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WO2012096108A1 - 血中ｇｉｐ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤 - Google Patents

血中ｇｉｐ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤 Download PDF

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Publication number
WO2012096108A1
WO2012096108A1 PCT/JP2011/079475 JP2011079475W WO2012096108A1 WO 2012096108 A1 WO2012096108 A1 WO 2012096108A1 JP 2011079475 W JP2011079475 W JP 2011079475W WO 2012096108 A1 WO2012096108 A1 WO 2012096108A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
blood
increase
polyglutamic acid
concentration
potassium salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/079475
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
琴美 石丸
澤田　和久
紀子 大崎
Original Assignee
花王株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2011004313A external-priority patent/JP5844527B2/ja
Priority claimed from JP2011004314A external-priority patent/JP5844528B2/ja
Priority claimed from JP2011004316A external-priority patent/JP2012144485A/ja
Priority claimed from JP2011004315A external-priority patent/JP2012144484A/ja
Application filed by 花王株式会社 filed Critical 花王株式会社
Priority to CN2011800649327A priority Critical patent/CN103298478A/zh
Priority to EP11855837.8A priority patent/EP2664338B1/en
Priority to US13/996,261 priority patent/US9056066B2/en
Publication of WO2012096108A1 publication Critical patent/WO2012096108A1/ja

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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a blood GIP concentration increase inhibitor, a blood insulin concentration increase inhibitor, a postprandial blood triglyceride concentration reducer, and a blood glucose concentration increase inhibitor.
  • GIP Gastric inhibitory polypeptide or glucose-dependent insulinotrophic polypeptide
  • GIP is one of the gastrointestinal hormones and is secreted from K cells present in the small intestine when fed.
  • GIP is known to have a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric movement inhibitory action (see Non-Patent Documents 1 to 3).
  • GIP is known to promote insulin secretion from pancreatic ⁇ cells and enhance glucose uptake into adipocytes in the presence of insulin. Therefore, it is considered that the action of GIP is a factor in obesity. In fact, there is a report that obesity is suppressed when the function of GIP is inhibited (see Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 4 When insulin resistance develops, the absorption of sugar by insulin decreases, resulting in hyperinsulinemia. Hyperinsulinemia is said to be the root cause leading to the development of various lifestyle-related diseases such as obesity, and prevention and improvement of insulin resistance is also from the aspect of reducing the risk of lifestyle-related diseases. is important.
  • Insulin is a kind of peptide hormone secreted from pancreatic pancreatic ⁇ -cells and works to lower the elevated blood glucose level and keep it at a normal level.
  • Major physiological actions include the promotion of sugar and amino acid uptake in muscle tissue, the promotion of protein synthesis, the promotion of sugar uptake and utilization in adipose tissue, the promotion of fat synthesis and the suppression of decomposition and combustion, the promotion of protein synthesis, etc. Is mentioned.
  • Insulin secretion is mainly promoted by glucose. When sugar is taken into the body by meals or the like and the blood glucose level (blood glucose concentration) rises, insulin is secreted to lower the increased blood glucose level, and the blood insulin concentration rises. Thus, it can be said that insulin secretion is very important in order to keep the blood sugar level constant and prevent diabetes.
  • insulin secretion occurs in skeletal muscle, liver, and adipose tissue, which are target organs of insulin, when insulin secretion due to a hyperglycemic state continues.
  • insulin resistance occurs, more insulin is secreted from the pancreas to compensate for the lack of hypoglycemic action.
  • the pancreas is eventually exhausted, and the secretory ability of insulin from the pancreatic ⁇ cells itself decreases.
  • the insulin resistance of each target organ remains in an increased state.
  • Non-Patent Document 11 a series of insulin action mechanisms in vivo does not function well, it will lead to a constitution that is likely to cause lifestyle-related diseases such as diabetes, and develop obesity, type II diabetes (hypertension), etc.
  • Non-Patent Documents 12 and 13 As for hyperglycemia, the correlation between fasting hyperglycemia and the probability of death due to cardiovascular disease is low, but in hyperglycemic patients whose glucose tolerance test (OGTT) 2-hour value is 200 mg / dL or higher, It has been reported that there is a high correlation between the value and the probability of death due to cardiovascular disease (Non-patent Document 13).
  • OGTT glucose tolerance test
  • ⁇ -glucosidase inhibitors that delay the digestion and absorption of carbohydrates in the small intestine, sulfonium urea preparations that promote insulin secretion, and fast-acting insulin Administration of secretagogues, etc.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors cannot be effective unless administered prior to carbohydrate intake, do not affect the increase in blood glucose concentration due to glucose intake, which is a monosaccharide, and diarrhea caused by abnormal sugar fermentation in the large intestine. Intestinal symptoms such as gas retention are a problem.
  • sulfonium urea-based preparations cannot be effective unless administered before intake of carbohydrates, and excessive administration may lead to excessive secretion of insulin, resulting in hypoglycemia, and caution is required.
  • these medical synthetic preparations require a prescription and are not readily available. In addition, it may have various side effects, and its use requires strict management and guidance from a doctor.
  • Triglycerides are a type of neutral lipid, and most of the neutral lipids contained in blood are triglycerides.
  • hypertriglyceridemia and hyperlipidemia are caused when a high triglyceride concentration continues.
  • Hyperlipidemia is considered to be the cause of arteriosclerosis and is the first trigger to cause diseases such as heart disease and cerebrovascular disorder.
  • changes in blood triglyceride concentration are strongly influenced by diet, and it is said that it is difficult to control completely with drugs alone.
  • Polyglutamic acid is widely used in the fields of food, medicine, cosmetics and the like as a moisturizing agent and absorbent because of its high water retaining ability, and has attracted attention as a highly safe biodegradable polymer. It has been reported that polyglutamic acid has a calcium absorption promoting action from the small intestine and a blood pressure increase inhibiting action (see, for example, Patent Documents 7 and 8). Moreover, in order to suppress an increase in blood sugar level, a blood sugar level improving agent using polyglutamic acid has been proposed (see Patent Document 9).
  • polyglutamic acid has an effect of suppressing the absorption of neutral lipids and can be used for treatment, improvement, and suppression of onset of hypertriglyceridemia (see Patent Document 10).
  • Patent Document 10 there have been no reports on the pharmacological effects of specific salts of polyglutamic acid.
  • An object of the present invention is to provide a blood GIP concentration increase inhibitor useful for pharmaceutical or food applications. Specifically, the present invention relates to reduction, prevention, improvement, alleviation, treatment, promotion of digestion, or development of obesity or insulin resistance caused by an increase in blood GIP concentration after meals. It is an object of the present invention to provide a blood GIP concentration increase inhibitor useful as a food or non-pharmaceutical use for risk reduction, prevention, improvement, mitigation, or treatment.
  • Another object of the present invention is to provide a blood insulin level increase inhibitor that suppresses blood insulin level increase after a meal.
  • Another object of the present invention is to provide a blood insulin level increase inhibitor useful for preventing and improving obesity and diabetes caused by an increase in blood insulin level.
  • the present invention is useful as a pharmaceutical or non-pharmaceutical food for reducing, preventing, improving, alleviating or treating the risk of developing obesity or diabetes by suppressing an increase in post-meal insulin concentration. It is an object to provide a blood insulin level increase inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a postprandial blood triglyceride concentration reducing agent useful for pharmaceutical or food applications.
  • the present invention relates to a medicament for reducing blood triglyceride concentration after meals and reducing / preventing / ameliorating / treating the risk of developing hypertriglyceridemia, hyperlipidemia and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is to provide a blood glucose level increase inhibitor capable of suppressing an increase in blood glucose level after a meal. It is another object of the present invention to provide a blood glucose level increase inhibitor useful for preventing and improving diabetes, obesity, and arteriosclerosis caused as a result of an increase in blood glucose level. Specifically, the present invention provides a pharmaceutical or non-pharmaceutical food for reducing / preventing / ameliorating / treating the risk of developing diabetes, obesity, or arteriosclerosis by suppressing an increase in blood glucose level after eating. It is an object of the present invention to provide a blood sugar concentration increase inhibitor useful as a use.
  • the present inventors have examined the GIP secretion inhibitory action of polyglutamic acid and its salts, and the potassium salt of polyglutamic acid remarkably inhibits postprandial GIP secretion, promotes digestion, improves stomach sag, or obesity and insulin resistance. It was found to be particularly useful for the prevention and improvement of sex.
  • polyglutamic acid salt has an effect of suppressing an increase in blood insulin concentration after a meal. Furthermore, among the polyglutamic acid salts, the potassium salt was found to have a particularly excellent effect of suppressing an increase in blood insulin concentration.
  • polyglutamic acid salt has an effect of suppressing an increase in blood triglyceride concentration after a meal. Furthermore, it has been found that among the salts of polyglutamic acid, potassium salt has an effect of lowering blood triglyceride concentration after meal.
  • the present inventors have found that the potassium salt of polyglutamic acid has an excellent inhibitory effect on increase in blood glucose concentration.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • ⁇ 1> Use of a potassium salt of polyglutamic acid in the production of a blood GIP concentration increase inhibitor.
  • ⁇ 2> Use of a potassium salt of polyglutamic acid in the production of a blood insulin level increase inhibitor.
  • ⁇ 3> Use of a potassium salt of polyglutamic acid in the production of a postprandial blood triglyceride concentration reducing agent.
  • ⁇ 4> Use of a potassium salt of polyglutamic acid in the production of a blood glucose level increase inhibitor.
  • ⁇ 5> Use of a potassium salt of polyglutamic acid according to ⁇ 1>, wherein the blood GIP concentration increase inhibitor is a blood GIP concentration increase inhibitor after a meal.
  • ⁇ 6> Use of the potassium salt of polyglutamic acid according to ⁇ 2>, wherein the blood insulin level increase inhibitor is a blood insulin level increase inhibitor after a meal.
  • the blood sugar level increase inhibitor is a post-meal blood sugar level increase inhibitor.
  • a potassium salt of polyglutamic acid for use in suppressing an increase in blood glucose concentration ⁇ 12> Non-therapeutic use of potassium salt of polyglutamic acid for suppressing increase in blood GIP concentration. ⁇ 13> Non-therapeutic use of potassium salt of polyglutamic acid for suppressing increase in blood insulin concentration. ⁇ 14> Non-therapeutic use of potassium salt of polyglutamic acid for reducing blood triglyceride concentration after meal. ⁇ 15> Non-therapeutic use of a potassium salt of polyglutamic acid for suppressing an increase in blood glucose concentration. ⁇ 16> A method for suppressing an increase in blood GIP concentration, comprising administering a potassium salt of polyglutamic acid to a subject.
  • ⁇ 17> A method for suppressing an increase in blood insulin concentration, comprising administering a potassium salt of polyglutamic acid to a subject.
  • ⁇ 18> A method for reducing blood triglyceride concentration after a meal, comprising administering a potassium salt of polyglutamic acid to a subject.
  • ⁇ 19> A method for suppressing an increase in blood glucose concentration, comprising administering a potassium salt of polyglutamic acid to a subject.
  • the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention can suppress an increase in blood GIP concentration, particularly an increase in blood GIP concentration after a meal. Further, the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention effectively suppresses the increase in blood GIP concentration, thereby reducing, preventing, improving, mitigating, treating, promoting digestion, It is useful for reducing, preventing, improving, mitigating and treating the risk of developing obesity and insulin resistance.
  • the blood insulin concentration increase inhibitor of the present invention can suppress an increase in blood insulin concentration, particularly an increase in blood insulin concentration after a meal. Furthermore, the blood insulin level increase inhibitor of the present invention can adjust the insulin action mechanism in the body after meals to a normal range by suppressing an excessive increase in the level of insulin in the blood. Useful for prevention and improvement.
  • the postprandial blood triglyceride concentration-reducing agent of the present invention can reduce the postprandial blood triglyceride concentration. Furthermore, the blood triglyceride concentration reducing agent of the present invention adjusts the blood lipid concentration to a normal range, and reduces, prevents, ameliorates, treats, treats the risk of developing hypertriglyceridemia and hyperlipidemia, It is useful for reducing, preventing, improving, mitigating and treating the risk of developing arteriosclerosis.
  • the blood sugar concentration increase inhibitor of the present invention can suppress an increase in blood glucose concentration, particularly an increase in blood glucose concentration after a meal. Furthermore, the blood glucose level increase inhibitor of the present invention can adjust the blood glucose level in the body to a normal range by suppressing the increase in blood glucose level after meals, reducing the risk of developing diabetes, obesity, and arteriosclerosis. Useful for prevention, improvement, mitigation and treatment.
  • the blood GIP concentration increase inhibitor, blood insulin concentration increase inhibitor, postprandial blood triglyceride concentration reducer, and blood glucose concentration increase inhibitor may contain polyglutamic acid potassium salt as an active ingredient.
  • Polyglutamic acid in which the amino group of the carboxyl group and ⁇ -position of the ⁇ -position of glutamic acid is a peptide bond, the formula is represented by (-NH-CH (COOH) -CH 2 -CH 2 -CO-) n
  • the potassium salt of polyglutamic acid used in the present invention is one in which 50% or more of the hydrogen atoms of the carboxyl group in the above structural formula are substituted with potassium.
  • the potassium salt of polyglutamic acid used in the present invention is preferably one in which 60% of the hydrogen atoms of the carboxyl group in the structural formula are replaced by potassium, and more than 70% of the hydrogen atoms of the carboxyl group, It is preferable that 80% or more, further 90% or more, further 95% or more, and especially 99% or more are substituted with potassium, but substantially all of the carboxyl groups are substituted with potassium. Particularly preferred. Moreover, it is preferable that the carboxyl group which will be located in the terminal in the said structural formula is also substituted with potassium.
  • Polyglutamic acid potassium salt is more prominent in blood GIP concentration, blood insulin concentration, blood triglyceride concentration, and blood glucose concentration than polyglutamic acid and other polyglutamic acid salts Has an inhibitory effect. Therefore, the potassium salt of the polyglutamic acid can be used as the agent of the present invention, and can be used for producing the agent of the present invention. That the potassium salt of polyglutamic acid has an action to suppress an increase in blood GIP concentration, an action to suppress an increase in blood insulin concentration, an action to reduce blood triglyceride concentration after a meal, and an action to suppress an increase in blood sugar concentration It was not known until now. In addition, it is not known that the potassium salt of polyglutamic acid has an effect of preventing or improving obesity or insulin resistance.
  • the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention can be suitably used particularly for suppressing an increase in blood GIP concentration after a meal. Specifically, it is preferably used for suppressing an increase in blood GIP concentration after ingesting a diet containing both lipid and carbohydrate, particularly a diet rich in lipids, especially a diet rich in triacylglycerol. Can do.
  • the triacylglycerol contained in the meal is not particularly limited, and specific examples of the lipid component rich in triacylglycerol include butter, lard, fish oil, corn oil, rapeseed oil, olive oil, sesame oil and the like.
  • the carbohydrate components contained in the meal there are no particular restrictions on the carbohydrate components contained in the meal, and specific examples include cooked rice, starch, wheat flour, sugar, fructose, glucose, glycogen and the like.
  • the intake amount of the lipid and carbohydrate is not particularly limited as long as it is within the range included in a normal meal.
  • “inhibition of increase in blood GIP concentration” mainly means suppression of increase in blood GIP concentration that occurs after meals. The suppression of the increase in blood GIP concentration after a meal does not necessarily mean that the increase in blood GIP concentration caused after a meal is completely suppressed, but the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention is administered.
  • blood GIP concentration increase inhibitory action in the present invention is a GIP secretion inhibitory action that suppresses the increase in blood GIP concentration by suppressing GIP secretion from the gastrointestinal tract, and a decrease in blood GIP concentration. It is a concept that includes any GIP lowering action that suppresses an increase in blood GIP concentration.
  • “inhibition of increase in blood insulin concentration” means suppression of increase in blood insulin concentration that occurs after ingestion of foods mainly containing lipids and sugars.
  • the suppression of the increase in blood insulin concentration after a meal does not necessarily mean that the increase in blood insulin concentration caused after a meal is completely suppressed, and the blood insulin concentration increase inhibitor of the present invention is administered. It is a concept that also includes a moderation of the degree of increase in blood insulin concentration compared to the case where the blood insulin concentration is not.
  • the “inhibitory effect on the increase in blood insulin concentration” in the present invention includes an insulin secretion inhibitory effect that suppresses an increase in blood insulin concentration by suppressing insulin secretion from the pancreas, and a blood concentration by decreasing the blood insulin concentration. It is a concept that includes any of the insulin lowering actions that suppress the increase in intermediate insulin concentration.
  • the lipid is a lipid component contained in a general meal, and is not particularly limited as long as it enhances insulin secretion. Specifically, butter, lard, fish oil, corn oil, rapeseed oil, olive oil, sesame oil Etc.
  • the carbohydrate is a carbohydrate component contained in a general meal and is not particularly limited as long as it promotes insulin secretion. Specifically, cooked rice, starch, flour, sugar, fructose, glucose, Examples include glycogen.
  • the blood insulin level increase inhibitor of the present invention can also effectively suppress the rapid increase in blood insulin level caused when such lipids and carbohydrates are ingested together. Therefore, the blood insulin level increase inhibitor of the present invention can be used, for example, even when ingesting 5 g / 60 kg body weight or more of lipid and 10 g / 60 kg body weight or more of carbohydrate in one meal. The increase in concentration can be suppressed (closed) to a normal increase level.
  • the postprandial blood triglyceride concentration-reducing agent of the present invention reduces the blood triglyceride concentration after a meal (after ingesting foods, beverages, etc. containing normal carbohydrates, lipids, proteins, etc.) as shown in the Examples below. Can be made.
  • “inhibition of increase in blood glucose concentration” mainly means suppression of increase in blood glucose level after meals.
  • the suppression of the increase in blood glucose level after a meal does not necessarily mean that the increase in blood glucose level caused after a meal is completely suppressed.
  • “improvement” is a concept including improvement, prevention of deterioration, delay of progression, reversal of progression, and prevention of progression of a disease, symptom or condition.
  • prevention means prevention or delay of the onset of a disease or symptom in an individual or reduction of the risk of developing a disease or symptom in an individual.
  • the weight average molecular weight of the polyglutamic acid potassium salt used in the present invention is preferably about 500 or more, more preferably 1,000 or more, and even more preferably 2,000 or more, More preferably, it is 3,000 or more, and particularly preferably 5,000 or more.
  • the upper limit of the weight average molecular weight of the potassium polyglutamic acid used in the present invention is preferably about 5,000,000. From the standpoints of throat sensation, sliminess, ease of swallowing, and the like when the preparation is prepared, the viscosity thereof is preferably relatively low.
  • the weight average molecular weight of the potassium salt of polyglutamic acid used is 1,000,000. Or less, more preferably 500,000 or less.
  • the weight average molecular weight of the potassium salt of polyglutamic acid is preferably 500 to 5,000,000, and 1,000 to 1,000,000. More preferably, it is more preferably 2,000 to 500,000, still more preferably 3,000 to 500,000, still more preferably 4,000 to 400,000. It is particularly preferably from 3,000 to 300,000, particularly preferably from 6,000 to 240,000.
  • the weight average molecular weight can be measured, for example, by high performance liquid chromatography using a gel filtration column.
  • the inhibitory effect on the increase in blood insulin concentration of polyglutamic acid potassium salt is generally recognized regardless of the molecular weight of potassium polyglutamic acid, but if the weight average molecular weight is too large, the effect tends to be low.
  • the potassium salt of polyglutamic acid used in the blood insulin level increase inhibitor of the present invention has a markedly higher blood insulin level inhibitory effect than polyglutamic acid having a similar weight average molecular weight and metal salts other than potassium salt thereof. Indicates.
  • the weight average molecular weight of the potassium salt of polyglutamic acid used in the blood insulin level elevation inhibitor of the present invention is preferably 500 to 1,000,000.
  • the weight average molecular weight is more preferably 1,000 to 800,000, still more preferably 2,000 to 400,000. Is more preferably from 200,000, more preferably from 4,000 to 150,000, even more preferably from 5,000 to 50,000, and from 5,000 to 20,000. Particularly preferred is 6,000 to 12,000.
  • the potassium salt of polyglutamic acid generally has a postprandial blood triglyceride concentration reducing effect regardless of its molecular weight, but tends to be more effective on the low molecular weight side.
  • the weight average molecular weight of the potassium salt of polyglutamic acid used in the postprandial blood triglyceride concentration reducing agent of the present invention is preferably 500 to 5,000,000, more preferably 1,000 to 1,000,000. 2,000 to 500,000, more preferably 3,000 to 500,000, still more preferably 4,000 to 400,000, and 5,000 to 300,000. Particularly preferred is 6,000 to 240,000.
  • the inhibitory effect on the increase in blood glucose concentration of polyglutamic acid potassium salt is generally recognized regardless of the molecular weight of polyglutamic acid potassium salt.
  • the weight average molecular weight of the potassium salt of polyglutamic acid used in the blood glucose level elevation inhibitor of the present invention is preferably 500 to 5,000,000, more preferably 1,000 to 1,000,000. More preferably from 3,000 to 500,000, even more preferably from 3,000 to 500,000, even more preferably from 6,000 to 500,000, and from 8,000 to 400,000. More preferably, it is particularly preferably 10,000 to 300,000, and particularly preferably 12,000 to 240,000.
  • the potassium salt of polyglutamic acid used in the present invention is a polyglutamic acid or salt thereof produced by chemical synthesis or microorganisms, or a commercially available polyglutamic acid or salt thereof, as described in Examples below. It can be obtained by neutralizing with an aqueous potassium oxide solution. It can also be produced by microorganisms cultured in a mixed medium containing potassium.
  • the optical activity of glutamic acid constituting the potassium salt of polyglutamic acid may be D-form, L-form, or a mixture thereof.
  • Polyglutamic acid naturally glutamic acid is a polymer bound at position gamma, as the microorganism capable of producing poly glutamic acid in wild-type, for example, a portion of Bacillus (Bacillus) bacteria including Bacillus natto and its allied species ( Bacillus subtilis var. Chungkookjang , Bacillus licheniformis , Bacillus megaterium , Bacillus anthracis , Bacillus halodurans ), Natrialba aegyptiaca , Hydra, etc. [Ashiuchi, M., et al .: Appl. Microbiol. Biotechnol., 59, pp.9-14 (2002)].
  • polyglutamic acid is commercially produced as a food additive, cosmetic material, thickener and the like, and polyglutamic acid supplied by domestic and overseas polyglutamic acid manufacturers can be purchased (for example, domestic manufacturers: Nippon Polyglu, Ichimaru Falcos, Meiji Food Materia, etc., overseas manufacturers: BioLeaders, etc.).
  • the potassium salt of polyglutamic acid used in the present invention can suppress GIP secretion, insulin secretion, blood triglyceride concentration increase, and blood glucose concentration increase after intake of carbohydrates, lipids and / or proteins. And the inhibitory effect is remarkably excellent compared with polyglutamic acid and other polyglutamate.
  • the agent of the present invention may be the potassium salt of polyglutamic acid itself.
  • the agent of the present invention may contain an appropriate liquid or solid excipient or extender such as titanium oxide, calcium carbonate, distilled water, lactose, starch and the like.
  • the content of the potassium salt of polyglutamic acid in the agent of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100% by mass, more preferably 0.1 to 95% by mass, and 1 to 90%. More preferably, it is contained in an amount of 5% by mass to 85% by mass.
  • the potassium salt of polyglutamic acid alone can be administered to humans and animals by gastrointestinal administration, intraperitoneal administration, intravascular administration, intradermal administration, subcutaneous administration, etc. In addition, it can be ingested as an active ingredient in various foods, pharmaceuticals, pet foods and the like.
  • the concept is to suppress the increase in blood glucose level and to reduce, prevent, improve, alleviate, and treat the risk of developing obesity and diabetes.
  • Goods can be applied to foods such as food for specified health use.
  • oral solid preparations such as tablets and granules
  • oral liquid preparations such as oral liquids and syrups can be used.
  • the potassium salt of polyglutamic acid is mixed with an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a flavoring agent.
  • tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods.
  • a liquid preparation, a syrup, an elixir, etc. can be manufactured by a conventional method by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like.
  • the blending amount of the potassium salt of polyglutamic acid in each food or preparation is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100% by mass, more preferably 0.03 to 90% by mass, and The content is more preferably 1 to 80% by mass, particularly preferably 0.3 to 70% by mass, and particularly preferably 1 to 60% by mass.
  • the effective administration (intake) amount in each food or preparation is preferably 0.001 g / kg body weight to 1.0 g / kg body weight per day as the potassium salt of polyglutamic acid, and 0.003 g / kg body weight to The weight is more preferably 0.5 g / kg body weight, still more preferably 0.01 g / kg body weight to 0.2 g / kg body weight.
  • the agent of the present invention is preferably administered or ingested with or before or after a meal. More preferably, it is administered or ingested between 30 minutes before the start of the meal and 30 minutes after the end of the meal, and more preferably between 10 minutes before the start of the meal and 10 minutes after the end of the meal. it can.
  • after meal refers to a time period from the end of a meal until the carbohydrates in the ingested meal are generally absorbed from the intestine. More specifically, it is from immediately after the end of the meal (0 minutes) to 6 hours after the end of the meal, preferably from immediately after the end of meal (0 minutes) to 5 hours after the end of the meal. More preferably, immediately after the end of the meal (0 minutes) until 4 hours after the end of the meal, more preferably immediately after the end of the meal (0 minutes) until 3 hours after the end of the meal Yes (Diabete Care, 2001, 24 (4): 775-778).
  • the present invention provides, as one aspect thereof, the use of a polyglutamic acid potassium salt in the manufacture of a blood GIP concentration increase inhibitor, a blood insulin concentration increase inhibitor, a postprandial blood triglyceride concentration reducer, or a blood glucose concentration increase inhibitor.
  • a polyglutamic acid potassium salt in the manufacture of a blood GIP concentration increase inhibitor, a blood insulin concentration increase inhibitor, a postprandial blood triglyceride concentration reducer, or a blood glucose concentration increase inhibitor.
  • potassium polyglutamate for use in suppressing blood GIP concentration increase, blood insulin concentration increase, postprandial blood triglyceride concentration reduction or blood glucose concentration increase suppression.
  • the present invention provides, as yet another aspect, non-treatment of potassium salt of polyglutamic acid for suppressing blood GIP concentration increase, blood insulin concentration increase, post-meal blood triglyceride concentration reduction or blood glucose concentration suppression To provide general use.
  • the “non-therapeutic use” may be a use in a human or non-human animal or a sample derived therefrom.
  • the term “non-therapeutic” is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on a human body or a non-human animal for the purpose of treatment by a doctor or a medical worker.
  • the present invention provides, as yet another aspect, a method for suppressing an increase in blood GIP concentration, a method for suppressing an increase in blood insulin concentration, and a postprandial blood, comprising administering a potassium salt of polyglutamic acid to a subject.
  • a method for reducing the concentration of triglycerides or a method for suppressing an increase in blood glucose concentration is provided.
  • the subject of administration or ingestion of the agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a person who needs it, but obesity, metabolic syndrome, and a reserve group thereof are also preferred as subjects of administration or ingestion.
  • the waist is 85 cm or more for men and 90 cm or more for women
  • blood triglyceride is 150 mg / dL or more or HDL cholesterol is 40 mg /
  • metabolic syndrome is considered to satisfy at least three of abdominal circumference (102 cm or more for men, 88 cm or more for women), high neutral fat, low HDL, high blood pressure, and high fasting blood glucose. From these, it is preferable that these persons, including those in the reserve group corresponding to two or more, be subjects for administration or ingestion.
  • the fasting blood glucose level is 100 mg / dL or more
  • the fasting blood triglyceride value is 100 mg / dL or more
  • / or the fasting blood GIP value is 10 pg / mL or more. Is preferred.
  • a blood insulin level increase inhibitor it is preferable that a person having a fasting blood glucose level of 100 mg / dL or higher, or a fasting blood triglyceride level of 100 mg / dL or higher is a subject to be administered or ingested. Moreover, in the case of a postprandial blood triglyceride concentration-reducing agent, it is preferable that a person whose fasting blood triglyceride value is 100 mg / dL or more is a subject to be administered or ingested.
  • a person having a fasting blood glucose level of 100 mg / dL or more, or a fasting blood triglyceride value of 100 mg / dL or more is a subject to be administered or ingested.
  • the concentration was calculated by preparing a calibration curve using polyglutamic acid having a molecular weight of 880 k (manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.) as a standard product.
  • the weight average molecular weight was determined by using a plurality of polyglutamic acids having different molecular weights (trade names, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (trade names) obtained using pullulan (trade name: Shodex STANDARD P-82, manufactured by Showa Denko KK). : 1622-1411, 162-21401), manufactured by SIGMA-ALDRICH (trade names: P-4886, P-4761), manufactured by Meiji Food Materia (molecular weight 880 k)).
  • Method of measuring weight average molecular weight of potassium salt of polyglutamic acid-2 The weight average molecular weight of the low molecular weight polyglutamic acid potassium salt having a molecular weight of about 10 k was measured by gel filtration using a D-6000 (manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation) HPLC system.
  • the analysis conditions were as follows: TSKGel G3000PWXL gel filtration column (trade name, manufactured by Tosoh Corporation) was used as the analysis column, 0.1 M sodium sulfate was used as the eluent, the flow rate was 0.8 mL / min, the column temperature was 50 ° C., and UV detection was performed. The wavelength was 210 nm.
  • the weight average molecular weight was determined by using polyglutamic acid (Meiji Food Materia Co., molecular weight 9k), polyhydroxyproline (SIGMA-) whose weight average molecular weight was previously determined using pullulan (trade name: Shodex STANDARD P-82, manufactured by Showa Denko KK). Measurement was performed using ALDRICH, molecular weight 4k) as a standard product.
  • Metal analysis of polyglutamate was carried out by ion chromatography using a D-7000 (manufactured by Hitachi High-Technologies) HPLC system. Analytical conditions were Shodex IC YK-G for the guard column, Shodex IC YK-421 (both trade names, Showa Denko) for the analytical column, an eluent of 1.5 mM citric acid aqueous solution, and a flow rate of 1.0 mL. Detection was performed using an electric conductivity detector at a column temperature of 40 ° C./min. As standard samples, sodium standard solution (1000 ppm) and potassium standard solution (1000 ppm) manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd. were used, and calibration curves were prepared in the range of 10 to 100 mg / L for these standard products. Metal analysis of glutamate was performed.
  • Preparation Example 1 Preparation of polyglutamic acid potassium salt having a weight average molecular weight of 12,000 A 10% (w / w) aqueous solution of polyglutamic acid sodium salt having a weight average molecular weight of 9,000 (manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.) Was adjusted to pH 2 or lower using hydrochloric acid under ice-cooling. Subsequently, the generated acid precipitate was recovered by centrifugation at 8,000 rpm for 5 minutes (trade name: himacCR21GIII, manufactured by Hitachi Koki Co., Ltd.), and the resulting precipitate was washed with the same amount of distilled water. And again subjected to centrifugation.
  • the obtained precipitate was suspended in 300 mL of distilled water, and neutralized with an aqueous potassium hydroxide solution so that the pH was 7 or more.
  • This acid treatment and neutralization treatment with potassium hydroxide were performed again, 2.5 times the amount of ethanol was added to the obtained neutralized sample, and the mixture was allowed to stand overnight under ice cooling.
  • the precipitate produced by the addition of ethanol was collected by centrifugation at 14,000 rpm for 5 minutes (same as above), and the collected sample was dried under reduced pressure to obtain 27.4 g of a solid.
  • the weight average molecular weight of this sample was calculated to be 12,000 by the aforementioned analysis method. In this sample, an amount of potassium corresponding to the amount of carboxyl groups in polyglutamic acid was detected, and sodium was below the detection limit. Therefore, substantially all of the hydrogen atoms of the carboxyl groups were replaced with potassium. Was confirmed.
  • Preparation Example 2 Preparation of potassium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 240,000 5% (w / w) of sodium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 350,000 (manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.) 1 L of an aqueous solution was prepared and adjusted to pH 1 or lower using hydrochloric acid under ice cooling. Subsequently, the generated acid precipitate was recovered by centrifugation at 8,000 rpm for 5 minutes (trade name: himacCR21GIII, manufactured by Hitachi Koki Co., Ltd.), and the resulting precipitate was washed with the same amount of distilled water. And again subjected to centrifugation.
  • Preparation Example 3 Preparation of potassium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 6,000 20% (w / w) of sodium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 9,000 (manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.) 125 mL of an aqueous solution was prepared and adjusted to pH 1 or lower using hydrochloric acid. Subsequently, this PGA aqueous solution was incubated at 95 ° C. for 12 hours, and the resulting acid precipitate was recovered by centrifugation at 8,000 rpm for 5 minutes (trade name: himacCR21GIII, manufactured by Hitachi Koki Co., Ltd.).
  • the resulting precipitate was washed with the same amount of distilled water and again subjected to centrifugation. After repeating this washing operation twice, the obtained precipitate was suspended in 300 mL of distilled water, and neutralized with an aqueous potassium hydroxide solution so that the pH became 7 or more. This acid treatment and neutralization treatment with potassium hydroxide were performed again, 2.5 times the amount of ethanol was added to the obtained neutralized sample, and the mixture was allowed to stand overnight under ice cooling. The precipitate produced by the addition of ethanol was collected by centrifugation at 14,000 rpm for 5 minutes (same as above), and the collected sample was dried under reduced pressure to obtain 16.5 g of a solid. The weight average molecular weight of this sample was calculated to be 6,000 by the above analysis method.
  • mice 8 weeks old male mice (C57BL / 6J Jcl: manufactured by CLEA Japan, Inc.) were used for oral administration as described below using 7 mice in each group, blood was collected, and blood GIP concentration and blood were collected by the following methods. Insulin concentration and blood triglyceride concentration were measured.
  • Glucose manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • triolein Glyceryl trioleate: manufactured by Sigma
  • lecithin manufactured by egg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • albumin derived from bovine serum, manufactured by Sigma
  • a polyglutamate sample was added to this emulsion, and the final concentrations were 5 (w / w)% polyglutamate sample, 5 (w / w) glucose, 5 (w / w) triolein, emulsifier (lecithin 0). .2 (w / w)%, albumin 1.0 (w / w)%), orally administered samples were prepared.
  • the sample which added water instead of the polyglutamate as a control sample was prepared.
  • mice fasted overnight were subjected to initial blood collection using an heparinized hematocrit capillary tube (VITREX) from the orbital vein under ether anesthesia. Thereafter, the orally administered sample was orally administered with an oral sonde needle, and blood was collected from the orbital vein under ether anesthesia after 10 minutes, 30 minutes, 1 hour and 2 hours.
  • the oral dose for mice is shown in Table 1 below.
  • Blood GIP concentration measurement and evaluation Blood collected with a heparinized hematocrit capillary was stored under ice cooling until plasma separation, and then centrifuged at 11000 rpm for 5 minutes to obtain plasma. From the obtained plasma, the blood GIP concentration was measured using a Rat / Mouse GIP (Total) ELISA kit (manufactured by Linco Research / Millipore co., ELISA method). As a result of measuring the blood GIP concentration up to 2 hours after oral administration of the sample, it was found that the blood GIP concentration reached the maximum 10 minutes after the administration.
  • the difference ( ⁇ value) between the maximum value of the blood GIP concentration (10 minutes after administration) and the initial value (at the time of initial blood collection) is defined as the increase in the maximum GIP concentration. 2 (results of Test Example 1) and Table 3 (results of Test Example 2).
  • the salt of polyglutamic acid has an inhibitory effect on the increase in blood GIP concentration, and among them, the potassium salt of polyglutamic acid has a significantly excellent inhibitory effect on the increase in blood GIP concentration over a wide molecular weight range. I understood it.
  • GIP is known to play a role in inhibiting gastric acid secretion and gastric motility, enhancing glucose uptake in the presence of insulin in the presence of insulin, and inducing insulin resistance. Therefore, the potassium salt of polyglutamic acid should be suitably used for promoting digestion, preventing and improving stomach sag, and preventing and improving obesity and insulin resistance by effectively suppressing an increase in blood GIP concentration. it can.
  • Blood insulin level measurement and evaluation Blood collected with a heparinized hematocrit capillary was stored under ice cooling until plasma separation, and then centrifuged at 11000 rpm for 5 minutes to obtain plasma. From the obtained plasma, the blood insulin concentration was measured using an insulin measurement kit (manufactured by Morinaga Biochemical Laboratory, ELISA method). As a result of measuring the blood insulin concentration up to 2 hours after oral administration of the sample, it was found that the blood insulin concentration reached the maximum 10 minutes after the administration. Therefore, the difference ( ⁇ value) between the maximum value of blood insulin concentration (10 minutes after administration) and the initial value (at the time of initial blood collection) is defined as the increase in maximum insulin concentration, and the values when the control group is 100 are shown in the following table. 4 (result of Test Example 1) and Table 5 (result of Test Example 2).
  • polyglutamic acid sodium salt was found not to be significantly different from the control group, but the effect of suppressing an increase in blood insulin concentration was enhanced when the molecular weight was larger.
  • polyglutamic acid potassium salt showed an inhibitory effect on the increase in blood insulin concentration regardless of the molecular weight.
  • the polyglutamic acid potassium salt having a weight average molecular weight of 12,000 had a remarkably excellent effect of suppressing the increase in the maximum blood insulin concentration by 50% or more (up to about 45% in the control ratio).
  • the sodium salt of polyglutamic acid was not effective in suppressing the increase in blood insulin concentration when the weight average molecular weight was about 9,000, whereas the potassium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 12,000. It was found that the maximum blood insulin concentration was markedly suppressed. Furthermore, it has also been clarified that the polyglutamic acid potassium salt having a low molecular weight and a weight average molecular weight of 6,000 has the same effect of suppressing the increase in insulin concentration as the potassium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 12,000.
  • the sodium salt of polyglutamic acid tends to increase the action of suppressing the increase in blood insulin concentration when the molecular weight is larger, whereas the potassium salt of polyglutamic acid is unexpectedly low. It was also found that the effect of suppressing the increase in blood insulin concentration is further enhanced by the molecule. Since the lower the molecular weight, the lower the viscosity of polyglutamate, the easier the handling in the manufacturing process will be if a low molecular weight potassium salt of polyglutamic acid can be used.
  • the blood insulin level increase inhibitor of the present invention is in the form of an oral liquid
  • a low-molecular potassium salt of polyglutamic acid is used, so that the throat, mucus, and swallowing during drinking can be used.
  • the liquid agent can be made excellent in ease of use.
  • the potassium salt of polyglutamic acid can be suitably used for the prevention and improvement of obesity and diabetes by effectively suppressing the secretion of insulin after meal.
  • Blood triglyceride concentration measurement and evaluation Blood collected with a heparinized hematocrit capillary was stored under ice cooling until plasma separation, and then centrifuged at 11000 rpm for 5 minutes to obtain plasma. From the resulting plasma, blood triglyceride concentration was measured using Triglyceride E-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, GPO / DAOS method). Based on each measurement result of blood triglyceride concentration from 2 hours after oral administration of the sample, the difference between the maximum blood triglyceride concentration and the initial value (at the time of initial blood collection) ( ⁇ value) is the increase in maximum triglyceride concentration. The values when the control group is defined as 100 are shown in Table 6 (result of Test Example 1) and Table 7 (Result of Test Example 2) below.
  • the potassium salt of polyglutamic acid can be suitably used for prevention and improvement of hyperlipidemia and arteriosclerosis by effectively suppressing the triglyceride concentration in the blood after meal.
  • Blood glucose concentration measurement and evaluation The blood glucose level was immediately measured from blood collected with a heparinized hematocrit capillary using a simple blood glucose measuring device ACCU-CHEK (trade name, manufactured by Roche Dagnostics). As a result of measuring the blood glucose level up to 2 hours after oral administration of the sample, it was found that the blood glucose level reached the maximum 10 minutes after administration. Therefore, the difference ( ⁇ value) between the maximum value of blood glucose (10 minutes after administration) and the initial value (at the time of initial blood collection) is defined as the increase in maximum blood glucose concentration, and the values when the control group is 100 are shown in Table 8. .
  • the potassium salt of polyglutamic acid can be suitably used for the prevention and improvement of diabetes, obesity, arteriosclerosis, etc., by effectively suppressing a rapid increase in blood glucose concentration.

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Abstract

　ポリグルタミン酸のカリウム塩を有効成分として含有する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤。

Description

血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤
　本発明は、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤に関する。
　ＧＩＰ(Gastric　inhibitory　polypeptideまたはglucose-dependent　insulinotrophic　polypeptide）は、消化管ホルモンの一つであり、摂食時に小腸に存在するＫ細胞から分泌される。ＧＩＰには、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用が知られている（非特許文献１～３参照）。
　また、ＧＩＰは、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込みを亢進することが知られている。そのため、ＧＩＰの作用が肥満の一要因になっているとも考えられ、事実、ＧＩＰの機能を阻害すると、肥満が抑制されるとの報告がある（非特許文献４参照）。
　さらに、ＧＩＰはインスリン抵抗性の一因となることが報告されている（非特許文献４参照）。インスリン抵抗性を発症すると、インスリンによる糖の吸収作用が低下し、その結果、高インスリン血症を引き起こす。高インスリン血症は、肥満をはじめとする様々な生活習慣病の発症につながる根本的な原因であるとも言われており、インスリン抵抗性の予防・改善は生活習慣病のリスク軽減の面からも重要である。
　このように、ＧＩＰを効果的に抑制することができれば、消化促進、胃もたれの改善、肥満やインスリン抵抗性の予防・改善等の効果が期待できる。
　これまでの研究によって、ＧＩＰの機能を阻害する物質として、３－ブロモ－５－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オール（ＢＭＰＰ）やピラゾロピリミジン化合物が知られている。また、食後ＧＩＰの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている（特許文献１及び２、非特許文献５～１０参照）。しかしながら、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。
　インスリンは、すい臓の膵β細胞から分泌されるペプチドホルモンの一種で、上昇した血糖値を下げ正常な値に保つ働きしている。主な生理的作用としては、筋肉組織における糖、アミノ酸等の取込み促進、タンパク質の合成促進、脂肪組織における糖の取込みと利用促進、脂肪合成の促進と分解・燃焼の抑制、タンパク質の合成促進などが挙げられる。
　インスリンの分泌は、主にグルコースにより促進される。食事等により体内に糖が取込まれ血糖値（血中グルコース濃度）が上昇すると、上昇した血糖値を下げるためにインスリンが分泌されて血中インスリン濃度が上昇する。このようにインスリンの分泌は、血糖値を一定の値に保ち、糖尿病を防ぐために非常に重要であるといえる。
　しかし一方で、高血糖状態によるインスリンの分泌が続くと、インスリンの標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織においてインスリン抵抗性が生じることが知られている。インスリン抵抗性が生じると、血糖降下作用の不足を補おうと膵臓からインスリンがさらに多く分泌されるようになる。このようなインスリンの過剰分泌が繰り返されると、最終的は膵臓が疲弊し、膵β細胞からのインスリンの分泌能そのものが低下する。その一方で各標的臓器のインスリン抵抗性は増大したままの状態となる。こうして、生体内での一連のインスリン作用機構がうまく機能しなくなると、糖尿病等の生活習慣病になりやすい体質を招き、高じて肥満やＩＩ型糖尿病（高血圧症）等を発症することが知られている（非特許文献１１）。
　これまでは、血中インスリン分泌量は血糖値、すなわち糖質の摂取量に依存して変化すると考えられてきた。しかし、近年、血中インスリン濃度の上昇が、糖質の摂取のみならず脂質の摂取とも相関関係が認められることが報告されている（特許文献３参照）。特許文献３によれば、糖質及び脂質を共に摂取した場合、糖質を単独で摂取した場合におけるインスリン分泌量を超えた、過剰なインスリン分泌が起こることが確かめられている。さらに、このような糖と脂質の同時摂取による過剰なインスリン分泌が、肥満と相関性の高い因子であることも確認されている。
　一方で、高血糖や高脂血症自体が心血管イベントの独立した危険因子であることも報告されている（非特許文献１２、１３）。また、高血糖については、空腹時高血糖と循環器疾患が原因で死亡する確率との相関は低いが、糖負荷試験（ＯＧＴＴ）２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖者では、その血糖値と循環器疾患が原因で死亡する確率との相関が高いことが報告されている（非特許文献１３）。さらに、血管内皮細胞を高血糖の状態で培養した場合、継続的に高血糖の状態にした場合よりも断続的に高血糖の状態にした場合に細胞のアポトーシスが高頻度に起こること（非特許文献１４）も報告されている。
　更に、健常者と比較し、Ｉ型糖尿病ではインスリン分泌が低いこと、ＩＩ型糖尿病では食後早期のインスリン分泌反応が低いのが特質である。健常者の食後血糖値は、インスリンにより調節され、通常、食事に反応して７．８ｍｍｏｌ/Ｌ(１４０ｍｇ/ｄＬ)よりも上昇することはなく、一般的に２～３時間以内に食前値に戻る（非特許文献１５、１６）。しかしながら、インスリン作用が低下しているＩ型およびＩＩ型糖尿病患者では、極めて頻繁に食後高血糖の現象が認められる。更に、食後高血糖は進行性のインスリン作用の低下やβ細胞機能（インスリン分泌低下）という臨床的に明らかな糖尿病よりも前に生じる現象であり、食後の高血糖を防ぐことは、糖尿病、動脈硬化症の予防にもつながると考えられている。
　このような観点から、食後高血糖の改善のために、小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα－グルコシダーゼ阻害薬の投与や、インスリンの分泌を促すスルフォニウムウレア系製剤、速効型インスリン分泌促進薬等の投与が行われている。
　しかし、α－グルコシダーゼ阻害薬は、糖質摂取前の投与でないと効果が発揮できないこと、単糖であるグルコース摂取による血糖濃度上昇には作用しないこと、大腸内での糖の異常発酵による下痢・ガスの貯留などの腸管症状が問題となっている。また、スルフォニウムウレア系製剤は糖質摂取前の投与でないと効果が発揮できないことや過剰に投与するとインスリンの過剰分泌を招き、低血糖を来すことがあり、注意が必要である。さらにこれら医療用合成製剤は、処方箋を必要とし、簡易には入手できない。また、種々の副作用を伴うことがあり、その使用にあたっては医師の厳格な管理・指導が必要である。
　トリグリセリドは中性脂質の一種で、血液中に含まれる中性脂質のほとんどはトリグリセリドである。血液中において、トリグリセリド濃度の高い状態が継続すると高トリグリセリド血症や高脂血症を引き起こすことが知られている。高脂血症は、動脈硬化症の原因であると考えられており、心疾患や脳血管障害等の疾患を引き起こす最初の引き金となる。
　一般に、血中トリグリセリド濃度の変化は、食事の影響を強く受けており、薬物のみで完全にコントロールすることは困難であると言われている。そのため、薬物療法以上に食事として摂取する脂質の質が注目され、例えば、リノール酸、リノレン酸を中心とする高度不飽和脂肪酸を摂取することで、血中トリグリセリド濃度を低下させることが推奨されている。しかし、高度不飽和脂肪酸の摂りすぎは生体内で過酸化脂肪酸の生成を招き、種々の成人病を誘発する可能性が指摘されている。
　このような事情から、安全性が高く、日常的に投与あるいは摂取しても副作用が生じない方法で、血中のトリグリセリド濃度上昇を抑制することが望まれている。近年、安全かつ有効に血中トリグリセリドの濃度上昇を抑える物質として、脂質の吸収を抑えるキタンサンガム及びアルギン酸プロピレングリコールエステル（特許文献４参照）、キトサン（特許文献５参照）、加工澱粉（特許文献６参照）が報告されている。
　ポリグルタミン酸は、その保水力の高さから保湿剤、吸収剤等として食品、医療、化粧品等の分野において広く使用されており、安全性の高い生分解性ポリマーとして注目されている。ポリグルタミン酸には、小腸からのカルシウム吸収促進作用や血圧上昇抑制作用があることが報告されている（例えば、特許文献７、８参照）。また、血糖値上昇を抑制するために、ポリグルタミン酸を用いた血糖値改善剤が提案されている（特許文献９参照）。更に、ポリグルタミン酸には中性脂質の吸収を抑制する効果があり、高中性脂肪血症の治療、改善、発症の抑制に使用できることが報告されている（特許文献１０参照）。
　しかし、ポリグルタミン酸の特定の塩に関する薬理効果についてはこれまで報告がない。
国際公開第０１／８７３４１号パンフレット 特開２００６－２１３５９８号公報 特開２００８－１４５１３６号公報 特開平５－１８６３５６号公報 特開平３－２９０１７０号公報 特開２００４－２６９４５８号公報 特開平５－９５７６７号公報 特開２００８－２５５０６３号公報 特開２００５－２００３３０号公報 特開２００９－１７３６３４号公報
J．C．Brownら、Canadian　J　Physiol　Pharmacol　47：113-114，1969 J．M．Falkoら、J．Clin　Endocrinol　Metab　41(2)：260-265，1975 消化管　機能と病態、1981年、中外医学社、P205-216 Nat.　Med．8(7)：738-42,　2002 Diabet　Med．13(4)：358-64，1996 Br.　J.　Nutr．74(4):539-56，1995 Reprod.　Nutr.　Dev．32(1)：11-20，1992 Br.　J.　Nutr．64(1)：103-10，1990 Diabet　Med．7(6)：515-20，1990 Br.　J.　Nutr．53(3)：467-75，1985 J.　Clin.　Invest.　75(3):809-17，1985 Diabetes　Care．1999；22：920－924 Arch.　Intern.　Med．2001；161：397－405 Am.　J.　Physiol.　Endocrinol.　Metab.　2001；281：E924－930 Diabetes　Care　2001；24（4）：775－778 J.　Clin.　Invest.　1988；81（2）：442－448
　本発明は、医薬又は食品用途として有用な血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、食後に血中ＧＩＰ濃度が上昇した結果引き起こされる、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化の促進、または肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置のための医薬又は非医薬用途である食品用途として有用な血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。
　また、本発明は、食後の血中インスリン濃度上昇を抑制する血中インスリン濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。また、血中インスリン濃度上昇の結果引き起こされる肥満や糖尿病を予防・改善するのに有用な血中インスリン濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、食後のインスリン濃度上昇を抑えることで、肥満や糖尿病の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置のための医薬又は非医薬用途である食品用途として有用な血中インスリン濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。
　また、本発明は、医薬又は食品用途として有用な食後血中トリグリセリド濃度低減剤を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、食後に血中のトリグリセリド濃度を低減し、高トリグリセリド血症、高脂血症や動脈硬化症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置のための医薬用途又は非医薬用途である食品用途として有用な食後血中トリグリセリド濃度低減剤を提供することを課題とする。
　また、本発明は、食後の血糖濃度上昇を抑制しうる血糖濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。また、血糖濃度の上昇の結果引き起こされる糖尿病や肥満、動脈硬化症を予防・改善するのに有用な血糖濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、食後の血糖濃度上昇を抑えることで、糖尿病や肥満、動脈硬化症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置のための医薬又は非医薬用途である食品用途として有用な血糖濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、ポリグルタミン酸及びその塩のＧＩＰ分泌抑制作用について検討したところ、ポリグルタミン酸のカリウム塩が、食後のＧＩＰ分泌を顕著に抑制し、消化促進、胃もたれ改善、または肥満やインスリン抵抗性の予防・改善に特に有用であることを見出した。
　また、本発明者らは、ポリグルタミン酸の塩に食後の血中インスリン濃度上昇を抑制する効果があることを見い出した。さらに、ポリグルタミン酸の塩の中でも、カリウム塩に特に優れた血中インスリン濃度上昇を抑制する効果があることを見出した。
　また、本発明者らは、ポリグルタミン酸の塩に食後の血中トリグリセリド濃度上昇を抑制する効果があることを見い出した。さらに、該ポリグルタミン酸の塩の中でも、カリウム塩には、食後の血中トリグリセリド濃度を低下させる効果があることを見出した。
　また、本発明者らはポリグルタミン酸のカリウム塩に優れた血糖濃度上昇抑制効果があることを見出した。
　本発明はこれらの知見に基づき完成するに至ったものである。
　本発明によれば、下記の手段が提供される。
＜１＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜２＞血中インスリン濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜３＞食後血中トリグリセリド濃度低減剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜４＞血糖濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜５＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤が、食後の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤である、＜１＞記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜６＞血中インスリン濃度上昇抑制剤が、食後の血中インスリン濃度上昇抑制剤である、＜２＞記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜７＞血糖濃度上昇抑制剤が、食後の血糖濃度上昇抑制剤である、＜４＞記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
＜８＞血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
＜９＞血中インスリン濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
＜１０＞食後の血中トリグリセリド濃度の低減において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
＜１１＞血糖濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
＜１２＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
＜１３＞血中インスリン濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
＜１４＞食後の血中トリグリセリド濃度低減のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
＜１５＞血糖濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
＜１６＞ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制する方法。
＜１７＞ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血中インスリン濃度上昇を抑制する方法。
＜１８＞ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、食後の血中トリグリセリド濃度を低減する方法。
＜１９＞ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血糖濃度上昇を抑制する方法。
　本発明の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤は、血中のＧＩＰ濃度上昇、特に食後における血中ＧＩＰ濃度の上昇を抑制することができる。さらに、本発明の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤は、血中のＧＩＰ濃度上昇を効果的に抑制することで、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化の促進、および肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置に有用である。
　本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤は、血中のインスリン濃度上昇、特に食後における血中のインスリン濃度上昇を抑制することができる。さらに、本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤は、血中の過度のインスリンの濃度上昇を抑制することで食後の体内のインスリン作用機構を正常な範囲に調節することができ、肥満や糖尿病の予防・改善に有用である。
　本発明の食後血中トリグリセリド濃度低減剤は、食後における血中のトリグリセリド濃度を低下させることができる。さらに、本発明の血中トリグリセリド濃度低減剤は、血中脂質濃度を正常な範囲に調節し、高トリグリセリド血症、高脂血症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、さらには動脈硬化症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置に有用である。
　本発明の血糖濃度上昇抑制剤は、血糖濃度上昇、特に食後における血糖濃度上昇を抑制することができる。さらに、本発明の血糖濃度上昇抑制剤は、食後の血糖濃度上昇を抑制することで体内の血糖値を正常な範囲に調節することができ、糖尿病や肥満、動脈硬化症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置に有用である。
　本発明の上記及び他の特徴及び利点は、下記の記載からより明らかになるであろう。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤、及び血糖濃度上昇抑制剤（以下、これらを含む上位概念として本発明の剤（Ａｇｅｎｔ）なる用語を用いることがある。）は、ポリグルタミン酸のカリウム塩を有効成分として含有する。ポリグルタミン酸は、グルタミン酸のγ位のカルボキシル基とα位のアミノ基がペプチド結合したもので、その構造式は(-NH-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-)nで表されるが、本発明に用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩は、前記構造式におけるカルボキシル基の水素原子の５０％以上がカリウムに置換されたものである。本発明に用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩は、前記構造式においてカルボキシル基の水素原子の６０％がカリウムに置換されたものであることが好ましく、さらに上記カルボキシル基の水素原子の７０％以上、さらに８０％以上、さらに９０％以上、さらに９５％以上、殊更９９％以上がカリウムに置換されたものであることが好ましいが、実質的にすべてのカルボキシル基がカリウムに置換されたものであることが特に好ましい。また、前記構造式において末端に位置することになるカルボキシル基も、カリウムで置換されたものであることが好ましい。
　ポリグルタミン酸のカリウム塩は、ポリグルタミン酸や、他のポリグルタミン酸の塩に比べて血中のＧＩＰ濃度上昇、血中のインスリン濃度の上昇、血中のトリグリセリド濃度の上昇、及び血糖濃度の上昇を顕著に抑制する作用を有する。従って、当該ポリグルタミン酸のカリウム塩は、本発明の剤として使用することができ、また、本発明の剤を製造するために使用することができる。ポリグルタミン酸のカリウム塩に血中ＧＩＰ濃度の上昇を抑制する作用、血中インスリン濃度上昇を抑制する作用、食後の血中トリグリセリド濃度を低減する作用、及び血糖濃度上昇を抑制する作用があることは今まで知られていなかった。また、ポリグルタミン酸のカリウム塩に肥満やインスリン抵抗性の予防・改善効果があることも知られていない。
　本発明の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤は、特に、食後の血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するために好適に用いることができる。具体的には、脂質及び糖質を共に含む食事、特に脂質を多く含む食事、そのなかでもトリアシルグリセロールを多く含む食事を摂取した後の血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するために好適に用いることができる。
　食事中に含まれるトリアシルグリセロールについては特に制限はなく、トリアシルグリセロールを多く含む脂質成分としては、具体的には、バター、ラード、魚油、コーン油、なたね油、オリーブ油、ごま油などが挙げられる。
　食事中に含まれる糖質成分についても特に制限はなく、具体的には、米飯、澱粉、小麦粉、砂糖、果糖、ぶどう糖、グリコーゲンなどが挙げられる。
　また、上記脂質及び糖質の摂取量としては、通常の食事に含まれる範囲の摂取量であれば特に制限されない。
　本発明において、「血中ＧＩＰ濃度上昇抑制」とは、主として、食後に生じる血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制することをいう。食後の血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制は、食後に引き起こされる血中ＧＩＰの濃度の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、本発明の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤を投与していない場合に比べて、血中ＧＩＰ濃度の上昇度合を穏やかにすることをも含む概念である。そして、本発明における「血中ＧＩＰ濃度上昇抑制作用」は、消化管からのＧＩＰ分泌を抑制することで血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するＧＩＰ分泌抑制作用、及び血中ＧＩＰ濃度を低下させることにより血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するＧＩＰ低下作用のいずれをも含む概念である。
　本発明において、「血中インスリン濃度上昇抑制」とは、主として脂質や糖質を含む食物を摂取した後に生じる血中インスリンの濃度上昇を抑制することを意味する。食後の血中インスリンの濃度上昇の抑制は、食後に引き起こされる血中インスリンの濃度の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤を投与していない場合に比べて、血中インスリン濃度の上昇度合を穏やかにすることをも含む概念である。
　また、本発明における「血中インスリン濃度上昇抑制作用」は、すい臓からのインスリン分泌を抑制することで血中インスリン濃度上昇を抑制するインスリン分泌抑制作用、及び血中インスリン濃度を低下させることにより血中インスリン濃度上昇を抑制するインスリン低下作用のいずれをも含む概念である。
　上記脂質とは、一般的な食事中に含まれる脂質成分であり、インスリン分泌を高めるものであれば特に制限はなく、具体的には、バター、ラード、魚油、コーン油、なたね油、オリーブ油、ごま油などが挙げられる。
　上記糖質とは、一般的な食事中に含まれる糖質成分であり、インスリン分泌を促すものであれば特に制限はなく、具体的には、米飯、澱粉、小麦粉、砂糖、果糖、ぶどう糖、グリコーゲンなどが挙げられる。
　また、上記糖質を脂質と共に摂取すると、糖質を単独で摂取した場合に比べて血中インスリン濃度の上昇が促進されることが知られている。本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤は、このような脂質と糖質とを共摂取したときに引き起こされる血中インスリン濃度の急激な上昇をも効果的に抑制することができる。したがって、本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤は、例えば、１回の食事で５ｇ／６０ｋｇ体重以上の脂質と１０ｇ／６０ｋｇ体重以上の糖質とを摂取した場合であっても、血中インスリン濃度の上昇を正常な上昇レベルに抑える（近づける）ことができる。
　本発明の食後血中トリグリセリド濃度低減剤は、後述の実施例で示すように、食後（通常の糖質・脂質・蛋白質等を含む食品、飲料などを摂取した後）の血中トリグリセリド濃度を低下させることができる。
　本発明において、「血糖濃度上昇抑制」とは、主として食後の血糖値の上昇を抑制することを意味する。食後の血糖濃度上昇の抑制は、食後に引き起こされる血糖値の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、本発明の血糖濃度上昇抑制剤を投与していない場合に比べて、血糖値の上昇度合を穏やかにすることをも含む概念である。
　本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の、好転、悪化の防止、進行の遅延、進行の逆転、進行の防止を含む概念である。
　本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止若しくは遅延、又は、個体において疾患若しくは症状が発症する危険性を低下させることをいう。
　本発明において用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩の分子量としては、重量平均分子量が約５００以上であることが好ましく、１，０００以上であることがより好ましく、２,０００以上であることがさらに好ましく、３,０００以上であることがさらに好ましく、５，０００以上であることが特に好ましい。また、本発明において用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量の上限は約５，０００，０００であるのが好ましいが、製造面、及び本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤を経口用液体製剤としたときの喉ごし、ぬるつき、嚥下のしやすさなどの観点から、その粘度が比較的低い方が好ましく、使用されるポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量は１，０００,０００以下であることがより好ましく、５００,０００以下であることがさらに好ましい。
　ポリグルタミン酸のカリウム塩の顕著な血中ＧＩＰ濃度上昇抑制効果は、ポリグルタミン酸のカリウム塩の分子量に関わらず全般的に認められるが、ポリグルタミン酸のカリウム塩の分子量がある程度大きいほうがよりＧＩＰ濃度上昇抑制効果に優れている。
　そのため、より効果的に血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するためには、ポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量は５００～５，０００，０００であることが好ましく、１，０００～１，０００,０００であることがより好ましく、２，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、３，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、４，０００～４００,０００であることがさらに好ましく、５，０００～３００,０００であることが特に好ましく、６，０００～２４０，０００であることがとりわけ好ましい。重量平均分子量の測定は、例えば、ゲルろ過カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより行うことができる。
　ポリグルタミン酸のカリウム塩の血中インスリン濃度上昇抑制効果は、ポリグルタミン酸のカリウム塩の分子量にかかわらず全般的に認められるが、重量平均分子量が大きすぎると効果が低くなる傾向がある。
　本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤に用いるポリグルタミン酸のカリウム塩は、同じような重量平均分子量を有するポリグルタミン酸及びそのカリウム塩以外の金属塩に比べて際立って高い血中インスリン濃度上昇抑制効果を示す。本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤に用いるポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量は５００～１，０００,０００であることが好ましい。より際立った血中インスリン濃度上昇抑制効果を奏する観点から、当該重量平均分子量は、１,０００～８００,０００であることがより好ましく、２，０００～４００,０００であることがさらに好ましく、３０００～２００,０００であることがさらに好ましく、４，０００～１５０，０００であることがさらに好ましく、５，０００～５０，０００であることがさらに好ましく、５，０００～２０，０００であることが特に好ましく、６，０００～１２，０００であることがとりわけ好ましい。
　ポリグルタミン酸のカリウム塩は、その分子量に関わらず全般的に食後血中トリグリセリド濃度低減効果を有するが、低分子量側でより効果が高い傾向がある。
　本発明の食後血中トリグリセリド濃度低減剤に用いるポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量は５００～５，０００，０００であることが好ましく、１，０００～１，０００,０００であることがより好ましく、２，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、３，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、４，０００～４００,０００であることがさらに好ましく、５，０００～３００,０００であることが特に好ましく、６，０００～２４０，０００であることがとりわけ好ましい。
　ポリグルタミン酸のカリウム塩の血糖濃度上昇抑制効果は、ポリグルタミン酸カリウム塩の分子量に関わらず全般的に認められる。
　本発明の血糖濃度上昇抑制剤に用いるポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量は５００～５，０００，０００であることが好ましく、１，０００～１，０００,０００であることがより好ましく、２，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、３，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、６，０００～５００,０００であることがさらに好ましく、８，０００～４００，０００であることがさらに好ましく、１０，０００～３００，０００であることが特に好ましく、１２，０００～２４０，０００であることがとりわけ好ましい。
　本発明に用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩は、化学的合成や微生物によって生産したポリグルタミン酸又はその塩、あるいは市販されているポリグルタミン酸又はその塩を、後述する実施例に記載されているように水酸化カリウム水溶液を用いて中和することで得ることができる。また、カリウムを含有する混合培地で培養した微生物によって生産することもできる。ポリグルタミン酸のカリウム塩を構成するグルタミン酸の光学活性はＤ体でもＬ体でもよく、それらの混合物でもよい。天然のポリグルタミン酸は、グルタミン酸がγ位で結合した重合体であり、野生型でポリグルタミン酸を生産する微生物としては、例えば、納豆菌を含む一部のバチルス（Bacillus）属細菌とその近縁種（Bacillus　subtilis　var．chungkookjang、Bacillus　licheniformis、Bacillus　megaterium、Bacillus　anthracis、Bacillus　halodurans）や、Natrialba　aegyptiaca、Hydra等を挙げることができる［Ashiuchi，M.，et　al.:Appl．Microbiol．Biotechnol.，59，pp.9-14(2002)］。また、遺伝子組換え技術を用いたポリグルタミン酸の生産例としては、プラスミドにて遺伝子導入された組換え枯草菌（Bacillus　subtilis　ISW1214株）において約9g/L/5日［Ashiuchi，M.，et　al.:Biosci．Biotechnol．Biochem.，70，pp.1794-1797(2006)］、プラスミドにて遺伝子導入された組換え大腸菌において約4g/L/1.5日[Jiang，H.，et　al.:Biotechnol．Lett.，28，pp.1241-1246(2006)]の生産性が得られることが知られている。或いは、ポリグルタミン酸は、食品添加物、化粧品素材及び増粘剤等として商業的に生産されており、国内及び海外のポリグルタミン酸メーカーが供給するポリグルタミン酸を購入することもできる（例えば、国内メーカー：日本ポリグル、一丸ファルコス、明治フードマテリア等、海外メーカー：バイオリーダース等）。
　本発明に用いられるポリグルタミン酸のカリウム塩は、糖質、脂質及び／又は蛋白質を摂取した後のＧＩＰ分泌、インスリン分泌、血中トリグリセリドの濃度上昇、及び血糖濃度上昇を抑制することができる。しかもその抑制効果は、ポリグルタミン酸や他のポリグルタミン酸塩と比較して顕著に優れている。
　本発明の剤は、前記ポリグルタミン酸のカリウム塩そのものであってもよい。また、本発明の剤は、ポリグルタミン酸のカリウム塩の他に、例えば酸化チタン、炭酸カルシウム、蒸留水、乳糖、デンプン等の適当な液体または固体の賦形剤または増量剤を含んでもよい。本発明の剤中のポリグルタミン酸のカリウム塩の含有量は特に制限されないが、０．０１～１００質量％含まれるのが好ましく、０．１～９５質量％含まれるのがより好ましく、１～９０質量％含まれるのが更に好ましく、５～８５質量％含まれるのが特に好ましい。
　本発明の剤を食品や医薬品等の用途に用いる場合、ポリグルタミン酸のカリウム塩を単体でヒト及び動物に、消化管内投与、腹腔内投与、血管内投与、皮内投与、皮下投与等により投与できる他、各種食品、医薬品、ペットフード等に有効成分として配合して摂取することができる。
　食品としては、一般食品のほか、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤であれば、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化促進、および肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置を、血中インスリン濃度上昇抑制剤であれば、血中のインスリン濃度の上昇抑制、肥満や糖尿病の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置を、食後血中トリグリセリド濃度低減剤であれば、食後の血中のトリグリセリド濃度の低減、高トリグリセリド血症、高脂血症や動脈硬化症の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置を、血糖濃度上昇抑制剤であれば、血糖濃度上昇抑制、肥満や糖尿病の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置を、それぞれコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容食品、病者用食品、特定保健用食品等の食品に応用できる。医薬品として使用する場合は、例えば、錠剤、顆粒剤等の経口用固形製剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤とすることができる。
　なお、本発明の剤として経口用固形製剤を調製する場合には、ポリグルタミン酸のカリウム塩に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯味剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
　上記各食品や製剤中のポリグルタミン酸のカリウム塩の配合量は特に制限されないが、０．０１～１００質量％含まれるのが好ましく、０．０３～９０質量％含まれるのがより好ましく、０．１～８０質量％含まれるのが更に好ましく、０．３～７０質量％含まれるのが特に好ましく、１～６０質量％含まれるのが殊更好ましい。
　上記各食品や製剤中の有効投与（摂取）量は、ポリグルタミン酸のカリウム塩として、１日当たり０．００１ｇ／ｋｇ体重～１．０ｇ／ｋｇ体重とするのが好ましく、０．００３ｇ／ｋｇ体重～０．５ｇ／ｋｇ体重とするのがより好ましく、０．０１ｇ／ｋｇ体重～０．２ｇ／ｋｇ体重とするのが更に好ましい。
　本発明の剤は、食事とともに又は食事の前後に投与又は摂取することが好ましい。より好ましくは食事開始の３０分前から食事終了後３０分を経過するまでの間、さらに好ましくは食事開始の１０分前から食事終了後１０分を経過するまでの間に投与又は摂取することができる。
　本明細書において「食後」とは食事終了直後から、摂取した食事中の炭水化物が腸からおおむね吸収されるまでの時間帯を指す。より具体的には、食事終了直後（０分）から食事終了後６時間を経過するまでの間であり、好ましくは食事終了直後（０分）から食事終了後５時間を経過するまでの間であり、より好ましくは食事終了直後（０分）から食事終了後４時間を経過するまでの間であり、さらに好ましくは食事終了直後（０分）から食事終了後３時間を経過するまでの間である（Ｄｉａｂｅｔｅ　Ｃａｒｅ，　２００１，　２４（４）：７７５－７７８）。
　本発明は、その一態様として、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中インスリン濃度上昇抑制剤、食後血中トリグリセリド濃度低減剤又は血糖濃度上昇抑制剤の製造におけるポリグルタミン酸のカリウム塩の使用を提供する。
　また、本発明は、別の態様として、血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制、血中インスリン濃度上昇の抑制、食後の血中トリグリセリド濃度の低減又は血糖濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩を提供する。
　また、本発明は、さらに別の態様として、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制、血中インスリン濃度上昇抑制、食後の血中トリグリセリド濃度低減又は血糖濃度の抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用を提供する。本発明において「非治療的使用」とは、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得る。また、「非治療的」とは、医療行為、すなわち医師又は医療従事者による治療を目的とした人体又は非ヒト動物への処置行為を含まない概念である。
　また、本発明は、さらに別の態様として、ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制する方法、血中インスリン濃度上昇を抑制する方法、食後の血中トリグリセリド濃度を低減する方法又は血糖濃度上昇を抑制する方法を提供する。
　本発明の剤の投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されないが、肥満やメタボリックシンドローム者やその予備群も投与又は摂取対象者として好ましい。肥満の基準としては、日本においては、標準とされるＢＭＩは２２とされているため、ＢＭＩ＝２２以上の者が好ましく、ＢＭＩ＝２５以上の者がより好ましい。一方、欧米においては、肥満の基準としては、ＢＭＩが２５以上は過体重とされているため、ＢＭＩ＝２５以上の者が好ましく、ＢＭＩ＝３０以上の者がより好ましい。メタボリックシンドロームの診断基準では、日本人の場合、男性であればウエストが８５ｃｍ以上、女性であれば９０ｃｍ以上の者であって、（１）血中トリグリセリドが１５０ｍｇ/ｄＬ以上又はＨＤＬコレステロールが４０ｍｇ/ｄＬ未満であること、（２）高血糖（空腹時血糖が１１０ｍｇ/ｄＬ以上）であること、（３）高血圧（１３０/８５ｍＨｇ以上）であることの３項目のうち１項目以上が当てはまる者が予備群とされ、２項目以上が当てはまる者がメタボリックシンドロームに該当するとされていることから、これらの者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。米国の場合は、腹囲（男性で１０２ｃｍ以上、女性で８８ｃｍ以上）、高中性脂肪、低ＨＤＬ、高血圧、高空腹時血糖のうち、３つ以上を満たすものがメタボリックシンドロームに該当するとされていることから、２つ以上に該当する予備群のものを含め、これらの者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。
　血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤の場合には、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上、空腹時血中トリグリセリド値が１００ｍｇ／ｄＬ以上、及び／又は、空腹時血中ＧＩＰ値が１０ｐｇ／ｍＬ以上の者が好ましい。
　また、血中インスリン濃度上昇抑制剤の場合には、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上、あるいは、空腹時血中トリグリセリド値が１００ｍｇ／ｄＬ以上の者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。
　また、食後血中トリグリセリド濃度低減剤の場合には、空腹時血中トリグリセリド値が１００ｍｇ／ｄＬ以上の者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。
　また、血糖濃度上昇抑制剤の場合には、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ以上、あるいは、空腹時血中トリグリセリド値が１００ｍｇ／ｄＬ以上の者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。また、食後２時間時血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上のものを投与又は摂取対象者とすることが好ましい。
　以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
〔分析方法〕
ポリグルタミン酸のカリウム塩の定量法及び重量平均分子量測定法－１：
　ポリグルタミン酸のカリウム塩の定量及び重量平均分子量測定は、Ｄ－６０００（日立ハイテクノロジーズ社製）ＨＰＬＣシステムを用いてゲルろ過法にて実施した。分析条件は、分析カラムにＴＳＫＧｅｌ　Ｇ４０００ＰＷＸＬ及びＴＳＫＧｅｌ　Ｇ６０００ＰＷＸＬゲルろ過カラム（商品名、東ソー社製）を用い、溶離液に０．１Ｍ硫酸ナトリウムを使用し、流速１．０ｍＬ／分、カラム温度５０℃とし、ＵＶ検出波長を２１０ｎｍとした。また、濃度は分子量８８０ｋのポリグルタミン酸（明治フードマテリア社製）を標準品として用いて検量線を作成することで算出した。また、重量平均分子量は、プルラン（商品名：Ｓｈｏｄｅｘ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　Ｐ－８２、昭和電工社製）を用いて予め重量平均分子量を求めた分子量の異なる複数のポリグルタミン酸（和光純薬工業社製（商品名：１６２－２１４１１、１６２－２１４０１）、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製（商品名：Ｐ－４８８６、Ｐ－４７６１）、明治フードマテリア社製（分子量８８０ｋ））を標準品として用いて測定した。
ポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量測定法－２：
　分子量が１０ｋ前後となる低分子量ポリグルタミン酸のカリウム塩の重量平均分子量測定は、Ｄ－６０００（日立ハイテクノロジーズ社製）ＨＰＬＣシステムを用いてゲルろ過法にて実施した。分析条件は、分析カラムにＴＳＫＧｅｌ　Ｇ３０００ＰＷＸＬゲルろ過カラム（商品名、東ソー社製）を用い、溶離液に０．１Ｍ硫酸ナトリウムを使用し、流速０．８ｍＬ／分、カラム温度５０℃とし、ＵＶ検出波長を２１０ｎｍとした。重量平均分子量は、プルラン（商品名：Ｓｈｏｄｅｘ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　Ｐ－８２、昭和電工社製）を用いて予め重量平均分子量を求めたポリグルタミン酸（明治フードマテリア社製、分子量９ｋ）、ポリーヒドロキシプロリン（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製、分子量４ｋ）を標準品として用い測定した。
ポリグルタミン酸塩の金属分析法：
　ポリグルタミン酸塩の金属分析は、Ｄ－７０００（日立ハイテクノロジーズ社製）ＨＰＬＣシステムを用いてイオンクロマト法にて実施した。分析条件は、ガードカラムにＳｈｏｄｅｘ　ＩＣ　ＹＫ－Ｇ、分析カラムにＳｈｏｄｅｘ　ＩＣ　ＹＫ－４２１（いずれも商品名、昭和電工社製）を用い、溶離液を１．５ｍＭクエン酸水溶液とし、流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃で電気伝導度検出器を用いて検出を行なった。標準試料として関東化学社製のナトリウム標準液（１０００ｐｐｍ）及びカリウム標準液（１０００ｐｐｍ）を用い、これらの標準品について１０～１００ｍｇ／Ｌの範囲で検量線を作成し、これらの検量線に基づきポリグルタミン酸塩の金属分析を実施した。
〔調製例１〕重量平均分子量１２，０００のポリグルタミン酸カリウム塩の調製
　重量平均分子量９，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩（明治フードマテリア社製）を初発材料として、１０％（ｗ／ｗ）水溶液を５００ｍＬ作製し、氷冷下にて塩酸を用いてｐＨ２以下に調整した。続いて、生成した酸沈殿物を８，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（商品名：ｈｉｍａｃＣＲ２１ＧＩＩＩ、日立工機社製）にて回収し、得られた沈殿物を同量の蒸留水を用いて洗浄し、再度遠心分離に供した。この洗浄操作を２回繰り返し行なった後、得られた沈殿物を３００ｍLの蒸留水に懸濁し、これをｐＨ７以上となるように水酸化カリウム水溶液を用いて中和した。この上記酸処理および水酸化カリウムによる中和処理を再度実施し、得られた中和試料に対して２．５倍量のエタノールを添加し、氷冷下にて一晩放置した。このエタノール添加により生成した沈殿物を１４，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（同上）にて回収し、回収試料を減圧乾燥に供して、２７．４ｇの固形物を得た。この試料の重量平均分子量は前述の分析方法により、１２,０００と算出された。また、この試料はポリグルタミン酸のカルボキシル基量に相当する量のカリウムが検出され、ナトリウムは検出限界以下であったため、実質的にすべてのカルボキシル基の水素原子がカリウムに置換されたものであることが確認された。
〔調製例２〕重量平均分子量２４０，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩の調製
　重量平均分子量３５０，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩（明治フードマテリア社製）を初発材料として、５％（ｗ／ｗ）水溶液を１Ｌ作製し、氷冷下にて塩酸を用いてｐＨ１以下に調整した。続いて、生成した酸沈殿物を８，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（商品名：ｈｉｍａｃＣＲ２１ＧＩＩＩ、日立工機社製）にて回収し、得られた沈殿物を同量の蒸留水を用いて洗浄し、再度遠心分離に供した。この洗浄操作を２回繰り返し行なった後、得られた沈殿物を８００ｍLの蒸留水に懸濁し、これをｐＨ７以上となるように水酸化カリウム水溶液を用いて中和した。この上記酸処理および水酸化カリウムによる中和処理を再度実施し、このエタノール添加により生成した沈殿物を１４，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（同上）にて回収し、回収試料を減圧乾燥に供して、３６．２ｇの固形物を得た。この試料の重量平均分子量は前述の分析方法により、２４０，０００と算出された。また、この試料はポリグルタミン酸のカルボキシル基量に相当する量のカリウムが検出され、ナトリウムは検出限界以下であったため、実質的にすべてのカルボキシル基の水素原子がカリウムに置換されたものであることが確認された。
〔調製例３〕重量平均分子量６，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩の調製
　重量平均分子量９，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩（明治フードマテリア社製）を初発材料として、２０％（ｗ／ｗ）水溶液を１２５ｍＬ作製し、塩酸を用いてｐＨ１以下に調整した。続いて、このＰＧＡ水溶液を９５℃にて１２時間恒温し、生成した酸沈殿物を８，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（商品名：ｈｉｍａｃＣＲ２１ＧＩＩＩ、日立工機社製）にて回収し、得られた沈殿物を同量の蒸留水を用いて洗浄し、再度遠心分離に供した。この洗浄操作を２回繰り返し行なった後、得られた沈殿物を３００ｍＬの蒸留水に懸濁し、これをｐＨ７以上となるように水酸化カリウム水溶液を用いて中和した。この上記酸処理および水酸化カリウムによる中和処理を再度実施し、得られた中和試料に対して２．５倍量のエタノールを添加し、氷冷下にて一晩放置した。このエタノール添加により生成した沈殿物を１４，０００ｒｐｍ、５分の遠心分離（同上）にて回収し、回収試料を減圧乾燥に供して、１６．５ｇの固形物を得た。この試料の重量平均分子量は前述の分析方法により、６,０００と算出された。
〔試験例１〕ポリグルタミン酸のカリウム塩の薬理作用
　重量平均分子量１２，０００及び２４０，０００（それぞれ調製例１及び２で調製）のポリグルタミン酸のカリウム塩と、重量平均分子量９，０００及び３５０，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩（明治フードマテリア社製）を用いて下記のように経口投与サンプルを調製した。また、８週齢の雄性マウス（C57BL/6J　Jcl：日本クレア社製）を各群１０匹ずつ用いて下記のように経口投与を行った後採血し、下記方法で血中ＧＩＰ濃度、血中インスリン濃度、血中トリグリセリド濃度、及び血糖濃度を測定した。
〔試験例２〕低分子量のポリグルタミン酸のカリウム塩の薬理作用
　重量平均分子量６，０００（調製例３で調製）のポリグルタミン酸のカリウム塩と、重量平均分子量１２，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩（調製例１で調製）及び重量平均分子量９，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩（明治フードマテリア社製）を用いて下記のように経口投与サンプルを調製した。また、８週齢の雄性マウス（C57BL/6J　Jcl：日本クレア社製）を各群７匹ずつ用いて下記のように経口投与を行った後採血し、下記方法で血中ＧＩＰ濃度、血中インスリン濃度、及び血中トリグリセリド濃度を測定した。
経口投与サンプルの調製：
　グルコース（関東化学社製）とトリオレイン（Glyceryl　trioleate：Sigma社製）をレシチン（卵製、和光純薬社製）とアルブミン(ウシ血清由来、Sigma社製)を用いて乳化し、乳液を調製した。この乳液に、ポリグルタミン酸塩試料を添加し、最終濃度がポリグルタミン酸塩試料５（ｗ/ｗ）％、グルコース５（ｗ/ｗ）％、トリオレイン５（ｗ/ｗ）％、乳化剤（レシチン０．２（ｗ/ｗ）％、アルブミン１．０（ｗ/ｗ）％）となるよう、経口投与サンプルを調製した。なお、コントロールサンプルとして、ポリグルタミン酸塩の代わりに水を添加したサンプルを調製した。
経口投与、採血：
　一晩絶食させたマウスをエ－テル麻酔下、眼窩静脈よりヘパリン処理ヘマトクリット毛細管（VITREX社製）を用い、初期採血を行った。その後、経口投与サンプルを経口ゾンデ針にて経口投与し、１０分、３０分、１時間、２時間後にエーテル麻酔下、眼窩静脈より採血を行った。マウスに対する経口投与量を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
血中ＧＩＰ濃度測定と評価：
　ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液は血漿分離まで氷冷下で保存後、１１０００ｒｐｍにて５分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿から、Rat/Mouse　GIP（Total）ELISAキット（Linco　Research/Millipore　co.製、ELISA法)を用いて血中ＧＩＰ濃度を測定した。
　サンプル経口投与後の２時間後までの血中ＧＩＰ濃度を測定した結果、血中ＧＩＰの濃度が最大となるのは投与後１０分後であることがわかった。そこで、血中ＧＩＰ濃度の最大値（投与１０分後）と初期値（初期採血時）の差（Δ値）を最大ＧＩＰ濃度上昇と定義し、コントロール群を１００としたときの値を下記表２（試験例１の結果）及び表３（試験例２の結果）に示した。
　得られた最大ＧＩＰ濃度上昇の値をもとに、群間の統計学的有意差についても検討し、その結果も表２及び表３に示した。分散分析によって有意性（Ｐ＜０．０５）が認められた場合、多重比較検定（Bonferroni／Dunn法）により、コントロール群と各ポリグルタミン酸塩投与群との間、及び類似分子量のナトリウム塩投与群とカリウム塩投与群との間での検定を行い、得られた結果から、Ｐ＜０．０５を有意な差として有意性を判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　表２の結果から、重量平均分子量９,０００の比較的低分子のポリグルタミン酸のナトリウム塩の投与群では血中ＧＩＰ濃度の上昇が抑制されていないことがわかった。一方、ポリグルタミン酸のナトリウム塩の重量平均分子量を３５０,０００と４倍程大きくすることにより、コントロール群に比べて血中ＧＩＰ濃度上昇を４５％程度（コントロール比で約５５％まで）抑制できるようになることが示されたが、ポリグルタミン酸のカリウム塩を使用すれば、その６分の１程度の重量平均分子量（重量平均分子量１２,０００）で血中ＧＩＰ濃度上昇をほぼ同レベルの４０％程度も（コントロール比で約６０％まで）抑制でき、さらにその重量平均分子量を２４０,０００まで上昇させることで、血中ＧＩＰ濃度上昇を約６０％も（コントロール比で約４０％まで）抑制できることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
　表３の結果から、重量平均分子量９,０００の比較的低分子のポリグルタミン酸のナトリウム塩の投与群では血中ＧＩＰ濃度の上昇が抑制されていないことがわかる。一方、重量平均分子量１２，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩では血中ＧＩＰ濃度上昇を５０％程度も抑制でき、上記試験例１の結果が再現された。
　また、より低分子量である重量平均分子量６，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩も重量平均分子量１２，０００ポリグルタミン酸のカリウム塩と同等のＧＩＰ低減作用を有することが明らかとなった。
　試験例２の結果から、ポリグルタミン酸の塩は血中ＧＩＰ濃度上昇抑制効果を有し、その中でも、ポリグルタミン酸のカリウム塩が、広い分子量範囲にわたって顕著に優れた血中ＧＩＰ濃度上昇抑制効果を奏することがわかった。
　前述のように、ＧＩＰは胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込み亢進、インスリン抵抗性の誘引といった働きを担っていることが知られている。そのため、前記ポリグルタミン酸のカリウム塩は、血中ＧＩＰ濃度の上昇を効果的に抑制することで、消化促進、胃もたれの予防・改善、肥満やインスリン抵抗性の予防・改善に好適に用いることができる。
血中インスリン濃度測定と評価：
　ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液は血漿分離まで氷冷下で保存後、１１０００ｒｐｍにて５分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿から、インスリン測定キット（森永生化学研究所製、ELISA法）を用いて血中インスリン濃度を測定した。
　サンプル経口投与後の２時間後までの血中インスリン濃度を測定した結果、血中インスリンの濃度が最大となるのは投与後１０分後であることがわかった。そこで、血中インスリン濃度の最大値（投与１０分後）と初期値（初期採血時）の差（Δ値）を最大インスリン濃度上昇と定義し、コントロール群を１００としたときの値を下記表４（試験例１の結果）及び表５（試験例２の結果）に示した。
　得られた最大インスリン濃度上昇の値をもとに、群間の統計学的有意差についても検討し、その結果も表４及び表５に示した。分散分析によって有意性（Ｐ＜０．０５）が認められた場合、多重比較検定（Bonferroni／Dunn法）により、コントロール群と各ポリグルタミン酸塩投与群との間、及び類似分子量のナトリウム塩投与群とカリウム塩投与群との間での検定を行い、得られた結果から、Ｐ＜０．０５を有意な差として有意性を判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  
　表４に示す結果から、ポリグルタミン酸のナトリウム塩は、血中インスリン濃度上昇の有意な抑制作用を有さないことがわかった。同時に、ポリグルタミン酸のナトリウム塩は、コントロール群に比べて有意差はないものの分子量が大きい方が血中インスリン濃度上昇を抑制しうる効果が高まることもわかった。一方、ポリグルタミン酸のカリウム塩は、分子量にかかわらず血中インスリン濃度上昇抑制効果を示した。
　特に重量平均分子量が１２,０００のポリグルタミン酸のカリウム塩は、最大血中インスリン濃度上昇を５０％以上も（コントロール比で約４５％まで）抑制するという顕著に優れた効果を有していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
  
　ポリグルタミン酸のナトリウム塩では、重量平均分子量が９,０００程度の大きさでは、血中インスリン濃度上昇を抑制する効果が認められなかったのに対し、重量平均分子量１２,０００のポリグルタミン酸のカリウム塩では最大血中インスリン濃度上昇を顕著に抑制することがわかった。
　また更に、低分子量である重量平均分子量６，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩が、重量平均分子量１２，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩と同等のインスリン濃度上昇抑制効果を有することも明らかとなった。
　試験例１及び２の結果から、ポリグルタミン酸のナトリウム塩は、分子量が大きい方が血中インスリン濃度上昇を抑制する作用が高まる傾向があるのに対し、ポリグルタミン酸のカリウム塩では、意外にも低分子である方が、血中インスリン濃度上昇を抑制する効果がより高まることもわかった。ポリグルタミン酸塩は低分子であるほど粘度が低いことから、低分子のポリグルタミン酸のカリウム塩を用いることができれば製造過程における取り扱いが容易となる。また、本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤を経口用の液剤の形態とする場合には、低分子のポリグルタミン酸のカリウム塩を用いることにより、飲用時の喉ごし、ぬるつき、嚥下のしやすさなどに優れた液剤とすることができるという利点もある。
　前述のように、過度のインスリン濃度上昇はインスリン抵抗性を生じ、ひいては肥満や糖尿病を引き起こすことが知られている。そのため、ポリグルタミン酸のカリウム塩は、食後のインスリンの分泌を効果的に抑制することで、肥満や糖尿病の予防・改善に好適に用いることができる。
血中トリグリセリド濃度測定と評価：
　ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液は血漿分離まで氷冷下で保存後、１１０００ｒｐｍにて５分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿から、トリグリセライドＥ－テストワコー（和光純薬社製、GPO・DAOS法)を用いて血中トリグリセリド濃度を測定した。
　サンプル経口投与後から２時間後までの血中トリグリセリド濃度の各測定結果をもとに、血中トリグリセリド濃度の最大値と初期値（初期採血時）の差（Δ値）を最大トリグリセリド濃度上昇と定義し、コントロール群を１００としたときの値を下記表６（試験例１の結果）及び表７（試験例２の結果）に示した。
　得られた最大トリグリセリド濃度上昇の値をもとに、群間の統計学的有意差についても検討し、その結果も表６及び表７に示した。分散分析によって有意性（Ｐ＜０．０５）が認められた場合、多重比較検定（Bonferroni／Dunn法）により、コントロール群と各ポリグルタミン酸塩投与群との間、及び類似分子量のナトリウム塩投与群とカリウム塩投与群との間での検定を行い、得られた結果から、Ｐ＜０．０５を有意な差として有意性を判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６の結果から、ポリグルタミン酸塩を投与したいずれのケースでも最大トリグリセリド濃度上昇を効果的に抑制ないし低減できることがわかった。
　また、ポリグルタミン酸のカリウム塩を投与すると、血中トリグリセリド濃度のより顕著な低減効果が認められた。これは、重量平均分子量が１２,０００のポリグルタミン酸のカリウム塩を用いて得られた最大トリグリセリド濃度低減効果以上の低減効果が、より小さい平均重量分子量９，０００のポリグルタミン酸のナトリウム塩より優れていることより優れていることからも理解することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７の結果から、ポリグルタミン酸のカリウム塩を投与すると、ポリグルタミン酸のナトリウム塩を投与した場合に比べて顕著に優れた血中トリグリセリド濃度低減効果が認められることが再確認できた。
　また、平均重量分子量６，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩の血中トリグリセリド濃度低減効果は平均重量分子量１２，０００のポリグルタミン酸のカリウム塩と同等であることが明らかとなった。
　前述のように、血中トリグリセリド濃度が上昇することで、高脂血症ひいては動脈硬化症を引き起こすことが知られている。そのため、前記ポリグルタミン酸のカリウム塩は、食後の血中のトリグリセリド濃度を効果的に抑制することで、高脂血症や動脈硬化症の予防・改善に好適に用いることができる。
血糖濃度測定と評価：
　ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液から、直ちに簡易血糖測定装置ＡＣＣＵ-ＣＨＥＫ（商品名、Roche Dagnostics社製）を用いて血糖値を測定した。
　サンプル経口投与後の２時間後までの血糖値を測定した結果、血糖値が最大となるのは投与後１０分後であることがわかった。そこで、血糖の最大値（投与１０分後）と初期値（初期採血時）の差（Δ値）を最大血糖濃度上昇と定義し、コントロール群を１００としたときの値を表８に示した。
　得られた最大血糖濃度上昇の値をもとに、群間の統計学的有意差についても検討し、その結果も表８に示した。分散分析によって有意性（Ｐ＜０．０５）が認められた場合、多重比較検定（Bonferroni／Dunn法）により、コントロール群と各ポリグルタミン酸塩投与群との間、及び類似分子量のナトリウム塩投与群とカリウム塩投与群との間での検定を行い、得られた結果から、Ｐ＜０．０５を有意な差として有意性を判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８の結果から、ポリグルタミン酸のナトリウム塩には、分子量に係わらず血糖濃度上昇抑制作用が認められないことがわかる。これに対し、ポリグルタミン酸のカリウム塩を投与した群では、コントロール群とナトリウム塩投与群のいずれと比較しても有意に血糖濃度上昇が抑制されていた。以上の結果から、血糖濃度上昇抑制剤の有効成分として、ポリグルタミン酸のカリウム塩を採用することで、他のポリグルタミン酸塩にはない顕著な血糖濃度上昇抑制効果が得られることがわかった。
　前述のように、食後の急激な血糖濃度上昇はインスリン抵抗性を生じ、ひいては糖尿病や肥満、動脈硬化症を引き起こすことが知られている。そのため、前記ポリグルタミン酸のカリウム塩は、急激な血糖濃度上昇を効果的に抑制することで、糖尿病や肥満、動脈硬化症の予防・改善等に好適に用いることができる。
　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
　本願は、2011年1月12日に日本国で特許出願された特願2011-004313、特願2011-004314、特願2011-004315及び特願2011-004316に基づく優先権を主張するものであり、これらはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。

Claims (19)

  1. 　血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  2. 　血中インスリン濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  3. 　食後血中トリグリセリド濃度低減剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  4. 　血糖濃度上昇抑制剤の製造における、ポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  5. 　血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤が、食後の血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤である、請求項１記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  6. 　血中インスリン濃度上昇抑制剤が、食後の血中インスリン濃度上昇抑制剤である、請求項２記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  7. 　血糖濃度上昇抑制剤が、食後の血糖濃度上昇抑制剤である、請求項４記載のポリグルタミン酸のカリウム塩の使用。
  8. 　血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
  9. 　血中インスリン濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
  10. 　食後の血中トリグリセリド濃度の低減において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
  11. 　血糖濃度上昇の抑制において使用するためのポリグルタミン酸のカリウム塩。
  12. 　血中ＧＩＰ濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
  13. 　血中インスリン濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
  14. 　食後の血中トリグリセリド濃度低減のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
  15. 　血糖濃度上昇抑制のための、ポリグルタミン酸のカリウム塩の非治療的使用。
  16. 　ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制する方法。
  17. 　ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血中インスリン濃度上昇を抑制する方法。
  18. 　ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、食後の血中トリグリセリド濃度を低減する方法。
  19. 　ポリグルタミン酸のカリウム塩を対象者に投与することを含む、血糖濃度上昇を抑制する方法。
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