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WO2023066377A1 - 一种含氮化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种含氮化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Publication number
WO2023066377A1
WO2023066377A1 PCT/CN2022/126702 CN2022126702W WO2023066377A1 WO 2023066377 A1 WO2023066377 A1 WO 2023066377A1 CN 2022126702 W CN2022126702 W CN 2022126702W WO 2023066377 A1 WO2023066377 A1 WO 2023066377A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
independently
alkyl
substituted
ring
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/126702
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
许大强
张所明
党奎峰
Original Assignee
索智生物科技（浙江）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 索智生物科技（浙江）有限公司 filed Critical 索智生物科技（浙江）有限公司
Priority to EP22882982.6A priority Critical patent/EP4421068A1/en
Publication of WO2023066377A1 publication Critical patent/WO2023066377A1/zh

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the invention relates to a nitrogen-containing compound, its preparation method and application.
  • Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NOD-like receptor protein 3, NLRP3) is one of the key regulatory proteins in the inflammasome.
  • the NLRP3 inflammasome is a multiprotein complex composed of the NLRP3 protein itself, caspase-1, and apoptosis-associated speck-like protein containing CARD (ASC), which can recognize A variety of pathogenic microorganisms and stress-related endogenous signaling molecules.
  • NLRP3 inflammasome abnormal activation of NLRP3 inflammasome is associated with genetic CAPS disease Muckle-Wells syndrome (MWS), familial cold autoinflammatory syndrome, neonatal-onset multisystem inflammatory disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, non-alcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, asthma, nephropathy, enteritis, tumor, gout, neurodegenerative disease, diabetes and obesity are closely related to the occurrence process of various inflammatory diseases. Therefore, the occurrence and development of diseases related to the stimulatory factors that activate NLRP3 and its related molecular regulatory signaling pathways have attracted more and more attention, and it is a frontier hot spot in clinical drug research and development.
  • MFS Muckle-Wells syndrome
  • NLRP3-related diseases include recombinant IL-1 receptor antagonist anakinra, neutralizing IL-1 ⁇ antibody canakinumab, and soluble IL-1 receptor decoy rilonacept, all of which are biological products.
  • some small molecule inhibitors of NLRP3 have been reported, such as glibenclamide, parthenolide, and 3,4-methylenedioxy- ⁇ -nitrostyrene.
  • Patent documents WO2021193897, WO2020234715, WO2018015445, WO2018215818 disclose a series of NLRP3 inhibitors.
  • the structure of the above-mentioned drugs or small molecules is relatively simple. Therefore, it is necessary to develop small molecule NLRP3 inhibitors with new structures for the treatment of autoimmune diseases caused by NLRP3 mutations.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the structure of the existing NLRP3 inhibitors is relatively simple. Therefore, the present invention provides a nitrogen-containing compound, its preparation method and application. Such compounds have good inhibitory activity on NLRP3.
  • the present invention provides a compound as shown in formula I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutically acceptable salt solvate:
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are independently N or CR Z ;
  • each R Z is independently H, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • Z 1 and Z 2 are CR Z , R Z on Z 1 and Z 2 and the carbon connected to them together form a ring Y, and the ring Y is a C 5 -C 6 carbene ring, a 5-6-membered heteroalkene ring, benzene ring, 5-6 membered heteroaryl ring, C 5 -C 6 carbene ring substituted by one or more R Z-1 , 5-6 membered heteroene ring substituted by one or more R Z-2 ring, a benzene ring substituted by one or more R Z-3 or a 5-6 membered heteroaromatic ring substituted by one or more R Z-4 ;
  • R Z-1 , R Z-2 , R Z-3 and R Z-4 are denoted as a, b, c and d respectively;
  • R Z-1 , R Z-2 , R Z-3 and R Z-4 are independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or halogen;
  • R is H
  • R 1 is C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyl, C 1 to C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1 , or C 1 to C 6 alkyl substituted by one or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by multiple R 1-2 or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 1-3 ;
  • R c and R d are independently -OH, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by one or more R e , C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl or by one or more C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by R f ;
  • R e and R f are independently -OH or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • the types of the heteroatoms are independently N, One or more of O and S, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • At least one of Z 1 , Z 2 and Z 3 is N;
  • Z 1 and Z 2 are CR Z , and R Z on Z 1 and Z 2 and the carbon to which they are attached together form ring Y.
  • R Z-1 , R Z-2 , R Z-3 and R Z-4 are respectively denoted as a, b, c and d, wherein a, b, c and d can be independently as 1, 2 or 3.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R Z , can be a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • the halogen in R Z , can be F, Cl, Br or I, such as F or Cl.
  • each R Z can be independently H, F, Cl, or -CH3 .
  • the C 5 -C 6 carbene rings can be independently cyclopentene, at this time, in formula I structure can be
  • the 5-6 membered heteroalkene rings can be independently dihydrofuran rings, at this time, in formula I structure can be
  • the 5-6 membered heteroalkene rings can be independently dihydrofuran rings, at this time, in formula I structure can be
  • the 5-6 membered heteroaromatic rings can be independently furan rings, pyridine rings or pyrrole rings.
  • in formula I structure can be
  • the C 1 -C 6 alkyl groups can be independently C 1 -C 3 alkyl groups, For example methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy groups can be independently C 1 -C 3 alkoxy groups group, such as methoxy.
  • the halogens can be independently F, Cl, Br or I, such as F.
  • R Z-1 is F.
  • R Z-3 is methoxy or fluoro.
  • R Z-4 is methyl
  • the carbon atom connected to N in formula I in R 1 has chirality, and the configuration of the carbon atom is preferably R configuration; when R 1 is replaced by one or more R 1 C 1 -C 6 alkyl substituted by -1 , C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or 3-10 membered heterocycloalkane substituted by one or more R 1-3
  • R 1 is replaced by one or more R 1 C 1 -C 6 alkyl substituted by -1 , C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or 3-10 membered heterocycloalkane substituted by one or more R 1-3
  • the compound shown in formula I can be
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R 1 , can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl can be independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclobutyl or cyclohexyl.
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl in R 1 , can be independently 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl; when the 3-10 membered heterocycloalkane When the group is a bicyclic heterocycloalkyl group, it can be a 6-membered heterocycle and a 5-membered heterocycloalkyl group, such as a piperidine ring and a tetrahydropyrrole ring, preferably When the 3-10 membered heterocycloalkyl is a monocyclic heterocycloalkyl, it can be a 3-6 membered heterocycloalkyl, preferably a 5-6 membered heterocycloalkyl, such as piperidinyl, more For example
  • the C 1 -C 6 alkyl groups can be independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl or isobutyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl groups may be independently cyclopropyl or cyclobutyl.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl groups can be independently 5-6 membered heterocycloalkyl groups, such as tetrahydropyrrole base, more for example
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl groups can be independently cyclopropyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R c and R d , can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as isopropyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl groups can be independently cyclobutyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups can be independently C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl.
  • R can be any of the following structures:
  • the halogens can be independently F, Cl, Br or I, such as F or Cl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R 2 , can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • R 2 can be -CH 3 , Cl or -CF 3 .
  • Z is N.
  • Z 2 and Z 3 are independently CR Z .
  • each R Z is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • ring Y is a benzene ring, a 5-6 membered heteroaryl ring, a benzene ring substituted by one or more R Z-3 or a 5-6 membered heteroaromatic ring substituted by one or more R Z-4 .
  • ring Y is a benzene ring, a 5-6 membered heteroaryl ring, a benzene ring substituted by one or more R Z-3 or a 5-6 membered heteroaromatic ring substituted by one or more R Z-4 , and said R Z-3 and R Z-4 are independently halogen.
  • R 1 is C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or substituted by one or A 3- to 10-membered heterocycloalkyl group substituted by multiple R 1-3 .
  • R 1-2 and R 1-3 are independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C substituted by one or more R a C 6 alkyl.
  • Ra is independently -OH.
  • Z 2 and Z 3 are independently CR Z ;
  • each R Z is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Z 1 and Z 2 are CR Z , R Z on Z 1 and Z 2 and the carbon connected to them together form a ring Y, and the ring Y is a benzene ring, a 5-6 membered heteroaryl ring, surrounded by one or more A benzene ring substituted by R Z-3 or a 5-6 membered heteroaromatic ring substituted by one or more R Z-4 ;
  • R Z-3 and R Z-4 are independently halogen
  • R is H
  • R 1 is C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or one or more R 1-3 Substituted 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R 1-2 and R 1-3 are independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R a is independently -OH.
  • At least one of Z 1 , Z 2 and Z 3 is N.
  • Z is N.
  • Z is N.
  • Z3 is N.
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-1
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-1
  • R 1 is C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 ;
  • R 1-2 is independently -NH 2 or -OH; preferably, said R 1-2 Linking group located in R1 the adjacent position;
  • R is H
  • each R Z is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-1
  • R 1 is a cyclohexyl group substituted by one or more R 1-2 ;
  • R 1-2 is independently -NH 2 or -OH; preferably, said R 1-2 is located in the linking group of R 1 group the adjacent position;
  • R is H
  • each R Z is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-2
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-3
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-4
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-5
  • Z 1 and Z 2 are CR Z , and R Z on Z 1 and Z 2 and the carbon to which they are connected together form a ring Y.
  • the compound shown in formula I is a compound shown in formula I-6
  • the compound shown in formula I is any one of the following compounds:
  • the compound shown in formula I is any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a preparation method of the compound shown in formula I, which can be any one of the following methods:
  • R3 is a conventional hydroxyl protecting group in the field, such as C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by group;
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be -CH3;
  • the C 1 -C 6 alkoxy substituted C 1 -C 6 alkyl group can be -CH 2 OCH 2 CH 3 ;
  • Described solvent can be the conventional solvent of this type of reaction in this area, such as one or more of ester solvent, alcohol solvent and halogenated hydrocarbon solvent; Described ester solvent can be ethyl acetate; Described alcohol The solvent can be methanol; the halogenated hydrocarbon solvent can be methylene chloride;
  • the acid can be an acid commonly used in this type of reaction in the art, such as an inorganic acid and/or a Lewis acid;
  • the inorganic acid can be HCl;
  • the Lewis acid can be boron tribromide;
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the solvent is a halogenated hydrocarbon solvent
  • the acid is a Lewis acid
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl substituted by C 1 -C 6 alkoxy
  • the solvent is an ester solvent and/or an alcohol solvent
  • the acid is an inorganic acid
  • the method 1 may further include the following steps: in a solvent, under the action of a base, compound 2 and compound 3 undergo the following reaction to obtain the compound 1;
  • M is halogen, such as F, Cl, Br or I, preferably Cl
  • R3 is a conventional hydroxyl protecting group in the art, such as -CH3 ;
  • the solvent can be a common solvent for this type of reaction in the art, such as one or more selected from nitrogen-containing compound solvents, ether solvents or alcohol solvents, more for example selected from N-methylpyrrolidone, n-butanol and diethyl alcohol One or more of oxyhexanes;
  • the base can be a base commonly used in this type of reaction in the art, such as diisopropylethylamine;
  • M is halogen, such as F, Cl, Br or I, preferably Cl;
  • the solvent can be a common solvent for this type of reaction in the art, such as N-methylpyrrolidone;
  • the base can be a base commonly used in this type of reaction in the art, such as diisopropylethylamine;
  • L is halogen, such as F, Cl, Br or I, preferably Cl;
  • the solvent can be a common solvent for this type of reaction in the art, such as an ether solvent and/or water; the ether solvent can be 1,4-dioxane;
  • the solvent is 1,4-dioxane and H 2 O;
  • the palladium catalyst can be a palladium catalyst commonly used in this type of reaction in the art, such as Pd(PPh 3 ) 4 ;
  • the base may be a base commonly used in this type of reaction in the art, such as an alkali metal carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the present invention also provides a compound represented by formula 1, 2, 3, 4, 5 or 9,
  • the Can be can also be
  • the Can be can also be
  • the Can be can also be
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises substance X and pharmaceutically acceptable excipients;
  • the substance X is the above-mentioned compound represented by formula I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention also provides an application of substance X or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of NLRP3 inhibitors or drugs for preventing and/or treating diseases related to NLRP3;
  • the substance X is the above-mentioned compound represented by formula I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt.
  • the disease associated with NLRP3 refers to a disease responsive to NLRP3 inhibition, and the disease is selected from the group consisting of cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS), Moore-Weiss syndrome (MWS) , Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID), Multiple Sclerosis (MS), Amyotrophic Lateral Sclerosis, Rheumatoid Arthritis, Psoriasis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, nonalcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, asthma, COPD, pulmonary idiopathic fibrosis, chronic kidney disease, inflammatory bowel disease, cancer, type 1 diabetes, type 2 diabetes and gout.
  • CCS cryopyrin-associated periodic syndrome
  • MFS Familial Cold Autoinflammatory Syndrome
  • NOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease
  • MS Multiple Sclerosis
  • Rheumatoid Arthritis Psoriasis
  • Alzheimer's disease Parkinson's disease
  • the disease associated with NLRP3 is inflammatory bowel disease.
  • the present invention also provides an application of substance X or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a drug for preventing and/or treating inflammatory bowel disease;
  • the substance X is the above-mentioned compound represented by formula I, its solvate, its pharmaceutically acceptable salt or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable means relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to: hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, and the like. For details, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, 2011, 2nd Revised Edition).
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound with a solvent (including but not limited to: water, methanol, ethanol, etc.). Solvates are divided into stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. Solvates include, but are not limited to, monohydrates.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt refers to a substance formed by combining a compound with a pharmaceutically acceptable acid, base, or solvent (including but not limited to: water, methanol, ethanol, etc.). Wherein, the amount of the solvent may be stoichiometric or non-stoichiometric. Solvates of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, monohydrochloride monohydrate.
  • the structural fragment in the structure fragment means that the structural fragment is linked to the rest of the molecule through the site.
  • the site for example, means cyclohexyl.
  • a "-" at the end of a group indicates that the group is attached to the rest of the molecule through that point.
  • -COOH refers to carboxyl.
  • one or more means 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ).
  • Alkyl groups include, but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • alkoxy refers to the group R x -O-, R x is defined the same as the term “alkyl”. Alkoxy includes, but is not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like.
  • carrier ring refers to a cyclic, unsaturated monovalent carbocyclic ring with a specified number of carbon atoms (for example, C 5 ⁇ C 6 ), which has one or more (for example, 1, 2 or 3) carbon-carbon sp 2 double bond, which is a single ring, does not have aromaticity, and it meets any of the following conditions: 1. It is connected to the rest of the molecule through more than two single bonds; 2. It is connected to the molecule The rest share two atoms and a bond.
  • heteroalkene ring refers to a specified number of ring atoms (for example, 5-6 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2 or 3), and a specified heteroatom type (N, O and One or more of S), cyclic, unsaturated monovalent rings, which have one or more (eg, 1, 2 or 3) carbon-carbon sp double bonds, which are Monocyclic, not aromatic. And it satisfies any of the following conditions: 1. It is connected to the rest of the molecule through more than two single bonds; 2. It shares two atoms and one bond with the rest of the molecule.
  • heteromatic ring has a specified number of ring atoms (for example, 5-10 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2 or 3), a specified heteroatom type (in N, O and S one or more), cyclic, unsaturated monovalent groups, which are monocyclic and aromatic, and which meet any of the following conditions: 1. Through two or more single bonds and molecules The rest are connected; 2. It shares two atoms and a bond with the rest of the molecule.
  • cycloalkyl refers to a cyclic, saturated monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (eg, C 3 -C 6 ). Cycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • heterocycloalkyl refers to a specified number of ring atoms (for example, 3 to 10 members), a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2 or 3), a specified type of heteroatom (N, O and one or more of S), cyclic, saturated monovalent groups, which are monocyclic or bicyclic, preferably monocyclic.
  • a heterocycloalkyl group is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.
  • Heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except for active pharmaceutical ingredients, which are generally divided into two categories: excipients and additives.
  • excipients and additives for details, please refer to “Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition)", Handbook of Pharmaceutical Excipients (Paul J Sheskey, Bruno C Hancock, Gary P Moss, David J Goldfarb, 2020, 9th Edition).
  • treating means eliminating the cause or alleviating symptoms.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease.
  • the compound shown in formula I of the present invention has good activity in NLRP3 inhibition, can prepare the medicine that prevents and/or treats the disease associated with NLRP3, and the effect proves that the pyroptosis of human cell THP-1
  • the IC 50 value of the inhibitory activity can reach the level of ⁇ M or even nM.
  • the compound of the present invention has no inhibitory effect on hERG channels, has few side effects, and has good pharmacokinetic properties, showing a good inhibitory effect on inflammatory factors in vivo , well tolerated.
  • Step B 1-(Ethoxymethoxy)-2-iodo-3,5-xylene (compound 1.2)
  • Step C 2-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane (Compound 1.3)
  • Step D 6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-amine (compound 1.4)
  • Step E 3-Chloro-6-(2-(ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine (compound 1.5)
  • Step F (R)-6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1,2 ,4-Triazin-3-amine (Compound 1.6)
  • Step G (R)-3,5-Dimethyl-2-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)phenol (Compound 1)
  • Step A (R)-tert-butyl(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-3-yl)carbamate (Compound 2.1)
  • Step B (R)-2-(3-aminopiperidin-1-yl)ethanol (compound 3.2)
  • Step C (R)-2-(3-((6-(2-(ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl) ethanol (compound 2.3)
  • Step D (R)-2-(3-((1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-3,5 -Dimethylphenol (Compound 2)
  • Step A (R)-Ethyl 2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)acetate (Compound 3.1)
  • Step B (R)-Ethyl 2-(3-aminopiperidin-1-yl)acetate (Compound 3.2)
  • Step C (R)-2-(3-((6-(2-(ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl) ethyl acetate (compound 3.3)
  • Step D (R)-Ethyl 2-(3-((6-(2-hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)amino)piperene Pyridin-1-yl) acetate (compound 3.4)
  • Step E (R)-2-(3-((6-(2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)amino)piperidine- 1-yl)acetic acid (compound 3)
  • Step B 6,7-Dihydro-8(5H)-indoxazinone (compound 4.2)
  • Step C 1-Azabicyclo[4.3.0]azelaic acid-6,8-diene-5-oxime (Compound 4.3)
  • Step D 1,2,3,5,6,7,8,8a-Swaindolazine-8-ammonia (Compound 4.4)
  • Step E (R)-3,5-Dimethyl-2-(9-((1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolazin-9-yl)amino) -1,2,4-triazin-6-yl)phenol (Compound 4)
  • Step A (1S,2S)-N1-(6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl) Cyclohexane-1,2-diamine (compound 5.1)
  • Step B 2-(3-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-3,5-dimethylphenol (Compound 5)
  • Step A tert-butyl (R)-(1-cyclopropylpiperidin-3-yl)carbamate (Compound 6.1)
  • Step B (R)-1-Cyclopropylpiperidin-3-amine (Compound 6.2)
  • Step C (R)-N-(1-cyclopropylpiperidin-3-yl)-6-(2-(ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1, 2,4-Triazin-3-amine (Compound 6.3)
  • Step D (R)-2-(3-((1-cyclopropylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-3,5-dimethyl Phenol (Compound 6)
  • Step A 6-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (Compound 7.1)
  • Step B 3,5-Dichloro-6-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine (Compound 7.2)
  • Step C 3-chloro-6-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2,4-triazine (Compound 9.3)
  • Step D (R)-6-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1,2,4-tri Oxazin-3-amine (compound 7.4)
  • Step E (R)-5-Chloro-2-(5-methyl-3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl) Phenol (Compound 7)
  • Step A 6-(2-Methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (Compound 8.1)
  • Step B 3,5-Dichloro-6-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-triazine (compound 8.2)
  • Step C 3-Chloro-6-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-5-methyl-1,2,4-triazine (compound 8.3)
  • Step D (R)-6-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1, 2,4-Triazin-3-amine (Compound 8.4)
  • Step E (R)-2-(5-methyl-3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-5-( Trifluoromethyl)phenol (Compound 8)
  • Step B 1-(3-Methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1-one (Compound 9.2)
  • Step C 2-Bromo-1-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propan-1-one (Compound 9.3)
  • Step D 6-(3-Methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-methyl-1,2,4-triazin-3-amine (Compound 9.4)
  • Step E 3-Chloro-6-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-methyl-1,2,4-triazine (Compound 9.5)
  • Step F (R)-2-(5-methyl-3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-5-( Trifluoromethyl)pyridin-3-ol (compound 9)
  • Step B 1-(Ethoxymethoxy)-2-iodo-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzene (compound 52.2)
  • Step C 2-(2-(Ethoxymethoxy)-6-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaborane (compound 10.3)
  • Step D 6-(2-(Ethoxymethoxy)-6-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-triazin-3-amine (compound 10.4)
  • Step E 3-Chloro-6-(2-(ethoxymethoxy)-6-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-triazine (compound 10.5)
  • Step F (R)-6-(2-(Ethoxymethoxy)-6-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(1-methylpiperidine-3- base)-1,2,4-triazin-3-amine (compound 10.6)
  • Step G (R)-3-Methyl-2-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-5-( Trifluoromethyl)phenol (compound 10)
  • Step B 5-Chloro-1-(ethoxymethoxy)-2-iodo-3-toluene (compound 11.2)
  • Step C 2-(4-Chloro-2-(ethoxymethoxy)-6-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxobenzene Formaldehyde (Compound 11.3)
  • Step D 6-(4-Chloro-2-(ethoxymethoxy)-6-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-amine (compound 11.4)
  • Step E 3-chloro-6-(4-chloro-2-(ethoxymethoxy)-6-methylphenyl)-1,2,4-triazine (compound 11.5)
  • Step F (R)-6-(4-Chloro-2-(ethoxymethoxy)-6-methylphenyl)-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1, 2,4-Triazin-3-amine (compound 11.6)
  • Step G (R)-5-Chloro-3-methyl-2-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl) Phenol (Compound 11)
  • Step B 1-(3-Methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propan-1-one (compound 12.2)
  • Step C Ethyl 2-hydroxy-4-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-4-oxobutanoate (compound 12.3)
  • Step D 6-(3-Methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-methylpyridazin-3(2H)-one (compound 12.4)
  • Step E 6-Chloro-3-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4-methylpyridazine (compound 12.5)
  • Step F (R)-2-(4-Methyl-6-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)pyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine- 3-alcohol (Compound 12)
  • Step A Methyl 2-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)cyclopent-1-ene-1-carboxylate (Compound 13.1)
  • 2-Oxocyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester (5g, 35.17mmol) was dissolved in 70mL of methylene chloride, and diisopropylethylamine (6.82g, 52.75mmol) was added at -20°C, and then Trifluoromethanesulfonic anhydride (10.4 g, 36.93 mmol) was slowly added dropwise, stirred for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred for another 1 hour.
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, spin-dried, and purified by column chromatography to obtain product 13.1 (4.99 g, yield: 51.4%).
  • Step B 2-(Methoxycarbonyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid (compound 13.2)
  • Step C Dimethyl cyclopent-1-ene-1,2-dicarboxylate (compound 13.3)
  • Step D 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazine-1,4(5H)-dione (compound 13.4)
  • Step E 1,4-Dichloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine (compound 13.5)
  • Step F (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-amine (compound 13.6)
  • Step G (R)-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)- 5-(Trifluoromethyl)phenol (Compound 13)
  • Step A (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)phthalazin-1-amine (compound 14.1)
  • Step B (R)-2-(4-((1-Methylpiperidin-3-yl)amino)phthalmazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol (Compound 14 )
  • Furan-2,3-dicarboxylic acid (4.43g, 28.38mmol) was dissolved in 80mL of methanol, and thionyl chloride (13.51g, 113.52mmol) was added dropwise in an ice-water bath, and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Add 50 mL of water to the reaction solution concentrate under reduced pressure, extract with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), combine the organic phases, wash with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain the crude product 15.1 (5.3g).
  • Step B 5,6-Dihydrofuro[2,3-d]pyridazine-4,7-dione (Compound 15.2)
  • Step D (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)furo[2,3-d]pyridazin-7-amine (Compound 15.4)
  • Step E (R)-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol (compound 15)
  • Step A (R)-5-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-amine (Compound 16.1)
  • Step B ((R)-2-(8-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)pyridin[2,3-d]pyridazin-5-yl)-5-(trifluoroform base) phenol (compound 16)
  • Step A (R)-8-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-amine (Compound 17.1)
  • Step B (R)-2-(5-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)pyridin[2,3-d]pyridazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol (compound 17)
  • Step A (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)furo[2,3-d]pyridazin-7-amine (Compound 18.1)
  • Step B (R)-2-(7-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)furo[2,3-d]pyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl ) phenol (compound 18)
  • Step A (R)-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-2,3-dihydrofuro[2,3-d]pyridazin-7-yl)- 5-(Trifluoromethyl)phenol (Compound 19)
  • Step B Diethyl 2-(2-(dibenzylamino)ethyl)-3-oxosuccinate (compound 20.2)
  • Step C Diethyl pyrrolidine-2,3-dicarboxylate (compound 20.3)
  • Step D Diethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (compound 20.4)
  • Step E 1H-Pyrrole-2,3-dicarbohydrazide (Compound 20.5)
  • Step F 5,6-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-4,7-dione (Compound 20.6)
  • Step G 4,7-Dichloro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine (Compound 20.7)
  • Step H (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-amine (Compound 20.8)
  • Step I (R)-2-(7-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1H-pyrrole[2,3-d]pyridazin-4-yl)-5-(tri Fluoromethyl)phenol (compound 20)
  • Step A ((R)-7-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-amine (Compound 21.1)
  • Step B (R)-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1H-pyrrole[2,3-d]pyridazin-7-yl)-5-(tri Fluoromethyl)phenol (compound 21)
  • Step A ((3R)-1-(1-Hydroxypropan-2-yl)piperidin-3-yl)carbamate tert-butyl ester (Compound 22.1)
  • Step B 2-((R)-3-Aminopiperidin-1-yl)propan-1-ol (Compound 22.2)
  • Step C 2-((R)-3-((6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl) propan-1-ol (compound 22.3)
  • Step D 2-(3-(((3R)-1-(1-Hydroxypropan-2-yl)piperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)- 3,5-Dimethylphenol (compound 22)
  • Step A tert-butyl (R)-(1-(2-amino-2-oxyethyl)piperidin-3-yl)carbamate (Compound 23.1)
  • Step B (R)-2-(3-aminopiperidin-1-yl)acetamide (compound 23.2)
  • Step C (R)-2-(3-((6-(2-(ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl) acetamide (compound 23.3)
  • Step D (R)-2-(3-((6-(2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)amino)piperidine- 1-yl)acetamide (compound 23)
  • Step A (R)-Methyl 2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)acetate (Compound 24.1)
  • Step B ((R)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)acetic acid (compound 24.2)
  • Compound 24.1 (1.6 g) was dissolved in 5 mL of THF solution and added Lithium hydroxide aqueous solution (30mg) was stirred at room temperature for 12 hours, extracted with ethyl acetate, combined organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain crude product 24.2 (1.5g) .
  • Step C tert-butyl ((R)-1-(2-(((S)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-3-yl)carbamate ( Compound 24.3)
  • Step D 2-((R)-3-Aminopiperidin-1-yl)-N-((S)-1-hydroxypropan-2-yl)acetamide (Compound 24.4)
  • Step E 2-((R)-3-((6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl)-N-((S)-1-hydroxypropan-2-yl)acetamide (compound 24.5)
  • Step F 2-((R)-3-((6-(2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)amino)piperidine- 1-yl)-N-((S)-1-hydroxypropan-2-yl)acetamide (compound 24)
  • Step A ((R)-1-(2-(((1s,3S)-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-3-yl)amino tert-butyl formate (compound 25.1)
  • Step B 2-((R)-3-Aminopiperidin-1-yl)-N-((1s,3S)-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)acetamide (compound 25.2)
  • Step C 2-((R)-3-((6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3- Base) amino) piperidin-1-yl)-N-((1s,3S)-3-hydroxyl-3-methylcyclobutyl)acetamide (compound 25.3)
  • Step D N-((1s,3S)-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)-2-((R)-3-((6-(2-hydroxy-4,6-dimethyl Phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)amino)piperidin-1-yl)acetamide (compound 25)
  • Step A (R)-6-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3yl)-1,2,4,5-tetrazin-3-amine (compound 26.1)
  • Step B (R)-6-(2-(Ethoxymethoxy)-4,6-dimethylphenyl)-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1,2 ,4,5-tetrazine-3-amine (compound 26.2)
  • Step C (R)-3,5-Dimethyl-2-(6-((1-methylpiperidin-3yl)amino)-1,2,4,5-tetrazin-3yl)phenol (Compound 26)
  • Step A (R)-4-(2-(Ethoxymethoxy)-4-methylphenyl)-N-(1-methylpiperidin-3-yl)phthalmazine-1 -amine (compound 27.1)
  • Step B (R)-5-Methyl-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)phthalmazin-1-yl)phenol (Compound 27)
  • Step A (R)-5-Chloro-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)phthalmazin-1-yl)phenol (Compound 28)
  • Step A (4-(4-Chloro-2-(ethoxymethoxy)-6-methylphenyl)-N-((R)-1-methylpiperidin-3-yl)o-phenyl Dimethazin-1-amine (Compound 29.1)
  • LCMS monitored the reaction to be complete. Add 30 mL of water to the reaction solution to quench, extract with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), combine the organic phases, wash with saturated brine, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and purify by column chromatography to obtain the product 29.1 (35 mg, yield: 22%).
  • Step B 5-Chloro-3-methyl-2-(4-((R)-1-methylpiperidin-3-yl)amino)phthalazin-1-yl)phenol (compound 29)
  • Step A (R)-4-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)pyrido[3,4-d]pyridazin-1-amine (Compound 30.1)
  • Step B (R)-2-(1-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)pyrido[3,4-d]pyridazin-4-yl)-5-(trifluoroform base) phenol (compound 30)
  • Step A ((R)-1-Chloro-N-(1-methylpiperidin-3-yl)pyrido[3,4-d]pyridazin-4-amine (Compound 31.1)
  • Step B (R)-2-(4-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)pyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoroform base) phenol (compound 31)
  • Step A Ethyl 2-(4-chloro-2-methoxybenzamido)acetate (Compound 32.1)
  • Step B Ethyl 2-(4-chloro-2-methoxyphenylthioamino)acetate (compound 32.2)
  • Step C 3-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6(1H)-one (Compound 32.3)
  • Step D 6-Chloro-3-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazine (compound 32.4)
  • Step E 6-Chloro-3-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine (compound 32.5)
  • Step F (R)-3-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-N-(1-methylpiperidin-3-yl)-1,2,4-triazin-6-amine (compound 32.6)
  • Step G (R)-5-Chloro-2-(6-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-1,2,4-triazin-3-yl)phenol (Compound 32)
  • Example 7 Example 8 and Example 10, respectively with (2-methoxyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid and (2-methoxyl-4-chlorophenyl)boronic acid and Intermediate 1.3 is used as raw material, and (R)-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride is replaced by (1R,2R)-2-aminocyclohexyl-1-ol, (cis)-3- Amino-methylcyclobutyl-1-ol, (1R,3R)-3-aminocyclohexanol, and intermediates 3.2, 4.2, 22.2, and 23.2 were synthesized in five steps to obtain the following examples 33-48 respectively compound of.
  • Example 14 using 1,4-dichlorophthalimazine and its analogues as raw materials, the (R)-1-methylpiperidin-3-amine hydrochloride was replaced by (1R, 2R) -2-aminocyclohexyl-1-ol, (cis)-3-amino-methylcyclobutyl-1-ol, (1R,3R)-3-aminocyclohexanol, and intermediates 3.2, 4.2, 22.2 and 23.2, through two-step chemical reactions, the following compounds of Examples 64-101 were synthesized respectively.
  • Example 32 we obtained the following compounds of Examples 102-106.
  • Frozen medium (cell freezing medium)
  • THP-1 cells were taken out of liquid nitrogen and placed in a 37°C water bath until the ice melted. The cells were added to 5 mL of warm cell culture medium and centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes. Discard the supernatant and resuspend in new cell culture medium.
  • THP-1 cells were cultured in cell culture medium and passaged every 2-3 days. Cells with a concentration of 5 ⁇ 10 5 cells/mL were passaged every two days, and cells with a concentration of 3 ⁇ 10 5 cells/mL were passaged every three days, and the cell density was maintained between 5 ⁇ 10 5 and 1.5 ⁇ 10 6 viable cells/mL ( It is best to use cells that have been passaged less than 30 passages to maintain a high transfection efficiency).
  • Tecan was used to add 1% of the products of Examples 1-155 to the cell plate as the sample treatment group and DMSO as the blank control group. Place the cell plate in an incubator at 37°C and 5% CO 2 for 1 h.
  • the capture antibody mAb Mt175 was diluted to 2 ⁇ g/mL with PBS (1:250), 15 ⁇ L per well was added to the cell plate, and left overnight at 4 °C.

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Abstract

如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物、其制备方法及其应用。该类含氮化合物对NLRP3有较好的抑制活性。

Description

一种含氮化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2021年10月22日的中国专利申请202111233736.X和申请日为2022年3月18日的中国专利申请2022102735083的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物、其制备方法及应用。
背景技术
炎症反应是机体常见的生理、病理活动，炎症小体在该反应中发挥重要调控作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)是炎症小体中关键的调控蛋白之一。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。
有研究发现激活NLRP3的刺激因子及其相关分子调控信号通路与多种疾病的发生、发展密切相关。例如NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wells syndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。因此，与激活NLRP3的刺激因子及其相关分子调控信号通路有关疾病的发生与发展越来越受到广泛关注，是临床药物研究开发的前沿热点方向。
当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL-1受体拮抗剂anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab和可溶性IL-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年报道了一些NLRP3小分子抑制剂，如：格列苯脲、小白菊素(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯。专利文献WO2021193897、WO2020234715、WO2018015445、WO2018215818公开了一系列NLRP3抑制剂。然而上述药物或者小分子的结构较为单一。因此，有必要开发全新结构的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有NLRP3抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提 供了一种含氮化合物、其制备方法及应用。该类化合物对NLRP3有较好的抑制活性。
本发明提供一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
Figure PCTCN2022126702-appb-000001
其中，Z 1、Z 2和Z 3独立地为N或CR Z；
各R Z独立地为H、卤素或C 1-C 6烷基；
或者，Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为C 5～C 6碳烯环、5～6元杂烯环、苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-1取代的C 5～C 6碳烯环、被一个或多个R Z-2取代的5～6元杂烯环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环；
其中，R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4的个数分别记为a、b、c和d；
R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4独立地为C 1～C 6烷基、C 1～C 6的烷氧基或卤素；
R为H；
R 1为C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基；
R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为-NH 2、-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～6元杂环烷基、-(S＝O) 2-C 1～C 6烷基、被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R b取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R g取代的3～6元杂环烷基；
R a、R b和R g独立地为-OH、-COOH、-(C＝O)NH 2、-(C＝O)NHR c、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R d取代的C 3～C 6环烷基；
R c和R d独立地为-OH、C 1～C 6烷基、被一个或多个R e取代的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R f取代的C 3～C 6环烷基；
R e和R f独立地为-OH或C 1～C 6烷基；
R 2为卤素、C 1～C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基；
所述的5～6元杂烯环、5～6元杂芳环、3～10元杂环烷基和3～6元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
所述如式I所示的化合物满足以下条件中的至少一个：
(1)Z 1、Z 2和Z 3中至少一个为N；
(2)Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y。
某一实施方案中，R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4的个数分别记为a、b、c和d，其中a、b、c和d可独立地为1、2或3。
某一实施方案中，R Z中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R Z中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I，例如F或Cl。
某一实施方案中，各R Z可独立地为H、F、Cl或-CH 3。
某一实施方案中，环Y中，所述的C 5～C 6碳烯环可独立地为环戊烯，此时，式I中
Figure PCTCN2022126702-appb-000002
结构可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000003
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂烯环可独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
Figure PCTCN2022126702-appb-000004
结构可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000005
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂烯环可独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
Figure PCTCN2022126702-appb-000006
结构可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000007
某一实施方案中，环Y中，所述的5～6元杂芳环可独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环，此时，式I中
Figure PCTCN2022126702-appb-000008
结构可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000009
Figure PCTCN2022126702-appb-000010
某一实施方案中，
Figure PCTCN2022126702-appb-000011
可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000012
Figure PCTCN2022126702-appb-000013
某一实施方案中，R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为C 1～C 3的烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6的烷氧基可独立地为C 1～C 3烷氧基，例如甲氧基。
某一实施方案中，R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的卤素可独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
某一实施方案中，R Z-1为F。
某一实施方案中，R Z-3为甲氧基或氟。
某一实施方案中，R Z-4为甲基。
某一实施方案中，R 1中与式I中的N相连的碳原子具有手性，所述的碳原子的构型较佳地为R构型；当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基时，所述如式I所示的化合物可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000014
某一实施方案中，R 1中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为C 1～C 3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R 1中，所述的C 3～C 6环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基 或环己基，优选为环丁基或环己基。
某一实施方案中，R 1中，所述的3～10元杂环烷基可独立地为3～10元的单环或双环杂环烷基；当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其可为6元杂环并5元杂环烷基，例如哌啶环并四氢吡咯环，优选为
Figure PCTCN2022126702-appb-000015
当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其可为3～6元杂环烷基，优选为5～6元杂环烷基，例如哌啶基，更例如
Figure PCTCN2022126702-appb-000016
某一实施方案中，R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基。
某一实施方案中，R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的C 3～C 6环烷基可独立地为环丙基或环丁基。
某一实施方案中，R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的3～6元杂环烷基可独立地为5～6元杂环烷基，例如四氢吡咯基，更例如
Figure PCTCN2022126702-appb-000017
某一实施方案中，R a和R b中，所述的C 3～C 6环烷基可独立地为环丙基。
某一实施方案中，R c和R d中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为C 1～C 3烷基，例如异丙基。
某一实施方案中，R c和R d中，所述的C 3～C 6环烷基可独立地为环丁基。
某一实施方案中，R e和R f中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为C 1～C 3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R 1可为以下结构中的任一种：
Figure PCTCN2022126702-appb-000018
Figure PCTCN2022126702-appb-000019
某一实施方案中，R 2中，所述的卤素可独立地为F、Cl、Br或I，例如为F或Cl。
某一实施方案中，R 2中，所述的C 1～C 6烷基可独立地为C 1～C 3烷基，例如甲基。
某一实施方案中，R 2可为-CH 3、Cl或-CF 3。
某一实施方案中，Z 1为N。
某一实施方案中，Z 2和Z 3独立地为CR Z。
某一实施方案中，各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基。
某一实施方案中，当Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个 R Z-4取代的5～6元杂芳环。
某一实施方案中，当Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环，所述的R Z-3和R Z-4独立地为卤素。
某一实施方案中，R 1为C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基。
某一实施方案中，R 1-2和R 1-3独立地为-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基。
某一实施方案中，R a独立地为-OH。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物中，
Z 1为N；
Z 2和Z 3独立地为CR Z；
各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
或者，Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环；
R Z-3和R Z-4独立地为卤素；
R为H；
R 1为C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基；
R 1-2和R 1-3独立地为-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基；
R a独立地为-OH。
某一实施方案中，Z 1、Z 2和Z 3中至少一个为N。
某一实施方案中，Z 1为N。
某一实施方案中，Z 2为N。
某一实施方案中，Z 3为N。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000020
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000021
其中，R 1为被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基；R 1-2独立地为-NH 2或-OH；较佳地，所述的R 1-2位于R 1中连接基团
Figure PCTCN2022126702-appb-000022
的邻位；
R为H；
各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 2为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000023
其中，R 1为被一个或多个R 1-2取代的环己基；R 1-2独立地为-NH 2或-OH；较佳地，所 述的R 1-2位于R 1中连接基团
Figure PCTCN2022126702-appb-000024
的邻位；
R为H；
各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 2为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-2所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000025
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-3所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000026
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-4所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000027
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-5所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000028
某一实施方案中，Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-6所示的化合物
Figure PCTCN2022126702-appb-000029
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
Figure PCTCN2022126702-appb-000030
Figure PCTCN2022126702-appb-000031
Figure PCTCN2022126702-appb-000032
Figure PCTCN2022126702-appb-000033
Figure PCTCN2022126702-appb-000034
Figure PCTCN2022126702-appb-000035
Figure PCTCN2022126702-appb-000036
Figure PCTCN2022126702-appb-000037
Figure PCTCN2022126702-appb-000038
Figure PCTCN2022126702-appb-000039
Figure PCTCN2022126702-appb-000040
Figure PCTCN2022126702-appb-000041
Figure PCTCN2022126702-appb-000042
Figure PCTCN2022126702-appb-000043
Figure PCTCN2022126702-appb-000044
Figure PCTCN2022126702-appb-000045
Figure PCTCN2022126702-appb-000046
Figure PCTCN2022126702-appb-000047
Figure PCTCN2022126702-appb-000048
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
Figure PCTCN2022126702-appb-000049
Figure PCTCN2022126702-appb-000050
Figure PCTCN2022126702-appb-000051
Figure PCTCN2022126702-appb-000052
Figure PCTCN2022126702-appb-000053
本发明还提供一种如式I所示化合物的制备方法，其可为以下方法中的任一种：
方法1：
其包含以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，化合物1进行如下所示的反应，即可；
Figure PCTCN2022126702-appb-000054
其中，上述各式中，除R 3外其余各取代基的定义均如前所述；R 3为本领域常规的羟基保护基，例如C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基；
所述的C 1～C 6烷基可为-CH3；所述的C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基可为-CH 2OCH 2CH 3；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酯类溶剂、醇类溶剂和卤代烃溶剂的一种或多种；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂可为甲醇；所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷；
所述的酸可为本领域此类反应常用酸，例如无机酸和/或路易斯酸；所述的无机酸可为HCl；所述的路易斯酸可为三溴化硼；
较佳地，当R 3为C 1～C 6烷基时，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，所述的酸为路易斯酸；
较佳地，当R 3为C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基时，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂，所述的酸为无机酸；
所述的方法1可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物2和化合物3进行如下所示的反应，得到所述的化合物1即可；
Figure PCTCN2022126702-appb-000055
其中，除M和R 3外，上述各取代基的定义均如前所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；R 3为本领域常规的羟基保护基，例如-CH 3；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如选自含氮化合物溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂的一种或多种，更例如选自N-甲基吡咯烷酮、正丁醇和二氧六环的一种或多种；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法2：
其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物9和化合物3进行如下所示的反应，即可；
Figure PCTCN2022126702-appb-000056
其中，除M外，上述各取代基的定义均如前所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮；
所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
方法3：
其包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂和碱的作用下，化合物4和化合物5进行如下所示的反应，即可；
Figure PCTCN2022126702-appb-000057
其中，除L外，上述各取代基的定义均如前所述；L为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂和/或水；所述的醚类溶剂可为1,4-二氧六环；
较佳地，所述的溶剂为1,4-二氧六环和H 2O；
所述的钯催化剂可为本领域此类反应常用钯催化剂，例如Pd(PPh 3) 4；
所述的碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
本发明还提供了一种如式1、2、3、4、5或9所示化合物，
Figure PCTCN2022126702-appb-000058
其中，上述各式中，各取代基的定义均如前所述。
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2022126702-appb-000059
可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000060
又可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000061
Figure PCTCN2022126702-appb-000062
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2022126702-appb-000063
可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000064
又可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000065
Figure PCTCN2022126702-appb-000066
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2022126702-appb-000067
可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000068
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2022126702-appb-000069
可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000070
又可为
Figure PCTCN2022126702-appb-000071
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质X和药学上可接受的辅料；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供一种物质X或上述药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某一方案中，所述与NLRP3相关的疾病是指对NLRP3抑制有响应的疾病，所述疾病选自冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔兹海默症、帕金森病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、肺部特发性纤维化、慢性肾脏疾病、炎症性肠炎、肿瘤、1型糖尿病、2型糖尿病和痛风。
在某一方案中，所述与NLRP3相关的疾病为炎症性肠炎。
本发明还提供一种物质X或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症性肠炎药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通 过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。溶剂合物包括但不限于：一水合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。其中，溶剂的数量可以是化学计量的，也可以是非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于：单盐酸盐一水合物。
结构片段中的
Figure PCTCN2022126702-appb-000072
是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。例如，
Figure PCTCN2022126702-appb-000073
是指环己基。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，-COOH是指羧基。
术语“一个或多个”是指1个、2个或3个，优选为1个或2个。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C 1～C 6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团R X-O-，R X的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“碳烯环”是指具有指定碳原子数(例如，C 5～C 6)的、环状的、不饱和的一价碳环，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp 2双键，其为单环，不具有芳香性，且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“杂烯环”是指具有指定环原子数(例如，5～6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价环，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp 2双键，其为单环，不具有芳香性。且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“杂芳环”具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环，具有芳香性，且其满足下述任一条件：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C 3～C 6)的、环状的、饱和的一价烃基。环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022126702-appb-000074
等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环或双环，优选为单环。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022126702-appb-000075
等。
术语“药学上可接受的辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David J Goldfarb,2020,9th Edition)。
术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
积极进步效果，本发明如式I所示的化合物在NLRP3抑制方面具有良好的活性，可以制备预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物，效果证明对人源细胞THP-1的焦亡的抑制活性的IC 50值可达到μM甚至nM级别，进一步地，本发明化合物对hERG通道无抑制作用，副作用小，且具有良好的药代动力学性质，表现出了良好的体内炎症因子的抑制效果，耐受性良好。
具体实施方式
在下述实施例中进一步详细公开了一些实施方案，这些实施例并不意图以任何方式限制所述权利要求的范围。
实施例1
Figure PCTCN2022126702-appb-000076
(R)-3,5-二甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000077
步骤A：2-碘-3,5-二甲基苯酚(化合物1.1)
将3,5-二甲基苯酚(10.0g,81.86mmol)溶解到400mL甲苯中，冷却至0℃，分批加入钠氢(6.55g,163.71mmol)，在0℃和氮气保护下搅拌50分钟，升高至室温继续搅拌15分钟，再次冷却至0℃，分批加入碘(20.78g,81.86mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入0.5M盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.1(15g，产率：74％)。
步骤B：1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3,5-二甲苯(化合物1.2)
将化合物1.1(5.0g，20.16mmol)溶解到到60mL的N’N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入碳酸铯(6.57g，20.16mmol)和氯甲基乙醚(2.48g，26.20mmol)，让该反应在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.2(5.0g，产率：81％)。
步骤C：2-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(化合物1.3)
将化合物1.2(3.65g，11.92mmol)加入到60mL1,4-二氧六环中，然后加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(3.05g，23.85mmol)，三乙胺(3.6g，35.77mmol)，Pd(OAc) 2(267mg，1.19mmol)和CyJohnphos(835mg，2.38mmol)，让该反应在95℃和氮气保护下搅拌过夜。将反应液过滤，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.3(1.74g，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z：307.2(M+1).
步骤D：6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物1.4)
将化合物6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(1.00g,5.71mmol)和化合物1.3(1.75g,5.71mmol)溶解在30mL的二氧六环和5mL水中，加入碳酸铯(5.57g，17.14mmol)和PdCl 2(dppf)(466mg，0.57mmol)，反应液在100 ℃和氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.4(390mg，产率：28％)。LCMS ESI(+)m/z：275.2(M+1).
步骤E：3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物1.5)
将化合1.4(390mg，1.42mmol)溶解于30mL乙腈中，然后在0度和氮气保护下，加入氯化铜(287mg，2.13mmol)和亚硝酸叔丁酯(220mg，2.13mmol)，反应液在60℃下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.5(158mg，产率：38％)。LCMS ESI(+)m/z：294.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物1.6)
将化合物1.5(44mg，0.15mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(43mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(77mg，0.60mmol)，反应液在180℃,微波条件下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物1.6(30mg，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z：372.2(M+1).
步骤G：(R)-3,5-二甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物1)
将化合物1.6(30mg，0.08mmol)溶解于8mL的盐酸/乙酸乙酯(2M(mol/L))中，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物1(20mg，产率：80％)。LCMS ESI(+)m/z：314.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.89(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.64(m,1H),6.67(s,1H),6.62(s,1H),4.39-4.37(m,1H),3.62(d,J＝12.6Hz,1H),3.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.09–2.81(m,2H),2.80(s,3H),2.26(s,3H),2.10(s,4H),1.90 (dd,J＝41.2,8.6Hz,2H),1.69–1.50(m,1H).
实施例2
Figure PCTCN2022126702-appb-000078
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000079
步骤A：(R)-叔丁基(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物2.1)
将(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(1g，5mmol)溶解在10mL乙腈溶液中，加入溴乙醇(812mg，6.5mmol)、碳酸钠(800mg，7.5mmol)，60℃下搅拌6小时。过滤反应液，旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物2.1(1.1g，产率:90％)。LCMS ESI(+)m/z：245.2(M+1).
步骤B:(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙醇(化合物3.2)
将化合物2.1(1.1g，4.5mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，加入4mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，得到粗品化合物2.2(2g，产率:100％)。LCMS ESI(+)m/z：145.2(M+1).
步骤C:(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙醇(化合物2.3)
将化合物2.2(110mg，0.43mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)、二异丙基乙胺(111mg，0.8mmol)，微波160℃下搅拌3小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物2.3(50mg，产率:80％)。LCMS ESI(+)m/z：402.2(M+1).
步骤D:(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物2)
将化合物2.3(50mg，0.13mmol)溶解在5mL乙酸乙酯溶液中，加入5mL盐酸乙酸乙酯，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，反相制备纯化得到化合物2(25mg，产率:58％)。LCMS ESI(+)m/z：344.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.28(s,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),4.50(s,1H),3.85(s,2H),3.70(s,2H),3.54(s,2H),3.23(s,2H),2.93(d,J＝9.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),1.96(d,J＝12.4Hz,2H),1.63(d,J＝11.8Hz,1H).
实施例3
Figure PCTCN2022126702-appb-000080
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000081
步骤A：(R)-乙基2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸酯(化合物3.1)
将(R)-叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(500mg，2.5mmol)溶解在10mL乙腈溶液中，加入溴乙酸乙酯(406mg，3.25mmol)、碳酸钠(400mg，3.75mmol)，60℃下搅拌6小时。过滤反应液，旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.1(670mg，产率:93％)。LCMS ESI(+)m/z：287.2(M+1).
步骤B：(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物3.2)
将化合物3.1(670mg，2.34mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，加入4mL三氟乙 酸，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，得到粗品化合物3.2(1.5g，产率:100％)。LCMS ESI(+)m/z：187.1(M+1).
步骤C：(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物3.3)
将化合物3.2(60mg，0.20mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(68mg，0.23mmol)、二异丙基乙胺(133mg，1.02mmol)，微波160℃下搅拌3小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.3(60mg，产率:66％)。LCMS ESI(+)m/z：444.3(M+1).
步骤D：(R)-乙基2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸酯(化合物3.4)
将化合物3.3(60mg，0.14mmol)溶解在5mL乙酸乙酯溶液中，加入5mL盐酸乙酸乙酯，室温下搅拌2小时。旋干溶剂，柱层析纯化得到化合物3.4(100mg，产率:58％)。LCMS ESI(+)m/z：386.2(M+1).
步骤E：(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(化合物3)
将化合物3.4(100mg，0.26mmol)溶解在5mL乙醇和1mL水溶液中，加入氢氧化钠(52mg，1.3mmol)，室温下搅拌1小时。旋干溶剂，反相制备纯化得到化合物3(20mg，产率:22％)。LCMS ESI(+)m/z：358.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,1H),6.60(s,2H),4.06(s,1H),3.21(s,2H),3.08(d,J＝8.9Hz,1H),2.83(d,J＝10.7Hz,1H),2.39(t,J＝10.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.88(d,J＝8.7Hz,1H),1.74(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),1.60(d,J＝10.6Hz,1H),1.42(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例4
Figure PCTCN2022126702-appb-000082
(R)-3,5-二甲基-2-(9-((1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-9-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
Figure PCTCN2022126702-appb-000083
步骤A：4-(吡咯-1-基)丁酸甲酯(化合物4.1)
将2,5-二甲氧基四氢呋喃(5.1g，38.7mmol)，4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(6.0g，38.7mmol)和醋酸钠(3.21g，38.7mmol)加入到60mL水和39mL乙酸的混合液中，加热升温至80℃反应2小时。反应液用100mL二氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得产物4.1(4.52g，产率：70％)。LCMS ESI(+)m/z：168.1(M+1).
步骤B：6,7-二氢-8(5H)-吲哚嗪酮(化合物4.2)
将化合物4.1(4.52g，27.1mmol)溶解在180mL二氯甲烷中，在氮气氛围下冷却至0℃左右，缓慢滴加三溴化磷(7.8g，28.7mmol)于反应液中，冰水浴下反应30分钟结束反应。反应液加入到70mL冰水中淬灭反应，加入碳酸氢钠饱和溶液调PH至中性，分层，有机相水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得产物4.2(1.64g，产率：44.9％)。LCMS ESI(+)m/z：136.1(M+1).
步骤C：1-氮杂双环[4.3.0]壬二酸-6,8-二烯-5-肟(化合物4.3)
将化合物4.2(1.24g，9.18mmol),盐酸羟胺(1.27g，1.27mmol)和乙酸钠(2.48g，30.2mmol)加入到14mL水和14mL乙醇的混合液中，升温至80℃反应2小时结束反应。反应液减压浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯溶解，水洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得白色固体产物4.3(1.1g，产率：79.7％)。LCMS ESI(+)m/z：151.1(M+1).
步骤D:1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-氨(化合物4.4)
将化合物4.3(300mg，2.2mmol),二氧化铂(40mg，0.17mmol)加入到50mL甲醇中，加氢至0.1Mpa.室温搅拌反应2小时结束反应。反应液过滤，滤液浓缩至干得化合物4.4(250mg，产率:81.1％)LCMS ESI(+)m/z：141.1(M+1).
步骤E:(R)-3,5-二甲基-2-(9-((1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-9-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物4)
将化合物4.4(50mg，0.357mmmol)、3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(40mg,0.136mmol)、N,N-二异丙基乙胺(184.6mg，1.4mmol)加入到3mL二氧六环中，微波升温加热至140℃反应1小时结束反应。反应液用20mL二氯甲烷萃取，水洗， 合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得化合物4(10mg，产率:21.7％)。LCMS ESI(+)m/z：340.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(d,J＝11.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),6.60(s,2H),3.10–2.96(m,4H)，2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.96(dd,J＝29.5,9.3Hz,4H),1.70–1.46(m,6H).
实施例5
Figure PCTCN2022126702-appb-000084
2-(3-((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000085
步骤A：(1S,2S)-N1-(6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)环己烷-1,2-二胺(化合物5.1)
将(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(22.8mg，0.2mmol)，3-氯-6-(2-乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(29.3mg，0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.7mg，0.3mmol)溶于3mL正丁醇，置于微波160℃反应2小时。反应液浓缩，得到化合物5.1的粗品，直接用于下一步。
步骤B：2-(3-((1S,2S)-2-氨基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物5)
将化合物5.1粗品溶解于5mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M)中，室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化后得到化合物5(25mg，产率：64.6％)。LCMS ESI(+)m/z：314.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.42(d,J＝17.9Hz,1H), 8.31–8.05(m,3H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),4.08(s,1H),3.38–2.99(m,1H),2.24(s,3H),2.16–2.06(m,4H),2.02(d,J＝11.7Hz,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,2H),1.58–1.35(m,2H),1.34–1.20(m,2H).
实施例6
Figure PCTCN2022126702-appb-000086
(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000087
步骤A：叔丁基(R)-(1-环丙基哌啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物6.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(300mg，1.5mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(522mg，3mmol)溶解于8mL四氢呋喃和8mL甲醇中，然后在室温和氮气保护下，依次加入氰基硼氢化钠(141mg，2.25mmol)、冰醋酸(450mg，7.5mmol)和4A活性分子筛(0.5g)，反应液在60℃下搅拌7小时。TLC监测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物用乙酸乙酯溶解，并用1M的氢氧化钠(4mL)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品产物6.1(489mg，产率：100％)。
步骤B：(R)-1-环丙基哌啶-3-胺(化合物6.2)
将化合物6.1(489mg，2mmol)溶解于4mL的盐酸/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物6.2(369mg，产率：100％)。
步骤C：(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物6.3)
将化合物6.2(50mg，0.28mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(40mg，0.14mmol)和二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)， 反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物6.3(60mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：398.1(M+1).
步骤D：(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物6)
将化合物6.3(60mg，0.15mmol)溶解于3mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物6(20mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：340.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.45(s,1H),8.33(d,J＝16.9Hz,1H),8.14(d,J＝92.0Hz,2H),6.62(d,J＝10.1Hz,3H),4.64–4.10(m,2H),3.04(dd,J＝22.3,11.0Hz,2H),2.89(s,1H),2.23(s,4H),2.07(s,5H),1.88(d,J＝29.6Hz,3H),1.58(s,1H),1.24(s,1H),1.12(d,J＝10.6Hz,2H),0.81(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例7
Figure PCTCN2022126702-appb-000088
(R)-5-氯-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000089
步骤A：6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物7.1)
将化合物(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(1.00g,5.36mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(1.24g,6.44mmol)溶解在25mL二氧六环和3mL水中，加入碳酸钾(2.22g，16.1mmol)和PdCl 2(dppf)(390mg，0.536mmol)，反应液在100℃和氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，用柠檬酸溶液调节pH至4,用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.1(1.27g，产率：94％)。LCMS ESI(+)m/z：254(M+1).
步骤B：3,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物7.2)
将化合物7.1(1.27g，5.01mmol)溶解于20mL三氯氧磷中，加入二异丙基乙胺2mL，反应液在100℃和氮气保护下10小时。将反应液减压浓缩，剩余物滴加到100mL水中，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.2(780mg，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z：290(M+1).
步骤C：3-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物9.3)
将化合物7.2(280mg，0.964mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，冷却至-60℃，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(1.93mL，1.93mmol)，反应液在-60℃搅拌0.5小时，然后逐渐升高至-20℃，继续搅拌1小时。向反应液加入氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物7.3(35mg，产率：14％)。LCMS ESI(+)m/z：270(M+1)。
步骤D：(R)-6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物7.4)
将化合物7.3(35mg，0.13mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(31mg，0.168mmol)溶解于3mL正丁醇中，加二异丙基乙胺(66.8mg，0.518mmol)，反应液在150℃和氮气保护下微波反应2小时。将反应液减压浓缩，剩余物通过柱层析纯化得到产物7.4(60mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：348.2(M+1)。
步骤E：(R)-5-氯-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物7)
将化合物7.4(60mg，0.172mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，在0℃和氮气保护下滴加三溴化硼(173mg，0.690mmol)，在0℃搅拌1小时。滴加5mL水淬灭反应，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物7(15mg，产率：26％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.65-10.61(m,2H),8.13-8.10(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.69–3.48(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.04–2.73(m,5H),2.24(d,J＝5.3Hz,3H),2.04(d,J＝11.2Hz,1H),1.98–1.73(m,2H),1.59–1.42(m,1H).
实施例8
Figure PCTCN2022126702-appb-000090
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000091
步骤A：6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物8.1)
将(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(900mg,4.09mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(943mg,4.91mmol)溶解在10mL二氧六环和1mL水中，加入碳酸钾(1.69g，12.28mmol)和PdCl 2(dppf)(297mg，0.40mmol)，反应液在100℃和氮气保护下微波反应2小时。向反应液中加入水50mL，用柠檬酸溶液调节pH至4,用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.1(1.08g，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z：288.1(M+1).
步骤B：3,5-二氯-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪(化合物8.2)
将化合物8.1(800mg，2.79mmol)溶解于10mL三氯氧磷中，加入二异丙基乙胺1mL，反应液在100℃和氮气保护下7小时。将反应液减压浓缩，剩余物滴加到100mL水中，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.2(640mg，产率：71％)。LCMS ESI(+)m/z：324(M+1).
步骤C：3-氯-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物8.3)
将化合物8.2(100mg，0.31mmol)溶解于6mL无水四氢呋喃中，冷却至-60℃，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(0.46mL，0.46mmol)，反应液在-60℃搅拌0.5小时，然后逐渐升高至-20℃，继续搅拌1小时。向反应液加入氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物8.3(15mg，产率：16％)。LCMS ESI(+)m/z：304(M+1).
步骤D：(R)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物8.4)
将化合物8.3(15mg，0.05mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(10mg，0.05mmol)溶解于3mL正丁醇中，加二异丙基乙胺(32mg，0.247mmol)，反应液在180℃和氮气保护下微波反应2小时。将反应液减压浓缩，剩余物通过柱层析纯化得到产物8.4(30mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：382.2(M+1).
步骤E：(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物8)
将化合物8.4(30mg，0.08mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，在0℃和氮气保护下滴加三溴化硼(59mg，0.23mmol)，在0℃搅拌1小时。滴加5mL水淬灭反应，用碳酸氢钠溶液调节pH至8,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物8(7mg，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z：368.2(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.50(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.34-4.30(m,1H),3.50(d,J＝14.1Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.91–2.75(m,2H),2.74(s,3H),2.32(s,3H),2.18–2.00(m,2H),1.97–1.79(m,1H),1.72-1.66(m,1H).
实施例9
Figure PCTCN2022126702-appb-000092
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000093
步骤A：3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(化合物9.1)
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.0g,14.56mmol)溶解于30mL甲醇中，加入甲醇钠 (1.18g，21.84mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，打浆析出类固体，过滤得粗品，真空干燥得化合物9.1(2.52g，产率：86％)。LCMS ESI(+)m/z：203(M+1).
步骤B：1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-酮(化合物9.2)
将化合物9.1(1.58g,7.82mmol)用20mLTHF溶解，在冰水浴氮气保护下乙基溴化镁(11.7mL,11.71mmol)，反应液在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.2(730mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：234.1(M+1).
步骤C：2-溴-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-酮(化合物9.3)
将化合物9.2(570mg，2.45mmol)用20mL乙腈溶解，加入NBS(522mg，2.94mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)，反应液在60℃下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.3(625mg，产率：82％)。LCMS ESI(+)m/z：312，314(M+1).
步骤D：6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物9.4)
将化合物9.3(280mg，0.87mmol)溶解于10mLDMF中，加入氨基胍盐酸盐(114mg，1.04mmol)，三乙胺(264mg，2.61mmol)和碘化钠(130mg，0.87mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到产物9.4(70mg，产率：28％)。LCMS ESI(+)m/z：286.1(M+1).
步骤E：3-氯-6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪(化合物9.5)
将化合物9.4(70mg，0.25mmol)溶解于4mLTHF中，加入无水氯化铜(50mg，0.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(38mg，0.37mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物9.5(13mg，产率：17％)。LCMS ESI(+)m/z：305(M+1).
步骤F：(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(化合物9)
将化合物9.5(13mg，0.04mmol)溶解于3mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(16mg，0.09mmol)和二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，反应液在160℃微波下 搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物9(2.4mg，产率：16％)。LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝16.5Hz,2H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(s,1H),3.52(d,J＝10.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.1Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),2.74(s,3H),2.65(s,3H),2.16–2.01(m,2H),1.85(ddd,J＝21.3,10.6,3.8Hz,1H),1.75–1.62(m,1H).
实施例10
Figure PCTCN2022126702-appb-000094
(R)-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000095
步骤A：2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(化合物10.1)
将3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(500mg,2.84mmol)溶解7mL的甲苯中，冰浴下加入钠氢(227mg，5.68mmol)并搅拌半个小时，然后加入碘(720mg，2.84mmol),冰浴下搅拌3小时，然后用盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到产物10.1(457mg，收率：53.2％)。LCMS ESI(+)m/z：303.1(M+1).
步骤B：1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(化合物52.2)
将化合物10.1(457mg,1.51mmol)溶解4mL的DMF中，冰浴下加入碳酸铯(493mg，1.51mmol)和(氯甲氧基)乙烷(179mg,1.89mmol)并搅拌3个小时，然后用水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到产物10.2(160mg，收率：29.4％)。LCMS ESI(+)m/z：361.1(M+1).
步骤C：2-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(化合物10.3)
将化合物10.2(160mg，0.444mmol)加入到3mL1,4-二氧六环中，然后加入联硼酸频那醇酯(284mg，2.22mmol)、三乙胺(328mg，3.24mmol)、CyJohnphos(中文全称2-(二环己基膦基)联苯)(39mg,0.111mmol)和Pd(OAc) 2(15mg，0.066mmol)，让该反应在95℃下搅拌18小时，将反应液过滤，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.3(50mg，产率：31.3％)。LCMS ESI(+)m/z：361.1(M+1).
步骤D：6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物10.4)
将化合物10.3(50mg,0.139mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(25mg,0.139mmol)溶解在2mL二氧六环和0.2mL水中，加入碳酸铯(91mg，0.278mmol)和Pd(PPh 3) 4(32mg，0.028mmol)，微波环境中反应液在110℃和氮气保护下搅拌2小时。向反应液中加入水10mL，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.4(31mg)。LCMS ESI(+)m/z：329.1(M+1).
步骤E：3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪(化合10.5)
将化合物10.4(31mg，0.095mmol)溶解于2mL乙腈中，然后在0度和氮气保护下，加入氯化铜(19mg，0.143mmol)和亚硝酸叔丁酯(15mg，0.143mmol)，反应液在60℃下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物10.5(15mg，产率：45.3％)。LCMS ESI(+)m/z：348.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物10.6)
将化合物10.5(15mg，0.043mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(10mg，0.052mmol)和二异丙基乙胺(27mg，0.215mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品产物10.6(15mg)。LCMS ESI(+)m/z：425.1(M+1).
步骤G：(R)-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物10)
将化合物10.6(20mg，0.08mmol)溶解于8mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)溶液中，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物10(3mg)。LCMS ESI(+)m/z：367.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.30(s,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),3.99(s,1H),2.93(s,1H),2.68(d,J＝12.1Hz,1H),2.20(d,J＝16.1Hz,6H),1.92(dd,J＝23.5,11.8Hz,3H),1.78–1.67(m,1H),1.55(d,J＝12.5Hz,1H),1.40–1.30(m,1H).
实施例11
Figure PCTCN2022126702-appb-000096
(R)-5-氯-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000097
步骤A：5-氯-2-碘-3-甲基苯酚(化合物11.1)
将5-氯-2-碘-3-甲基苯胺(1g，3.74mmol)溶解于4.5mL HCl(1M)中，然后在冰水浴下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(310mg，4.49mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟后，将浓硫酸(1.8mL)加入到反应液中，并加热回流1小时。TLC监测反应完全。向反应液 中加水溶液淬灭，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物经柱层析纯化得到产物11.1(578mg，产率：57％)。
步骤B：5-氯-1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲苯(化合物11.2)
将11.1(578mg，2.15mmol)和(氯甲氧基)乙烷(407mg，4.3mmol)溶解于40mL的DMF中，然后在室温下，加入碳酸铯(1.4g，4.3mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。向反应液中加水溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物经柱层析纯化得到产物11.2(416mg，产率：59％)。
步骤C：2-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(化合物11.3)
将化合物11.2(416mg，1.27mmol)加入到5mL1,4-二氧六环中，然后加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(488mg，3.81mmol)，三乙胺(530μL，3.81mmol)，Pd(OAc) 2(57mg，0.254mmol)和CyJohnphos(2-(二环己基膦基)联苯)(134mg，0.381mmol)，让该反应在100℃和氩气保护下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.3(217mg，产率：53％)。
步骤D：6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物11.4)
将化合物11.3(217mg,0.67mmol)和6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(98mg,0.56mmol)溶解在6mL二氧六环和1mL水中，加入碳酸铯(547mg，1.68mmol)和PdCl 2(dppf)(129mg，0.112mmol)，反应液在100℃和氩气保护下搅拌16小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.4(84mg，产率：43％)。LCMS ESI(+)m/z：295.1(M+1)。
步骤E：3-氯-6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物11.5)
将化合物11.4(84mg，0.285mmol)溶解于5mL乙腈中，然后冰水浴和氮气保护下，加入氯化铜(58mg，0.428mmol)和亚硝酸叔丁酯(44mg，0.428mmol)。然后将反应液在60℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物11.5(8mg，产率：9％)。LCMS ESI(+)m/z：315.1(M+1).
步骤F：(R)-6-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(化合物11.6)
将化合物11.5(8mg，0.0256mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺 (5mg，0.0282mmol)和二异丙基乙胺(16mg，0.128mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物11.6(25mg)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1)。
步骤G：(R)-5-氯-3-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(化合物11)
将化合物11.6(25mg，0.064mmol)溶解于3mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物11(6.5mg，产率：76％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.83(s,1H),6.76(d,J＝1.8Hz,1H),5.45–5.32(m,1H),4.29(s,1H),4.11(s,1H),3.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(d,J＝8.1Hz,1H),3.53(d,J＝11.9Hz,1H),2.99(d,J＝11.9Hz,1H),2.94(t,J＝6.3Hz,3H),2.30(s,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,1H),2.11(d,J＝15.0Hz,1H),2.02(d,J＝6.0Hz,1H),1.66(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例12
Figure PCTCN2022126702-appb-000098
(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000099
步骤A：3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(化合物12.1)
将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.0g,14.56mmol)溶解于30mL甲醇中，加入甲醇钠(1.18g，21.84mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，打浆析出类固体，过滤得粗品，真空干燥得化合物12.1(2.52g，产率：86％)。LCMS ESI(+)m/z：203(M+1).
步骤B：1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-酮(化合物12.2)
将化合物12.1(1.58g,7.82mmol)用20mLTHF溶解，在冰水浴氮气保护下乙基溴化镁(11.7mL,11.71mmol)，反应液在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物12.2(730mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：234.1(M+1).
步骤C：2-羟基-4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(化合物12.3)
将化合物12.2(200mg，0.86mmol)用10mL THF溶解，-78℃下滴加LDA(0.65mL，1.29mmol)，保温-78℃搅拌30分钟，加入2-氧代乙酸乙酯(132mg，1.29mmol)，反应液在-78℃和氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物粗品12.3(306mg)。LCMS ESI(+)m/z：318.1(M+1).
步骤D：6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物12.4)
将化合物12.3(306mg，0.97mmol)溶解于10mL无水乙醇中，加入水合肼(485mg，9.70mmol)，反应液在90℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，得到化合物粗品12.4(282mg)，直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：286.1(M+1).
步骤E：6-氯-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哒嗪(化合物12.5)
将化合物12.4(282mg，0.99mmol)溶解于5mL三氯氧磷中，反应液在60℃下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，向残余物中加入水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物12.5(110mg，产率：37％)。LCMS ESI(+)m/z：304(M+1).
步骤F：(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(化合物12)
将化合物12.5(110mg，0.36mmol)溶解于3mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(101mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(233mg，1.80mmol)，反应液在150℃微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物12(10.4mg，产率：8％)。LCMS ESI(+)m/z：368.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(s,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(d,J＝0.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝13.0,9.0,3.8Hz,1H),3.30(s,1H),3.03–2.93(m,1H),2.65–2.42(m,8H),2.11– 2.02(m,1H),1.95(ddt,J＝12.9,8.6,4.5Hz,1H),1.88–1.74(m,1H),1.59–1.47(m,1H).
实施例13
Figure PCTCN2022126702-appb-000100
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000101
步骤A：2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-1-烯-1-羧酸甲酯(化合物13.1)
将2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(5g，35.17mmol)溶解于70mL的二氯甲烷中，-20度下加入二异丙基乙胺(6.82g，52.75mmol),然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.4g,36.93mmol),搅拌1小时后升温到室温再搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化后得到产物13.1(4.99g,收率：51.4％)。LCMS ESI(+)m/z：275.1(M+1).
步骤B：2-(甲氧基羰基)环戊-1-烯-1-羧酸(化合物13.2)
将化合物13.1(5g，18.2mmol)溶解于100mL的DMF中，冰浴下加入甲酸钠(3.7g，54mmol)、氯化锂(2.3g,54mmol)、醋酸酐(3.7g,36mmol)、二异丙胺(3.6g,36mmol)和醋酸钯(0.4g,1.8mmol)，室温下搅拌3小时后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物13.2(1.32g,收率：42.6％)。 LCMS ESI(+)m/z：171.1(M+1).
步骤C：环戊-1-烯-1,2-二甲酸二甲酯(化合物13.3)
将化合物13.2(1.32g，7.75mmol)溶解于50mL甲醇中，冰浴下缓慢滴加氯化亚砜(10mL),室温下搅拌3小时后，反应液直接拉干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物13.3(1.1g,收率：77.1％)。LCMS ESI(+)m/z：185.1(M+1).
步骤D：2,3,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-1,4(5H)-二酮(化合物13.4)
将化合物13.3(1.1g，5.98mmol)溶解于50mL乙醇中，室温下加入水合肼(3g,60.1mmol),加热到90度搅拌3小时后，反应液直接拉干，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.4(230mg,收率：25％)。LCMS ESI(+)m/z：153.1(M+1).
步骤E：1,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪(化合物13.5)
将化合物13.4(230mg，1.51mmol)溶解于5mL三氯氧磷中，加热到90度搅拌1小时后，反应液直接拉干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.5(280mg,收率：98.1％)。LCMS ESI(+)m/z：189.1(M+1).
步骤F：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-胺(化合物13.6)
将化合物13.5(80mg，0.422mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(272mg,2.11mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(100mg,0.548mmol),微波加热到180度搅拌5小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物13.6(53mg,收率：47.1％)。LCMS ESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤G：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物13)
将化合物13.6(53mg，0.198mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(49mg，0.238mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(161mg，0.495mmol)和Pd(PPh 3) 4(45mg，0.037mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物13(13mg，产率：17.5％)。LCMS ESI(+)m/z：373.2(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(d,J＝120.2Hz,1H),8.39(d,J＝112.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.66–4.37(m,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,2H),3.46–3.32(m,2H),3.22(t,J＝7.6Hz,1H), 2.97(dt,J＝29.4,7.4Hz,4H),2.79(dd,J＝9.3,4.6Hz,3H),2.16(p,J＝9.9,8.8Hz,2H),2.02–1.52(m,3H).
实施例14
Figure PCTCN2022126702-appb-000102
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000103
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物14.1)
将1,4-二氯邻苯二甲嗪(100mg，0.5mmol)溶解于2mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(103mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(323mg，2.5mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物14.1(61mg，产率：46％)。LCMS ESI(+)m/z：277.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物14)
将化合物14.1(61mg，0.22mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(56mg,0.27mmol)，Pd(PPh 3) 4(51mg,0.044mmol)和碳酸铯(215mg,0.66mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物14(40mg，产 率：45％)。LCMS ESI(+)m/z：403.1(M+1)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.28(s,1H),11.11(s,2H),10.77(s,1H),9.76(s,2H),9.44(d,J＝8.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.24–8.15(m,2H),8.11(td,J＝7.5,3.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝7.6,3.7Hz,2H),7.48(s,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),4.84(s,1H),4.65(d,J＝7.1Hz,1H),3.71(t,J＝13.9Hz,3H),3.28(s,2H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.95(s,2H),2.84(s,7H),2.21(d,J＝11.1Hz,2H),2.09(d,J＝9.6Hz,1H),1.99(s,2H),1.84(dd,J＝24.3,11.2Hz,3H).
实施例15
Figure PCTCN2022126702-appb-000104
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000105
步骤A：呋喃-2,3-二甲酸二甲酯(化合物15.1)
将呋喃-2,3-二羧酸(4.43g,28.38mmol)溶解于80mL甲醇中，冰水浴下滴加二氯亚砜(13.51g，113.52mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品产物15.1(5.3g)。LCMS ESI(+)m/z：185(M+1).
步骤B：5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(化合物15.2)
将化合物15.1(5.3g，28.80mmol)溶解于100mL无水乙醇中，加入水合肼(14.4g，288mmol)，反应液在90℃下搅拌16小时。向反应液中加入水50mL，减压浓缩，残余物加2M HCl(15mL),在100℃下搅拌3小时，室温下抽滤，固体真空干燥得化合物15.2(2.52g，产率：57％)。LCMS ESI(+)m/z：153(M+1).
步骤C：4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪(化合物15.3)
将化合物15.2(820mg，5.39mmol)用15mL三氯氧磷溶解，加入吡啶(0.85g，10.79mmol)，反应液在,100℃下搅拌1小时。将反应液旋干，向残余物中加入冰水50mL，用饱和碳酸氢钠调节pH至7-8，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物15.3(500mg，产率：50％)。LCMS ESI(+)m/z：189,191(M+1).
步骤D：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物15.4)
将化合物15.3(500mg，2.67mmol)溶解于10mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(745mg，4.01mmol)和二异丙基乙胺(1.72g，13.35mmol)，反应液在180℃微波下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物15.4(100mg，产率：14％)。LCMS ESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤E：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物15)
将化合物15.4(100mg，0.38mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(78mg，0.38mmol)溶解在4mL二氧六环和0.8mL水中，加入碳酸铯(366mg，1.14mmol)和Pd(PPh 3) 4(46mg，0.04mmol)，反应液在120℃和氮气保护微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物15(8.9mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：393.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),4.65(s,1H),4.57(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.47(dd,J＝13.4,3.0Hz,1H),3.21–3.03(m,3H),2.98(s,3H),2.93(s,1H),2.33(d,J＝11.4Hz,1H),2.24–2.13(m,2H),2.12–1.98(m,2H),1.84(qd,J＝12.7,4.3Hz,1H).
实施例16
Figure PCTCN2022126702-appb-000106
(R)-2-(8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000107
步骤A：(R)-5-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺(化合物16.1)
将5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(200mg，1.0mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(206mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(645mg，5.0mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物16.1(110mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),7.66(s,1H),4.48(s,1H),3.60(s,1H),3.11(s,2H),1.76(dd,J＝27.1,17.6Hz,4H),1.30–1.14(m,3H).
步骤B：((R)-2-(8-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物16)
将化合物16.1(69mg，0.25mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(62mg,0.30mmol)，Pd(PPh 3) 4(58mg,0.050mmol)和碳酸铯(244mg,0.75mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物16(36mg，产率：36％)。LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45–9.18(m,1H),8.33(t,J＝9.5Hz,1H),8.20–8.00(m,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0 Hz,1H),7.36(s,1H),4.67(d,J＝32.3Hz,1H),3.89(dd,J＝24.9,10.4Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.16(dd,J＝21.3,7.6Hz,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),2.34(d,J＝12.4Hz,1H),2.19(d,J＝14.8Hz,1H),2.14–1.98(m,1H),1.89(dt,J＝12.8,9.7Hz,1H).
实施例17
Figure PCTCN2022126702-appb-000108
(R)-2-(5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000109
步骤A：(R)-8-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-胺(化合物17.1)
将5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(200mg，1.0mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(206mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(645mg，5.0mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物17.1(36mg，产率：13％)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(d,J＝4.2Hz,1H),8.90(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.39–4.16(m,1H),3.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.70(d,J＝11.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.95(ddd,J＝30.1,12.5,6.6Hz,3H),1.80–1.69(m,1H),1.59(td,J＝12.2,3.8Hz,1H),1.42(ddd,J＝23.5,12.0,4.1Hz,1H),1.24(d,J＝11.9Hz,1H).
步骤B：(R)-2-(5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物17)
将化合物17.1(36mg，0.13mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(32mg,0.16mmol)，Pd(PPh 3) 4(30mg,0.026mmol) 和碳酸铯(127mg,0.39mmol),让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物17(5mg，产率：10％)。LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.55(d,J＝8.3Hz,1H),9.35–9.24(m,4H),9.14(d,J＝8.1Hz,3H),8.16(dt,J＝8.3,4.1Hz,3H),7.80–7.68(m,4H),7.36(d,J＝8.1Hz,3H),7.31(s,3H),4.68(t,J＝11.5Hz,4H),3.91(d,J＝11.8Hz,4H),3.60(d,J＝12.0Hz,4H),3.48(dd,J＝6.6,4.9Hz,1H),3.21–3.04(m,6H),2.99(s,7H),2.93(s,3H),2.45–2.29(m,4H),2.29–2.13(m,4H),2.13–1.99(m,5H),1.99–1.79(m,3H).
实施例18
Figure PCTCN2022126702-appb-000110
(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000111
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物18.1)
将化合物15.3(500mg，2.67mmol)溶解于10mL正丁醇中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(745mg，4.01mmol)和二异丙基乙胺(1.72g，13.35mmol)，反应液在180℃微波下搅拌4小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物18.1(40mg， 产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：267.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物18)
将化合物18.1(40mg，0.15mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(46mg，0.23mmol)溶解在4mL二氧六环和0.8mL水中，加入碳酸铯(147g，0.45mmol)和Pd(PPh 3) 4(23mg，0.02mmol)，反应液在120℃和氮气保护微波下搅拌3小时。向反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物18(4.0mg，产率：7％)。LCMS ESI(+)m/z：393.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),4.62(s,1H),3.94(s,1H),3.58(d,J＝15.3Hz,1H),2.95(s,5H),2.24(d,J＝24.7Hz,2H),2.02(s,1H),1.81(s,1H).
实施例19
Figure PCTCN2022126702-appb-000112
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000113
步骤A：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物19)
将(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(55mg, 0.14mmol)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钯碳(110mg)，反应液在室温下氢气保护搅拌24小时。将反应液过滤，减压浓缩，向反应液中加入水50mL，减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物19(17.2mg，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z：395.2(M+1)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,3H),7.00–6.94(m,1H),5.01(t,J＝9.4Hz,3H),4.51(s,1H),4.41(t,J＝11.6Hz,1H),3.79(t,J＝11.5Hz,1H),3.58(dd,J＝18.8,8.5Hz,3H),3.38(t,J＝9.4Hz,3H),3.17–2.98(m,3H),2.96(s,3H),2.90(s,1H),2.28(t,J＝16.5Hz,1H),2.05(ddd,J＝27.9,23.4,8.9Hz,3H),1.75(qd,J＝12.8,4.1Hz,1H).
实施例20
Figure PCTCN2022126702-appb-000114
(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000115
步骤A：4-(二苄基氨基)丁酸乙酯(化合物20.1)
将4-溴代丁酸乙酯(10.0g,51.3mmol)溶解到100mL的DMF中，然后依次加入二苄胺(10.1g，51.3mmol)、碳酸钾(14.2g，102.6mmol)和碘化钾(852mg，5.13mmol)， 让该反应在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(4×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.1(11.4g，产率：72％)。
步骤B：2-(2-(二苄基氨基)乙基)-3-氧代琥珀酸二乙酯(化合物20.2)
将化合物20.1(11.4g,36.7mmol)和草酸二乙酯(5.36g,36.7mmol)溶于100mL甲苯中，室温下加入叔丁醇钾(4.94g,44.07mmol)，并在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.2(8.6g，产率：57％)。
步骤C：吡咯烷-2,3-二甲酸二乙酯(化合物20.3)
将化合物20.2(4.1g,10mmol)溶于50mL乙醇中，室温下加入Pd/C(820mg，20％)，并在氢气氛围下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液通过铺有硅藻土的抽滤漏斗，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.3(1.5g，产率：70％)。
步骤D：1H-吡咯-2,3-二羧酸二乙酯(化合物20.4)
将化合物20.3(1.5g,6.97mmol)溶于60mL无水二氯甲烷中，室温下加入活性二氧化锰(4.5g)，并在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液通过铺有硅藻土的抽滤漏斗，减压浓缩，柱层析纯化得到产物20.4(333mg，产率：23％)。
步骤E：1H-吡咯-2,3-二甲酰肼(化合物20.5)
将化合物20.4(333mg,1.58mmol)溶于20mL乙醇中，室温下加入水合肼(790mg，15.8mmol)，并在80℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品20.5(338mg，产率：100％)。
步骤F：5,6-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(化合物20.6)
将化合物20.5(338mg,1.58mmol)溶于20mL 2M的盐酸溶液中，并在100℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品20.6(358mg，产率：100％)。
步骤G：4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(化合物20.7)
将化合物20.6(358mg,1.58mmol)溶于8mL三氯氧磷中，室温下加入DIPEA(2mL)，并在100℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到化合物20.7(147mg，产率：49％)。
步骤H：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-胺(化合物20.8)
将化合物20.7(147mg，0.78mmol)溶解于4mL的NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶- 3-胺(98mg，0.86mmol)和二异丙基乙胺(501mg，3.9mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物20.8(45mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：266.1(M+1).
步骤I：(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物20)
将化合物20.8(45mg，0.17mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42mg,0.20mmol)，Pd(PPh 3) 4(39mg,0.034mmol)和碳酸铯(166mg,0.51mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物20(4mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93–7.84(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.95–6.89(m,1H),4.65–4.46(m,1H),4.10–3.85(m,1H),3.65–3.52(m,1H),3.09(ddd,J＝29.2,13.8,11.6Hz,2H),2.97(s,2H),2.89(d,J＝6.3Hz,1H),2.35(d,J＝12.7Hz,1H),2.18(d,J＝14.8Hz,1H),2.10–1.93(m,2H),1.87–1.68(m,1H).
实施例21
Figure PCTCN2022126702-appb-000116
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000117
步骤A：((R)-7-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-胺(化合物21.1)
将4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(147mg，0.78mmol)溶解于4mL NMP中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(98mg，0.86mmol)和二异丙基乙胺(501mg，3.9mmol)，反应液在180℃微波条件下搅拌5小时。LCMS监测反应完全。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经柱层析纯化得到产物21.1(45mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：266.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物21)
将化合物21.1(45mg，0.17mmol)加入到2.2mL 1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42mg,0.20mmol)，Pd(PPh 3) 4(39mg,0.034mmol)和碳酸铯(166mg,0.51mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物21(7mg，产率：11％)。LCMS ESI(+)m/z：392.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.23(s,1H),4.59(d,J＝39.9Hz,1H),3.89(d,J＝10.9Hz,1H),3.58(d,J＝12.5Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),3.13(dd,J＝6.0,4.3Hz,1H),3.06(t,J＝13.0Hz,1H),2.95(d,J＝19.1Hz,4H),2.32(d,J＝9.8Hz,1H),2.17(d,J＝14.3Hz,1H),1.98(d,J＝32.6Hz,2H),1.82(tt,J＝17.2,8.6Hz,1H).
实施例22
Figure PCTCN2022126702-appb-000118
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000119
步骤A：((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物22.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(200mg，1mmol)和2-溴丙醇(138mg，1mmol)溶解于8mL DMF中，然后加入碳酸钾(276mg，2mmol)和碘化钾(166mg,1mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物22.1(230mg，产率：89.1％)。LCMS ESI(+)m/z：259.1(M+1).
步骤B：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)丙-1-醇(化合物22.2)
将化合物22.1(1.4g，5.4mmol)溶解于15mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物22.2(1.2g，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：159.1(M+1).
步骤C：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇(化合物22.3)
将化合物22.2(30mg，0.102mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(62mg，0.204mmol)和二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物22.3(50mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：415.2(M+1).
步骤D：2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基苯酚(化合物22)
将化合物22.3(50mg，0.105mmol)溶解于3mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物22(1.6mg)。 LCMS ESI(+)m/z：357.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),9.54(s,1H),9.01(s,1H),8.37–8.19(m,1H),7.88(s,1H),6.72–6.52(m,2H),4.48(s,1H),4.24(s,1H),3.41(t,J＝9.8Hz,3H),3.20(s,1H),3.11–2.74(m,2H),2.23(s,3H),2.07(s,4H),1.92(d,J＝10.9Hz,2H),1.84(s,1H),1.60(td,J＝14.3,11.8,7.9Hz,2H),1.25(d,J＝1.5Hz,3H).
实施例23
Figure PCTCN2022126702-appb-000120
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000121
步骤A：(R)-(1-(2-氨基-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物23.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(200mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(138mg，1mmol)溶解于8mL的DMF中，然后加入碳酸钾(276mg，2mmol)和碘化钾(166mg,1mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物23.1(230mg，产率：89.1％)。LCMS ESI(+)m/z：258.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23.2)
将化合物23.1(1.4g，5.4mmol)溶解于15mL 2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物23.2(1.2g，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：158.21(M+1).
步骤C：(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23.3)
将化合物23.2(30mg，0.102mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(62mg，0.204mmol)和二异丙基乙胺(90mg， 0.70mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物23.3(50mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：414.1(M+1).
步骤D：(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物23)
将化合物23.3(50mg，0.105mmol)溶解于3mL的盐酸/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物23(1.6mg)。LCMS ESI(+)m/z：356.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.62(d,J＝166.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(s,2H),7.68(s,1H),6.67(s,1H),6.61(s,1H),4.44(s,1H),3.97(s,3H),3.47(d,J＝12.1Hz,2H),3.01(d,J＝36.2Hz,2H),2.23(s,4H),2.08(s,4H),1.97–1.81(m,3H),1.63–1.46(m,1H).
实施例24
Figure PCTCN2022126702-appb-000122
2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000123
步骤A：(R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(化合物24.1)
将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(1g，5mmol)和2-溴乙酸甲酯(835mg，5mmol)溶解于10mL的DMF中，然后加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘化钾(830mg,5mmol)，反应液在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到产物24.1(1.6g，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：273.1(M+1).
步骤B：((R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(化合物24.2)将化合物24.1(1.6g)溶于5mL的THF溶液中，加入氢氧化锂水溶液(30mg)室温下搅拌12小时,用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品产物24.2(1.5g)。LCMS ESI(+)m/z：259.1(M+1).
步骤C：((R)-1-(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物24.3)
将化合物24.2(200mg,0.775mmol)溶于3mL的DMF中，冰浴下加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇(70mg,0.93mmol)、二异丙基乙胺(295mg,2.32mmol)和T 3P的DMF溶液(50wt％,739mg,1.16mmol),然后室温下搅拌2个小时。反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物24.3(240mg)。LCMS ESI(+)m/z：316.1(M+1).
步骤D：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24.4)
将化合物24.3(240mg)溶解于15mL2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物24.4(120mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤E：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24.5)
将化合物24.4(120mg，0.6mmol)溶解于2mL正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物24.5(70mg)。LCMS ESI(+)m/z：472.1(M+1).
步骤F：2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(化合物24)
将化合物24.5(70mg)溶解于3mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)溶液中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物24(6mg)。LCMS ESI(+)m/z：414.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.67(d,J＝90.1 Hz,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),6.66–6.57(m,2H),4.42(s,1H),3.94(s,2H),3.83(p,J＝6.3Hz,1H),3.67(d,J＝11.3Hz,1H),3.46(d,J＝12.2Hz,1H),3.33(qd,J＝10.8,5.6Hz,2H),3.02(s,1H),2.90(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),2.23(s,3H),2.07(s,4H),1.88(d,J＝32.1Hz,2H),1.57(q,J＝10.4,9.3Hz,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例25
Figure PCTCN2022126702-appb-000124
N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪)-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000125
步骤A：((R)-1-(2-(((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-2-氧乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物25.1)
将(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸(200mg,0.775mmol)溶于10mL的DMF中，冰浴下加入(1s,3s)-3-氨基-1-甲基环丁烷-1-醇(162mg,0.929mmol)、二异丙基乙胺(500mg,3.1mmol)和T 3P的DMF溶液50％(739mg,
0.929mmol)，然后室温下搅拌2个小时。反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物25.1(250mg)。LCMS ESI(+)m/z：342.1(M+1).
步骤B：2-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(化合物25.2)
将化合物25.1(250mg)溶解于15mL2M盐酸/乙酸乙酯中，室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物25.2(120mg，产率：100％)。LCMS ESI(+)m/z：242.1(M+1).
步骤C：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(化合物25.3)
将化合物25.2(120mg，0.25mmol)溶解于2mL的正丁醇中，加入3-氯-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪(50mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，反应液在150℃微波条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品产物25.3(85mg)。LCMS ESI(+)m/z：498.1(M+1).
步骤D：N-((1s,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-((R)-3-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪)-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(化合物25)
将化合物25.3(85mg，0.09mmol)溶解于3mL氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到产物25(36mg)。LCMS ESI(+)m/z：440.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.71(d,J＝113.8Hz,1H),8.93(d,J＝7.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),6.73–6.51(m,2H),4.39(d,J＝24.6Hz,1H),3.95(d,J＝3.0Hz,2H),3.78(p,J＝7.9Hz,1H),3.73–3.55(m,1H),3.44(d,J＝11.8Hz,1H),3.13–2.82(m,2H),2.33–2.17(m,5H),2.07(s,4H),2.00–1.75(m,4H),1.67–1.44(m,1H),1.22(s,3H).
实施例26
Figure PCTCN2022126702-appb-000126
(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3基)氨基)-1,2,4,5-四嗪-3基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000127
步骤A：(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3基)-1,2,4,5-四嗪-3-胺(化合物26.1)
将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(250mg，1.66mmol)溶于13mL甲基叔丁基醚中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(467mg，2.5mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.3mmol)，室温反应过夜。反应液用碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物26.1(22.5mg，产率：5.9％)。LCMS ESI(+)m/z：229.1(M+1).
步骤B：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4,5-四嗪-3-胺(化合26.2)
将化合物26.1(12.5mg，0.055mmol)和(2-乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)硼酸(18.4mg,0.08mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环和0.2mL水中，加入碳酸铯(45mg，0.14mmol)和BrettPhos-Pd-G4(中文名：甲烷磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))(5mg)，氮气保护下，室温反应过夜。将反应液减压浓缩，柱层析纯化得到产物26.2(8mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：373.2(M+1)。
步骤C：(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3基)氨基)-1,2,4,5-四嗪-3基)苯酚(化合物26)
将化合物26.2(8mg，0.022mmol)溶解于2mL甲醇中，加入2mL的氯化氢的甲醇(4M)溶液，室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化后得到化合物26(5.9mg，产率：76.5％)。LCMS ESI(+)m/z：315.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.69(s,1H),6.64(s,1H),4.52–4.31(m,1H),3.98–3.79(m,1H),3.61–3.47(m,1H),3.02(td,J＝12.9,3.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.89(s,1H),2.30(s,3H),2.29–2.24(m,1H),2.21–2.16(m,1H),2.13(s,3H),2.10–1.98(m,1H),1.75(ddd,J＝25.4,12.8,3.9Hz,1H).
实施例27
Figure PCTCN2022126702-appb-000128
(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000129
步骤A：(R)-4-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物27.1)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(100mg，0.36mmol)和2-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(127mg,0.432mmol)溶解在4mL二氧六环和0.4mL水中，加入碳酸铯(352mg，1.08mmol)和PdCl 2(dppf)(53mg，0.072mmol)，反应液在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水30mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物27.1(103mg，产率：69％)。LCMS ESI(+)m/z：407.2(M+1).
步骤B：(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物27)
将化合物27.1(103mg，0.25mmol)溶解于2M盐酸/乙酸乙酯5mL，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物27(30mg，产率：34％)。LCMS ESI(+)m/z：349.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.68(d,J＝7.0Hz,3H),8.27(t,J＝7.6Hz,4H),8.12(t,J＝7.7Hz,4H),8.04(d,J＝8.0Hz,4H),7.35(d,J＝7.7Hz,4H),7.04–6.87(m,9H),4.72(d,J＝23.8Hz,5H),3.91(d,J＝11.8Hz,4H),3.58(d,J＝12.0Hz,4H),3.46(dd,J＝9.5,7.8Hz,1H),3.20–3.00(m,8H),2.95(d,J＝19.2Hz,13H),2.43(s,13H),2.31(t,J＝13.6Hz,5H),2.18(d,J＝14.6Hz,3H),1.99(dt,J ＝36.6,8.6Hz,9H).
实施例28
Figure PCTCN2022126702-appb-000130
(R)-5-氯-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000131
步骤A：(R)-5-氯-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物28)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(70mg，0.25mmol)加入到3.3mL1,4-二氧六环/H 2O(V:V＝10:1)中，然后加入(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(52mg,0.30mmol)，Pd(PPh 3) 4(58mg,0.05mmol)和碳酸铯(244mg,0.75mmol)，让该反应在120℃微波条件下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物28(14mg，产率：15％)。LCMS ESI(+)m/z：469.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06(s,1H),8.68(d,J＝4.3Hz,3H),8.28(t,J＝7.8Hz,4H),8.13(t,J＝7.7Hz,5H),7.99(d,J＝8.2Hz,4H),7.48(d,J＝8.1Hz,4H),7.23–7.00(m,9H),4.70(d,J＝27.6Hz,5H),3.90(d,J＝11.7Hz,4H),3.59(d,J＝12.1Hz,4H),3.47(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),3.12(ddd,J＝31.7,22.9,12.5Hz,8H),2.95(d,J＝19.0Hz,13H),2.31(t,J＝17.9Hz,5H),2.18(d,J＝14.4Hz,3H),2.10–1.76(m,9H).
实施例29
Figure PCTCN2022126702-appb-000132
5-氯-3-甲基-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000133
步骤A：(4-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(化合物29.1)
将(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)邻苯二甲嗪-1-胺(100mg，0.36mmol)和2-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(141mg,0.432mmol)溶解在4mL二氧六环和0.4mL水中，加入碳酸铯(352mg，1.08mmol)和PdCl 2(dppf)(53mg，0.072mmol)，反应液在120℃微波条件下搅拌3小时。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水30mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到产物29.1(35mg，产率：22％)。LCMS ESI(+)m/z：441.1(M+1).
步骤B：5-氯-3-甲基-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)苯酚(化合物29)
将化合物29.1(35mg，0.08mmol)溶解于5mL的氯化氢/乙酸乙酯(2M)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩，用反相制备纯化得到化合物29(12mg，产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z：383.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.08(s,1H),8.72(s,3H),8.28(d,J＝7.7Hz,4H),8.13(t,J＝7.7Hz,5H),7.83(d,J＝8.0Hz,5H),7.05(s,4H),6.95(d,J＝1.3Hz,4H),4.73(d,J＝25.8Hz,7H),3.90(d,J＝11.5Hz,4H), 3.59(d,J＝11.7Hz,5H),3.51–3.40(m,1H),3.23–2.98(m,9H),2.95(d,J＝16.6Hz,13H),2.48–2.24(m,6H),2.19(d,J＝15.1Hz,4H),2.06(s,18H),1.93(d,J＝4.9Hz,5H).
实施例30
Figure PCTCN2022126702-appb-000134
(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000135
步骤A：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺(化合物30.1)
将1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(100mg，0.5mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(387mg,3mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(112mg,0.6mmol),微波加热到180度搅拌2小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物30.1(22mg)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物30)
将化合物30.1(40mg，0.144mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(36mg，0.173mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)和Pd(PPh 3) 4(33mg，0.028mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物30(2.8mg)。LCMS ESI(+)m/z：404.25(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.11(t,J＝3.0Hz,2H),8.70–8.29(m,1H),7.68 (d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),4.66(t,J＝11.2Hz,1H),3.97(d,J＝11.1Hz,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.18–2.85(m,5H),2.26(dd,J＝55.7,13.7Hz,2H),2.13–1.77(m,2H).
实施例31
Figure PCTCN2022126702-appb-000136
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000137
步骤A：((R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(化合物31.1)
将1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(100mg，0.5mmol)溶解于3mL正丁醇中，加入二异丙基乙胺(387mg,3mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(112mg,0.6mmol),微波加热到180度搅拌2小时后，反应液直接拉干，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱纯化得到产物31.1(44mg,)。LCMS ESI(+)m/z：278.1(M+1).
步骤B：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物31)
将化合物31.1(40mg，0.144mmol)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(36mg，0.173mmol)加入到3mL1,4-二氧六环和0.5mL水的混合液中，然后加入碳酸铯(118mg，0.36mmol)和Pd(PPh 3) 4(33mg，0.028mmol)，氮气保护下，微波环境下110℃反应2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，反相制备纯化得到化合物31(32mg)。LCMS ESI(+)m/z： 404.25(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.78(s,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.67–7.51(m,2H),7.41–7.33(m,1H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),4.77–4.62(m,1H),4.00(d,J＝12.1Hz,1H),3.60(d,J＝12.7Hz,1H),2.95(d,J＝18.3Hz,4H),2.35(d,J＝12.6Hz,1H),2.20(d,J＝15.2Hz,1H),1.93(dq,J＝51.4,13.4,12.7Hz,2H).
实施例32
Figure PCTCN2022126702-appb-000138
(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚
具体反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2022126702-appb-000139
步骤A：2-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸乙酯)(化合物32.1)
将4-氯-2-甲氧基苯甲酸(10g，53.6mmol)溶解在200mL DMF溶液中，加入DIPEA(17.3g，134mmol)、HATU(30.5g，80mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(9g，64.3mmol)，室温下搅拌两小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到化合物32.1(14g，产率:96％)。LCMS ESI(+)m/z：272.1(M+1).
步骤B：2-(4-氯-2-甲氧基苯硫基氨基)乙酸乙酯(化合物32.2)
将化合物32.1(14g，51.47mmol)溶解在150mL甲苯溶液中，加入劳森试剂(10.4g， 25.73mmol)，100℃下搅拌两小时。将反应液冷却至0℃，过滤收集固体，得到化合物32.2(10g，产率:67.5％)。LCMS ESI(+)m/z：288(M+1).
步骤C:3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6(1H)-酮(化合物32.3)
将化合物32.2(9.6g，33.45mmol)溶解在100mL正丁醇溶液中，加入水合肼(99％)(8.4g，167mmol)，120℃下搅拌过夜。旋干溶剂，纯化得到化合物32.3(4g，产率:50％)。LCMS ESI(+)m/z：240.1(M+1).
步骤D：6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪(化合物32.4)
将化合物32.3(1g，4.18mmol)加入到20mL三氯氧磷溶液中，100℃下搅拌两小时，旋干溶剂，粗产物用甲苯溶液再次旋干，重复两次操作，得到粗品化合物32.4(1g，产率:93％)。LCMS ESI(+)m/z：258(M+1).
步骤E：6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(化合物32.5)
将化合物32.4(1g，3.88mmol)溶解在20mLDMF溶液中，冰浴下分批加入二氧化锰(3.37g，38.8mmol)，反应液50℃下搅拌过夜。硅藻土过滤反应液，旋干溶剂，纯化得到化合物32.5(290mg，产率:29％)。LCMS ESI(+)m/z：256(M+1).
步骤F：(R)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-胺(化合物32.6)
将化合物32.5(100mg，0.4mmol)溶解在5mL正丁醇溶液中，加入(R)-1-甲基哌啶-3-胺(63mg，0.55mmol)、DIPAE(153mg，1.18mmol)，微波150℃下搅拌3小时。旋干溶剂，纯化得到化合物32.6(50mg，产率:38％)。LCMS ESI(+)m/z：334.1(M+1).
步骤G：(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚(化合物32)
将化合物32.6(50mg，0.15mmol)溶解在5mL二氯甲烷溶液中，冰浴下滴加0.2mL三溴化硼溶液，0℃下搅拌1小时。加入10mL水溶液淬灭反应，在加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到化合物32(10mg，产率:21％)。LCMS ESI(+)m/z：320.1(M+1). 1H NMR(401MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.46(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),2.80(d,J＝9.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.14(dd,J＝29.8,2.5Hz,2H),1.84–1.71(m,2H),1.55(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),1.41(d,J＝8.8Hz,1H),1.23(s,1H).
参考实施例7，实施例8和实施例10，分别以(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸和(2-甲氧基-4-氯苯基)硼酸和中间物1.3为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇、(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇、(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2，23.2经过五步化学反应，分别合成得到下列实施例33～48的化 合物。
实施例33
Figure PCTCN2022126702-appb-000140
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.95–3.80(m,1H),3.60–3.48(m,1H),2.29(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.85–1.67(m,2H),1.57–1.19(m,4H).
实施例34
Figure PCTCN2022126702-appb-000141
5-氯-2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例35
Figure PCTCN2022126702-appb-000142
5-氯-2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例36
Figure PCTCN2022126702-appb-000143
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),4.23-4.20(m,1H),4.05-4.01(m,1H),2.52(s,3H),2.16–1.99(m,2H),1.90(q,J＝12.5Hz,1H),1.79–1.64(m,3H),1.63–1.45(m,2H).
实施例37
Figure PCTCN2022126702-appb-000144
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.24(s,1H),4.10(d,J＝163.7Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.53(s,3H),2.28(td,J＝8.7,2.4Hz,2H),1.42(s,3H).
实施例38
Figure PCTCN2022126702-appb-000145
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例39
Figure PCTCN2022126702-appb-000146
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(s,1H),6.98(s,1H),5.35(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(s,1H),3.89(td,J＝10.5,4.1Hz,1H),2.45–2.32(m,3H),2.01(d,J＝13.9Hz,2H),1.87(q,J＝11.8Hz,1H),1.77–1.61(m,3H),1.61–1.42(m,2H).
实施例40
Figure PCTCN2022126702-appb-000147
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.41(d,J＝18.9Hz,2H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),3.97(s,1H),2.46–2.31(m,3H),2.19(s,3H),2.11(td,J＝8.8,2.7Hz,2H),1.28(s,3H).
实施例41
Figure PCTCN2022126702-appb-000148
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)醋酸
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),4.58–4.48(m,1H),4.18(s,2H),3.96(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.69(dd,J＝17.8,8.0Hz,1H),3.22–2.97(m,2H),2.48(s,3H),2.22(dd,J＝10.0,4.8Hz,2H),2.04(dd,J＝7.7,3.8Hz,2H).
实施例42
Figure PCTCN2022126702-appb-000149
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：411.2(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),4.68-4.63(m,1H),4.08(s,2H),3.94-3.90(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.59(s,3H),2.34–1.75(m,4H).
实施例43
Figure PCTCN2022126702-appb-000150
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.59(s,1H),3.92(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),3.87–3.69(m,2H),3.65–3.48(m,2H),3.25–2.99(m,2H),2.67–2.41(m,3H),2.27–2.01(m,3H),1.82–1.74(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例44
Figure PCTCN2022126702-appb-000151
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：398.2(M+1).
实施例45
Figure PCTCN2022126702-appb-000152
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)醋酸
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).
实施例46
Figure PCTCN2022126702-appb-000153
(R)-2-(3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：411.2(M+1).
实施例47
Figure PCTCN2022126702-appb-000154
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J＝13.5Hz,1H),7.06–6.95(m,1H),5.42(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),4.20(d,J＝18.7Hz,1H),3.95(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),3.85–3.68(m,2H),3.62–3.49(m,2H),3.18(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.27(d,J＝10.3Hz,1H),2.10(d,J＝16.6Hz,2H),1.69(dt,J＝17.4,12.2Hz,1H),1.45–1.37(m,3H).
实施例48
Figure PCTCN2022126702-appb-000155
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：398.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19–7.06(m,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.42(d,J＝8.9Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.05–3.82(m,3H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.46–3.33(m,2H),3.08(td,J＝12.1,11.7,3.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.32–2.19(m,1H),2.17–2.05(m,2H),1.71(d,J＝12.7Hz,1H).
参考实施例9，分别以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇、(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇、(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2和23.2，经过六步化学反应，分别合成得到下列实施例49～63的化合物。
实施例49
Figure PCTCN2022126702-appb-000156
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(s,1H),3.65(td,J＝10.6,4.1Hz,1H),3.52(td,J＝9.9,4.4Hz,1H),2.28(d,J＝0.6Hz,3H),2.08(dd,J＝7.4,5.1Hz,2H),1.81(d,J＝8.8Hz,2H),1.46(ddd,J＝23.6,12.6,6.7Hz,4H).
实施例50
Figure PCTCN2022126702-appb-000157
2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例51
Figure PCTCN2022126702-appb-000158
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(s,1H),3.92(p,J＝7.7Hz,1H),2.76–2.62(m,2H),2.29(s,3H),2.23(dd,J＝14.7,5.5Hz,2H),1.42(s,3H).
实施例52
Figure PCTCN2022126702-appb-000159
(R)-2-(3-((6-(3-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：413.2(M+1).
实施例53
Figure PCTCN2022126702-appb-000160
(R)-2-(3-((6-(3-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：412.2(M+1).
实施例54
Figure PCTCN2022126702-appb-000161
2-(3-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：413.2(M+1).
实施例55
Figure PCTCN2022126702-appb-000162
(R)-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：399.2(M+1).
实施例56
Figure PCTCN2022126702-appb-000163
5-氯-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例57
Figure PCTCN2022126702-appb-000164
5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：321.1(M+1).
实施例58
Figure PCTCN2022126702-appb-000165
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：315.2(M+1).
实施例59
Figure PCTCN2022126702-appb-000166
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：301.2(M+1).
实施例60
Figure PCTCN2022126702-appb-000167
(R)-2-(5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例61
Figure PCTCN2022126702-appb-000168
2-(3-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：370.1(M+1).
实施例62
Figure PCTCN2022126702-appb-000169
2-(3-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：370.1(M+1).
实施例63
Figure PCTCN2022126702-appb-000170
2-(3-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：356.1(M+1).
参考实施例14，以1,4-二氯邻苯二甲嗪及其类似物为原料，将(R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐分别换成(1R,2R)-2-氨基环己基-1-醇，(顺式)-3-氨基-甲基环丁基-1-醇，(1R,3R)-3-氨基环己醇，以及中间物3.2，4.2，22.2,23.2，经过两步化学反应，分别合成得到下列实施 例64～101的化合物。
实施例64
Figure PCTCN2022126702-appb-000171
2-(4-((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：404.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(pd,J＝7.3,1.4Hz,2H),7.78–7.69(m,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),4.03–3.84(m,1H),3.75(td,J＝10.3,4.5Hz,1H),2.15(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),1.86(d,J＝9.6Hz,2H),1.68(dt,J＝12.6,7.9Hz,1H),1.62–1.37(m,3H).
实施例65
Figure PCTCN2022126702-appb-000172
2-(4-((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)邻苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：390.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85–8.58(m,1H),8.24–7.87(m,2H),7.81–7.67(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(s,1H),4.14(p,J＝7.8Hz,1H),2.82–2.70(m,2H),2.44(t,J＝10.1Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例66
Figure PCTCN2022126702-appb-000173
(R)-2-(8-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：434.2(M+1).
实施例67
Figure PCTCN2022126702-appb-000174
(R)-2-(3-((5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：448.2(M+1).
实施例68
Figure PCTCN2022126702-appb-000175
(R)-2-(3-((5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：447.2(M+1).
实施例69
Figure PCTCN2022126702-appb-000176
2-(8-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：448.2(M+1).
实施例70
Figure PCTCN2022126702-appb-000177
2-(8-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1). 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),4.03–3.89(m,1H),3.78(td,J＝10.0,4.3Hz,1H),2.14(d,J＝12.8Hz,2H),1.93–1.72(m,3H),1.49(m,3H).
实施例71
Figure PCTCN2022126702-appb-000178
2-(5-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.23(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),9.16(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),3.97(td,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.76(td,J＝10.4,4.5Hz,1H),2.24–2.06(m,2H),1.96–1.82(m,2H),1.70(ddd,J＝24.9,12.7,3.1Hz,1H),1.60–1.40(m,3H).
实施例72
Figure PCTCN2022126702-appb-000179
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.11(s,1H),9.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),4.05–3.94(m,1H),3.79(td,J＝10.5,4.5Hz,1H),2.22–2.11(m,2H),1.87(d,J＝2.7Hz,2H),1.81–1.66(m,1H),1.63–1.37(m,3H).
实施例73
Figure PCTCN2022126702-appb-000180
2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).
实施例74
Figure PCTCN2022126702-appb-000181
5-氯-2-(8-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：371.1(M+1).
实施例75
Figure PCTCN2022126702-appb-000182
2-(8-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.25(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.17(p,J＝7.9Hz,1H),2.79–2.72(m,2H),2.47(td,J＝8.7,2.5Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例76
Figure PCTCN2022126702-appb-000183
2-(5-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.23(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),9.11(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.22(s,1H),4.15(p,J＝8.0Hz,1H),2.84–2.72(m,2H),2.45(td,J＝8.8,2.5Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例77
Figure PCTCN2022126702-appb-000184
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例78
Figure PCTCN2022126702-appb-000185
2-(1-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.05(s,1H),9.13(d,J＝5.5Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.16(t,J＝7.7Hz,1H),2.82–2.75(m,2H),2.50(dd,J＝11.4,8.7Hz,2H),1.48(s,3H).
实施例79
Figure PCTCN2022126702-appb-000186
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).
实施例80
Figure PCTCN2022126702-appb-000187
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例81
Figure PCTCN2022126702-appb-000188
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：394.2(M+1). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),3.78(td,J＝11.3,4.2Hz,1H),3.60(td,J＝10.0,4.4Hz,1H),3.13–2.94(m,4H),2.27(p,J＝7.7Hz,2H),2.15–1.95(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.62–1.21(m,4H).
实施例82
Figure PCTCN2022126702-appb-000189
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲 基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：380.2(M+1). 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),3.99(p,J＝8.0Hz,1H),3.05(q,J＝8.2Hz,4H),2.66(dd,J＝12.0,7.4Hz,2H),2.28(t,J＝7.7Hz,4H),1.43(s,3H).
实施例83
Figure PCTCN2022126702-appb-000190
(R)-2-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：423.2(M+1).
实施例84
Figure PCTCN2022126702-appb-000191
(R)-2-(3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
LCMS ESI(+)m/z：437.2(M+1).
实施例85
Figure PCTCN2022126702-appb-000192
(R)-2-(3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)氨基)哌啶-1- 基)乙酰胺
LCMS ESI(+)m/z：436.2(M+1).
实施例86
Figure PCTCN2022126702-appb-000193
2-(4-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：437.2(M+1).
实施例87
Figure PCTCN2022126702-appb-000194
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.2(M+1).
实施例88
Figure PCTCN2022126702-appb-000195
2-(4-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：381.2(M+1).
实施例89
Figure PCTCN2022126702-appb-000196
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例90
Figure PCTCN2022126702-appb-000197
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例91
Figure PCTCN2022126702-appb-000198
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶- 3-醇
LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
实施例92
Figure PCTCN2022126702-appb-000199
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.1(M+1).
实施例93
Figure PCTCN2022126702-appb-000200
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：395.1(M+1).
实施例94
Figure PCTCN2022126702-appb-000201
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
实施例95
Figure PCTCN2022126702-appb-000202
2-(7-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：408.2(M+1).
实施例96
Figure PCTCN2022126702-appb-000203
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
实施例97
Figure PCTCN2022126702-appb-000204
2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：408.2(M+1).
实施例98
Figure PCTCN2022126702-appb-000205
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-2,3-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：383.1(M+1).
实施例99
Figure PCTCN2022126702-appb-000206
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：381.1(M+1).
实施例100
Figure PCTCN2022126702-appb-000207
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：380.1(M+1).
实施例101
Figure PCTCN2022126702-appb-000208
2-(7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
参考实施例32，我们得到了以下实施例102～106的化合物。
实施例102
Figure PCTCN2022126702-appb-000209
2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例103
Figure PCTCN2022126702-appb-000210
2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：369.2(M+1).
实施例104
Figure PCTCN2022126702-appb-000211
2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
LCMS ESI(+)m/z：355.1(M+1).
实施例105
Figure PCTCN2022126702-appb-000212
5-氯-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：335.1(M+1).
实施例106
Figure PCTCN2022126702-appb-000213
5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基苯酚
LCMS ESI(+)m/z：321.1(M+1).
实施例107～161
Figure PCTCN2022126702-appb-000214
Figure PCTCN2022126702-appb-000215
Figure PCTCN2022126702-appb-000216
Figure PCTCN2022126702-appb-000217
Figure PCTCN2022126702-appb-000218
Figure PCTCN2022126702-appb-000219
Figure PCTCN2022126702-appb-000220
Figure PCTCN2022126702-appb-000221
Figure PCTCN2022126702-appb-000222
Figure PCTCN2022126702-appb-000223
Figure PCTCN2022126702-appb-000224
Figure PCTCN2022126702-appb-000225
Figure PCTCN2022126702-appb-000226
Figure PCTCN2022126702-appb-000227
Figure PCTCN2022126702-appb-000228
Figure PCTCN2022126702-appb-000229
Figure PCTCN2022126702-appb-000230
Figure PCTCN2022126702-appb-000231
Figure PCTCN2022126702-appb-000232
Figure PCTCN2022126702-appb-000233
Figure PCTCN2022126702-appb-000234
Figure PCTCN2022126702-appb-000235
效果实施例1对实施例1～155的产物进行IL-1β(白介素-1β)分泌检测
1.试剂准备
1.1培养基配制
Cell culture medium(细胞培养基)
Figure PCTCN2022126702-appb-000236
Frozen medium(细胞冻存培养基)
Figure PCTCN2022126702-appb-000237
1.2细胞准备
1.2.1细胞解冻
将THP-1细胞从液氮中取出，置于37℃水浴中至冰消融。将细胞加入5mL温细胞培养液中，1000rpm离心5分钟。弃去上清，重新悬浮于新的细胞培养液中培养。
1.2.2细胞培养和传代
THP-1细胞在细胞培养基中培养，每2-3天传代一次。细胞浓度5×10 5细胞/mL每两天传代一次，细胞浓度3×10 5细胞/mL每三天传代一次，细胞密度维持在5×10 5～1.5×10 6活细胞/mL之间(最好使用传代小于30代的细胞，以保持较高的转染效率)。
1.2.3细胞冻存
用新鲜的细胞冻存培养基重新悬浮细胞，调整细胞密度为3×10 6～6×10 6/mL，每根冻存管中加入1mL调整细胞密度后的培养基，放入含甲醇的冷冻箱于-80℃冷冻细胞，一天后转入液氮。
1.3 IFN-γ溶液制备
用1mL水溶解IFN-γ，得到100μg/mL母液，储存在-20℃。母液用细胞培养基进一步稀释至25ng/mL。
1.4 LPS溶液制备
用1mL PBS溶解LPS，得到1mg/mL母液，分装并于4℃存储。母液用无血清培养基进一步稀释至50ng/mL。
2化合物活性测定
2.1 THP-1细胞在IFN-γ作用下分化
2.1.1细胞用细胞培养基稀释至100K细胞/孔，将IFN-γ(最终浓度25ng/mL)加入细胞悬液中。
2.1.1在细胞板中每孔加入100μL的细胞悬液，将细胞板置于37℃、5％CO 2的培养箱中培养24小时。
2.2 LPS诱导
2.2.1 IFN-γ分化处理后的细胞培养液，弃上清。在细胞板中加入100μL含LPS(最终浓度为50ng/mL)的无血清培养基。将细胞板在37℃、5％CO 2的培养箱中培养4h。
2.2.2按照plate map用Tecan在细胞板中分别加入1％的实施例1～155的产物作为样品处理组和DMSO作为空白对照组。将细胞板置于37℃、5％CO 2的培养箱中培养1h。
2.2.3按照plate map每孔加入20μL 6×的ATP(最终浓度5mM)，将细胞板置于37℃、5％CO 2的培养箱中培养1h。收集上清(60μL)，于-20℃保存。
2.3细胞板包被
捕获抗体mAb Mt175用PBS(1:250)稀释至2μg/mL，每孔15μL加入细胞板，4℃过夜。
2.4 IL-1β检测
2.4.1弃掉包被抗体，用PBST洗涤4次。
2.4.2每孔25μL含0.1％Tween 20的blocking缓冲液(Licor-927-40010)加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.3弃掉blocking缓冲液，用PBST清洗4次。
2.4.4每孔加入25μL的2.2.3收集的上清样品，室温孵育2小时。
2.4.5弃掉样品，用PBST清洗4次。
2.4.6在blocking缓冲液中加入mAb7P10-biotin(浓度为0.5ug/mL)，每孔15μL加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.7弃掉抗体，用PBST洗涤4次。
2.4.8 streptavidin-HRP按1:1000稀释加入blocking缓冲液中，每孔15μL加入细胞板，室温孵育1小时。
2.4.9弃掉streptavidin-HRP，用PBST洗4次。
2.4.10每孔加入25μL HRP底物(Surmodics-TMBW-0100-01)，孵育细胞板直到出现蓝色产物。
2.4.11每孔加入25μL终止液(Surmodics-LSTP-0100-01)，蓝色产物变成黄色。
2.4.12酶标仪450nm处读取细胞板。
3数据处理
通过酶标仪获取样品处理组和空白对照组的读数，得出半数抑制率下的IC 50值，如表1所示。
其中，除测量实施例1～155的产物外，也测量了对照物1
Figure PCTCN2022126702-appb-000238
对照物2
Figure PCTCN2022126702-appb-000239
对照物3
Figure PCTCN2022126702-appb-000240
和对照物4
Figure PCTCN2022126702-appb-000241
的IC 50值。
表1实施例产物和阳性对照物1～4的NLRP3半数抑制率(IC 50)
Figure PCTCN2022126702-appb-000242
Figure PCTCN2022126702-appb-000243
Figure PCTCN2022126702-appb-000244
结果表明：本发明的化合物能明显抑制人源细胞THP-1的焦亡。
效果实施例2化合物对hERG通道电流的影响
人类ether-a-go-go-related基因(hERG)编码的快速激活钾通道是参与心肌动作电位3期复极的形成的重要离子通道。药物阻断hERG通道能够导致心脏复极延长，心电图表现为QT间期延长，称为长QT间期综合征。药物引起的心室延迟复极在某些情况下可能引发致命性心律失常-尖端扭转型室性心动过速。
本实验采用了全细胞膜片钳技术来研究化合物对hERG钾通道的抑制作用，并评价其引发心室复极毒性的风险。
细胞培养
采用稳定表达hERG钾通道的HEK293细胞系，hERG钾通道细胞购于Creacell公司(货号：A-0320)。
hERG钾通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入2mL TrypLE TMExpress溶液，37℃孵育1min左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于10cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为6×10 5cells(最终体积：10mL)。
维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
膜片钳检测，试验之前细胞用TrypLE TMExpress分离，加入培养基终止消化后离心，重悬细胞计数，调整细胞密度为2-3×10 6cells/mL，然后用室温平衡摇床轻混细胞15-20min上机进行检测。
膜片钳检测
使用全自动膜片钳QPatch 48 X(Sophion)设备进行电生理检测。将制备好的细胞放置于Qpatch工作台的离心机上，使用多次离心/悬浮方法清洗细胞，将细胞培养基置换为细胞外液。取出一个MTP-96板，然后放置到MTP source的位置。取出QPlate芯片，随后将QPlate放置在Qplate source位置。机械手臂扫描MTP-96板以及QPlate芯片条形码，并抓取至测量站。从液体池中吸取细胞内、外液分别加到QPlate芯片的细胞内液池、细胞与受试物池中。在测量站，QPlate上所有测量位点都要经过初始质量控制。质量控制流程包括从离心机的细胞容器中吸取细胞悬液，以及通过压力控制器将细胞定位到芯片孔上，建立高阻封接，形成全细胞记录模式。一旦获得稳定的对照电流基线，即可从受试物MTP-96板中按照浓度梯度吸取受试物施加到细胞上。
全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-80mV。钳制电压由-80mV除极至-50mV维持0.5s(作为漏电流检测)，然后阶跃至30mV维持2.5s，再迅速恢复至-50mV维持4s可以激发出hERG通道的尾电流。每隔10s重复采集数据，观察药物对hERG尾电流的作用。以0.5s的-50mV刺激作为漏电流检测。试验数据由Qpatch进行采集并储存于连接的服务站中。
数据分析
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化
Figure PCTCN2022126702-appb-000245
然后计算每一个药物浓度对应的抑制率
Figure PCTCN2022126702-appb-000246
Figure PCTCN2022126702-appb-000247
对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中C代表受试物浓度，IC 50为半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC 50的计算利用Graphpad软件完成。部分化合物测试结果如表2所示：
表2部分实施例化合物和对照物1～4对hERG电流的半抑制浓度(IC 50)
实施例 IC 50(μM) 实施例 IC 50(μM)
2 >30 6 >30
33 >30 35 >30
37 >30 39 >30
40 >30 43 >30
44 >30 47 >30
48 >30 64 >30
70 >30 78 >30
126 >30 127 >30
130 >30 131 >30
132 >30 133 >30
135 >30 136 >30
137 >30 139 >30
147 >30 148 >30
150 >30 152 >30
153 >30 155 >30
对照物1 <10 对照物2 <10
对照物3 <10 对照物4 23
结果表明：本发明化合物作用于hERG电流的IC 50结果为>30μM，根据hERG通用的标准判断表明本发明化合物对hERG通道无抑制作用。而对照物化合物实验结果显示一定的弱抑制作用，具有一定的心脏安全性风险。
效果实施例3部分化合物小鼠体内药代动力学评价
CD-1小鼠，禁食过夜(自由饮水)后，分为尾静脉(IV)和灌胃给药(PO)组。尾静脉给药组分别于给药前及给药后5分钟，15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1mL，4℃离心5分钟分离血浆，于-70℃保存待测。灌胃给药组于给药前及给药后15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1ml，处理方法同静脉注射给药组。采用LC-MS/MS法测定血浆的原形药物浓度。结果见表3。
表3部分化合物动物体内药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022126702-appb-000248
Figure PCTCN2022126702-appb-000249
结果表明：本发明化合物动物体内药代动力学参数明显优于参照物。
效果实施例4 LPS诱导的脓毒症小鼠模型中实施例33对血浆IL-1β及IL-18细胞因子的抑制作用
本实验的目的是研究受试化合物在脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠模型中IL-1β及IL-18细胞因子生产的抑制效果，并进行药效评估。
动物实验：
6-8周雌性C57BL/6J小鼠，随机分组，
Figure PCTCN2022126702-appb-000250
组5只动物，其余各组(vehicle组、实施例33的15mg/kg组、实施例33的50mg/kg组和实施例33的150mg/kg组，其中15mg/kg、50mg/kg和150mg/kg为实施例33的给药剂量，mg/kg简称mpk)每组10动物。其中
Figure PCTCN2022126702-appb-000251
组不进行LPS刺激，其余每组10只小鼠，进行腹腔注射LPS(10mg/kg)诱导产生小鼠脓毒症模型；在LPS刺激前30分钟给予溶媒(对应vehicle组)和受试化合物(分别对应实施例33的15mpk组、实施例33的50mpk组和实施例33的150mpk组)，LPS刺激后2小时，将小鼠安乐死，心脏采血收集全血置于EP管中，室温静置1h，8000rpm离心10分钟收集血清，进行细胞因子IL-1β及IL-18检测。
IL-1β细胞因子检测：
IL-1β细胞因子CBA kit中的标准品小球，IL-1β标准品小球于15mL离心管中，加 入Assay Diluent 4mL，室温静置15分钟以上；
上清样本融化混合均匀后，将上清液2倍稀释；
standard试剂配制：在96孔V型底板中预先加好稀释液Assay Diluent，100μL/孔。将静置15min的标准品200μl加入孔板，并依顺序每次取100μl加入稀释液，梯度稀释标准品至11个梯度(每次稀释两倍)，第12孔作为Blank，200μL/孔；
Capture beads试剂配制：取IL-1β细胞因子CBA试剂盒中的capture beads涡旋30秒，配制Beads如下：60μL IL-1βbeads+2440μL capture beads diluent(60个孔)；混合均匀，50μL/孔，加入96孔V底板中；200g震荡5分钟，室温静置孵育1小时；
Detection试剂配制：取IL-1β细胞因子CBA试剂盒中的PE Detection涡旋30秒，配制PE如下：60μL IL-1βDetection+2440μL PE detection diluent；混合均匀，将配好的detection试剂加入已加的标准品和待检测样本中，50μL/孔；200g震荡1分钟，室温静置孵育1小时；
洗涤：加入wash buffer 200μL/孔，400g，4℃条件下离心5分钟；
弃上清，加入wash buffer150μL/孔，待上机检测；
Fortessa上机检测。
IL-18细胞因子检测：
试剂盒从冰箱中取出后应置室温(25-28℃)平衡20分钟；每次检测后剩余试剂请及时置于4℃保存。
配制适当量的标准品稀释液：将标准品稀释液(5X)用双蒸水或去离子水稀释至1X，例如10mL标准品稀释液(5X)加40mL水混匀后即为1X的标准品稀释液。
配制适当量的洗涤液：将洗涤液(20X)用双蒸水或去离子水稀释至1X，例如10mL洗涤液(20X)加190mL水混匀后即为1X的洗涤液。
standard配制：按标准品标签上标注的体积(0.5mL)加入标准品稀释液至1瓶标准品中，室温孵育15分钟随后轻轻混匀并用移液枪吹打几次使标准品彻底溶解，使标准品终浓度达到1500pg/mL。取5个洁净的1.5毫升离心管，每管预先加入250μL的标准品稀释液，并进行标准品的倍比稀释，最终得到1500、750、375、187.5、93.75、46.875、23.4375pg/mL共7个标准品浓度，最后将稀释好的标准品依次加入预包被板孔中，标准品稀释液直接加入作为0pg/mL浓度，共8个标准品浓度。
操作步骤:
计算并确定一次实验所需的预包被板条数，取出所需板条放置在96孔框架内。
分别将样品或不同浓度标准品按照100μl/孔加入相应孔中，用封板膜(透明)封住反应 孔，室温孵育120分钟。
洗板3次，且最后一次置于厚吸水纸上拍干。
加入辣根过氧化物酶标记抗体100μl/孔，用封板膜(透明)封住反应孔，室温孵育60分钟。
洗板3次，且最后一次置于厚吸水纸上拍干。
加入显色剂TMB溶液100μl/孔，用封板膜(白色)封住反应孔，室温避光孵育15-20分钟。
加入终止液50μl/孔，混匀后立即测量A450值。
所有数据首先经过方差齐性检验，方差齐性检验合格后使用单因素方差分析(ANOVA)进行组内显著性分析，使用Dunnet方法比较组间差异。若方差不齐，则使用非参数检验中的秩和检验进行分析。其中，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001。
实验结果如表4所示：与
Figure PCTCN2022126702-appb-000252
相比，Vehicle组的IL-1β和IL-18水平明显上升；与Vehicle组相比，实施例33三个剂量组对IL-1β有明显的抑制作用，实施例33在50mg/kg和150mg/kg两个剂量下对IL-18有明显的抑制作用。
综上所述，实施例33能够剂量依赖的抑制LPS诱导的血浆中IL-1β和IL-18的水平。
表4实施例33动物体内PD实验测试结果
Figure PCTCN2022126702-appb-000253
效果实施例5实施例33作用于DSS急性肠炎模型药效实验
分组和建模：实验开始前一天，对所有C57BL/6小鼠打耳标编号，并且称重记录，挑选体重合适并且状态正常动物进行分组(Sham组、vehicle组和实施例33组)，每组10只；使用无菌水配制3.5％的葡聚糖硫酸钠盐(DSS,MP,分子量36000-50000)装入Vehicle和实施例33组饲养笼内的饮水瓶中(每笼100ml,饮用2-3天后更换新鲜的3.5％DSS溶液)，供Vehicle和实施例33组的动物每天自由饮用，连续饮用10天。Sham组正常饮水，不含DSS。实施例33化合物口服BID给药。
评估指标：
1)Body Weight Change(％)＝BWi/BW0×100％，BWi为分组后组内小鼠某一天的平均体重，BW0为治疗开始前的小鼠平均体重。评估结果如表5所示。
表5第11天时各治疗组的平均体重变化率(n＝10)
Figure PCTCN2022126702-appb-000254
注：各治疗组与G2Vehicle组相比，One-way方差分析方法检验：*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001
2)DAI评分：Disease Activity Index(DAI)评分标准如下：
计分 体质量下降(％) 大便性状 血便
0 无 正常 阴性
1 1-5％ 软便 \
2 6-10％ 半稀便 隐血
3 10-15％ 带渣稀便 \
4 ＞15％ 水样稀便 肉眼血便
评估结果如表6所示：
表6治疗期间DAI评分数据(n＝10)
Figure PCTCN2022126702-appb-000255
注：皮肤炎症程度评分，即为scoring severity of skin inflammation；DAI评分与G2Vehicle组相比，One-way方差分析方法检验：*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
3)结肠长度(colon length):在末次给药结束后，将所有动物用CO 2安乐死并 进行解剖，分离出整段结肠(肛门-盲肠段)，用冰生理盐水润湿，捋顺并平铺在解剖板上，在不施加外力拉伸的状态下，用数显游标卡尺测量结肠长度并记录，同时进行拍照保留。评估结果如表7所示。
表7结直肠长度统计(n＝10)
Figure PCTCN2022126702-appb-000256
注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，****P<0.0001，One-way方差分析方法检验，均
与G2 Vehicle组比较。
4)炎症因子检测：所有动物颌下采血，分离血清；血清、结肠组织IL-1β、IL-
18细胞因子检测按效果实施例4检测方法。
实验结果如表8所示，实施例33(50mpk P.O Bid)对DSS诱导的急性肠炎(IBD)动物的具有显著疗效，有明显的改善动物体重、抑制肠道炎性和出血的作用、改善肠道缩短、以及抑制血清、结肠组织IL-1β、IL-18细胞因子，并且统计学上有显著性差异。
表8实施例33动物体内IBD实验炎症因子测试结果
Figure PCTCN2022126702-appb-000257
效果实施例6 SD大鼠连续14天口服给予实施例33化合物安全性考察
本实验旨在研究SD大鼠口服给予不同剂量实施例33化合物后的毒性反应，考察化合物耐受性。
本试验设置低、高剂量组，分别口服给予50、100mg/mL的药液，给药体积均为20mL/kg，给药剂量分别为1000、2000mg/kg。连续给药14天。实验过程中自由饮水。实验结果见表9。
表9试验剂量及分组设计
Figure PCTCN2022126702-appb-000258
Figure PCTCN2022126702-appb-000259
给药后各剂量组动物均未见明显毒性反应，且对动物体重无明显影响。大体解剖观察各剂量组动物其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、胃肠道表面颜色、形状、大小、质地等均无明显病理改变。综合以上分析，实施例33化合物可能未见毒性反应剂量≥2000mg/kg，提示耐受性良好。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (17)

  1. 一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100001
    其中，Z 1、Z 2和Z 3独立地为N或CR Z；
    各R Z独立地为H、卤素或C 1-C 6烷基；
    或者，Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为C 5～C 6碳烯环、5～6元杂烯环、苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-1取代的C 5～C 6碳烯环、被一个或多个R Z-2取代的5～6元杂烯环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环；
    R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4独立地为C 1～C 6烷基、C 1～C 6的烷氧基或卤素；
    R为H；
    R 1为C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基；
    R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为-NH 2、-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、3～6元杂环烷基、-(S＝O) 2-C 1～C 6烷基、被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R b取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R g取代的3～6元杂环烷基；
    R a、R b和R g独立地为-OH、-COOH、-(C＝O)NH 2、-(C＝O)NHR c、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R d取代的C 3～C 6环烷基；
    R c和R d独立地为-OH、C 1～C 6烷基、被一个或多个R e取代的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R f取代的C 3～C 6环烷基；
    R e和R f独立地为-OH或C 1～C 6烷基；
    R 2为卤素、C 1～C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基；
    所述的5～6元杂烯环、5～6元杂芳环、3～10元杂环烷基和3～6元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；
    所述如式I所示的化合物满足以下条件中的至少一个：
    (1)Z 1、Z 2和Z 3中至少一个为N；
    (2)Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R Z中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    (2)R Z中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    (3)环Y中，所述的C 5～C 6碳烯环独立地为环戊烯；
    (4)环Y中，所述的5～6元杂烯环独立地为二氢呋喃环；
    (5)环Y中，所述的5～6元杂芳环独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环；
    (6)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 3的烷基；
    (7)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6的烷氧基独立地为C 1～C 3烷氧基；
    (8)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (9)R 1中与式I中的N相连的碳原子具有手性；
    (10)R 1中，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 3烷基；
    (11)R 1中，所述的C 3～C 6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (12)R 1中，所述的3～10元杂环烷基独立地为3～10元的单环或双环杂环烷基；
    (13)R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基；
    (14)R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的C 3～C 6环烷基独立地为环丙基或环丁基；
    (15)R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的3～6元杂环烷基独立地为5～6元杂环烷基；
    (16)R a和R b中，所述的C 3～C 6环烷基独立地为环丙基；
    (17)R c和R d中，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 3烷基；
    (18)R c和R d中，所述的C 3～C 6环烷基独立地为环丁基；
    (19)R e和R f中，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 3烷基；
    (20)R 2中，所述的卤素独立地为F、Cl、Br或I；
    (21)R 2中，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 3烷基；
    (22)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4的个数分别记为a、b、c和d，其中a、b、c和d独 立地为1、2或3。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R Z中，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    (2)R Z中，所述的卤素为F或Cl；
    (3)环Y中，所述的C 5～C 6碳烯环独立地为为环戊烯，此时，式I中
    Figure PCTCN2022126702-appb-100002
    结构可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100003
    (4)环Y中，所述的5～6元杂烯环独立地为二氢呋喃环，此时，式I中
    Figure PCTCN2022126702-appb-100004
    结构为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100005
    或者式I中
    Figure PCTCN2022126702-appb-100006
    结构为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100007
    Figure PCTCN2022126702-appb-100008
    (5)环Y中，所述的5～6元杂芳环独立地为呋喃环、吡啶环或吡咯环，此时，式I中
    Figure PCTCN2022126702-appb-100009
    结构为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100010
    Figure PCTCN2022126702-appb-100011
    (6)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6烷基为甲基；
    (7)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的C 1～C 6的烷氧基为甲氧基；
    (8)R Z-1、R Z-2、R Z-3和R Z-4中，所述的卤素为F；
    (9)R 1中与式I中的N相连的碳原子具有手性，所述的碳原子的构型为R构型；
    (10)R 1中，所述的C 1～C 6烷基为甲基；
    (11)R 1中，所述的C 3～C 6环烷基为环丁基或环己基；
    (12)R 1中，当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其为6元杂环并5元杂环烷基；
    (13)R 1中，当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其为3～6元杂环烷基；
    (14)R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的3～6元杂环烷基为四氢吡咯基；
    (15)R c和R d中，所述的C 1～C 6烷基为异丙基；
    (16)R e和R f中，所述的C 1～C 6烷基为甲基；
    (17)R 2中，所述的卤素为F或Cl；
    (18)R 2中，所述的C 1～C 6烷基为甲基。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R Z独立地为H、F、Cl或-CH 3；
    (2)
    Figure PCTCN2022126702-appb-100012
    为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100013
    Figure PCTCN2022126702-appb-100014
    (3)R Z-1为F；
    (4)R Z-3为甲氧基或氟；
    (5)R Z-4为甲基；
    (6)R 1中，当所述的3～10元杂环烷基为双环杂环烷基时，其为哌啶环并四氢吡咯环，例如
    Figure PCTCN2022126702-appb-100015
    (7)R 1中，当所述的3～10元杂环烷基为单环杂环烷基时，其为哌啶基，例如
    Figure PCTCN2022126702-appb-100016
    (8)R 1-1、R 1-2和R 1-3中，所述的3～6元杂环烷基为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100017
    (9)R 1为以下结构中的任一种：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100018
    Figure PCTCN2022126702-appb-100019
    (10)R 2为-CH 3、Cl或-CF 3。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基时，所述如式I所示的化合物为：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100020
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)Z 1为N；
    (2)Z 2和Z 3独立地为CR Z；
    (3)各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
    (4)当Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环；
    (5)当Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y时，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环，所述的R Z-3和R Z-4独立地为卤素；
    (6)R 1为C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基；
    (7)R 1-2和R 1-3独立地为-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基；
    (8)R a独立地为-OH。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其定义如下任一方案所述：
    方案1：
    Z 1为N；
    Z 2和Z 3独立地为CR Z；
    各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
    或者，Z 1与Z 2为CR Z，Z 1与Z 2上的R Z与其相连的碳共同形成环Y，所述的环Y为苯环、5～6元杂芳环、被一个或多个R Z-3取代的苯环或被一个或多个R Z-4取代的5～6元杂芳环；
    R Z-3和R Z-4独立地为卤素；
    R为H；
    R 1为C 3～C 6环烷基、3～10元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基或被一个或多个R 1-3取代的3～10元杂环烷基；
    R 1-2和R 1-3独立地为-OH、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基；
    R a独立地为-OH；
    方案2：
    所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
    Figure PCTCN2022126702-appb-100021
    其中，R 1为被一个或多个R 1-2取代的C 3～C 6环烷基；R 1-2独立地为-NH 2或-OH；较佳地，所述的R 1-2位于R 1中连接基团
    Figure PCTCN2022126702-appb-100022
    的邻位；
    R为H；
    各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 2为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基；
    方案3：
    所述如式I所示的化合物为如式I-1所示的化合物
    Figure PCTCN2022126702-appb-100023
    其中，R 1为被一个或多个R 1-2取代的环己基；R 1-2独立地为-NH 2或-OH；较佳地，所述的R 1-2位于R 1中连接基团
    Figure PCTCN2022126702-appb-100024
    的邻位；
    R为H；
    各R Z独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 2为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6烷基。
  8. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或 其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)Z 1为N；
    (2)Z 2为N；
    (3)Z 3为N。
  9. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100025
  10. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100026
    Figure PCTCN2022126702-appb-100027
    Figure PCTCN2022126702-appb-100028
    Figure PCTCN2022126702-appb-100029
    Figure PCTCN2022126702-appb-100030
    Figure PCTCN2022126702-appb-100031
    Figure PCTCN2022126702-appb-100032
    Figure PCTCN2022126702-appb-100033
    Figure PCTCN2022126702-appb-100034
    Figure PCTCN2022126702-appb-100035
    Figure PCTCN2022126702-appb-100036
    Figure PCTCN2022126702-appb-100037
    Figure PCTCN2022126702-appb-100038
    Figure PCTCN2022126702-appb-100039
    Figure PCTCN2022126702-appb-100040
    Figure PCTCN2022126702-appb-100041
    Figure PCTCN2022126702-appb-100042
    Figure PCTCN2022126702-appb-100043
    Figure PCTCN2022126702-appb-100044
  11. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
    Figure PCTCN2022126702-appb-100045
    Figure PCTCN2022126702-appb-100046
    Figure PCTCN2022126702-appb-100047
    Figure PCTCN2022126702-appb-100048
    Figure PCTCN2022126702-appb-100049
  12. 一种如权利要求1～11至少一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
    方法1：
    其包含以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，化合物1进行如下所示的反应，即可；
    Figure PCTCN2022126702-appb-100050
    其中，上述各式中，除R 3外其余各取代基的定义均如权利要求1～8至少一项所述；R 3为本领域常规的羟基保护基，例如C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基；
    所述的C 1～C 6烷基较佳地为-CH3；所述的C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基较佳地为-CH 2OCH 2CH 3；
    所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酯类溶剂、醇类溶剂和卤代烃溶剂的一种或多种；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂较佳地为甲醇；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
    所述的酸可为本领域此类反应常用酸，例如无机酸和/或路易斯酸；所述的无机酸较佳地为HCl；所述的路易斯酸较佳地为三溴化硼；
    较佳地，当R 3为C 1～C 6烷基时，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，所述的酸为路易斯酸；
    较佳地，当R 3为C 1～C 6烷氧基取代的C 1～C 6烷基时，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂，所述的酸为无机酸；
    所述的方法1可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物2和化合物3进行如下所示的反应，得到所述的化合物1即可；
    Figure PCTCN2022126702-appb-100051
    其中，M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
    所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如选自含氮化合物溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂的一种或多种，更例如选自N-甲基吡咯烷酮、正丁醇和二氧六环的一种或多种；
    所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
    方法2：
    其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物9和化合物3进行如下所示的反应，即可；
    Figure PCTCN2022126702-appb-100052
    其中，除M外，上述各取代基的定义均如权利要求1～8至少一项所述；M为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
    所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮；
    所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如二异丙基乙胺；
    方法3：
    其包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂和碱的作用下，化合物4和化合物5进行如下所示的反应，即可；
    Figure PCTCN2022126702-appb-100053
    其中，除L外，上述各取代基的定义均如权利要求1～8至少一项所述；L为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；
    所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂和/或水；所述的醚类溶剂可为1,4-二氧六环；
    较佳地，所述的溶剂为1,4-二氧六环和H 2O；
    所述的钯催化剂可为本领域此类反应常用钯催化剂，例如Pd(PPh 3) 4；
    所述的碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
  13. 一种药物组合物，其特征在于，其包含物质X和药学上可接受的辅料；所述的物质X为如权利要求1～11至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上 可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  14. 一种物质X或如权利要求13所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗与NLRP3相关的疾病的药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～11至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  15. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的NLRP3相关的疾病是指对NLRP3抑制有响应的疾病，所述疾病选自冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔兹海默症、帕金森病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、肺部特发性纤维化、慢性肾脏疾病、炎症性肠炎、肿瘤、1型糖尿病、2型糖尿病和痛风。
  16. 一种如式1、2、3、4、5或9所示化合物，
    Figure PCTCN2022126702-appb-100054
    其中，上述各式中，Z 1、Z 2、Z 3、R、R 1和R 2的定义如权利要求1～8至少一项所述；M、R 3和L的定义如权利要求12所述；
    较佳地，所述的
    Figure PCTCN2022126702-appb-100055
    可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100056
    又可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100057
    Figure PCTCN2022126702-appb-100058
    较佳地，所述的
    Figure PCTCN2022126702-appb-100059
    可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100060
    又可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100061
    Figure PCTCN2022126702-appb-100062
    较佳地，所述的
    Figure PCTCN2022126702-appb-100063
    可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100064
    较佳地，所述的
    Figure PCTCN2022126702-appb-100065
    可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100066
    又可为
    Figure PCTCN2022126702-appb-100067
  17. 一种物质X或如权利要求13所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂或预防和/或治疗炎症性肠炎的药物中的应用；所述的物质X为如权利要求1～11至少一项所述的 如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
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