JP3068929B2 - 新規アントラサイクリン系抗生物質 - Google Patents
新規アントラサイクリン系抗生物質Info
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- JP3068929B2 JP3068929B2 JP34928691A JP34928691A JP3068929B2 JP 3068929 B2 JP3068929 B2 JP 3068929B2 JP 34928691 A JP34928691 A JP 34928691A JP 34928691 A JP34928691 A JP 34928691A JP 3068929 B2 JP3068929 B2 JP 3068929B2
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- anthracycline
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、制がん作用を有する新
規なアントラサイクリン系抗生物質に関する。
規なアントラサイクリン系抗生物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】制がん性アントラサイクリン系抗生物質
としては、従来から放線菌の培養液より得られるダウノ
マイシン（米国特許第３，６１６，２４２号明細書参
照）、アドリアマイシン（米国特許第３，５９０，０２
８号明細書参照）等が知られており、これらの化合物は
実験腫瘍に対して広域抗がんスペクトルを有し、がん化
学療法剤として臨床的にも広く利用されている。
としては、従来から放線菌の培養液より得られるダウノ
マイシン（米国特許第３，６１６，２４２号明細書参
照）、アドリアマイシン（米国特許第３，５９０，０２
８号明細書参照）等が知られており、これらの化合物は
実験腫瘍に対して広域抗がんスペクトルを有し、がん化
学療法剤として臨床的にも広く利用されている。
【０００３】しかし、ダウノマイシンおよびアドリアマ
イシンはかなり強い抗がん作用を示すが、重篤な心毒作
用などの副作用も強く、制がん剤として決して満足でき
るものではない。そのため発酵法、半合成法、微生物変
換法など各種の手段により、さらにいくつかのアントラ
サイクリン系抗生物質が提案されている。例えば、特公
昭５１−３４９１５号公報（アクラシノマイシンＡおよ
びＢ）、特開昭５７−５６４９４号公報（４−デメトキ
シ−１１−デオキシダウノマイシン等）、特公昭６０−
２３６７９号公報（ロドマイシン群抗生物質）等で開示
されている。
イシンはかなり強い抗がん作用を示すが、重篤な心毒作
用などの副作用も強く、制がん剤として決して満足でき
るものではない。そのため発酵法、半合成法、微生物変
換法など各種の手段により、さらにいくつかのアントラ
サイクリン系抗生物質が提案されている。例えば、特公
昭５１−３４９１５号公報（アクラシノマイシンＡおよ
びＢ）、特開昭５７−５６４９４号公報（４−デメトキ
シ−１１−デオキシダウノマイシン等）、特公昭６０−
２３６７９号公報（ロドマイシン群抗生物質）等で開示
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】制がん剤としてのアン
トラサイクリン系抗生物質は、上述のとおり、各種の類
縁化合物が提案され、すでに一部は臨床的に広く利用さ
れているものもあり、また臨床試験に供されているもの
もある。しかし、毒性、抗がん作用双方について共に満
足できるものはない。しかも制がん剤は試験管内試験お
よび動物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗がん作用と
相関しないため、多角的な研究が要求される。そのため
制がん剤として一応の評価がされているアントラサイク
リン系抗生物質類について、さらに臨床薬として有効
な、新たな部類に属する化合物の提案が望まれている。
トラサイクリン系抗生物質は、上述のとおり、各種の類
縁化合物が提案され、すでに一部は臨床的に広く利用さ
れているものもあり、また臨床試験に供されているもの
もある。しかし、毒性、抗がん作用双方について共に満
足できるものはない。しかも制がん剤は試験管内試験お
よび動物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗がん作用と
相関しないため、多角的な研究が要求される。そのため
制がん剤として一応の評価がされているアントラサイク
リン系抗生物質類について、さらに臨床薬として有効
な、新たな部類に属する化合物の提案が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有用
なアントラサイクリン系抗生物質またはその合成中間体
となり得る新規化合物を提案すべく研究を重ねた結果、
ストレプトミセス属に属する微生物の培養液中より文献
未載の新規アントラサイクリン系抗生物質の単離に成功
し、また該化合物が実験腫瘍細胞に対し強い増殖阻止作
用を有することを見出だし本発明を完成した。
なアントラサイクリン系抗生物質またはその合成中間体
となり得る新規化合物を提案すべく研究を重ねた結果、
ストレプトミセス属に属する微生物の培養液中より文献
未載の新規アントラサイクリン系抗生物質の単離に成功
し、また該化合物が実験腫瘍細胞に対し強い増殖阻止作
用を有することを見出だし本発明を完成した。
【０００６】本発明により提供される新規アントラサイ
クリン系抗生物質は、一般式、
クリン系抗生物質は、一般式、
【化６】 式中、Ｙは、基
【化７】 を表わす、で示される化合物である。これらの化合物
は、いずれもアントラサイクリン骨格のいわゆるＡ環に
構造的特徴を有する従来の文献に未載の新規な抗生物質
である。
は、いずれもアントラサイクリン骨格のいわゆるＡ環に
構造的特徴を有する従来の文献に未載の新規な抗生物質
である。
【０００７】以下、式（Ｉ）で示される化合物のうち、
式、
式、
【化８】 で示される抗生物質を１４Ａ９、式、
【化９】 で示される抗生物質を１４Ａ１０、式、
【化１０】 で示される抗生物質を１４Ａ１２と称する。
【０００８】本発明の化合物は、マウス白血病培養細胞
（Ｌ１２１０）の増殖を顕著に抑制する。２０％仔牛血
清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ローズウエルバーク研
究所）へＬ１２１０細胞を５×１０4ヶ／ｍｌ接種し、
これに本発明の化合物を０．０００５〜１０．０μｇ／
ｍｌの濃度で添加し、３７℃にて炭酸ガス培養器中で４
８時間培養し対照区に対する５０％増殖阻害濃度を求め
た。なお、本発明の物質の添加は、Ｍ／５０酢酸（ｐＨ
３．０）中に１ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した後、Ｄｕｌｂ
ｅｃｃｏ ＰＢＳ（−）（日水製薬社製）で希釈し、添
加した。第１表にその結果を示す
（Ｌ１２１０）の増殖を顕著に抑制する。２０％仔牛血
清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ローズウエルバーク研
究所）へＬ１２１０細胞を５×１０4ヶ／ｍｌ接種し、
これに本発明の化合物を０．０００５〜１０．０μｇ／
ｍｌの濃度で添加し、３７℃にて炭酸ガス培養器中で４
８時間培養し対照区に対する５０％増殖阻害濃度を求め
た。なお、本発明の物質の添加は、Ｍ／５０酢酸（ｐＨ
３．０）中に１ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した後、Ｄｕｌｂ
ｅｃｃｏ ＰＢＳ（−）（日水製薬社製）で希釈し、添
加した。第１表にその結果を示す
【０００９】 以上述べた通り、これらの化合物はそれぞれマウス白血
病培養細胞（Ｌ１２１０）に対して高い増殖阻止作用を
有し、それ自体制がん剤として有用である。
病培養細胞（Ｌ１２１０）に対して高い増殖阻止作用を
有し、それ自体制がん剤として有用である。
【００１０】これらのアントラサイクリン系抗生物質の
製造は、ストレプトミセス属に属し、これらの抗生物質
を生産する能力を有する菌株を適当な栄養源からなる培
地に培養することにより行うことができる。これらの菌
株のうち、具体的なものとしては、アントラサイクリン
系抗生物質ダウノマイシン（ダウノルビシン）生産菌と
して知られるストレプトミセス・コエルレオルビダス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂ
ｉｄｕｓ）３Ｔ−３７３株（ＦＥＲＭ ＢＰ−１６５）
を挙げることができる。なお、該３Ｔ−３７３菌株の単
離法、菌学的性質については、特開昭５９−２１３９４
号公報に記載されているので、該引例を示すことによっ
て本発明の明細書の記載に代える。
製造は、ストレプトミセス属に属し、これらの抗生物質
を生産する能力を有する菌株を適当な栄養源からなる培
地に培養することにより行うことができる。これらの菌
株のうち、具体的なものとしては、アントラサイクリン
系抗生物質ダウノマイシン（ダウノルビシン）生産菌と
して知られるストレプトミセス・コエルレオルビダス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂ
ｉｄｕｓ）３Ｔ−３７３株（ＦＥＲＭ ＢＰ−１６５）
を挙げることができる。なお、該３Ｔ−３７３菌株の単
離法、菌学的性質については、特開昭５９−２１３９４
号公報に記載されているので、該引例を示すことによっ
て本発明の明細書の記載に代える。
【００１１】本発明の生産菌株の培養は、放線菌の栄養
源として通常使用され、それ自体公知の培地組成物中で
行うことができる。例えば、炭素源としては、グルコー
ス、グリセリン、ショ糖、澱粉、マルトース、動植物油
等が使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エキス、酵
母エキス、ペプトン、コーンスティープリカー、綿実
粕、魚粉等の有機物並びに硫酸アンモニウム、塩化アン
モニウム、硝酸ナトリウム、燐酸アンモニウム等の無機
体窒素が使用できる。また必要に応じて食塩、塩化カリ
ウム、燐酸塩、その他Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、Ｆ
ｅ2+、Ｃｕ2+、Ｍｎ2+、Ｎｉ2+等の二価金属塩類及びア
ミノ酸やビタミン類を添加することもできる。
源として通常使用され、それ自体公知の培地組成物中で
行うことができる。例えば、炭素源としては、グルコー
ス、グリセリン、ショ糖、澱粉、マルトース、動植物油
等が使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エキス、酵
母エキス、ペプトン、コーンスティープリカー、綿実
粕、魚粉等の有機物並びに硫酸アンモニウム、塩化アン
モニウム、硝酸ナトリウム、燐酸アンモニウム等の無機
体窒素が使用できる。また必要に応じて食塩、塩化カリ
ウム、燐酸塩、その他Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、Ｆ
ｅ2+、Ｃｕ2+、Ｍｎ2+、Ｎｉ2+等の二価金属塩類及びア
ミノ酸やビタミン類を添加することもできる。
【００１２】温度、ｐＨ、通気撹拌および発酵時間等の
発酵条件は、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積
するように選択する。例えば温度は２０〜４０℃、好ま
しくは２８℃、ｐＨは５〜９、好ましくは６〜７におい
て、発酵時間は１〜１０日間、好ましくは６日間で発酵
を行うのが有利である。該培養物からの１４Ａ９〜１４
Ａ１２物質を単離、採取するには、発酵終了後の培養物
を遠心分離によるか、ケイ藻土のような適当な瀘過助剤
の存在下で濾過することにより、菌体と上澄または濾液
に分離する。上澄または瀘液からはｐＨ７〜９でクロロ
ホルム、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出す
る。菌体からは必要により、アセトン、メタノール、エ
タノール、ブタノール等の有機溶媒を用いて抽出する。
それぞれ濃縮乾固して赤色の粗粉末を得る。
発酵条件は、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積
するように選択する。例えば温度は２０〜４０℃、好ま
しくは２８℃、ｐＨは５〜９、好ましくは６〜７におい
て、発酵時間は１〜１０日間、好ましくは６日間で発酵
を行うのが有利である。該培養物からの１４Ａ９〜１４
Ａ１２物質を単離、採取するには、発酵終了後の培養物
を遠心分離によるか、ケイ藻土のような適当な瀘過助剤
の存在下で濾過することにより、菌体と上澄または濾液
に分離する。上澄または瀘液からはｐＨ７〜９でクロロ
ホルム、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出す
る。菌体からは必要により、アセトン、メタノール、エ
タノール、ブタノール等の有機溶媒を用いて抽出する。
それぞれ濃縮乾固して赤色の粗粉末を得る。
【００１３】これを吸着担体、例えば非イオン性の多孔
性スチレン系樹脂、シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにより処理するか、陰イオン交換樹脂、陽イオン交
換樹脂を用いる処理等を単独あるいは適宜組合わせて使
用することにより１４Ａ９〜１４Ａ１２物質をそれぞれ
純粋な形で採取できる。
性スチレン系樹脂、シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにより処理するか、陰イオン交換樹脂、陽イオン交
換樹脂を用いる処理等を単独あるいは適宜組合わせて使
用することにより１４Ａ９〜１４Ａ１２物質をそれぞれ
純粋な形で採取できる。
【００１４】また本発明の化合物は、前述したとおりア
ミノ糖を有することから、無機酸または有機酸とのそれ
自体公知の造塩反応によって、容易に用いた酸に対応す
る酸付加塩を製造することができる。好適に用いること
のできる酸として、例えば硫酸、塩酸、臭酸、硝酸、り
ん酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、
パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル
酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン
酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等が挙げ
られる。
ミノ糖を有することから、無機酸または有機酸とのそれ
自体公知の造塩反応によって、容易に用いた酸に対応す
る酸付加塩を製造することができる。好適に用いること
のできる酸として、例えば硫酸、塩酸、臭酸、硝酸、り
ん酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、
パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル
酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン
酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等が挙げ
られる。
【００１５】得られた化合物は、紫外・可視光線吸収ス
ペクトル（以下ＵＶ）、赤外線吸収スペクトル（以下Ｉ
Ｒ）および、４００ＭＨｚ高分解能プロトン核磁気共鳴
スペクトル（ＰＭＲ）およびマススペクトル分析、さら
に酸加水分解により得られるアグリコン部分および糖部
分等の部分分解物を得てこれらのスペクトル分析を行っ
た結果から、本発明の物質が前記した式（Ｉ−ａ）〜
（Ｉ−ｃ）で表される化合物であると決定された。
ペクトル（以下ＵＶ）、赤外線吸収スペクトル（以下Ｉ
Ｒ）および、４００ＭＨｚ高分解能プロトン核磁気共鳴
スペクトル（ＰＭＲ）およびマススペクトル分析、さら
に酸加水分解により得られるアグリコン部分および糖部
分等の部分分解物を得てこれらのスペクトル分析を行っ
た結果から、本発明の物質が前記した式（Ｉ−ａ）〜
（Ｉ−ｃ）で表される化合物であると決定された。
【００１６】以下に本発明の化合物の理化学的性状を述
べる。
べる。
【００１７】１．（Ｉ−ａ）１４Ａ９物質 （１）融点：１８４〜１８８℃ （２）[α]20 D：＋１６２°（ｃ ０．０２、ＣＨＣ
ｌ3） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）＝ｍ／ｚ ５８
６（Ｍ＋Ｈ）+ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ（Ｅ1% 1cm））
ａ、９０％ＭｅＯＨ ４９２（２５６）、２９２（１４５）、２５４（４１
３）、２３４（７２０） ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＨＣｌ ４９２（２５４）、２９２（１４５）、２５４（４１
３）、２３４（７１５） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ６０４（１８４）、５６４（２３３）、２９６（１２
６）、２４０（６６０） （５）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４４５、２９３６、１７３２、１６０３、１４３３、
１４０２、１２９２、１２３８、１１９６、１１６５、
１１１５、１０１５、９８６ （６）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３６（ｄ，３Ｈ）、１．７〜１．８（２Ｈ）、２．
２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４４
（ｄ，１Ｈ）、２，５９（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，
１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｑ，１
Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｄ，１
Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１
Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）
ｌ3） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）＝ｍ／ｚ ５８
６（Ｍ＋Ｈ）+ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ（Ｅ1% 1cm））
ａ、９０％ＭｅＯＨ ４９２（２５６）、２９２（１４５）、２５４（４１
３）、２３４（７２０） ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＨＣｌ ４９２（２５４）、２９２（１４５）、２５４（４１
３）、２３４（７１５） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ６０４（１８４）、５６４（２３３）、２９６（１２
６）、２４０（６６０） （５）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４４５、２９３６、１７３２、１６０３、１４３３、
１４０２、１２９２、１２３８、１１９６、１１６５、
１１１５、１０１５、９８６ （６）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３６（ｄ，３Ｈ）、１．７〜１．８（２Ｈ）、２．
２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４４
（ｄ，１Ｈ）、２，５９（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，
１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｑ，１
Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｄ，１
Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１
Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）
【００１８】２．（Ｉ−ｂ）１４Ａ１０物質 （１）融点：１８０〜１８４℃ （２）[α]20 D：＋２５０°（ｃ ０．０１，ＣＨＣ
ｌ3） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）＝ｍ／ｚ ５４
４（Ｍ＋Ｈ）+ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ（Ｅ1% 1cm）） ａ、９０％Ｍｅ０Ｈ ４９２（２２８）、２９２（１３１）、２５４（３７
８）、２３４（６５９） ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＨＣｌ ４９２（２３０）、２９３（１３１）、２５４（３７
９）、２３４（６５７） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ６０４（１７３）、５６４（２１４）、２９６（１１
２）、２３９（６０５） （５）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４３６、２９２６、１７３２、１６０５、１４５６、
１４３３、１４０２、１２９０、１２３８、１１９６、
１１６５、１１２３、１０１５、９８６ （６）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３５（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６
８（ｄｄ，１Ｈ）、１，７８（ｔｄ，１Ｈ）、２．２３
（ｄ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｂ
ｒ ｄ，１Ｈ）、３，４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７
３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，１Ｈ）、４．２６
（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．４８
（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７０
（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）
ｌ3） （３）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）＝ｍ／ｚ ５４
４（Ｍ＋Ｈ）+ （４）ＵＶスペクトル（λｍａｘ、ｎｍ（Ｅ1% 1cm）） ａ、９０％Ｍｅ０Ｈ ４９２（２２８）、２９２（１３１）、２５４（３７
８）、２３４（６５９） ｂ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＨＣｌ ４９２（２３０）、２９３（１３１）、２５４（３７
９）、２３４（６５７） ｃ、９０％ＭｅＯＨ−０．０１ＮＮａＯＨ ６０４（１７３）、５６４（２１４）、２９６（１１
２）、２３９（６０５） （５）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４３６、２９２６、１７３２、１６０５、１４５６、
１４３３、１４０２、１２９０、１２３８、１１９６、
１１６５、１１２３、１０１５、９８６ （６）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３５（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６
８（ｄｄ，１Ｈ）、１，７８（ｔｄ，１Ｈ）、２．２３
（ｄ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｂ
ｒ ｄ，１Ｈ）、３，４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７
３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，１Ｈ）、４．２６
（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．４８
（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７０
（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）
【００１９】３．（Ｉ−ｃ）１４Ａ１２物質 （１）融点：１７４〜１７６℃ （２）[α]20 D：＋２００°（ｃ ０．０２，ＭｅＯ
Ｈ） （３）ＵＶスペクトル（λMeOHｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ1% 1cm）） ２０９（３６２）、２２６（３７１）、２５７（３２
９）、４９７（１６９）、５１４（１５５） （４）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４００、２９００、１７１０、１６００、１４５０、
１３９０、１２８０、１２３０、１１９０、１１６０、
１１１５、１０１０、９８０ （５）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３０（ｄ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９
５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、
２．２３（ｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．
６０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，１Ｈ）、
５．１０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、５，５０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，６９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ｈ） （３）ＵＶスペクトル（λMeOHｍａｘ、ｎｍ
（Ｅ1% 1cm）） ２０９（３６２）、２２６（３７１）、２５７（３２
９）、４９７（１６９）、５１４（１５５） （４）ＩＲスペクトル（νcm-1 max（ＫＢｒ）） ３４００、２９００、１７１０、１６００、１４５０、
１３９０、１２８０、１２３０、１１９０、１１６０、
１１１５、１０１０、９８０ （５）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部
標準） １．３０（ｄ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９
５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．０６（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、
２．２３（ｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．
６０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，１Ｈ）、
５．１０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、５，５０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，６９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００２０】次に実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【実施例】実施例１ ストレプトミセス・コエルレオルビダス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）３Ｔ
−３７３菌株のＹＳ（０．３％酵母エキス、１％可溶性
デンプン、１．５％、ｐＨ７．２）斜面培養より一白金
耳を採り、下記する種母培地１００ｍｌを分注殺菌した
５００ｍｌ容三角フラスコに接種し、２８℃でロータリ
ーシェーカー（２２０ｒｐｍ）にて２日間振盪培養して
種母を作成した。
ｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）３Ｔ
−３７３菌株のＹＳ（０．３％酵母エキス、１％可溶性
デンプン、１．５％、ｐＨ７．２）斜面培養より一白金
耳を採り、下記する種母培地１００ｍｌを分注殺菌した
５００ｍｌ容三角フラスコに接種し、２８℃でロータリ
ーシェーカー（２２０ｒｐｍ）にて２日間振盪培養して
種母を作成した。
【００２１】種母培地（Ｗ／Ｖ％） 可溶性デンプン ０．５％ グルコース ０．５％ 大豆粉（エスサンミート、味の素社製） １．０％ 酵母エキス ０．１％ 食塩 ０．１％ 第二リン酸カリ ０．１％ 硫酸マグネシウム（含７Ｈ2Ｏ） ０．１％ 水道水 ｐＨ７．４
（殺菌前） ついで、下記組成の生産培地１００リットルを入れ殺菌
した２００リットル容タンク２基に上記種母培養液を３
リットル添加接種した。
（殺菌前） ついで、下記組成の生産培地１００リットルを入れ殺菌
した２００リットル容タンク２基に上記種母培養液を３
リットル添加接種した。
【００２２】生産培地（Ｗ／Ｖ％） 台湾酵母 ５．０％ 可溶性デンプン ７．５％ 酵母エキス ０．３％ 食塩 ０．２％ 炭酸カルシウム ０．３％ ミネラル溶液* ０．１２５
％（但し、Ｖ／Ｖ％） 水道水 ｐＨ８．０
（加熱殺菌前）* ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ２．８ｇ、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
０．４ｇ、ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ３．２ｇ、ＺｎＳＯ4
・２Ｈ2Ｏ ０．８ｇを蒸留水５００ｍｌに溶解した。
％（但し、Ｖ／Ｖ％） 水道水 ｐＨ８．０
（加熱殺菌前）* ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ２．８ｇ、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
０．４ｇ、ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ３．２ｇ、ＺｎＳＯ4
・２Ｈ2Ｏ ０．８ｇを蒸留水５００ｍｌに溶解した。
【００２３】通気量５０リットル／分、撹拌１００ｒｐ
ｍ、２８℃で６日間培養すると培養液は濃赤褐色を呈す
るので、発酵を中止し、タンク２基より培養液を集め
（総量１８０リットル）、遠心操作により菌体と瀘液に
分離した。瀘液中の生産物を総量５０リットルのクロロ
ホルムで抽出した。一方、菌体区分の生産物は、総量１
００リットルのアセトンで抽出し、その抽出上清をおよ
そ１／３量まで減圧濃縮した。次いでクロロホルム２０
リットルで２回抽出し、前記瀘液からのクロロホルム抽
出液と合わせ、減圧乾固することにより粗粉末１２０ｇ
を得た。
ｍ、２８℃で６日間培養すると培養液は濃赤褐色を呈す
るので、発酵を中止し、タンク２基より培養液を集め
（総量１８０リットル）、遠心操作により菌体と瀘液に
分離した。瀘液中の生産物を総量５０リットルのクロロ
ホルムで抽出した。一方、菌体区分の生産物は、総量１
００リットルのアセトンで抽出し、その抽出上清をおよ
そ１／３量まで減圧濃縮した。次いでクロロホルム２０
リットルで２回抽出し、前記瀘液からのクロロホルム抽
出液と合わせ、減圧乾固することにより粗粉末１２０ｇ
を得た。
【００２４】実施例２ 実施例１で得た粗粉末１００ｇをｐＨ２．０に調整した
水６リットルに溶解し、３リットルの吸着樹詣（ＨＰ−
２０、三菱化成工業（株）製）に吸着させ、メタノール
−酸性水（１：９〜９：１）で段階的に溶出させること
により、１４Ａ１２及び１４Ａ９、１４Ａ１０を含む画
分をこの順に得た。１４Ａ１２の画分は、ブタノールで
抽出し、濃縮乾固することにより、粗粉末１．４ｇを得
た。１４Ａ９、１４Ａ１０を含む画分は、ｐＨ８．０に
調整した後、クロロホルム抽出し、濃縮乾固することに
より３．７ｇの粗粉末を得た。
水６リットルに溶解し、３リットルの吸着樹詣（ＨＰ−
２０、三菱化成工業（株）製）に吸着させ、メタノール
−酸性水（１：９〜９：１）で段階的に溶出させること
により、１４Ａ１２及び１４Ａ９、１４Ａ１０を含む画
分をこの順に得た。１４Ａ１２の画分は、ブタノールで
抽出し、濃縮乾固することにより、粗粉末１．４ｇを得
た。１４Ａ９、１４Ａ１０を含む画分は、ｐＨ８．０に
調整した後、クロロホルム抽出し、濃縮乾固することに
より３．７ｇの粗粉末を得た。
【００２５】実施例３ 実施例２で得られた１４Ａ１２の粗粉末１．４ｇをシリ
カゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（和光純薬工業社
製））１０ｇに吸着させ、シリカゲル８０ｇのカラムク
ロマトの上端にのせ、クロロホルム−メタノール−水
（１００：１０：０．５〜５０：１０：１〜２０：１
０：１）で段階的に溶出させ、１４Ａ１２を含む画分を
得た。この画分を濃縮後、１％炭酸水素ナトリウム水で
抽出し、クロロホルムで洗浄した。ｐＨを２．５に調整
した後、ブタノールで抽出・濃縮し、冷所（５℃）に３
日間静置した。沈殿を濾取した後、乾燥し、１４Ａ１２
の粉末１１ｍｇを得た。
カゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（和光純薬工業社
製））１０ｇに吸着させ、シリカゲル８０ｇのカラムク
ロマトの上端にのせ、クロロホルム−メタノール−水
（１００：１０：０．５〜５０：１０：１〜２０：１
０：１）で段階的に溶出させ、１４Ａ１２を含む画分を
得た。この画分を濃縮後、１％炭酸水素ナトリウム水で
抽出し、クロロホルムで洗浄した。ｐＨを２．５に調整
した後、ブタノールで抽出・濃縮し、冷所（５℃）に３
日間静置した。沈殿を濾取した後、乾燥し、１４Ａ１２
の粉末１１ｍｇを得た。
【００２６】実施例４ 実施例２で得られた１４Ａ９、１４Ａ１０を含む粗粉末
３．７ｇをクロロホルム−メタノール（１０：１）に溶
解し、シリカゲル３００ｇのカラムに吸着させ、クロロ
ホルム−メタノール−水−酢酸−トリエチルアミン（５
０：１０：１：０．５：０．０１〜４０：１０：１：
０．５：０．０１〜２５：１０：１：０．５：０．０
１）で段階的に溶出させ、上記、三成分の含量の多い画
分を得た。この画分に１％炭酸水素ナトリウム水を加
え、有機層を分液し、濃縮乾固した。この乾固物を３０
％アセトニトリル水（ｐＨ２．０、燐酸でｐＨ調整）に
溶解し、この溶媒を移動相として、分取用ＨＰＬＣ装置
（本体：ＬＣ−９０８、日本分析工業社製；カラム：カ
プセルパックＣ１８（３０ｍｍφ×２５０ｍｍ）、資生
堂社製）を用いて７回にわたり分取を行い、１４Ａ９、
１４Ａ１０の画分をそれぞれ得た。なお、溶出液として
１５％アセトニトリル水（ｐＨ２．０、燐酸でｐＨ調
整）を用いた。各画分をクロロホルムで洗浄後、ｐＨを
８．０に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、過剰のヘキサンを
加え、沈殿させた。沈殿を瀘取した後、乾燥し、１４Ａ
９、１４Ａ１０の粉末をそれぞれ４ｍｇ及び３ｍｇ得
た。
３．７ｇをクロロホルム−メタノール（１０：１）に溶
解し、シリカゲル３００ｇのカラムに吸着させ、クロロ
ホルム−メタノール−水−酢酸−トリエチルアミン（５
０：１０：１：０．５：０．０１〜４０：１０：１：
０．５：０．０１〜２５：１０：１：０．５：０．０
１）で段階的に溶出させ、上記、三成分の含量の多い画
分を得た。この画分に１％炭酸水素ナトリウム水を加
え、有機層を分液し、濃縮乾固した。この乾固物を３０
％アセトニトリル水（ｐＨ２．０、燐酸でｐＨ調整）に
溶解し、この溶媒を移動相として、分取用ＨＰＬＣ装置
（本体：ＬＣ−９０８、日本分析工業社製；カラム：カ
プセルパックＣ１８（３０ｍｍφ×２５０ｍｍ）、資生
堂社製）を用いて７回にわたり分取を行い、１４Ａ９、
１４Ａ１０の画分をそれぞれ得た。なお、溶出液として
１５％アセトニトリル水（ｐＨ２．０、燐酸でｐＨ調
整）を用いた。各画分をクロロホルムで洗浄後、ｐＨを
８．０に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、過剰のヘキサンを
加え、沈殿させた。沈殿を瀘取した後、乾燥し、１４Ａ
９、１４Ａ１０の粉末をそれぞれ４ｍｇ及び３ｍｇ得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 斎藤 真由美 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 1/00 - 23/00 C12P 19/00 - 19/64 A61P 1/00 - 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式、 【化１】 式中、Ｙは、基 【化２】 を表わす、で示されるアントラサイクリン系抗生物質ま
たは薬理学的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項２】式、 【化３】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項３】式、 【化４】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項４】式、 【化５】 で示されるアントラサイクリン系抗生物質または薬理学
的に許容されるそれらの付加塩。 - 【請求項５】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ）属に属し、請求項１〜４のいずれかに記載のアン
トラサイクリン系抗生物質を生産する能力を有する微生
物を培養して、培養物から請求項１〜４のいずれかに記
載のアントラサイクリン系抗生物質を採取することを特
徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のアントラサイ
クリン系抗生物質を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34928691A JP3068929B2 (ja) | 1991-11-01 | 1991-11-01 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34928691A JP3068929B2 (ja) | 1991-11-01 | 1991-11-01 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30024598A Division JP3069081B2 (ja) | 1998-10-22 | 1998-10-22 | 新規制がん性抗生物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125090A JPH05125090A (ja) | 1993-05-21 |
| JP3068929B2 true JP3068929B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=18402736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34928691A Expired - Lifetime JP3068929B2 (ja) | 1991-11-01 | 1991-11-01 | 新規アントラサイクリン系抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3068929B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014025603A (ja) * | 2012-07-25 | 2014-02-06 | Max Co Ltd | 換気装置 |
-
1991
- 1991-11-01 JP JP34928691A patent/JP3068929B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014025603A (ja) * | 2012-07-25 | 2014-02-06 | Max Co Ltd | 換気装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05125090A (ja) | 1993-05-21 |
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