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WO1988000591A1 - Novel substances dc-92b and dc-92d, and process for their preparation - Google Patents

Novel substances dc-92b and dc-92d, and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
WO1988000591A1
WO1988000591A1 PCT/JP1987/000524 JP8700524W WO8800591A1 WO 1988000591 A1 WO1988000591 A1 WO 1988000591A1 JP 8700524 W JP8700524 W JP 8700524W WO 8800591 A1 WO8800591 A1 WO 8800591A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
substance
measured
culture
ppm
Prior art date
Application number
PCT/JP1987/000524
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirofumi Nakano
Isami Takahashi
Fusao Tomita
Kozo Asano
Toru Yasuzawa
Tadashi Ashizawa
Keiichi Takahashi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AT87904737T priority Critical patent/ATE82982T1/de
Priority to DE8787904737T priority patent/DE3782930T2/de
Priority to JP62504380A priority patent/JPH0819148B1/ja
Publication of WO1988000591A1 publication Critical patent/WO1988000591A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides

Definitions

  • the present invention relates to antitumor antibiotics DC-92B and DC-92D having an anthraquinone structure, and a method for producing the same.
  • Antimycotic antibiotics used for cancer chemotherapy include mitomycin (:, adriamicin, bleomycin, etc., but these drugs have an even better antitumor effect due to ineffective cancer or resistance problems. Substances to have are always required.
  • DC- 9 2 B and / or DC-92 D by culturing a microorganism belonging to the genus Aktino majilla and capable of producing DC-92B and / or DC-92D, a novel substance having an antitumor effect and an antibacterial effect, DC- 9 2 B and / or DC-92 D can be obtained.
  • Fig. 2 shows the measurement results in NaOH alkaline MeOH
  • ATC C 9 9 9 2 The antibacterial activity was determined by dissolving 3 g of Bacto Tripton (D Co), 3 g of meat extract, 1 g of yeast extract, 1 g of glucose, and 16 g of agar in 1 ⁇ water. (PH?) was measured by the agar dilution method,
  • the acute toxicity value (LD so) of DC-92B upon intraperitoneal administration to mice was about 0.31 mgZkg.
  • DC- 9 2 D of The LD 50 Atsuta about 5. 6 mg / kg.
  • Sarcosine one Ma 1 8 0 tumor cells 5 X 1 0 5 cells were transplanted into axilla subcutaneously weighing approximately 2 0 g 1 group 6 mice ddy male mice. Twenty-four hours after transplantation, 2 ml of a DC-92B or DC-92D phosphate buffered saline solution (hereinafter referred to as PBS) solution of various concentrations was intraperitoneally injected once.
  • the composition of the PBS is N a C 0.8 g Z d KC ⁇ Q. 0 2 - g Zd, N a 2 HP 04 1. 1 5 g Z d KH 2 P 0 4 0. 0 2 g / di ⁇ p H 7. Two things.
  • DC-92B and / or DC-92D can be obtained by culturing a DC-92B and / or DC-92D-producing strain belonging to the genus Actinomagura in a nutrient medium, and adding DC-92 to the culture medium. Accumulate B and / or DC-92D It can be obtained by collecting DC-92B and / or DC-92D from the culture.
  • the DC-92B and / or DC-92D-producing strains belong to the genus Aktino majilla, and any strains capable of producing DC-92B and / or DC-9D can be used. .
  • artificial mutation methods of these strains for example, those that produce DC-92B and / or DC-92D for ultraviolet irradiation, have been found, and D0-92 strains can be mentioned.
  • the mycological properties of the D 0 -92 strain are as follows:
  • Aerial mycelium Branches but does not break
  • Spores A simple branch from the aerial hyphae, forming a short, bent chain.
  • Soluble pigment Cream to tan
  • Table 1 shows the results of culturing DO-9'2 strain in various media for 28 weeks for 3 weeks. Color display of the color harmony 'manual (Color Harmony Manua 1, Container Corporation of America). In the table, G indicates growth, AM indicates the degree and color of aerial hyphae, indicates the color of the underlying mycelium, and P indicates the formation or color of soluble pigment (
  • Agar medium AM Abundant, pearl (2ba)
  • Optimal temperature range 28 ° C to 32 ° C
  • Strain D-92 contained meso-dimaminopimelic acid in the cell wall, and majurose was detected as a specific sugar in the total cell sugar. Classification of Lettuce Barrier et al. (Int. J. Syst.
  • the D ⁇ —-92 strain was identified as Actinomadura (Actinomadura) and named as Actinomadura 'SP. D0-92, and was sent to the Institute of Microbial Industry and Technology of the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology. Deposited as 1Q19 (Original deposit date: April 23, 1986).
  • any medium can be used as long as it contains a carbon source, a nitrogen source, an inorganic substance, and the like.
  • a carbon source glucose, starch, i-starch, glycerol, mannose, fructos, sucrose, molasses, etc. are used alone or in combination.
  • hydrocarbons, alcohols, organic acids, and the like may be used depending on the assimilation ability of the bacteria.
  • the sources of nitrogen include ammonium chloride, ammonium sulfate, and ammonium nitrate.
  • Inorganic and organic nitrogen-containing compounds such as monium, sodium nitrate and urea, peptone, meat extract, yeast extract, dried yeast, corn chip * liquor (CSL), soybean flour, casamino Natural nitrogen sources such as acids are used alone or in combination.
  • inorganic salts such as salt, chloride diatom, ferrous sulfate, zinc sulfate, manganese sulfate, copper sulfate, nickel sulfate, calcium carbonate, phosphate, etc.
  • Organic and inorganic substances that promote the production of B and / or DC-92D, such as biotin and vitamin, can be added as appropriate.
  • a liquid culture method is suitable at all.
  • the culture temperature is 20 to 37 ° C, especially 28 to 32 ° C, and the pH of the medium is adjusted to pH 4 to 10 by adding ammonia water or ammonium carbonate solution. It is desirable to culture in 6-8.
  • the target substance is produced and accumulated in the culture medium. Stop the culture when the amount of production in the culture reaches the maximum.
  • the culture is subjected to filtration, centrifugation, etc., and the liquid from which the cells have been removed is passed through a non-ionic porous resin such as HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei) to remove the active ingredient.
  • HP-20 manufactured by Mitsubishi Kasei
  • elute with methanol After adsorption, elute with methanol.
  • the eluate is concentrated to dryness and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is concentrated to dryness and then purified using a gel agent, silica gel (Wakogel C-200 Wako Pure Chemical), etc. to obtain a crude product.
  • DC-92B and DC-92D can be used as an anti-tumor agent together with at least one diluent, adjuvant or carrier in the formulation, if necessary.
  • DC-92B is 0.002 to 0.22 mgXkg.
  • DC-92D is 0.04 to 4 mgZkg, saline and glucose. It is dissolved in lactose or mannite injection solution, and usually administered intravenously as an injection.
  • intraarterial, intraperitoneal, and intrathoracic administration is possible at similar dosages.
  • it may be freeze-dried based on the Pharmacopoeia Law, or may be a powder injection containing sodium chloride.
  • auxiliary agent for enhancing solubility in some cases.
  • the dose can be adjusted appropriately according to the age and symptoms. Dosage schedules can vary depending on the condition and dosage, for example, intermittent dosing, such as once a week or once every three weeks. Oral administration and rectal administration are also possible with the same dosage and administration method. For oral administration, it can be administered as tablets, powders, granules, syrups, and suppositories with appropriate adjuvants.
  • the above antitumor agents are expected to be used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, breast cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, rectal cancer, lung cancer, Teng cancer, uterine cancer, head and face cancer, etc. .
  • the content of DC-92B or DC-92D in the antitumor agent is suitably 0.01 to 20 mg per 20 to 50 ml.
  • Capsules, powders, granules When used as a suppository, the amount is preferably 0.001 to 85% by weight.
  • Figure 1 shows the UV absorption spectrum of methanol in the methanol of DC-92B.
  • Figure 2 shows the UV absorption spectrum of DC-92B in sodium hydroxide.
  • Figure 3 shows the UV-absorption spectrum in methanol of D C-92 D o
  • Fig. 4 shows the UV absorption spectrum of DC-92D in sodium hydroxide alkaline methanol.
  • Figure 5 shows the measured J Ri by the infrared portion absorption scan Bae click preparative Le (CHC 3 of DC- 9 2 B.
  • Figure 6 shows the infrared absorption spectrum of DC-92D (measured by CHC ⁇ 3 ).
  • Actino majura SP.DO-92 strain is used as the inoculum.
  • the bacterial strain was dissolved in a 50-ml large test tube with soluble starch 1Q, Bacto Tryptone (manufactured by Difco) 5 g, ZH yeast ⁇ 5 gZ, and meat extract 3 g.
  • Seed medium with a composition of Z, glucose 1 Og Z_g, carbonated calcium 2 g / H (before sterilization at pH 7.2) Inoculate 10 ml and shake at 28 ° C for 48 hours (200 rpm).
  • the seed culture obtained is inoculated into 300 ml of the same medium in a 2 ⁇ volume flush, and cultured with shaking at 28 ° C for 24 hours.
  • the resulting seed culture is inoculated into a fermentation medium 15 i of the following composition in a 30 ⁇ volume jar fermenter and aerated and agitated at 28 ° C (rotational speed 250 rpm; aerated volume 15 ⁇ Zniin). )).
  • Fermentation medium composition Darko over scan 1 5 g Z, cottonseed 2 0 g Z, KH 2 P 0 4 Q. 5 g £, M g SO ⁇ - 7 H 2 0 0. 5 g £ (p H 7. 0, adjust with Na aH before sterilization).
  • Culture is performed for 90 hours while adjusting the pH of the culture medium to pH 6.5 to 7.5 using ammonia water.
  • the bacterial cells are separated from the culture solution to obtain a culture solution 15.
  • DC-92B and DC-92D obtained here exhibited the physicochemical and biological properties shown above.
  • D (: _ 928 and 0 (:-920 are directed to Bacillus subtilis No. 1 070 7 using a bioassay and thin-layer mouth). UV-absorption of DC-92B and DC-92D by chromatography was followed as a guide.

Landscapes

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Description

明 新規物質 D C - 9 2 B, D C - 9 2 D及びその製造法
技 術 分 野
本発明はアン ト ラキノ ン構造を有する抗腫瘍抗生物質 D C— 9 2 B及び D C— 9 2 D物質及びその製造法に関する。
背 景 技 術
従来、 キノ ン構造を持つ抗腫瘍抗生物質としてマイ トマィ シン類 アン ト ラサイ ク リ ン類、 アン ト ラキノ ン類などが知られている 〔シ 一アルシ一 ノヽン ドブッ ク ォブ アンタ イノ ィ ォテイ ツ タ コ ンノ、0 ゥ ンズ ( C R C Handbook of Antibiotic Compounds) 3巻
1 9 8 1 , シ一アールシ一 プレス （C R C Press), U. S. A3 0 上記従来公知の化合物中ァン ト ラキノ ン類と しては次の化合物があ げられる。 '
プ
Figure imgf000003_0001
ルラマイシン A (P 1 ur amyc i n A) C0CH3
キタ'マイシン (Kidamycin) H Z
へタ'マイシン (Hedamycin) H Y
ネオプルラマイシン (Neopluramycin) C0CH3 Z
Figure imgf000004_0001
癌の化学療法に用いられる抗瘙抗生物質はマイ トマイ シン（：、 アドリ アマイ シン、 ブレオマイ シン等があるが、 これらの薬剤が効 かない癌、 あるいは耐性の問題などからさらに優れた抗腫瘍作用を 有する物質は常に求められている。
発 明 の 開 示
本発明によるとァクチノ マジユラ属に属し、 D C— 9 2 B及び又 は D C— 9 2 Dを生産する能力を有する微生物を培養することによ り、 抗腫瘍作用及び抗菌作用を有する新規物質 D C— 9 2 B及び又 は D C— 9 2 Dを得ることができる。 - -
D C - 9 2 Bの物理化学的性質を以下に示す。
(a ) 分子量 ： 7 7 6
(質量分析 ： SI- MS m/z 777 CM÷H + )
( b ) 物質の色 ： 陪赤色
( c ) 紫外部吸収スぺク ト ル ： 第 1及び 2図に示す。 （第 1図は
MeOH中、 第 2図は NaOHアル力 リ性 MeOH中で測定の結果を示す）
( d ) 赤外部吸収スぺク トル ： 第 5図に示す。 （CHC 3 により り測定）
( e ) 溶解 i生 ： メ タノ ール、 エタノ ール、 アセ ト ン、 クロ口ホルム ： 酉乍酸ェチル、 トルエン、 ジメ チルスルホキシ ドに溶けるが、 水、 へキサンには、 ほとんど溶けない。
、 f ) lH— NMRスペク ト ル （ 4 0 0 Hz 、 C D C ^ 3 中で測定、 内部標準 TM S ) δ ( p p m)
13.88 (1H, br s), ca.9.7 (1H, br), 8.34(1H, br s), 8.04(1H, d， J=0.6Hz)， 6.53(1H, s), 5.50(1H, br d, J=ll. OHz), 5.45(1H, br dd, J=10.2， 1.4Hz), 3.56(1H, dq， J=8.6， 6. OHz), 3.54(1H, s), 3.22(1H, br dd, J=9.8, 8.6Hz), 3.17(1H, d, J=4.9Hz), 3.02 (3H, d， J二 0.6Hz), 2.86(1H, ddd， J=13.2, 9.8, 3.4Hz), 2.72(1H, d, J=4.9Hz), 2.6K6H, br s), ca.2.6(1H), 2.32(6H, s), 2.19 (1H, m), 1.9K3H, s), 1.59(3H, s), 1.44(3H, d, J=6. OHz), 1.38 (1H， br dd， J = ll.1， 3.8Hz)， 1.35(3H, s), 1.12(3H, s)， ca.1.1 (lH， m)， 1.08(3H, s)
, ( ) ' 3C— N M Rスペク ト ル （ 1 0 0 MHz 、 C D C 3 中で測 定、 内部標準 TM S ) δ ( p p m)
187.8, 183.2, 178.3, 164.9, 159.3， 156. ϋ, 150.0， 140.0， 138.8， .137.5， 132.6， 126.2, 126.1， 126.0， 119.1, 115.6， 110.9， .100.0， 79.0， 77.5, 75.2, 71.7, 67.3, 63.6， 62.9， 59.9， 59.0, 58.6； 58.2, 43.1， 41.0， 40.4， 28.5, 25.2， ' 24.2， 24.1， 19.9， 19.7， 18.8， 14.3
( h ) 薄層ク ロマ ト グラフ ィ ー： 化学結合型シ リ 力ゲル薄層
(HPTLC late Art 15647 E. Merck社製） で ト ルエ ン： ァセ ト ン （ 6 ： 4 V Z V ) の展開系で R f は 0. 5 4である。
( i ) 弱塩基性物質
D C - 9 2 Dの物理化学的性質を以下に示す。
(a ) 分子量 ： 7 7 4
(質量分析 ： Si- MS m/z 775 [M+H] + )
( b ) 物質の色 ： 暗赤色
( c ) 紫外部吸収スぺク トル ： 第 3及び 4図に示す。 （第 3図は
MeOH中、 第 4図は NaOfiアル力 リ性 MeOH中で測定の結果を示す）
( d ) 赤外部吸収スペク トル ： 第 6図に示す。 （C H C £ 3 により 測定）
( e ) 溶解 i生 ： メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 アセ ト ン、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 トルエン、 ジメ チルスルホキシ ドに溶けるが、 水、 へキサンには、 ほとんど溶けない。
( f ) 1 H— N M Rスペク トル （ 4 0 0 MHz 、 C D C _2 3 中で測定、 内部標準 TM S ) 5 ( p p m)
13, 68 (IH, br), ca.9.65(1H, br), 8.02 (IH, br s), 7.8 (IH, d, J=0.5Hz), 6.54(1H, s), 5.46(1H, br d, J-ll. OHz), 4.97 (IH, d， J=2. 1Hz), 4.33 (1H, dq, J=9.5, 6.3Hz), 3.66 (IH, dd, J=9.5, 8.4Hz), 3.49 (IH, dd, J=8.4, 2. 1Hz), 3.48(1H, s), 3. 17(1H, d, J=5. OHz), 3.02 (3H, d, J=0.5Hz), 2.74(1H, d, J=5. OHz), ca. 2.6 (1H), 2.60 (6H, br s), 2.42 (6H, s), 1.91 (3H, s), 1.55 (3H, s)， 1.42 (3H, d, J=6.3Hz), 1.34(3H, s) , 1.33 (IH, dd, J=14.7, 11.5Hz), 1. 1K3H, s)，. 1.09(3H, s)
( 8 ) 13C '— NM Rスぺク トル （.1 0 0 Μζ . C O C £ 3 中で測定、 内部標準 T M S ) 5 ( p p m) ' 188.0, 181.0， 178.3, 164.9, 159.8, 156.5, 156. 1, 150.3, 138.7, 137.3, 136.4, 129.4, 128.8, 126.1 (2), 119.0， 116.3， 111.0, 100.0， 95.5, 79.0, 76.7, 69.2, 66. 1, 63.6, 62.6, 59.8, 59.0， 58.6, 58.2， 43.3, 41.0， 40.9， 25.2, 24.25, 24.16, 19.8, 19.7, 17.7, 14.4
(h ) 薄層ク πマ トグラ フ ィ 一： 化学結合型シリ 力ゲル薄層
(HPTLC plate Art 15647 Ε· Merck社製) でト ルェン： ァセ ト ン （ 6 ： 4 v / v ) の展開系で R f は 0. 2 0である。
( i ) 弱塩基性物質
上記各物理化学的性質 （ a ) ， （ c ) ， ( d ) , ( f ) ， （ g ) 等をもとにして D C — 9 2 B及び D C — 9 2 Dの平面構造式を以 下の通り決定した。 ^バ；ニ Aス Aク
チ丁 Tタュレ
ルブ Cフ Cゥ o
モス C Cシィ 7
二キ H Π 2 o 61 ·
ズァァコラ 7 o 65
ブッ o 3 .
チ力 8
CH3 CH: ス Pひ
ス ぐ D C— 9 2 B > < D C - 9 2 D >
R=
人.
ZW— ' T 、CH3 CH3- X T 、'CH3
I OH " I OH
CH3 CH3
D C— 9 2 B及び D C— 9 2 Dの生物学的性質は次のとおりで ある。 23 - - - - 111 I o o o .5 • o o o o 5
( A ) 各種細菌に対する最少生育阻止濃度
(M I C ； igXml)
被 検 名 DC-92B DC-92D
ァゥ レウ ス 0.04 0.15
2.5
3 1
ェ シ ヱ リ コ リ 10
A T C C
ラ · ゾンネ ィ 10
A T C C 9 2 9 0
サ レモネ ラ · タ イ ホーサ 40
ATC C 9 9 9 2 抗菌活性はバク ト · ト リ プ ト ン（D Co社製） 3 g、 肉エキス 3 gヽ 酵母エキス 1 g、 グルコース 1 g、 寒天 1 6 gを 1 ^の水に 溶解して作成した培地 （ P H ? ) を用いて寒天希釈法で測定した,
(B) 急性毒性
マウスに対する腹腔投与における D C— 9 2 Bの急性毒性の値 ( L D so) は約 0. 3 1 mgZkgであつた。 D C— 9 2 Dの L D 50は 約 5. 6 mg/kgであつた。
(C ) 抗癌活性
(1) サルコ一マ 1 8 0腫瘍に対する治療効果
体重約 2 0 gの d d y雄マウス 1群 6匹にサルコ一マ 1 8 0 腫瘍細胞 5 X 1 0 5 個を腋窩部皮下に移植した。 移植後 2 4時 間目に各種濃度の D C— 9 2 B又は D C— 9 2 Dの燐酸緩衝液 生理食塩永.（以下 P B Sという-) 溶液 2 mlを 1回腹腔内に投 与した。 P B Sの組成は N a C 0.8 g Z d K C ^ Q. 0 2 ― g Zd 、 N a 2H P 04 1. 1 5 g Z d K H 2 P 04 0. 0 2 g / diヽ p H 7. 2のものである。
比較例として腫瘍細胞移植後 2 4時間目にマイ トマィ シン C を含む P B S 0.2 を腹腔内に投与した群を設けた。 移植 1 0 曰後の平均腫瘍体重 （關3)および TZC (Τ ： 試験例の平均腫 瘍体積、 C ： PBS 0.2 mlを腹腔内投与したもの） を以下に示す ( 化合物名 投与量 平均腫瘍体積
mg / kg (mm3)
DC-92B 0.31 828.6 0.39
DC-92D 6.25 764.9 0.36
3.125 679.9 0.32
1.563 1444.8 0.68
7ィ卜マイシン C 6.0 743.8 0.35
fi 照 2124.7 (2) リ ンホサイティ ッ ク リ ュケ ミ ア P 3 8 8腫瘍に対する治療
M効果
体重約 2 2 gの C D F 1雄マウス 1群 5匹に、 リ ンホサイ テ イ ツ ク · リ ュケ ミ ア（Lynphocytic leukemia) P 3 8 8腫瘍細胞 1 X 106 個を腹腔内移植した。 移植後 2 4時間目に D C— 92B 又は D C— 9 2 Dの P B S溶液 0. 2 mlを 1 回腹腔内に投与した ( 比較例と して腫瘍細胞移植後 2 4時間目にマイ トマイ シ ン C を含む P B S 0. 2 mlを腹腔内に投与した群を設けた。 移植後の 平均生存日数および TZC (T ： 試験例の平均生存日数、 C : 対照例の平均生存日数） を以下に示す。 化合物名 投与量 生存曰数 延命効果
(rag/ kg) (T/C)
0 (対照） 11.0
DC-92B 0. 15 16.2 1.47
0.025 15.5 1.41
(5日間連投)
0.0125 15.5 1.41
(5日間連投）
DC-92D 3.13 7.6 0.69
1.56 12.7 1.15
0.78 12.9 1.17
0.39 11.4 1.04
0.75 17.4 1.58
(5曰間連投)
マイトマイシン- C 6.0 17.9 1.63 次に D C— 9 2 B及び D C— 9 2 Dの製造法について説明する。 D C - 9 2 B及び又は D C— 9 2 Dは、 ァクチノ マジユ ラ属に属 する D C— 9 2 B及び又は D C— 9 2 D生産菌株を栄養培地に培養 し、 培養物中に D C— 9 2 B及び又は D C— 9 2 Dを蓄積させ、 該 培養物から D C— 9 2 B及び又は D C— 9 2 Dを採取することによ つて得ることができる。 D C— 9 2 B及び又は D C - 9 2 D生産菌 株としてはァクチノ マジユラ属に属し、 D C— 9 2 B及び又は D C - 9 D生産能を有する菌株であればいずれの菌株でも用いること ができる。 またこれらの菌株の人工的変異方法、 例えば紫外線照射- も D C— 9 2 B及び又は D C— 9 2 Dを生産するものが見い出され， て D 0— 9 2株があげられる。
D 0 - 9 2株の菌学的性質は次の通り—、ある。
(1) 形態的特徴
気菌糸 ： 分枝するが、 分断はない
基生菌糸 ： 分断しない
胞 子 ： 気菌糸から単純分枝した先端に、 屈曲状の短い連鎖とし て着生 '
胞子の表面 ： 平 滑 - 胞子の形 · 大きさ ：楕円形、 約 0. 6 X 1. 1 i m 胞子の運動性 ： な し
菌核ゃ胞子ノ ゥの形成は観察されない。
(2) 色 調
気菌糸 ： ベージュ
基生菌糸 ： ベージュ〜黄褐色
可溶性色素 ： ク リ ーム〜黄褐色
メ ラ二ン色素 ： な し
(3) 化学的性質
ジァ ミ ノ ビメ リ ン酸の立体形 メ ソ型
全菌体糖 微量のマジュ口一スが存在する。
(4) 各種培地における生育状態
各種培地で、 2 8で、 3週間、 D O— 9 '2株を培養した結果を 第 1表に示す。 色の表示は、 カラ一 · ハーモニー ' マニュアル ( Color Harmony Manua 1, Container Corporation of America) に従った。 表中、 G は生育、 AMは気菌糸の着生の程度及び色調、 は基生菌糸の色調、 P は可溶性色素の生成又はその色調を示す (
Figure imgf000011_0001
培 地 名 生 育 状 態
栄養寒天培地 G ： 中程度
AM： な し
： ゴール ド （ 2 ^ c )
P : ライ ト · ウ イ ー ト （ 2 e a )
イ ース ト · 麦芽 G ： 良 好
寒天培地 AM： 豊富、 パール （ 2 b a )
SM ： ゴール ド （ 2 2 c )
P ： ハニー · ゴール ド （ 2 i c )
オー ト ミ ール G ： 良 好
寒天培地 AM： な し
S ： バンブー ( g c )
P ： ンブー （ '2 g c ) '
ペプ ト ン · 酵母 G ： 中程度
エキス ·鉄寒天 AM： な し
培地 SM： トパーズ （ 3 n e ) ！ i p ： な し 1 1
(5) 生理的特徵
生育温度は 2 曰後、 脱脂牛乳及び繊維素に対する作用について は 2 8 °C、 1ヶ月後、 それ以外の項目については 2 8 °C、 2週間 後の観察結果を示した。
生育温度範囲 ： 2 0 °C〜 3 7 °C
至適温度範囲 ： 2 8 °c〜 3 2 °c
ゼラ チ ンの液化 ： 陰 性
繊維素の分解 ： 陰 性
脱脂牛乳の凝固 ： 陰 性 '
脱脂牛乳のペプ ト ン化 ： 陽 性 メ ラ 二 ン色素の生成 ： 陰 性
(6) 炭素源の同化性 灰 素 生育 炭 生育
D-グルコ ース + L -ラ 厶ノ ス +
いァ ラ ピノ 一ス 士
D-キシ口 一ス 丄
シュク ―ス +
イ ノ シ ト ―ル + ラ フ ィ ノ ―ス
D-マ ンニ 卜 ―ル
D-フ ラ ク ト
ース +
(+ : 良好な生育、 土： きわめて貧弱な生育）
(7) D〇— 9 2株の同定
D〇一 9 2株は、 その細胞壁にメ ソ型のジァ ミ ノ ピメ リ ン酸を 含む、 かつ全菌体糖中には、 マジュロースが特徵的な糖と して検 出されたことからレ ツ シヱバリ エらの分類 （Int. J. Syst.
Bacter iol. 0 ， 435〜 443， 1970) によれば細胞壁 ΙΠ型、 全菌体 糖 B型の菌株'である。 - ' · ' 一方、 形態学的には、 本菌株は気菌糸を形成し、 単純分枝をな し、 その先端に短い胞子鎖を着生することなどから本菌株は放線 菌目の中でァクチノ マジユ ラ属に分類される。
よって、 D〇——9 2株をァクチノ マジユ ラ （Actinomadura) と同定し、 ァクチノマジユ ラ ' SP. D 0 - 9 2 と命名し、 工業技 術院微生物工業技術研究所に微ェ研条寄第 1 Q 1 9号として寄託 されている （原寄託日 ： 昭和 61年 4月 23日） 。
本発明の培養においては通常の放線菌の培養法が一般に用いら れる。 培養培地と しては炭素原、 窒素源、 無機物等を程よ く 含有 していればいずれの培地も用いうる。 炭素源と してはブドウ糖、 i殿粉、 グ リ セ ロ ール、 マ ンノ ース、 フ ラ ク ト 一ス、 シュ 一ク ロ 一 ス、 糖蜜などが単独または組み合せて用いられる。 さ らに菌の資 化能によっては炭化水素、 アルコ ール類や有機酸なども用いうる。 窒素源と しては塩化ア ンモニゥ ム、 硫酸ア ンモニゥ ム、 硝酸ア ン モニゥ ム、 硝酸ナ ト リ ウム、 尿素などの無機及び有機の含窒素化 合物、 ペプ ト ン、 肉エキス、 酵母エキス、 乾燥酵母、 コーンスチ ープ * リ カー （C S L ) 、 大豆粉、 カザミ ノ酸などの天然窒素源 が単独又は組み合わせて用いられる。 そのほか必要に応じて食塩、 塩化力 リ ゥム、 硫酸第一鉄、 硫酸亜鉛、 硫酸マンガン、 硫酸銅、 硫酸ニッ ケル、 炭酸カルシウム、 燐酸塲などの無機塩類を加える ほ.か、 D C - 9 2 B及び又は D C - 9 2 Dの生産を促進する有機 物や無機物例えばビォチン、 ビタ ミ ン等を適宜添加することがで きる。 培養法としては、 液体培養法、 と く に深部撹拌培養法がも つとも適している。 培養温度は 2 0〜 3 7 °C、 とく に 2 8〜 3 2 °Cが適当で、 培地の p Hはアンモニア水や炭酸ァンモ ン溶液など を添加して、 p H 4〜 l 0、 特に 6〜 8で培養を行う ことが望ま しい。 液体培養で通常 1 日ないし 7 曰培養を行うと、 目的物質が 培養液中に生成蓄積される _。 培養液中の生成量が最大に達したと きに培養を停止する。
培養液からの D C— 9 2 B及び又は D C— 9 2 Dの単離精製に は、 微生物代謝生産物を、 その培養液から単雛するためにふつう 用いられる分離、 精製の方法が利用ざれる。 例えば、 培養物を^ 過、 遠心分離等に付して、 菌体を除去した液を非イ オ ン性多孔性 樹脂例えば H P— 2 0 (三菱化成製） 等に通塔して活性成分を吸 着させた後、 メ タ ノ ールを用いて溶出させる。 この溶出液を濃縮 乾固した後、 酢酸ェチルを甩いて抽出する。 この抽出液 を濃縮 乾固した後、 ゲル^過剤、 シ リ カゲル（Wako ge l C-200 和光純薬） 等を用いて精製し粗精製品を得る。 さ らにこれをシリ 力ゲル（Wako ge l し. C n2 和光純薬） 等を用いて精製し D C— 9 2 B及び又は D C— .9 2 Dを得る。 このようにして 得られた D C— 9 2 B及 び又は D C— 9 2 Dは、 再結晶、 H P L C等によってさ らに純度 を高めることができる。 なお、 培養、 精製操作中の D C— 9 2 B及び又 は D C— 9 2 Dの動向はバチルス · ズブチ リ ス No. 1 0 7 0 7を用いるバイ オア ッセィを目安とするが、 薄層ク ロマ ト グラ フィ ーによる D C— 92 B及び D C— 9 2 Dの紫外部吸収を目安として追跡することがで さ C
D C— 9 2 B及び D C— 9 2 Dは必要に応じ、 少なく とも 1種 の製剤上の希釈剤、 補助剤または担体と共に抗腫瘍剤と して用い ることができる。 例えば哺乳動物特に人に対し、 D C— 9 2 Bは 0. 0 0 2〜 0. 2 2 mgXkg. D C— 9 2 Dは 0. 0 4〜 4 mgZkgの投 与量で、 生理食塩水、 ブドウ糖、 ラク トース、 マ ンニッ ト注射液 に溶解して注射剤と して通常静脈内に投与する。 さらに、 同様の 投与量で動脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与も可能である。 ま た曰本薬局法に基づいて凍結乾燥してもよい.し、 塩化ナ ト リ ウ ム を加えた粉末注射剤と してもよい。 さ らに医薬品的用途を満たし た塩類のような、 よく知られた薬学的に許容されている希釈剤、 補助剤および Zまたは担体を含んでもよい。 注射剤と して使用す る場合には溶解度を高めるための助剤を併用するのが好ま しい場 合もある。 投与量は年齢や症状により適宜増減できる。 投与スケ ジュールは症状や投与量によつて変えることができ、 たとえば週 1 回あるいは 3週間に 1 回などの間歇投与を行う。 また同様の投 与量、 投与方法で経口投与、 直腸投与も可能である。 経口投与に 際しては適当な補助剤と共に、 錠剤、 粉剤、 粒剤、 シロ ッ プ剤、 坐剤と して投与できる。
上記抗腫瘍剤は慢性リ ンパ性白血病、 慢性骨髄性白血病、 乳癌、 胃癌、 肝癌、 結腸癌、 直腸癌、 肺癌、 滕癌、 子宮癌、 頭顔部腫瘍 等の治療への使用が期待される。 該抗腫瘍剤中の D C — 9 2 B又 は D C— 9 2 Dの含量は注射と して用いる場合は 2 0 〜 5 0 mlに 0. 0 1 〜 2 0 mgが適当であり、 錠剤、 カ プセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 坐剤として用いる場合は 0. 0 0 1〜 8 5重量％が適当である。 図面の簡単な説明
第 1図は D C— 9 2 Bのメ タノ 一ル中での紫外部吸収スぺク ト ル を示す o
第 2図は D C - 9 2 Bの水酸化ナ ト リ ウムアル力 リ性メ タノ 一ル 中での紫外部吸収スぺク ト ルを示す。
第 3図は D C— 9 2 Dのメ タノ 一ル中での紫外部吸収スベク ト ル を示す o
第 4図は D C— 9 2 Dの水酸化ナ ト リ ウムァルカ リ性メ タ ノ ール 中での紫外部吸収スペク ト ルを示す。
第 5図は D C— 9 2 Bの赤外部吸収スぺク ト ル （C H C 3 によ り測定 J を示す。
第 6.図は D C— 9 2 Dの赤外部吸収スぺク トル （C H C ^ 3 によ り測定） を示す。' - 実施例
以下に本発明の実施例及び参考例を示す。
実施例
種菌としてァクチノ マジュラ SP. D O— 9 2株を用いる。 該菌 株を 5 0 ml容量の太型試験管中の可溶性殿粉 1 Q 、 バク ト ト リ プト ン （Bacto Tryptone) (Difco 社製） 5 g Z H 酵母ヱキ ス 5 gZ 、 肉エキス 3 g Z 、 グルコ ース 1 O g Z_g、 炭酸力 ルシゥ ム 2 g / H の組成を有する種培地 （ p H 7. 2殺菌前） 1 0 mlに植菌し、 2 8 °Cで 4 8時間振盪 （ 2 0 0 rpm)培養する。
次に得られる種培養を 2 ί容量のフラスュ中の同培地 3 0 0 ml に植菌し、 2 8 °Cで 2 4時間振盪培養する。 得られる種培養を 3 0 ^容量のジヤ ーフ ァーメ ンタ一中の下記組成の発酵培地 1 5 i に植菌し、 2 8 °Cで通気撹拌方式 （回転数 250rpm； 通気量 1 5 ^ Zniin)により培養を行う。 発酵培地組成 ： ダルコ ース 1 5 g Z 、 綿実粉 2 0 g Z 、 K H 2 P 0 4 Q. 5 g £ , M g S O ^ - 7 H 20 0. 5 g £ ( p H 7. 0、 殺菌前に N a 〇 Hで調整） 。
培養中の培地の p Hは、 ア ンモニア水を用いて P H 6. 5 〜 7. 5 に調節しながら 9 0時間培養する。 培養液より菌体を泸別し、 沪 液 1 5 を得る。 泸液 1 5 を 2 _g の非ィォン性多孔性樹脂
( H P — 2 0 ； 三薆化成製） に通塔して活性物質を吸着させ水洗 後さ らに 5 0 %メ タ ノ ール溶液で洗い不純物を除去する。 次にメ タノ ールで溶出する。 溶 出画分を濃縮後 p Hを 1 0 に調整し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を濃縮後、 分子篩 Sephadex L H 2 0 (Pharmacia Fine Chem i ca 1 s社製） カ ラ ムにかけメ タ ゾ 一ルで溶出し活性画分を得る。 これを化学結合型シ リ力ゲル (am i nopr opy- Is i lane bonded to si l ica gel 40um ； Baker製、 U S A ) カ ラ ムにかけク ロマ ト グラ フ ィ ーを行う。 ト ルエ ン一アセ ト ン ( 7 ： 3 ) で溶出し、 D C — 9 2 B及び D C — 9 2 Dの粗 精製品を得る。 これをさ らに化学結合型シ リ カゲル （ Wako gel し. C NH2 10H ；和光純薬） カ ラ.厶にかけ、 ト ルエ ン一アセ ト ン
( 7 : 3 ) で溶出し、 活性物質を含む画分を濃縮乾固して、 D C 一 9 2 B及び D C — 9 2 Dをそれぞれ 1 5 呕、 7 mg得た。 こ こで 得た D C — 9 2 B及び D C — 9 2 Dは、 先に示した物理化学的性 質及び生物学的性質を示した。
なお、 培養、 精製操作中の D (： _ 9 2 8及び0 (：— 9 2 0の動 向はバチルス · ズブチ リ ス No. 1 0 7 0 7を用いるノ ィ オアッ セィ 及び薄層ク 口マ ト グラ フィ 一による D C — 9 2 B及び D C - 9 2 Dの紫外部吸収を目安と して追跡した。
参考例 1 注 射 剤
D C — 9 2 B 4 gをエタノ ール 2 に溶解した後、 ミ リ ポア フ ィ ルタ ー （孔径 0. 2 2 M ) で加圧^過して無菌化 行う。 得ら れる無菌^液 5. 0 mlを褐色バイ アルに分注し、 常法により凍結乾 燥し、 0.2 mg/vialの凍結乾燥剤を得る。
参考例 2 錠 剤
D C - 9 D 1 3 0 mg、 ラ ク ト ース 9 0 mg、 コ ーンスタ ーチ 4 0 tng、 ポ リ ビニールアルコ ール 4 mg、 アビセル 2 8 mg、 ステア リ ン酸マグネシウム 1 より常法により錠剤を作成する。

Claims

5主 求 の 範
(1) 平面構造式が下式 I で表される化合物 ：
Π
Figure imgf000019_0001
(但し、 式中 Rは、 式 IIまたは ΙΠで表わされる基を示し、 Rが式 Π で表わされるとき式 I の物質を D C— 9 2 Bとよび、 Rが式 E [で表 わされるとき式 I の物質を D C— 9 2 Dとよぶ）
Figure imgf000019_0002
(m
(2) 該物質 D C— 9 2 Bが次の物理化学的性質で特定される、 特許請 求の範囲第 1項記載の化合物
( a ) 分子量 ： 7 7 6
(質量分析 ： Si- MS m/z 777 Π4+Η〕
( b ) 物質の色 ： 陪赤色
( c ) 紫外部吸収ス ペク ト ル ： 第 1及び 2図に示す。 （第 1 図は
MeOH中、 第 2図は NaOHアル力 リ性 MeOH中で測定の結果を示す）
( d ) 赤外部吸収ス ぺク ト ル ： 第 5図に示す。 （C H C 3 により 測定）
( e ) 溶角军' f生 ： メ タ ノ ール、 エタノ ール、 アセ ト ン、 ク ロロホノレ厶、 /00591
18
醉酸ェチル、 ト ルエ ン、 ジメ チルスルホキシ ドに溶けるが、 水、 へキサンには、 ほとんど溶けない。
( f ) 1H— NMRスぺク トル （ 4 0 0 MHz 、 C D C ^ 3 中で測定、 内部標準 TM S ) 5 ( p p m)
13.88 (1H, br s), ca.9.7(1H, br), 8.34(1H, br s), 8.04(1H, d, J=0.6Hz), 6.53 (1H, s) , 5.50 (1H, br d, J=ll.0Hz), 5.45(1H; br dd, J-10.2, 1.4Hz), 3.56 (1H, dq, J=8.6, 6.0Hz), 3 .54(1H, s)， 3.22 (lfi, br dd, J=9.8, 8.6Hz) , 3. 17 (1H, d， J=4.9Hz) , 3.02 (3H, d, J=0.6Hz)， 2.86 (1H, ddd, J=13.2, 9.8， 3.4Hz), 2.72 (1H, d, J=4.9Hz), 2. 16 (6H, br s), ca.2.6(1H), 2. 19(lH， m)， 1.9K3H, s), 1.59 (3H, s), 1.44(3ff, d, J=6.0Hz), 1.38 (1H, br dd， J=ll. 1， 3.8Hz)， 1.35 (3H, s) , 1.12 (3H, s), ca.1. 1(1H, m), 1.08 (3H, s)
13C — N M Rスぺ ク ト ル （ 1 0 0 MHz 、 C D C £ 3 中で測定、 内部標準 TM S ) δ ( p p m)
187.8, 183.2, 178.3, 164.9, 159.3, 156.0, ISO.0, 140.0， 138.8, 137.5, 132.6, 126.2, 126. 1, 126.0, 119.1, 115.6, 110.9， 100.0, 79.0, 77.5, 75.2, 71.7, 67.3, 63.6, 62.9, 59.9, 59.0, 58.6, 58.2, 43. 1, 41.0, 40.4， 28.5, 25.2, 24.2, 24. 1, 19.9, 19.7, 18.8， 14.3
(3) 該物質 D C— 9 2 Dが次の物理化学的性質で特定される、 特許請 求の範囲第 1項記載の化合物
( a ) 分子量 ： 7 7 4
'- (質量分析 ： SI- MS m/z ?75 ι -Η) ÷ ) ( ) 物質の色 ： 陪赤色
( c ) 紫外部吸収スぺク ト ル ： 第 3及び 4図に示す。 （第 3図は
MeOH中、 第 4図は NaOHアル力 リ性 MeOH中で測定の結果を示す） ( c ) 赤外部吸収スぺク ト ル ： 第 6図に示す。 （C H C 3 により 測定
( e ) 溶解†生 ： メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 アセ ト ン、 ク ロ口 ホルム 酢酸ェチル、 ト ルエ ン、 ジメ チルスルホキシ ドに溶けるが、 水、 へキサンには、 ほとんど溶けない。
( f ) 1 H— N M Rスペク ト ル （ 4 0 0 MHz 、 C D C ^ 3 中で測定. 内部標準 T M S ) δ ( p p m)
13. 68 (1H, br), ca.9.65 (1H, br), 8. 02 (1H, br s), 7. 84(1H, d, J=0.5Hz)， 6.54(1H, s), 5.46 (1H, br d, J=ll.0Hz), 4. 97 (1H, d， J-2. lHz)， 4. 33 (1H, dq， J=9.5， 6.3Hz 3.66 (1H， dd， J=9. 5， 8. 4Hz), 3.49 (1H, dd, J=8.4, 2. 1Hz), 3.48 (1H, s) , 3. 17 (1H, d' J二 5.0Hz), 3.02 (3H, d, J=0.5Hz), 2.74(1H, d, J = 5.0Hz), ca.2.6 (1H), 2.60 (6H, br s), 2.42 (6H, s), 1. 91 (3 H, s ) , 1.55 (3H, s), 1. 2 (3H, d, J-6.3Hz), 1.34(3H, s), 1.33 (1H, dd, J=14.7, 11.5Hz), 1. 1K3H, s), 1. 09 (3H, s)
( g ) ' 3C _ N M Rスぺク トル （ 1 0 0 MHz 、 C D C & 3 中で測定、 内部標準 T M S ) δ ( p p m)
188.0, 181.0， 178.3, 164. 9， 159. 8, 156.5, 156. 1, 150. 3, 138.7, 137.3， 136. 4, 129. 4， 128.8, 126. 1 (2) , 119. 0，
116.3, 111. 0， 100.0， 95.5， 79. 0, 76. 7, 69. 2, 66. 1，
63.6， 62.6, 59.8， 59. 0, 58.6, 58.2, 43.3, 41.0, 40.9， 25.2, 24.25, 24. 16, 19.8, 19.7, 17.7, 14.4
(4) ァクチノ マジユラ属に属し D C — 9 2 B及び D C — 9 2 Dを生産 する能力を有する微生物を栄養培地に培養し、 培養物中に該化合物 を蓄積させ、 該培養物から該化合物を採取するこ とを特徵とする D C — 9 2 B及び D C — 9 2 Dの製造法。
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