JP2742586B2 - Ｔａｎ−１０３０ａおよびその誘導体，これらの製造法ならびに用途 - Google Patents
Ｔａｎ−１０３０ａおよびその誘導体，これらの製造法ならびに用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は細菌，真菌等の感染症および悪性腫瘍の治療
剤として有用な新規化合物TAN−1030A（以下「TAN−103
0A」と略称することもある）、TAN−1030Aならびにその
誘導体の製造法およびTAN−1030Aの用途に関する。
剤として有用な新規化合物TAN−1030A（以下「TAN−103
0A」と略称することもある）、TAN−1030Aならびにその
誘導体の製造法およびTAN−1030Aの用途に関する。
従来の技術 本発明の抗生物質TAN−1030Aと基本骨格において共通
する抗生物質として、スタウロスポリン（Straurospori
ne）が知られている［ジャーナル・オブ・アンティビオ
ティクス（J.Antibiotics），30,275−282（1977）およ
びJ.C.S.ケミカル・コミュニケーション（J.C.S.Chem.C
omm.）,800−801（1978）］が、TAN−1030Aとは構造が
異なり、また生産菌においても異なる。
する抗生物質として、スタウロスポリン（Straurospori
ne）が知られている［ジャーナル・オブ・アンティビオ
ティクス（J.Antibiotics），30,275−282（1977）およ
びJ.C.S.ケミカル・コミュニケーション（J.C.S.Chem.C
omm.）,800−801（1978）］が、TAN−1030Aとは構造が
異なり、また生産菌においても異なる。
さらに、スタウロスポリンの一部の微生物に対する抗
菌力は公知であるが、スタウロスポンを含む、TAN−103
0Aと同一の基本骨格を有する化合物のその他の生理活性
に関する記載は全く見られない。
菌力は公知であるが、スタウロスポンを含む、TAN−103
0Aと同一の基本骨格を有する化合物のその他の生理活性
に関する記載は全く見られない。
発明が解決しようとする課題 マクロファージなどの食細胞は、通常生体内において
外来の異物や老廃物を貧食，消化し、無毒化して排除す
る能力のみならず、腫瘍細胞に対する増殖抑制作用，種
々の活性物質の産生による生体機能の制御，免疫の成立
と発現など極めて多様な能力を有し、生体防御に重要な
役割を果たしている。
外来の異物や老廃物を貧食，消化し、無毒化して排除す
る能力のみならず、腫瘍細胞に対する増殖抑制作用，種
々の活性物質の産生による生体機能の制御，免疫の成立
と発現など極めて多様な能力を有し、生体防御に重要な
役割を果たしている。
近年、細菌，真菌，ウイルス等の感染，悪性腫瘍およ
びその治療，臓器移植における免疫抑制剤の投与等によ
って宿主の食細胞やリンパ球等の機能が低下すると、感
染やその他の諸疾患に対する抵抗力が衰え、種々の病気
に罹患しやすくなり、また重篤化することが医療分野で
大きな問題となっている。これらの問題を克服するため
に、当分野ではマクロファージ等の食細胞機能の賦活作
用を有する新規な化合物あるいはそれらを合成するため
の中間原料が求められている。
びその治療，臓器移植における免疫抑制剤の投与等によ
って宿主の食細胞やリンパ球等の機能が低下すると、感
染やその他の諸疾患に対する抵抗力が衰え、種々の病気
に罹患しやすくなり、また重篤化することが医療分野で
大きな問題となっている。これらの問題を克服するため
に、当分野ではマクロファージ等の食細胞機能の賦活作
用を有する新規な化合物あるいはそれらを合成するため
の中間原料が求められている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、かかる現状に鑑みて、新たな観点から
マクロファージ賦活物質の研究を重ねた結果、土壌から
分離された多数の微生物中、ある種の微生物が新規物質
を産生すること、該微生物がストレプトミセス属に属す
ること、該微生物を適宜の培地に培養することによっ
て、マウス由来培養系マクロファージを活性化して、形
態を著しく変化させる作用を有する化合物を培地中に蓄
積しうることを知り、この化合物を単離し、その物理化
学的および生物学的性質から、当該化合物が新規物質で
あることを確かめ、これをTAN−1030Aと称することにし
た。本発明者らは、これらの知見に基づいてえさらに研
究を重ね、本発明を完成した。
マクロファージ賦活物質の研究を重ねた結果、土壌から
分離された多数の微生物中、ある種の微生物が新規物質
を産生すること、該微生物がストレプトミセス属に属す
ること、該微生物を適宜の培地に培養することによっ
て、マウス由来培養系マクロファージを活性化して、形
態を著しく変化させる作用を有する化合物を培地中に蓄
積しうることを知り、この化合物を単離し、その物理化
学的および生物学的性質から、当該化合物が新規物質で
あることを確かめ、これをTAN−1030Aと称することにし
た。本発明者らは、これらの知見に基づいてえさらに研
究を重ね、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式 で表わされるTAN−1030Aまたはその塩、 ストレプトミセス属に属するTAN−1030A生産菌を培地
に培養し、培養物中にTAN−1030Aを生成蓄積せしめ、こ
れを採取し、所望により得られるTAN−1030Aを接触還元
反応に付し、さらに所望によりアルギル化または（およ
び）アシル化反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｑ′はＣ＝Ｎ−OHまたはCH−NR1′R2′
（式中、R1′およびR2′はそれぞれ水素，低級アルキル
または低級アルカノイルを示す）を示す］で表わされる
化合物またはその塩の製造法、およびTAN−1030Aまたは
その塩を含有してなるマクロファージ賦活化剤を提供す
るものである。
に培養し、培養物中にTAN−1030Aを生成蓄積せしめ、こ
れを採取し、所望により得られるTAN−1030Aを接触還元
反応に付し、さらに所望によりアルギル化または（およ
び）アシル化反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｑ′はＣ＝Ｎ−OHまたはCH−NR1′R2′
（式中、R1′およびR2′はそれぞれ水素，低級アルキル
または低級アルカノイルを示す）を示す］で表わされる
化合物またはその塩の製造法、およびTAN−1030Aまたは
その塩を含有してなるマクロファージ賦活化剤を提供す
るものである。
化合物（Ｉ′）におけるＱ′に関し、R1′,R2′で示
される低級アルキルとして、C1-6アルキルが挙げられ、
該アルキルは直鎖状，分枝状のいずれでもよく、例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシルなどが例示される。
される低級アルキルとして、C1-6アルキルが挙げられ、
該アルキルは直鎖状，分枝状のいずれでもよく、例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシルなどが例示される。
R1′,R2′で示される低級アルカノイルとして、C1-6
アルカノイルが挙げられ、例えば、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，ペン
タノイル，ヘキサノイルなどが例示される。
アルカノイルが挙げられ、例えば、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，ペン
タノイル，ヘキサノイルなどが例示される。
上記Ｑ′がアミノ基またはその誘導体の場合、化合物
（Ｉ′）は無機酸または有機酸などの生理学的に許容さ
れる塩を形成していてもよく、該無機酸として、塩酸，
硫酸，リン酸などの鉱酸が、該有機酸として、酢酸，シ
ュウ酸，クエン酸，リンゴ酸，マレイン酸などが挙げら
れる。
（Ｉ′）は無機酸または有機酸などの生理学的に許容さ
れる塩を形成していてもよく、該無機酸として、塩酸，
硫酸，リン酸などの鉱酸が、該有機酸として、酢酸，シ
ュウ酸，クエン酸，リンゴ酸，マレイン酸などが挙げら
れる。
さらにＱ′がアミノ基またはその誘導体である場合、
低級アルキルとの４級塩であってもよく、そのカウンタ
ーアニオンとしてハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，
ヨウ素）イオンが挙げられる。
低級アルキルとの４級塩であってもよく、そのカウンタ
ーアニオンとしてハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，
ヨウ素）イオンが挙げられる。
本発明方法で使用されるTAN−1030Aを生産する菌とし
てはストレプトミセス属に属し、TAN−1030Aを産生する
能力を有する微生物であればいずれのものでもよい。そ
の例としては、沖縄県で採取した土壌より分離されたＣ
−71799株が挙げられ、本菌株の菌学的性質は下記のと
おりである。なお、各種培地上の性質はとくに指示しな
い限り、28℃で14日間培養し、常法に従って観察したも
のであり、色調はカラー・ハーモニー・マニュアル（Co
lor Harmony Mannual）第４版，コンティナー・コーポ
レーション・オブ・アメリカ（Container Corporation
of America）,1958年発行によった。
てはストレプトミセス属に属し、TAN−1030Aを産生する
能力を有する微生物であればいずれのものでもよい。そ
の例としては、沖縄県で採取した土壌より分離されたＣ
−71799株が挙げられ、本菌株の菌学的性質は下記のと
おりである。なお、各種培地上の性質はとくに指示しな
い限り、28℃で14日間培養し、常法に従って観察したも
のであり、色調はカラー・ハーモニー・マニュアル（Co
lor Harmony Mannual）第４版，コンティナー・コーポ
レーション・オブ・アメリカ（Container Corporation
of America）,1958年発行によった。
1.形態 気菌糸および胞子の形成は、酵母エキス・麦芽エキス
寒天，澱粉無機塩寒天，グリセロール・アスパラギン寒
天等の培地上で豊富に認められる。気菌糸の分枝は単純
分岐で、車軸分岐は認められず、その先端には、屈曲状
に胞子の連鎖が認められる。菌束糸，菌核，胞子のう等
の特殊な構造は認められない。電子顕微鏡による観察で
は、胞子の表面は平滑であり、胞子の形は卵形ないし円
筒形であり、それらの大きさは0.4〜0.8×1.0〜1.5μｍ
で、通常10個以上連鎖する。また、これらの胞子は運動
性を示さない。
寒天，澱粉無機塩寒天，グリセロール・アスパラギン寒
天等の培地上で豊富に認められる。気菌糸の分枝は単純
分岐で、車軸分岐は認められず、その先端には、屈曲状
に胞子の連鎖が認められる。菌束糸，菌核，胞子のう等
の特殊な構造は認められない。電子顕微鏡による観察で
は、胞子の表面は平滑であり、胞子の形は卵形ないし円
筒形であり、それらの大きさは0.4〜0.8×1.0〜1.5μｍ
で、通常10個以上連鎖する。また、これらの胞子は運動
性を示さない。
2.各種分類培地上の性質（28℃,14日間培養） １） 蔗糖・硝酸塩寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜パール（2ba） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜バン ブー（2gc） 可溶性色素：なし ２） 酵母エキス・麦芽エキス寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜パール・グレー（13cb） 裏面の色：ライト・メロン・イエロー（2ea） 〜キャメル（3ie） 可溶性色素：産生 ３） オート・ミール寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダウン・ブルー（15dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜ピー
・グリーン（24 1/2 ie） 可溶性色素：なし ４） 澱粉無機塩寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダウン・ブルー（15dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜バン ブー（2gc） 可溶性色素：なし ５） グリセロール・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜パール・グレー（13dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜オリ ーブ・グレー（2ig） 可溶性色素：なし ６） グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダウン・ブルー（15dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜バン ブー（2gc） 可溶性色素：なし ７） ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地 生育：貧弱 気菌糸：着生せず 裏面の色：バンブー（2gc）〜コバルト・ブラ ウン（2nl） 可溶性色素：なし ８） チロシン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダスク（13fe） 裏面の色：ライト・マスタード・タン（2ie） 〜ダーク・ブラウン（2pn） 可溶性色素：なし ９） カルシウム・マレイト寒天培地 生育：中程度 気菌糸：豊富，白色〜ナチュラル（3dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜ピー
・グリーン（24 1/2 ie） 可溶性色素：なし 3.生理的性質 １） 生育温度:13℃〜42℃ 至適温度:22℃〜38℃ ２） ゼラチンの液化：陽性 ３） 澱粉の加水分解：陽性 ４） ミルクのペプトン化：陽性 ５） ミルクの凝固：陰性 ６） 硝酸塩の還元：陽性 ７） メラニン様色素の生育：陰性 ８） 炭素源の利用性： Ｄ−ソルビトール ＋ シュークロース ＋ ｉ−イノシトール ＋ ラクトース ＋ Ｄ−マンノース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ トレハロース ＋ Ｌ−アラビノース ＋ マンノース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ 可溶性澱粉 ＋ Ｄ−グルコース ＋ グリセロール ＋ Ｄ−フラクトース − メリビオース ＋ ラムノース ＋ マルトース ＋ セルロース − リボース − 無添加 − 基礎培地：プリードハムとゴットリープ寒天培地 4.全菌体の加水分解中のジアミノピメリン酸および糖の
分析 本菌は、全菌体の加水分解中にLL−2,6−ジアミノピ
メリン酸を含有し、アラビノースおよびマジュロースを
含まない。
・グリーン（24 1/2 ie） 可溶性色素：なし ４） 澱粉無機塩寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダウン・ブルー（15dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜バン ブー（2gc） 可溶性色素：なし ５） グリセロール・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜パール・グレー（13dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜オリ ーブ・グレー（2ig） 可溶性色素：なし ６） グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダウン・ブルー（15dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜バン ブー（2gc） 可溶性色素：なし ７） ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地 生育：貧弱 気菌糸：着生せず 裏面の色：バンブー（2gc）〜コバルト・ブラ ウン（2nl） 可溶性色素：なし ８） チロシン寒天培地 生育：良好 気菌糸：豊富，白色〜ダスク（13fe） 裏面の色：ライト・マスタード・タン（2ie） 〜ダーク・ブラウン（2pn） 可溶性色素：なし ９） カルシウム・マレイト寒天培地 生育：中程度 気菌糸：豊富，白色〜ナチュラル（3dc） 裏面の色：ライト・アイボリー（2ca）〜ピー
・グリーン（24 1/2 ie） 可溶性色素：なし 3.生理的性質 １） 生育温度:13℃〜42℃ 至適温度:22℃〜38℃ ２） ゼラチンの液化：陽性 ３） 澱粉の加水分解：陽性 ４） ミルクのペプトン化：陽性 ５） ミルクの凝固：陰性 ６） 硝酸塩の還元：陽性 ７） メラニン様色素の生育：陰性 ８） 炭素源の利用性： Ｄ−ソルビトール ＋ シュークロース ＋ ｉ−イノシトール ＋ ラクトース ＋ Ｄ−マンノース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ トレハロース ＋ Ｌ−アラビノース ＋ マンノース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ 可溶性澱粉 ＋ Ｄ−グルコース ＋ グリセロール ＋ Ｄ−フラクトース − メリビオース ＋ ラムノース ＋ マルトース ＋ セルロース − リボース − 無添加 − 基礎培地：プリードハムとゴットリープ寒天培地 4.全菌体の加水分解中のジアミノピメリン酸および糖の
分析 本菌は、全菌体の加水分解中にLL−2,6−ジアミノピ
メリン酸を含有し、アラビノースおよびマジュロースを
含まない。
以上の分類学的性質を要約すると、Ｃ−71799株は、
気菌糸先端が屈曲状を呈し、胞子表面は平滑である，
菌束糸を形成せず、運動性胞子を生成しない，発育
色調は、淡黄色ないし黄褐色を呈し、気菌糸は白色ない
し灰色である，菌体よりLL−ジアミノピメリン酸が検
出されるが、アラビノースやマジュロースは検出されな
いことより本菌は細胞壁タイプＩで糖型はNC型に帰属す
る。以上の性質をもとに、アール・イー・ブッファナン
・アンド・エヌ・イー・ギボンス編，バージーズ・マニ
ュアル・オブ・デタミネティブ・バクテリオロジー（Be
rgey′s Manual of Determinative Bacteriology）第８
版,1974年に従って菌種の検索を行った結果、上記Ｃ−7
1799株はストレプトミセス属に属することが判明したの
で本菌をストレプトミセス・エス・ピー（Streptomyces
sp.）Ｃ−71799と命名した。
気菌糸先端が屈曲状を呈し、胞子表面は平滑である，
菌束糸を形成せず、運動性胞子を生成しない，発育
色調は、淡黄色ないし黄褐色を呈し、気菌糸は白色ない
し灰色である，菌体よりLL−ジアミノピメリン酸が検
出されるが、アラビノースやマジュロースは検出されな
いことより本菌は細胞壁タイプＩで糖型はNC型に帰属す
る。以上の性質をもとに、アール・イー・ブッファナン
・アンド・エヌ・イー・ギボンス編，バージーズ・マニ
ュアル・オブ・デタミネティブ・バクテリオロジー（Be
rgey′s Manual of Determinative Bacteriology）第８
版,1974年に従って菌種の検索を行った結果、上記Ｃ−7
1799株はストレプトミセス属に属することが判明したの
で本菌をストレプトミセス・エス・ピー（Streptomyces
sp.）Ｃ−71799と命名した。
Ｃ−71799株は昭和62年11月11日に財団法人発酵研究
所（IFO）に寄託番号IFO−14672として、また本株は昭
和62−11月18日に通常産業省工業技術院微生物工業技術
研究所（FRI）に寄託番号FERM Ｐ−9714としてそれぞ
れ寄託されている。
所（IFO）に寄託番号IFO−14672として、また本株は昭
和62−11月18日に通常産業省工業技術院微生物工業技術
研究所（FRI）に寄託番号FERM Ｐ−9714としてそれぞ
れ寄託されている。
ストレプトミセス属に属するTAN−1030Aの生産菌は、
他の放線菌の場合と同様に、その性状が変化しやすく、
たとえば紫外線，エックス線，放射線等の照射，単胞子
分離，種々の変異処理，その他の手段で変異させて得ら
れる多くの変異株あるいは自然に得られる突然変異株で
あっても、上記した分類学的性状との比較において実質
的に別種とするに足らず、しかも当該物質を生産する性
質を有するものはすべて本発明方法に利用し得る。
他の放線菌の場合と同様に、その性状が変化しやすく、
たとえば紫外線，エックス線，放射線等の照射，単胞子
分離，種々の変異処理，その他の手段で変異させて得ら
れる多くの変異株あるいは自然に得られる突然変異株で
あっても、上記した分類学的性状との比較において実質
的に別種とするに足らず、しかも当該物質を生産する性
質を有するものはすべて本発明方法に利用し得る。
当該物質生産菌の培養に用いられる培地は該菌が利用
し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でも良い
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該物質生産菌が同化し得る炭
素源，同化し得る窒素源，無機物質，微量栄養素が適宜
配合される。炭素源としては、たとえばブドウ糖，乳
糖，ショ糖，麦芽等，デキストリン，澱粉，グリセリ
ン，マンニトール，ソルビトール，油脂類（例、大豆
油，ラード油，チキン油など）,n−パラフィンその他
が、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキス，
乾燥酵母，大豆粉，コーン・スティープ・リカー，ペプ
トン，棉実粉，廃糖蜜，尿素，アンモニウム，塩類
（例、硫酸アンモニウム，塩化アンモニウム，硝酸アン
モニウム，酢酸アンモニウムなど）その他が用いられ
る。さらにナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネ
シウムなどを含む塩類，鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，ニッケルなどの金属塩類，リン酸，ホウ酸などの塩
類や酢酸，プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸，アスパ
ラギン酸，アラニン，リジン，メチオニン，プロリンな
ど）、ペプチド（例、ジペプチド，トリペプチドな
ど）、ビタミン類（例、B1,B2,ニコチン酸,B12,Cな
ど）、核酸類（例、プリン，ピリミジン，その誘導体な
ど）等を含有させてもよい。もちろん培地のpHを調節す
る目的で無機または有機の酸，アルカリ類，緩衝剤等を
加え、あるいは消泡の目的で油脂類，界面活性剤等の適
量を添加してさしつかえない。液体培養に際しては、培
地のpHは中性付近、特にpH約６〜８が好ましい。培養温
度は約24℃〜30℃、培養時間は約48時間〜120時間が好
ましい。
し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でも良い
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該物質生産菌が同化し得る炭
素源，同化し得る窒素源，無機物質，微量栄養素が適宜
配合される。炭素源としては、たとえばブドウ糖，乳
糖，ショ糖，麦芽等，デキストリン，澱粉，グリセリ
ン，マンニトール，ソルビトール，油脂類（例、大豆
油，ラード油，チキン油など）,n−パラフィンその他
が、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキス，
乾燥酵母，大豆粉，コーン・スティープ・リカー，ペプ
トン，棉実粉，廃糖蜜，尿素，アンモニウム，塩類
（例、硫酸アンモニウム，塩化アンモニウム，硝酸アン
モニウム，酢酸アンモニウムなど）その他が用いられ
る。さらにナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネ
シウムなどを含む塩類，鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，ニッケルなどの金属塩類，リン酸，ホウ酸などの塩
類や酢酸，プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸，アスパ
ラギン酸，アラニン，リジン，メチオニン，プロリンな
ど）、ペプチド（例、ジペプチド，トリペプチドな
ど）、ビタミン類（例、B1,B2,ニコチン酸,B12,Cな
ど）、核酸類（例、プリン，ピリミジン，その誘導体な
ど）等を含有させてもよい。もちろん培地のpHを調節す
る目的で無機または有機の酸，アルカリ類，緩衝剤等を
加え、あるいは消泡の目的で油脂類，界面活性剤等の適
量を添加してさしつかえない。液体培養に際しては、培
地のpHは中性付近、特にpH約６〜８が好ましい。培養温
度は約24℃〜30℃、培養時間は約48時間〜120時間が好
ましい。
培養の経過にともなって生産されるTAN−1030Aの力価
はマウス由来培養系マクロファージMm1を被験細胞とす
る液体希釈法に従って定量される。通常、約２〜３日間
の培養でTAN−1030Aの生産量は最高に達する。
はマウス由来培養系マクロファージMm1を被験細胞とす
る液体希釈法に従って定量される。通常、約２〜３日間
の培養でTAN−1030Aの生産量は最高に達する。
培養物から目的とする化合物TAN−1030Aを採取するに
は、TAN−1030Aが中性で脂溶性を示す化合物であるから
この性質を利用する一般的手段で採取することができ
る。
は、TAN−1030Aが中性で脂溶性を示す化合物であるから
この性質を利用する一般的手段で採取することができ
る。
培養物中TAN−1030Aは菌体およびろ液中に含まれるの
で、培養液をpH5ないし9,好ましくはpH6ないし８に調整
後、水と混和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタ
ン，酢酸エチル，メチルイソブチルケトンあるいはイソ
ブタノールなどを加え、活性物質を抽出する方法が用い
られる。また、培養液中に水と混和する有機溶媒たとえ
ばアセトンあるいはメタノールなどを加え、撹拌、抽出
し、不溶物をろ去後、抽出液中の有機溶媒を減圧下溜去
し、得られた水溶液を前記抽出法に付するかあるいは吸
着性樹脂たとえばアンバーライトXAD−II（ローム・ア
ンド・ハース社製，米国），ダイアイオンHP−20（三菱
化成社製，日本）またはアンバーライトSP−207（三菱
化成社製，日本）などを用いたクロマトグラフィー法に
付す方法が有利に用いられる。なお吸着性樹脂を用いた
カラムから目的の活性物質を溶出するには水または含水
溶媒たとえば含水メタノール，含水アセトンなどが有利
に用いられる。かくして得られた抽出液あるいは溶出液
を減圧下濃縮すると、TAN−1030Aを含有する粗物質が得
られる。
で、培養液をpH5ないし9,好ましくはpH6ないし８に調整
後、水と混和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタ
ン，酢酸エチル，メチルイソブチルケトンあるいはイソ
ブタノールなどを加え、活性物質を抽出する方法が用い
られる。また、培養液中に水と混和する有機溶媒たとえ
ばアセトンあるいはメタノールなどを加え、撹拌、抽出
し、不溶物をろ去後、抽出液中の有機溶媒を減圧下溜去
し、得られた水溶液を前記抽出法に付するかあるいは吸
着性樹脂たとえばアンバーライトXAD−II（ローム・ア
ンド・ハース社製，米国），ダイアイオンHP−20（三菱
化成社製，日本）またはアンバーライトSP−207（三菱
化成社製，日本）などを用いたクロマトグラフィー法に
付す方法が有利に用いられる。なお吸着性樹脂を用いた
カラムから目的の活性物質を溶出するには水または含水
溶媒たとえば含水メタノール，含水アセトンなどが有利
に用いられる。かくして得られた抽出液あるいは溶出液
を減圧下濃縮すると、TAN−1030Aを含有する粗物質が得
られる。
粗物質をさらに精製し、純粋なTAN−1030Aを得るには
種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられる。担体
としてはシリカゲル，セルロース，セファデックスLH−
20（ファルマシア社製，スウェーデン）などが用いら
れ、これらは、通常カラムクロマトグラフィー法で行わ
れる。カラムから活性物質を溶出するには適当な有機溶
媒たとえばｎ−ヘキサン，酢酸エチル，ジクロロエタ
ン，クロロホルム，アセトン，メタノールなどの単独あ
るいは混合溶媒が用いられる。溶出液を濃縮し、冷所で
放置するか、濃縮残渣を適当な結晶化溶媒たとえばジエ
チルエーテル，クロロホルム，酢酸エチル，メタノール
あるいはこれらの混合液で溶解し、冷所で放置すると、
TAN−1030Aの結晶が得られる。
種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられる。担体
としてはシリカゲル，セルロース，セファデックスLH−
20（ファルマシア社製，スウェーデン）などが用いら
れ、これらは、通常カラムクロマトグラフィー法で行わ
れる。カラムから活性物質を溶出するには適当な有機溶
媒たとえばｎ−ヘキサン，酢酸エチル，ジクロロエタ
ン，クロロホルム，アセトン，メタノールなどの単独あ
るいは混合溶媒が用いられる。溶出液を濃縮し、冷所で
放置するか、濃縮残渣を適当な結晶化溶媒たとえばジエ
チルエーテル，クロロホルム，酢酸エチル，メタノール
あるいはこれらの混合液で溶解し、冷所で放置すると、
TAN−1030Aの結晶が得られる。
次にTAN−1030Aの接触還元法について述べる。接触還
元法は一般的公知の方法で行われるが、次のような条件
下で行なうと有利である。触媒は白金黒，パラジウム黒
あるいはパラジウム−炭素などが用いられ、その量はTA
N−1030Aに対して10ないし70％，好ましくは20ないし40
％である。反応溶媒はエタノール，酢酸およびこれらの
含水溶媒が有利に用いられる。反応時間は２ないし16時
間好ましくは３ないし10時間である。反応温度は10ない
し50℃好ましくは15ないし35℃である。
元法は一般的公知の方法で行われるが、次のような条件
下で行なうと有利である。触媒は白金黒，パラジウム黒
あるいはパラジウム−炭素などが用いられ、その量はTA
N−1030Aに対して10ないし70％，好ましくは20ないし40
％である。反応溶媒はエタノール，酢酸およびこれらの
含水溶媒が有利に用いられる。反応時間は２ないし16時
間好ましくは３ないし10時間である。反応温度は10ない
し50℃好ましくは15ないし35℃である。
上記で得られるTAN−1030Aのアミノ誘導体（I;R1＝R2
＝Ｈ）は、アルキル化またはアルカノイル化反応に付
し、各種誘導体に導くことができる。
＝Ｈ）は、アルキル化またはアルカノイル化反応に付
し、各種誘導体に導くことができる。
アルキル化は、ハロゲン化アルキル，硫酸ジメチル，
ギ酸およびギ酸エステルなどを、所望により塩基性触媒
の存在下、有機溶媒（アルコール，アセトン，酢酸エチ
ル，クロロホルムなど）またはこれらの含水溶媒中、室
温〜溶媒の沸点（15〜130℃）で、0.5〜10時間反応させ
ることにより行う。
ギ酸およびギ酸エステルなどを、所望により塩基性触媒
の存在下、有機溶媒（アルコール，アセトン，酢酸エチ
ル，クロロホルムなど）またはこれらの含水溶媒中、室
温〜溶媒の沸点（15〜130℃）で、0.5〜10時間反応させ
ることにより行う。
アルカノイル化は、対応するハロゲン化物，酸無水物
などを、塩基性触媒（ピリジン，炭酸または重炭酸カリ
もしくはナトリウム，水酸化カリもしくはナトリウムな
ど）の存在下、上記アルキル化と同様の溶媒中、室温〜
溶媒の沸点（15〜130℃）で、0.5〜10時間反応させると
により行う。
などを、塩基性触媒（ピリジン，炭酸または重炭酸カリ
もしくはナトリウム，水酸化カリもしくはナトリウムな
ど）の存在下、上記アルキル化と同様の溶媒中、室温〜
溶媒の沸点（15〜130℃）で、0.5〜10時間反応させると
により行う。
かくして得られる化合物（Ｉ）は、通常の分離・精製
手段（抽出，クロマトグラフィー，再結晶など）により
分離することができる。
手段（抽出，クロマトグラフィー，再結晶など）により
分離することができる。
後述の実施例２で得られたTAN−1030Aの物理化学的性
状はつぎのとおりである。
状はつぎのとおりである。
１）外観：無色結晶 ２）融点:290−295℃（分解点） ３）マススペクトル測定値:m/z467（Ｍ＋Ｈ）＋（SI−M
S法） ４）元素分析値：（％）＊H2O 1分子を含むとして 計算 実測値 ;C,67.23;H,5.07;N,11.70 計算値＊;C,66.93;H,4.99;N,11.56 ５）分子式:C27H22N4O4・（H2O） ６）紫外部吸収（UV）スペクトル：メタノール中， 233（630）,244（600,肩）,263（670肩）,275（900
肩）,289（1520）,319（286肩）,333（380）,352（26
0）,369（286） ７）赤外線吸収（IR）スペクトル:KBr中， 第２図，νmaxcm-1,主な吸収を示す。
S法） ４）元素分析値：（％）＊H2O 1分子を含むとして 計算 実測値 ;C,67.23;H,5.07;N,11.70 計算値＊;C,66.93;H,4.99;N,11.56 ５）分子式:C27H22N4O4・（H2O） ６）紫外部吸収（UV）スペクトル：メタノール中， 233（630）,244（600,肩）,263（670肩）,275（900
肩）,289（1520）,319（286肩）,333（380）,352（26
0）,369（286） ７）赤外線吸収（IR）スペクトル:KBr中， 第２図，νmaxcm-1,主な吸収を示す。
3430,3160,2940,2860,1675,1590,1455,1400,1350,132
0,1285,1255,1230,1120,1020,945,920,840,775,740 ８）1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル:300MHz,DMSO−d6
中，δppmJ（Hz）,10.45（ｓ）,9.31（d,J＝7.8）,8.58
（ｓ）、8.01（d,J＝9.1）,7.98（d,J＝8.0）,7.70（d,
J＝8.2）,7.50（ｔ）,7.44（ｔ）,7.32（ｔ×２）,7.04
（d,J＝5.2）,4.96（s,like）,4.73（ｓ）,3.63（d,J＝
14.0）,3.43（ｓ）,3.01（dd,J＝5.2,14.0）,2.47
（ｓ） ９）13C NMRスペクトル:75MHz,DMSO−d6中，δppm 171.77（ｓ）,145.12（ｓ）,139.82（ｓ）,136.01
（ｓ）,132.25（ｓ）,128.03（ｓ）,125.61（ｄ）,125.
21（ｄ）,124.64（ｄ）,124.60（ｓ）,123.79（ｓ）,12
2.85（ｓ）,120.72（ｄ）,120.13（ｄ）,119.52（ｄ）,
119.15（ｓ）,115.58（ｄ）,114.98（ｓ）,114.02
（ｓ）,108.88（ｄ）,96.16（ｓ）,83.57（ｄ）,82.17
（ｄ）,58.29（ｑ）,45.30（ｔ）,29.71（ｔ）,28.59
（ｑ） （ただし、s:singlet,d:doublet,t:triplet,q:quartet
を表わす）。
0,1285,1255,1230,1120,1020,945,920,840,775,740 ８）1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル:300MHz,DMSO−d6
中，δppmJ（Hz）,10.45（ｓ）,9.31（d,J＝7.8）,8.58
（ｓ）、8.01（d,J＝9.1）,7.98（d,J＝8.0）,7.70（d,
J＝8.2）,7.50（ｔ）,7.44（ｔ）,7.32（ｔ×２）,7.04
（d,J＝5.2）,4.96（s,like）,4.73（ｓ）,3.63（d,J＝
14.0）,3.43（ｓ）,3.01（dd,J＝5.2,14.0）,2.47
（ｓ） ９）13C NMRスペクトル:75MHz,DMSO−d6中，δppm 171.77（ｓ）,145.12（ｓ）,139.82（ｓ）,136.01
（ｓ）,132.25（ｓ）,128.03（ｓ）,125.61（ｄ）,125.
21（ｄ）,124.64（ｄ）,124.60（ｓ）,123.79（ｓ）,12
2.85（ｓ）,120.72（ｄ）,120.13（ｄ）,119.52（ｄ）,
119.15（ｓ）,115.58（ｄ）,114.98（ｓ）,114.02
（ｓ）,108.88（ｄ）,96.16（ｓ）,83.57（ｄ）,82.17
（ｄ）,58.29（ｑ）,45.30（ｔ）,29.71（ｔ）,28.59
（ｑ） （ただし、s:singlet,d:doublet,t:triplet,q:quartet
を表わす）。
10）薄層クロマトグラフィー（TLC）： 担体；シリカゲル60F254（メルク社製，西独） 展開溶媒；酢酸エチル：メタノール（96:4） Rf＝0.61 11）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 担体:ODSカラム（YMC−Pack A312,山村化学研究所
製） 移動層:55％アセトニトリル/0.01Mリン酸バッファー
（pH6.3） 流速:2ml/min 検出:254nm Rt＝4.7（min） 12）呈色反応： 陽性；エールリッヒおよびバートン反応 陰性；ドラーゲンドルフおよびニンヒドリン反応 13）物質の区分 中性脂溶性物質 以上述べた物理過学的性状およびNMRスペクトルの種
々の解析（1H−1HCOSY法,1H−13C Correlation法および
COLOC法によってTAN−1030Aの化学構造は下記式と推定
される。
製） 移動層:55％アセトニトリル/0.01Mリン酸バッファー
（pH6.3） 流速:2ml/min 検出:254nm Rt＝4.7（min） 12）呈色反応： 陽性；エールリッヒおよびバートン反応 陰性；ドラーゲンドルフおよびニンヒドリン反応 13）物質の区分 中性脂溶性物質 以上述べた物理過学的性状およびNMRスペクトルの種
々の解析（1H−1HCOSY法,1H−13C Correlation法および
COLOC法によってTAN−1030Aの化学構造は下記式と推定
される。
作用 化合物（Ｉ′）のマウス培養系マクロファージ（Mm
1）細胞に対する作用を第１表に示す。
1）細胞に対する作用を第１表に示す。
活性化作用；活性化マクロファージ様形態誘導能
＋，陽性，±，陽性であるが微弱，−，陰性、薬剤を含
むギット培地（日本製薬製，日本）中,5％CO2下で37℃,
3日間培養後、細胞形態を観察した。
＋，陽性，±，陽性であるが微弱，−，陰性、薬剤を含
むギット培地（日本製薬製，日本）中,5％CO2下で37℃,
3日間培養後、細胞形態を観察した。
次にC57BL/6（10週令，雌）マウスに10％プロテオー
ス・ペプトン（ディフコ社製，米国）液を腹腔内投与
し、４日目に腹腔細胞を採取し、この中からプラスティ
ック接着性細胞を集め、これをマクロファージとして用
い、TAN−1030Aのマウス・マクロファージに対する作用
を調べた。その結果TAN−1030A 1ng/ml存在下で２日間
培養［10％（V/V）牛胎児血清（ウイッターカー・エム
・エー・バイオプロダクツ社製，米国）含有RPMI 1640
培地（ウイッターカー・エム・エー・バイオプダロクツ
社製，米国）］したマクロファージのザイモザン（シグ
マ社製，米国）に対する貧食能依存活性酸素放出能（ル
ミノール依存性化学発光法）は薬剤無添加の場合に比べ
て約1.3倍に増強していた。
ス・ペプトン（ディフコ社製，米国）液を腹腔内投与
し、４日目に腹腔細胞を採取し、この中からプラスティ
ック接着性細胞を集め、これをマクロファージとして用
い、TAN−1030Aのマウス・マクロファージに対する作用
を調べた。その結果TAN−1030A 1ng/ml存在下で２日間
培養［10％（V/V）牛胎児血清（ウイッターカー・エム
・エー・バイオプロダクツ社製，米国）含有RPMI 1640
培地（ウイッターカー・エム・エー・バイオプダロクツ
社製，米国）］したマクロファージのザイモザン（シグ
マ社製，米国）に対する貧食能依存活性酸素放出能（ル
ミノール依存性化学発光法）は薬剤無添加の場合に比べ
て約1.3倍に増強していた。
さらに、TAN−1030Aのマウス腫瘍細胞に対する増殖阻
害作用は第２表に示す通りである。
害作用は第２表に示す通りである。
以上の物理化学的性状および生物学的性状から明らか
なように、本発明のTAN−1030Aは新規化合物であり、ま
た化合物（Ｉ′）は培養系マクロファージを活性化し、
腫瘍細胞に対する強い増殖抑制作用を示すので医薬，動
物薬として有用な物質である。
なように、本発明のTAN−1030Aは新規化合物であり、ま
た化合物（Ｉ′）は培養系マクロファージを活性化し、
腫瘍細胞に対する強い増殖抑制作用を示すので医薬，動
物薬として有用な物質である。
化合物（Ｉ′）を抗腫瘍剤として用いる場合、希釈
剤，賦形剤，担体などと混合して、薬剤学的に許容され
る製剤とし、経口的または非経口的に投与する。
剤，賦形剤，担体などと混合して、薬剤学的に許容され
る製剤とし、経口的または非経口的に投与する。
例えば、注射剤として用いる場合は、化合物（Ｉ′）
の塩を水溶性注射剤として、成人１日当り0.1mg/kg〜10
mg/kgを静脈から投与する。
の塩を水溶性注射剤として、成人１日当り0.1mg/kg〜10
mg/kgを静脈から投与する。
実施例 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明
するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。なお、培地におけるパーセント（％）は、とくにこ
とわりのない限り重量／容量パーセントを表わす。
するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。なお、培地におけるパーセント（％）は、とくにこ
とわりのない限り重量／容量パーセントを表わす。
実施例１ 酵母エキス・麦芽エキス斜面寒天培地に培養したスト
レプトミセス・エス・ピーＣ−71799株を200ml容三角フ
ラスコ内のグルコース２％，可溶性澱粉３％，生大豆粉
１％，コーン・スティープ・リカー１％，ペプトン0.5
％,NaCl0.3％,CaCO30.5％を含む40mlの種培地（pH7.0）
に接種し、28℃,48時間回転振盪機上で培養し、前培養
液を得た。得られた前培養液の5mlを2000ml容坂口フラ
スコ内の500mlの種培地に移植し、28℃,48時間往復振盪
機上で培養し種培養液を得た。この種培養液500mlを50
容ステンレス・スチール・タンク種培地（上記種培地
と同一組成30に移植し通気30／分，撹拌280回転／
分，内圧1kg/cm2の条件で培養した。得られた培養液の
５を200容ステンレス・スチール・タンク内のグル
コース0.5％，デキストリン５％，脱脂大豆粉3.5％,CaC
o30.7％を含む120の主培地（pH7.0）に移植し、28
℃，通気120／分，撹拌180回転／分，内圧1kg/cm2の
条件で96時間培養した。
レプトミセス・エス・ピーＣ−71799株を200ml容三角フ
ラスコ内のグルコース２％，可溶性澱粉３％，生大豆粉
１％，コーン・スティープ・リカー１％，ペプトン0.5
％,NaCl0.3％,CaCO30.5％を含む40mlの種培地（pH7.0）
に接種し、28℃,48時間回転振盪機上で培養し、前培養
液を得た。得られた前培養液の5mlを2000ml容坂口フラ
スコ内の500mlの種培地に移植し、28℃,48時間往復振盪
機上で培養し種培養液を得た。この種培養液500mlを50
容ステンレス・スチール・タンク種培地（上記種培地
と同一組成30に移植し通気30／分，撹拌280回転／
分，内圧1kg/cm2の条件で培養した。得られた培養液の
５を200容ステンレス・スチール・タンク内のグル
コース0.5％，デキストリン５％，脱脂大豆粉3.5％,CaC
o30.7％を含む120の主培地（pH7.0）に移植し、28
℃，通気120／分，撹拌180回転／分，内圧1kg/cm2の
条件で96時間培養した。
実施例２ 実施例１のようにして得られた培養液から35を抜き
取り、培養液のpHを7.9に調整後、ハイフロスーパーセ
ルを加えろ過して菌体を得た。菌体にアセトン15を加
え30分間撹拌後、ハイフロスーパーセルを加えろ過して
ろ液を得た。ろ液を約６まで濃縮後、食塩500gを加え
酢酸エチル（３）で２回抽出した。得られた有機層を
水（1.5）で洗浄後、亡硝で脱水し濃縮乾固した。残
渣をシリカゲル（125g）のカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル（0.8,Fr.（fraction）１−４），
酢酸エチル：メタノール＝19:1（1.0,Fr.No.5−
９），酢酸エチル：メタノール＝9:1（1.4,Fr.No.10
−16）で0.2ずつ溶出分画した。Fr.No.9−16を集め、
濃縮乾固した後、クロロホルム−メタノールで結晶化し
スタウロスポリンの結晶（融点270℃（分解））を1.13g
を得た。
取り、培養液のpHを7.9に調整後、ハイフロスーパーセ
ルを加えろ過して菌体を得た。菌体にアセトン15を加
え30分間撹拌後、ハイフロスーパーセルを加えろ過して
ろ液を得た。ろ液を約６まで濃縮後、食塩500gを加え
酢酸エチル（３）で２回抽出した。得られた有機層を
水（1.5）で洗浄後、亡硝で脱水し濃縮乾固した。残
渣をシリカゲル（125g）のカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル（0.8,Fr.（fraction）１−４），
酢酸エチル：メタノール＝19:1（1.0,Fr.No.5−
９），酢酸エチル：メタノール＝9:1（1.4,Fr.No.10
−16）で0.2ずつ溶出分画した。Fr.No.9−16を集め、
濃縮乾固した後、クロロホルム−メタノールで結晶化し
スタウロスポリンの結晶（融点270℃（分解））を1.13g
を得た。
Fr.No.2−７を集め濃縮後、シリカゲル（50g）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝
4:1（300ml）で洗浄後、酢酸エチル（200ml）で溶出し
た。溶出液を濃縮乾固して、TAN−1030Aの粗粉末（1.07
g）が得られた。得られた粗粉末をシリカゲル（50g）の
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム（500m
l）で洗浄後、クロロホルム：メタノール＝49:1（600m
l）で溶出分画した。有効区分を集め濃縮乾固して、TAN
−1030Aの粉末（600mg）が得られた。粉末をクロロホル
ム−メタノールで結晶化しTAN−1030Aの結晶（110mg）
が得られた。
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝
4:1（300ml）で洗浄後、酢酸エチル（200ml）で溶出し
た。溶出液を濃縮乾固して、TAN−1030Aの粗粉末（1.07
g）が得られた。得られた粗粉末をシリカゲル（50g）の
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム（500m
l）で洗浄後、クロロホルム：メタノール＝49:1（600m
l）で溶出分画した。有効区分を集め濃縮乾固して、TAN
−1030Aの粉末（600mg）が得られた。粉末をクロロホル
ム−メタノールで結晶化しTAN−1030Aの結晶（110mg）
が得られた。
実施例３ TAN−1030A（35mg）の60％酢酸水（10ml）懸濁液に、
白金黒（10mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で7.5時
間撹拌した。反応液をろ過後、濃縮した。濃縮後に0.05
N塩酸（30ml）を加え、酢酸エチル（30ml）で洗浄し
た。水層のpHを10に調整後、酢酸エチル（30ml）で２回
抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（15ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固し
てTAN−1030Aのジヒドロ−デオキシ体の粉末（28mg）が
得られた。マススペクトル測定値:m/z453（Ｍ＋Ｈ）+ 1
H NMR（300MHz,CDCl3）：δ9.44（1H,d,J＝8.2Hz）,7.9
7（1H,d,J＝8.6Hz）,7.89（1H,d,J＝7.3Hz）,7.50（1H,
t）,7.44（1H,t）,7.38（1H,t）,7.33（1H,t）,7.29（1
H,d,J＝7.9Hz）,6.58（1H,d,J＝4.0Hz）,6.33（1H,s）,
5.02（2H,ABq）,3.75（2H,m）,3.46（3H,s）,2.60（2H,
m）,3.33（3H,s）ppm 実施例４ TAN−1030Aのジヒドロ−デオキシ体（30mg）にピリジ
ン（0.6ml），無水酢酸（0.3ml）を加え、室温で３時間
放置した。反応後、酢酸エチル（20ml）を加え、0.05N
塩酸，食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を亡硝で
乾燥し濃縮後エーテルを加えてTAN−1030Aのジヒドロ−
デオキシ体のモノアセチル体の粉末（28mg）が得られ
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ9.40（1H,d,J＝7.9Hz）,7.97
（1H,d,J＝9.0Hz）,7.94（1H,d,J＝8.49Hz）,7.51（1H,
t）,7.48（1H,t）,7.39（2H,t）,7.28（1H,d,J＝9.4H
z）,6.71（1H,br）,6.61（1H,d,J＝5.2Hz）,5.16（1H,
d,J＝6.2Hz）,5.04（2H,ABq）,4.60（1H,m）,3.91（1H,
d,J＝4.4Hz）,3.40（3H,s）,3.09（1H,dd,J＝3.1,15.0H
z）,2.53（1H,m）,2.39（3H,s）,0.81（3H,s） 実施例５ スタウロスポリン（146mg）に10％水酸化ナトリウム
（7ml），硫酸ジメチル（0.7ml）を加え、氷浴中30分
間，次いで室温で３時間撹拌した。反応液をpH8.7に調
整し、酢酸エチルで３回洗浄し、水層をpH3に調整した
後濃縮した。濃縮液にメタノール・エーテルを加えて析
出物（1.17g）を得た。得られた析出物に少量の水を加
えろ過した。残渣を20％メタノール水（100ml）に溶解
し、アンバーライトIRA−402（Cl型，ローム・アンド・
ハース社製，米国,15ml）を通過させ、水（20ml）で洗
った。通過液，水洗液を合わせた後、溶媒を減圧下留去
した。残渣にメタノール・エーテルを加えてTAN−1030A
のジヒドロ−デオキシ体のトリメチル体塩酸塩粉末（92
mg）を得た。
白金黒（10mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で7.5時
間撹拌した。反応液をろ過後、濃縮した。濃縮後に0.05
N塩酸（30ml）を加え、酢酸エチル（30ml）で洗浄し
た。水層のpHを10に調整後、酢酸エチル（30ml）で２回
抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（15ml）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固し
てTAN−1030Aのジヒドロ−デオキシ体の粉末（28mg）が
得られた。マススペクトル測定値:m/z453（Ｍ＋Ｈ）+ 1
H NMR（300MHz,CDCl3）：δ9.44（1H,d,J＝8.2Hz）,7.9
7（1H,d,J＝8.6Hz）,7.89（1H,d,J＝7.3Hz）,7.50（1H,
t）,7.44（1H,t）,7.38（1H,t）,7.33（1H,t）,7.29（1
H,d,J＝7.9Hz）,6.58（1H,d,J＝4.0Hz）,6.33（1H,s）,
5.02（2H,ABq）,3.75（2H,m）,3.46（3H,s）,2.60（2H,
m）,3.33（3H,s）ppm 実施例４ TAN−1030Aのジヒドロ−デオキシ体（30mg）にピリジ
ン（0.6ml），無水酢酸（0.3ml）を加え、室温で３時間
放置した。反応後、酢酸エチル（20ml）を加え、0.05N
塩酸，食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を亡硝で
乾燥し濃縮後エーテルを加えてTAN−1030Aのジヒドロ−
デオキシ体のモノアセチル体の粉末（28mg）が得られ
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ9.40（1H,d,J＝7.9Hz）,7.97
（1H,d,J＝9.0Hz）,7.94（1H,d,J＝8.49Hz）,7.51（1H,
t）,7.48（1H,t）,7.39（2H,t）,7.28（1H,d,J＝9.4H
z）,6.71（1H,br）,6.61（1H,d,J＝5.2Hz）,5.16（1H,
d,J＝6.2Hz）,5.04（2H,ABq）,4.60（1H,m）,3.91（1H,
d,J＝4.4Hz）,3.40（3H,s）,3.09（1H,dd,J＝3.1,15.0H
z）,2.53（1H,m）,2.39（3H,s）,0.81（3H,s） 実施例５ スタウロスポリン（146mg）に10％水酸化ナトリウム
（7ml），硫酸ジメチル（0.7ml）を加え、氷浴中30分
間，次いで室温で３時間撹拌した。反応液をpH8.7に調
整し、酢酸エチルで３回洗浄し、水層をpH3に調整した
後濃縮した。濃縮液にメタノール・エーテルを加えて析
出物（1.17g）を得た。得られた析出物に少量の水を加
えろ過した。残渣を20％メタノール水（100ml）に溶解
し、アンバーライトIRA−402（Cl型，ローム・アンド・
ハース社製，米国,15ml）を通過させ、水（20ml）で洗
った。通過液，水洗液を合わせた後、溶媒を減圧下留去
した。残渣にメタノール・エーテルを加えてTAN−1030A
のジヒドロ−デオキシ体のトリメチル体塩酸塩粉末（92
mg）を得た。
マススペクトル測定値:m/z4951 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ9.32（1H,d,J＝7.9H
z）,8.63（1H,br）,8.10（2H,d,J＝8.6Hz）,7.62（1H,
d,J＝8.1Hz）,7.56（1H,t）,7.52（1H,t）,7.41（1H,
t）,7.33（1H,t）,7.03（1H,dd,J＝3.0,9.0Hz）,5.00
（3H,m）,4.40（1H,dd,J＝5.5,12.5Hz）,3.49（1H,m）,
3.20（9H,s）,2.57（3H,s）,2.51（1H,m）,2.17（3H,
s） 本発明の効果 本発明のTAN−1030Aおよび化合物（Ｉ′）は強力なマ
クロファージ賦活化作用を有し、抗腫瘍剤などとして有
用である。
z）,8.63（1H,br）,8.10（2H,d,J＝8.6Hz）,7.62（1H,
d,J＝8.1Hz）,7.56（1H,t）,7.52（1H,t）,7.41（1H,
t）,7.33（1H,t）,7.03（1H,dd,J＝3.0,9.0Hz）,5.00
（3H,m）,4.40（1H,dd,J＝5.5,12.5Hz）,3.49（1H,m）,
3.20（9H,s）,2.57（3H,s）,2.51（1H,m）,2.17（3H,
s） 本発明の効果 本発明のTAN−1030Aおよび化合物（Ｉ′）は強力なマ
クロファージ賦活化作用を有し、抗腫瘍剤などとして有
用である。
第１図および第２図は、TAN−1030AのUVスペクトルおよ
びIRスペクトルを示す。
びIRスペクトルを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 498/22 209:00 273:00 311:00） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 で表わされる化合物またはその塩。
- 【請求項２】ストレプトミセス属に属する一般式 で表わされるTAN−1030A生産菌を培地に培養し、培養物
中にTAN−1030Aを生成蓄積せしめ、これを採取し、所望
により得られるTAN−1030Aを接触還元反応に付し、さら
に所望によりアルキル化または（および）アシル化反応
に付することを特徴とする一般式 ［式中、Ｑ′はＣ＝Ｎ−OHまたはCH−NR1′R2′
（式中、R1′およびR2′はそれぞれ水素，低級アルキル
または低級アルカノイルを示す）を示す］ で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３】一般式 で表わされる化合物またはその塩を含有してなるマクロ
ファージ賦活化剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63235843A JP2742586B2 (ja) | 1987-11-25 | 1988-09-20 | Ｔａｎ−１０３０ａおよびその誘導体，これらの製造法ならびに用途 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-296888 | 1987-11-25 | ||
| JP63235843A JP2742586B2 (ja) | 1987-11-25 | 1988-09-20 | Ｔａｎ−１０３０ａおよびその誘導体，これらの製造法ならびに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01246288A JPH01246288A (ja) | 1989-10-02 |
| JP2742586B2 true JP2742586B2 (ja) | 1998-04-22 |
Family
ID=16992089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63235843A Expired - Fee Related JP2742586B2 (ja) | 1987-11-25 | 1988-09-20 | Ｔａｎ−１０３０ａおよびその誘導体，これらの製造法ならびに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2742586B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1997005141A1 (en) * | 1995-07-31 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Staurosporine analogues |
| EP0975340B2 (en) | 1997-03-31 | 2009-10-28 | Boston Scientific Limited | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| CN107569491A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-01-12 | 杭州科兴生物化工有限公司 | 一种星孢菌素类化合物的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60185719A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-21 | Ajinomoto Co Inc | 抗腫瘍剤 |
-
1988
- 1988-09-20 JP JP63235843A patent/JP2742586B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01246288A (ja) | 1989-10-02 |
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