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WO2024245193A1 - 杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用 - Google Patents

杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2024245193A1
WO2024245193A1 PCT/CN2024/095527 CN2024095527W WO2024245193A1 WO 2024245193 A1 WO2024245193 A1 WO 2024245193A1 CN 2024095527 W CN2024095527 W CN 2024095527W WO 2024245193 A1 WO2024245193 A1 WO 2024245193A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
independently
membered
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/095527
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
姜佳俊
罗会兵
Original Assignee
上海艾力斯医药科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海艾力斯医药科技股份有限公司 filed Critical 上海艾力斯医药科技股份有限公司
Publication of WO2024245193A1 publication Critical patent/WO2024245193A1/zh

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a heteroaromatic ring compound, a pharmaceutical composition thereof and application thereof.
  • the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family belongs to receptor tyrosine protein kinases (RTKs), including four receptor subtypes (FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4).
  • RTKs receptor tyrosine protein kinases
  • FGFR dimerization after fibroblast growth factor binds to the FGFR receptor, it induces FGFR dimerization and phosphorylates the tyrosine at the end of the FGFR cytoplasmic structure, activating the downstream FRS2-Ras-MAPK, PLC ⁇ and PI3K-AKT/PKB signaling pathways.
  • the FGFR signaling pathway is involved in regulating multiple processes such as embryonic development, cell proliferation and migration, and angiogenesis.
  • the FGF in the human body is divided into 6 subfamilies, which are divided into two categories: classical FGFs and hormone FGFs.
  • Classical FGFs include FGF1-10, 16-18, 20, and 22, which can bind to FGFR1-4
  • hormone FGFs include FGF19, 21, and 23, which mainly bind to FGFR1 and FGFR4.
  • FGF19-FGFR4 regulates bile acid metabolism
  • FGF23-FGFR1 regulates calcium, phosphorus, and vitamin D levels in the blood (C. Degirolamo et al., Nat Rev Drug Discov. 2016; 15: 51-69). This makes the inhibition of FGFR1 and FGFR4 cause target-related toxicity, causing severe adverse reactions such as hyperphosphatemia and diarrhea.
  • FGFR mutation activation or high expression is closely related to the occurrence and development of human tumors.
  • FGFR activation mutation or overexpression in cells can lead to the persistence and overactivation of the FGFR signaling pathway, causing cells to acquire carcinogenic functions such as excessive proliferation and apoptosis escape.
  • FGFR abnormalities including FGFR1 (49%), FGFR2 (19%), FGFR3 (26%) and FGFR4 (7%).
  • the incidence of FGFR2 abnormalities is higher in endometrial cancer, bile duct cancer and gastric cancer (T. Helsten et al., Clin Cancer Res. 2016, 22: 259-267).
  • pan-FGFR inhibitors on the market, such as the pan-FGFR inhibitors Erdatinib and Pemigatinib, both of which cause severe adverse reactions such as hyperphosphatemia and diarrhea due to the inhibition of FGFR1 and FGFR4.
  • pan-FGFR inhibitors can also develop drug resistance during treatment. These adverse reactions and acquired drug resistance problems greatly limit the application of pan-FGFR inhibitors.
  • RLY-4008 is the first selective FGFR2 inhibitor developed by RELAY THERAPEUTICS, INC. and is currently in the clinical stage. Its structure is disclosed in WO2020231990 A1 as follows:
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defect of insufficient types of FGFR2 inhibitors in the prior art, and to provide a novel heteroaromatic compound, a pharmaceutical composition thereof and its application.
  • the compound of the present invention has good inhibitory activity and selectivity against FGFR2 abnormality, and has good proliferation inhibitory activity against human gastric cancer cell SNU-16, and has good selectivity against human small cell lung cancer cell DMS114 and human bladder cancer cell RT112/84.
  • the present invention solves the above technical problems through the following methods.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is CR X or N
  • RX is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N( R6 ) 2 , C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • each R 6 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 6b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 6c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 6d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 6e ;
  • R 6 or two R 6 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 6f ;
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 6e and R 6f is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1e
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g and R 1h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1-c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1-d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1-e , 1-f substituted 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 6-10 aryl group
  • R 1-a , R 1-b , R 1-c , R 1-d , R 1-e , R 1-f , R 1-g and R 1-h is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Ring A is a C 3-8 cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;
  • each R2 is independently halogen, cyano, C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -SC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -N( R8 ) 2 , -S(O) 2 ( R8 ), -S(O) 2N ( R8 ) 2 , -S(O)( R8 ), -S(O)N( R8 ) 2 , -C(O)( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)N( R8 ) 2 , -OC(O)( R8 ), -OC(O)N( R8 ) 2 , -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)( R8 ), -N( R
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 2-a ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Each R 2-a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8b ;
  • each R 8a and R 8b is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a , C 3-8 cycloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8-b ;
  • R 8-a and R 8-b are independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Ring B is a C 3-8 cycloalkylene group, a 3-10 membered heterocycloalkylene group, a C 6-10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group;
  • each R3 is independently deuterium, halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -O( R6 ), -S( R6 ), -N( R6 ) 2, -S(O)2 ( R6 ), -S(O) 2N ( R6 ) 2 , -S(O)( R6 ), -S(O)N( R6 ) 2 , -C(O)(R6), -C(O)O( R6 ), -C(O)N( R6 ) 2 , -OC(O)( R6 ), -OC(O)N( R6 ) 2 , -N( R6 )C(O)O( R6 ) , -N(R6)C(O)( R6 ), -N( R6 )C(O)O( R6 ) 2 , -N(R6)C(O)( R6
  • Each R 3a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L is a covalent bond, C 1-6 alkylene, -N( RL )-, -N( RL )C(O)-, -C(O)N( RL )-, -N( RL )S(O) 2- , -S(O)2N( RL )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O )O-, -S-, -S(O)-, or -S(O)2- ;
  • each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkyl substituted by one or more RL , C3-8 cycloalkyl substituted by one or more RLb , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more RLc , C6-10 aryl substituted by one or more RLd , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more RLe ;
  • R La , R Lb , R Lc , R Ld and R Le is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R7 is halogen, cyano,
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, —C(O)(R 6 ), —C(O)O(R 6 ), —C(O)N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 7-b, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 7-c, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 7-d , 3-10 membered heterocycloalkyl , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 7-f , 5-10 membered heteroaryl, or substituted by one or more
  • R 7-a , R 7-b , R 7-c , R 7-d , R 7-e , R 7-f and R 7-g is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, C 1- 6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4c , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 4d , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 4e , C 6-10 aryl substituted by one or more R 4f , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 4g ;
  • each of R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f and R 4g is independently deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, nitro, -O(R 6 ), -S(R 6 ), -N(R 6 ) 2 , -S(O) 2 (R 6 ) , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 , -S(O)(R 6 ), -S(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)N(R 6 ) 2 , -OC(O)(R 6 ), -OC(O)N(R 6 ) 2 , -N(R 6 )C(O)O(R 6 ), -
  • R 5 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C( -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl , C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a -OC 1-6 alkyl substituted by one
  • each of R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 5e , R 5f , R 5g and R 5h is independently deuterium, halogen, hydroxy, cyano, nitro, -NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -OC(O)(R 9 ), -OC(O)N(R 9 ) 2 , -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9
  • Each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 15a , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • R 15a and R 15b are independently deuterium, halogen, cyano, hydroxy, -NH 2 , C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • each of R 5-a , R 5-b , R 5-c , R 5-d , R 5-e , R 5-f , R 5-g and R 5-h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo ( ⁇ O), —N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , —OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-2 , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5-a-3 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-a-4 ;
  • R 5-a-1 , R 5-a-2 , R 5-a-3 and R 5-a-4 is independently deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, hydroxyl or -N(R 12 ) 2 ;
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 9d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 9e ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9a , R 9b , R 9c , R 9d , R 9e and R 9f is independently —S(O) 2 (R 19 ), deuterium, halogen, cyano, —N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a , —OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-b , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9-c, C 3-8 cycloalkyl group, or substituted by one or more R 9-c ; a C 3-8 cycloalkyl group substituted with multiple R 9-d ;
  • R 9-a , R 9-b , R 9-c and R 9-d is independently deuterium, C 1-6 alkyl, hydroxyl, halogen, cyano, -S(O) 2 (R 17 ), -NH 2 , -NH(R 16 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • each R 11 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 11a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 11b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 11d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 11e ;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d and R 11e is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 17 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 18 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 19 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is CR X or N
  • RX is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N( R6 ) 2 , C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • each R 6 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 6b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 6c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 6d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 6e ;
  • R 6 or two R 6 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 6f ;
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 6e and R 6f is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1e
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g and R 1h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1-c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1-d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1-e , 1-f substituted 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 6-10 aryl group
  • R 1-a , R 1-b , R 1-c , R 1-d , R 1-e , R 1-f , R 1-g and R 1-h is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Ring A is a C 3-8 cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;
  • each R2 is independently halogen, cyano, C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -SC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -N( R8 ) 2 , -S(O) 2 ( R8 ), -S(O) 2N ( R8 ) 2 , -S(O)( R8 ), -S(O)N( R8 ) 2 , -C(O)( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)N( R8 ) 2 , -OC(O)( R8 ), -OC(O)N( R8 ) 2 , -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)( R8 ), -N( R
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 2-a ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Each R 2-a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Ring B is a C 3-8 cycloalkylene group, a 3-10 membered heterocycloalkylene group, a C 6-10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group;
  • each R3 is independently deuterium, halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -O( R6 ), -S( R6 ), -N( R6 ) 2 , -S(O) 2 ( R6 ), -S(O) 2N ( R6 ) 2 , -S(O)( R6 ), -S(O)N( R6 ) 2 , -C(O)( R6 ), -C(O)O( R6 ), -C(O)N( R6 ) 2 , -OC(O)( R6 ), -OC(O)N( R6 ) 2 , -N( R6 )C(O)O( R6 ), -N(R6)C(O)( R6 ), -N( R6 )C(O)N( R6 )2, R 6 ) 2 , -N(R 6
  • Each R 3a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L is a covalent bond, C 1-6 alkylene, -N( RL )-, -N( RL )C(O)-, -C(O)N( RL )-, -N( RL )S(O) 2- , -S(O)2N( RL )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O )O-, -S-, -S(O)-, or -S(O)2- ;
  • each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkyl substituted by one or more RL , C3-8 cycloalkyl substituted by one or more RLb , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more RLc , C6-10 aryl substituted by one or more RLd , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more RLe ;
  • R La , R Lb , R Lc , R Ld and R Le is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R7 is halogen, cyano,
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, —C(O)(R 6 ), —C(O)O(R 6 ), —C(O)N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 7-b, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 7-c, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 7-d , 3-10 membered heterocycloalkyl , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 7-f , 5-10 membered heteroaryl, or substituted by one or more
  • R 7-a , R 7-b , R 7-c , R 7-d , R 7-e , R 7-f and R 7-g is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, C 1- 6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4c , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 4d , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 4e , C 6-10 aryl substituted by one or more R 4f , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 4g ;
  • each of R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f and R 4g is independently deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, nitro, -O(R 6 ), -S(R 6 ), -N(R 6 ) 2 , -S(O) 2 (R 6 ) , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 , -S(O)(R 6 ), -S(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)N(R 6 ) 2 , -OC(O)(R 6 ), -OC(O)N(R 6 ) 2 , -N(R 6 )C(O)O(R 6 ), -
  • R 5 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, - NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -OC(O)(R 9 ), -OC(O)N(R 9 ) 2 , -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)(R 9 ), -N(R 9 )C(O)(R 9 ), -N(R 9 )C(O)(R 9 ), -N(R 9 )
  • each of R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 5e , R 5f , R 5g and R 5h is independently deuterium, halogen, hydroxy, cyano, nitro, -NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -OC(O)(R 9 ), -OC(O)N(R 9 ) 2 , -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9
  • Each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 15a , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • R 15a and R 15b are independently deuterium, halogen, cyano, hydroxy, -NH 2 , C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • each of R 5-a , R 5-b , R 5-c , R 5-d , R 5-e , R 5-f , R 5-g and R 5-h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo ( ⁇ O), —N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , —OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-2 , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5-a-3 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-a-4 ;
  • R 5-a-1 , R 5-a-2 , R 5-a-3 and R 5-a-4 is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl or -N(R 12 ) 2 ;
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 9d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 9e ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9a , R 9b , R 9c , R 9d , R 9e and R 9f is independently -S(O) 2 (R 19 ), deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-b -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9-c , C 3-8 cycloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9-d ;
  • R 9-a , R 9-b , R 9-c and R 9-d is independently deuterium, C 1-6 alkyl, hydroxyl, halogen, cyano, -S(O) 2 (R 17 ), -NH 2 , -NH(R 16 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • each R 11 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 11a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 11b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 11d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 11e ;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d and R 11e is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 17 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 18 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 19 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is CR X or N
  • RX is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N( R6 ) 2 , C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • each R 6 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 6b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 6c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 6d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 6e ;
  • R 6 or two R 6 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 6f ;
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 6e and R 6f is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1e
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g and R 1h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1-c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1-d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1-e , 1-f substituted 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 6-10 aryl group
  • R 1-a , R 1-b , R 1-c , R 1-d , R 1-e , R 1-f , R 1-g and R 1-h is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Ring A is a C 3-8 cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;
  • each R2 is independently halogen, cyano, C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -SC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -N( R8 ) 2 , -S(O) 2 ( R8 ), -S(O) 2N ( R8 ) 2 , -S(O)( R8 ), -S(O)N( R8 ) 2 , -C(O)( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)N( R8 ) 2 , -OC(O)( R8 ), -OC(O)N( R8 ) 2 , -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)( R8 ), -N( R
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 2-a ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Each R 2-a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Ring B is a C 3-8 cycloalkylene group, a 3-10 membered heterocycloalkylene group, a C 6-10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group;
  • each R3 is independently deuterium, halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -O( R6 ), -S( R6 ), -N( R6 ) 2 , -S(O) 2 ( R6 ), -S(O) 2N ( R6 ) 2 , -S(O)( R6 ), -S(O)N( R6 ) 2 , -C(O)( R6 ), -C(O)O( R6 ), -C(O)N( R6 ) 2 , -OC(O)( R6 ), -OC(O)N( R6 ) 2 , -N( R6 )C(O)O( R6 ), -N(R6)C(O)( R6 ), -N( R6 )C(O)N( R6 )2, R 6 ) 2 , -N(R 6
  • Each R 3a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L is a covalent bond, C 1-6 alkylene, -N( RL )-, -N( RL )C(O)-, -C(O)N( RL )-, -N( RL )S(O) 2- , -S(O)2N( RL )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O )O-, -S-, -S(O)-, or -S(O)2- ;
  • each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkyl substituted by one or more RL , C3-8 cycloalkyl substituted by one or more RLb , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more RLc , C6-10 aryl substituted by one or more RLd , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more RLe ;
  • R La , R Lb , R Lc , R Ld and R Le is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R7 is halogen, cyano,
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, —C(O)(R 6 ), —C(O)O(R 6 ), —C(O)N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 7-b, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 7-c, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 7-d , 3-10 membered heterocycloalkyl , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 7-f , 5-10 membered heteroaryl, or substituted by one or more
  • R 7-a , R 7-b , R 7-c , R 7-d , R 7-e , R 7-f and R 7-g is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, C 1- 6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4c , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 4d , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 4e , C 6-10 aryl substituted by one or more R 4f , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 4g ;
  • each of R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f and R 4g is independently deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, nitro, -O(R 6 ), -S(R 6 ), -N(R 6 ) 2 , -S(O) 2 (R 6 ) , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 , -S(O)(R 6 ), -S(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)N(R 6 ) 2 , -OC(O)(R 6 ), -OC(O)N(R 6 ) 2 , -N(R 6 )C(O)O(R 6 ), -
  • R5 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -NR9R10 , -S( R9 ), -S(O) 2 ( R11 ), -S(O) 2N ( R9 ) 2 , -S(O)( R11 ), -S(O)N( R9 ) 2 , -C(O)( R11 ), -C(O)O( R9 ), -C (O)N( R9 ) 2 , -OC(O)( R9 ), -OC(O)N( R9 ) 2 , -N( R9 )C(O)O( R9 ), -N( R9)C(O)(R9), -N(R9 ) C (O)N( R9 ) 2 , -N( R9 )S(O) 2N ( R9 ) 2 , -N(R 9 )S(O) 2 (R 9 ), C 1-6
  • each of R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 5e , R 5f , R 5g and R 5h is independently deuterium, halogen, hydroxy, cyano, nitro, -NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -OC(O)(R 9 ), -OC(O)N(R 9 ) 2 , -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9
  • Each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 15a , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • R 15a and R 15b are independently deuterium, halogen, cyano, hydroxy, -NH 2 , C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • each of R 5-a , R 5-b , R 5-c , R 5-d , R 5-e , R 5-f , R 5-g and R 5-h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo ( ⁇ O), —N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , —OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-2 , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5-a-3 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-a-4 ;
  • R 5-a-1 , R 5-a-2 , R 5-a-3 and R 5-a-4 is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl or -N(R 12 ) 2 ;
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 9d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 9e ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each of R 9a , R 9b , R 9c , R 9d , R 9e and R 9f is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo, C 1- 6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-b , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9-c , C 3-8 cycloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9-d ;
  • R 9-a , R 9-b , R 9-c and R 9-d is independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano or -NH 2 ;
  • each R 11 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 11a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 11b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 11d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 11e ;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d and R 11e is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is CR X or N
  • RX is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N( R6 ) 2 , C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or C1-6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • each R 6 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 6a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 6b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 6c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 6d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 6e ;
  • R 6 or two R 6 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 6f ;
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 6e and R 6f is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1e
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f , R 1g and R 1h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 1-b , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 1-c , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 1-d , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 1-e , 1-f substituted 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 6-10 aryl group
  • R 1-a , R 1-b , R 1-c , R 1-d , R 1-e , R 1-f , R 1-g and R 1-h is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Ring A is a C 3-8 cycloalkyl, a 3-10 membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl;
  • each R2 is independently halogen, cyano, C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -SC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -N( R8 ) 2 , -S(O) 2 ( R8 ), -S(O) 2N ( R8 ) 2 , -S(O)( R8 ), -S(O)N( R8 ) 2 , -C(O)( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)O( R8 ), -C(O)N( R8 ) 2 , -OC(O)( R8 ), -OC(O)N( R8 ) 2 , -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)O( R8 ), -N( R8 )C(O)( R8 ), -N( R
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 2-a ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Each R 2-a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • Ring B is a C 3-8 cycloalkylene group, a 3-10 membered heterocycloalkylene group, a C 6-10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group;
  • each R3 is independently deuterium, halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitro, -O( R6 ), -S( R6 ), -N( R6 )2, -S(O) 2 ( R6 ), -S(O) 2N ( R6 ) 2 , -S(O) ( R6 ), -S(O)N( R6 ) 2 , -C(O)(R6), -C(O)O( R6 ), -C(O)N( R6 ) 2 , -OC(O)( R6 ), -OC(O)N( R6 ) 2 , -N( R6 )C(O)O( R6 ) , -N(R6)C(O)( R6 ), -N( R6 )C(O)O( R6 ) 2 , -N(R6)C(O)( R6
  • Each R 3a is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxy, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L is a covalent bond, C 1-6 alkylene, -N( RL )-, -N( RL )C(O)-, -C(O)N( RL )-, -N( RL )S(O) 2- , -S(O)2N( RL )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O )O-, -S-, -S(O)-, or -S(O)2- ;
  • each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkyl substituted by one or more RL , C3-8 cycloalkyl substituted by one or more RLb , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more RLc , C6-10 aryl substituted by one or more RLd , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more RLe ;
  • R La , R Lb , R Lc , R Ld and R Le is independently deuterium, halogen, cyano, -NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R7 is halogen, cyano,
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, —C(O)(R 6 ), —C(O)O(R 6 ), —C(O)N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 7-b, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 7-c, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 7-d , 3-10 membered heterocycloalkyl , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 7-f , 5-10 membered heteroaryl, or substituted by one or more
  • R 7-a , R 7-b , R 7-c , R 7-d , R 7-e , R 7-f and R 7-g is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , hydroxyl, C 1- 6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 4b , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 4c , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 4d , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 4e , C 6-10 aryl substituted by one or more R 4f , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 4g ;
  • each of R 4a , R 4b , R 4c , R 4d , R 4e , R 4f and R 4g is independently deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, nitro, -O(R 6 ), -S(R 6 ), -N(R 6 ) 2 , -S(O) 2 (R 6 ) , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 , -S(O)(R 6 ), -S(O)N(R 6 ) 2 , -C(O)(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)O(R 6 ), -C(O)N(R 6 ) 2 , -OC(O)(R 6 ), -OC(O)N(R 6 ) 2 , -N(R 6 )C(O)O(R 6 ), -
  • R5 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, -NR9R10 , -S( R9 ), -S(O) 2 ( R11 ), -S(O) 2N ( R9 ) 2 , -S(O)( R11 ), -S(O)N( R9 ) 2 , -C(O)( R11 ), -C(O)O( R9 ), -C (O)N( R9 ) 2 , -OC(O)( R9 ), -OC(O)N( R9 ) 2 , -N( R9 )C(O)O( R9 ), -N( R9)C(O)(R9), -N(R9 ) C (O)N( R9 ) 2 , -N( R9 )S(O) 2N ( R9 ) 2 , -N(R 9 )S(O) 2 (R 9 ), C 1-6
  • each of R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 5e , R 5f , R 5g and R 5h is independently deuterium, halogen, hydroxy, cyano, nitro, -NR 9 R 10 , -S(R 9 ), -S(O) 2 (R 11 ), -S(O) 2 N(R 9 ) 2 , -S(O)(R 11 ), -S(O)N(R 9 ) 2 , -C(O)(R 11 ), -C(O)O(R 9 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -OC(O)(R 9 ), -OC(O)N(R 9 ) 2 , -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9 )C(O)O(R 9 ), -N(R 9
  • Each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 15a , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • R 15a and R 15b are independently deuterium, halogen, cyano, hydroxy, -NH 2 , C 1-6 alkyl or -OC 1-6 alkyl;
  • each of R 5-a , R 5-b , R 5-c , R 5-d , R 5-e , R 5-f , R 5-g and R 5-h is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo ( ⁇ O), —N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, —OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , —OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-2 , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5-a-3 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-a-4 ;
  • R 5-a-1 , R 5-a-2 , R 5-a-3 and R 5-a-4 is independently deuterium, halogen, cyano, hydroxyl or -N(R 12 ) 2 ;
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 9d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 9e ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • each of R 9a , R 9b , R 9c , R 9d , R 9e and R 9f is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a , -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-b , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9-c , C 3-8 cycloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9-d ;
  • R 9-a , R 9-b , R 9-c and R 9-d is independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano or -NH 2 ;
  • each R 11 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 11a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 11b , 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c , C 6-10 aryl substituted by one or more R 11d , or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 11e ;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d and R 11e is independently deuterium, halogen, cyano, —NH 2 , hydroxyl, C 1-6 alkyl or —OC 1-6 alkyl;
  • Each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • each C 6-10 aryl group may independently be phenyl or naphthyl, for example phenyl.
  • each C 6-10 arylene group can be independently phenylene or naphthylene, for example phenylene, for example
  • each halogen can independently be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine, and also such as fluorine.
  • each C 1-6 alkyl group may independently be C 1-4 alkyl group, and may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl or sec-butyl, for example, methyl, ethyl, isopropyl or isobutyl.
  • each -OC 1-6 alkyl group may independently be -OC 1-4 alkyl, and may be -O-methyl, -O-ethyl, -O-n-propyl, -O-isopropyl, -O-n-butyl, -O-tert-butyl, -O-isobutyl or -O-sec-butyl, for example -O-methyl, -O-ethyl or -O-isobutyl, and for example -O-methyl.
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, and the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further Steps
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, and the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each 3-10 membered heterocycloalkyl group can independently be a 3-10 membered heterocycloalkyl group or a 3-10 membered heterocycloalkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group can be independently a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, and the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group can be a 3- 10-membered heterocycloalkyl or 3-10-membered heterocycloalkenyl;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic, or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O, or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, or 3.
  • each 3-10 membered heterocycloalkyl group can independently be a 3-10 membered heterocycloalkyl group or a 3-10 membered heterocycloalkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic, or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O, or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, or 3.
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, and the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a heteroatom selected from the group consisting of one, two or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O or S, and the number of heteroatoms selected from the group consisting of 1 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl or 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl, for example Further example
  • each 3-10 membered heterocycloalkyl group can independently be a 3-10 membered heterocycloalkyl group or a 3-10 membered heterocycloalkenyl group;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4. Further example,
  • each 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group can be independently a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group can be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, base, Another example Further example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom
  • each 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group can be independently a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group can be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example Further example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenyl group, wherein the heteroatom species is
  • each 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group in R 7b , R 7c , R 7-a and R 11 may independently be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example Further example Further example Further example
  • the 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged)
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example Further example The 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycl
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example Further example The 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycl
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example Further example The 3-10 membered heterocycloalkenyl group may be a 3-6 membered mono
  • each 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group may independently be a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • the 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group may be a 3-10 membered heterocyclic alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic alkenyl group
  • the 3-10 membered heterocyclic alkyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocyclic alkyl group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocyclic alkyl group, wherein the heteroatom species is one, two or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as piperazinyl, piperidinyl, Another example Further example The 3-10 membered heterocycloalkenyl group
  • each C 3-8 cycloalkyl group may independently be a C 3-8 cycloalkyl group or a C 3-8 cycloalkenyl group, for example, a C 3-8 cycloalkyl group;
  • the C 3-8 cycloalkyl group may be a C 3-8 monocyclic cycloalkyl group or a C 6-8 polycyclic (for example, a cyclic, spirocyclic or bridged) cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, for example, a cyclopropyl group
  • the C 3-8 cycloalkenyl group may be a C 3-8 monocyclic cycloalkenyl group or a C 6-8 polycyclic (for example, a cyclic, spirocyclic or bridged) cycloalkenyl group.
  • each C 1-6 alkylene group can independently be methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, tert-butylene, isobutylene or sec-butylene, preferably methylene.
  • each C 2-6 alkenyl group can independently be ethenyl, propenyl, butenyl or pentenyl.
  • each C2-6 alkynyl group can independently be ethynyl, propynyl, butynyl or pentynyl, for example
  • each 5-10 membered heteroaryl group can independently be a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group or an 8-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heteroaryl group, wherein the heteroatom species is N and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, such as pyridyl,
  • each 5-10 membered heteroarylene group can independently be a 5-6 membered monocyclic heteroarylene group or an 8-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heteroarylene group, wherein the heteroatom species is N and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each C 3-8 cycloalkylene group may independently be a C 3-8 cycloalkylene group or a C 3-8 cycloalkenylene group
  • the C 3-8 cycloalkylene group may be a C 3-8 monocyclic cycloalkylene group or a C 6-8 polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) cycloalkylene group
  • the C 3-8 cycloalkenylene group may be a C 3-8 monocyclic cycloalkenylene group or a C 6-8 polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) cycloalkenylene group.
  • each 3-10 membered heterocycloalkylene group may independently be a 3-10 membered heterocycloalkylene group or a 3-10 membered heterocycloalkenylene group, wherein the 3-10 membered heterocycloalkylene group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkylene group or a 6-10 membered polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic or bridged) heterocycloalkylene group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the alkenyl group may be a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkenylene group or a 6-10 membered polycyclic (eg, fused, spiro or bridged) heterocycloalkenylene group, wherein the heteroatom species is one or both of N and O and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each -S- C1-6 alkyl group may independently be -S-C1-4 alkyl group, and may be methylmercapto, ethylmercapto, n-propylmercapto, isopropylmercapto, n-butylmercapto, isobutylmercapto, sec-butylmercapto or tert-butylmercapto.
  • X is CR X .
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 .
  • each R 6 is independently hydrogen.
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, preferably C 6-10 aryl.
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , preferably halogen, -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , more preferably -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 .
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ; preferably, each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ; more preferably
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ; preferably, each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein the C 1-6 alkyl , -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by
  • m is 1, 2 or 3, preferably 2.
  • m is 1, 2 or 3, preferably 2 or 3, more preferably 2.
  • each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a .
  • each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a ; preferably, each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a .
  • each R 8a is independently deuterium, halogen or hydroxy; preferably, each R 8a is independently deuterium or halogen.
  • each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8b ; preferably, each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8b .
  • each R 8a and R 8b are independently deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkane substituted with one or more R 8-a. preferably, each R 8a is independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8 -b , and each R 8b is independently halogen or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a .
  • each of R 8-a and R 8-b is halogen.
  • each R 8a is independently halogen or hydroxy, preferably halogen.
  • each R 2a is independently deuterium, halogen or hydroxy, preferably deuterium or halogen, more preferably deuterium.
  • Ring B is a C 6-10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group, preferably a C 6-10 arylene group.
  • R 3 is halogen or C 1-6 alkyl.
  • n 0, 1 or 2, preferably 0.
  • n is 0 or 1.
  • L is -N( RL )C(O)-.
  • RL is hydrogen or C1-6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R7 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl, preferably halogen.
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , preferably hydrogen or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , more preferably hydrogen.
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , preferably R 7b is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e .
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , preferably hydrogen or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , more preferably hydrogen.
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e , preferably R 7c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 7-e .
  • each R 7-e is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl.
  • each R 7-a and R 7-e is independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, preferably each R 7-a and R 7-e is independently C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group.
  • each R 7-a and R 7-e is independently halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl; preferably, each R 7-a and R 7-e is independently C 1-6 alkyl.
  • R 4 is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a , preferably C 1-6 alkyl.
  • each R 4a is independently halogen or cyano.
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e, 3-12 membered heterocycloalkyl or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f, preferably C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e ...12 membered heterocycloalkyl or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f .
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ; preferably C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ; more preferably C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f .
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ; for example, R 5 is -C(O)(R 11 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ; for another example, R 5 is -C(O)(R 11 ), -
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , -P(O)(R 18 ) 2 , 3-12-membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ; for example, R 5 is -C(O)(R 11 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , 3-12-membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f .
  • each R 5a is independently halogen, hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f , preferably hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f , more preferably -NR 9 R 10 or 3-12 membered heterocycloalkyl.
  • each R 5a is independently halogen, hydroxyl, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f ; preferably hydroxyl, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f ; more preferably hydroxyl, -NR 9 R 10 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5- f .
  • each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f ; preferably, each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f .
  • the 3-12 membered heterocycloalkyl is preferably a 3-6 membered monocyclic heterocycloalkyl or a 6-10 membered polycyclic heterocycloalkyl (eg, a bridged ring).
  • R 5a is a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-f
  • the heteroatoms in the 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 5a is a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-f , and at least one heteroatom in the 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group is N
  • the 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group is preferably connected to the C 1-6 alkyl group in R 5 through N.
  • each R 5-b is independently halogen, hydroxy or -OC 1-6 alkyl, preferably hydroxy or -OC 1-6 alkyl.
  • each R 5-b is independently halogen, hydroxyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12-membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-12-membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-a-4 ; preferably, each R 5-b is independently halogen, hydroxyl, -OC 1-6 alkyl or 3-12-membered heterocyclic hydrocarbon group; more preferably, each R 5-b is independently hydroxyl or -OC 1-6 alkyl.
  • each R 5-a-4 is C 1-6 alkyl.
  • each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl or 3-12 membered heterocycloalkyl, preferably 3-12 membered heterocycloalkyl.
  • each R 15 is independently C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 15b .
  • each R 15b is independently halogen or C 1-6 alkyl.
  • each R 5-f is independently halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , preferably halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 .
  • each R 5-f is independently halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , preferably halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , more preferably halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl.
  • each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 , preferably halogen, hydroxy, -N(R 12 ) 2 or C 1-6 alkyl.
  • each R 5-a-1 is independently halogen or hydroxy, preferably hydroxy.
  • each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 , preferably -NR 9 R 10 .
  • each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 , preferably halogen or -NR 9 R 10 , more preferably -NR 9 R 10 .
  • each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 , preferably hydroxy or -NR 9 R 10 , more preferably -NR 9 R 10 .
  • each R 5f is hydroxy, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, or -NR 9 R 10 .
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , preferably hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R9f , preferably R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group.
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 9c , or C 1-6 alkyl;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f .
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , or 3-12-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ; preferably, each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f .
  • each R 9a is independently halogen or hydroxy, preferably hydroxy.
  • each R 9a is independently halogen, hydroxy, 3-12 membered heterocycloalkyl or -N(R 14 ) 2 .
  • each R 9a is independently halogen, hydroxy, -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9-c ; preferably, each R 9a is independently -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9-c .
  • each R 9-c is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 9b is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxyl or C 1-6 alkyl.
  • each R 9c is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 9f is independently halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9 -a , 3-12 membered heterocycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl, preferably halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a , or 3-12 membered heterocycloalkyl.
  • each R 9f is independently halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9 -a , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or C 3-8 cyclic hydrocarbon group, preferably halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9-a or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, more preferably halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl.
  • each R 9f is independently halogen, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo( ⁇ O), C 1-6 alkyl, -S(O) 2 (R 19 ), C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9-a , 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl.
  • each R 9-a is independently hydroxy, halogen or -NH 2 , preferably hydroxy.
  • each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxyl, -S(O) 2 (R 17 ), halogen, -NHR 16 , -N(R 16 ) 2 or -NH 2 .
  • each R 9- a is independently C 1-6 alkyl, hydroxyl, -S (O) 2 (R 17 ) or -N(R 16 ) 2 .
  • each R 9-a is independently C 1-6 alkyl or hydroxyl.
  • each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxyl, halogen, -S(O) 2 (R 17 ) or -N(R 16 ) 2 ; preferably, each R 9-a is independently hydroxyl, halogen, -S(O) 2 (R 17 ) or -N(R 16 ) 2 .
  • each R 11 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 11 is independently C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c ; for example, each R 11 is independently 3-10 membered heterocycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 11c .
  • each R 11c is independently -NH 2 , hydroxy or C 1-6 alkyl; for example, each R 11c is independently hydroxy or C 1-6 alkyl, for example C 1-6 alkyl.
  • each R 12 is independently hydrogen.
  • each R 12 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • each R 14 is independently hydrogen.
  • each R 14 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 16 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 17 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 18 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 19 is independently C 1-6 alkyl.
  • the stereoisomer refers to a configurational isomer, a conformational isomer, or a mixture thereof, such as an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof (eg, an enantiomer).
  • the compound as shown in formula (I) when the compound as shown in formula (I) contains a chiral center, the compound as shown in formula (I) is each stereoisomer or a mixture thereof.
  • the compound as shown in formula (I) when it contains one chiral center, is R configuration and/or S configuration.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 ;
  • n 1, 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen or hydroxy
  • Ring B is a C 6-10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group
  • n 0, 1 or 2;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • RL is hydrogen or C1-6 alkyl
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl
  • R 4 is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a ;
  • Each R 4a is independently halogen or cyano
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ;
  • each R 5a is independently halogen, hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted with one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently halogen, hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocycloalkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently halogen or hydroxy
  • Each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen or hydroxy
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9-a , 3-12 membered heterocycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently hydroxy, halogen or -NH 2 ;
  • Each R 11 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl
  • Each R 2 is independently halogen, -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 ;
  • n 2;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently C 1-6 alkyl
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently hydroxyl
  • each R 5e is independently -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently hydroxy or -NR 9 R 10 ;
  • R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently hydroxy
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9 -a , or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group;
  • Each R 9-a is independently hydroxy
  • Each R 11 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl
  • Each R 2 is independently -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 ;
  • n 2;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen (eg, fluorine);
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is halogen (e.g. fluorine);
  • R 7b is hydrogen
  • R 7c is hydrogen
  • R 4 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 5a or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5f ;
  • Each R 5a is independently -NR 9 R 10 or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • each R 5f is independently -NR 9 R 10 ;
  • Each R 9 and R 10 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • n 1, 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen or hydroxy
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen or hydroxy
  • Ring B is a C 6-10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group
  • n 0, 1 or 2;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • RL is hydrogen or C1-6 alkyl
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl
  • R 4 is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a ;
  • Each R 4a is independently halogen or cyano
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • each R 5a is independently halogen, hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted with one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently halogen, hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocycloalkyl group;
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently halogen or hydroxy
  • Each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen or hydroxy
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9-a , 3-12 membered heterocycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently hydroxy, halogen or -NH 2 ;
  • Each R 11 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • n 1, 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen or hydroxy
  • Each R 2a is independently deuterium, halogen or hydroxy
  • Ring B is a C 6-10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group
  • n 0, 1 or 2;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • RL is hydrogen or C1-6 alkyl
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl
  • R 4 is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4a ;
  • Each R 4a is independently halogen or cyano
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • each R 5a is independently halogen, hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted with one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently halogen, hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl or a 3-12 membered heterocycloalkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxyl, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered Heterocyclic hydrocarbon group or C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently halogen or hydroxy
  • Each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen, hydroxy, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or -N(R 14 ) 2 ;
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -S(O) 2 (R 19 ), -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9-a , 3-12 membered heterocycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxy, -S(O) 2 (R 17 ), halogen, -NHR 16 , -N(R 16 ) 2 or -NH 2 ;
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently -NH 2 , hydroxyl or C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 19 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 18 is independently a C 1-6 alkyl group.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • n 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen
  • Each R 2a is independently deuterium or halogen
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently C 1-6 alkyl
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently hydroxyl
  • Each R 5e is independently halogen or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently hydroxy or -NR 9 R 10 ;
  • R 9 and R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently hydroxy
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 14 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9 -a , or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group;
  • Each R 9-a is independently hydroxy
  • Each R 11 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • n 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen
  • Each R 2a is independently deuterium or halogen
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • Each R 7-e is independently C 1-6 alkyl
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), -OR 15 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, substituted by one or more R 5-b -OC 1-6 alkyl or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently hydroxy or -OC 1-6 alkyl
  • Each R 15 is independently a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is independently hydroxyl
  • Each R 5e is independently halogen or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently hydroxy or -NR 9 R 10 ;
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen, hydroxy, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or -N(R 14 ) 2 ;
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently -NH 2 , hydroxyl or C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 19 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 18 is independently a C 1-6 alkyl group.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl
  • Each R 2 is independently -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 ;
  • n 2;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen (eg, fluorine);
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is halogen (e.g. fluorine);
  • R 7b is hydrogen
  • R 7c is hydrogen
  • R 4 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • each R 5e is independently -NR 9 R 10 ;
  • each R 5f is independently -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl
  • Each R 9 and R 10 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CR X ;
  • RX is hydrogen
  • R 1 is -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently hydrogen
  • Ring A is C 6-10 aryl
  • Each R 2 is independently halogen, -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 ;
  • n 2;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently halogen (eg, fluorine);
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • n 0;
  • L is -N( RL )C(O)-;
  • R 7a is halogen (e.g. fluorine);
  • R 7b is hydrogen
  • R 7c is hydrogen
  • R 4 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -C(O)N(R 9 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • each R 5e is independently -NR 9 R 10 ;
  • each R 5f is independently -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl
  • R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9c , or C 1-6 alkyl group;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9f is independently halogen, hydroxy, -N(R 14 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9- a , or 3-12 membered heterocycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl or hydroxyl
  • Each R 11 is independently a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CH
  • R1 is -NH2 ;
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8b ;
  • R 8a and R 8b are independently deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8-b ;
  • Each R 2a is independently deuterium or halogen
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • R 3 is halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7-a and R 7-e are independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group;
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, -OC 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-b or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon substituted by one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently halogen, hydroxy, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-a-4 ;
  • Each R 5-a-4 is a C 1-6 alkyl group
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl, a 3-12 membered heterocycloalkyl, or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • Each R 15b is independently halogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is halogen or hydroxy
  • Each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen, hydroxy, -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9-c ;
  • Each R 9-c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9b is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxyl or C 1-6 alkyl;
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • each R 9f is independently halogen, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, -S(O) 2 (R 19 ), C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9- a , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxy, halogen, -S(O) 2 (R 17 ), -NH 2 , -NH(R 16 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently hydroxy or C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 18 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 19 is independently C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CH
  • R1 is -NH2 ;
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said -OC 1-6 alkyl is each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a ;
  • n 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8b ;
  • Each R 8a is independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a , or C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 8-b , and each R 8b is independently halogen or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 8-a ;
  • Each R 8-a and R 8-b is independently halogen
  • each R 2a is deuterium
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • R 3 is halogen or C 1-6 alkyl
  • n 0 or 1
  • L is -NHC(O)-
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7-a and R 7-e are independently a C 1-6 alkyl group or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group;
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl, a 3-12 membered heterocycloalkyl, or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • Each R 15b is independently halogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, -N(R 12 ) 2 or C 1-6 alkyl;
  • Each R 5e is independently halogen or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently hydroxy or -NR 9 R 10 ;
  • Each of R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9-c ;
  • Each R 9-c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9f is independently halogen, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9 -a , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or C 3-8 cyclic hydrocarbon group;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxy, halogen, -S(O) 2 (R 17 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2, 3 or 4;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CH
  • R1 is -NH2 ;
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 , -S(O) 2 (R 8 ) or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • n 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently deuterium, halogen or hydroxy
  • Each R 2a is independently deuterium or halogen
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • R 3 is halogen or C 1-6 alkyl
  • n 0 or 1
  • L is -NHC(O)-
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7-a and R 7-e are independently halogen, hydroxyl or C 1-6 alkyl;
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), -P(O)(R 18 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl substituted with one or more R 5-b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 5-b is independently halogen, hydroxy, -OC 1-6 alkyl or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group;
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl, a 3-12 membered heterocycloalkyl, or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • Each R 15b is independently halogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, oxo, -N(R 12 ) 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-a-1 ;
  • Each R 5-a-1 is halogen or hydroxy
  • Each R 5e is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -NR 9 R 10 ;
  • each R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, -C(O)N(R 13 ) 2 , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 9b , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently halogen, hydroxy, -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9-c. Cycloalkyl;
  • Each R 9-c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9b is independently deuterium, halogen, cyano, -N(R 14 ) 2 , hydroxyl or C 1-6 alkyl;
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • each R 9f is independently halogen, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, -S(O) 2 (R 19 ), C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9- a , 3-12 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxy, halogen, -S(O) 2 (R 17 ), -NH 2 , -NH(R 16 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently hydroxy or C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 18 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 19 is independently C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • X is CH
  • R1 is -NH2 ;
  • Ring A is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • each R 2 is independently halogen, -OC 1-6 alkyl or -C(O)N(R 8 ) 2 , wherein said -OC 1-6 alkyl is each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a ;
  • n 2 or 3;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl substituted with one or more R 8a ;
  • Each R 8a is independently deuterium or halogen
  • each R 2a is deuterium
  • Ring B is a C 6-10 arylene group
  • R 3 is halogen or C 1-6 alkyl
  • n 0 or 1
  • L is -NHC(O)-
  • R 7a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 7b is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 7-a , or 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon substituted by one or more R 7-e ;
  • R 7-a and R 7-e are independently C 1-6 alkyl
  • R4 is C1-6 alkyl
  • R 5 is -C(O)(R 11 ), C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more R 5e , 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5f , or -C(O)N(R 9 ) 2 ;
  • Each R 5a is independently hydroxy, -NR 9 R 10 , -S(O) 2 (R 11 ), C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OR 15 , 3-12 membered heterocycloalkyl, or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted with one or more R 5-f ;
  • Each R 15 is independently a C 3-8 cycloalkyl, a 3-12 membered heterocycloalkyl, or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 15b ;
  • Each R 15b is independently halogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 5-f is independently halogen, hydroxy, -N(R 12 ) 2 or C 1-6 alkyl;
  • Each R 5e is independently halogen or -NR 9 R 10 ;
  • Each R 5f is independently hydroxy or -NR 9 R 10 ;
  • Each of R 9 and R 10 is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 9a , or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9c ;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • R 9 or two R 9 together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9f ;
  • Each R 9a is independently -N(R 14 ) 2 , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, or 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 9-c ;
  • Each R 9-c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 9f is independently halogen, -N(R 14 ) 2 , hydroxy, oxo ( ⁇ O), C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R 9 -a , 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group or C 3-8 cyclic hydrocarbon group;
  • Each R 9-a is independently C 1-6 alkyl, hydroxy, halogen, -S(O) 2 (R 17 ) or -N(R 16 ) 2 ;
  • Each R 11 is independently a C 1-6 alkyl group, a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group, or a 3-10 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 11c ;
  • Each R 11c is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 14 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 16 is independently C 1-6 alkyl
  • Each R 17 is independently C 1-6 alkyl
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • heteroatom species are independently selected from one, two or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-1):
  • X, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 7a , R 7b , R 7c , m and ring A are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-2):
  • R 2 , R 5 , R 7a , R 7b , R 7c , m and ring A are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-3):
  • n' is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , n, Ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-4):
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently N, -CH or -CR 2' ;
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 or -S(O) 2 (R 8 ), wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a ;
  • X, R 1 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , n, Ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl , -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ; preferably, each R 2' is independently -OC 1-6 alkyl.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-5):
  • R 2-1 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 or -S(O) 2 (R 8 ), wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ;
  • R 2-2 is hydrogen or halogen
  • X, R 1 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , n, Ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • R 2-1 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted by one or more R 2a ; preferably, R 2-1 is -OC 1-6 alkyl.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-6):
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 4 , R 9 , L, ring A, ring B, m and n are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-7) or formula (I-8):
  • n' is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 7a , R 7b , R 7c , R 4 , R 9 , L, R 7 , Ring A, Ring B, m and n are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-9), formula (I-10) or formula (I-11):
  • n' is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 , R 2 , R 7a , R 7b , R 7c , R 4 , R 9 , R 18 and R 11 are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-12):
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently N, CH or CR 2' ;
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 or -S(O) 2 (R 8 ), wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a ;
  • X, R 1 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and n are as defined in any embodiment of the present invention.
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or C 2-6 alkynyl, wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a .
  • X1 , X2 and X4 are each independently N or CH, and X3 is CR2' ; or, X1 and X4 are each independently N or CH, and X3 and X2 are CR2 ' ; preferably, X1 , X2 and X4 are each independently N or CH, and X3 is CR2 ' .
  • the compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-13), formula (I-14), formula (I-15), formula (I-16), formula (I-17) or formula (I-18):
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently N, CH or CR 2' ;
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -N(R 8 ) 2 or -S(O) 2 (R 8 ), wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a ;
  • R 5-1 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5-1-a ; each R 5-1-a is independently hydroxy, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group, 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more R 5-f , NR 9 R 10 or -S(O) 2 (R 11 );
  • R 5-2 is a C 3-8 cycloalkyl group substituted by one or more R 5e , a 3-12 membered heterocycloalkyl group, -P(O)(R 18 ) 2 , or a 3-12 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 5f ;
  • X, R1 , R2a , R3 , R4 , R5e , R5f , R7a , R7b , R7c , R8, R9 , R10 , R11 , R15 , R18 , R5 -f and n are as defined in any embodiment of the present invention.
  • X1 , X2 and X4 are each independently N or CH, and X3 is CR2' ; or, X1 and X4 are each independently N or CH, and X3 and X2 are CR2 ' ; preferably, X1 , X2 and X4 are each independently N or CH, and X3 is CR2 ' .
  • each R 2' is independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or C 2-6 alkynyl, wherein said C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and C 2-6 alkynyl are each independently unsubstituted or substituted with one or more R 2a .
  • R 5-1-a is hydroxy, C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl or -S(O) 2 (R 11 ).
  • R 5-2 is C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 5e .
  • X is CH.
  • R 1 is -NH 2 .
  • R2 is fluoro, -O-methyl or For example -O-methyl or
  • R2 is fluoro, -O-methyl, -O-CD 3 , -O-CHF 2 , -O-CF 2 Cl, cyano, -O-ethyl, chloro, -CF 3 , -CHF 2 , -O-CF 3 , methyl or For example, fluorine, chlorine, -O-methyl or For example -O-methyl or
  • R2 is fluoro, -O-methyl, -O-CD 3 , -O-CHF 2 , -O-CF 2 Cl, cyano, -O-ethyl, chloro, -CF 3 , -CHF 2 , -O-CF 3 , methyl,
  • Ring A is phenyl
  • ring A is phenyl or pyridyl, preferably For example
  • ring B is phenylene, for example
  • L is -N(H)C(O)-.
  • R3 is fluoro, chloro or methyl.
  • the end marked with * is connected to L.
  • R7 is Best For example
  • R7 is Best For example
  • R7 is Best More preferred
  • R4 is methyl
  • R 5 is For example
  • R 5 is For example
  • R 5 is For example
  • R 5 is For example
  • the compound represented by formula (I) is any of the following compounds:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising (a therapeutically effective amount of) substance A and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the substance A is a compound as shown in formula (I) as described in any scheme of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a use of a compound as shown in formula (I) according to any embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a FGFR2 inhibitor.
  • the FGFR2 inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example: as a standard sample or a control sample for comparison, or prepared into a kit according to conventional methods in the art to provide rapid detection of the inhibitory effect of FGFR2.
  • the present invention also provides a compound as shown in formula (I) according to any embodiment of the present invention, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition for use in the preparation of a drug for treating and/or preventing a disease associated with FGFR2; preferably, the compound as shown in formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition is a therapeutically effective amount, and/or, the disease associated with FGFR2 is a disease associated with abnormal activation of FGFR2.
  • the disease may be cancer, and the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or urothelial cancer, and the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer or endometrial cancer, such as gastric cancer, and the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or urothelial cancer
  • the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer or endometrial cancer, such as gastric cancer
  • the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the present invention also provides a use of a compound as shown in formula (I) according to any embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating and/or preventing cancer; preferably, the compound as shown in formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition is a therapeutically effective amount, and/or the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, uterine cancer
  • the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer or endometrial cancer, such as gastric cancer, and the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the present invention provides a method for inhibiting FGFR2, comprising administering to a patient a compound as shown in formula (I) according to any embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition; preferably, the compound as shown in formula (I), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing a disease associated with FGFR2, the method comprising administering to a patient a compound as shown in formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition as described in any scheme of the present invention; preferably, the compound as shown in formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount, and/or, the disease associated with FGFR2 is a disease associated with abnormal activation of FGFR2.
  • the disease may be cancer, and the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, or urothelial cancer, and the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer, or endometrial cancer, such as gastric cancer, and the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, or urothelial cancer
  • the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer, or endometrial cancer, such as gastric cancer
  • the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing cancer, the method comprising administering to a patient a compound as shown in formula (I) according to any embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition; preferably, the compound as shown in formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount, and/or, the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or urothelial cancer, the cancer is more preferably bile duct cancer, gastric cancer or endometrial cancer, such as gastric cancer, and the lung cancer is more preferably small cell lung cancer.
  • the cancer is preferably bile duct cancer, liver cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, thyroid cancer, gastric
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which is any one of the following methods:
  • Method 1 It comprises the following steps: in a solvent, a compound represented by formula (Ia) and a compound represented by formula (Ib) are subjected to Sonogashira reaction to obtain a compound represented by formula (I);
  • X 1 is a halogen
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the Sonogashira reaction operation and conditions are conventional reaction operations and conditions for such reactions in the art, and the following conditions are particularly preferred in the present invention:
  • the X 1 is Br
  • the solvent is a nitrogen-containing compound solvent, such as N,N-dimethylformamide and/or triethylamine, and N,N-dimethylformamide A mixed solvent of formamide and triethylamine;
  • the Sonogashira reaction is carried out under the action of a palladium catalyst;
  • the palladium catalyst is preferably a divalent palladium catalyst and/or a zero-valent palladium catalyst, more preferably dichloro[bis(diphenylphosphinophenyl)ether]palladium and/or tetrakis(triphenylphosphine)palladium, for example, a mixture of dichloro[bis(diphenylphosphinophenyl)ether]palladium and tetrakis(triphenylphosphine)palladium;
  • the Sonogashira reaction is carried out under the action of a base;
  • the base is preferably an organic amine, such as triethylamine;
  • Method 2 It comprises the following steps: in a solvent, a compound as represented by formula (Ic) is subjected to a deprotection reaction to prepare a compound as represented by formula (I);
  • R 5' is -C(O)-R 11' , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a' , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more -NYR 9 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more -NYR 9 , each R 5a' is independently -NYR 9 or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more Y, each Y is independently an amino protecting group;
  • R 9' is a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more Ys;
  • R 9 and R 9' together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more -NYR 14 or a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more Y;
  • R 11' is a 3-12 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted by one or more Ys;
  • R 5 is -C(O)R 11 , -C(O)N(R 9 ) 2 , C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3- 8 cycloalkyl substituted by one or more -NHR 9 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more -NHR 9 ; each R 5a is independently -NHR 9 or 3-12 membered heterocycloalkyl;
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 9 , R 14 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • R 5' is a C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a' , a C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more -NYR 9 , or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more -NYR 9 , each R 5a' is independently -NYR 9 or a 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more Y, and each Y is independently an amino protecting group;
  • R 5 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 5a , C 3-8 cycloalkyl substituted by one or more -NHR 9 , or 3-12 membered heterocycloalkyl substituted by one or more -NHR 9 ; each R 5a is independently -NHR 9 or 3-12 membered heterocycloalkyl;
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 9 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the solvent is a halogenated hydrocarbon solvent, such as dichloromethane;
  • said Y is tert-butyloxycarbonyl
  • the deprotection reaction is carried out under the action of an acid, and the acid is preferably an organic acid, such as trifluoroacetic acid.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound as shown in formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps: in a solvent, a compound as shown in formula (Id) is subjected to a condensation reaction with ammonia or an ammonia salt to prepare a compound as shown in formula (I);
  • R 5′′ is hydroxyl or halogen
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 9 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention.
  • the solvent is a nitrogen-containing compound solvent or a halogenated hydrocarbon solvent, such as N,N-diisopropylethylamine or dichloromethane;
  • R 5" is hydroxyl
  • the condensation reaction is carried out under the action of a condensation reagent, and the condensation reagent is preferably 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; further preferably, the condensation reaction is carried out under the action of a condensation reagent and a base, and the base is preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • ammonium salt is ammonium hydrochloride.
  • the present invention also provides a compound of formula (Ia) or formula (Ic) as shown below:
  • X 1 , X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5' , R 7 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention
  • the compound of formula (Ia) or formula (Ic) is any of the following compounds,
  • the present invention also provides a compound of formula (Id) as shown below:
  • X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5′′ , R 7 , m, n, ring A, ring B and L are as defined in any embodiment of the present invention
  • the compound of formula (Id) is any of the following compounds:
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound of the present invention and a relatively nontoxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • an acid addition salt such as a mesylate, can be obtained by contacting a neutral form of such compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • alkyl refers to a straight or branched, saturated, or alkyl radical having a specified number of carbon atoms (e.g., C 1-6 or C 1 -C 6 , C 1-4 or C 1 -C 4 ).
  • the alkyl group includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group, ie, one hydrogen atom in an alkyl group is replaced, wherein the alkyl group is as defined above, for example, C 1-6 alkylene.
  • alkenyl refers to a linear or branched, unsaturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (eg, C2-6 or C2 - C6 ) and having a carbon-carbon sp2 double bond.
  • alkynyl refers to a linear or branched, unsaturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 2-6 or C 2 -C 6 ) and having a carbon-carbon sp 3 triple bond. Alkynyl groups include, but are not limited to: wait.
  • alkyl group is as defined above.
  • alkyl group is as defined above.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated cycloalkyl having a specified number of ring carbon atoms (e.g., C 3-8 or C 3 -C 8 ), including cycloalkyl and cycloalkenyl.
  • the cycloalkyl may be monocyclic or polycyclic, and may be a cyclic, spirocyclic or bridged ring structure.
  • the cycloalkyl includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic, spirocyclic, bridged or paracyclic cyclic group having a specified number of ring carbon atoms (e.g., C 3-8 or C 3 -C 8 , C 6-8 or C 6 -C 8 ) and the ring atoms consisting only of carbon atoms.
  • Cycloalkyl includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • cycloalkenyl refers to an unsaturated monocyclic, spirocyclic, bridged or paracyclic cyclic group having a specified number of carbon atoms (eg, C3-8 or C3 - C8 , C6-8 or C6 - C8 ), the ring atoms of which consist only of carbon atoms, and which has no aromaticity.
  • cycloalkylene refers to a divalent cycloalkyl radical, wherein cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclic hydrocarbon group refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated cyclic group having a specified number of ring atoms (e.g., 3-10 members, 3-12 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, 3 or 4), and a specified type of heteroatoms (1, 2 or 3 of N, O and S), including heterocyclic alkyl or heterocyclic alkenyl.
  • the heterocyclic hydrocarbon group may be monocyclic or polycyclic, and may be a paracyclic, spirocyclic or bridged ring structure.
  • Heterocyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, oxetanyl (e.g., ), azetidinyl (e.g., ), tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, etc., for example Another example
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic, spirocyclic, bridged or paracyclic cyclic group with a specified number of ring atoms (e.g., 3-6, 3-10, 3-12, 6-10, 6-12), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatoms (1, 2 or 3 of N, O and S).
  • ring atoms e.g., 3-6, 3-10, 3-12, 6-10, 6-12
  • heteroatoms e.g., 1, 2 or 3
  • a specified type of heteroatoms 1, 2 or 3 of N, O and S
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, oxetane (e.g., ), azetidinyl (e.g., ), tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, etc., for example Another example
  • heterocycloalkenyl refers to an unsaturated monocyclic, spirocyclic, bridged or paracyclic cyclic group having a specified number of ring atoms (e.g., 3-6 members, 3-10 members, 3-12 members, 6-10 members, 6-12 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, 3 or 4), a specified type of heteroatoms (one or more of N, O and S), which is not aromatic.
  • ring atoms e.g., 3-6 members, 3-10 members, 3-12 members, 6-10 members, 6-12 members
  • heteroatoms e.g., 1, 2, 3 or 4
  • a specified type of heteroatoms one or more of N, O and S
  • heterocycloalkylene refers to a divalent heterocycloalkyl group, wherein heterocycloalkyl is as defined above.
  • aryl refers to an aromatic group having a specified number of ring carbon atoms (eg, C6-10 or C6 - C10 ). Examples of aryl groups include, without limitation, phenyl or naphthyl.
  • arylene refers to a divalent aromatic group, wherein aryl is as defined above.
  • heteroaryl refers to a cyclic group having a specified number of ring atoms (e.g., 5-10 members, 5-6 members, 8-10 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatoms (e.g., one, two or more of N, O and S), which can be monocyclic or polycyclic (e.g., cyclic, spirocyclic and bridged), and at least one ring is aromatic (in accordance with Huckel's rule).
  • the heteroaryl group is connected to other fragments in the molecule through an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Heteroaryl includes, but is not limited to, furanyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc., for example
  • heteroarylene refers to a divalent heteroaryl group, wherein heteroaryl is as defined above.
  • one or more means 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or more.
  • the group when its connection site is not specified, can be connected to other parts of the molecule through any permissible connection site; for example It means that it can be connected to other parts of the molecule through any permissible ring atom on any ring.
  • the attachment site can be on a four-membered heterocyclic ring (e.g. ), or on a six-membered heterocyclic ring (e.g. ).
  • connection direction of the linking groups listed in the present invention is connected in the same direction as the reading order from left to right, as shown below:
  • the connecting group L1 is -CD-, in which case -CD- connects ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right to form Rather than constitute Specifically in the present invention, L is -N(H)C(O)-, which means that N is connected to ring B via a single bond, rather than C being connected to ring B.
  • the compound shown in formula (I) of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
  • the compound contains one chiral center, the compound contains enantiomers.
  • the present invention includes these two isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography. When the compound shown in formula (I) contains more than one chiral center, diastereomers may exist.
  • the present invention includes resolved optically pure specific isomers and mixtures of diastereomers. Diastereomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and preparative chromatography.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of stereoisomers, and therefore encompass all possible stereoisomer forms, including but not limited to cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, atropisomers, etc.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as mesomorphs, racemates, equal mixtures of atropisomers, etc.
  • a single enantiomer, a single diastereomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof When the compounds of the present invention contain olefin double bonds, unless otherwise specified, they include cis-isomers and trans-isomers, and any combination thereof.
  • the atropisomers of the present invention are stereoisomers of axial or planar chirality generated based on restricted intramolecular rotation.
  • the present invention provides compounds represented by the above-mentioned structures, or their cis-trans isomers, meso-isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, atropisomers, tautomers or mixtures thereof, wherein “mixtures thereof” include any stereoisomer (e.g., cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, atropisomers), tautomers and/or mixtures thereof.
  • mixture refers to any form of mixture between compounds (mesomers, racemates), such as a mixture of cis-trans isomers, a mixture of enantiomers and diastereomers, a mixture of diastereomers, a mixture of atropisomers, or a mixture of cis-trans isomers and racemates, a mixture of enantiomers and diastereomers, a mixture of cis-trans isomers and tautomers, a mixture of atropisomers and a mixture of diastereomers, etc.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to excipients and additives used in the production of drugs and the preparation of prescriptions. It is all substances contained in drug preparations except active ingredients. Please refer to Part IV of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition), or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition).
  • treatment refers to therapeutic treatment.
  • treatment means: (1) ameliorating the disease or one or more biological manifestations of the condition, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b) one or more biological manifestations of the condition, (3) ameliorating one or more symptoms, effects, or side effects associated with the condition or one or more symptoms, effects, or side effects associated with the condition or its treatment, or (4) slowing the progression of the condition or one or more biological manifestations of the condition.
  • FGFR2 abnormality refers to "abnormal activation of FGFR2", and its molecular mechanisms mainly include (1) gene amplification; (2) gene mutation; (3) gene fusion caused by gene translocation, etc.
  • therapeutically effective amount refers to an amount administered to a patient that is sufficient to effectively treat a disease.
  • the therapeutically effective amount will vary depending on the type of compound, the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, etc., but can be adjusted by those skilled in the art as appropriate.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive and progressive effects of the present invention are that the compounds of the present invention have good inhibitory activity and selectivity against FGFR2 abnormalities, and show good proliferation inhibitory activity against human gastric cancer cells SNU-16 compared to human small cell lung cancer cells DMS114 and human bladder cancer cells RT112/84.
  • the compounds of the present invention can be well absorbed after oral administration and have good drug exposure in rats.
  • N-iodosuccinimide N-iodosuccinimide

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Abstract

提供了一种如式(I)所示的杂芳环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。所述杂芳环类化合物对FGFR2异常具有良好的抑制活性和选择性，相对于对人小细胞肺癌细胞DMS114和人膀胱癌细胞RT112/84，所述杂芳环类化合物对人胃癌细胞SNU-16表现出良好的增殖抑制活性。所述杂芳环类化合物在口服给药后能够很好的吸收，且在大鼠体内具有良好的药物暴露量。

Description

杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用
本申请要求申请日为2023/5/26的中国专利申请202310612074X，申请日为2023/6/16的中国专利申请202310725862X，申请日为2023/6/29的中国专利申请2023107918403和申请日为2023/11/14的中国专利申请2023115206627的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors，FGFR)家族属于受体酪氨酸蛋白激酶(RTKs)，包括四种受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)。在FGF信号转导通路中，成纤维细胞生长因子与FGFR受体结合后，诱导FGFR二聚化并磷酸化FGFR胞质内结构端的酪氨酸，激活下游FRS2-Ras-MAPK、PLCγ以及PI3K-AKT/PKB信号通路。生理状态下，FGFR信号通路参与调节胚胎发育、细胞增殖和迀移、新生血管生成等多个过程。
人体内的FGF共分为6个亚家族，分为两大类：经典FGFs和激素类FGFs。经典FGFs包括FGF1-10、16-18、20、22，能与FGFR1-4结合，激素类FGFs则包括FGF19、21、23，主要与FGFR1和FGFR4结合。其中FGF19-FGFR4调节胆酸代谢，FGF23-FGFR1调节血液中钙、磷及维生素D水平(C.Degirolamo et al.,Nat Rev Drug Discov.2016；15:51-69)，这使得FGFR1和FGFR4的抑制会造成靶点相关毒性，引起高血磷和腹泻等严重不良反应。
FGFR突变激活或高表达与人类肿瘤的发生发展密切相关。细胞中的FGFR激活突变或过表达可导致FGFR信号通路的持续性和过度激活，使细胞获得过度增殖、凋亡逃避等致癌性的功能。研究显示，7％的癌症存在FGFR异常，包括FGFR1(49％)、FGFR2(19％)、FGFR3(26％)和FGFR4(7％)。其中，FGFR2异常发生率较高的为子宫内膜癌、胆管癌和胃癌(T.Helsten et al.,Clin Cancer Res.2016,22:259-267)。
目前上市多种FGFR抑制剂，如泛-FGFR抑制剂厄达替尼(Erdatinib)和培米替尼(Pemigatinib)，二者由于对FGFR1和FGFR4的抑制而引起严重的高血磷症、腹泻等不良反应。除了靶点相关毒性以外，泛-FGFR抑制剂在治疗过程中还会产生耐药。这些不良反应和获得性耐药的问题极大地限制了泛-FGFR抑制剂的应用。
RLY-4008是由RELAY THERAPEUTICS,INC.开发的首个选择性FGFR2抑制剂，目前处于临床阶段，其结构在WO2020231990 A1中公开，如下：
虽然在该领域取得了一定进展，但目前还没有FGFR2选择性抑制剂药物被批准上市，因此仍需要继续开发有效、安全的选择性小分子FGFR2抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中FGFR2抑制剂种类不足的缺陷，提供一种结构新颖的杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。本发明化合物对FGFR2异常具有良好的抑制活性和选择性，且对人胃癌细胞SNU-16具有良好的增殖抑制活性，对人小细胞肺癌细胞DMS114、人膀胱癌细胞RT112/84具有良好的选择性。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CRX或N；
RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；
每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；
每个R8-a和R8-b各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳 基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R7为卤素、氰基、
R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C( O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、-P(O)(R18)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、C1-6烷基、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为-S(O)2(R19)、氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或 多个R9-d取代的C3-8环烃基；
每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R17独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R18独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R19独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CRX或N；
RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N( R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R7为卤素、氰基、
R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、- NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、-P(O)(R18)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为-S(O)2(R19)、氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代 的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的C3-8环烃基；
每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R17独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R18独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R19独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CRX或N；
RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N( R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R7为卤素、氰基、
R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的C3-8环烃基；
每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基或-NH2；
每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CRX或N；
RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地为未被取代或被一个或多个R3a取代；
每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R7为卤素、氰基、
R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂 环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的C3-8环烃基；
每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基或-NH2；
每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
在某一方案中，如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)。
在某一方案中，每个C6-10芳基可独立地为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，每个C6-10亚芳基可独立地为亚苯基或亚萘基，例如亚苯基，又例如
在某一方案中，每个卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯，又例如氟。
在某一方案中，每个C1-6烷基可独立地为C1-4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某一方案中，每个-O-C1-6烷基可独立地为-O-C1-4烷基，又可为-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-异丙基、-O-正丁基、-O-叔丁基、-O-异丁基或-O-仲丁基，例如-O-甲基、-O-乙基或-O-异丁基，又如-O-甲基。
在某一方案中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如 进一 步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3- 10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1 个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基，例如进一步例如
在某一方案中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基，例如进一步例如
在某一方案中，R7b和R7c中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶 基、又例如进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，R7b和R7c中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，R7b、R7c、R7-a和R11中，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基，例如进一步例如
在某一方案中，R5、R5a、R5-f、R9、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，R5、R5a、R5-f、R9、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如 所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，R5、R5a、R5-f、R9、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基。
在某一方案中，R5、R5a、R5-b、R5-f、R9、R9a、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如 所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基，例如进一步例如
在某一方案中，每个C3-8环烃基可独立地为C3-8环烷基或C3-8环烯基，例如C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基可为C3-8单环环烷基或C6-8多环(例如并环、螺环或桥环)环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；所述的C3-8环烯基可为C3-8单环环烯基或C6-8多环(例如并环、螺环或桥环)环烯基。
在某一方案中，每个C1-6亚烷基可独立地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基或亚仲丁基，优选为亚甲基。
在某一方案中，每个C2-6烯基可独立地为乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
在某一方案中，每个C2-6炔基可独立地为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，例如
在某一方案中，每个5-10元杂芳基可独立地为杂原子种类为N，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元单环杂芳基或8-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂芳基，例如吡啶基，又例如
在某一方案中，每个5-10元亚杂芳基可独立地为杂原子种类为N，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元单环亚杂芳基或8-10元多环(例如并环、螺环或桥环)亚杂芳基。
在某一方案中，每个C3-8亚环烃基可独立地为C3-8亚环烷基或C3-8亚环烯基，所述的C3-8亚环烷基可为C3-8单环亚环烷基或C6-8多环(例如并环、螺环或桥环)亚环烷基，所述的C3-8亚环烯基可为C3-8单环亚环烯基或C6-8多环(例如并环、螺环或桥环)亚环烯基。
在某一方案中，每个3-10元亚杂环烃基可独立地为3-10元亚杂环烷基或3-10元亚杂环烯基，所述3-10元亚杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环亚杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)亚杂环烷基，所述3-10元亚杂环 烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环亚杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)亚杂环烯基。
在某一方案中，每个-S-C1-6烷基可独立地为-S-C1-4烷基，又可为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基或叔丁巯基。
在某一方案中，X为CRX。
在某一方案中，RX为氢。
在某一方案中，R1为-N(R6)2。
在某一方案中，每个R6独立地为氢。
在某一方案中，环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选C6-10芳基。
在某一方案中，每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，优选卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，更优选-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2。
在某一方案中，每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；更优选每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2。
在某一方案中，每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基、-N(R8)2或-C(O)N(R8)2，其中C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；更优选每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中-O-C1-6烷基为未被取代或被一个或多个R2a取代。
在某一方案中，m为1、2或3，优选2。
在某一方案中，m为1、2或3，优选2或3，更优选2。
在某一方案中，每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基。
在某一方案中，每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；优选地，每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基。
在某一方案中，每个R8a独立地为氘、卤素或羟基；优选地，每个R8a独立地为氘或卤素。
在某一方案中，每个R8独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；优选地，每个R8独立地为氢、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基。
在某一方案中，每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、羟基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷 基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；优选地，每个R8a独立地为氘、卤素、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基，每个R8b独立地为卤素或被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基。
在某一方案中，每个R8-a和R8-b为卤素。
在某一方案中，每个R8a独立地为卤素或羟基，优选卤素。
在某一方案中，每个R2a独立地为氘、卤素或羟基，优选氘或卤素，更优选氘。
在某一方案中，环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，优选C6-10亚芳基。
在某一方案中，R3为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，n为0、1或2，优选0。
在某一方案中，n为0或1。
在某一方案中，L为-N(RL)C(O)-。
在某一方案中，RL为氢或C1-6烷基，优选氢。
在某一方案中，R7为
在某一方案中，R7a为氢、卤素或C1-6烷基，优选卤素。
在某一方案中，R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，更优选氢。
在某一方案中，R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选地R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基。
在某一方案中，R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，更优选氢。
在某一方案中，R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选地R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基。
在某一方案中，每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基，优选C1-6烷基。
在某一方案中，每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基、C1-6烷基或3-10元杂环烃基，优选地每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基或3-10元杂环烃基。
在某一方案中，每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；优选地，每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基，优选C1-6烷基。
在某一方案中，每个R4a独立地为卤素或氰基。
在某一方案中，R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基，优选为被一个或多个R5a 取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基，更优选被一个或多个R5a取代的C1-6烷基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；更优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3- 8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；例如，R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；又例如，R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、-P(O)(R18)2、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；例如R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，优选羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，更优选-NR9R10或3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；优选羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；更优选羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5- f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基优选3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基(例如桥环)。
在某一方案中，当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基中的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子的个数为1个或2个。
在某一方案中，当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基中的杂原子至少一个为N时，所述3-12元杂环烃基优选通过N与R5中所述C1-6烷基连接。
在某一方案中，每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基，优选羟基或-O-C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基或3-12元杂环烃基；更优选地，每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-a-4为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基，优选3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，优选卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，优选卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，更优选卤素、羟基或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，优选为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R5-a-1独立地为卤素或羟基，优选羟基。
在某一方案中，每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10，优选-NR9R10。
在某一方案中，每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10，优选卤素或-NR9R10，更优选-NR9R10。
在某一方案中，每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10，优选羟基或-NR9R10，更优选-NR9R10。
在某一方案中，每个R5f为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10。
在某一方案中，每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基，优选氢或C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基，优选R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
例如，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基或C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9a独立地为卤素或羟基，优选羟基。
在某一方案中，每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2。
在某一方案中，每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9-c独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R9c独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基，优选卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基，优选，卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基，更优选卤素、羟基或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基(＝O)、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、C3-8环烃基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；例如，每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C3-8环烃基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基。
在某一方案中，每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基。
在某一方案中，每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2，优选羟基。
在某一方案中，每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)、卤素、-NHR16、-N(R16)2或-NH2，例如，每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)或-N(R16)2，优选地，每个R9-a各自独立地为C1- 6烷基或羟基。
在某一方案中，每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；优选地，每个R9-a独立地为羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2。
在某一方案中，每个R11独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；例如，每个R11独立地为3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基。
在某一方案中，每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；例如，每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基，例如C1-6烷基。
在某一方案中，每个R12独立地为氢。
在某一方案中，每个R12独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R13独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，每个R14独立地为氢。
在某一方案中，每个R14独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R16独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R17独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R18独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，每个R19独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，所述立体异构体指构型异构体、构象异构体或其混合物，例如对映异构体、非对映异构体或其混合物(例如对映异构体)。
在某一方案中，所述如式(I)所示的化合物含有手性中心时，所述如式(I)所示的化合物为各立体异构体或其混合物，例如，当含有1个手性中心时，所述如式(I)所示的化合物为R构型和/或S构型。
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2；
m为1、2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素或羟基；
环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
n为0、1或2；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢或C1-6烷基；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
每个R4a独立地为卤素或氰基；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素或羟基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2；
每个R11独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基；
每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
m为2；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为羟基；
每个R5e独立地为-NR9R10；
每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为羟基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
每个R9-a独立地为羟基；
每个R11独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，
X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基；
每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
m为2；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素(例如氟)；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为卤素(例如氟)；
R7b为氢；
R7c为氢；
R4为C1-6烷基(例如甲基)；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5a独立地为-NR9R10或3-12元杂环烃基；
每个R5f独立地为-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为1、2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素或羟基；
每个R2a独立地为氘、卤素或羟基；
环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
n为0、1或2；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢或C1-6烷基；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
每个R4a独立地为卤素或氰基；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素或羟基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2；
每个R11独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为1、2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素或羟基；
每个R2a独立地为氘、卤素或羟基；
环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
n为0、1或2；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢或C1-6烷基；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
每个R4a独立地为卤素或氰基；
R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元 杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)、卤素、-NHR16、-N(R16)2或-NH2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每个R19独立地为C1-6烷基；
每个R18独立地为C1-6烷基。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素；
每个R2a独立地为氘或卤素；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为羟基；
每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为羟基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
每个R9-a独立地为羟基；
每个R11独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素；
每个R2a独立地为氘或卤素；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-e独立地为C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；
R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代 的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1独立地为羟基；
每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、C3-8环烃基、氧代基(＝O)、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；
每个R12独立地为氢；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每个R19独立地为C1-6烷基；
每个R18独立地为C1-6烷基。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基；
每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
m为2；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素(例如氟)；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为卤素(例如氟)；
R7b为氢；
R7c为氢；
R4为C1-6烷基(例如甲基)；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5e独立地为-NR9R10；
每个R5f独立地为-NR9R10；
每个R5-f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CRX；
RX为氢；
R1为-N(R6)2；
每个R6独立地为氢；
环A为C6-10芳基；
每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
m为2；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为卤素(例如氟)；
环B为C6-10亚芳基；
n为0；
L为-N(RL)C(O)-；
RL为氢；
R7为
R7a为卤素(例如氟)；
R7b为氢；
R7c为氢；
R4为C1-6烷基(例如甲基)；
R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5e独立地为-NR9R10；
每个R5f独立地为-NR9R10；
每个R5-f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基或C1-6烷基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C3-8环烃基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9- a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
每个R9-a各自独立地为C1-6烷基或羟基；
每个R11独立地为3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基。(优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。)
在某一方案中，X为CH；
R1为-NH2；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3- 8环烃基；
每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、羟基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；
每个R8-a和R8-b各自独立地为卤素；
每个R2a独立地为氘或卤素；
环B为C6-10亚芳基；
R3为卤素或C1-6烷基；
n为0或1；
L为-NHC(O)-；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基、C1-6烷基或3-10元杂环烃基；
R4为C1-6烷基；
R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、 被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-a-4为C1-6烷基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1为卤素或羟基；
每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
每个R9-c独立地为C1-6烷基；
每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或多个R9- a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基、-O-C1-6烷基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基；
每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每个R18独立地为C1-6烷基；
每个R19独立地为C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
在某一方案中，X为CH；
R1为-NH2；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中所述-O-C1-6烷基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；
每个R8a独立地为氘、卤素、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基，每个R8b独立地为卤素或被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基；
每个R8-a和R8-b各自独立地为卤素；
每个R2a为氘；
环B为C6-10亚芳基；
R3为卤素或C1-6烷基；
n为0或1；
L为-NHC(O)-；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基或3-10元杂环烃基；
R4为C1-6烷基；
R5为-C(O)(R11)、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基；
每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1- 6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
每个R9-c独立地为C1-6烷基；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1- 6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
在某一方案中，X为CH；
R1为-NH2；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为氘、卤素或羟基；
每个R2a独立地为氘或卤素；
环B为C6-10亚芳基；
R3为卤素或C1-6烷基；
n为0或1；
L为-NHC(O)-；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；
R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
每个R5-a-1为卤素或羟基；
每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂 环烃基；
每个R9-c独立地为C1-6烷基；
每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或多个R9- a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基、-O-C1-6烷基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基；
每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每个R18独立地为C1-6烷基；
每个R19独立地为C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
在某一方案中，X为CH；
R1为-NH2；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中所述-O-C1-6烷基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
m为2或3；
每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
每个R8a独立地为氘或卤素；
每个R2a为氘；
环B为C6-10亚芳基；
R3为卤素或C1-6烷基；
n为0或1；
L为-NHC(O)-；
R7为
R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基；
R4为C1-6烷基；
R5为-C(O)(R11)、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
每个R5-f独立地为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基；
每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1- 6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
每个R9-c独立地为C1-6烷基；
每个R9c独立地为C1-6烷基；
每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1- 6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
每个R11c独立地为C1-6烷基；
每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
每个R16独立地为C1-6烷基；
每个R17独立地为C1-6烷基；
每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示的化合物：
其中，X、R1、R2、R4、R5、R7a、R7b、R7c、m和环A的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-2)所示的化合物：
其中，R2、R5、R7a、R7b、R7c、m和环A的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示的化合物：
其中，m’为0、1、2、3或4；
X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、n、环B和L的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-4)所示的化合物：
其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N、-CH或-CR2’；
每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
X、R1、R2a、R3、R4、R5、R7、R8、n、环B和L的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1- 6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选地，每个R2’独立地为-O-C1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-5)所示的化合物：
其中，R2-1为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
R2-2为氢或卤素；
X、R1、R2a、R3、R4、R5、R7、R8、n、环B和L的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，R2-1为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选地，R2-1为-O-C1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-6)所示的化合物：
其中，X、R1、R2、R3、R7、R4、R9、L、环A、环B、m和n的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-7)或式(I-8)所示的化合物：
其中，m’为0、1、2、3或4；
X、R1、R2、R3、R7a、R7b、R7c、R4、R9、L、R7、环A、环B、m和n的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-9)、式(I-10)或式(I-11)所示的化合物：
其中，m’为0、1、2、3或4；
X、R1、R2、R7a、R7b、R7c、R4、R9、R18和R11的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-12)所示的化合物：
其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N、CH或CR2’；
每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
X、R1、R2a、R3、R4、R5、R7、R8和n的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1- 6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代。
在某一方案中，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；或者，X1和X4各自独立地为N或CH，X3和X2为CR2’；优选的，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’。
在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)所示的化合物：

其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N、CH或CR2’；
每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
R5-1为被一个或多个R5-1-a取代的C1-6烷基；每个R5-1-a独立地为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、NR9R10或-S(O)2(R11)；
R5-2为被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、-P(O)(R18)2或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
X、R1、R2a、R3、R4、R5e、R5f、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R10、R11、R15、R18、R5-f和n的定义如本发明任一方案所述。
在某一方案中，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；或者，X1和X4各自独立地为N或CH，X3和X2为CR2’；优选的，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’。
在某一方案中，每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1- 6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代。
在某一方案中，R5-1-a为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-S(O)2(R11)。
在某一方案中，R5-2为被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。在某一方案中，X为CH。
在某一方案中，R1为-NH2。
在某一方案中，R2为氟、-O-甲基或例如-O-甲基或
在某一方案中，R2为氟、-O-甲基、-O-CD3、-O-CHF2、-O-CF2Cl、氰基、-O-乙基、氯、-CF3、-CHF2、-O-CF3、甲基或例如氟、氯、-O-甲基或又例如-O-甲基或
在某一方案中，R2为氟、-O-甲基、-O-CD3、-O-CHF2、-O-CF2Cl、氰基、-O-乙基、氯、-CF3、-CHF2、-O-CF3、甲基、 例如氟、氯、-O-甲基、-O-CD3、
在某一方案中，环A为苯基。
在某一方案中，环A为苯基或吡啶基，优选例如
在某一方案中，为例如
在某一方案中，为 例如又例如
在某一方案中，为 例如
在某一方案中，环B为亚苯基，例如
在某一方案中，L为-N(H)C(O)-。
在某一方案中，R3为氟、氯或甲基。
在某一方案中，为优选地标*的一端与L相连。
在某一方案中，R7为优选 例如
在某一方案中，R7为优选 例如
在某一方案中，R7为 优选 更优选
在某一方案中，为 优选 例如
在某一方案中，为 优选 例如
在某一方案中，为 例如 又例如
在某一方案中，R4为甲基。
在某一方案中，R5为 例如
在某一方案中，R5为 例如
在某一方案中，R5为 例如
在某一方案中，R5为 例如
在某一方案中，所述如式(I)所示的化合物为以下任一化合物：



















在某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐为以下任一化合物：
本发明还提供一种药物组合物，其包含(治疗有效量的)物质A和药学上可接受的辅料，所述的物质A为本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备FGFR2抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的FGFR2抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为FGFR2的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供一种本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗和/或预防与FGFR2相关的疾病的药物中的应用；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述的与FGFR2相关的疾病为与FGFR2异常活化相关的疾病。所述的疾病可为癌症，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
本发明还提供一种本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫 内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
本发明提供了一种抑制FGFR2的方法，所述方法包括向患者施用本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物为治疗有效量的。
本发明提供了一种治疗和/或预防与FGFR2相关的疾病的方法，所述方法包括向患者施用本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述的与FGFR2相关的疾病为与FGFR2异常活化相关的疾病。所述的疾病可为癌症，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
本发明提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用本发明任一方案所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
本发明还提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其为以下方法中的任一种：
方法1：其包括以下步骤：在溶剂中，如式(I-a)所示的化合物与如式(I-b)所示的化合物进行Sonogashira反应，得到如式(I)所示的化合物，即可；
其中，X1为卤素；
X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述；
所述的Sonogashira反应操作和条件为本领域此类反应常规的反应操作和条件，本发明特别优选如下条件：
较佳地，所述的X1为Br；
和/或，所述的溶剂为含氮化合物溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和/或三乙胺，又例如N,N-二甲基 甲酰胺和三乙胺混合溶剂；
和/或，所述的Sonogashira反应在钯催化剂的作用下进行；所述的钯催化剂优选二价钯催化剂和/或零价钯催化剂，更优选二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯和/或四(三苯基膦)钯，例如二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯和四(三苯基膦)钯的混合物；
和/或，所述的Sonogashira反应在碱的作用下进行；所述的碱优选有机胺，例如三乙胺；
方法2：其包括以下步骤：在溶剂中，如式(I-c)所示的化合物进行脱保护反应，制备得到如式(I)所示的化合物，即可；
其中，R5’为-C(O)-R11’、被一个或多个R5a’取代的C1-6烷基、被一个或多个-NYR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NYR9取代的3-12元杂环烃基，每个R5a’独立地为-NYR9或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基，每个Y独立地为氨基保护基；
R9’为被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
或R9和R9’与它们共同连接的氮原子一起形成被一个或多个-NYR14取代的3-12元杂环烃基或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
R11’为被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
R5为-C(O)R11、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个-NHR9取代的C3- 8环烃基或被一个或多个-NHR9取代的3-12元杂环烃基；每个R5a独立地为-NHR9或3-12元杂环烃基；
X、R1、R2、R3、R4、R7、R9、R14、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述；
较佳地，R5’为被一个或多个R5a’取代的C1-6烷基、被一个或多个-NYR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NYR9取代的3-12元杂环烃基，每个R5a’独立地为-NYR9或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基，每个Y独立地为氨基保护基；
R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个-NHR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NHR9取代的3-12元杂环烃基；每个R5a独立地为-NHR9或3-12元杂环烃基；
X、R1、R2、R3、R4、R7、R9、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述；
更佳地，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
和/或，所述的Y为叔丁氧羰基；
和/或，所述的脱保护反应在酸的作用下进行，所述的酸优选有机酸，例如三氟乙酸。
本发明还提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，如式(I-d)所示的化合物与氨或氨盐进行缩合反应，制备得到如式(I)所示的化合物，即可；
其中，R5”为羟基或卤素；
X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R9、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述。
较佳地，所述的溶剂为含氮化合物溶剂或卤代烃类溶剂，例如N,N-二异丙基乙胺或二氯甲烷；
和/或，所述的R5”为羟基；
和/或，所述的缩合反应在缩合试剂作用下进行，所述缩合试剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；进一步优选地，所述缩合反应在缩合试剂和碱作用下进行，所述碱优选为N,N-二异丙基乙胺；
和/或，所述氨盐为氨盐酸盐。
本发明还提供一种如下所示的式(I-a)或式(I-c)化合物：
其中，X1、X、R1、R2、R3、R4、R5’、R7、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述；
较佳地，所述的式(I-a)或式(I-c)化合物为如下任一化合物，

本发明还提供一种如下所示的式(I-d)化合物：
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5”、R7、m、n、环A、环B和L的定义如本发明任一方案所述；
较佳地，所述的式(I-d)化合物为如下任一化合物：
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐，例如甲磺酸盐。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-6或C1-C6、C1-4或C1-C4)的、直链或支链的、饱 和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“亚烷基”是指二价烷基，即烷基中的一个氢被取代，其中烷基的定义如前所述，例如C1-6亚烷基。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，C2-6或C2-C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有碳-碳sp2双键。
术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，C2-6或C2-C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：等。
术语“-O-C1-6烷基”中，烷基的定义如前所述。
术语“-S-C1-6烷基”中，烷基的定义如前所述。
术语“环烃基”是指具有指定数目环碳原子数(例如，C3-8或C3-C8)的非芳香性的饱和或部分不饱和的环烃基，包括环烷基和环烯基，环烃基可以为单环或多环，可以为并环、螺环或桥环结构。环烃基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如，C3-8或C3-C8、C6-8或C6-C8)、环原子仅由碳原子组成的饱和单环、螺环、桥环或并环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”是指是指具有指定碳原子数(例如，C3-8或C3-C8、C6-8或C6-C8)的、环原子仅由碳原子组成的不饱和单环、螺环、桥环或并环环状基团，其不具有芳香性。
术语“亚环烃基”是指二价环烃基，其中环烃基的定义如前所述。
术语“杂环烃基”是指具有指定环原子数(例如，3-10元、3-12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个、3个或4个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的非芳香性的饱和或部分不饱和的环状基团，包括杂环烷基或杂环烯基。杂环烃基可以为单环或多环，可以为并环、螺环或桥环结构。杂环烃基包括但不限于氧杂环丁烷基(例如，)、氮杂环丁烷基(例如，)、四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、 等，例如 又例如
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3-6元、3-10元、3-12元、6-10元、6-12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的饱和单环、螺环、桥环或并环环状基团，当为多环时，每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氧杂环丁烷基(例如，)、氮杂环丁烷基(例如，)、四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、 等，例如 又例如
术语“杂环烯基”是指具有指定环原子数(例如，3-6元、3-10元、3-12元、6-10元、6-12元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个、3个或4个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、不饱和的单环、螺环、桥环或并环环状基团，其不具有芳香性。当杂环烯基为多环时，至少有一个环不具有芳香性。杂环烯基包括但不限于进一步例如
术语“亚杂环烃基”是指二价杂环烃基，其中杂环烃基的定义如前所述。
术语“芳基”是指具有指定环碳原子数(例如，C6-10或C6-C10)的芳香基团。芳基的实例包括不限于苯基或萘基。
术语“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基的定义如前所述。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5-10元、5-6元、8-10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(例如，N、O和S中的一种、两种或多种)的环状基团，其可以为单环或多环(例如，并环、螺环和桥环)，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或1,2,3,4-四氢异喹啉基等，例如
术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基的定义如前所述。
术语“一个或多个”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本发明中，对于任意基团，当未指明其连接位点时，所述基团可通过任意可允许的连接位点与分子其他部分相连；例如表示可以通过任一环上的任一可允许的环原子与分子其他部分 相连，例如连接位点可以在四元杂环上(例如)，也可以在六元杂环上(例如)。
本发明所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是按与从左往右的读取顺序相同的方向进行连接的，举例说明如下，中连接基团L1为-C-D-，此时-C-D-按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成而不构成具体到本发明中，L为-N(H)C(O)-表示N与环B通过单键相连，而不是C与环B相连。
如本文中所使用的，本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)、互变异构体和/或混 合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合、顺反异构体和互变异构体的混合物、阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“FGFR2异常”指“FGFR2异常活化”，其分子机制主要包括(1)基因扩增；(2)基因突变；(3)基因易位导致的基因融合等。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对FGFR2异常具有良好的抑制活性和选择性，相对于对人小细胞肺癌细胞DMS114和人膀胱癌细胞RT112/84，本发明化合物对人胃癌细胞SNU-16表现出良好的增殖抑制活性。本发明化合物在口服给药后能够很好的吸收，且在大鼠体内具有良好的药物暴露量。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中的合成路线之一为：
当X为CH、R1为-NH2、R4为-CH3时，其制备方法如下：
1：在乙烯基溴化镁存在下，进行环化反应。
2：碱性条件下，与CH3I进行烷基化反应。
3：Buchwald偶联反应。
4：酸性条件下，进行氨基脱保护反应。
5：酸性条件下，进行碘化反应(NIS：N-碘代丁二酰亚胺)。
6：Suzuki反应。
7：酸性条件下，进行碘化反应。
8：Suzuki反应。
9：Sonogashira反应。
中间体1 (4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺)的合成
步骤1：4,7-二溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将乙烯基溴化镁(1M,434mL,434mmol,3.5eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气保护，冰浴降温至0℃，滴加2,5-二溴-4-硝基吡啶(35g,124mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液(300mL),滴加时长1.5小时，升至室温反应1小时。LCMS检测反应完全。控温0℃将反应液淬灭到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取2次，有机相减压浓缩，残渣用甲醇(120mL)和浓盐酸(3mL)溶解，室温搅拌1小时，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯(500mL)和饱和氢氧化钠水溶液(500mL)溶解，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣加入乙醚(20mL)室温下搅拌1小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残渣加入乙醚(20mL)室温下搅拌1小时，减压过滤，合并残渣减压浓缩得到4,7-二溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(12.2g，产率：35.6％)白色固体。
MS m/z:277[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.13(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.62-6.42(m,1H).
步骤2：4,7-二溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将4,7-二溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(12.2g,44mmol 1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)冰浴降温至0℃，加入碘甲烷(6.9g,48mmol,1.1eq)，控温0℃分批加入氢化钠(3.2g,132mmol,3.0eq),升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全。将反应液淬灭到冰水(100mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-60％)得到4,7-二溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(10.0g,产率：78％)白色固体。
MS m/z:291[M+H]+
步骤3：叔丁基(7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯
将4,7-二溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(10.0g,34mmol,1.0eq)，氨基甲酸叔丁酯(12.1g,103.1mmol,3.0eq)，碳酸铯(16.8g,52.7mmol,1.5eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.99g,3.4mmol,0.1eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.57g,1.7mmol,0.05eq)溶于1，4-二氧六环中(200mL)，氮气保护，油浴升温至66℃反应2小时。LCMS检测反应完全。将反应液淬灭到水(100mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-45％)得到叔丁基(7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯(5.8g,产率：52％)黄色固体。
MS m/z:327[M+H]+
步骤4：7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺
将叔丁基(7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯(5.8g,17.8mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(45mL)和三氟乙酸(15mL)的溶液中，室温反应4小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩，残留物加入二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠水溶液调至PH＝7，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(660mg,产率：16％)黄色固体。
MS m/z:227[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),6.64(s,2H),4.02(s,3H).
步骤5：7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺
将7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(400mg,1.8mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中,冰浴降温至0℃，加入三氟乙酸(262mg,2.3mmol,1.3eq)搅拌30分钟，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(597mg,2.6mmol,1.5eq)搅拌30分钟，升至室温搅拌2小时，LCMS检测反应完全。将反应也淬灭到亚硫酸钠水溶液中，用碳酸氢钠调至溶液PH＝7，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，有机相用水(500mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-30％)得到7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(370mg，产率：59.35％)，黄色固体。
MS m/z:352[M+H]+
步骤6：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.5g,4.2mmol,1.0eq)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.68g,4.6mmol,1.1eq)(合成方法参考专利WO2023046117A1)，磷酸钾(2.26g,10.6mmol,2.5eq)，四(三苯基膦)钯(490mg,0.42mmol,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)和水(15mL)中，氮气保护，油浴升温至70℃下反应2.5小时，LCMS检测反应完全。将反应降至室温，反应液淬灭到水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，合并有机相用水(500mL×3)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：3-5％)得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.5g,产率：77％)黄色固体。
MS m/z:457[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝6.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(s,1H),7.19(s,1H),7.12(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.49(s,2H),4.14(dd,J＝9.8,6.5Hz,2H),4.09(s,3H),3.96(s,3H).
步骤7：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.5g,3.28mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(224g)，冰浴降温至0℃，缓慢加入浓硫酸(112g)，控温0℃分批加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因(1.24g,3.28mmol,1.0eq),保温0℃搅拌4小时。LCMS检测反应完全。将反应液淬灭到亚硫酸钠水溶液(300mL)中，用碳酸氢钠水溶液调至溶液PH＝7，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：50-60％)得到4- (4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.52g，产率：68.6％)，黄色固体。
MS m/z:583[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝6.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.13(s,1H),7.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.13(m,5H),3.91(s,3H).
步骤8：4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.53g,2.62mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(10mL)中，加入2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰基酰胺(918mg,3.14mmol,1.2eq)(合成方法参考专利WO2023046117A1),磷酸钾(1.67g,7.86mmol,3eq)，四(三苯基磷)钯(302.6mg,0.262mmol,0.1eq)，氮气保护，65℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.42g，产率：87.4％)，灰色固体。
MS m/z:620[M+H]+
中间体2：
(中间体2)
步骤1：4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-氯苯甲酸(48g,203.86mmol,1.0eq)和2，2，2-三氟乙基胺(26.25g,265.01mmol,1.3eq)，N,N-二异丙基乙胺(39.52g,305.78mmol,1.5eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(116.27g,305.78mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(500mL)中，室温反应16小时，LCMS检测反应完全。反应液淬灭到水(1000mL)中，用二氯甲烷(500mL×2)萃取2次，合并有机相用饱和食盐水(2000mL×1)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：35-40％)得到4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(48g,产率：74.39％)白色固体。
MS m/z:317[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(dd,J＝9.8,6.4Hz,2H).
步骤2：2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(45g,142.18mmol,1.0eq)和联硼酸频那醇酯(43.33g,170.62mmol,1.2eq)，乙酸钾(20.93g,213.27mmol,1.5eq)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(5.20g,7.11mmol,0.05eq)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，氮气保护，油浴升温至90℃反应16小时，LCMS检测反应完全。反应液淬灭到水(1000mL)中，用二氯甲烷(500mL×2)萃取2次，合并有机相用饱和食盐水(2000mL×1)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：25-30％)得到2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(51g,产率：98.66％)白色固体。
MS m/z:364[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.71–7.65(m,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.14–4.06(m,2H),1.32(s,12H).
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(8.0g,22.7mmol,1.0eq)和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(9.09g,25.0mmol,1.1eq)，磷酸钾(14.47g,68.19mmol,3.0eq)，四(三苯基膦)钯(2.63g,2.27mmol,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(6mL)中，氮气保护，油浴升温至65℃下反应5小时，LCMS检测反应完全。将反应降至室温，反应液旋蒸除去DMF，用乙醇(40mL)稀释，加入到水中(500mL)，过滤干燥得到粗产品，用乙酸乙酯(40mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(7.8g,产率：74％)黄色固体。
MS m/z:461[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝6.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.60–7.50(m,2H),7.49–7.43(m,2H),5.46(s,2H),4.17–4.01(m,5H).
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(6.5g,14.08mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(70mL)，冰浴降温至0℃，缓慢加入浓硫酸(35mL)，控温0℃分批加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因(5.35g,14.08mmol,1.0eq),保温0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全。反应液缓慢倒入碳酸钠水溶液(500mL),搅拌0.5小时，过滤得到粗产品。粗产品用乙醇(100mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(7.5g，产率：90％)，黄色固体。
MS m/z:587[M+H]+
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(10g,17.02mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和水(20mL)中，加入2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰基酰胺(5.45g,18.72mmol,1.1eq),磷酸钾(9.03g,42.55mmol,2.5eq)，四(三苯基磷)钯(1.97g,1.70mmol,0.1eq)，氮气保护，65℃反应4小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩除去DMF，用乙醇(50mL)稀释，倒入水(700mL)中，搅拌0.5h后过滤，固体干燥后用乙酸乙酯(100mL)打浆，得到4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(8.6g，产率：81％)，黄色固体。
MS m/z:624[M+H]+
中间体3：
(中间体3)
步骤1：4-溴-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-氟苯甲酸(10g,45.66mmol,1.0eq)和2，2，2-三氟乙基胺(5.88g,59.36mmol,1.3eq)，N,N-二异丙基乙胺(8.85g,68.49mmol,1.5eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(26.14g,68.49mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，室温反应16小时，LCMS检测反应完全。反应液淬灭到水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，合并有机相用饱和食盐水(500 mL×1)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：35-40％)得到4-溴-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(11.2g,产率：81.75％)白色固体。
MS m/z:301[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.72(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),4.09(dd,J＝9.8,6.4Hz,2H).
步骤2：2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-溴-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(11.2g,37.33mmol,1.0eq)和联硼酸频那醇酯(11.37g,44.79mmol,1.2eq)，乙酸钾(5.49g,55.99mmol,1.5eq)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.73g,3.73mmol,0.1eq)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，氮气保护，油浴升温至90℃反应16小时，LCMS检测反应完全。反应液淬灭到水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，合并有机相用饱和食盐水(500mL×1)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：25-30％)得到2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(12g,产率：92.61％)白色固体。
MS m/z:348[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10–9.03(m,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝10.6,1.0Hz,1H),4.09(dd,J＝9.8,6.4Hz,2H),1.32(s,12H).
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(2.0g,5.68mmol,1.0eq)和2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(2.17g,6.25mmol,1.1eq)，磷酸钾(3.62g,17.05mmol,3.0eq)，四(三苯基膦)钯(0.66g,0.57mmol,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(6mL)中，氮气保护，油浴升温至65℃下反应4小时，LCMS检测反应完全。将反应降至室温，反应液旋蒸除去N,N-二甲基甲酰胺，用乙醇(30mL)稀释，加入到水中(300mL)，过滤干燥得到粗产品，用乙酸乙酯(50mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2- 三氟乙基)苯酰胺(1.7g,产率：67.2％)黄色固体。
MS m/z:445[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(td,J＝6.4,2.1Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.46(s,1H),7.40–7.29(m,2H),5.50(s,2H),4.20–4.02(m,5H).
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.7g,3.8mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(20mL)，冰浴降温至0℃，缓慢加入浓硫酸(5mL)，控温0℃分批加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因(1.40g,3.8mmol,1.0eq),保温0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全。反应液缓慢倒入碳酸钠水溶液(200mL),搅拌0.5小时，过滤得到粗产品。粗产品用乙醇(20mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(2.1g，产率：95％)，黄色固体。
MS m/z:571[M+H]+
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.8g,3.15mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和水(4mL)中，加入2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰基酰胺(1.01g,3.47mmol,1.1eq),磷酸钾(1.67g,7.88mmol,2.5eq)，四(三苯基磷)钯(0.36g,0.32mmol,0.1eq)，氮气保护，65℃反应6小时。LCMS监测反应完全。反应液用水(100mL)稀释后，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品。柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(1.6g，产率：83％)， 黄色固体。
MS m/z:608[M+H]+
中间体4：
步骤1：4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(25g,108.21mmol,1.0eq),碳酸钾(44.86g,324.62mmol,3.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入氘代碘甲烷(54.9g,378.72mmol,3.5eq),反应液室温搅拌4小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(1000mL)稀释，二氯甲烷(500mL*2)萃取。有机相用水(1000mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(26g，收率：96.8％)。白色固体。
MS m/z:248[M+H]+.
步骤2：4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸
4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(26g,104.8mmol,1.0eq),氢氧化钾(17.64g,314.4mmol,3.0eq)溶解于甲醇(260mL)和水(260mL)中，油浴升温至65℃反应2小时，LCMS监 测反应完全。将反应液降至室温，用冰水浴降温至0℃，用稀盐酸调节溶液PH为2左右，析出固体，减压抽滤。滤饼减压浓缩旋干，粗品直接用于下一步，得到4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸(23g，收率：93.7％)。白色固体。
MS m/z:234[M+H]+.
步骤3：4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸(7.5g,32.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(10.35g,80.11mmol,2.5eq)和2,2,2-三氟乙-1-胺(4.76g,48.06mmol,1.5eq)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入
1-羟基苯并三唑(5.2g,38.45mmol,1.2eq)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.37g,38,45mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌16小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(500mL)稀释，二氯甲烷(500mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.0g，收率：79.2％)。白色固体。
MS m/z:315[M+H]+.
步骤4：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下，向4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.0g,25.38mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(7.73g,30.45mmol,1.2eq)的二氧六环(160mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.85g,2.53mmol,0.1eq)和乙酸钾(3.73g,38.08mmol,1.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，反应液加入水(500mL)稀释，用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(1000mL)洗涤。有 机相用无水硫酸纳干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.24g,收率：78.8％)。黄色固体。
MS m/z:363[M+H]+.
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.0g,14.21mmol,1.0eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.14g,14.21mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(16mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(820mg,0.71mmol,0.05eq)和磷酸钾(7.54g,35.51mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(500mL)稀释，二氯甲烷(100mL)萃取。有机相收集后用水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.11g,收率：62.8％)。黄色固体。
MS m/z:460[M+H]+.
步骤6：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
0℃下向4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.1g,8.91mmol,1.0eq)的乙醇(100mL)溶液中先后缓慢加入浓硫酸(30mL)和 二碘海因(3.32g,8.73mmol,0.98eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(40mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(3.8g,收率：72.7％)。黄色固体。
MS m/z:586[M+H]+.
步骤7：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(3.8g,6.48mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(2.18g,7.14mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(8mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(369mg,0.32mmol,0.05eq)和碳酸钠(1.72g,16.2mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.76g,收率：66.8％)。黄色固体。
MS m/z:637[M+H]+.
中间体5：
步骤1：6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(2.7g,14.39mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(2.79g,21.59mmol,1.5eq)和2,2,2-三氟乙-1-胺(1.85g,18.71mmol，1.3eq)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(8.21g,21.59mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.12g，收率：80.6％)。白色固体。
MS m/z:269[M+H]+.
步骤2：6-(二羟基硼基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.12g,11.64mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(3.54g,13.97mmol,1.2eq)的二氧六环(60mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.85g,1.16mmol,0.1eq)和乙酸钾(2.85g,29.1mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。6-(二羟基硼基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.13g).
MS m/z:279[M+H]+.
步骤3：6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(3.9g,11.07mmol,1.0eq)和6-(二羟基硼基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.08g,11.07mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(15mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.63g,0.55mmol,0.05eq)和磷酸钾(5.87g,27.69mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.24g,收率：64％)。黄色固体。
MS m/z:458[M+H]+.
步骤4：6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
0℃下向6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.24g,7.08mmol,1.0eq)的乙腈(120mL)溶液中先后缓慢加入浓硫酸(12mL)和二碘海因(2.64g,6.94mmol,0.98eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(1000mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(40mL)打浆得到6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(2.68g,收率：65％)。黄色固体。
MS m/z:584[M+H]+.
步骤5：6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(1.0g,1.71mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(0.49g,1.71mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.19g,0.17mmol,0.1eq)和碳酸钠(0.45g,4.28mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(627mg,收率: 59％)。黄色固体。
MS m/z:621[M+H]+.
中间体6：
步骤1：6-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(3.0g,15.99mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(7.23g,55.98mmol,3.5eq)和(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐(2.01g,15.99mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(9.12g,23.99mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到6-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.5g，收率：60.3％)。白色固体。
MS m/z:259[M+H]+.
步骤2：6-(二羟基硼基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向6-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.5g,9.66mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(2.95g,11.60mmol,1.2eq)的二氧六环(50mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.71g,0.97mmol,0.1eq)和乙酸钾(2.37g,24.16mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。6-(二羟基硼基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.5g,收率：96.5％).
MS m/z:269[M+H]+.
步骤3：6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(3.0g,8.52mmol,1.0eq)和6-(二羟基硼基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.28g,8.52mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(15mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.98g,0.85mmol,0.1eq)和磷酸钾(4.52g,21.31mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.3 g,收率：60.1％)。黄色固体。
MS m/z:448[M+H]+.
步骤4：6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
0℃下向6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.3g,5.14mmol,1.0eq)的乙腈(80mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(8mL)和二碘海因(1.91g,5.04mmol,0.98eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(1000mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(20mL)打浆得到6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.97g,收率：67％)。黄色固体。
MS m/z:574[M+H]+.
步骤5：6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.9g,3.31mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(1.01g,3.31mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(6 mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.38g,0.31mmol,0.1eq)和碳酸钠(0.87g,8.28mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.24g,收率:60％)。黄色固体。
MS m/z:625[M+H]+.
中间体7：
步骤1：4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
4-溴-2-甲氧基苯甲酸(2.5g,10.82mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(3.5g,27.05mmol,2.5eq)和(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐(1.36g,10.82mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(6.17g,16.23mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(2.18g，收率：66.6％)。白色固体。
MS m/z:302[M+H]+.
步骤2：N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺
氮气保护下，向4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.68g,5.56mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(1.69g,6.67mmol,1.2eq)的二氧六环(30mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.41g,0.56mmol,0.1eq)和乙酸钾(0.82g,8.34mmol,1.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺(1.9g,收率：97.8％).
MS m/z:350[M+H]+.
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.9g,5.39mmol,1.0eq)和N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺(1.88g,5.39mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.31g,0.26mmol,0.05eq)和磷酸钾(2.86g,13.49mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相收集后 饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.44g,收率：60％)。黄色固体。
MS m/z:447[M+H]+.
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
0℃下向4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.2g,2.68mmol,1.0eq)的乙醇(20mL)溶液中先后缓慢加入浓硫酸(7mL)和二碘海因(1.0g,2.63mmol,0.98eq)。反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(500mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(20mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.03g,收率：66.9％)。黄色固体。
MS m/z:573[M+H]+.
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.0g,1.74mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(0.51g,1.74mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加 入四(三苯基膦)钯(0.2g,0.17mmol,0.1eq)和碳酸钠(0.46g,4.36mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(671mg,收率:63％)。黄色固体。
MS m/z:610[M+H]+.
中间体8：
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(1.0g,1.74mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(586mg,1.92mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(100mg,0.08mmol,0.05eq)和碳酸钠(463mg,4.37mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀 释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(795mg,收率:73.1％)。黄色固体。
MS m/z:624[M+H]+.
中间体9：
步骤1：2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(2.0g,8.41mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(2.72g,21.08mmol,2.5eq)和2-氟丙-2-烯酸(0.98g,10.96mmol，1.3eq)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(4.81g,12.65mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌4小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(1.95g，收率：75.1％)。白色固体。
MS m/z:310[M+H]+.
步骤2：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(500mg,0.86mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(292mg,0.94mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(99mg,0.08mmol,0.1eq)和碳酸钠(227mg,2.14mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(410mg,收率:75.1％)。黄色固体。
MS m/z:638[M+H]+.
中间体10：
步骤1：2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(10.0g,42.9mmol,1.0eq),二 异丙基乙胺(13.86g,107.24mmol,2.5eq)和2-氟丙-2-烯酸(5.02g,55.77mmol，1.3eq)溶解于二氯甲烷(200mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(24.47g,107.24mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(500mL)稀释，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(10.2g，收率：77.9％)。白色固体。
MS m/z:306[M+H]+.
步骤2：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.0g,1.72mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(576mg,1.89mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(99mg,0.08mmol,0.05eq)和碳酸钠(446mg,4.29mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(830mg,收率:76.3％)。黄色固体。
MS m/z:634[M+H]+.
中间体11：
步骤1：N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-氟丙-2-烯酰胺
3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(1.0g,3.94mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(1.27g,9.86mmol,2.5eq)和2-氟丙-2-烯酸(0.46g,5.13mmol，1.3eq)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.25g,5.92mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-氟丙-2-烯酰胺(1.1g，收率：85.6％)。白色固体。
MS m/z:326[M+H]+.
步骤2：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(500mg,0.86mmol,1.0eq)和N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-氟丙-2-烯酰胺(307mg,0.94mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(99mg,0.08mmol,0.1eq)和碳酸钠(227mg,2.14mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(420mg,收率:75％)。黄色固体。
MS m/z:654[M+H]+.
中间体12：
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(500mg,0.86mmol,1.0eq)和N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(288mg,0.94mmol,1.1eq)(合成方法参考专利WO2023011581A1)的 N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(99mg,0.08mmol,0.1eq)和碳酸钠(227mg,2.14mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(413mg,收率:76.1％)。黄色固体。
MS m/z:634[M+H]+.
中间体13：
步骤1：5-溴-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(5.5g,23.26mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(14.18mL,81.41mmol,3.5eq)和1-三氟甲基环丙胺盐酸盐(3.76g,23.26mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(13.27g,34.89mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(500mL)稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯 化，得到5-溴-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(5.6g，收率：70％)。白色固体。
MS m/z:343[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),1.37–1.32(m,2H),1.15–1.11(m,2H).
步骤2：3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(5.6g,16.30mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(4.97g,19.56mmol,1.2eq)的二氧六环(120mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.19g,1.63mmol,0.1eq)和乙酸钾(4.0g,40.75mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(100mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(4.9g).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:309[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.6g,15.91mmol,1.0eq)和3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(4.9g,15.91mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(16.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.92g,0.8mmol,0.05eq)和磷酸钾(8.44g,39.78mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去 溶剂，用水(200mL)稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(4.1g,收率：52％)。黄色固体。
MS m/z:488[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
25℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(4.1g,8.39mmol,1.0eq)的乙腈(100mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(10mL)和二碘海因(3.12g,8.22mmol,0.98eq)。反应液25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(1000mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(120mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(3.7g,收率：71％)。黄色固体。
MS m/z:614[M+H]+.
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(3.0g,4.88mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(1.49g,4.88mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(8mL)溶 液中加入四(三苯基膦)钯(0.28g,0.24mmol,0.05eq)和碳酸钠(1.29g,12.2mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(1.8g,收率:55％)。黄色固体。
MS m/z:665[M+H]+.
中间体14：
步骤1：5-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(5.0g,21.6mmol,1.0eq),三乙胺(3.28g,32.47mmol,1.5eq)和2,2,2-三氟乙-1-胺(2.78g,28.14mmol，1.3eq)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(10.33g,32.47mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到5-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2- 三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.28g，收率：78.2％)。白色固体。
MS m/z:313[M+H]+.
步骤2：3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.28g,16.92mmol,1.0eq)和联硼酸嚬哪醇酯(5.15g,20.3mmol,1.2eq)的二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.61g,0.84mmol,0.05eq)和乙酸钾(4.15g,42.3mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(3.23g,收率：53.1％).
MS m/z:361[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.0g,2.84mmol,1.0eq)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.02g,2.84mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(3.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.16g,0.14mmol,0.05eq)和磷酸钾(1.5g,7.1mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测 反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(849mg,收率：65.4％)。黄色固体。
MS m/z:458[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
0℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(849mg,1.85mmol,1.0eq)的乙腈(10mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(1mL)和二碘海因(691mg,1.82mmol,0.98eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(300mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(10mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(700mg,收率：65％)。黄色固体。
MS m/z:584[M+H]+.
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(700mg,1.2mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(349mg,1.2mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL) 溶液中加入四(三苯基膦)钯(138mg,0.12mmol,0.1eq)和碳酸钠(318mg,3.0mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(450mg,收率:60.5％)。黄色固体。
MS m/z:621[M+H]+.
中间体15：
步骤1：5-溴-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(1.9g,8.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(3.64g,28.12mmol,3.5eq)和(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(1.2g,8.04mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.58g,12.05mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得 到5-溴-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.99g，收率：74.8％)。白色固体。
MS m/z:331[M+H]+.
步骤2：3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.4g,4.22mmol,1.0eq)和联硼酸嚬哪醇酯(1.29g,5.07mmol,1.2eq)的二氧六环(30mL)溶液中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.31g,0.42mmol,0.1eq)和乙酸钾(1.04g,10.56mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，将反应液降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。得到3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.2g).
MS m/z:297[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.3g,3.69mmol,1.0eq)和3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.09g,3.69mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(8mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.43g,0.37mmol,0.1eq)和磷酸钾(1.96g,9.23mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用水(200mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.1g,收 率：62.4％)。黄色固体。
MS m/z:476[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
0℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(1.1g,2.31mmol,1.0eq)的乙腈(10mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(1mL)和二碘海因(0.88g,2.31mmol,1.0eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(500mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(10mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(946mg,收率：68％)。黄色固体。
MS m/z:602[M+H]+.
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(900mg,1.49mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(501.36mg,1.64mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(172.6mg,0.15mmol,0.1eq)和碳酸钠(395.76mg,3.73mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌24小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(811mg,收率:83％)。黄色液体。
MS m/z:653[M+H]+.
中间体16：
步骤1：5-溴-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(800mg,3.38mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(1.53g,11.84mmol,3.5eq)和(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(607mg,4.06mmol，1.2eq)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.92g,5.08mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到5-溴-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(850mg，收率：75.7％)。白色固体。
MS m/z:331[M+H]+.
步骤2：3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(650mg,1.96mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(1.24g,4.90mmol,2.5eq)的二氧六环(23mL)溶液中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(258.24mg,0.35mmol,0.18eq)和乙酸钾(577.26mg,5.88mmol,3.0eq)。反应液氮气保护下105℃搅拌4小时。LCMS监测反应结束后，将反应液降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(450mg).
MS m/z:297[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(450mg,1.28mmol,1.0eq)和3-氯-5-(二羟基硼基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(379mg,1.28mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(147.74mg,0.13mmol,0.1eq)和磷酸钾(678.45mg,3.2mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌8小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(410mg,收率：67.2％)。黄色固体。
MS m/z:476[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
0℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(410mg,0.86mmol,1.0eq)的乙腈(10mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(1mL)和二碘海因(326.78mg,0.86mmol,1.0eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(10mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(314mg,收率：60％)。黄色固体。
MS m/z:602[M+H]+.
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(314mg,0.52mmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(174.92mg,0.57mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(60.1mg,0.05mmol,0.1eq)和碳酸钠(138.08mg,1.3mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌20小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用 水(50mL)稀释，二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(176mg,收率:51.6％)。黄色液体。
MS m/z:653[M+H]+.
实施例1：化合物1甲磺酸盐
4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物1甲磺酸盐)
步骤1：4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物1)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(38.5mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(154mg,1.86mmol,30eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。 反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(3.5mg，产率：9.1％)。
MS m/z:623[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.65(t,J＝6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.46(s,2H),5.42(d,J＝3.7Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.50(s,2H),2.25(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
步骤2：4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物1甲磺酸盐)
将4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(11.2mg,0.018mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，将甲基磺酸(34.6mg,0.36mmol,20eq)溶于水(2mL)中，取其中0.1mL甲基磺酸水溶液缓慢滴入体系中，氮气保护，室温反应2小时。加入蒸馏水(20mL)，直接冻干，得到4-(4-氨基-7-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(12.3mg，产率：95.3％)，淡黄色固体。
MS m/z:623[M+H]+
实施例2：化合物2
4-(4-氨基-7-((3-氨基噁丁环-3-基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物2)
步骤1：叔丁基-(3-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)噁丁环-3-基)氨基甲酸酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(38.2mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入叔丁基-(3-乙炔基噁丁环-3-基)氨基甲酸酯(61mg,0.31mmol,5eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到叔丁基-(3-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)噁丁环-3-基)氨基甲酸酯(20mg，产率：44.1％)。
MS m/z:737[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-7-((3-氨基噁丁环-3-基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物2)
将叔丁基-(3-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)噁丁环-3-基)氨基甲酸酯(14mg,0.019mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL)，氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-((3-氨基噁丁环-3-基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(3.8mg，产率：31.4％)，灰色固体。
MS m/z:637[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.66(t,J＝6.5Hz,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.51(s,2H),5.45(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H).
HPLC分离条件同实施例1。
实施例3：化合物3甲磺酸盐
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物3甲磺酸盐)
步骤1：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物3)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(274mg,2.19mmol,30eq)，碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(5mg，产率：10.3％)。
MS m/z:665[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.51(s,2H),5.45(dd,J＝15.5,3.7Hz,1H),4.11-4.07(m,2H),3.91 (s,3H),3.74(s,3H),3.65-3.55(m,6H),2.58-2.52(m,4H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
步骤2：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物3甲磺酸盐)
将4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(12.3mg,0.0185mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，将甲基磺酸(35.6mg,0.37mmol,20eq)溶于水(2mL)中，取其中0.1mL甲基磺酸水溶液缓慢滴入体系中，氮气保护，室温反应2小时。加入蒸馏水(20mL)，直接冻干，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(13.7mg，产率：97.4％)，淡黄色固体。
MS m/z:665[M+H]+
实施例4：化合物4
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物4)
步骤1：叔丁基-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入叔丁基-甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(370mg,2.19mmol,30eq)，碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到叔丁基-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸酯(15mg，产率：29％)。
MS m/z:709[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物4)
将叔丁基-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸酯(14.2mg,0.02mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL)，氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(3.5mg，产率：28.8％)，灰色固体。
MS m/z:609[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.83(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(s,2H),5.43(d,J＝3.7Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.59(s,2H),2.38(s,3H).
HPLC分离条件同实施例1。
实施例5：化合物5甲磺酸盐
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物5甲磺酸盐)
步骤1：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物5)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(123mg,1.46mmol,20eq),碘化亚铜(6.9mg,0.0365mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(4.6mg，产率：10.1％)。
MS m/z:624[M+H]+
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.34-7.23(m,2H),6.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),5.72(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.31(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.11(q,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.78(s,3H),1.59(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
步骤2：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物5甲磺酸盐)
将4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(12.5mg,0.02mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，将甲基磺酸(38.4mg,0.4mmol,20eq)溶于水(2mL)中，取其中0.1mL溶液缓慢滴入体系中，氮气保护，室温反应2小时。加入蒸馏水(20mL)，直接冻干，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(13.8mg，产率：96％)，淡黄色固体。
MS m/z:624[M+H]+
实施例6：化合物6
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物6)
步骤1：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物6)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(65mg,0.105mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(229mg,2.1mmol,20eq),碘化亚铜(10mg,0.0525mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(7.4mg,0.0105mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(12.1mg,0.0105mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(5mg，产率：7.3％)。
MS m/z:649[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.62-5.45(m,2H),5.43(d,J＝3.7Hz,1H),4.08(qd,J＝9.6,6.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,2H),2.70-2.56(m,4H),1.72(t,J＝3.6Hz,4H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例7：化合物7
(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物7)
步骤1：(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物7)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(50mg,0.081mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)中，加入(S)-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-醇(203mg,1.62mmol,20eq),碘化亚铜(7.7mg,0.0405mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(5.7mg,0.0081mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(9.4mg,0.0081mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(4.5mg，产率：8.4％)。
MS m/z:665[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(t,J＝6.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.52(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.85 (s,1H),4.26(s,1H),4.10(td,J＝9.8,6.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.75(d,J＝7.2Hz,5H),2.94-2.82(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.04(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),1.67-1.58(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例8：化合物8
(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物8)
步骤1：(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物8)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(60mg,0.097mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)中，加入(R)-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-醇(242mg,1.94mmol,20eq),碘化亚铜(9.2mg,0.0485mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(6.8mg,0.0097mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(11.2mg,0.0097mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反 应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(8mg，产率：12.4％)。
MS m/z:665[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88-7.75(m,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.92(s,2H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.55-5.38(m,2H),4.47(s,1H),4.43(s,2H),4.10(qd,J＝9.6,6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.56-3.44(m,4H),2.25-2.13(m,1H),1.95-1.87(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例9：化合物9甲磺酸盐
4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物9甲磺酸盐)
步骤1：叔丁基-(1-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)环丙基)氨基甲酸酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(78mg,0.126mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入叔丁基-(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸酯(114mg,0.63mmol,5eq),碘化亚铜(12mg,0.063mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(8.8mg,0.0126mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(14.6mg,0.0126mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：5％)，得到叔丁基-(1-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)环丙基)氨基甲酸酯(38mg，产率：41.9％)。
MS m/z:721[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物9)
将叔丁基-(1-((4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基)环丙基)氨基甲酸酯(35mg,0.049mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(13mg，产率：42.8％)，白色固体。
MS m/z:621[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.81-7.70(m,3H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),5.72(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(d,J＝3.7Hz,1H),5.43(d,J＝4.0Hz,2H),4.08(qd,J＝9.7,6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.73(s,3H),0.98-0.90(m,2H),0.87-0.80(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
步骤3：4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(化合物9甲磺酸盐)
将4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(11.2mg,0.018mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，将甲基磺酸(34.6mg,0.36mmol,20eq)溶于水(2mL)中，取其中0.1mL溶液缓慢滴入体系中，氮气保护，室温反应2小时。加入蒸馏水(20mL)，直接冻干，得到4-(4-氨基-7-((1-氨基环丙基)乙炔基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺甲磺酸盐(12.3mg，产率：95.3％)，淡黄色固体。
MS m/z:621[M+H]+
实施例10：化合物10
4-(4-氨基-7-(3-(cis-2,6-二甲基吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物10)
步骤1：cis-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基)吗啉
将cis-2,6-二甲基吗啉(1.01g,8.77mmol,1eq)加入到丙酮(10mL)，再分批加入碳酸铯(2.86g,8.77mmol,1eq)和3-溴丙-1-炔(1.04g,8.77mmol,1eq)，然后该混合物在室温下反应6小时,反应结束后，浓缩，再加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(PE/EtOAc＝30-60％)纯化得到cis-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(1.13g，产率：75.7％)，黄色油状。
MS m/z:154[M+H]+
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ3.71(ddd,J＝10.2,6.2,2.1Hz,2H),3.29(d,J＝2.5Hz,2H),2.72(dt,J＝10.3,1.8Hz,2H),2.27(t,J＝2.4Hz,1H),1.98(dd,J＝11.3,10.1Hz,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤2：4-(4-氨基-7-(3-(cis-2,6-二甲基吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物10)
4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(62mg,0.1mmol,1.0eq)，cis-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(306mg,2mmol,20eq)，碘化亚铜(7.62mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，二(三苯基膦)二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲 酰胺(2mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应2.25小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-7-(3-(cis-2,6-二甲基吗啉代)丙-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(11.3mg，产率：16.3％)，淡黄色固体。
MS m/z:693[M+H]+
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ7.88(t,J＝9.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.39–7.25(m,2H),7.08–6.95(m,2H),5.84–5.69(m,1H),5.33(dd,J＝15.2,3.4Hz,1H),4.14(q,J＝9.4Hz,2H),4.04(s,3H),3.81(s,3H),3.79–3.70(m,2H),3.64(s,2H),2.92(d,J＝11.1Hz,2H),2.07(t,J＝10.8Hz,2H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-60％,9min；
流速：25mL/min。
实施例11：化合物11
4-(7-(3-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物11)
步骤1：(1R,4R)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
将(1R,4R)-2-氮杂-5-氧杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(1.36g,10.03mmol,1eq)加入到四氢呋喃(10mL)，再缓慢加入4N氢氧化钠(15.05mL,60.18mmol,6eq)和3-溴丙-1-炔(1.25g,10.53mmol,1.05eq)，然后该混合物在室温下反应8小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(PE/EtOAc＝30-70％)纯化得到(1R,4R)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.65g，产率：43.4％)，黄色油状。
MS m/z:138[M+H]+
步骤2：4-(7-(3-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯 酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物11)
4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(62mg,0.1mmol,1.0eq)，(1R,4R)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(274mg,2mmol,20eq)，碘化亚铜(7.62mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，二(三苯基膦)二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应2.25小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(7-(3-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(8.68mg，产率：12.8％)，淡黄色固体。
MS m/z:677[M+H]+
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ7.97–7.77(m,2H),7.78–7.62(m,2H),7.39–7.22(m,2H),7.07–6.93(m,2H),5.81–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.49(s,1H),4.31–3.92(m,6H),3.90–3.65(m,6H),2.95(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),2.81(d,J＝10.6Hz,1H),2.02(d,J＝10.4Hz,1H),1.81(d,J＝10.2Hz,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-55％,9min；
流速：25mL/min。
实施例12：化合物12
4-(7-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物12)
步骤1：(1S,4S)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷
将(1S,4S)-2-氮杂-5-氧杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(1.36g,10.03mmol,1eq)加入到四氢呋喃(10mL)，再缓慢加入4N氢氧化钠(15.05mL,60.18mmol,6eq)和3-溴丙-1-炔(1.25g,10.53mmol,1.05eq)，然后该混合物在室温下反应8小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(PE/EtOAc＝40-80％)纯化得到(1S,4S)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.63g，产率：41.5％)，黄色油状。
MS m/z:138[M+H]+
步骤2：4-(7-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物12)
4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(62mg,0.1mmol,1.0eq)，(1S,4S)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(274mg,2mmol,20eq)，碘化亚铜(7.62mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，二(三苯基膦)二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应2.25小时，反应结 束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(7-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)丙-1-炔-1-基)-4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(9.66mg，产率：14.3％)，淡黄色固体。
MS m/z:677[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98–7.82(m,2H),7.79–7.70(m,2H),7.41–7.25(m,2H),7.09–6.95(m,2H),5.75(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.54(s,1H),4.12(dt,J＝18.9,9.4Hz,3H),4.05(s,3H),3.99–3.87(m,3H),3.81(s,3H),3.75(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),3.05(d,J＝10.5Hz,1H),2.97(d,J＝10.8Hz,1H),2.08(d,J＝10.5Hz,1H),1.90(d,J＝10.6Hz,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-50％,9min；
流速：25mL/min。
实施例13：化合物13
(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物13)
步骤1：(S)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷
将(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.44g,11.47mmol,1eq)溶于二氯甲烷(25mL)，加入三乙胺(5.79g,57.34mmol,5eq)，降温至0℃，缓慢加入3-溴丙-1-炔(1.5g,12.62mmol,1.1eq)，0℃反应2小时。LCMS监测反应完全。过滤，旋干，浓缩得到粗品(S)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(810mg)，棕色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:128[M+H]+
步骤2：(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1- 基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物13)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(61mg,0.098mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)中，加入(S)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(373mg,2.94mmol,30eq),碘化亚铜(9.3mg,0.049mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(6.9mg,0.0098mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(11.3mg,0.0098mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到(S)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(6mg，产率：9.2％)。
MS m/z:667[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),5.72(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.59-5.46(m,2H),5.42(d,J＝3.7Hz,1H),5.31-5.13(m,1H),4.08(m,2H),3.90(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,2H),2.96-2.86(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.25-2.10(m,1H),1.97-1.85(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例14：化合物14
(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物14)
步骤1：(R)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷
将(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.44g,11.47mmol,1eq)溶于二氯甲烷(25mL)，加入三乙胺(5.79g,57.34mmol,5eq)，降温至0℃，缓慢加入3-溴丙-1-炔(1.5g,12.62mmol,1.1eq),0℃反应2小时。LCMS监测反应完全。过滤，旋干，浓缩得到粗品(R)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(820mg)，棕色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:128[M+H]+
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物14)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(60mg,0.097mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)中，加入(R)-3-氟-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(370mg,2.91mmol,30eq),碘化亚铜(9.3mg,0.049mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(6.8mg,0.0097mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(11.2mg,0.0097mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到(R)-4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-7-(3- (3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(5.4mg，产率：8.4％)。
MS m/z:667[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.17(s,2H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.33(dd,J＝54.8,5.4Hz,1H),4.19-4.07(m,2H),4.02(s,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),3.28-3.05(m,2H),2.88(s,2H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.98(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例15:化合物15
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物15)
步骤1：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物15)
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(60mg,0.097mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)中，加入1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(268mg,1.94mmol,20eq),碘化亚铜(9.3mg,0.049mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(6.8mg,0.0097mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(11.2mg,0.0097mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(5mg，产率：7.6％)。
MS m/z:678[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.81-7.71(m,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.53(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.09(qd,J＝9.7,6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.59(s,2H),2.62(s,8H),2.32(s,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例16：化合物16
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物16)
步骤1：叔丁基-4-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(75mg,0.12mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入叔丁基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯(269mg,1.2mmol,10eq),碘化亚铜(11.4mg,0.06mmol,0.5eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(8.4mg,0.012mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(13.9mg,0.012mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到叔丁基-4-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯(25mg，产率：27.3％)。
MS m/z:764[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物16)
将叔丁基-4-(3-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯(23mg,0.03mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺 (4.5mg，产率：22.6％)，灰色固体。
MS m/z:664[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.66(t,J＝6.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.58-5.40(m,3H),4.15-4.02(m,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),3.57(s,2H),3.15-2.68(m,4H),2.69-2.51(m,4H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例17：化合物17
4-(4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物17)
步骤1：叔丁基-(4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-氨基甲酸酯
4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(62mg,0.1mmol,1.0eq)，叔-丁基-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-氨基甲酸酯(366mg,2mmol,20eq)，碘化亚铜(7.62mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，二(三苯基膦)二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲酰 胺(2mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应2.25小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化(DCM/MeOH＝8-13％),得到叔丁基-(4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-氨基甲酸酯(31.6mg，产率：43.7％)，淡黄色固体。
MS m/z:723[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(化合物17)
叔丁基-(4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-氨基甲酸酯(30mg,0.04mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(1mL)，再缓慢滴加三氟乙酸(94.8mg,0.83mmol,20eq)，然后该混合物在室温下反应1小时，反应结束后，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(6.3mg，产率：24.3％)，淡黄色固体。
MS m/z:623[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.76–7.68(m,2H),7.38–7.26(m,2H),7.08–6.91(m,2H),5.80–5.68(m,1H),5.36–5.30(m,1H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.81(s,3H),1.57(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min；
流速：25mL/min。
实施例18：化合物18
4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg,0.32mmol,1.0eq)，3,3-二乙氧基丙-1-炔(300mg,2.34mmol,7.26eq)，碘化亚铜(7.62mg,0.04mmol,0.125eq)，四(三苯基膦)钯(18.6mg,0.016mmol,0.05eq)，二(三苯基膦)二氯化钯(11.7mg,0.016mmol,0.05eq)加入到三乙胺(2.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，再加入冰水并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析纯化(PE/THF＝58％),得到4-[4-氨基-7-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(80mg，产率：33.4％)，黑棕色固体.
MS m/z:668.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.02–7.83(m,2H),7.82–7.66(m,2H),7.41–7.26(m,2H),7.13–6.91(m,2H),5.74(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.33(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.12(t,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.93–3.75(m,5H),3.74–3.65(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
冰浴下，将4-[4-氨基-7-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(150mg,0.22mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5mL),再缓慢加入三氟乙酸(0.6mL),然后该混合物在室温下反应2小时，反应结束后，加入冰水,饱和的碳酸氢钠调pH＝9,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析纯化(DCM/MeOH＝16％),得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(93mg，产率：63.6％),棕色固体.
MS m/z:594.1[M+H]+
步骤3：3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸
冰浴下，将4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(140mg,0.24mmol,1.0eq)加入到叔丁醇(12mL)，再依次加入2-甲基-2-丁烯(4mL)，水(3.5mL)，磷酸二氢钠一水合物(210mg,1.52mmol,6.5eq)和亚氯酸钠(168mg,1.86mmol,7.9eq)，然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，1N盐酸调pH＝6,DCM：MeOH＝10:1萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析纯化(DCM/MeOH＝16％),得到3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(70mg，产率：44.6％),深黄色固体.
MS m/z:610.1[M+H]+
步骤4：4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入1-乙基哌嗪(2.47mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.6mg，产率：20.4％),白色固体.
MS m/z:706.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.08–6.96(m,2H),5.75(dd,J＝46.4,3.5Hz,1H),5.33(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),2.62(t,J＝4.9Hz,2H),2.52(d,J＝6.9Hz,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例19:化合物19
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入1-甲基哌嗪(1.81mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.2mg，产率：17.7％),白色固体.
MS m/z:692.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.36–7.30(m,2H),7.04(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),5.83–5.69(m,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),4.14(d,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),2.53(dt,J＝33.7,5.2Hz,4H),2.37(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-60％,9min.
流速:25mL/min.
实施例20:化合物20
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入吗啉(1.57mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.1mg，产率：17.1％),白色固体.
MS m/z:679.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.04(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),5.81–5.69(m,1H),5.33(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.14(d,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.95–3.88(m,2H),3.80(d,J＝11.0Hz,5H),3.71(d,J＝1.7Hz,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例21:化合物21
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入哌嗪(1.55mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.2mg，产率：18.0％),白色固体.
MS m/z:678.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),5.75(dd,J＝46.5, 3.5Hz,1H),5.34(dd,J＝15.2,3.4Hz,1H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.02(s,3H),3.90(q,J＝5.9,5.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.69(dt,J＝10.2,5.1Hz,2H),3.00–2.71(m,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例22:化合物22
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入二甲胺盐酸盐(5.32mg,0.065mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(25.2mg,0.195mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29.6mg,0.078mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.3mg，产率：12.7％),白色固体.
MS m/z:641.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.33(td,J＝7.5,7.1,1.8Hz,3H),5.83–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.09(q,J＝9.3Hz,2H),3.99(s,3H),3.36(s,3H),3.05(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例23:化合物23
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入甲胺盐酸盐(4.39mg,0.065mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(25.2mg,0.195mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29.6mg,0.078mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.5mg，产率：13.5％),白色固体.
MS m/z:627.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.02(s,1H),7.84–7.70(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.33(td,J＝7.0,6.6,1.8Hz,3H),5.75(d,J＝43.0Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.09(q,J＝9.3Hz,2H),3.99(s,3H),2.85(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例24:化合物24
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入(3S)-3-(二甲基氨基)四氢吡咯(2.06mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.3mg，产率：18.0％),白色固体.
MS m/z:706.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),5.81–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.21–3.99(m,6H),3.82(s,4H),3.59–3.51(m,1H),3.27(dd,J＝12.2,8.5Hz,1H),3.01–2.90(m,1H),2.35(d,J＝3.2Hz,7H),1.99–1.89(m,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例25:化合物25
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入(3R)-3-(二甲基氨基)四氢吡咯(2.06mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.3mg，产率：18.0％),白色固体.
MS m/z:706.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.73(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),5.83–5.70(m,1H),5.35(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),4.22–4.07(m,3H),4.05(d,J＝4.3Hz,3H),3.84(s,4H),3.60–3.48(m,1H),3.29(dd,J＝12.3,8.4Hz,1H),2.99(dd,J＝19.8,7.2Hz,1H),2.37(d,J＝2.4Hz,7H),1.96(dd,J＝21.4,10.7Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例26:化合物26
4-{4-氨基-7-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入1-(丙-2-基)哌嗪(2.30mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-{4-氨基-7-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.3mg，产率：17.8％),白色固体.
MS m/z:718.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.67(m,2H),7.40–7.25(m,2H),7.11–6.95(m,2H),5.74(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.88(t,J＝5.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),2.77(t,J＝5.2Hz,2H),2.68(t,J＝5.2Hz,2H),1.76(dt,J＝6.5,3.0Hz,1H),0.59–0.44(m,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例27:化合物27
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(11mg,0.018mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再依次加入1-(丙-2-基)哌嗪(2.30mg,0.018mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(7mg,0.054mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.24mg,0.022mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.2mg，产率：18.0％),白色固体.
MS m/z:720.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),5.81–5.68(m,1H),5.33(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.13(q,J＝9.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.92(t,J＝5.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.71(t,J＝5.1Hz,2H),2.82–2.76(m,1H),2.69(t,J＝5.2Hz,2H),2.61(t,J＝5.1Hz, 2H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例28:化合物28
4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(120mg,0.197mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入4-(二甲基氨基)六氢吡啶(25.26mg,0.197mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(76.4mg,0.591mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(89.9mg,0.236mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(44mg，产率： 31.0％),白色固体.
MS m/z:720.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),5.81–5.68(m,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.63–4.55(m,2H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.02(s,3H),3.82(s,3H),3.27(s,1H),2.83(t,J＝12.1Hz,1H),2.59(s,1H),2.36(s,6H),2.05(dd,J＝31.6,12.4Hz,2H),1.55–1.41(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:A％[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:20％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例29:化合物29
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(30mg,0.05mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(9.5mg,0.07mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(27.9mg，0.07mmol，1.5eq)和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(9.5mg，0.07mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备柱层析纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.3mg,收率：12％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:726[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.44–7.32(m,4H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,1H),4.16–3.97(m,3H),3.86(s,3H),3.79–3.73(m,2H),3.52(m,4H),2.43(m,4H).
实施例30:化合物30
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(30mg,0.05mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(9.5mg,0.07mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(27.9mg，0.07mmol，1.5eq)和1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(10.7mg，0.07mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备柱层析纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(3.8mg,收率：10％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:738[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.45–7.32(m,4H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6, 3.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),4.06(m,2H),3.85(s,3H),3.79(t,J＝5.0Hz,2H),3.57(t,J＝5.1Hz,2H),3.47–3.43(m,1H),2.34(m,2H),2.27(t,J＝5.0Hz,2H).
实施例31:化合物31
4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.4g,2.30mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和三乙胺(5mL)中，加入2,2,3,3-四甲基-4-氧杂-3-硅杂庚-6-炔(3.92g,23.0mmol,10eq),碘化亚铜(0.18g,0.92mmol,0.4eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(0.16g,0.23mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(0.27g,0.23mmol,0.1eq)，氮气保护，90℃封管反应8小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水(100mL)，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩得到固体，甲醇(20mL)溶解后加入四丁基氟化铵甲醇溶液(2mL),室温搅拌2h.旋蒸去除溶剂后加入乙酸乙酯(30mL),水(30mL)洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟- N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(650mg,产率：48.4％)。
MS m/z:584[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(400mg,0.69mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入活性二氧化锰(596mg,6.85mmol).室温搅拌2小时后，LCMS检测反应完全。反应液过滤，二氯甲烷(20mL)淋洗滤饼，旋干溶剂后得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺粗产品(390mg)。
MS m/z:582[M+H]+
步骤3：3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺粗产品(390mg，0.69mmol)，2-甲基-2-丁烯(5mL)溶解于叔丁醇(20mL)加入磷酸二氢钾(600mg)的水溶液(4mL).0度下向体系中加入亚氯酸钠(373mg,4.13mmol,6.0eq)的水(4mL)溶液。反应液室温搅拌1小时。LCMS监 测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷和甲醇混合溶液(10：1)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产品。粗产品用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝6：1)纯化得到3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(200mg,收率：49％)。
MS m/z:598[M+H]+
步骤4：4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(200mg，0.33mmol，1.0eq),二异丙基乙胺(64.9mg，0.5mmol，1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(190.9mg，0.5mmol，1.5eq)和4-(二甲基氨基)六氢吡啶(64.4mg，0.5mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品用正相柱层析(二氯甲烷：甲醇＝6：1)初步纯化后，经制备柱层析进一步纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(54mg,产率：22.8％)。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:708[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(d,J＝1.8Hz,1H),9.02–8.94(m,1H),8.08(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.29(m,2H),7.20–7.11(m,2H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.31(dd,J＝12.9,4.0Hz,2H),4.06(td,J＝9.8,6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.23(t,J＝12.0Hz,1H),2.81–2.72(m,1H),2.40–2.34(m,1H),2.18(s,6H),1.87(d,J＝12.8Hz,1H),1.78(d,J＝12.7Hz,1H),1.37(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),1.27(dt,J＝11.8,5.9Hz, 1H).
实施例32:化合物32
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(3R)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶(9.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯- N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.5mg，产率：5.3％)。
MS m/z:724/726[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.05(d,J＝17.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.22(t,J＝12.3Hz,1H),4.13-4.01(m,3H),3.86(d,J＝2.1Hz,3H),3.32-3.21(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),2.10(s,1H),1.94-1.76(m,2H),1.48(dd,J＝24.5,12.9Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例33:化合物33
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(3S)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶(9.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.7mg，产率：12.1％)。
MS m/z:724/726[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝17.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.30(m,4H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.90-5.61(m,3H),5.45(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),4.21(t,J＝11.9Hz,1H),4.15-3.97(m,3H),3.86(s,3H),3.28-3.20(m,1H),2.94-2.80(m,1H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.91-1.70(m,2H),1.47(dq,J＝25.5,11.8Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例34:化合物34
4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-(2,2,3,3-四甲基-4-氧杂-3-硅杂庚-6-炔-7-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在150mL反应管中，加入4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.4g,7.05mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(66mL)和三乙胺(44mL)中，加入2,2,3,3-四甲基-4-氧杂-3-硅杂庚-6-炔(1.2g,49.35mmol,7eq),碘化亚铜(53.6mg,0.282mmol,0.4eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(494.9mg,0.705mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(814mg,0.705mmol,0.1eq)，氮气保护，90℃微波反应6小时。LCMS监测反应基本完全。反应液冷却，旋干溶剂，得到粗品4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-(2,2,3,3-四甲基-4-氧杂-3-硅杂庚-6-炔-7-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，直接用于下一步反应。
MS m/z:714/716[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在500mL反应瓶中，加入上一步粗品4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-(2,2,3,3-四甲基-4-氧杂-3-硅杂庚-6-炔-7-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺(66mL)中，加入四丁基氟化铵(10.6mL,1mmol/L,1.5eq),室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(200mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：4％)，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.1g，产率：49.6％)。
MS m/z:600/602[M+H]+
步骤3：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在500mL反应瓶中，加入4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.9g,3.17mmol,1eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入二氧化锰(8.27g,95.1mmol,30eq),室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应基本完全。过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：40％)，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.7g，产率：89.7％)。
MS m/z:598/600[M+H]+
步骤4：3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸
在500mL反应瓶中，加入4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.3g,2.17mmol,1eq)溶于叔丁醇(130mL)和2-甲基-2-丁烯(43mL)中，降温至0℃，一水磷酸二氢钠(2.4g,17.36mmol,8eq)用水(20mL)溶解,加入体系中，亚氯酸钠(589mg,6.51mmol,3eq)用水(20mL)溶解,加入体系中，升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。用盐酸(1N)调节pH值至3-4，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：30％)，得到3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(1.1g，产率：82.6％)。
MS m/z:614/616[M+H]+
步骤5：4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在250mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(800mg,1.3 mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入4-二甲氨基吡啶(183mg,1.43mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(642mg,1.69mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(503mg,3.9mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(90mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[4-(二甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(220mg，产率：23.4％)。
MS m/z:724/726[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.30(m,4H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.92-5.75(m,2H),5.67(d,J＝3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.29(dt,J＝12.6,4.0Hz,2H),4.06(qd,J＝9.6,6.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.27-3.17(m,1H),2.77(td,J＝13.0,12.6,3.0Hz,1H),2.36(tt,J＝10.8,3.5Hz,1H),2.17(s,6H),1.92-1.73(m,2H),1.38-1.19(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例35:化合物35
4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(250mg,0.407mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷(45mg,0.448mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(201mg,0.529mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(158mg,1.221mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(61mg，产率：21.5％)。
MS m/z:696/698[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.45-7.31(m,4H),7.27(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.25(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),4.04(dtd,J＝17.5,9.2,8.8,5.6Hz,3H),3.95(dd,J＝10.3,7.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(dd,J＝10.4,5.1Hz,1H),3.11(tt,J＝7.2,5.0Hz,1H),2.09(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例36:化合物36
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(52mg,0.0847mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入[(六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(20mg,0.0932mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(42mg,0.11mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(32.8mg,0.254mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：4％)，得到[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg，产率：75.8％)。
MS m/z:810/812[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg,0.064mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.2mg，产率：18.0％)，白色固体。
MS m/z:710/712[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.19(t,J＝6.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.90-5.62(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.08(ddt,J＝13.2,9.8,4.2Hz,3H),3.87(s,3H),3.31(d,J＝3.0Hz,1H),2.96(td,J＝10.6,5.3Hz,1H),2.57(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.95-1.77(m,2H),1.29-1.07(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例37:化合物37
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：({1-[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氧亚基丙-2-炔基]六氢吡啶-4-基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
在100mL三口反应瓶中，加入3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(50mg,0.082mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入[(六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(19.3mg,0.09mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(40.5mg,0.11mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(31.7mg,0.246mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到({1-[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氧亚基丙-2-炔基]六氢吡啶-4-基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg，产率：78.7％)。
MS m/z:806/808[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将({1-[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-3-(3-甲氧基-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氧亚基丙-2-炔基]六氢吡啶-4-基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg,0.0645mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.2mg，产率：18.0％)，白色固体。
MS m/z:706/708[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.66(t,J＝6.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.83-7.71(m,2H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.00-5.62(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.19(dd,J＝13.5,4.3Hz,1H),4.10(tt,J＝9.8,4.0Hz,3H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),2.96(ddd,J＝13.6,10.7,3.3Hz,1H),2.57(dt,J＝7.8,3.6Hz,1H),2.29(s,3H),1.97-1.77(m,2H),1.31-1.09(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例38:化合物38
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(250mg,0.407mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入吗啉(39mg,0.448mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(201mg,0.529mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(158mg,1.221mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(61mg，产率：21.9％)。
MS m/z:683/685[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.18(t,J＝6.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.85-7.72(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.46(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),4.07(tt,J＝10.0,5.0Hz,2H), 3.86(s,3H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(dd,J＝5.6,4.0Hz,2H),3.60(t,J＝4.9Hz,2H),3.54(t,J＝4.9Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例39:化合物39
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入1-甲基哌嗪(7.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3 eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：13.0％)。
MS m/z:696/698[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.8Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.08(s,2H),3.85(s,3H),3.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.54-3.52(m,2H),2.37(d,J＝5.1Hz,2H),2.30(t,J＝5.2Hz,2H),2.20(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例40:化合物40
4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入1-乙基哌嗪(8.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.8％)。
MS m/z:710/712[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.05(dt,J＝9.5,4.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(t,J＝5.1Hz,2H),3.53(t,J＝5.0Hz,2H),2.43(t,J＝5.1Hz,2H),2.35(dd,J＝9.2,5.0Hz,4H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例41:化合物41
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔-1-羟氨酸
步骤1：3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔-1-羟氨酸
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(45mg,0.073mmol,1eq)溶于四氢呋喃(8mL)，加入羰基二咪唑(17.8mg,0.11mmol,1.5eq)中，室温搅拌2小时，加入盐酸羟胺(10.1mg,0.146mmol,2eq),室温搅拌反应约16小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔-1-羟氨酸(4.2mg，产率：9.1％)。
MS m/z:629/631[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.46(s,1H),9.31(s,1H),9.16(t,J＝6.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.08(s,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.13-4.01(m,2H),3.87(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例42:化合物42
4-{4-氨基-7-[3-(1,1-二氧化物硫代吗啉)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(1,1-二氧化物硫代吗啉)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(9.7mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(1,1-二氧化物硫代吗啉)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2- {4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.2mg，产率：13.0％)。
MS m/z:731/733[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.83(d,J＝16.7Hz,2H),5.80-5.64(m,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,2H),4.07(qd,J＝9.6,6.2Hz,2H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.34-3.30(m,2H),3.21(t,J＝5.7Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例43:化合物43
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(10mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.1mg，产率：12.8％)。
MS m/z:736/738[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.12(t,J＝6.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.98-5.61(m,3H),5.44(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.05(qd,J＝9.7,6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.68(d,J＝5.8Hz,2H),3.46(t,J＝5.8Hz,2H),2.94(s,4H),2.22(s,3H),1.73(t,J＝5.7Hz,2H),1.63(t,J＝5.8Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例44:化合物44
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(8mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.8％)。
MS m/z:708/710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.15(t,J＝6.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(dd,J ＝7.8,1.6Hz,1H),5.87-5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.30(s,2H),4.06(dd,J＝9.8,6.5Hz,2H),4.00(s,2H),3.87(s,3H),3.24(s,4H),2.16(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例45:化合物45
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(25mg,0.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(7.9mg,0.06mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(23.2mg，0.06mmol，1.5eq)和哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(11.4mg，0.06mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入 水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯粗产品(30mg)。黄色固体。粗产品直接用于下一步。
MS m/z:782[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯粗产品(30mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.2mL)。反应液室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液旋干后用制备层析柱纯化得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-[3-氧亚基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.5mg,收率：6％)
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:682[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.18(t,J＝6.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.47–7.24(m,5H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.06(t,J＝8.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.68(d,J＝4.4Hz,2H),3.37(m,2H),2.75(s,2H),2.68(d,J＝3.6Hz,2H).
实施例46:化合物46
4-{4-氨基-7-[3-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(25mg,0.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(7.9mg,0.06mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(23.2mg，0.06mmol，1.5eq)和2,6-二甲基哌嗪(6.9mg，0.06mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备柱层析纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.1mg,收率：7.4％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(d,J＝1.9Hz,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.86–7.70(m,2H),7.57–7.18(m,5H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.28–4.01(m,4H),3.87(s,3H),2.75-2.60(m,3H),2.23(s,1H),1.00(d,J＝8.7Hz,6H).
实施例47:化合物47
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(25mg,0.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(12.9mg,0.10mmol,2.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(23.2mg，0.06mmol，1.5eq)和2-(氮杂环丁-3-基)丙-2-醇盐酸盐(7.9mg，0.05mmol，1.3eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备柱层析纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2- 三氟乙基)(1.8mg,收率：6.3％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:711[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.44–7.22(m,5H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.61(s,1H),4.18–4.03(m,4H),3.88(d,J＝1.2Hz,3H),3.85(d,J＝7.5Hz,2H),1.05(s,6H).
实施例48:化合物48
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基丙-2-基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基丙-2-基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基] 苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(25mg,0.04mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(12.9mg,0.10mmol,2.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(23.2mg，0.06mmol，1.5eq)和2-(六氢吡啶-4-基)丙-2-醇(8.6mg，0.06mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备柱层析纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[4-(2-羟基丙-2-基)六氢吡啶-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.3mg,收率：4.4％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:739[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.18(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.50–7.13(m,5H),5.87–5.60(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,1H),4.43(t,J＝14.2Hz,2H),4.20(s,1H),4.06(dd,J＝9.8,6.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.11(t,J＝12.7Hz,2H),2.63(s,2H),2.01(q,J＝6.9,6.4Hz,2H),1.04(s,6H).
实施例49:化合物49
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基六氢吡啶-4-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基六氢吡啶-4-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入1-甲基-4-(甲基氨基)六氢吡啶(9.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基六氢吡啶-4-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.5％)。
MS m/z:724/726[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.06(d,J＝15.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,3.1Hz,2H),7.41(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.94-5.60(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.17(dp,J＝11.8,4.4,3.7Hz,1H),4.06(dd,J＝9.9,5.8Hz,2H),3.88(d,J＝4.7Hz,3H),3.12(s,1H),2.83(d,J＝15.2Hz,4H),2.16(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.88-1.67(m,2H),1.67-1.45(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例50:化合物50
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}(甲基)氨基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(52mg,0.0847mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入4-(甲基氨基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20mg,0.0932mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(42mg,0.11mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(32.8mg,0.254mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：4％)，得到4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}(甲基)氨基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg，产率：75.8％)。
MS m/z:810/812[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(六氢吡啶-4-基)(甲基)氨 基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}(甲基)氨基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg,0.064mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟-1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}-7-{3-[(六氢吡啶-4-基)(甲基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.1mg，产率：17.8％)，白色固体。
MS m/z:710/712[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝12.0Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.94-5.61(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.24(tdd,J＝16.0,11.7,6.7Hz,1H),4.06(qd,J＝9.7,6.2Hz,2H),3.88(d,J＝5.6Hz,3H),3.12(s,1H),3.01(dd,J＝11.4,5.1Hz,2H),2.80(s,2H),2.50(s,2H),1.78-1.41(m,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min。
实施例51：化合物51
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(46.6mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入1-(丙-2-炔基)六氢吡啶(45mg,0.365mmol,5eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.9mg，产率：11.9％)。 MS m/z:682[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.9Hz,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.80-5.70(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.14-3.96(m,2H),3.77(s,3H),3.52(s,2H),2.59-2.52(m,4H),1.95(s,3H),1.57-1.49(m,4H),1.37(d,J＝7.8Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例52：化合物52
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(10mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.5mg，产率：11.5％)。
MS m/z:736[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.83-7.74(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.06(qd,J＝9.8,6.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.87(s,3H),3.63(s,2H),2.44-1.97(m,7H),1.72(d,J＝5.6Hz,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例53：化合物53
4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入2-甲基-2,5-二氮杂己烷(8.32mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.83mg，产率：3.2％),白色固体.
MS m/z:698.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.78–7.74(m,2H),7.45–7.42(m,2H),7.35–7.30(m,3H),5.75(d,J＝43.0Hz,1H),5.34(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.09(d,J＝9.3Hz,2H),3.99(d,J＝1.8Hz,3H),3.87(s,1H),3.64(d,J＝7.0Hz,1H),3.36(s,1H),3.06(s,2H),2.67(s,1H),2.59(d,J ＝7.0Hz,1H),2.35(d,J＝16.8Hz,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例54：化合物54
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1- 甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入4-[2-(甲基氨基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环己烷(11.7mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.88mg，产率：13.1％),白色固体.
MS m/z:740.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝13.0Hz,1H),7.83–7.70(m,2H),7.52–7.40(m,2H),7.33(td,J＝7.2,6.6,1.9Hz,3H),5.82–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.09(q,J＝9.4Hz,2H),4.00(d,J＝1.0Hz,3H),3.87(t,J＝6.6Hz,1H),3.78–3.63(m,5H),3.39(s,1H),3.07(s,2H),2.74–2.55(m,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例55：化合物55
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入(3S)-3-(二甲基氨基)四氢吡咯(9.32mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3S)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.50mg，产率：14.7％),白色固体.
MS m/z:710.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(d,J＝6.6Hz,1H),7.82–7.70(m,2H),7.56–7.40(m,2H),7.38–7.23(m,3H),5.81–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.26–3.93(m,6H),3.82(dd,J＝35.5,6.9Hz,1H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.08(s,1H),2.42(d,J＝6.0Hz,7H),1.99(s,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例56：化合物56
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入(3R)-3-(二甲基氨基)四氢吡咯(9.32mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{3-[(3R)-3-(二甲基氨基)四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.11mg，产率：12.3％),白色固体.
MS m/z:710.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.48–7.41(m,2H),7.37–7.29(m,3H),5.81–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.18–3.96(m,6H),3.78(d,J＝10.5Hz,1H),3.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.28(d,J＝8.3Hz,1H),2.34(d,J＝2.8Hz,7H),1.98–1.87(m,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例57：化合物57
4-[4-氨基-7-(3-乙基-6-甲基-7-氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-9-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-(3-乙基-6-甲基-7-氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-9-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入5-乙基-2,5-二氮杂庚烷(10.6mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-[4-氨基-7-(3-乙基-6-甲基-7-氧亚基-3,6-二氮杂壬-8-炔-9-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(12.2mg，产率：20.6％),白色固体.
MS m/z:726.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.53–7.40(m,2H),7.40–7.25(m,3H),5.75(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.08(q,J＝9.3Hz,2H),3.99(s,3H),3.83(t,J＝7.2Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),3.38(s,1H),3.06(s,2H),2.90–2.56(m,6H),1.10(td,J＝7.2,3.2Hz,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例58：化合物58
4-[4-氨基-7-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷(8.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-7-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.8％)。
MS m/z:710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.30(t,J＝8.5Hz,1H),4.04(dtd,J＝21.9,11.5,10.6,7.6Hz,3H),3.86(s,4H),3.59-3.55(m,1H),2.80(ddd,J＝13.9,7.0,4.2Hz,1H),2.46(d,J＝7.7Hz,2H),2.12(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例59：化合物59
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{3-[(甲基砜基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{3-[(甲基砜基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入3-[(甲基砜基)甲基]氮杂环丁烷(10.7mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{3-[(甲基砜基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.9mg，产率：14.2％)。
MS m/z:745[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.41(t,J＝8.7Hz,1H),4.18-3.99(m,4H),3.85(s,3H),3.82(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,2H),3.21-3.14(m,1H),2.97(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例60：化合物60
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入1-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷(7.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰 胺(5.4mg，产率：11.9％)。
MS m/z:696[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,3.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.06(qd,J＝9.6,6.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),3.18(s,2H),3.05(s,2H),2.29(d,J＝2.8Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例61：化合物61
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(3R)-1-甲基-3-(甲基氨基)四氢吡咯(8.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.8mg，产率：12.6％)。
MS m/z:710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),7.28(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.94-5.62(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.05(dq,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.06(qd,J＝9.7,6.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.20(s,1H),2.88(s,2H),2.76(dt,J＝9.3,4.8Hz,1H),2.66(dt,J＝11.4,5.6Hz,1H),2.45-2.32(m,1H),2.25(s,3H),2.23-2.01(m,2H),1.76(ddd,J＝24.0,13.0,6.7Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例62：化合物62
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3S)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基] 氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3S)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(3S)-1-甲基-3-(甲基氨基)四氢吡咯(8.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(3S)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.8mg，产率：12.6％)。
MS m/z:710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.70(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.94-5.65(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.87(s,3H),3.20(s,1H),2.88(s,2H),2.76(dq,J＝8.5,5.0Hz,1H),2.65(td,J＝10.8,3.7Hz,1H),2.38(t,J＝9.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.12(dd,J＝47.9,8.3Hz,2H),1.75(ddd,J＝27.8,13.0,5.8Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例63：化合物63
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(52mg,0.0847mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入[(氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(17.3mg,0.0932mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg,0.11mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(32.8mg,0.254mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：4％)，得到[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(52mg，产率：78.5％)。
MS m/z:782[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将[(1-{3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]-1-氧亚基丙-2-炔基}氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基]甲烷酸-2-甲 基丙-2-基酯(52mg,0.066mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.1mg，产率：18.0％)，白色固体。
MS m/z:682[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.16(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.85-7.70(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.88-5.61(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.04(dt,J＝10.9,7.7Hz,3H),3.91(s,1H),3.87(s,3H),3.60(dd,J＝10.2,5.0Hz,1H),3.49(ddd,J＝12.2,7.2,5.0Hz,1H),2.21(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例64：化合物64
4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：3-(二甲基氨基)-1-(丙-2-炔基)氮杂环丁烷
0℃下，将3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.37g,10.0mmol,1eq)加入四氢呋喃(10mL)，然后依次缓慢加入氢氧化钠水溶液(15.0mL,60.0mmol,6.00eq)和3-溴丙-1-炔(1.19g,10.0mmol,1.0eq)的四氢呋喃(3mL)溶液，该反应液室温下反应6小时,反应结束后，加入少量冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝5：1)纯化得到3-(二甲基氨基)-1-(丙-2-炔基)氮杂环丁烷(1.00g，产率：66.7％)，浅黄色液体.
MS m/z:139.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.51(td,J＝6.4,1.8Hz,2H),3.32(d,J＝2.4Hz,2H),3.14(ddd,J＝8.0,6.6,1.9Hz,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,1H),2.69(t,J＝2.5Hz,1H),2.15(s,6H).
步骤2：4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(62mg,0.10mmol,1eq)，3-(二甲基氨基)-1-(丙-2-炔基)氮杂环丁烷(278mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]丙-1-炔基}-2-{4- [(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.73mg，产率：12.8％)，类白色固体.
MS m/z:682.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(s,1H),7.81–7.71(m,2H),7.49–7.39(m,2H),7.38–7.27(m,3H),5.80–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.14–3.96(m,5H),3.80–3.63(m,4H),3.35(s,2H),3.18(s,1H),2.29(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例65：化合物65
4-(4-氨基-7-{3-[3-(二乙基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-{3-[3-(二乙基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入3-(二乙基氨基)氮杂环丁烷(9.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[3-(二乙基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.5％)。
MS m/z:724[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.16(t,J＝6.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.28(t,J＝8.1Hz,1H),4.15-3.94(m,4H),3.86(s,3H),3.73(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.61(t,J＝7.2Hz,1H),2.49-2.44(m,4H),0.93(t,J＝7.1Hz,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例66：化合物66
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三氮杂环戊烷并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙 基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三氮杂环戊烷并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三氮杂环戊烷并[1,5-a]吡嗪(13.7mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-氧亚基-3-[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三氮杂环戊烷并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.9mg，产率：13.5％)。
MS m/z:788[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.88-7.73(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.85(s,2H),5.80-5.67(m,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.91(s,1H),4.39(dd,J＝18.8,5.4Hz,2H),4.31(t,J＝5.4Hz,1H),4.14(t,J＝5.5Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.88(d,J＝1.7Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例67：化合物67
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入1-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷(9.31mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.86mg，产率：13.6％),白色固体.
MS m/z:710.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.09(d,J＝23.1Hz,1H),7.82–7.70(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.33(tt,J＝7.4,2.0Hz,3H),5.81–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.09(q,J＝9.3Hz,2H),3.99(d,J＝2.6Hz,3H),3.94(d,J＝7.3Hz,1H),3.68(d,J＝7.2Hz,1H),3.52(t,J＝7.8Hz,2H),3.40–3.34(s,1.5H),3.17–3.07(m,2H),3.01(s,1.5H),2.87(dd,J＝25.9,7.2Hz,1H),2.36(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:18％-55％,9min.
流速:25mL/min.
实施例68：化合物68
4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷(7.2mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.2mg，产率：11.5％)。
MS m/z:696[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.79-7.66(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,5.7Hz,3H),5.80(s,3H),5.54(d,J＝1.9Hz,1H),4.25(t,J＝8.1Hz,1H),4.11-3.99(m,3H),3.96(dd,J＝10.3,7.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),2.10(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例69：化合物69
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[4,3-c]吡唑-5-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[4,3-c]吡唑-5-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(50mg,0.0816mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再依次加入1-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[4,3-c]吡唑盐酸盐(13.1mg,0.0816mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(31.6mg,0.245mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.2mg,0.098mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化,得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[4,3-c]吡唑-5-基)-3-氧亚基丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.95mg，产率：11.8％),白色固体.
MS m/z:719.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.15(d,J＝15.0Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.34(td,J＝5.8,1.7Hz,4H),5.81–5.68(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),5.06(s,1H),4.92(s,1H),4.72(s,1H),4.60(s,1H),4.09(q,J＝9.3Hz,2H),4.03(d,J＝1.9Hz,3H),3.87(d,J＝6.6Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:15％-50％,9min.
流速:25mL/min.
实施例70：化合物70
5-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(4.0g,16.9mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(4.4mL,25.4mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(7.7g,20.3mmol,1.2eq)和2,2,2-三氟乙胺(2.0g,20.3mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(800mL)稀释，乙酸乙酯(200mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到5-溴-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.1g，收率：95％)。白色固体。
MS m/z:317[M+H]+.
步骤2：3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g,15.8mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(4.4g,17.3mmol,1.1eq)的二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.6g,0.8mmol,0.05eq)和乙酸钾(4.6g,47.3mmol,3.0eq)。反应液氮气保护下105℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)稀释，过滤后 滤液旋干得到粗产品3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.8g).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:365[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(4.9g,13.9mmol,1.0eq)和3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.6g,15.3mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.8g,0.7mmol,0.05eq)和碳酸钠(3.7g,34.8mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌5小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*4)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(3.6g,收率：56％)。黄色固体。
MS m/z:462[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
0℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰 胺(3.1g,6.7mmol,1.0eq)的乙醇(60mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(20mL)和二碘海因(2.6g,6.7mmol,1.0eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(40mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.6g,收率：66％)。黄色固体。
MS m/z:588[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(t,J＝6.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(s,1H),5.42(s,2H),4.23-4.02(m,5H).
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.6g,4.4mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(1.4g,4.9mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.5g,0.4mmol,0.1eq)和碳酸钠(1.2g,11.1mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.6g,收率：56％)。黄色固体。
MS m/z:625[M+H]+.
步骤6：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.2g,1.9mmol,1.0eq)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(1.6g,9.6mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.2g,0.2mmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(0.1g,0.2mmol,0.1eq)和碘化亚铜(0.2g,0.8mmol,0.4eq)。反应液氮气保护下90℃封管搅拌5小时。LCMS监测反应结束后降温到25℃，加入四丁基氟化铵(3.8mL,3.8mmol,2.0eq),室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(630.0mg,收率：55％)。棕色固体。
MS m/z:601[M+H]+.
步骤7：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
向5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(0.6g,1.0mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入活性二氧化锰(2.2g,25.0mmol,25.0eq).反应液25℃搅拌4小时，LCMS监测反应结束。反应 液过滤，滤液减压蒸馏得到粗产品5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(0.6g)。黄色固体。
MS m/z:599[M+H]+.
步骤8：3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸
0℃下向5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(0.6g,1.0mmol,1.0eq)和2-甲基-2-丁烯(0.5mL,4.2mmol,4.2eq)的叔丁醇(10mL)和水(3mL)溶液中依次加入磷酸二氢钠(0.7g,6.0mmol,6.0eq)和亚氯酸钠(0.6g,6.0mmol,6.0eq)。反应液25℃搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得到3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(410.0mg,收率：67％)。黄色固体。
MS m/z:615[M+H]+.
步骤9：5-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40.0mg,0.1mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(12.6mg,0.1mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg,0.1mmol,1.5eq)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷(12.6mg,0.1mmol，1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品。粗产品通过制备色谱柱纯化得到5-(4-氨基-7-{3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基]-3-氧亚基丙-1-炔基}-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(4.2mg,收率：10％)。白色固体。
MS m/z:697[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.25(t,J＝6.6Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.88–7.66(m,3H),7.43–7.29(m,2H),6.04(s,2H),5.74(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.26(t,J＝8.1Hz,1H),4.11–3.93(m,4H),3.89(s,3H),3.77–3.69(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.10(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例71：化合物71
4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-1-甲基-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-1-甲基-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-甲基-2,5-二氮杂己烷(7.3mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-1-甲基-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率： 13.1％)。
MS m/z:694[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.05(d,J＝18.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),7.28(dd,J＝8.3,6.5Hz,3H),5.77(d,J＝16.7Hz,3H),5.53(s,1H),4.11-4.00(m,2H),3.86(d,J＝3.9Hz,3H),3.70(t,J＝6.6Hz,1H),3.46(t,J＝6.5Hz,1H),3.23(s,1H),2.91(s,2H),2.48(s,1H),2.39(d,J＝6.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),1.94(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例72：化合物72
4-[4-氨基-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在100mL三口反应瓶中，加入3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(40mg,0.065mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入4-[2-(甲基氨基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环己烷(10.3mg,0.0715mmol,1.1eq)中，降温至0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg,0.0845mmol,1.3eq),再加入二异丙基乙胺(25mg,0.195mmol,3eq)升至室温搅拌反应约2小时。LCMS监测反应基本完全。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.1mg，产率：12.8％)。
MS m/z:736[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.18(s,1H),8.13-8.01(m,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.36(m,2H),7.34-7.23(m,3H),5.78(d,J＝15.6Hz,3H),5.54(s,1H),4.06(s,2H),3.87(d,J＝2.6Hz,3H),3.73(s,1H),3.55(s,4H),3.49(s,1H),3.26(s,1H),2.93(d,J＝2.5Hz,2H),2.48-2.41(m,6H),1.95(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例73：化合物73
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(40.0mg,64.0μmol,1.0eq)和N,N-二甲基炔丙胺(53.1mg,0.6mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(7.4mg,6.4μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(4.5mg,6.4μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.2mg,6.4μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(4.0mg,收率：10％)。黄色固体。
MS m/z:628[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.26(t,J＝6.5Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),5.81–5.68(m,1H),5.62(s,2H),5.47(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.12–4.00(m,2H),3.92(s,3H),3.52(s,2H),2.27(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例74：化合物74
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和 三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(182mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.0mg，产率：11.0％)。
MS m/z:624[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.96(t,J＝6.6Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),5.74(d,J＝43.8Hz,1H),5.55(s,2H),5.46(dd,J＝15.7,3.8Hz,1H),4.01(dd,J＝9.9,6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.51(s,2H),2.27(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例75：化合物75
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(61mg,0.10mmol,1eq)，1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(306mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应100分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(7.49mg，产率：11.0％)，浅黄色固体.
MS m/z:682.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.55(s,1H),8.30(t,J＝1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.83–7.71(m,2H),7.63(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),5.75(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.09(q,J＝9.3Hz,2H),4.02(s,3H),3.86(s,1H),3.04(s,2H),2.73(s,2H),2.56(s,3H),1.95(d,J＝67.0Hz,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例76：化合物76
6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
6-氯-4-甲氧基烟酸(1.8g,9.6mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(2.5mL,14.4mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(4.7g,12.4mmol,1.2eq)和2,2,2-三氟乙胺(1.0mL,12.5mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(500mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到6-氯-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(1.3g，收率：50％)。白色固体。
MS m/z:269[M+H]+.
步骤2：4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三甲基锡基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向6-氯-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g,370.0μmol,1.0eq.)和六甲基二锡(134.2mg,410.0μmol,1.1eq)的二氧六环(10mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.6mg,20.0μmol,0.05eq)。反应液氮气保护下100℃搅拌10小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三甲基锡基)吡啶-3- 甲酰胺(150.0mg).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:399[M+H]+.
步骤3：6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-2,3-二碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(170.0mg,360.0μmol,1.0eq)和4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三甲基锡基)吡啶-3-甲酰胺(150.0mg,390.0μmol,1.1eq)的二氧六环(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(41.1mg,36.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(6.8mg,36.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌5小时。LCMS监测反应结束后乙酸乙酯(20mL)稀释，加入饱和氟化钾水溶液(20mL),搅拌0.5小时。分液，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取水相，有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(60mg,收率：27％)。黄色固体。
MS m/z:584[M+H]+.
步骤4：6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg,0.1mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(30.0mg,0.1mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液中加入四(三 苯基膦)钯(11.9mg,10.0μmol,0.1eq)和碳酸钠(27.2mg,260.0μmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(30.0mg,收率：40％)。黄色固体。
MS m/z:621[M+H]+.
步骤5：6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(30.0mg,48.0μmol,1.0eq)和N,N-二甲基炔丙胺(40.1mg,480.0μmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(5.6mg,4.8μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(3.4mg,4.8μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.0mg,4.8μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(2.0mg,收率：7％)。黄色固体。
MS m/z:624[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.73(d,J＝6.5Hz,1H),7.97–7.77(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(s,2H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),5.83-5.68(m,1H),5.50–5.44(m,1H),4.14–4.07(m,2H),4.03(s,3H),3.90(s,3H),3.50(s,2H),2.26(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例77：化合物77
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(30.0mg,50.0μmol,1.0eq)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(5.0mg,60.0μmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.8mg,150.0μmol,3.0eq).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，加入水(10mL),二氯甲烷(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粗产品。粗产品用制备色谱柱纯化得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.3mg,收率：4％)。黄色固体。
MS m/z:612[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.26(t,J＝6.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),5.81–5.68(m,1H),5.62(s,2H),5.47(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.10–3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.52(s,2H),2.27(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:15％-40％,9min；
流速：25mL/min。
实施例78：化合物78
5-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸(4.0g,18.2mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(4.8mL,27.3mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(8.3g,21.8mmol,1.2eq)和2,2,2-三氟乙胺(2.2g,21.8mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(200mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到5-溴-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.1g，收率：93％)。白色固体。
MS m/z:301[M+H]+.
步骤2：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g,16.6mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(4.6g,18.3mmol,1.1eq)的二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.6g,0.8mmol,0.05eq)和乙酸钾(4.9g,49.8mmol,3.0eq)。反应液氮气保护下105℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(6.0g).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:349[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.0g,14.2mmol,1.0eq)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.4g,15.6mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.8g,0.7mmol,0.05eq)和碳酸钠(3.8g,35.5mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌5小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*4)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(3.8g,收率：60％)。黄色固体。
MS m/z:446[M+H]+.
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
0℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(3.1g,6.7mmol,1.0eq)的乙醇(60mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(20mL)和二碘海因(2.6g,6.7mmol,1.0eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(40mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.6g,收率：66％)，黄色固体。
MS m/z:588[M+H]+.
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.9g,3.3mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(1.1g,3.7mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.4g,0.3mmol,0.1eq)和碳酸钠(0.9g,8.3mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c] 吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.3g,收率：64％)。黄色固体。
MS m/z:609[M+H]+.
步骤6：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.1g,1.8mmol,1.0eq)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(1.5g,9.0mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.2g,0.2mmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(0.1g,0.2mmol,0.1eq)和碘化亚铜(0.1g,0.7mmol,0.4eq)。反应液氮气保护下90℃封管搅拌6小时。LCMS监测反应结束后降温到25℃，加入四丁基氟化铵(3.6mL,3.6mmol,2.0eq),室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(500.0mg,收率：47％)。棕色固体。
MS m/z:585[M+H]+.
步骤7：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
向5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(400.0mg,0.7mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入活性二氧化锰(1.5g,17.1mmol,25.0eq).反应液25℃搅拌1小时，LCMS监测反应结束。反应液过滤，滤液减压蒸馏得到粗产品5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(400.0mg)。黄色固体。
MS m/z:583[M+H]+.
步骤8：3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(5-氟-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸
0℃下向5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(400.0mg,0.7mmol,1.0eq)和2-甲基-2-丁烯(0.6mL,5.7mmol,8.2eq)的叔丁醇(10mL)和水(3mL)溶液中依次加入磷酸二氢钠(0.5g,4.1mmol,6.0eq)和亚氯酸钠(0.4g,4.1mmol,6.0eq)。反应液25℃搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品。粗产品通过层析(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得到3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯 酰氨基)]苯基}-3-(5-氟-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(340.0mg,收率：83％)。黄色固体。
MS m/z:599[M+H]+.
步骤9：5-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(5-氟-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(0.2g,0.3mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(64.8mg,0.4mmol,1.3eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(165.2mg,0.4mmol,1.3eq)和N,N,N’-三甲基乙二胺(44.4mg,0.4mmol,1.3eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品。粗产品通过制备色谱柱纯化得到5-[4-氨基-7-(2,5-二甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(45.0mg,收率：20％)。白色固体。
MS m/z:683[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),8.20–8.04(m,2H),7.84–7.76(m,2H),7.69–7.62(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.07(s,2H),5.81–5.68(m,1H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.07–3.97(m,2H),3.89(d,J＝4.0Hz,3H),3.71(t,J＝6.4Hz,1H),3.47(t,J＝6.6Hz,1H),3.24(s,1H),2.92(s,2H),2.45–2.38(m,1H),2.24–2.15(m,6H),2.06–1.97(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:35％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例79：化合物79
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg,80.0μmol,1.0eq)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(67.2mg,80.0μmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(9.2mg,8.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.6mg,8.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.5mg,8.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(3.2mg,收率：6％)。黄色固体。
MS m/z:629[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.26(t,J＝6.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz, 1H),7.88–7.72(m,4H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.8Hz,1H),5.60(s,2H),5.50–5.43(m,2H),4.12–4.03(m,2H),3.91(s,3H),1.49(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例80：化合物80
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(30.0mg,50.0μmol,1.0eq),二异丙基乙胺(9.5mg,75.0μmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(24.1mg,65.0μmol,1.3eq)和N-甲基-2-N-吗啉基乙胺(9.2mg,65.0μmol,1.3eq)。反应液 室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-{甲基[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氨基}-3-氧亚基丙-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.2mg,收率：6％)。白色固体。
MS m/z:741[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.26(t,J＝6.6Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.71–7.60(m,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.02(s,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.7,3.8Hz,1H),4.10–3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.50–3.43(m,4H),3.30–3.20(m,4H),2.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.18–2.13(m,4H),2.06–1.95(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:40％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例81：化合物81
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(80mg,0.122mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(51mg,0.61mmol,5eq),碘化亚铜(11.6mg,0.061mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(8.6mg,0.0122mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(14.1mg,0.0122mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(6.2mg，产率：7.7％)。
MS m/z:656[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.8Hz,1H),9.15(d,J＝9.1Hz,1H),8.29(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝4.5,2.1Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.33(t,J＝8.3Hz,1H),5.87-5.62(m,3H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),3.87(s,2H),3.75(s,3H),2.55(s,6H),1.96(d,J＝7.6Hz,3H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例82：化合物82
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(30.0mg,50.0μmol,1.0eq),二异丙基乙胺(9.5mg,75.0μmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(24.1mg，65.0μmol，1.3eq)和N-甲基-1-甲基氮杂环丁-3-胺(4.5mg，65.0μmol，1.3eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.4mg,收率：7.5％)。白色固体。
MS m/z:697[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.26(t,J＝6.6Hz,1H),8.21–8.03(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.65(d,J＝11.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,3.7Hz,2H),6.11(s,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.12–3.96(m,2H),3.89(s,3H),3.55–3.49(m,2H),3.29(s,3H),3.24–3.18(m,1H),3.05(s,3H),2.25(d,J＝8.7Hz,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例83：化合物83
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(80mg,0.122mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入1-(丙-2-炔基)六氢吡啶(75mg,0.613mmol,5eq),碘化亚铜(11.6mg,0.061mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(8.6mg,0.0122mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(14.1mg,0.0122mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(7.1mg，产率：8.4％)。
MS m/z:696[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(d,J＝1.9Hz,1H),9.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.3,4.7,2.1Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),5.83-5.58(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.84-4.72(m,1H),3.76(s,3H),3.61(s,2H),2.57(s,4H),1.96(d,J＝7.4Hz,3H),1.55(t,J＝5.8Hz,4H),1.39(s,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例84：化合物84
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-(4-{[(2E)-4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-1-氧亚基丁-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-(4-{[(2E)-4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-1-氧亚基丁-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-1-氧亚基丁-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(51mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(182mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-(4-{[(2E)-4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)-1-氧亚基丁-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.1mg，产率：9.9％)。
MS m/z:708/710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.15(m,5H),6.75(dt,J＝15.7,5.9Hz,1H),6.29(d,J＝15.3Hz,1H),5.55(s,2H),4.06(t,J＝8.6Hz,2H),3.91(s,2H),3.88(s,3H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.16(d,J＝5.7Hz,2H),2.56(s,6H),2.42(s,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例85：化合物85
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(5-氟-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔酸(25.0mg,40.0μmol,1.0eq),二异丙基乙胺(12.9mg,100.0μmol,2.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(23.2mg,60.0μmol,1.5eq)和N-甲基-1-甲基氮杂环丁-3-胺(8.6mg,60.0μmol,1.5eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[甲基(1-甲基氮杂环丁-3-基)氨基]-3-氧亚基丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(1.3mg,收率：4.4％)。白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
MS m/z:681[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.26(t,J＝6.6Hz,1H),8.21–8.03(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.65(d,J＝11.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,3.7Hz,2H),6.11(s,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.12–3.96(m,2H),3.89(d,J＝2.3Hz,3H),3.52(t,J＝7.5Hz,2H),3.49–3.43(m,1H),3.29(s,3H),3.05(s,3H),2.25(d,J＝8.7Hz,2H).
实施例86：化合物86
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(甲酰基乙炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(30.0mg,50.0μmol,1.0eq)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(4.2mg,60.0μmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.8mg,150.0μmol,3.0eq).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，加入水(10mL),二氯甲烷(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粗产品。粗产品用制备色谱柱纯化得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基) 吡啶-2-甲酰胺(1.2mg,收率：4％)。黄色固体。
MS m/z:598[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝1.9Hz,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),9.12(s,2H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.87–7.77(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.81–5.68(m,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.21(s,2H),4.07–4.02(m,2H),3.88(s,3H),2.67(s,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例87：化合物87
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(2-甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(2-甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
3-[4-氨基-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔酸(25.0mg,40.0μmol,1.0eq),二异丙基乙胺(8.1mg,60.0μmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(20.7mg,52.0μmmol,1.3eq)和N,N-二甲基乙二胺(3.7mg,40.0μmol,1.0eq)。反应液室温搅拌0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(2-甲基-6-氧亚基-2,5-二氮杂辛-7-炔-8-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.3mg,收率：8％)。白色固体。
MS m/z:669[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.26(t,J＝6.6Hz,1H),8.52(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.71–7.60(m,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.02(s,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.7,3.8Hz,1H),4.09–3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.27–3.20(m,2H),2.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.16(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例88：化合物88
4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺
氮气保护下，向(2E)-N-(4-碘苯基)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]丙-2-烯酰胺(420mg,1.18mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(329mg,1.29mmol,1.1eq)的二氧六环(18mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(39.5mg,0.054mmol,0.05eq)和乙酸钾(347mg,3.54mmol,3.0eq.)。反应液氮气保护下105℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(450mg).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:357[M+H]+.
步骤2：4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(628mg,1.07mmol,1.0eq)和(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(450mg,1.18mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(124mg,0.107mmol,0.1eq)和碳酸钠(284mg,2.68mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(405mg,收率：54.9％)。黄色固体。
MS m/z:689[M+H]+.
步骤3：4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(50mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(184mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三 苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：11.7％)。
MS m/z:693[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.18(t,J＝6.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(t,J＝8.3Hz,3H),6.65(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),6.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.06(dd,J＝9.9,6.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.03(s,1H),2.78–2.72(m,5H),2.20(s,3H),2.00(s,2H),1.73(d,J＝8.5Hz,2H),1.54(d,J＝9.1Hz,2H),1.49(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例89：化合物89
4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(50mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔基)-1,4-氧杂氮杂环己烷(274mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.4％)。
MS m/z:734[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.17(t,J＝6.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),6.65(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),6.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.13-4.00(m,2H),3.89(s,3H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.57(s,2H),3.06-3.01(m,1H),2.75(q,J＝8.0Hz,1H),2.53(d,J＝5.0Hz,4H),2.20(s,4H),2.00(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H),1.77-1.69(m,2H),1.56(d,J＝6.3Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例90：化合物90
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(45.5mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(335mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二 氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(6.4mg，产率：12.6％)。
MS m/z:698/700[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.65(t,J＝6.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.53(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.55(dt,J＝8.9,4.8Hz,1H),2.59(s,1H),2.13(s,3H),2.02(s,1H),1.85(s,1H),1.48(d,J＝10.7Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例91：化合物91
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg,0.1mmol,1.0eq)和甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(84.6mg,0.5mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(11.1mg,10.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(6.7mg,10.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.8mg,10.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯粗产品(80.0mg).黑色油状液体。粗产品不需纯化直接用于下一步。
MS m/z:714[M+H]+
步骤2：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
向({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}(甲基)氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(40.0mg,60.0μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌15分钟。LCMS监测反应结束后旋干溶剂，得到粗产品。粗产品用制备色谱柱纯化得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(甲 基氨基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.2mg,收率：15％)，棕色固体。
MS m/z:614[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝1.9Hz,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.87–7.77(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.81–5.68(m,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.21(s,2H),4.07–4.02(m,2H),3.88(s,3H),2.67(s,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例92：化合物92
5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：[({[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙炔基}环丙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg,0.1mmol,1.0eq)和N-Boc-1-氨基环丙基乙炔(90.6mg,0.5mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(11.1mg,10.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(6.7mg,10.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.8mg,10.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品[({[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙炔基}环丙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(80.0mg).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:726[M+H]+
步骤2：5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
向[({[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]乙炔基}环丙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(60.0mg,80.0μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌15分钟。LCMS监测反应结束后旋干溶剂，得到粗产品。粗产品用制备色谱柱纯化得到5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)] 苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(4.3mg,收率：8％)。棕色固体。
MS m/z:626[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(d,J＝1.9Hz,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),8.91–8.76(m,2H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.92–7.78(m,3H),7.41–7.29(m,2H),5.75(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.09–4.00(m,2H),3.90(s,3H),1.39(s,2H),1.30–1.21(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:15％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例93：化合物93
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(38.2mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(74mg,0.31mmol,5eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30mg，产率：61.8％)。
MS m/z:783[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-({3-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30mg,0.038mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.8mg，产率：26.2％)，灰色固体。
MS m/z:683/685[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(d,J＝1.8Hz,1H),9.12(t,J＝6.4Hz,1H),8.46(d,J＝42.5Hz,2H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.48-7.38(m,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.74(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.14-4.02(m,2H),3.93(s,3H),3.85(dt,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.18(s,2H),3.01(s,2H),2.06-1.95(m,2H),1.77-1.64(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例94：化合物94
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：4-({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(38.7mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(74mg,0.31mmol,5eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到4-({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(28mg，产 率：57.6％)。
MS m/z:784[M+H]+
步骤2：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将4-({3-[4-氨基-3-(5-氯-6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}吡啶-3-基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(28mg,0.036mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(六氢吡啶-4-基氧基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(5.8mg，产率：23.6％)，灰色固体。
MS m/z:684[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.25(t,J＝6.5Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.91-7.78(m,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(dd,J＝47.7,3.8Hz,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.05(t,J＝8.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.85(s,1H),3.18(s,2H),3.02(s,2H),2.96-2.91(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.71(s,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例95：化合物95
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(48mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(30mg,0.365mmol,5eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037 mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(5.1mg，产率：10.6％)。
MS m/z:656[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(d,J＝1.8Hz,1H),9.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.76(dd,J＝15.6,7.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.52(s,2H),2.27(s,6H),1.95(d,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例96：化合物96
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(48mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入1-(丙-2-炔基)六氢吡啶(45mg,0.365mmol,5eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(6.1mg，产率：12.0％)。
MS m/z:696[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.9Hz,1H),9.15(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝4.4,2.1Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.4,4.9,2.2Hz,1H),7.34(t,J＝8.2Hz,1H),5.87-5.62(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.78(dt,J＝15.6,7.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.66(s,2H),2.71-2.55(m,4H),1.96(d,J＝7.4Hz,3H),1.62-1.51(m,4H),1.42(d,J＝17.4Hz,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例97：化合物97
4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7- [3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(560mg,0.98mmol,1.0eq)和(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(386mg,1.08mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(113mg,0.098mmol,0.1eq)和碳酸钠(260mg,2.45mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(380mg,收率：57.6％)。黄色固体。
MS m/z:673[M+H]+.
步骤2：4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-[4-氨基-7-溴-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰(49mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(274mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-2-(4-{[(2E)-3-[(2R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-2-基]-1-氧亚基丙-2-烯基]氨基}苯基)-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.6mg，产率：10.7％)。
MS m/z:718[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.98(t,J＝6.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),7.14-7.08(m,1H),6.65(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),6.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.46(s,2H),4.10(d,J＝9.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.62(t,J＝4.7Hz,4H),3.57(s,2H),3.03(s,1H),2.75(d,J＝7.9Hz,1H),2.55(d,J＝4.3Hz,4H),2.20(s,4H),2.01(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.73(d,J＝8.7Hz,2H),1.55(s,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例98：化合物98
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4R)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
将(4R)-3,3-二氟-4-羟基六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(120mg,0.506mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入四丁基碘化胺(187mg,0.506mmol,1eq)，加入氢氧化钾(71mg,1.265mmol,2.5eq)，降温至0℃，缓慢加入3-溴丙-1-炔(72mg,0.607mmol,1.2eq),升至室温反应。LCMS监测反应完全。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(125mg)，黄色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:276[M+H]+
步骤2：(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
将(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(125mg,0.45mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。 反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(78mg，产率：98.5％)，灰色固体。
MS m/z:176[M+H]+
步骤3：(4R)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
将(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(78mg,0.44mmol,1eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下，加入甲醛水溶液(0.5mL，40％纯度),再加入无水硫酸镁(0.25g,2.1mmol,4.8eq)，室温反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg,0.66mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品(4R)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(75mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:190[M+H]+
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4R)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入(4R)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(42mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到 4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4R)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.6mg，产率：10.5％)。
MS m/z:733[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(d,J＝1.9Hz,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.44-7.31(m,4H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.62(s,2H),4.06(qd,J＝9.7,6.3Hz,2H),3.88(s,4H),2.84(s,1H),2.66-2.55(m,2H),2.38-2.29(m,1H),2.25(s,3H),1.94(t,J＝12.9Hz,1H),1.78(d,J＝20.7Hz,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例99：化合物99
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4S)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(4S)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
将(4S)-3,3-二氟-4-羟基六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(120mg,0.506mmol,1eq)溶于四氢呋 喃(5mL)，加入四丁基碘化胺(187mg,0.506mmol,1eq)，加入氢氧化钾(71mg,1.265mmol,2.5eq)，降温至0℃，缓慢加入3-溴丙-1-炔(72mg,0.607mmol,1.2eq)，升至室温反应。LCMS监测反应完全。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品(4R)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(110mg)，黄色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:276[M+H]+
步骤2：(4S)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
将(4S)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(110mg,0.4mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到(4S)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(68mg，产率：97.1％)，灰色固体。
MS m/z:176[M+H]+
步骤3：(4S)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
将(4S)-3,3-二氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(68mg,0.39mmol,1eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下，加入甲醛水溶液(0.5mL，40％纯度),再加入无水硫酸镁(0.25g,2.1mmol,5.4eq)，室温反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(124mg,0.59mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品(4S)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(58mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:190[M+H]+
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4S)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入(4S)-3,3-二氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(42mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(4S)-3,3-二氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.6mg，产率：4.86％)。
MS m/z:733[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.18(t,J＝6.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.79(d,J＝3.7Hz,1H),5.58-5.42(m,3H),4.61(s,2H),4.06(dd,J＝9.8,6.6Hz,2H),3.87(s,4H),2.80-2.73(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.21(s,3H),1.97-1.90(m,1H),1.78-1.70(m,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例100：化合物100
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡 咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
0℃氮气保护下，向N-Boc-4-羟基哌啶(25.0g,124.2mmol,1.0eq)的四氢呋喃(500mL)溶液中分批缓慢加入氢化钠(6.0g,149.1mmol,1.2eq,60％纯度)。反应液0℃搅拌0.5小时。炔丙基溴(17.7g,149.1mmol,1.2eq)缓慢滴加到体系中。反应液0℃下搅拌0.5小时，室温搅拌16小时。LCMS监测反应完全，0℃下将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(2L)中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相混合后用饱和盐水(1L*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.4g,收率：69％)。
MS m/z:184[M-56+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.17(d,J＝2.4Hz,2H),3.68–3.56(m,3H),3.41(t,J＝2.4Hz,1H),3.03(s,2H),1.84–1.73(m,2H),1.39(s,9H),1.37-1.28(m,2H).
步骤2：4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.0g,83.6mmol,1.0eq)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入盐酸乙酸乙酯(125.4mL,250.7mmol,2M,3.0eq).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，旋干去除溶剂后得到4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(12.0g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:140[M+H]+
步骤3：1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(11.0g,79.1mmol,1.0eq)的四氢呋喃(150mL)溶液中，加入甲醛水溶液(8.7mL,94.8mmol,1.2eq,40％纯度)。反应液室温搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.1g,118.5mmol,1.5eq).反应液室温搅拌16小时。LCMS监测反应完全后将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(1L)中，搅拌0.5小时后用二氯甲烷(300mL*3)萃取，有机相收集后用饱和食盐水(1L*2)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到粗产品1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(9.2g)。粗产品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z:154[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14(d,J＝2.4Hz,2H),3.49-3.38(m,1H),3.38(d,J＝4.8Hz,1H),2.63–2.53(m,2H),2.13(s,3H),1.99(d,J＝3.4Hz,2H),1.87–1.74(m,2H),1.49–1.37(m,2H).
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(0.8g,1.3mmol,1.0eq)和1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(1.2g,7.9mmol,6.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和三乙胺(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(151.9mg,130.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(92.0mg,130.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(25.0mg,130.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(40.0mg,收率：4.4％)。白色固体。
MS m/z:681[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.98(t,J＝6.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.84–7.69(m,2H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.25(m,2H),7.22–7.06(m,2H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.59–5.34(m,3H),4.46(s,2H),4.18–3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.54(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.65–2.57(m,2H),2.13(s,3H),2.06–2.00(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.60–1.38(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-55％,9min；
流速：25mL/min。
实施例101：化合物101
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(0.3g,0.5mmol,1.0eq)和1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(444.6mg,2.9mmol,6.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和三乙胺(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(55.9mg,50.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(33.9mg,50.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(9.2mg,50.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(20.0mg,收率：6％)。白色固体。
MS m/z:693[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.65(t,J＝6.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.79–5.66(m,1H),5.53(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.14–4.04(m,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.55(dt,J＝8.9,4.8Hz,1H),2.59(s,2H),2.13(s,3H),2.03(d,J＝11.3Hz,2H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.50(t,J＝10.3Hz,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例102：化合物102
6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(70.0mg,110.0μmol,1.0eq)和1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(103.6mg,660.0μmol,6.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(13.0mg,11.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.9mg,11.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.2mg,11.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(2.1mg,收率：3％)。白色固体。
MS m/z:694[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.74(s,1H),7.84(dd,J＝8.2,4.2Hz,2H),7.79–7.74(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,2H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),5.78-5.60(m,1H),5.47(dd,J＝15.7,3.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.17–3.98(m,5H),3.87(s,3H),3.58–3.52(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.14(s,3H),2.06–1.97(m,2H),1.84–1.75(m,2H),1.55–1.42(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例103：化合物103
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：3-{[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(130.0mg,0.2mmol,1.0eq)和3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(225.7mg,1.0mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(24.7mg,20.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(15.0mg,20.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(4.1mg,20.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到3-{[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(87.0mg,收率：55％)。白色固体。
MS m/z:739[M+H]+
步骤2：4-{4-氨基-7-[3-(氮杂环丁-3-基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向3-{[3-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-3-(3-氟-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20.0mg,25.2μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液旋蒸除去溶剂得到粗品4-{4-氨基-7-[3-(氮杂环丁-3-基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯 并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(20.0mg).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:694[M+H]+
步骤3：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-{4-氨基-7-[3-(氮杂环丁-3-基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(20.0mg,28.9μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲醛(2.8mg,40.0μmol,40％纯度,1.4eq)。反应液室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg,57.9μmol,2.0eq).反应液室温搅拌16小时，LCMS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(10ml),搅拌0.5小时。二氯甲烷(5mL*2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后通过制备色谱柱纯化得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.1mg,收率：10％)。白色固体。
MS m/z:653[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.14(t,J＝6.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.20(m,5H),5.79–5.67(m,1H),5.57–5.40(m,1H),4.60-4.49(m,4H),4.20(s,2H),4.11–4.03(m,2H),3.89(s,5H),2.90–2.80(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例104：化合物104
6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸
向6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(3.5g,17.4mmol,1.0eq)的四氢呋喃(30mL)和水(6mL)溶液中加入氢氧化锂(2.1g,86.8mmol,5.0eq)。反应液室温反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯(5mL*2)清洗。收集水相，缓慢加入稀盐酸水溶液(100mL,1M)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。收集有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL*2)清洗，无水硫酸钠干燥过滤，旋干得到粗产品6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(2.7g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:188[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(s,3H).
步骤2：6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(2.7g,14.4mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(3.8mL,21.6mmol,1.5eq)溶解于二氯甲烷(260mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(8.2g,21.6mmol,1.5eq)和2,2,2-三氟乙胺(1.9g,18.7mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(800mL)稀释，乙酸乙酯(200mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三 氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.7g，收率：96％)。白色固体。
MS m/z:269[M+H]+.
步骤3：2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向6-氯-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.7g,13.8mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(4.2g,16.5mmol,1.2eq)的二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.0g,1.4mmol,0.1eq)和乙酸钾(2.0g,20.7mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.8g).黑色油状液体。粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:361[M+H]+
步骤4：6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(4.2g,11.9mmol，1.0eq)和2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(3.3g,11.9mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(10mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.4g,1.2mmol,0.1eq)和碳酸钠(3.2g,29.7mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃反应8小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压蒸馏去除溶剂后，加入到水(100mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(2.2g,收率：41％).黄色固体。
MS m/z:458[M+H]+
步骤5：6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
0℃下，6-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(2.2g,4.8mmol,1.0eq)溶解于三氟乙酸(40mL)，分批加入二碘海因(1.8g,4.8mmol,1.0eq)。反应液0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液旋干溶剂后用无水乙醇(20mL)稀释，逐滴滴入到饱和碳酸钠水溶液中(500mL)，室温搅拌1小时，二氯甲烷(200mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品，粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(1.5g,收率：52％)。
MS m/z:584[M+H]+
步骤6：6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下，向6-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(1.5g.2.5mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(0.7g,2.5mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.3g,250.0μmol,0.1eq)和碳酸钠(0.7g,6.2mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌7小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。硅胶柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(1.3g,收率：86％)。黄色固体。
MS m/z:621[M+H]+
步骤7：6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺
氮气保护下向6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g,161.3μmol,1.0eq)和1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(148.0mg,1.0mmol,6.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(18.6mg,16.1μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(11.3mg,16.1μmol,0.1eq)和碘化亚铜(3.1mg,16.1μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺(4.5mg,收率：4％)。白色固体。
MS m/z:694[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.74(s,1H),7.90–7.79(m,2H),7.78–7.74(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,2H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),5.75(dd,J＝47.5,3.5Hz,1H),5.47(dd,J＝15.7,3.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.17–3.98(m,5H),3.87(s,3H),3.59–3.50(m,1H),2.60–2.52(m,2H),2.14(s,3H),2.03(s,2H),1.90–1.82(m,2H),1.60–1.43(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例105：化合物105
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
25℃下向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.6mmol,1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中分别加入氢氧化钾(0.4g,6.8mmol,1.5eq)和四丁基碘化铵(0.2g,0.5mmol,0.1eq)。炔丙基溴(0.8g,6.8mmol,1.5eq)逐滴滴入反应液中。反应液25℃搅拌12小时。LCMS监测反应完全。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相混合后用饱和盐水(200mL*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g,收率：89％)。白色固体。
MS m/z:202[M-56+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.94–4.73(m,1H),4.24(d,J＝2.4Hz,2H),4.10–3.97(m,1H),3.84(s,1H),3.75–3.66(m,1H),3.46(t,J＝2.4Hz,1H),3.24–2.75(m,2H),1.75–1.68(m,1H),1.64–1.51(m,1H),1.39(s,9H).
步骤2：(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.0g,4.3mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，旋干去除溶剂后得到(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:158[M+H]+
步骤3：(3S,4R)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向(3S,4R)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g,3.8mmol,1.0eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲醛水溶液(0.4mL,4.6mmol,1.2eq,40％纯度)。反应液室温搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.7mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌12小时。LCMS监测反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时后用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相收集后用饱和食盐水(300mL*2)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到粗产品(3S,4R)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g)。粗产品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z:172[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.90–4.69(m,1H),4.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.69–3.60(m,1H),3.45(t,J＝2.4Hz,1H),2.95–2.77(m,1H),2.70–2.55(m,1H),2.45–2.28(m,1H),2.26–2.10(m,4H),1.78–1.64(m,2H).
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(0.1g,161.3μmol,1.0eq)和(3S,4R)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(138.0mg,0.8mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(18.6mg,16.1μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(11.3mg,16.1μmol,0.1eq)和碘化亚铜(3.1mg,16.1μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(17.5mg,收率：15％)。棕色固体。
MS m/z:711[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.91–7.60(m,4H),7.40–7.27(m,2H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),5.60(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.90–4.70(m,1H),4.54(s,2H),4.14–4.03(m,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.72–3.66(m,1H),2.95–2.70(m,2H),2.31–2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.14–2.08(m,1H),1.86–1.69(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例106：化合物106
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R,4S)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
25℃下向(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.6mmol,1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中分别加入氢氧化钾(0.4g,6.8mmol,1.5eq)和四丁基碘化铵(0.2g,0.5mmol,0.1eq)。炔丙基溴(0.8g,6.8mmol,1.5eq)逐滴滴入反应液中。反应液25℃搅拌12小时。LCMS监测反应完全。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相混合后用饱和食盐水(200mL*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g,收率： 94％)。白色固体。
MS m/z:202[M-56+H]+
步骤2：(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g,4.3mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，旋干去除溶剂后得到(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:158[M+H]+
步骤3：(3R,4S)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶
向(3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g,3.8mmol,1.0eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲醛水溶液(0.4mL,4.6mmol,1.2eq,40％纯度)。反应液室温搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.7mmol,1.5eq).反应液室温搅拌12小时。LCMS监测反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时后用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相收集后用饱和食盐水(300mL*2)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到粗产品(3R,4S)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(0.6g)。粗产品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z:172[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.85–4.66(m,1H),4.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.67–3.61(m,1H),3.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.80(s,1H),2.56(s,1H),2.36–2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.14–2.03(m,1H),1.77–1.64(m,2H).
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R,4S)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(0.1g,161.2μmol,1.0eq)和(3R,4S)-3-氟-1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(137.0mg,0.8mmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(18.6mg,16.2μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(11.3mg,16.2μmol,0.1eq)和碘化亚铜(3.1mg,16.2μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R,4S)-3-氟-1-甲基六氢吡啶-4-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(15.3mg,收率：13％)。棕色固体。
MS m/z:711[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.80–7.56(m,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.03–6.81(m,2H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.55(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.81(d,J＝49.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.17–4.01(m,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),2.79(s,1H),2.65–2.58(m,2H),2.32–2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.10(s,1H),1.81–1.70(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例107：化合物107
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(62mg,0.10mmol,1eq)，3-甲氧基丙-1-炔(70.0mg,1.0mmol,10eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.7mg，产率：11.0％)，浅黄色固体。
MS m/z:610.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.4Hz,1H),5.81–5.68(m,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.42(s,2H),4.12(t,J＝9.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.81(s,3H),3.47(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例108：化合物108
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(352mg,1.00mmol,1eq)，2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(282mg,1.00mmol,1eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(318mg,3.00mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(115mg,0.1mmol,0.1eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应6小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(180mg，产率：43.5％)，类白色固体.
MS m/z:380.1[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺
冰浴下，将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(200mg,0.53mmol,1eq)，加入到三氟乙酸(8mL)，再缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(142mg,0.63mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应1小时，反应结束后，浓缩，加入冰水，用碳酸氢钠调pH＝8,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(200mg，产率：67.6％)，类白色固体.
MS m/z:506.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.36–7.25(m,2H),4.25(s,3H).
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(166mg,0.33mmol,1eq)，2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(100mg,0.34mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(2mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(104mg,0.98mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(30.3mg,0.03mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应6小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(120mg，产率：60.6％)，类白色固体.
MS m/z:543.1[M+H]+
步骤4：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{4-[(1-氧亚基丙-2-烯基)氨基]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(54mg,0.10mmol,1eq)，1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(306mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，115℃，微波反应150分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(三氘基甲基)苯甲酰胺(7.25mg，产率：11.7％)，浅黄色固体.
MS m/z:616.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.79–7.66(m,3H),7.35–7.26(m,2H),7.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),5.82–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.01(s,3H),3.29(m,4H),3.22(m,1H),2.83(s,3H),2.07(m,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例109：化合物109
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(丙-2-炔基氧基)四氢吡喃
0℃下，将钠氢(1.41g,58.7mmol,2eq,60％含量)加入到干燥的三口瓶，再依次加入无水四氢呋喃(40mL)，然后缓慢加入四氢吡喃-4-醇(3.00g,29.4mmol,1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，并使该混合物在0℃下反应30分钟，再加入3-溴丙-1-炔(3.67g,30.8mmol,1.05eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，该反应液室温下反应15小时,反应结束后，加入硅藻土过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到4-(丙-2-炔基氧基)四氢吡喃(3.00g，产率：67.7％)，浅黄色液体.
MS m/z:141.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.19(d,J＝2.4Hz,2H),3.93(dt,J＝11.8,4.3Hz,2H),3.72(tt,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.49–3.36(m,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),1.97–1.82(m,2H),1.59(dtd,J＝13.3,9.3,4.1Hz,2H).
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(62mg,0.10mmol,1eq)，4-(丙-2-炔基氧基)四氢吡喃(280mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.48mg，产率：11.0％)，类白色固体.
MS m/z:680.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.79–7.64(m,2H),7.38–7.26(m,2H),7.08–6.95(m,2H),5.75(dd,J＝46.5,3.4Hz,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.13(q,J＝9.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.94(dt,J＝11.7,4.4Hz,2H),3.87(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.54–3.48(m,2H),2.00(dd,J＝13.1,3.9Hz,2H),1.67–1.54(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例110：化合物110
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(8.0g,33.8mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(14.7mL,84.6mmol,2.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(15.4g,40.6mmol,1.2eq)和(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐(4.7g,37.2mmol，1.1eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(1000mL)稀释，乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到5-溴-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(9.5g，收率：91％)。白色固体。
MS m/z:307[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝6.0Hz,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),3.68(dd,J＝20.9,6.0Hz,2H),1.06–0.94(m,2H),0.86–0.74(m,2H).
步骤2：3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下，向5-溴-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(9.1g,29.6mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(8.3g,32.6mmol,1.1eq)的二氧六环(180mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (1.1g,1.5mmol,0.05eq)和乙酸钾(8.71g,88.8mmol,3.0eq)。反应液氮气保护下105℃搅拌6小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-甲酰胺(10.5g).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:355[M+H]+.
步骤3：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(9.5g,27.0mmol,1.0eq)和3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-甲酰胺(10.5g,29.7mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和水(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.6g,1.4mmol,0.05eq)和碳酸钠(8.6g,81.0mmol,3.0eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌5小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*4)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(8.8g,收率：72％)。黄色固体。
MS m/z:452[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.1Hz,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),5.61(s,2H),4.10(s,3H),3.74(d,J＝6.1Hz,1H),3.69(d,J＝6.1Hz,1H),1.07–0.96(m,2H),0.89–0.80(m,2H).
步骤4：5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
25℃下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(6.8g,15.0mmol,1.0eq)的乙腈(120mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(12mL)和二碘海因(8.6g,22.5mmol,1.5eq)。反应液25℃下搅拌0.5小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(1000mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(120mL)打浆得到5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(6.4g,收率：74％)。黄色固体。
MS m/z:578[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J＝6.0Hz,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),5.45(s,2H),4.16(s,3H),3.73(dd,J＝20.2,6.0Hz,2H),1.06–0.94(m,2H),0.90–0.78(m,2H).
步骤5：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.0g,6.9mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(2.2g,7.6mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(8mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.4g,0.4mmol,0.05eq)和碳酸钠(1.8g,17.3mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1) 纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(3.0g,收率:70％)。黄色固体。
MS m/z:615[M+H]+.
步骤6：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,130.3mmol,1.0eq)和1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(119.4mg,0.8mmol,6.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,13.0μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,13.0μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,13.0μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.5mg,收率：5％)。黄色固体。
MS m/z:688[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.40–7.30(m,2H),5.82–5.57(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.47(s,2H),3.89(s,3H),3.70–3.64(m,2H),2.78–2.61(m,3H),2.25–2.15(m,5H),1.95–1.87(m,2H),1.60–1.47(m,2H),1.04–0.95(m,2H),0.85–0.78(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例111：化合物111
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
25℃下向(R)-1-Boc-3-羟基吡咯烷(2.0g,10.7mmol,1.0eq)的四氢呋喃(40mL)溶液中分别加入氢氧化钾(0.9g,16.0mmol,1.5eq)和四丁基碘化铵(0.4g,1.1mmol,0.1eq)。炔丙基溴(1.7g,13.9mmol,1.3eq)逐滴滴入反应液中。反应液25℃搅拌12小时。LCMS监测反应完全。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相混合后用饱和食盐水(200mL*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(2.1g,收率：87％)。白色固体。
MS m/z:170[M-56+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.16(d,J＝2.4Hz,2H),3.45(t,J＝2.4Hz,1H),3.34–3.25(m,4H),3.25–3.17(m,1H),1.99–1.84(m,2H),1.40(s,9H).
步骤2：(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯
向(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(2.0g,8.9mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL).反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应结束，旋干去除溶剂后得到(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯(1.1g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:126[M+H]+
步骤3：(3R)-1-甲基-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯
向(3R)-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯(1.1g,8.8mmol,1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入甲醛水溶液(1.0mL,10.6mmol,1.2eq,40％纯度)。反应液室温搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.8g,13.2mmol,1.5eq)。反应液室温搅拌12小时。LCMS监测反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(100mL)中，搅拌0.5小时后用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相收集后用饱和食盐水(100mL*2)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后得到粗产品(3R)-1-甲基-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯(0.7g)。粗产品无需纯化直接用于下一步。
MS m/z:140[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.20–4.09(m,1H),4.07(d,J＝2.4Hz,2H),3.39(t,J＝2.4Hz,1H),2.58(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),2.51(d,J＝1.9Hz,1H),2.43(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.05–1.94(m,1H),1.70–1.63(m,1H).
步骤4：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,130.3μmol,1.0eq)和(3R)-1-甲基-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯(180.8mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,13.1mmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,13.1μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,13.1μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下90℃微波反应器中反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(6.0mg,收率：7％)。黄色固体。
MS m/z:674[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00–8.78(m,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.85–7.78(m,2H),7.68–7.53(m,3H),7.34(s,1H),5.88–5.52(m,3H),5.43(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.89(s,3H),3.71–3.64(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.35–2.28(m,2H),2.22(s,3H),2.06–2.02(m,1H),1.79–1.65(m,2H),1.05–0.90(m,2H),0.85–0.74(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例112：化合物112
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-氧亚基戊-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基戊-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(150.0mg,0.2mmol,1.0eq)和乙基乙炔基甲醇(199.0mg,2.4mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(27.3mg,23.6mmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(16.6mg,23.6mmol,0.1eq)和碘化亚铜(4.5mg,23.6mmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基戊-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(80.0mg,收率：54％)。白色固体。
MS m/z:624[M+H]+
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-氧亚基戊-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基戊-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(60.0mg,0.1mmol,1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入活性二氧化锰(83.6mg,1.0mmol,10.0eq)。反应液室温搅拌0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液过滤，旋干得到粗产品。粗产品通过制备色谱柱纯化得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(3-氧亚基戊-1-炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.1mg,收率：4％)。黄色固体。
MS m/z:622[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.66(t,J＝6.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(s,1H),6.95–6.86(m,1H),5.98–5.64(m,3H),5.46(dd,J＝15.5,3.7Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例113：化合物113
4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺
将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(1.00g,4.22mmol,1eq)加入到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再依次加入2-氟丙-2-烯酸(0.57g,6.33mmol,1.5eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.64g,12.6mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.41g,6.33mmol,1.5eq),然后该混合物在室温下反应3小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化,得到2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(800mg，产率：55.2％),白色固体.
MS m/z:310.1[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg,0.34mmol,1eq)，2-氟-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(112 mg,0.36mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(110mg,1.03mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(31.8mg,0.027mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，75℃下反应6小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(100mg，产率：42.0％)，类白色固体.
MS m/z:638.1[M+H]+
步骤3：4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(64mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应150分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8.5mg，产率：11.8％)，类白色固体.
MS m/z:642.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝12.0Hz,1H),7.76–7.55(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,2H),5.76(dd,J＝46.4,3.5Hz,1H),5.35(dd,J＝15.0,3.5Hz,1H),4.13(q,J＝9.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.85(s,3H),1.62(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例114：化合物114
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入3-乙炔基氧杂环丁烷(180mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取， 水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.8mg，产率：12.8％)。
MS m/z:622[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(s,1H),6.91-6.82(m,1H),5.72(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.54-5.35(m,3H),4.81(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),4.66(dd,J＝7.2,5.4Hz,2H),4.20(t,J＝7.8Hz,1H),4.08(dt,J＝9.7,4.9Hz,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例115：化合物115
4-{4-氨基-7-[3-(环丙基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：(丙-2-炔基氧基)环丙烷
0℃氮气保护下，向环丙醇(2.0g,34.4mmol,1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中分批缓慢加入氢化钠(1.5g,37.9mmol,1.1eq,60％纯度)。反应液0℃搅拌0.5小时。炔丙基溴(4.5g,37.9mmol,1.1eq)缓慢滴加到体系中。反应液0℃下搅拌0.5小时，室温搅拌16小时。LCMS监测反应完全，0℃下将 反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相混合后用饱和食盐水(100mL*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品(丙-2-炔基氧基)环丙烷(2.0g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.18(d,J＝2.4Hz,2H),3.55–3.46(m,1H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H),0.69–0.60(m,2H),0.56–0.50(m,2H).
步骤2：4-{4-氨基-7-[3-(环丙基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(80.0mg,129.1mmol,1.0eq)和(丙-2-炔基氧基)环丙烷(249.9mg,2.6mmol,20.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(14.9mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(环丙基氧基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.1mg,收率：1％)。
MS m/z:636[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.65(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75–6.68(m,1H),5.85–5.70(m,1H),5.62–5.48(m,2H),5.44–5.41(m,1H),4.44(s,2H),4.18–4.03(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),1.48–1.45(m,1H),0.63–0.55(m,2H),0.52–0.46(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例116：化合物116
4-[4-氨基-7-(3-乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：3-乙氧基丙-1-炔
0℃氮气保护下，向乙醇钠(10.3g,151.3mmol,1.2eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加炔丙基溴(15.0g,126.1mmol,1.0eq)。反应液0℃下搅拌0.5小时，室温搅拌16小时。0℃下将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相混合后用饱和盐水(100mL*2)清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品3-乙氧基丙-1-炔(8.0g).粗产品无需纯化，直接用于下一步。
步骤2：4-[4-氨基-7-(3-乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(80.0mg,129.0μmol,1.0eq)和3-乙氧基丙-1-炔(108.5mg,1.3mmol, 10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(14.9mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-7-(3-乙氧基丙-1-炔基)-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.1mg,收率:1％).
MS m/z:624[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.66(s,1H),7.87(s,1H),7.71(dd,J＝25.7,8.0Hz,3H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),5.78(d,J＝7.5Hz,1H),5.54(s,2H),5.47(d,J＝3.9Hz,1H),4.42(s,2H),4.09(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),2.03–1.98(m,2H),1.19–1.13(m,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例117：化合物117
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和甲基炔丙基醚(91.1mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(1.0mg,收率:1％).黄色固体。
MS m/z:605[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.86–7.66(m,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),5.86–5.62(m,3H),5.47(dd,J＝15.5,3.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.90(s,3H),3.72–3.62(m,2H),1.24(s,3H),1.04–0.91(m,2H),0.83–0.77(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例118：化合物118
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(200.0mg,331.1μmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(116.0mg,364.2μmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(40.0mg,33.1μmol,0.1eq)和碳酸钠(128.2mg,1.2mmol,3.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(160.0mg,收率:73％).黄色固体。
MS m/z:629[M+H]+
步骤2：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和甲基炔丙基醚(89.0mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(14.7mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(8.9mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.4mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(2.5mg,收率：3％)。黄色固体。
MS m/z:619[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(dd,J＝12.8,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.81–5.66(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.38(s,2H),3.75(s,3H),3.69–3.62(m,2H),1.96(s,3H),1.24(s,3H),1.02–0.94(m,2H),0.83–0.77(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例119：化合物119
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200.0mg,343.6μmol,1.0eq)和2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(115.1mg,378.0μmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(40.0mg,34.4mmol,0.1eq)和碳酸钠(90.9mg,860.0mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(140.0mg,收率:64％).黄色固体。
MS m/z:634[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(106.1mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(14.7mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(8.9mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.4mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.2mg,收率：4％)。黄色固体。
MS m/z:638[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(t,J＝6.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.73–7.64(m,2H),7.61(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.94–6.82(m,2H),5.72(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.54(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,2H),4.15–4.08(m,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),1.96(s,3H),1.48(s,6H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例120：化合物120
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-溴-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲酸(0.98g,3.94mmol,1.0eq)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，再依次加入2,2,2-三氟乙-1-胺(390mg,3.94mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.53g,11.8mmol,3.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.79g,4.72mmol,1.2eq),然后该混合物在室温下反应4小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化得到4-溴-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.13g，产率：86.9％),白色固体.
MS m/z:330.1[M+H]+
步骤2：2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将4-溴-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(0.44g,1.33mmol,1.0eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.51g,2.00mmol,1.5eq)加入到干燥1.4-二氧六环(12mL)，再依次加入乙酸钾(393mg,4.00mmol,3.0eq)和[1,1'-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(87.1mg,0.11mmol,0.08eq),然后该混合物置换氮气三次，并在105℃下反应6小时，反应结束后，加入冰水,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化得到2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(365mg，产率：71.1％),白色固体.
MS m/z:378.1[M+H]+
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(800mg,2.27mmol,1eq)，2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(858mg,2.27mmol,1eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(723mg,6.82mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(210mg,0.18mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应6小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(728mg，产率：60.6％)，类白色固体.
MS m/z:475.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72(s,1H),7.26(s,1H),6.99(t,J＝1.1Hz,1H),6.92(dd,J＝9.8,1.3Hz,1H),4.18(s,3H),4.11(q,J＝9.3Hz,2H),3.92(s,3H).
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
冰浴下，将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(300mg,0.63mmol,1eq)，加入到三氟乙酸(6mL)，再缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(225mg,0.64mmol,1.02eq),然后该混合物在室温下反应15小时，反应结束后，浓缩，加入冰水，用碳酸氢钠调pH＝8,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg，产率：50.0％)，类白色固体.
MS m/z:601.1[M+H]+
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(180mg,0.30mmol,1eq)，2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(91.7mg,0.31mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(95.2mg,0.9mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(34.6mg,0.03mmol,0.1eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应8.5小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(110mg，产率：52.9％)，类白色固体.
MS m/z:638.1[M+H]+
步骤6：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(63.8mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(70.8mg,1.0mmol,10eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.86mg，产率：10.7％)，类白色固体.
MS m/z:642.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86–7.73(m,3H),7.39–7.30(m,2H),6.83–6.67(m,2H),5.82–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.13–3.97(m,5H),3.73(s,3H),1.61(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例121：化合物121
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(110.2mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.1mg,12.1μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.2mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(6.5mg,收率：8％)。白色固体。
MS m/z:614[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.85–7.63(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.49–5.42(m,3H),3.92(s,3H),3.78–3.66(m,5H),1.49(s,6H),1.05–0.95(m,2H),0.84–0.74(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:30％-45％,9min；
流速：25mL/min。
实施例122：化合物122
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(62mg,0.10mmol,1eq)，3-乙炔基氧杂环丁-3-醇(98.1mg,1.0mmol,10eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，110℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙 炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.64mg，产率：12.0％)，类白色固体.
MS m/z:638.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.79–7.67(m,2H),7.38–7.26(m,2H),7.04(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),5.81–5.68(m,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.94(dd,J＝6.3,0.8Hz,2H),4.76(d,J＝6.5Hz,2H),4.14(q,J＝9.3Hz,2H),4.05(s,3H),3.81(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例123：化合物123
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(109.3mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(10.2mg,收率:12％).黄色固体。
MS m/z:619[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.89–7.73(m,4H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.57(s,2H),5.49–5.45(m,1H),3.91(s,3H),3.67(dd,J＝20.9,6.1Hz,2H),1.49(s,6H),1.05–0.93(m,2H),0.83–0.76(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:35％-45％,9min；
流速：25mL/min。
实施例124：化合物124
4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg,0.34mmol,1eq)，N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(110mg,0.36mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(110mg,1.03mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(31.8mg,0.027mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，75℃下反应16小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(120mg，产率：51.2％)，类白色固体.
MS m/z:634.1[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(63mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应150分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留 物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.45mg，产率：11.4％)，类白色固体。
MS m/z:638.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝11.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,2H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.57(d,J＝1.7Hz,1H),4.13(q,J＝9.3Hz,2H),4.00(d,J＝0.9Hz,3H),3.85(s,3H),2.04(t,J＝1.2Hz,3H),1.62(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例125：化合物125
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和3-炔氧杂环丁烷-3-醇(127.5mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.1mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.2mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(5.2mg,收率:6％).黄色固体。
MS m/z:628[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.42(t,J＝6.0Hz,1H),7.84–7.67(m,4H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),5.85–5.48(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.79(d,J＝6.3Hz,2H),4.63(d,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.78–3.68(m,5H),3.58(s,1H),1.06–0.91(m,2H),0.87–0.74(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例126：化合物126
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基砜基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基砜基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(61mg,0.10mmol,1eq)，3-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-丁炔(73.1mg,0.5mmol,5eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，110℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基砜基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(6.75mg，产率：10.0％)，类白色固体.
MS m/z:676.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.81–5.67(m,1H),5.62(s,2H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.82–3.61(m,5H),3.16(s,3H),1.67(s,6H),0.98(d,J＝19.1Hz,2H),0.86–0.73(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例127：化合物127
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和3-乙炔基氧杂环丁烷(106.7mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(7.5mg,收率:9％).
MS m/z:617[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(dd,J＝5.3,3.3Hz,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),5.82–5.68(m,1H),5.59(s,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),4.82(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),4.66(dd,J＝7.1,5.4Hz,2H),4.22(q,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.72–3.64(m,2H),1.04–0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例128：化合物128
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和3-乙炔基氧杂环丁烷(215.2mg,2.6mmol,20.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.1mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.2mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(4.5mg,收率:6％)。黄色固体。
MS m/z:612[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.79–5.68(m,1H),5.52–5.42(m,3H),4.82(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),4.67(dd,J＝7.2,5.4Hz,2H),4.25–4.17(m,1H),3.93(s,3H),3.75(s,5H),1.04–0.94(m,2H),0.82–0.78(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例129：化合物129
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(四氢呋喃-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(四氢呋喃-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(62mg,0.10mmol,1eq)，3-乙炔基四氢呋喃(144mg,1.5mmol,15eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(四氢呋喃-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.63mg，产率：7.31％)，类白色固体.
MS m/z:636.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.76–7.66(m,2H),7.36–7.26(m,2H),7.02(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),5.79–5.67(m,1H),5.37–5.30(m,1H),4.16–3.94(m,7H),3.91–3.86(m,1H),3.84–3.73(m,4H),3.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.37–2.31(m, 1H),2.17–2.09(m,1H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例130：化合物130
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2S)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2S)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和(S)-2-乙炔基四氢呋喃(125.0mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9 μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2S)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(7.0mg,收率:9％)。黄色固体。
MS m/z:631[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.82–7.74(m,3H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),5.82–5.66(m,1H),5.63(s,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.85(dd,J＝7.3,4.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.86–3.80(m,1H),3.76–3.72(m,1H),3.70–3.60(m,2H),2.07–1.95(m,4H),1.04–0.96(m,2H),0.83–0.77(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:28％-40％,9min；
流速：25mL/min。
实施例131：化合物131
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2R)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2R)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和(R)-2-乙炔基四氢呋喃(125.0mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9mmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-{[(2R)-四氢呋喃-2-基]乙炔基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(1.3mg,收率：4％)。白色固体。
MS m/z:631[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.89(d,J＝6.0Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(dd,J＝5.2,3.4Hz,3H),7.44–7.30(m,2H),5.82-5.68(m,1H),5.65(s,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.85(dd,J＝7.3,4.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.86–3.80(m,1H),3.77–3.73(m,1H),3.70–3.63(m,2H),2.10–1.84(m,4H),1.05–0.92(m,2H),0.84–0.72(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例132：化合物132
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
4-溴-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酸(1.7g,7.3mmol,1.0eq),二异丙基乙胺(1.4mg,11mmol,1.5eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.33g,8.76mmol,1.2eq)和(氟环丙基)甲烷胺(780mg,8.76mmol,1.2eq)。反应液室温搅拌1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.6g，收率：71.9％)。白色固体。
MS m/z:305/307[M+H]+.
步骤2：N-[(氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
氮气保护下，向4-溴-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.6g,5.2mmol,1.0eq.)和联硼酸嚬哪醇酯(1.47g,5.8mmol,1.1eq)的二氧六环(50mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(190mg,0.26mmol,0.05eq)和乙酸钾(1.53g,15.6mmol,3.0eq.)。反应液氮气保护下105℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(200mL)稀释，过滤后滤液旋干得到粗产品N-[(氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.8g).粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z:353[M+H]+.
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
氮气保护下向7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.67g,4.73mmol,1.0eq)和N-[(氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.83g,5.2mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(273mg,0.24mmol,0.05eq)和碳酸钠(1.25g,11.8mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下70℃搅拌5小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*4)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.5g,收率：70.5％)。黄色固体。
MS m/z:450[M+H]+.
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
0℃下向4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.4g,3.11mmol,1.0eq)的乙醇(60mL)溶液中依次缓慢加入浓硫酸(20mL)和二碘海因(1.18g,3.11mmol,1.0eq).反应液0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束。反应液逐滴滴入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤后得到固体。固体真空干燥后乙醇(40mL)打浆得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.41g,收率：78.7％)。黄色固体。
MS m/z:576[M+H]+.
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.4g,2.43mmol,1.0eq)和2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(778mg,2.67mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(281mg,0.243mmol,0.1eq)和碳酸钠(644mg,6.08mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析 (二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.3g,收率：87.3％)。黄色固体。
MS m/z:613[M+H]+.
步骤6：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(274mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.5mg，产率：9.4％)。
MS m/z:658[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.27(m,2H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.55(s,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(dd,J＝20.4,5.9Hz,2H),3.62(t,J＝4.6Hz,4H),3.58(s,2H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),1.03-0.93(m,2H),0.80(td,J＝8.2,6.0Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例133：化合物133
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(182mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4- {4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.2mg，产率：9.3％)。
MS m/z:616[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.58-5.36(m,3H),3.93(s,3H),3.71(dd,J＝20.4,6.0Hz,2H),3.51(s,2H),2.27(s,6H),1.04-0.93(m,2H),0.84-0.76(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例134：化合物134
4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：{[({4-氨基-3-[4-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)-3-[(三氘基甲基)氧基]苯基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺(38.2mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入[(乙炔基环丙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(56mg,0.31mmol,5eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到{[({4-氨基-3-[4-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)-3-[(三氘基甲基)氧基]苯基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(30mg，产率：67.8％)。
MS m/z:714[M+H]+
步骤2：4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将{[({4-氨基-3-[4-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)-3-[(三氘基甲基)氧基]苯基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(30mg,0.042mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(6.8mg，产率：26.4％)，白色固体。
MS m/z:614[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,3H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.7,3.8Hz,3H),3.89(s,3H),3.71(dd,J＝20.5,6.0Hz,2H),1.08-0.88(m,4H),0.89-0.70(m,4H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例135：化合物135
4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
氮气保护下向4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(1g,1.74mmol,1.0eq)和N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(582mg,19.1mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(201mg,0.174mmol,0.1eq)和碳酸钠(461mg,4.35mmol,2.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去DMF，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(905mg,收率：83％)。黄色固体。
MS m/z:627[M+H]+.
步骤2：4-(4-氨基-2-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1-甲基-7-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(274mg,2.19mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg, 0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，115℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.9mg，产率：12.0％)。
MS m/z:672[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,1H),5.57(d,J＝6.9Hz,3H),3.87(s,3H),3.74(d,J＝6.0Hz,1H),3.68(d,J＝5.9Hz,1H),3.62(t,J＝4.7Hz,4H),3.57(s,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,4H),1.95(s,3H),1.05-0.93(m,2H),0.85-0.75(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-70％,9min；
流速：25mL/min。
实施例136：化合物136
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和N,N-二甲基炔丙胺(108.1mg,1.3mmol,10.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.4mg,收率:7％)。黄色固体。
MS m/z:618[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.03–7.70(m,4H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),5.84–5.68(m,1H),5.54(s,2H),5.51–5.42(m,1H),3.92(s,3H),3.70–3.63(m,2H),3.51(s,2H),2.27(s,6H),1.05–0.96(m,2H),0.86–0.75(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例137：化合物137
5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：{[({4-氨基-3-[5-氯-6-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)吡啶-3-基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和N-Boc-1-氨基环丙基乙炔(117.8mg,645.6μmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品{[({4-氨基-3-[5-氯-6-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)吡啶-3-基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(80.0mg)。粗产品无需纯化，直接用于下一步。
MS m/z:716[M+H]+
步骤2：5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
向{[({4-氨基-3-[5-氯-6-({[(氟环丙基)甲基]氨基}羰基)吡啶-3-基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}乙炔基)环丙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(60.0mg,80.0μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌15分钟。LCMS监测反应结束后旋干溶剂，得到粗产品。粗产品用制备色谱柱纯化得到5-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(8.0mg,收率:15％)。黄色固体。
MS m/z:616[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(d,J＝1.8Hz,1H),9.00–8.70(m,3H),8.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.95–7.72(m,3H),7.43–7.31(m,2H),5.75(dd,J＝47.7,3.8Hz,1H),5.48(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.73–3.64(m,2H),1.39(s,4H),1.10–0.91(m,2H),0.86–0.73(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例138：化合物138
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg,129.1μmol,1.0eq)和4-丙炔-1-吗啉(81.4mg,645.6μmol,5.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(15.0mg,12.9μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(9.1mg,12.9μmol,0.1eq)和碘化亚铜(2.5mg,12.9μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.3mg,收率:6％)。黄色固体。
MS m/z:660[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.88(t,J＝6.0Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.86–7.73(m,3H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),5.81–5.66(m,1H),5.62(s,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.76–3.52(m,8H),2.60–2.54(m,4H),1.03–0.97(m,2H),0.84–0.76(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例139：化合物139
5-(4-氨基-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(200.0mg,346.6μmol,1.0eq)和2-甲基-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(116.0mg,381.3μmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(40.0mg,34.7μmol,0.1eq)和碳酸钠(128.2mg,1.2mmol,3.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(85.0mg,收率:40％).黄色固体。
MS m/z:625[M+H]+
步骤2：5-(4-氨基-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙 -1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(60.0mg,96.2μmol,1.0eq)和4-丙炔-1-吗啉(96.0mg,769.2μmol,8.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(11.1mg,9.6μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(6.7mg,9.6μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.8mg,9.6μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(3.5mg,收率:5％)。黄色固体。
MS m/z:670[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.89(t,J＝6.2Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.81(s,1H),5.65(s,2H),5.54(s,1H),3.76(s,3H),3.68(d,J＝6.1Hz,2H),3.64–3.58(m,4H),3.56(s,2H),2.01(q,J＝7.1Hz,2H),1.95(d,J＝2.2Hz,3H),1.30–1.19(m,5H),1.01–0.93(m,2H),0.86–0.78(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例140：化合物140
5-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(200.0mg,346.6μmol,1.0eq)和N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(117.5mg,381.3μmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(40.0mg,34.6μmol,0.1eq)和碳酸钠(128.2mg,1.21mmol,3.5eq)。反应液氮气保护下65℃搅拌16小时。LCMS监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相收集后饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏拿到粗产品。柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(100.0mg,收率:45％).黄色固体。
MS m/z:629[M+H]+
步骤2：5-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
氮气保护下向5-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(60.0mg,95.5μmol,1.0eq)和4-丙炔-1-吗啉(95.4mg,0.8mmol,8.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(11.1mg,9.6μmol,0.1eq)，双三苯基膦二氯化钯(6.7mg,9.6μmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.8mg,9.6μmol,0.1eq)。反应液氮气保护下110℃微波反应器中反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(6.0mg,收率:9％)。黄色固体。
MS m/z:674[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.90(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.53(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),5.83(s,1H),5.67(s,2H),5.59(s,1H),3.87(s,3H),3.72–3.60(m,6H),3.57(s,2H),2.54(s,4H),1.95(s,3H),1.10–0.89(m,2H),0.83–0.78(m,2H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相：[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min；
流速：25mL/min。
实施例141：化合物141
4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(250mg,0.43mmol,1eq)，2-甲基-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(136mg,0.45mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(136mg,1.29mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(49.5mg,0.04mmol,0.1eq)，然后该混合物置换氮气3次，75℃下反应10小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：5)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(120mg，产率：40.8％)，类白色固体.
MS m/z:630.1[M+H]+
步骤2：4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(63.0mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(7.26mg，产率：11.1％)，类白色固体.
MS m/z:634.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(s,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.82(t,J＝0.9Hz,1H),5.55(d,J＝1.7Hz,1H),4.12(q,J＝9.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),2.04(q,J＝2.1,1.7Hz,6H),1.61(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例142：化合物142
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(45mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入3-乙炔基氧杂环丁烷(18mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基-7-(氧杂环丁-3-基乙炔基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.3mg，产率：11.8％)。
MS m/z:615[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.61-5.39(m,3H),4.82(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),4.67(dd,J＝7.2,5.4 Hz,2H),4.26-4.17(m,1H),3.93(s,3H),3.79-3.66(m,2H),1.05-0.94(m,2H),0.85-0.77(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例143：化合物143
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(18.5mg,0.219mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg, 0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.7mg，产率：12.4％)。
MS m/z:631[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.93-6.79(m,2H),5.71(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.52(s,2H),5.47-5.42(m,1H),5.41(s,1H),3.76(s,3H),3.69(dd,J＝20.4,5.9Hz,2H),1.95(s,3H),1.47(s,6H),1.02-0.92(m,2H),0.83-0.73(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例144：化合物144
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(18.5mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.9mg，产率：12.8％)。
MS m/z:633[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.82-5.67(m,1H),5.62(s,2H),5.53-5.44(m,1H),5.43(s,1H),3.76(s,3H),3.65(dd,J＝20.9,6.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.48(s,6H),1.03-0.91(m,2H),0.83-0.76(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例145：化合物145
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18mg,0.219mmol,30eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.1mg，产率：11.1％)。
MS m/z:630[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.60(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.92-6.81(m,2H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.56(s,2H),5.44(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(dd,J＝20.4,6.0Hz,2H),3.50(s,2H),2.26(s,6H),1.96(s,3H),0.96(dd,J＝19.1,6.6Hz,2H),0.83-0.71(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例146：化合物146
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-[(三氘基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.0mg，产率：11.0％)。
MS m/z:634[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.76(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),7.03-6.80(m,2H),5.81-5.65(m,1H),5.62-5.29(m,3H),3.87(s,3H),3.70(dd,J＝20.4,5.9Hz,2H),3.51(s,2H),2.27(s,6H),1.05-0.89(m,2H),0.89-0.73(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例147：化合物147
4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(46.5mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(30mg,0.365mmol,5eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(4.6mg，产率：9.8％)。
MS m/z:640[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(t,J＝6.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.59(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.79(m,2H),5.71(dd,J＝47.6, 3.7Hz,1H),5.50(d,J＝29.9Hz,2H),5.47-5.34(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.77(s,3H),3.49(s,2H),2.25(s,6H),1.95(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例148：化合物148
4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：({[(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-3-{3-[(三氘基甲基)氧基]-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基]环丙基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘 基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(39.5mg,0.062mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入[(乙炔基环丙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(34mg,0.186mmol,3eq),碘化亚铜(5.9mg,0.031mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(4.4mg,0.0062mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(7.2mg,0.0062mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：7％)，得到({[(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-3-{3-[(三氘基甲基)氧基]-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基]环丙基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(36mg，产率：78.7％)。
MS m/z:738[M+H]+
步骤2：4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将({[(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-3-{3-[(三氘基甲基)氧基]-4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙炔基]环丙基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(36mg,0.049mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL),氮气保护，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调至弱碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-{4-氨基-7-[(氨基环丙基)乙炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.8mg，产率：21.8％)，淡黄色固体。
MS m/z:638[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(t,J＝6.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.63(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(dd,J＝6.1,1.8Hz,2H),5.73(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.08(dd,J＝9.8,6.7Hz,2H),3.77(s,3H),1.96(s,4H),1.36(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例149：化合物149
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(46.5mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入4-(丙-2-炔基)-1,4-氧杂氮杂环己烷(27.5mg,0.219mmol,3eq),碘 化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.2mg，产率：10.4％)。
MS m/z:682[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(t,J＝6.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.78-7.63(m,2H),7.62-7.52(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-6.79(m,2H),5.78(d,J＝3.7Hz,1H),5.69-5.53(m,2H),5.51-5.42(m,1H),4.15-4.01(m,2H),3.77(s,3H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.57(s,2H),2.59-2.53(m,4H),1.96(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例150：化合物150
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：4-溴-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
4-溴-2-甲氧基苯甲酸(2.5g,10.82mmol,1.0eq),N-甲基咪唑(2.93g,35.71mmol,3.3eq)和2,2-二氟环丙-1-胺盐酸盐(1.68g,12.98mmol,1.2eq)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(3.34g,11.9mmol,1.1eq).反应液室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL*2)萃取.有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干.粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到4-溴-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.05g，收率：31.7％).白色固体.
MS m/z:306[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝3.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.48–3.34(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.74–1.63(m,1H).
步骤2：N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺
氮气保护下，向4-溴-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg,1.63mmol,1.0eq)和联硼酸嚬哪醇酯(497.74mg,1.96mmol,1.2eq)的二氧六环(20mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(119.52mg,0.16mmol,0.1eq)和乙酸钾(240.45mg,2.45mmol,1.5eq).反应液氮气保护下90℃搅拌16小时.LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，反应液加入水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取.合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤.有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品.柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺(310mg,收率：53.7％)。黄色固体。
MS m/z:364[M+H]+.
步骤3：4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
将7-溴-3-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(400mg,1.14mmol,1eq)，N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺(401mg,1.14mmol,1eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(361mg,3.41mmol,3eq)和四(三苯基 膦)钯(105mg,0.09mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应3小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(236mg，产率：42.8％)，类白色固体.
MS m/z:451.1[M+H]+
步骤4：4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
冰浴下，将4-(4-氨基-7-溴-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(236mg,0.52mmol,1eq)，加入到三氟乙酸(8mL)，再缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(123mg,0.55mmol,1.05eq),然后该混合物在室温下反应12小时，反应结束后，浓缩，加入冰水，用饱和的碳酸氢钠溶液调pH＝8,二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(210mg，产率：64.7％)，类白色固体.
MS m/z:576.8[M+H]+
步骤5：4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(210mg,0.36mmol,1eq)，2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺 (116mg,0.38mmol,1.1eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(116mg,1.09mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(42mg,0.04mmol,0.1eq)，然后该混合物置换氮气3次，80℃下反应4小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:9)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(80mg，产率：30.8％)，类白色固体.
MS m/z:628.1[M+H]+
步骤6：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(62.8mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，105℃，微波反应150分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(6.3mg，产率：10.2％)，类白色固体.
MS m/z:632.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝6.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.74(d,J＝43.0Hz,1H),5.32(dd,J＝15.2,3.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.47(s,1H),2.04(s,3H),1.88(s,1H),1.60(s,7H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例151：化合物151
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(64.0mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，90℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(7.21mg，产率：10.9％)， 类白色固体.
MS m/z:643.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.93–7.77(m,2H),7.72–7.59(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(dd,J＝46.5,3.4Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),3.90(s,3H),2.05(s,3H),1.60(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例152：化合物152
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(46.5mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(18.5mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-[(三氘基甲基)氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5.6mg，产率：12.0％)。
MS m/z:641[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.61(t,J＝6.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.60(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.85(d,J＝1.5Hz,1H),5.80-5.65(m,1H),5.52(s,2H),5.44(dd,J＝15.5,3.5Hz,2H),4.13-4.00(m,2H),3.76(s,3H),1.95(s,3H),1.47(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例153：化合物153
4-(4-氨基-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(300mg,0.51mmol,1eq)，N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-2-氟丙-2-烯酰胺(169mg,0.52mmol,1.02eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和水(1mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(163mg,1.54mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(47.1mg,0.04mmol,0.08eq)，然后该混合物置换氮气3次，72℃下反应5小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：4)纯化得到4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(200mg，产率：53.4％)，类白色固体.
MS m/z:654.1[M+H]+
步骤2：4-(4-氨基-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(65.4mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(71.1mg,0.85mmol,8.5eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，90℃，微波反应100分钟，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{2-氯-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(5mg，产率：7.21％)，类白色固体.
MS m/z:658.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.05(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.67–7.58(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(s,2H),5.76(dd,J＝46.4,3.5Hz,1H),5.35(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),4.13(t,J＝9.3Hz,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),1.61(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例154：化合物154
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-碘-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(926mg,1.57mmol,1eq)，2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙-2-烯酰胺(503mg,1.65mmol,1.05eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，再加入碳酸钠(500mg,4.72mmol,3eq)和四(三苯基膦)钯(182mg,0.16mmol,0.1eq)，然后该混合物置换氮气3次，75℃下反应20小时，反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)纯化得到5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，产率：26.8％)，类白色固体.
MS m/z:638.9[M+H]+
步骤2：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(64.0mg,0.10mmol,1eq)，二甲基(丙-2-炔基)胺(91.3mg,1.1mmol,11eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，90℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(6.99mg，产率：10.9％)，类白色固体.
MS m/z:642.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,2H),7.66(d,J＝11.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.81–5.69(m,1H),5.34(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.07(q,J＝9.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.69(s,2H),2.50(s,6H),2.05(s,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例155：化合物155
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18.2mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.5mg，产率：9.8％)。
MS m/z:632[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.90 (s,1H),7.72(dd,J＝12.2,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.84-5.67(m,1H),5.65(d,J＝12.1Hz,2H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.65(dd,J＝20.8,6.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.25(s,6H),1.96(s,3H),1.06-0.92(m,2H),0.84-0.72(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例156：化合物156
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入(3R)-1-甲基-3-(丙-2-炔基氧基)四氢吡咯(30.5mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-{[(3R)-1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基]氧基}丙-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.8mg，产率：11.5％)。
MS m/z:688[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(dd,J＝11.6,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.87-5.61(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.38(s,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.68-3.58(m,2H),2.73-2.57(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.21(s,3H),2.05(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),1.96(s,3H),1.77-1.66(m,1H),0.97(dd,J＝18.8,6.4Hz,2H),0.79(td,J＝8.4,6.1Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例157：化合物157
4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯 并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(32mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到4-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.2mg，产率：12.1％)。
MS m/z:700[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(t,J＝6.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.74- 7.64(m,2H),7.62(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.95-6.83(m,2H),5.92(s,2H),5.78-5.64(m,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.14-4.01(m,2H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.16(s,3H),1.95(s,3H),1.67(s,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例158：化合物158
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(32mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(6.4mg，产率：12.6％)。
MS m/z:695[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.6Hz,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.72(dd,J＝5.7,2.0Hz,2H),7.65(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.73(dd,J＝47.5,3.5Hz,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.65(dd,J＝20.9,6.2Hz,2H),3.15(s,3H),1.96(s,3H),1.66(s,6H),1.07-0.90(m,2H),0.87-0.74(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例159：化合物159
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18.2mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-氟丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.3mg，产率：9.3％)。
MS m/z:636[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.90(t,J＝6.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.91 (s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),5.94-5.58(m,3H),5.50(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(dd,J＝20.9,6.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.26(s,6H),1.08-0.91(m,2H),0.88-0.72(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例160：化合物160
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18.2mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{2-氟-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.3mg，产率：9.3％)。
MS m/z:632[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.90(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.85-7.73(m,2H),7.53(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),5.83(s,1H),5.66(s,2H),5.59(d,J＝1.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(dd,J＝20.9,6.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.26(s,6H),1.95(d,J＝1.3Hz,3H),1.04-0.93(m,2H),0.86-0.75(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例161：化合物161
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(丙-2-炔基)胺(18.2mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1-甲基-2-{2-甲基-4-[(2-甲基丙烯酰氨基)]苯基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.4mg，产率：9.6％)。
MS m/z:628[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(s, 1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.81(s,1H),5.65(s,2H),5.54(d,J＝1.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.65(dd,J＝20.8,6.2Hz,2H),3.53(s,2H),2.28(s,6H),1.95(s,6H),1.07-0.92(m,2H),0.87-0.74(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例162：化合物162
6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环 丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(62.4mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(6.6mg，产率：10.5％)，类白色固体.
MS m/z:629.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.74–7.62(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.76(d,J＝43.0Hz,1H),5.35(dd,J＝15.2,3.5Hz,1H),4.16(s,3H),3.90(s,3H),3.80(d,J＝20.9Hz,2H),2.05(s,3H),1.60(s,6H),1.06(d,J＝18.6Hz,2H),0.82(q,J＝7.6Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例163：化合物163
6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(62.4mg,0.10mmol,1eq)，二甲基(丙-2-炔基)胺(166mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到6-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
(6.66mg，产率：10.6％)，类白色固体.
MS m/z:628.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),5.76(dd,J＝46.5,3.4Hz,1H),5.35(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),4.16(s,3H),3.89(s,3H),3.80(d,J＝20.9Hz,2H),3.65(s,2H),2.47(s,6H),2.05(s,3H),1.05(dd,J＝18.6,6.6Hz,2H),0.82(q,J＝7.6Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例164：化合物164
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-甲基丁-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-甲基丁-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入二甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺(24.5mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-3-甲基丁-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.6mg，产率：11.6％)。
MS m/z:660[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(dd,J＝9.8,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.88-5.56(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.65(dd,J＝20.8,6.1Hz,2H),2.26(s,6H),1.96(s,3H),1.40(s,6H),1.06-0.92(m,2H),0.88-0.73(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例165：化合物165
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(33.5mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.8mg，产率：11.3％)。
MS m/z:702[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.87(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J＝10.3,2.0Hz,2H),7.63(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),5.85-5.57(m,3H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),4.45(s,2H),3.74(s,3H),3.64(dd,J＝20.9,6.1Hz,2H),3.56-3.52(m,1H),2.61(d,J＝12.7Hz,2H),2.14(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.95(s,3H),1.85(d,J＝12.4Hz,2H),1.47(q,J＝14.0,13.6Hz,2H),0.96(dd,J＝18.9,6.5Hz,2H),0.84-0.73(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
实施例166：化合物166
6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
将6-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(62.4mg,0.10mmol,1eq)，1-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)六氢吡啶(306mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，100℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到6-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基-7-{3-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)氧基]丙-1-炔基}吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-[(氟环丙基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(7.25mg，产率：10.4％)，类白色固体.
MS m/z:698.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.75–7.61(m,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),5.84–5.71(m,1H),5.35(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H),4.51(s,2H),4.16(s,3H),3.88(s,2H),3.78(t,J＝18.9Hz,3H),2.78(s,2H),2.32(s,6H),2.05(s,5H),1.72(s,2H),1.12–1.01(m,2H),0.83(dd,J＝8.3,6.8Hz,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例167：化合物167
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(66.4mg,0.10mmol,1eq)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(168mg,2.0mmol, 20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，90℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(6.9mg，产率：10.3％)，黄色固体.
MS m/z:669.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),5.75(dd,J＝46.5,3.4Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.05(s,3H),1.60(s,6H),1.41–1.33(m,2H),1.20(s,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例168：化合物168
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(46mg,0.073mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.25mL)和三乙胺(2.25mL)中，加入1-(丙-2-炔基)六氢吡啶(27mg,0.219mmol,3eq),碘化亚铜(6.9mg,0.037mmol,0.5eq)，双三苯基膦二氯化钯(5.1mg,0.0073mmol,0.1eq)，四(三苯基膦)钯(8.4mg,0.0073mmol,0.1eq)，氮气保护，85℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却，加入水，二氯甲烷萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(氟环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.5mg，产率：11.2％)。
MS m/z:672[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J＝11.2,2.0Hz,2H),7.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.86-5.55(m,3H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.65(dd,J＝20.9,6.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.58-2.53(m,4H),1.96(s,3H),1.55-1.49(m,4H),1.44-1.31(m,2H),1.04-0.93(m,2H),0.86-0.74(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-40％,9min.
流速:25mL/min.
实施例169：化合物169
5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(66.4mg,0.10mmol,1eq)，二甲基(丙-2-炔基)胺(166mg,2.0mmol,20eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，90℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基}-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(2.65mg，产率：3.96％)，黄色固体.
MS m/z:668.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.73–7.58(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(dd,J＝46.5,3.4Hz,1H),5.33(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),3.89 (s,3H),3.58(s,2H),2.41(s,6H),2.04(s,3H),1.47–1.30(m,2H),1.30–1.13(m,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 19*250mm*5μm；
流动相:[A(氨水/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:16％-45％,9min.
流速:25mL/min.
实施例170：化合物170
5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-氨基-7-溴-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N- [(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(66.4mg,0.10mmol,1eq)，1-(丙-2-炔基)六氢吡啶(123mg,1.0mmol,10eq)，碘化亚铜(7.63mg,0.04mmol,0.4eq)，四(三苯基膦)钯(23.1mg,0.02mmol,0.2eq)，双三苯基膦二氯化钯(7.02mg,0.01mmol,0.1eq)加入到三乙胺(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶剂中，然后鼓入氮气10秒，93℃，微波反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，浓缩，残留物经制备色谱柱纯化，得到5-(4-氨基-2-{4-[(2-氟丙烯酰氨基)]-2-甲基苯基}-7-[3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-炔基]-1-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-氯-N-[(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(6.5mg，产率：10％)，黄色固体.
MS m/z:708.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝11.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),5.75(dd,J＝46.5,3.5Hz,1H),5.34(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.27(s,2H),2.94(s,4H),2.04(s,3H),1.77(s,4H),1.59(s,2H),1.42–1.32(m,2H),1.20(s,2H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；
流动相:[A(甲酸/水为1/999)-B(乙腈)]；B％:25％-65％,9min.
流速:25mL/min.
测试实施例1：对人小细胞肺癌细胞DMS114、人胃癌细胞SNU-16、人膀胱癌细胞RT112/84、小鼠稳转细胞Ba/F3 FGFR2-BICC1-V564F的增殖抑制活性
通过PrestoBlue法测定化合物在体外对人小细胞肺癌细胞DMS114、人胃癌细胞SNU-16、人膀胱癌细胞RT112/84以及小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达FGFR2-BICC1的融合蛋白(FGFR2区域发生V564F点突变)的Ba/F3 FGFR2-BICC1-V564F细胞株的增殖抑制活性。
DMS114(南京科佰生物科技有限公司，CBP60171)、SNU-16(南京科佰生物科技有限公司，CBP60502)、RT112/84(药明康德)细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中；Ba/F3FGFR2-BICC1-V564F(康源博创生物科技(北京)有限公司，KC-1654)细胞培养于添加了2μg/ml的嘌呤霉素(Puromycin)的含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期DMS114、SNU-16、RT112/84、Ba/F3 FGFR2-BICC1-V564F细胞，分别按3000细胞/135μl完全培养基/孔、1500细胞/135μl完全培养基/孔、600细胞/135μl完全培养基/孔、5000细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％ CO2的恒温培养箱中培养24小时。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mmol/L的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，取其中一块单独作为无生长对照组(0小时细胞无生长的培养基对照组)；其他96孔板则每孔加入15μl的不同浓度化合物，使其终浓度为10000、2500、625、156.3、39.1、9.8、2.4、0.6、0.15、0.04nmol/L，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞、未加化合物的培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。留出的无生长对照组即刻加入PrestoBlueTM HS细胞活力检测试剂并进行后续检测，其他的96孔板继续于37℃含有5％ CO2的恒温培养箱中培养72小 时再加入PrestoBlueTM HS细胞活力检测试剂(Thermo Fisher，InvitrogenTM货号：P50201)并进行后续检测。
加入PrestoBlueTM HS细胞活力检测试剂及后续检测步骤如下：从CO2恒温培养箱中取出96孔细胞培养板，每孔加入PrestoBlueTM HS细胞活力检测试剂15μl，继续于37℃含有5％ CO2的恒温培养箱中孵育3小时。取出96孔细胞培养板，在酶标仪560nm激发波长、590nm发射波长处测相对荧光强度(RFU)。按以下公式计算各浓度化合物的细胞抑制率。
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，结果见表1。
表1






测试结果表明，本发明化合物对人胃癌细胞SNU-16和小鼠稳转细胞Ba/F3 FGFR2-BICC1-V564F具有良好的增殖抑制活性，而对人小细胞肺癌细胞DMS114、人膀胱癌细胞RT112/84的增殖抑制活性相对较弱，具有良好的选择性。
测试实施例2：本申请化合物在SD(Sprague Dawley)大鼠体内的药物吸收实验
静脉和口服给药：健康SD大鼠，雌性共12只，体重180～220g，由浙江维通利华实验动物技术有限公司提供。静脉组分别单次静脉注射给予3只未禁食雌性SD大鼠本申请化合物1mg/kg，于给药后5min、15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h和24h经大鼠颈静脉取血0.2mL；口服组分别单次经口灌胃分别给予3只禁食雌性SD大鼠本申请化合物5mg/kg，于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h经大鼠颈静脉取血0.2mL，K2EDTA抗凝，分离制备血浆，采用LC-MS/MS测定血浆中各化合物的浓度。
LC-MS/MS测定方法：
血浆样品的制备：将30μL血浆样品用300μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心10分钟。将300μL上清液转移到96孔板。进样10μL上清液进行LC-MS/MS分析；
化合物检测样品的制备：分别将浓度为1000μg/mL的本申请化合物的甲醇溶液逐级稀释，分别得到系列浓度(0.02μg/mL、0.1μg/mL、0.2μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、10μg/mL、20μg/mL)的本申请化合物甲醇溶液，取各浓度的化合物甲醇溶液2μL，加入38μL血浆溶液，然后分别取上述混合溶液30μL加入96孔板，用300μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以4000rpm离心10分钟。将300μL上清液转移到96孔板。进样10μL上清液进行LC-MS/MS分析；
LC-MS/MS测定条件：
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；
梯度洗脱程序：

柱子：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1*50mm；
流速：0.60mL/min。
各化合物的主要药物动力学参数如下表2所示：
表2
其中，T1/2、Vss和Cl为静脉给药数据；Cmax和AUC0-∞为口服给药数据。
结论：本发明化合物在口服给药后能够很好的吸收，且在大鼠体内具有良好的药物暴露量。

Claims (21)

  1. 一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中：
    X为CRX或N；
    RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
    每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、 C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
    每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；
    每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；
    每个R8-a和R8-b各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
    每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
    每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
    每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R7为卤素、氰基、
    R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
    每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
    每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、-P(O)(R18)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
    每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一 个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、C1-6烷基、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
    每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为-S(O)2(R19)、氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的C3-8环烃基；
    每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
    每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
    每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R17独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R18独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R19独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
  2. 如权利要求1所述如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
    X为CRX或N；
    RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
    每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
    每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
    每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
    每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
    每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R7为卤素、氰基、
    R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃 基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
    每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
    R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
    每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、-P(O)(R18)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
    每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、 -N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
    每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为-S(O)2(R19)、氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1- 6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9- d取代的C3-8环烃基；
    每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
    每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
    每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R17独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R18独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R19独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各 自独立地为1个、2个或3个。
  3. 如权利要求2所述如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为CRX或N；
    RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
    每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地为未被取代或被一个或多个R3a取代；
    每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
    每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
    每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R7为卤素、氰基、
    R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
    每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
    R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个 或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
    每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
    每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
    每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳 基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的C3-8环烃基；
    每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基或-NH2；
    每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
    每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
    每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
  4. 如权利要求3所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
    X为CRX或N；
    RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
    每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；
    每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R6)2、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)、-S(O)2N(R8)2、-S(O)(R8)、-S(O)N(R8)2、-C(O)(R8)、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)2、-OC(O)(R8)、-OC(O)N(R8)2、-N(R8)C(O)O(R8)、-N(R8)C(O)(R8)、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)S(O)2N(R8)2、-N(R8)S(O)2(R8)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；
    每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R2-a)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R2-a独立地为氢或C1-6烷基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    环B为C3-8亚环烃基、3-10元亚杂环烃基、C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    每个R3独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂 芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；
    每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    L为共价键、C1-6亚烷基、-N(RL)-、-N(RL)C(O)-、-C(O)N(RL)-、-N(RL)S(O)2-、-S(O)2N(RL)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
    每个RL独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个RLa取代的C1-6烷基、被一个或多个RLb取代的C3-8环烃基、被一个或多个RLc取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个RLd取代的C6-10芳基或被一个或多个RLe取代的5-10元杂芳基；
    每个RLa、RLb、RLc、RLd和RLe各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    R7为卤素、氰基、
    R7a、R7b和R7c各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；
    每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R6)2、羟基、C1- 6烷基或-O-C1-6烷基；
    R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；
    每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、硝基、-O(R6)、-S(R6)、-N(R6)2、-S(O)2(R6)、-S(O)2N(R6)2、-S(O)(R6)、-S(O)N(R6)2、-C(O)(R6)、-C(O)O(R6)、-C(O)N(R6)2、-OC(O)(R6)、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)O(R6)、-N(R6)C(O)(R6)、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)S(O)2N(R6)2、-N(R6)S(O)2(R6)、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R5为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C( O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；
    每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-S(R9)、-S(O)2(R11)、-S(O)2N(R9)2、-S(O)(R11)、-S(O)N(R9)2、-C(O)(R11)、-C(O)O(R9)、-C(O)N(R9)2、-OC(O)(R9)、-OC(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)O(R9)、-N(R9)C(O)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-N(R9)S(O)2(R9)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5- b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-h取代的5-10元杂芳基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、被一个或多个R15a取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15a和R15b各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
    每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e、R5-f、R5-g和R5-h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、氧代基(＝O)、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-a-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-a-3取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-a-1、R5-a-2、R5-a-3和R5-a-4各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或-N(R12)2；
    每个R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基、氧代基、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9-b取代的-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基、C3-8环烃基或被一个或多个R9-d取代的 C3-8环烃基；
    每个R9-a、R9-b、R9-c和R9-d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基或-NH2；
    每个R11独立地为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；
    每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1- 6烷基；
    每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基或3-10元杂环烃基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
  5. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
    (1)每个C6-10芳基独立地为苯基或萘基，例如苯基；
    (2)每个C6-10亚芳基独立地为亚苯基或亚萘基，例如亚苯基，又例如
    (3)每个卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯，又例如氟；
    (4)每个C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如甲基、乙基、异丙基或异丁基；
    (5)每个-O-C1-6烷基独立地为-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-异丙基、-O-正丁基、-O-叔丁基、-O-异丁基或-O-仲丁基，例如-O-甲基、-O-乙基或-O-异丁基，又如-O-甲基；
    (6)每个3-12元杂环烃基独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如哌嗪基、哌啶基、 又例 如 进一步例如
    所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如进一步例如
    优选地，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
    所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基；
    更优选地，每个3-12元杂环烃基独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基优选3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
    所述3-10元杂环烯基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基；
    (7)每个C3-8环烃基独立地为C3-8环烷基或C3-8环烯基，例如C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基优选C3-8单环环烷基或C6-8多环环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；所述的C3-8环烯基优选C3-8单环环烯基或C6-8多环环烯基；
    (8)每个C1-6亚烷基独立地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基或亚仲丁基，优选为亚甲基；
    (9)每个C2-6烯基独立地为乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基；
    (10)每个C2-6炔基独立地为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，例如
    (11)每个5-10元杂芳基独立地为杂原子种类为N，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元 单环杂芳基或8-10元多环杂芳基，例如吡啶基，又例如
    (12)每个5-10元亚杂芳基独立地为杂原子种类为N，杂原子的个数为1个、2个或3个的5-6元单环亚杂芳基或8-10元多环亚杂芳基；
    (13)每个C3-8亚环烃基独立地为C3-8亚环烷基或C3-8亚环烯基，所述的C3-8亚环烷基优选C3-8单环亚环烷基或C6-8多环亚环烷基，所述的C3-8亚环烯基优选C3-8单环亚环烯基或C6-8多环亚环烯基；
    (14)每个3-10元亚杂环烃基独立地为3-10元亚杂环烷基或3-10元亚杂环烯基，所述3-10元亚杂环烷基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环亚杂环烷基或6-10元多环亚杂环烷基，所述3-10元亚杂环烯基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环亚杂环烯基或6-10元多环亚杂环烯基；
    (15)每个-S-C1-6烷基独立地为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基或叔丁巯基；
    和(16)每个3-10元杂环烃基独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
    所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如进一步例如
    优选地，每个3-10元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如 所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基；
    更优选地，每个3-10元杂环烃基独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基；
    所述3-10元杂环烷基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如
    所述3-10元杂环烯基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其满足如下条件：
    R7b、R7c、R7-a和R11中，每个3-10元杂环烃基独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如哌嗪基、哌啶基、又例如进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基，例如进一步例如
    优选地，R7b和R7c中，每个3-10元杂环烃基独立地为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、又例如 进一步例如所述3-10元杂环烯基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基；
    和/或，R5、R5a、R5-b、R5-f、R9、R9a、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可 为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如 所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个、3个或4个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基，所述多环可为并环、螺环或桥环，例如进一步例如
    优选地，R5、R5a、R5-f、R9、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基可独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基可为3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如所述3-10元杂环烯基可为杂原子种类为N、O或S中的一种、两种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环(例如并环、螺环或桥环)杂环烯基；
    更优选地，R5、R5a、R5-f、R9、R9f、R10和R15中，每个3-12元杂环烃基独立地为3-10元杂环烃基，所述3-10元杂环烃基优选3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基，例如哌嗪基、哌啶基、 又例如 进一步例如所述3-10元杂环烯基优选杂原子种类为N或O中的一种或两种，杂原子的个数为1个、2个或3个的3-6元单环杂环烯基或6-10元多环杂环烯基。
  6. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
    (1)X为CRX；
    (2)RX为氢；
    (3)R1为-N(R6)2；
    (4)每个R6独立地为氢；
    (5)环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选C6-10芳基；
    (6)每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2；更优选每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；进一步优选每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；更进一步优选每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
    (7)m为1、2或3，优选2或3，更优选2；
    (8)每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    (9)每个R8a独立地为卤素或羟基，优选卤素；
    (10)环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，优选C6-10亚芳基；
    (11)n为0、1或2，优选0；
    (12)L为-N(RL)C(O)-；
    (13)RL为氢或C1-6烷基，优选氢；
    (14)R7为
    (15)R7a为氢、卤素或C1-6烷基，优选卤素；
    (16)R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，更优选氢；
    (17)R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，更优选氢；
    (18)每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基，优选C1-6烷基；
    (19)R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基，优选C1-6烷基；
    (20)每个R4a独立地为卤素或氰基；
    (21)R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；更优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；进一步优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；更进一步优选为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    (22)每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；优选羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；更优选羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；进一步优选-NR9R10或3-12元杂环烃基；
    (23)每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基，优选羟基或-O-C1-6烷基；
    (24)每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基，优选3-12元杂环烃基；
    (25)每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，优选卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，更优选卤素、羟基或C1-6烷基；
    (26)每个R5-a-1独立地为卤素或羟基，优选羟基；
    (27)每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10，优选卤素或-NR9R10，更优选-NR9R10；
    (28)每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10，优选羟基或-NR9R10，更优选-NR9R10；
    (29)每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基，优选氢或C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基，优选R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基；
    (30)每个R9a独立地为卤素或羟基，优选羟基；
    (31)每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基，优选卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基，更优选卤素、羟基或C1-6烷基；
    (32)每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2，优选羟基；
    (33)每个R11独立地为C1-6烷基；
    (34)每个R12独立地为氢；
    (35)每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    (36)每个R14独立地为氢；
    和(37)每个R2a独立地为氘、卤素或羟基，优选氘或卤素；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其满足如下条件中的一个或多个：
    (a)当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基为3-6元单环杂环烷基或6-10元多环杂环烷基；
    (b)当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基中的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子的个数为1个或2个；
    和(c)当R5a为3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基，所述3-12元杂环烃基中的杂原子至少一个为N时，所述3-12元杂环烃基为通过N与R5中所述C1-6烷基连接。
  7. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
    (1)R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；例如，R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；进一步例如，R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    (2)每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    例如，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基或C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    (3)每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2；
    (4)每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、C3-8环烃基、氧代基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；例如，每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C3-8环烃基、氧代基、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    (5)每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)、卤素、-NHR16、-N(R16)2或-NH2，例如，每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)或-N(R16)2，优选地，每个R9-a各自独立地为C1-6烷基或羟基；
    (6)每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；例如，每个R11独立地为3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    (7)每个R9c独立地为C1-6烷基；
    (8)每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；例如，每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基，又如C1-6烷基；
    (9)每个R16独立地为C1-6烷基；
    (10)每个R17独立地为C1-6烷基；
    (11)每个R18独立地为C1-6烷基；
    (12)每个R19独立地为C1-6烷基；
    (13)所述立体异构体指构型异构体、构象异构体或其混合物，例如对映异构体、非对映异构体或其混合物；
    (14)所述如式(I)所示的化合物含有手性中心时，所述如式(I)所示的化合物为各立体异构体或其混合物，例如，当含有1个手性中心时，所述如式(I)所示的化合物为R构型和/或S构型。
  8. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
    (1)每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基、-N(R8)2或-C(O)N(R8)2，其中C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中-O-C1-6烷基为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    (2)每个R8独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；优选地，每个R8独立地为氢、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；
    较佳地，每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    (3)每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、羟基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；优选地，每个R8a独立地为氘、卤素、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基，每个R8b独立地为卤素或被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基；
    较佳地，每个R8a独立地为氘、卤素或羟基；优选地，每个R8a独立地为氘或卤素；
    (4)每个R8-a和R8-b为卤素；
    (5)R3为卤素或C1-6烷基；
    (6)n为0或1；
    (7)R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选地R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    (8)R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基，优选地R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    (9)每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基、C1-6烷基或3-10元杂环烃基；优选地，每个R7- a和R7-e各自独立地为C1-6烷基或3-10元杂环烃基；
    较佳地，每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；更优选地，每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基；
    (10)R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、-P(O)(R18)2、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5a取代的C1- 6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；例如R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    (11)每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    (12)每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    (13)每个R5-a-4为C1-6烷基；
    (14)每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    (15)每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
    (16)每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基，优选为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基；
    (17)每个R5f为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    (18)每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    (19)每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；优选地，每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
    (20)每个R9-c独立地为C1-6烷基；
    (21)每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基；
    (22)每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或 多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    (23)每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；优选地，每个R9-a独立地为羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
    (24)每个R12独立地为C1-6烷基；
    (25)每个R14独立地为C1-6烷基；
    和(26)每个R2a独立地为氘。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中各基团的定义如方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6、方案7、方案8、方案9、方案10、方案11、方案12或方案13所述，
    方案1、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2；
    m为1、2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素或羟基；
    环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    n为0、1或2；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢或C1-6烷基；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
    每个R4a独立地为卤素或氰基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12 元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
    每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素或羟基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2；
    每个R11独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案2、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基；
    每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
    m为2；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为羟基；
    每个R5e独立地为-NR9R10；
    每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为羟基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    每个R9-a独立地为羟基；
    每个R11独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案3、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基；
    每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
    m为2；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素，例如氟；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为卤素，例如氟；
    R7b为氢；
    R7c为氢；
    R4为C1-6烷基，例如甲基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5a独立地为-NR9R10或3-12元杂环烃基；
    每个R5f独立地为-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原 子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案4、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为1、2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素或羟基；
    每个R2a独立地为氘、卤素或羟基；
    环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    n为0、1或2；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢或C1-6烷基；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
    每个R4a独立地为卤素或氰基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
    每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素或羟基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为羟基、卤素或-NH2；
    每个R11独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案5、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素；
    每个R2a独立地为氘或卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为羟基；
    每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
    每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9a取代的C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为羟基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    每个R9-a独立地为羟基；
    每个R11独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案6、
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基；
    每个R2独立地为-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
    m为2；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素，例如氟；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为卤素，例如氟；
    R7b为氢；
    R7c为氢；
    R4为C1-6烷基，例如甲基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5e独立地为-NR9R10；
    每个R5f独立地为-NR9R10；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案7：
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为1、2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素或羟基；
    每个R2a独立地为氘、卤素或羟基；
    环B为C6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
    n为0、1或2；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢或C1-6烷基；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基或被一个或多个R4a取代的C1-6烷基；
    每个R4a独立地为卤素或氰基；
    R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为卤素、羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为卤素、羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基或3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为卤素或羟基；
    每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)、卤素、-NHR16、-N(R16)2或-NH2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每个R19独立地为C1-6烷基；
    每个R18独立地为C1-6烷基；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案8：
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6炔基或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素；
    每个R2a独立地为氘或卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-e独立地为C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为羟基或-O-C1-6烷基；
    每个R15独立地为3-12元杂环烃基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1独立地为羟基；
    每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
    每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素、羟基、3-12元杂环烃基或-N(R14)2；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、C3-8环烃基、氧代基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为-NH2、羟基或C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每个R19独立地为C1-6烷基；
    每个R18独立地为C1-6烷基；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案9：
    X为CRX；
    RX为氢；
    R1为-N(R6)2；
    每个R6独立地为氢；
    环A为C6-10芳基；
    每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2；
    m为2；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    n为0；
    L为-N(RL)C(O)-；
    RL为氢；
    R7为
    R7a为卤素；
    R7b为氢；
    R7c为氢；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5e独立地为-NR9R10；
    每个R5f独立地为-NR9R10；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基或C1-6烷基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、C3-8环烃基、氧代基、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    每个R9-a各自独立地为C1-6烷基或羟基；
    每个R11独立地为3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    优选的，每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案10：
    X为CH；
    R1为-NH2；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3- 8环烃基；
    每个R8a和R8b各自独立地为氘、卤素、羟基、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基；
    每个R8-a和R8-b各自独立地为卤素；
    每个R2a独立地为氘或卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    R3为卤素或C1-6烷基；
    n为0或1；
    L为-NHC(O)-；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基、C1-6烷基或3-10元杂环烃基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-4取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-a-4为C1-6烷基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元 杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1为卤素或羟基；
    每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9-c独立地为C1-6烷基；
    每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或多个R9- a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基、-O-C1-6烷基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每个R18独立地为C1-6烷基；
    每个R19独立地为C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案11：
    X为CH；
    R1为-NH2；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中所述-O-C1-6烷基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢、被一个或多个R8a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8b取代的C3-8环烃基；
    每个R8a独立地为氘、卤素、被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R8-b取代的C3-8环烃基，每个R8b独立地为卤素或被一个或多个R8-a取代的C1-6烷基；
    每个R8-a和R8-b各自独立地为卤素；
    每个R2a为氘；
    环B为C6-10亚芳基；
    R3为卤素或C1-6烷基；
    n为0或1；
    L为-NHC(O)-；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基或3-10元杂环烃基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基；
    每个R5e独立地为卤素或-NR9R10；
    每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1- 6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12 元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9-c独立地为C1-6烷基；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1- 6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个、3个或4个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案12：
    X为CH；
    R1为-NH2；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2、-S(O)2(R8)或-C(O)N(R8)2，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为氘、卤素或羟基；
    每个R2a独立地为氘或卤素；
    环B为C6-10亚芳基；
    R3为卤素或C1-6烷基；
    n为0或1；
    L为-NHC(O)-；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、卤素、C1-6烷基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-a和R7-e各自独立地为卤素、羟基或C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、-P(O)(R18)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、C3-8环烃基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R5-b独立地为卤素、羟基、-O-C1-6烷基或3-12元杂环烃基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、氧代基、-N(R12)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-a-1取代的C1-6烷基；
    每个R5-a-1为卤素或羟基；
    每个R5e独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R5f独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、-C(O)N(R13)2、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为卤素、羟基、-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9-c独立地为C1-6烷基；
    每个R9b独立地为氘、卤素、氰基、-N(R14)2、羟基或C1-6烷基；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-S(O)2(R19)、被一个或多个R9- a取代的C1-6烷基、3-12元杂环烃基、-O-C1-6烷基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)、-NH2、-NH(R16)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为羟基或C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R13独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每个R18独立地为C1-6烷基；
    每个R19独立地为C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    方案13：
    X为CH；
    R1为-NH2；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R2独立地为卤素、-O-C1-6烷基或-C(O)N(R8)2，其中所述-O-C1-6烷基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    m为2或3；
    每个R8独立地为氢或被一个或多个R8a取代的C1-6烷基；
    每个R8a独立地为氘或卤素；
    每个R2a为氘；
    环B为C6-10亚芳基；
    R3为卤素或C1-6烷基；
    n为0或1；
    L为-NHC(O)-；
    R7为
    R7a为氢、卤素或C1-6烷基；
    R7b为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    R7c为氢、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基或被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基；
    每个R7-a和R7-e各自独立地为C1-6烷基；
    R4为C1-6烷基；
    R5为-C(O)(R11)、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基或-C(O)N(R9)2；
    每个R5a独立地为羟基、-NR9R10、-S(O)2(R11)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OR15、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15独立地为C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R15b取代的3-12元杂环烃基；
    每个R15b独立地为卤素或C1-6烷基；
    每个R5-f独立地为卤素、羟基、-N(R12)2或C1-6烷基；
    每个R5e独立地为卤素或NR9R10；
    每个R5f独立地为羟基或-NR9R10；
    每个R9和R10各自独立地为氢、羟基、C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R9a取代的C1- 6烷基或被一个或多个R9c取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9a独立地为-N(R14)2、3-12元杂环烃基或被一个或多个R9-c取代的3-12元杂环烃基；
    每个R9-c独立地为C1-6烷基；
    每个R9c独立地为C1-6烷基；
    每个R9f独立地为卤素、-N(R14)2、羟基、氧代基(＝O)、C1-6烷基、被一个或多个R9-a取代的C1- 6烷基、3-12元杂环烃基或C3-8环烃基；
    每个R9-a独立地为C1-6烷基、羟基、卤素、-S(O)2(R17)或-N(R16)2；
    每个R11独立地为C1-6烷基、3-10元杂环烃基或被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基；
    每个R11c独立地为C1-6烷基；
    每个R12独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R14独立地为氢或C1-6烷基；
    每个R16独立地为C1-6烷基；
    每个R17独立地为C1-6烷基；
    每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；
    每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。
  10. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)所示的化合物：
    其中，m’为0、1、2、3或4；
    X1、X2、X3和X4各自独立地为N、-CH或-CR2’；
    每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选地，每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；更优选地，每个R2’独立地为-O-C1-6烷基；
    X、R1、R2、R2a、R3、R4、R5、R7、R7a、R7b、R7c、R8、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求1-9中任一项所述；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-5)所示的化合物：
    其中，R2-1为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；优选地，R2-1为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；更优选地，R2-1为-O-C1-6烷基；
    R2-2为氢或卤素；
    X、R1、R2a、R3、R4、R5、R7、R8、n、环B和L的定义如权利要求1-9中任一项所述。
  11. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-6)所示的化合物：
    其中，X、R1、R2、R3、R7、R4、R9、L、环A、环B、m和n的定义如权利要求1-9中任一项所述；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-7)或式(I-8)所示的化合物：
    其中，m’为0、1、2、3或4；
    X、R1、R2、R3、R7a、R7b、R7c、R4、R9、L、R7、环A、环B、m和n的定义如权利要求1-9中任一项所述；
    更佳地，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-6)、式(I-7)或式(I-8)所示的化合物：
    其中，m’为0、1、2、3或4；
    X、R1、R2、R7a、R7b、R7c、R4、R9、R18和R11的定义如权利要求1-9中任一项所述。
  12. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-12)所示的化合物：
    其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N、CH或CR2’；
    每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    X、R1、R2a、R3、R4、R5、R7、R8和n的定义如权利要求1-9中任一项所述；
    优选的，所述式(I-12)所示的化合物满足以下条件中的一个或两个：
    (1)每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    和(2)X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；或者，X1和X4各自独立地为N或CH，X3和X2为CR2’；优选的，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)所示的化合物：
    其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N、CH或CR2’；
    每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R8)2或-S(O)2(R8)，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    R5-1为被一个或多个R5-1-a取代的C1-6烷基；每个R5-1-a独立地为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-f取代的3-12元杂环烃基、NR9R10或-S(O)2(R11)；
    R5-2为被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、-P(O)(R18)2或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基；
    X、R1、R2a、R3、R4、R5e、R5f、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R10、R11、R15、R18、R5-f和n的定义如权利要求1-9中任一项所述；
    优选的，所述式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)所示的化合物满足以下条件中的一个或多个：
    (1)X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；或者，X1和X4各自独立地为N或CH，X3和X2为CR2’；优选的，X1、X2和X4各自独立地为N或CH，X3为CR2’；
    (2)每个R2’独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C2-6炔基各自独立地为未被取代或被一个或多个R2a取代；
    (3)R5-1-a为羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-S(O)2(R11)；
    和(4)R5-2为被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、3-12元杂环烃基或被一个或多个R5f取代的3-12元杂环烃基。
  13. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
    (1)X为CH；
    (2)R1为-NH2；
    (3)R2为氟、-O-甲基、-O-CD3、-O-CHF2、-O-CF2Cl、氰基、-O-乙基、氯、-CF3、-CHF2、-O-CF3、甲基、 例如氟、氯、-O-甲基、-O-CD3、
    优选地，R2为氟、-O-甲基、-O-CD3、-O-CHF2、-O-CF2Cl、氰基、-O-乙基、氯、-CF3、-CHF2、-O-CF3、甲基或例如氟、氯、-O-甲基或又如-O-甲基或
    (4)环A为苯基或吡啶基，优选例如
    (5)环B为亚苯基，例如
    (6)L为-N(H)C(O)-；
    (7)R7为优选
    优选地，R7为优选 例如
    (8)R4为甲基；
    (9)R5为 例如
    优选地，R5为 例如R5为 又如R5为 进一步例如R5为
    (10)R3为氟、氯或甲基；
    和(11)为优选地标*的一端与L相连；
    较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其满足如下条件：
    为 例如
    优选地，为 例如又如
    和/或，为 例如 又例如
    优选地，为 优选 例如
  14. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为以下任一化合物：
  15. 如权利要求1至4中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐为以下任一化合物：
  16. 一种药物组合物，其包含物质A和药学上可接受的辅料，所述的物质A为如权利要求1-15中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  17. 一种如权利要求1-15中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求16所述的药物组合物在制备FGFR2抑制剂中的应用。
  18. 一种如权利要求1-15中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求16所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与FGFR2相关的疾病的药物中的应用；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述的与FGFR2相关的疾病为与FGFR2异常活化相关的疾病，和/或，所述的疾病为癌症，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱 癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
  19. 一种如权利要求1-15中任一项所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求16所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用；较佳地，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物为治疗有效量的，和/或，所述癌症优选胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌，所述癌症更优选胆管癌、胃癌或子宫内膜癌，例如胃癌，所述肺癌更优选小细胞肺癌。
  20. 一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
    方法1：其包括以下步骤：在溶剂中，如式(I-a)所示的化合物与如式(I-b)所示的化合物进行Sonogashira反应，得到如式(I)所示的化合物，即可；
    其中，X1为卤素；
    X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求1-15中任一项所述；
    较佳地，所述的X1为Br；
    和/或，所述的溶剂为含氮化合物溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和/或三乙胺，又例如N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺混合溶剂；
    和/或，所述的Sonogashira反应在钯催化剂的作用下进行；所述的钯催化剂优选二价钯催化剂和/或零价钯催化剂，更优选二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯和/或四(三苯基膦)钯，例如二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯和四(三苯基膦)钯的混合物；
    和/或，所述的Sonogashira反应在碱的作用下进行；所述的碱优选有机胺，例如三乙胺；
    方法2：其包括以下步骤：在溶剂中，如式(I-c)所示的化合物进行脱保护反应，制备得到如式(I)所示的化合物，即可；
    其中，R5’为-C(O)-R11’、被一个或多个R5a’取代的C1-6烷基、被一个或多个-NYR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NYR9取代的3-12元杂环烃基，每个R5a’独立地为-NYR9或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基，每个Y独立地为氨基保护基；
    R9’为被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
    或R9和R9’与它们共同连接的氮原子一起形成被一个或多个-NYR14取代的3-12元杂环烃基或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
    R11’为被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基；
    R5为-C(O)NR11、-C(O)N(R9)2、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个-NHR9取代的C3- 8环烃基或被一个或多个-NHR9取代的3-12元杂环烃基；每个R5a独立地为-NHR9或3-12元杂环烃基；
    X、R1、R2、R3、R4、R7、R9、R14、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求1-15中任一项所述；
    较佳地，R5’为被一个或多个R5a’取代的C1-6烷基、被一个或多个-NYR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NYR9取代的3-12元杂环烃基，每个R5a’独立地为-NYR9或被一个或多个Y取代的3-12元杂环烃基，每个Y独立地为氨基保护基；
    R5为被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个-NHR9取代的C3-8环烃基或被一个或多个-NHR9取代的3-12元杂环烃基，每个R5a独立地为-NHR9或3-12元杂环烃基；X、R1、R2、R3、R4、R7、R9、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求1-15中任一项所述；
    较佳地，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
    和/或，所述的Y为叔丁氧羰基；
    和/或，所述的脱保护反应在酸的作用下进行，所述的酸优选有机酸，例如三氟乙酸；
    方法3：其包含以下步骤：在溶剂中，如式(I-d)所示的化合物与氨或氨盐进行缩合反应，制备得到如式(I)所示的化合物，即可；
    其中，R5”为羟基或卤素；
    X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R9、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求1-15中任一项所述；
    较佳地，所述的溶剂为含氮化合物溶剂或卤代烃类溶剂，例如N,N-二异丙基乙胺或二氯甲烷；
    和/或，所述的R5”为羟基；
    和/或，所述的缩合反应在缩合试剂作用下进行，所述缩合试剂优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；进一步优选地，所述缩合反应在缩合试剂和碱作用下进行，所述碱优选为N,N-二异丙基乙胺；
    和/或，所述氨盐为氨盐酸盐。
  21. 一种如下所示的式(I-a)、(I-c)或式(I-d)化合物：
    其中，X1、X、R1、R2、R3、R4、R5’、R5”、R7、m、n、环A、环B和L的定义如权利要求20所述；
    较佳地，所述的式(I-a)、式(I-c)或式(I-d)化合物为如下任一化合物，
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006004703A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
WO2010046013A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
CN114126620A (zh) * 2019-05-13 2022-03-01 传达治疗有限公司 Fgfr抑制剂和其使用方法
WO2022109577A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of making and using the same
WO2023046117A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 3H Pharmaceuticals Co., Ltd. Fgfr inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006004703A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
WO2010046013A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
CN114126620A (zh) * 2019-05-13 2022-03-01 传达治疗有限公司 Fgfr抑制剂和其使用方法
WO2022109577A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of making and using the same
WO2023046117A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 3H Pharmaceuticals Co., Ltd. Fgfr inhibitors and methods of use thereof

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