TABLETA ANTIACIDO Y LAXANTE
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una tableta antiácido y laxante usada para hiperacidez, estenia por secreción de ácido o constipación y, específicamente, a una tableta que contiene partículas de óxido de magnesio que no se hace negruzca, está sustancialmente libre de un problema de tableta y un punto de tableteo, tiene un alto contenido de partículas de óxido de magnesio y se toma fácilmente porque se desintegra fácilmente en la boca cuando es administrada junto con agua. En forma más específica, se refiere a una tableta que contiene partículas de óxido de magnesio antiácido y laxante que tiene un contenido de partículas de óxido de magnesio de 88% en peso o más y un tiempo de desintegración de 10 segundos o menos. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Ya que las tabletas que contienen partículas de óxido de magnesio convencionales se preparan al mezclar un excipiente, aglutinante, desintegrante y lubricante con partículas de óxido de magnesio granuladas de acuerdo con un método de tableteo directo. Ya que las partículas de óxido de magnesio son duras, desgastan una máquina de tableteo y causan la producción de una tableta negrizca y la formación de un punto de tableteo. RBF. I 145892 Cuando la presión de tableteo se reduce para hacer tabletas y evitar estos problemas, la compactabilidad disminuye, haciendo entonces imposible el tableteo. Los problemas de las tabletas, tales como la pegajosidad causada por la adhesión de partículas de óxido de magnesio en el momento del tableteo y la tapadura causada por el deterioro de un dado y punzón pueden ocurrir. En este caso, la durabilidad del dado y el punzón se reduce por la abrasión de las partículas de óxido de magnesio y el costo de producción se eleva. Para evitar entonces lo más posible estos problemas al hacer tabletas, existe un método para preparar tabletas usando aditivos especiales. Una tableta de partículas de óxido de magnesio duras tiene un largo tiempo de desintegración y muestra efectos antiácido y laxantes lentamente. Cuando la tableta tiene un alto contenido de partículas de óxido de magnesio, puede no desintegrarse bien debido a que no lo hace rápidamente. Para evitar esto, la tableta contiene una gran cantidad de un desintegrante, el cual reduce el contenido de las partículas de óxido de magnesio en la tableta. Para preparar una tableta que contiene partículas de óxido de magnesio en la técnica anterior, aditivos tales como un aglutinante y un desintegrante se mezclan con partículas de óxido de magnesio y la mezcla resultante se tabletea (por ejemplo, JP-A 9-40561 y JP-A 2001-48792) . De acuerdo con las publicaciones anteriores, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa inferior-sustituida o celulosa cristalina se usa como un aglutinante y está contenida en una cantidad de 1 a 10% en peso, particularmente 1 a 5% en peso, con base en la tableta. Carboximetilcelulosa de calcio, carmelosa o hidroxipropilcelulosa inferior-sustituida se usa como un desintegrante y está contenida en una cantidad de 5 a 20% en peso, particularmente 5 a 10% en peso, con base en la tableta . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una tableta que tenga un alto contenido de partículas de óxido de magnesio, es decir, bajos contenidos de aditivos, tenga un corto tiempo de desintegración, se prepare fácilmente porque las partículas de óxido de magnesio no desgasten una máquina de tableteo y no se adhieran a un dado y punzón sustancialmente en el momento de la preparación, y se tome fácilmente cuando sea administrada. Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios acerca de las propiedades físicas de partículas de óxido de magnesio y aditivos para lograr el objetivo anterior de la presente invención. Como resultado.
han descubierto que el diámetro de partícula secundario promedio de las partículas de óxido de magnesio y los tipos y cantidades de aditivos (aglutinante, desintegrante) tienen una influencia en las propiedades de tableteo y desintegración de una tableta de óxido de magnesio. En otras palabras, estudios llevados a cabo por los inventores de la presente invención han revelado que se obtiene una tableta que tiene un alto contenido de partículas de óxido de magnesio y un tiempo de desintegración muy corto ae obtiene al seleccionar una combinación de partículas de óxido de magnesio que tienen una forma específica y aditivos específicos, que las partículas de óxido de magnesio no desgastan una máquina de tableteo en el momento del tableteo y difícilmente se adhieren a un dado y punzón y que una tableta que no se vuelve negruzca y tiene sustancialmente ningún punto de tableteo. La presente invención ha sido lograda con base en estos descubrimientos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una tableta que comprende partículas de óxido de magnesio como un componente efectivo, la cual es una tableta antiácido y laxante, en donde: i) las partículas de óxido de magnesio contenidas en la tableta tienen un diámetro de partícula secundario promedio medido por un método de dispersión por difracción láser de 0.5 a 10 µp?, ii) el contenido de las partículas de óxido de magnesio en la tableta es de 88 a 97% en peso, üi) la tableta no se vuelve negruzca y tiene sustancialmente ningún punto de tableteo y iv) el tiempo de desintegración es de 10 segundos o menos . La tableta antiácido y laxante de la presente invención y el proceso de producción para la misma de la presente invención se describirán en detalle a continuación en la presente . Las partículas de óxido de magnesio en la presente invención tienen un diámetro de partícula secundario promedio medido por el método de dispersión por difracción láser de
0.5 a 10 µt?, preferiblemente 1 a 7 µp?. Una tableta que tiene un alto contenido de partículas de óxido de magnesio de 8B a
97% en peso, preferiblemente 89 a 96% en peso, muy pref riblemente 90 a 95% en peso se obtiene al combinar partículas de óxido de magnesio que tienen este diámetro de partícula con un aglutinante y desintegrante específicos que serán descritos más adelante en la presente. Las partículas de óxido de magnesio que serán tableteadas pueden estar en polvo o granuladas. Cuando las partículas de óxido de magnesio son granuladas, son superiores en el efecto de prevenir la abrasión de una máquina de tableteo y se puede obtener una tableta que tenga un alto contenido de partículas de óxido de magnesio. Las partículas de óxido de magnesio se obtienen generalmente al hornear partículas de hídróxído de magnesio. Se ha encontrado a través de estudios llevados a cabo por los inventores de la presente invención que las partículas de óxido de magnesio obtenidas al hornear hidróxido de magnesio que tiene un diámetro de partícula secundario promedio medido por el método de dispersión por difracción láser de 1 a 10 µt? a 700 a 1,000°C no son tan duras como las partículas de óxido de magnesio convencionales y no desgastan una máquina de tableteo cuando una tableta va a prepararse a partir de las partículas de óxido de magnesio. El aglutinante usado en la tableta de la presente invención es celulosa cristalina o almidón (tal como almidón de maíz) , y el desintegrante es croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio o carboxi almidón de sodio. Estos desintegrantes pueden usarse en combinación de dos o más. Particularmente, la croscarmelosa de sodio y carboxi almidón de sodio se desintegran en una cantidad mucho más pequeña que los desintegrantes convencionales, haciendo de esta manera posible reducir la cantidad de los mismos, cambian raramente a lo largo del paso del tiempo y pueden proporcionar una tableta que tenga excelente estabilidad. El desintegrante que más se prefiere es croscarmelosa de sodio. El aglutinante anterior está contenido en la tableta en una cantidad de 1 a 10% en peso, preferiblemente 1 a 8% en peso, y el desintegrante está contenido en una cantidad de 1 a 5.3% en peso, preferiblemente 1 a 3% en peso. De acuerdo con la presente invención, ya que la cantidad del desintegrante puede ser reducida, el contenido de las partículas de óxido de magnesio puede ser de esta forma incrementado. Ya que el desintegrante anterior raramente cambia con el paso del tiempo como se describió arriba, se proporciona una tableta que tiene excelente estabilidad sin reducir las propiedades de desintegración del desintegrante durante un largo tiempo después del tableteo. Es decir, como se describirá en la presente más adelante, incluso cuando la tableta se mantiene a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa ( H) de 75% durante seis meses después de la preparación, conserva un tiempo de desintegración de 10 segundos o menos. Ya que los polvos de partículas de óxido de magnesio que pueden moldearse sólo por compresión a una alta presión en el momento de la granulación en seco se mezclan con los aditivos anteriores (aglutinante y desintegrante) en la presente invención, la mezcla obtenida puede moldearse en una tableta a una baja presión. Ya que los gránulos moldeados a una alta presión son duros, cuando se hace una tableta a partir de los gránulos, se vuelve negruzca, se forma un punto de tableteo y la tapadura y abrasión de las partes mecánicas se acentúan. De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar el siguiente proceso para producir una tableta, el cual puede evitar estos problemas. Una tableta hecha a partir de gránulos moldeados a una alta presión podría no desintegrarse adecuadamente. Una tableta que tenga un corto tiempo de desintegración y se desintegre rápidamente en la boca cuando sea administrada junto con agua y no cree la sensación de tomar una tableta puede obtenerse mediante el proceso de la presente invención. Es decir, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para producir una tableta que comprende partículas de óxido de magnesio como un componente efectivo, el cual comprende las etapas de: a. preparar una mezcla que consiste en 1) 88 a 97% en peso de partículas de óxido de magnesio que tienen un diámetro de partícula secundario promedio medido por un método de dispersión por difracción láser de 0.5 a 10 µ??, 2) 1 a 10% en peso de un aglutinante seleccionado de celulosa cristalina y almidón y 3) 1 a 3.5% en peso de al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio y carboxi almidón de sodio, b. granular la mezcla para obtener partículas granuladas que tengan un diámetro de partícula promedio de 0.25 a 0.4 mm y una densidad aparente de 0.5 a 0.7 g/ml, y c. mezclar 0.2 a 2% en peso de un lubricante con las partículas granuladas y tabletear la mezcla. A continuación se da una descripción del proceso de producción de tabletas de la presente invención. Primero, en el proceso de la presente invención, se prepara una mezcla de materia prima para hacer una tableta. La mezcla de materia prima consiste en 1) 88 a 97% en peso (preferiblemente 89 a 96% en peso) de partículas de óxido de magnesio que tiene un diámetro de partícula secundario promedio de 0.5 a 10 µt?, preferiblemente 1 a 7 µp?, 2) l 10% en peso (preferiblemente 2 a 8% en peso) de un aglutinante que comprende celulosa cristalina o almidón y 3) 1 a 3.5% en peso (preferiblemente 1 a 3% en peso) de por lo menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio y carboxi almidón de sodio. Esta mezcla de materia prima se mezcla por una mezcladora tipo contenedor, tipo V o tipo W para ser granulada en partículas granuladas. Esta granulación se puede llevar a cabo usando un granulador en seco a una presión baja. La granulación se lleva a cabo preferiblemente mediante un granulador en seco de moldeo por rodillo y la presión del rodillo es preferiblemente de 3 a 12 MPa, muy preferiblemente 4 a 8 MPa. El producto moldeado tipo hoja obtenido se tritura por un triturador tipo oscilador para obtener partículas granuladas. El tamiz que se montará sobre el oscilador tiene una abertura de preferiblemente 0.7 a 1.2 mm, muy preferiblemente 0.8 a 1.0 mm. Se obtienen entonces partículas granuladas que tienen un diámetro de partícula promedio de 0.25 a 0.4 mm y una densidad aparente de 0.5 a 0.7 g/ml. Las partículas tienen un ángulo de reposo de 35 a 43°. Las partículas de óxido de magnesio granuladas que tienen el diámetro de partícula promedio y densidad aparente anteriores se tabletean para obtener una tableta como un agente antiácido y laxante, lo cual es el objetivo de la presente invención. Las partículas granuladas anteriores se mezclan con un lubricante y se suministran a una máquina de tableteo. El lubricante usado es, por ejemplo, ácido esteárico o una sal del mismo (sal Na, Mg, Ca) . De preferencia es una sal de ácido esteárico, en forma particularmente preferible estearato de calcio o estearato de magnesio. El estearato de calcio es el más efectivo. Cuando la cantidad del lubricante es demasiado grande la desintegración se retrasa, y cuando la cantidad es muy pequeña, se adhiere a un dado y punzón. Por lo tanto, la cantidad del lubricante es preferiblemente de 0.2 a 2% en peso, muy preferiblemente 0.8 a 1.2% en peso. De acuerdo con el proceso de la presente invención, se desea que el contenido de polvos finos que tengan un diámetro de partícula de 0.10 mm o menos sea de 20% en peso o menos, preferiblemente 10% en peso o menos cuando una tableta se haga a partir de las partículas granuladas. Es posible hacer una tableta mediante una operación de tableteo sin remover polvos finos. La presión de tableteo es pref riblemente de 5 a 12 kN, muy preferiblemente 6 a 10 kN como una presión de punción por tableta. En cuanto a la forma del punzón, éste puede tener una superficie redonda, esquinas redondas, esquinas planas o esquinas redondas/superficie plana. Una tableta hecha mediante el proceso de la presente invención no tiene problemas de tableta y tampoco punto de tableteo, no se hace negruzca, puede contener partículas de óxido de magnesio en una gran proporción y se puede tomar fácilmente porque se desintegra rápidamente en la boca cuando se administra junto con agua. La tableta de la presente invención tiene excelente estabilidad y conserva un tiempo de desintegración de 10 segundos o menos incluso después de seis meses de acuerdo con el resultado de una prueba de aceleración que se describirá más adelante en la presente .
El tamaño y forma de la tableta de la presente invención son los mismos que los de una tableta oral ordinaria. Tiene un diámetro de 5 a 12 mm, preferiblemente 6 a 10 mm, muy preferiblemente 6 a 9 mm. Tiene un grosor preferiblemente de 2 a 6 mm, pre eriblemente 2 a 5 mm, muy preferiblemente 2.5 a 4.5 mm. El peso de cada tableta es de 100 a 1,000 mg, preferiblemente 150 a 800 mg, muy preferiblemente 200 a 600 mg . La tableta de la presente invención se administra oralmente como un agente antiácido y laxante. La dosis de la tableta difiere de acuerdo con el propósito o la condición de un paciente. La dosis estándar para cada adulto es de dos gramos al día. Esta dosis es equivalente a seis a ocho tabletas en promedio y puede dividirse en una a tres porciones al día. El término "negruzco" significa el tinte negruzco de la tableta causado por la abrasión entre las partículas de óxido de magnesio y una parte mecánica, dependiendo de la abrasión de las partículas de óxido de magnesio. Esto se refiere a una tableta negruzca, o el punto, veteo o superficie negros de la tableta. El término "problema de tableta" significa la pegajosidad de los polvos causada por la adhesión de las partículas de óxido de magnesio al punzón, o la tapadura causada por el deterioro de un dado y punzón debido a la abrasión de las partículas de óxido de magnesio o por la baja fuerza de unión de las partículas de óxido de magnesio. El término "punto de tableteo" significa que las partículas permanecen sobre la superficie de la tableta como un punto porque las partículas son duras y difíciles de ser comprimidas . E emplos Los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos se dan para ilustrar más la presente invención. "%" significa "% en peso" . La dureza de la tableta, prueba de desintegración, friabilidad, la distribución de partícula de los granulos, el diámetro de partícula promedio de los gránulos, ángulo de reposo, densidad aparente, abrasión, la estabilidad de la tableta, la desintegración de la tableta en la boca, prueba de disolución y prueba de función laxante usando animales se llevaron a cabo y midieron de acuerdo con los siguientes métodos . a) Dureza de la tableta La dureza de la tableta se midió usando el medidor de dureza de tableta 6D de Schleuniger Co . , Ltd. Se obtuvieron el valor promedio y desviación estándar de 10 tabletas .
b) Prueba de desintegración Se usó agua como una solución de prueba de acuerdo con la prueba de desintegración general de la I4 a edición de la Farmacopea Japonesa. c) Friabilidad Esto se basa en la segunda información suplementaria y de referencia de la 13va Farmacopea Japonesa revisada . d) Diámetro de partícula secundario promedio (partículas de óxido de magnesio y partículas de hidróxido de magnesio) 0.7 g de una muestra se colocaron en un vaso de precipitados seco de 100 mi, se añadieron 70 mi de una solución acuosa al 0.2% de hexametafosfato de sodio como un medio de dispersión, y la solución resultante fue pretratada por un homogeneizador ultrasónico (US-300 de Nipón Seiki Co., Ltd.) para medir su distribución de partícula por un instrumento de medición de distribución de tamaño de partícula por dispersión de difracción láser ( icrotrack de Nikkiso Co . , Ltd.) . El valor de diámetro de partícula cuando la cantidad total de partículas finas más pequeñas equivalía a 50% en peso del total se tomó como el diámetro de partícula secundario promedio. e) Distribución del tamaño de partícula de los gránulos Dispositivo: Octagon de Endecotts Co . , Ltd. Tamices usados: 710, 500, 355, 180, 150 y 106 µp? Condiciones de prueba: fuerza de vibración: 5, tiempo de tamizado: 5 minutos, tiempo de contacto: 10 segundos, tiempo de suspensión: 2 segundos. Treinta mi de una muestra se colocaron en el tamiz superior de un recipiente que consistía en una pluralidad de tamices y un receptáculo, y el recipiente se cubrió y colocó en el dispositivo. Después de que se hizo una prueba bajo las condiciones anteriores, los residuos en los tamices y el receptáculo fueron medidos (hasta la unidad de 0.01 g) . f ) Diámetro de partícula promedio de los gránulos El valor de diámetro de partícula cuando la cantidad total de partículas más grandes equivalía a 50% en peso del total en la distribución de tamaño de partícula anterior se tomó como el diámetro de partícula promedio. g) Ángulo de reposo Dispositivo: instrumento de medición de ángulo de reposo por vibración electromagnética AOR-57 de Tsutsui Rikagaki Kikai Co . , Ltd. Aparatos usados: disco de medición: 8 cm de diámetro, neto de tanque de muestra: 2 mm. El disco de medición se colocó horizontal (la altura era de aproximadamente 7 cm) . El dispositivo se encendió. La muestra se ajustó para que cayera sobre el centro del disco y el selector de control de vibración se ajustó para dejar caer la muestra rápidamente para apilarla en forma de una montaña. Se dejó caer una gran cantidad de la muestra al principio. Cuando la muestra empezó a desbordarse del disco, la línea de guía de una escala se alineó con una porción que estaba a 2/3 del lado inclinado de la montaña desde arriba. La división de la escala se leyó como un valor de medición. h) Densidad aparente La muestra se puso suavemente en un receptáculo de 30 mi usado en el método estacionario de volumen específico aparente JIS 5101 con un embudo hasta que fue apilada en forma de una montaña alta. La montaña fue raspada con una espátula lineal. La masa de los contenidos del receptáculo se midió hasta la unidad de 0.01 g. Densidad aparente (g/ml) = F/30 F: masa de muestra en el receptáculo (g) 30: capacidad del receptáculo (mi) i) Abrasión El tinte negruzco y punto de tableteo de la tableta se observaron con los ojos, j ) Estabilidad de la tableta La tableta fue cubierta con una hoja que consistía en cuatro capas de cloruro de polivinilo (capas de cloruro de polívinilo, cloruro de polivinilideno , polipropileno y cloruro de polivinilo), se ensacó en una hoj de aluminio y se sometió a una prueba de aceleración durante seis meses (40°C, 75% H) para investigar la influencia en la estabilidad de desintegración. Los resultados ge muestran en la tabla 2. k) Desintegración en la boca Se hizo una prueba de desintegración de la tableta en las bocas de 12 personas saludables. Las personas mantuvieron un sorbo de agua en sus bocas y tomaron una tableta. Se midió el periodo de tiempo antes de que perdieran la sensación de tomar una tableta. Los resultados se muestran en la tabla 3. 1 ) Prueba de disolución Se hizo una prueba de disolución en las tabletas de óxido de magnesio de los ejemplos 1 y 3 de acuerdo con el segundo método de pudelaje de una prueba de disolución especificada por la 14 a edición de la Farmacopea Japonesa (solución de prueba: primera solución del método de prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa, temperatura de solución: 37°C, revolución: 50 rpm, tiempo de medición: 60 minutos) . Los resultados se muestran en la tabla 4. m) Prueba de efecto laxante usando animales Se hizo una prueba de efecto laxante usando ratones . (Preparación de la muestra de prueba) Las tabletas de los ejemplos 1 y 3 se trituraron y suspendieron en 0.5% de CMC para preparar muestras de prueba.
(Animal) Ratones macho a base de ICR de cuatro semanas de edad (SPF) se revisaron para verificar sus condiciones de salud visualmente cuando llegaron y se aclimataron durante una semana, tiempo durante el cual se observaron sus condiciones generales, y se usaron ratones de cinco semanas de edad que crecieron bien. (Tabla de agrupamiento) La tabla 5 muestra los grupos de ratones usados en la prueba con animales. (Método de prueba) No se dio alimento a los ratones de 12:00 a 17:00 el día anterior a la prueba y luego se les alimentó con comida sólida. El día de la prueba, cada boca fue colocada en una jaula de red metálica que tenía una guata cubierta con papel absorbente de agua y se observó durante 30 minutos antes de la administración. Después de que la muestra de prueba se administró originalmente a los ratones usando un cilindro de inyección desechable y una sonda oral forzadamente, los ratones fueron observados cada una hora durante 12 horas después de la administración y las condiciones de las excreciones de los ratones (el tiempo cuando ocurrió un estado suelto o diarrea y el número de ratones que sufrieron de un estado suelto o diarrea) fueron verificadas durante 24 finalmente. Alimento y agua se dieron continuamente a los ratones durante el periodo de prueba. Los resultados se muestran en la tabla 6. Ejemplo 1 (Ejemplo de prescripción 1) Partículas de óxido de magnesio 330 mg (88%)
Celulosa cristalina 23 mg (6.1%)
Almidón de maíz 7 mg (1.9%)
Croscarmelosa de sodio 11 mg' (2.9%)
Estearato de calcio 4 mg (1.1%)
Una tableta 375 mg Método de producción 39.6 kilos de partículas de óxido de magnesio que tenían un diámetro de partícula secundario promedio de 6.5 µt?, 2.76 kg de celulosa cristalina, 0.84 kg de almidón de maíz y 1.32 kg de croscarmelosa de sodio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor, la mezcla resultante fue granulada por un granulador en seco de moldeo por rodillo a una presión de rodillo de 5 MPa, y el producto moldeado obtenido se trituró por un triturador tipo oscilador para preparar gránulos . 40.81 kg de los gránulos y 0.44 kg de estearato de calcio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor para producir gránulos que después fueron tableteados por una máquina de tableteo giratoria que tenía 36 punzones 13R con un diámetro de 9 mm a una presión de tableteo de 9 k para hacer una tableta de óxido de magnesio que tenía un peso de 375 mg y un espesor de 4.8 mm. La dureza, tiempo de desintegración y abrasión de la tableta se muestran en la tabla 1. En cuanto a la distribución del tamaño de grano de los gránulos, gránulos que tenían un tamaño de 0.71 a 0.81 mm equivalían a 1.4% del total, aquellos que tenían un tamaño de 0.50 a 0.71 mm equivalían a 27.3%, aquellos que tenían un tamaño de 0.355 a 0.50 mm equivalían a 20.6%, aquellos que tenían un tamaño de 0.18 a 0.355 mm equivalían a 32.3%, aquellos que tenían un tamaño de 0.15 a 0.18 mm equivalían a 7.8%, aquellos que tenían un tamaño de 0.106 a 0.15 mm equivalían a 7.1% y aquellos que tenían un tamaño de 0.106 mm o menos equivalían a 3.4% cuando se usó un tamiz de 0.81 mm, y loa gránulos tenían un diámetro de partícula promedio de 0.349 mm, un ángulo de reposo de 38° y una densidad aparente de 0.60 g/ml. Ejemplo 2 (Ejemplo de prescripción 2 ) Partículas de óxido de magnesio 330 mg (91.7%) Celulosa cristalina 11 mg (3.1%) Almidón de maíz 7 mg (1.9%) Croscarmelosa de sodio 8 mg (2.2%) Estearato de calcio 4 mg (1.1%) Una tableta 360 mg Método de producción 39.6 kilos de partículas de óxido de magnesio que tenían un diámetro de partícula secundario promedio de 6.5 µp, 1.32 kg de celulosa cristalina, 0.84 kg de almidón de maíz y 0.96 kg de croscarmelosa de sodio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor, la mezcla resultante fue granulada por un granulador en seco de moldeo por rodillo a una presión de rodillo de 6 MPa, y el producto moldeado obtenido se trituró por un triturador tipo oscilador para preparar gránulos. 39.16 kg de los gránulos y 0.44 kg de estearato de calcio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor para producir gránulos que después fueron tableteados por una máquina de tableteo giratoria que tenía 36 punzones 13R con un diámetro de 9 mm a una presión de tableteo de 8.5 kN para obtener una tableta de óxido de magnesio que tenía un peso de 360 mg y un espesor de 4.4 mm. La dureza, tiempo de desintegración y abrasión de la tableta se muestran en la tabla 1. En cuanto a la distribución del tamaño de grano de los gránulos, gránulos que tenían un tamaño de 0.71 a 0.81 mm equivalían a 0.1% del total, aquellos que tenían un tamaño de 0.50 a 0.71 mm equivalían a 12.6%, aquellos que tenían un tamaño de 0.355 a 0.50 mm equivalían a 22.3%, aquellos que tenían un tamaño de 0.18 a 0.355 mm equivalían a 33.6%, aquellos que tenían un tamaño de 0.15 a 0.18 mm equivalían a 7.6%, aquellos que tenían un tamaño de 0.106 a 0.15 mm equivalían a 11.8% y aquellos que tenían un tamaño de 0.106 mm o menos equivalían a 12.0% cuando se usó un tamiz de 0.81 mm, y los gránulos tenían un diámetro de partícula promedio de 0.262 mm, un ángulo de reposo de 40° y una densidad aparente de 0.65 g/ml . Ejemplo 3 (Ejemplo de prescripción 3) Partículas de óxido de magnesio 255 mg (89.5%) Celulosa cristalina 15 mg (5.3%) Almidón de maíz 5 mg (1.8%) Croscarmelosa de sodio 7 mg (2.5%) Estearato de calcio 3 mg (1.1%) Una tableta 285 mg Método de producción 38.25 kilos de partículas de óxido de magnesio que tenían un diámetro de partícula secundario promedio de 6.5 µ?t?, 2.25 kg de celulosa cristalina, 0.75 kg de almidón de maíz y 1.05 kg de croscarmelosa de sodio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor, y la mezcla resultante fue tableteada por una máquina de tableteo giratoria que tenía 36 punzones 13R con un diámetro de 8 mm a una presión de tableteo de 7.5 kN para obtener una tableta de óxido de magnesio que tenía un peso de 285 mg y un espesor de 4.5 mm.
La dureza, tiempo de desintegración y abrasión de la tableta ge muestran en la tabla 1. Ejemplo 4 Se obtuvo una tableta de óxido de magnesio con base en la misma prescripción usando las mismas etapas y dispositivos que los del ejemplo 1, excepto que se usaron partículas de óxido de magnesio que tenían un diámetro de partícula secundario promedio de 3.6 µp?. La dureza, tiempo de desintegración y abrasión de la tableta se muestran en la tabla 1. En cuanto a la distribución del tamaño de grano de los gránulos, gránulos que tenían un tamaño de 0.71 a 0.81 equivalían a 0.8% del total, aquellos que tenían un tamaño de 0.50 a 0.71 mm equivalían a 33.9%, aquellos que tenían un tamaño de 0.355 a 0.50 mm equivalían a 18.7%, aquellos que tenían un tamaño de 0.18 a 0.355 mm equivalían a 18.2%, aquellos que tenían un tamaño de 0.15 a 0.18 mm equivalían a 3.0%, aquellos que tenían un tamaño de 0.106 a 0.15 mm equivalían a 5.5% y aquellos que tenían un tamaño de 0.106 mm o menos equivalían a 19.8% cuando se usó un tamiz de 0.81 mm, y los gránulos tenían un diámetro de partícula promedio de 0.378 mm, un ángulo de reposo de 41° y una densidad aparente de 0.67 g/ml .
Ejemplo comparativo 1 (Método de tableteo directo usando partículas de óxido de magnesio granuladas) (Ejemplo de prescripción 4) Partículas de óxido de magnesio 330 mg (89.9%) Celulosa cristalina 18 mg (4.9%) Croscarmelosa de sodio 15 mg (4.1%) Estearato de calcio 4 mg (1.1%) Una tableta 367 mg Método de producción kilos de partículas de óxido de magnesio que tenían un diámetro de partícula secundario promedio de 6.50 µt?, 1.8 kg de celulosa cristalina y 1.5 kg de croscarmelosa de sodio se mezclaron juntos por una mezcladora tipo contenedor, y se añadieron además 0.4 kg de estearato de calcio y se mezclaron por la mezcladora anterior para producir gránulos. Los gránulos fueron tableteados por una máquina de tableteo giratoria que tenía 36 punzones 13R con un diámetro de 9 mm a una presión de tableteo de 9 kN para hacer una tableta de óxido de magnesio que tenía un peso de 367 mg y un espesor de 4.1 mm.
Tabla 1
Ej . : Ejemplo Ej.C: Ejemplo Comparativo
Tabla 2 Estabilidad de farmacéuticos
Ej . : Ejemplo Ej.C: Ejemplo Comparativo
Tabla 3 Desintegración en la boca Ej . : Ejemplo
La desintegración de la tableta del ejemplo comparativo 1 que se produjo a partir de partículas de óxido de magnesio mediante un método de tableteo directo fue afectada por una prueba de aceleración a lo largo del paso del tiempo y el tiempo de desintegración de la tableta fue marcadamente prolongado. En los ejemplos 1 y 3, los resultados de las pruebas de desintegración en la boca fueron casi los mismos que los resultados de la prueba de desintegración. Cuando la tableta se administró junto con agua, la sensación de tomar una tableta se perdió a los 10 segundos. Por lo tanto, la tableta se tomó fácilmente. La tableta de la presente invención puede tomarse incluso por un paciente que tenga dificultades para tragar una medicina.
Tabla 4 Prueba de diaolucion
Ej . : Ej emplo Las tabletas de los ejemplos 1 y 3 mostraron una velocidad de disolución de 85% o más en 15 minutos. Tabla 5
E . : Ej emplo Tabla 6 Prueba de efecto laxante usando animales
Ej . : Ej emplo
Se observó un estado suelto en todos los ratones nueve horas después de la administración de la muestra de prueba en los ejemplos 1 y 3, y el tiempo pico cuando el estado suelto ocurrió fue de 3 a 5 horas. Mientras tanto, no se observó estado suelto alguno en todos los ratones del grupo de control durante la prueba. Las tabletas de los ejemplos 1 y 3 de la presente invención mostraron un efecto l xante . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.