinosa) kao ulje koje je korišteno u sljedećoj reakciji bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Smjesa dijela A spoja (400 mg ; 1. 79 mmola) i natrij azida (136 mg; 2.09 mmola) u acetonu (6 mL) i H2O (1 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, zatim na 50°C u trajanju od 1 sat. Analitička HPLC je pokazala da je početni materijal u ovoj fazi potrošen. Aceton je uklonjen u vakuumu i vodena faza je esterahirana sa CH2Cl2. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex : EtOAc) da se dobije dio B spoja (280 mg ; 85 %), kao blijedo žuto ulje.

C.

[image]

Smjesa dijela B spoja (100 mg; 0.54 mmola) i resin-veza PrbP (540 mg od 3 mmola/g rezina; 1.62 mmola) u dioksanu (4 mL) je protresana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzoil klorid (84 mg; 0.60 mmola) je zatim dodat i reakcija je zagrijavana na 75°C u trajanju u od 2 sata, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu i ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex : EtOAc ; spoj je prethodno napunjen u koloni sa Celite®) da se dobije dio C spoja (280 mg ; 85 %) kao blijedo žuto ulje.

D.

[image]

Otopina LiAIH4 u THF (1 mL 1M otopina, 1 mmol) ja dodata kap po kap u dio C spoja (75 mg; 0.30 mmola) na 0°C. Reakcija je zagrijavana na sobnoj temperaturi i miješana preko noći na sobnoj temperaturi, onda ohlađena do 0°C i pažljivo ugašena s H2O. Vodena otopina 3N NaOH je dodata i smjesa je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između CH2Cl2 i H2O. Vodena faza je esterahirana sa CH2Cl2; kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; postepeno povećanje od 100 % hex do 100 % EtOAc) spoj se prethodno puni u kolonu sa CH2Cl2 da se dobije dio D spoja (55 mg ; 89 %) kao bezbojno ulje.

E.

[image]

Smjesa dijela D spoja (20 mg; 0.100 mmol), Primjera 84 dijela D spoja (35 mg; 0.098 mmol)

[image]

i cijanometilen tributilfosforana (70 μL; 0.29 mmol) u toluenu (500 μL) na 70°C je protresena preko noći, a zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 i postepeno povećanje od 100% hex do 2:3 hex:EtOAc) da se dobije 4:1 smjesa dijela E spoja i Primjera 84 dijela D spoja (32 mg; 55%) u obliku žutog ulja.

[M + H]+ = 545.26

F.

[image]

Smjesa dobivena u Dijelu E (32 mg ; 0.053 mmol) u 1 : 1 : 1 smjesi od 2N otopina LiOH.H2O, MeOH i THF (1.5 mL) miješana je 2 sata na RT, a zatim koncentrirana u vakuumu. Nastala vodena otopina je zakiseljena pomoću 1N HCl na pH 3 i ekstrahirana pomoću DCM (3x1 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su koncentrirani u vakuumu, a ostatak je pročišćen pomoću preparativne HPLC (kao kod pročišćavanja Primjera 26) da se dobije naslovni spoj (22 mg ; 68 %) u čvrstom obliku. [M+H]+ = 531.20

Primjer 87

[image]

Otopini 3-hidroksibenzaldehida (2 g ; 16.3 mmol) u DMF (20 mL) je dodat t-butildimetilsilil klorid (2.9 g ; 19.6 mmol) i imidazol (1.33 g ; 19.6 mmol) na RT. Otopina je miješana 2 sata na RT, zatim raspodjeljena između CH2Cl2 (40 mL) i vodene otopine 1 N NaOH. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2; 9:1 hexan:EtOAc) da se dobije dio A spoja (2.3 g; 59%)u obliku ulja.

B.

[image]

U otopinu dijela A spoja (2.3 g ; 9.7 mmola) u CH2Cl2 (20 mL) je dodat 3-trifluorometoksi-anilin (1.88 g; 10.7 mmola), NaBH(OAc)3 (2.4 g ; 11.8 mmola)i glacijalna HOAc (2 mL) na sobnoj temperaturi. Otopina je miješana u trajanju od 3 sata, zatim raspodijeljena između CH2Cl2 (20 Ml) i zasićene vodene otopine NaHCO3. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi dio F spoja, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

C.

[image]

Smjesa sirovog dijela B spoja, metil bromoacetata (4.0 g ; 26 mmola) i K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmola) u MeCN (20 mL) je miješana 18 sati na 90° C, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc i slane vode. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi dio C spoja, kao žuti talog, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

D.

[image]

Otopina sirovog dijela C spoja u THF (10 mL) i tetrabutilamonij fluoridu (15 ml otopina od 1 M u THF ; 15 mmola) je miješana u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; 4:1 hexana: EtOAc) da se dobije dio D spoj (1.2 g ; 35 %) kao ulje.

[image]

Smjesa dijela D spoja (20 mg ; 0.05 mmola), Primjer 12 dijela C spoja (21 mg ; 0.11 mmola)

[image]

i K2CO3 (15 mg, 0.11 mmola) u MeCN (5 mL) je miješana na 80°C u trajanju od 12 sati, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu da se dobije sirovi dio E spoja, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja

F.

[image]

Otopina sirovog dijela E spoja u MeOH (2 mL) i 1N vodenoj otopini KOH (1 mL); otopina je miješana u trajanju od 2 sata na sobnoj tempereturi, zatim je neutralizirana sa 1 N vodenom otopinom HCl i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (YMC reverzna-faza ODS 20 x 100 mL / min ; 10 min kontinuirano povećanje od 3 :70 B:A do 100 % B + 5 min vrijeme zadržavanja na 100 % B, gdje je otopina A = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA i B = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA, da se dobije naslovni spoj (4 mg, 14%) kao čvrsta masa. [M + H ]+ = 500.20

Primjer 88

[image]

A.

[image]

Smjesa Primjera 87 dijela D spoja (0.1 g; 0.28 mmola), 1,2 -dibromoetana (5 mL; 12.2 mmola) i K2CO3 (0.38 g ; 0.28 mmola) n MeCN (20 mL) je miješana u trajanju od 20 sati na 90°C, zatim je rashlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc i slane vode. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi dio A spoja, kao žuto ulje, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

B.

[image]

Otopina sirovog dijela A spoja i tetrabutilamonij nitrila (75 mg, 0.28 mmola) u CH2Cl2 (10 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (SiO2 ; 9:1 hexan : EtOAc) da se dobije dio B spoj (70mg ; 31 %) kao ulje.

C.

[image]

U otopinu dijela B spoja (55 mg ; 0.13 mmola) u MeOH (2 mL), dodat je hidroksilamin (17 mg od 50 % otopina u vodi, 0.53 mmola) na sobnoj temperaturi. Otopina je miješana u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je raspodijeljen između EtOAc i slane vode. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi dio C spoja, kao žuto ulje, koje je korišteno u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

D.

[image]

U otopinu sirovog dijela C spoja u CH2Cl2 (2 mL) dodat je benzoil klorid (18 mg; 0.13 mmola) i Et3 N (10 μL). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, a zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u piridinu (5 mL) i miješan 2 sata na 80°C, zatim je hlađen na sobnoj temperaturi i koncentriran u vakuumu da se dobije sirovi dio D spoja, koji je korišten u slijedećoj fazi bez daljeg pročišćavanja.

E.

[image]

Otopina sirovog dijela D spoja u MeoH (2 mL) i vodenoj otopini 1N KOH (1 mL) je miješana u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim neutralizirana sa vodenom otopinom 1N HCl i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (YMC reverzna-faza ODS 20 x 100 mm kolone; brzina protoka = 20 mL / min ; 10 min kontinuirano povećanje od 30: 70 B:A do 100 % B + 5 min vrijeme zadržavanja na 100 % B, gdje je otapalo A = 90 : 10 : 0.1 H2O : MeOH : TFA i otapalo B = 90 : 10 : 0.1 H2O : MeOH : TFA), da se dobije naslovni spoj (5 mg, 7%).

[M + H]+ = 514.5

Claims

1. Spoj koji ima strukturu [image] naznačen time, što je m 0, 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; Q je C Ili N A je (CH2)X gdje je x od 1 do 5 ili A je (CH2)X1 gdje je x1 od 1 do 5 sa jednom alkenil vezom ili jednom alkinil vezom ugrađenom bilo gdje u lancu, ili A je -(CH2)X2 -O-(CH2)X3 - gdje je x2 od 0 do 5, a x3 od 0 do 5, ukoliko je bar jedan od x2 ili x3 različit od 0; B je veza ili (CH2)X4 gdje je x4 od 1 do 5 ; X je CH ili N; X2je C, N, O ili S; X3je C, N, O ili S; X4 je C, N, O ili S; X5 je C, N, O ili S ; X6je C, N, O ili S ; ukoliko je bar jedan od X2, X3, X4, X5 i X6 je N; a barem jedan od X2, X3, X4, X5 i X6 je C, R1 je H ili alkil; R2 je H, alkil, alkoksi, halogen, amino ili supstituirani amino ili cijano; R2a, R2b i R2c mogu biti isti ili različiti i izabrani su između H, alkil, alkoksi, halogen, amino ili supstituirani amino ili cijano; R3 je izabran između H, alkil, arilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, alkiniloksikarbonil, alkeniloksikarbonil, arilkarbonil, alkilkarbonil, aril, heteroaril, cikloheteroalkil, heteroarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, heteroariloksikarbonilamino, heteroaril-heteroarilkarbonil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, heteroariloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, heteroarilalkil, aminokarbonil, supstituirani aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, heteroarilalkenil, cikloheteroalkil-heteroarilalkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksiariioksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, arilheteroarilalkil, arilalkilarilalkil, ariloksiarilalkil, haloalkoksiariloksikarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, arilsulfinilarilkarbonil, ariltioarilkarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, ariloksiarilkarbonil, ariloksiarilalkiloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, arilalkilkarbonil, ariloksialkiloksikarbonil, arilalkilsulfonil, ariltiokarbonil, arilalkenilsulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, alkoksiarilalkil, heteroarilalkoksikarbonil, arilheteroarilalkil, alkoksiarilkarbonil, ariloksiheteroarilalkil, alkoksiaril, karbonil, ariloksiheteroarilalkil, heteroarilalkiloksiarilalkil, arilarilalkil, arilalkenilarilalkil, arilalkokslarilalkil, arilkarbonilarilalkil, alkilariloksiarilalkil, arilalkoksikarbonilheteroarilalkil, heteroarilarilalkil, arilkarbonilheteroarilalkil, heteroariloksiarilalkil, arilalkenilheteroarilalkil, arilaminoarilalkil, aminokarbonilarilarilalkil; Y je CO2R4 gdje R4 je H ili alkil, ili prolijek ester, ili Y je C-povezan 1-tetrazol, fosfinska kiselina strukture P(O)(OR4a)R5 gdje R4a je H ili prolijek ester, R5 je alkil ili aril, ili fosfinska kiselina strukture P(O)(OR4a)2; (CH2)X, (CH2)x1, (CH2)X2, (CH2)X3, (CH2)X4, (CH2)m, i (CH2)n mogu biti po izboru supstituirani sa 1,2 ili 3 supstituenta; uključujući sve njihove stereoizomere, prolijek estere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i izričito isključujući strukturu koja je prikazana ispod: [image] gdje je X2 = N, X3 = C, X4 = O ili S, Z = O ili veza.

2. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što je X = CH.

3. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što je A = -(CH2)X2-O-.

4. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što je Q = C.

5. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što je B veza.

6. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što [image]

7. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što je R3 = arilalkiloksikarbonil, arilheteroarilalkil, ariloksiarilalkil, arilalkil, ariloksikarbonil, haloariloksikarbonil, alkoksiariloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, heteroariloksikarbonil, ariloksiarilkarbonil, arilalkeniloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, arilalkilarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, cikloalkiloksiariloksikarbonil, heteroaril-heteroarilkarbonil, arilalkilsulfonil, arilalkenilsulfonil, alkoksiarilalkil, ariltiokarbonil, cikloheteroalkilalkiloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, ili polihaloalkilariloksikarbonil, koji mogu biti po izboru supstituirani.

8. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što ima strukturu [image]

9. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što ima strukturu [image]

10. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 9, naznačen time, što su R2a, R2b i R2c svi H; R1 je alkil, x2 je od 1 do 3; R2 je H; m je 0 ili (CH2)m je CH2 ili CHOH ili CH-alkil, X je C, X2, X3, X4, X5 i X6 predstavljaju ukupan broj od 1, 2 ili 3 dušika,(CH2)n je veza ili CH2, a R3je alkoksiariloksikarbonil.

11. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 10, naznačen time, što je R1 =CH3 i R3 = metiloksifenilkarbonil.

12. Spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1, naznačen time, što [image]

13. Spojevi kao što su definirani u Zahtjevu 1, naznačeni time, što imaju strukturu [image]

14. Farmaceutska smjesa, naznačena time, što sadrži spoj kao što je definiran u Zahtjevu 1 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.

15. Postupak za liječenje dijabetesa, dijabetesa tipa 2, i srodnih bolesti kao što su rezistencija na inzulin, hiperglikemija, hiperinzulinemije, povišena razina masnih kiselina i glicerola u krvi, hiperlipidemija, pretilost, hipertrigliceridemija, upala, Sindrom X, dijabetičke komplikacije, dismetabolički sindrom, ateroskleroza, i srodne bolesti, naznačen time, što se sastoji u davanju terapijski učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1, pacijentu kojemu je potrebno liječenje.

16. Postupak za liječenje ranih malignih lezija, kanalnog karcinoma u predjelu grudi, lobularnih karcinoma u grudnom dijelu, premalignih lezija, fibroadenoma grudi, intraepitelijalnih neoplazmi prostate (PIN), liposarkoma i različitih drugih epitelijalnih tumora (uključujući grudi, prostatu, debelo crijevo, jajnike, želudac i pluća), sindrom iritabilnog kolona, Chronovu bolest, ulcerozni gastritis, i osteoporozu i proliferativne bolesti kao što je psorijaza, naznačen time, što obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1, pacijentu kojemu je potrebno liječenje.

17. Farmaceutska kombinacija, naznačena time, što obuhvaća spoj koji je definiran u Zahtjevu 1 i tvar za snižavanje razine lipida, tvar za modulaciju lipida, antidijabetik, tvar protiv pretilosti, antihipertenziv, inhibitora agregacije trombocita, i/ili tvar protiv osteoporoze.

18. Kombinacija koja je definirana u Zahtjevu 17, naznačena time, što je antidijabetik 1, 2, 3 ili više bigvanidina, sulfonil urea, inhibitor glukozidaze, PPARγ agonist, PPAR α/γ dvostruki agonist, SGLT2 inhibitor, DP4 inhibitor, aP2 inhibitor, lijek koji povisuje osjetljivost na inzulin, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), inzulin i/ili meglitinid, tvar protiv pretilosti je beta 3 adrenergički agonist, inhibitor lipaze, inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina), agonist tiroidnog receptora, aP2 inhibitor, antagonist kanabinoidnog receptora-1 i/ili anoreksik, tvar za snižavanje lipida je MTP inhibitor, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor sinteze skvalena, derivat fibrinske kiseline, regulator aktivnosti LDL receptora, inhibitor lipooksigenaze, agonist farnesoid receptora (FXR), agonist jetrenog X receptora (LXR), CETP inhibitor ili ACAT inhibitor, antihipertenziv je ACE inhibitor, antagonist angiotenzin II receptora, NEP/ACE inhibitor, blokatorkalcijevih kanala i/ili β-adrenergički blokator.

19. Kombinacija koja je definirana u Zahtjevu 18, naznačena time, što je antidijabetik 1, 2, 3 ili više tvari između metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, klorpropamida, gliklazida, akarboze, miglitola, pioglitazona, roziglitazona, balaglitazona, inzulina, GI-262570, izaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AZ-242, AC2993, LY315902, P32/98 i/ili NVP-DPP-728A, tvar protiv pretilosti je orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin, rimonabant (SR-141716) i/ili mazindol, tvar za snižavanje lipida je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, visastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, avasimib, ezetimib, TS-962, MD-700, kolestagel, niacin i/ili LY295427, antihipertenziv je ACE inhibitor kao što je kaptopril, fosinopril, enalapril, lizinopril, kvinapril, benazepril, fentiapril, ramipril ili moeksipril; NEP/ACE inhibitor kao što je omapatrilat, [S[(R*,R*)]-heksahidro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7okso-1H-azepin-1-octena kiselina (gemopatrilat) ili CGS 30440; antagonist angiotenzin II receptora, kao što je irbesartan, losartan, telmisartan ili valsartan; amlodipin besilat, prazosin HCI, verapamil, nifedipin, nadolol, propranolol, karvedilol, ili klonidin HCl, inhibitor agregacije trombocita je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol ili ifetroban.