UA77303C2 - Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлена заявка на патент заявляє пріоритет |з(аявки Сполучених Штатів Моб0/389110, поданої 14 2 червня 20021, яка включена тут як посилання у всій своїй повноті для всіх цілей.

Цей винахід стосується нових тієнопіридинів і похідних тієнопіридинів, які корисні в лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку у ссавців. Цей винахід також стосується способу використання таких сполук в лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. 70 Відомо, що клітина може стати злоякісною завдяки трансформацій частини ДНК в онкоген (тобто, ген, активація якого веде до утворення злоякісних клітин). Багато онкогенів кодують протеїни, які є аберрантними до тирозинкінази, здатної спричиняти трансформацію клітин. Альтернативно, надекспресія нормального протоонкогена тирозинкінази може також привести до проліферативних розладів, іноді до малігнантного фенотипу. 12 Рецептори тирозинкінази є великими ензимами, які охоплюють мембрану клітини і володіють екстрацелюлярним зв'язувальним доменом для факторів росту, як наприклад, епідермальний фактор росту, трансмембранний домен і інтрацелюлярною частиною, що функціонує як кіназа до фосфорилювання специфічного тирозинового залишку в протеїнах і тому впливає на проліферацію клітин. Вищевказана тирозинкіназа може класифікуватися як рецептор фактору росту (наприклад ЕСЕК, РОСЕК, РОК і егЬВ2) або 20 не-рецептор (наприклад с-вгс і Брег-арі). Відомо, що такі кінази часто аберантно експресуються в ракових пухлинах у людей, як наприклад, рак молочних залоз, гастроінтестинальний рак, такий як, рак ободової кишки, ректальний або шлунковий, лейкемія, рак яєчників, бронхів або підшлункової залози. Аберантна егЬВ2 активність залучена в рак молочної залози, яєчників, немілкоклітинний рак легенів, підшлункової залози, шлунку і ободової кишки. Також показано, що рецептор епідермального фактору росту (ЕСЕК) видозмінюється або с 22 надекспресується при багатьох формах раку у людей, як наприклад рак мозку, легені, сквамозних клітин, міхура, Го) шлунка, молочної залози, голови і шиї, стравоходу, гінекологічний рак і рак щитовидної залози. Таким чином, вважається, що інгібітори рецепторів тирозинкінази, такі як, сполуки даного винаходу, корисні як селективні інгібітори росту ракових клітин у ссавців.

Також було показано, що інгібітори ЕСЕК можуть бути корисними в лікуванні панкреатитів і захворювань о 30 нирок (як, наприклад, проліферативний гломерулонефрит і індукована діабетом хвороба нирок) і можуть ав перешкоджати успішній імплантації бластоцитів і, таким чином, можуть бути корисні як контрацептиви. |Див. міжнародну заявку на патент з номером публікації РСТ УУО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995р.)), включену о тут як посилання. ї-

Відомо, що поліпептидні фактори росту, як наприклад фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ), який має високу 3о афінність до кіназного рецептора людини, що містить вбудований домен (КОК), або кіназного рецептора в мишиної фетальної печінки 1 (РІК-1), пов'язані з проліферацією ендотеліальних клітин і, зокрема, васкулогенезом і ангіогенезом. |Див. заявку РСТ з номером публікації МО 95/21613 (опубліковану 17 серпня 1995)), яка наведена тут як посилання. Агенти, такі як сполуки даного винаходу, що є здатними до зв'язування « або модуляції КОР/РІ К-1 рецепторів, можуть використовуватися для лікування розладів, пов'язаних з З 40 васкулогенезом або ангіогенезом, таких як діабет, діабетична ретинопатія, вікова дегенерація сітківки, с гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоши, рак яєчників, молочної залози, легенів, підшлункової залози,

Із» простати, ободової кишки та епідермоїдний рак.

Сполуки, які придатні для лікування гіперпроліферативних захворювань, розкриті у наступних патентах і заявках: міжнародній заявці РСТ з номером публікації УХО 00/38665 (опублікованій 6 липня 2001), міжнародній 45 заявці РОСТ з номером публікації УУО 97/49688 (опублікованій 31 грудня 1997), міжнародній заявці РСТ з номером і публікації УУО 98/23613 (опублікованій 4 червня 1998), заявці на патент США МобО/360,952 (поданій 1 березня -І 2002), заявці на патент США Моб0/299,879 (поданій 21 червня 2001), заявці на патент США Мо09/502,129 (поданій лютого 2000), заявці на патент США Моб0/209,686 (поданій б червня, 2000), заявці на патент США о Моб60/214,373 (поданій 28 червня 2000), заявці на патент США Ме08/953,078 (поданій 17 листопада, 1997), патенті ав! 20 США Моб,071,935, виданому б червня 2000, міжнародній заявці РСТ з номером публікації УМО 96/30347 (опублікованій З листопада 1996), міжнародній заявці РСТ з номером публікації МО 96/40142 (опублікованій 19 с» грудня 1996), міжнародній заявці РСТ з номером публікації МО 97/13771 (опублікованій 17 квітня 1997) і міжнародній заявці РОСТ з номером публікації М/О 95/23141 (опублікованій 31 серпня 1995)). Вищевказані патенти і заявки включені тут як посилання. 29 В одному з аспектів даний винахід стосується сполук, представлених формулою

Ф) ще ше С! 7 . о

То я

ЩІ о ЗД сщае б5 він тій в якій:

У означає -МН-, -О-, -5-, або -СН»о-; 7 означає -О-, -5-, або -М-;

В" означає Сі-Сб оалкіл, С.-Св алкіламіно, С.-Св алкілгідрокси, С43-Сіо циклоалкіламіно або метилуреїдогрупу;

ВЗ та В"" незалежно означають Н, галоген або С.4-Се алкільну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома КО групами;

В бозначає Н або С.-Св алкільну групу, переважно, метил, коли 7 означає М, їі 275 є відсутнім, коли 7 70 означає -О-або -5-;

В" означає Н, С.-Св алкіл, Са-С4о циклоалкіл, -С(ОМА ВЗ, -С(ОХСв-Сто арил), «СНоХ(Св-Счо арил), «СНОЖ5-10 членний гетероцикл), «(«СНохМВ' "ВЗ, -802МВ7В"З або -СО2В"?, причому згадані С4-Се алкільні, -КОХ(Сь-Сіо арильні), -«СНо))(Се-Сіо арильні), та -«СНо)(5-10 членні гетероциклічні)їзалишки згаданих В"! групп 75 незаміщені або заміщені однією або декількома ВЕ? групами; кожна БК? група є незалежно вибраною з галогену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, -КОов8, -сС(ФфОок8, -осС(ОвУ, -осС(ООвК8, «МА бс(ОвВ 7, -С(ОІМАУВ, -«Меов", «ОВУ, -502МеВ, С.-Св алкілу,

С.-Сіо циклоалкілу, С.і-Св алкіламіно, «сНноуо(снодмА в, «сно о(сНо)Ове, -(СНо),ОовУ, -(0)(С1-Св алкілу), -СНо)(Св-Сіо арилу), -ЯбНоЖЬ-10 членного гетероциклу), -ФСКООХСНо) (Св-С1о арилу), -«СНоО(СНо)(Св-Сто арилу), -«(СНохО(СНо)(о-10 членного гетероциклу), -С(ОХСНоЖШо-10 членного гетероциклу), «СН2) МР (СН) В, «сноумв снос(оме в 7 (СНоуме (оно с(ОвВ, (сно)ма Сноу о(СсНо)дов, «СНОМ (СН2)В(О)(С1-Се алкілу), «СНо)Ме (СНодв", -ВОХСНоСе-Сто арилу) та -БОЖСН»))(5-10 членного гетероциклу); ««СНо)а-та ««СНо)-залишки згаданих ВЕ? груп необов'язково включають Га

Вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, при цьому ї означає ціле число між 2 та 6, і алкільний, арильний та гетероциклічний залишки згаданих КЕ? груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома о замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -ОН, -С(О)К8, -«С(ООКЗ, -ос(Ов8, -«осС(ФОв8, «Ме Зс(ОВ 7 «СОМ 7, «СНоХМе В, - С.-Св алкілу, Ся-С1о циклоалкілу, «СНож(Св-Сто арилу), -«СН»),(5-10 членного гетероциклу), «снНохо(СНодОов та--«СНоЖО; о 3о кожний КЗ та КЕ" є незалежно вибраним з Н, ОН, С.4-Св алкілу, Са-С1о циклоалкілу, -«СНо)(Св-Сіо арилу),, «З «(СН»2)(5-10 членного гетероциклу), («СН»), О(СНо)дОВе, «СНоІСМм(СНо Ов, «СНо),СМ(СНодА? та «СНО; і с алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згаданих КЕ? та ВК" груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, - зв -С(ОВ8, -«сС(Ф0)ОвВ8, -СО(О)В8, -осС(О)0в8, -«МВЗС(ОВ Я, -С(О)МАУво, «МАО, с.-Св алкілу, «СНожЖСв-Сіо чн арилу), -«(СН2)(5-10 членного гетероциклу), -««СНохО(СНо)дО», та «СНОДОВУ, причому, коли КЗ ї ВК" обидва приєднані до одного й того ж атому азоту, тоді КЗ і В" не обидва приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; « кожний КЗ є незалежно вибраним з Н, С.4-Сіо алкілу, Са-Сіо циклоалкілу, -«СНо)(Св-Сіо арилу) та 20. «СН.)(5-10 членного гетероциклу); З с кожний ЕЗ і КУ є незалежно вибраним з Н, -ОБК, С.4-Св алкілу та Сз-С4о циклоалкілу; :з» причому | означає ціле число від 0 до 2, ї означає ціле число від 0 до 6, д означає ціле число від 2 доб; і кожний В"? і "З є незалежно вибраним з Н, С4-Се алкілу, Сз-С4о циклоалкілу, -«"СНоЖ(Са-Сіо циклоалкілу), 45. "«СНоЖСв-Сіо арилу), -«СНоЖо-10 членного гетероциклу), «снахо(СсноОВ? та -«(СНОЖОВУ, і алкільні, -І арильні гетероциклічні залишки згаданих К2 і К"З груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома - замісниками, незалежно вибраними з 5, або В"? і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого повни приєднані, утворюють С5-Са азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, (95) піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані о 50 Св-Са азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або с» заміщеними одним або декількома ВЗ замісниками, причому 272 ії ВЗ не обидва приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; або їх проліків, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук або згаданих проліків.

В одному з втілень сполук формули І, Б"! означає -(СНо)(5-10 членний гетероцикл), -С(О)МАЕ В,

Ф! -80.МА"В З та -СО»В "У, де в згаданій В"! групі ««СН2) (5-10 членний гетероцикл) є незаміщеним або заміщеним 7 однією або декількома КО групами і де кожна БК"? та КЗ є незалежно вибраною з Н, С.4-Св алкілу, Сз-С19 циклоалкілу, -(СНоЖ(Сз-С3іо циклоалкілу), -(СНожЖ(Св-Сіо оарилу), -(СНо)(5-10 членного гетероциклу), во сно о(СНо)дОВ, «СНО, і алкільні, арильні та гетероциклічні залишки К"? ії К"З груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з З, або К72 і 3, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Св-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, причому згадані С5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, 65 піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або заміщеними одним або декількома ВЕ замісниками, де згадані В 72 і ВЗ не обидва зв'язані з азотом безпосередньо через кисень.

В іншому втіленні сполук формули І КЕ"! означає ««СНо)(5-10 членний гетероцикл) і -С(О)МЕ В 13,

Ще в одному втіленні сполук формули І ЕК"! означає -С(О)МА В З, де ВК? ії КЗ є незалежно вибраними з

Н, С4-Св алкілу, Сз-С4о циклоалкілу, -««СНо)(Сз-С3о циклоалкілу), -«СНо)(Сев-С:о арилу), -««СНо)(5-10 членного гетероциклу), «сно, о(сНо)Оге, -(СНО)ОВУ, де г означає ціле число від 0 до 6, д означає ціле число від 2 до 6, і алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згаданих В 72 і В"З груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з РЕ? або В"2 і ВЗ. взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють С5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, причому згадані С5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або заміщеними 1-5 БК? замісниками, де згадані БК? ії Б'З не обидва зв'язані з азотом безпосередньо через кисень. й В іншому втіленні сполук формули І В"! означає -С(О)МЕ 28 З, де 72 і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють С 5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, причому згадані С5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, 20 піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або заміщеними 1-5 КЕ? замісниками.

Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -С(О)МА 28 З, де 72 і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані піролідинільне, Га 25 Ппіперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або заміщеними 1-5 2? замісниками. о

Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -С(О)МА 28 З, де 72 і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне або тіоморфонільне кільце, де згадані піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне або со 30 тіоморфонільне кільця є незаміщеними або заміщеними 1-5 КЕ? замісниками. о

Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -С(О)МА 28 З, де 72 і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне або піперидинільне кільце, де згадане піролідинільне або і. піперидинільне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 КЕ? замісниками. ї- 35 Ще в одному втіленні сполук формули І ВЕ"! означає -С(О)МЕ В З, де В"? і 83, взяті разом з атомом азоту, м до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, де згаданий піролідиніл є незаміщеним або заміщеним 1-5 ЕЕ? замісниками.

Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -С(О)МА 28 З, де 72 і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне кільце, де згаданий піролідин-1-іл є незаміщеним або « 40 заміщеним 1-5 КЕ? замісниками. - с Ще в одному втіленні сполук формули І В"! означає -«(СНо)(5-10 членну гетероциклічну)групу, де згадана "» -(СН2)(5-10 членна гетероциклічна)група є незаміщеною або заміщеною 1-5 ВЕ? групами. " Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -(СН2)(5-8 членну гетероциклічну)групу, де згадана -(СН.)(5-8 членна гетероциклічна)група є незаміщеною або заміщеною 1-5 ВЕ? групами. -І Ще в одному втіленні сполук формули І ЕК"! означає -««СНо)(5-або б-ч-ленну гетероциклічну)групу, де згадана -(СН2ф(5- або 6--ленна гетероциклічна)група є незаміщеною або заміщеною 1-5 КЕ? групами. їх Ще в одному втіленні сполук формули І БК"! означає -(СНо)(5--ленну гетероциклічну)групу, де згадана о -(СН.)(5-членна гетероциклічна)група є незаміщеною або заміщеною 1-5 ВЕ? групами. ав | 20 Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає -«СНоутіазоліл, де Її означає ціле число від О до б, а с» згаданий -(СНоутіазоліл є незаміщеним або заміщеним 1-5 КЕ? групами.

Ще в одному втіленні сполук формули І В" означає тіазоліл, причому згаданий тіазоліл є незаміщеним або заміщеним 1-5 В? групами.

Ще в одному втіленні сполук формули І КЕ"! означає імідазоліл, причому згаданий імідазоліл є незаміщеним або заміщеним 1-5 2? групами. о Представлений винахід також стосується сполук, представлених формулою ІІ: іме) 60 б5 я М ЇЇ

Баш ше

Не сяк ЩЕ да ня рай їх г В ін: Я ках

Ще й й ков Й са а. ши: с Яви РИТИ «Й поса ЗО ож 70 реч Б й. ! Як де 7 означає -О-, -5-або -М-;

В" означає С.-Св алкільну, Сі-Св алкіламіно, С41-Св алкілгідрокси, Са-С4о циклоалкіламіно або метилуреїдо групу;

В"5 В означають незалежно Н, галоген або С4-Сб алкільну групу;

В"5 означає Н або С.-Сб алкільну групу, коли 7 означає М; і 25 є відсутнім, коли 7 означає -О-або -5-; і де К! є таким, як визначено для згаданих сполук, проліків, метаболіту, солі або сольвату формули І! або їх проліків та метаболітів, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук, згаданих проліків та згаданих метаболітів.

В одному з втілень В "З означає метил.

В одному з втілень В" означає метил.

Даний винахід також стосується сполук, представлених формулою ПІ: с щі 6) зла їдь 5 Я ШІ се а ге же й них їх. 30 г ща е

Я ва реа («в»)

В З я. ще: В ще ; (зе)

МО сенс ни Ш хів | т. ї-

ЗА бе Бе рч- де:

В" означає С.-Сь алкільну, Сі-Св алкіламіно, С4-Сбв алкілгідрокси, Сз-С1о циклоалкіл-аміно або метилуреїдо « групу;

В"5ї В" означають незалежно Н або С.-Сб алкільну групу; і - с В" означає гетероциклічну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома "» групами, вибраними з -С(О)ОВ8, С.-Сб алкілу та -СНОХОРВУ, причому і є цілим числом від 0 до 6; " - . . кожний ЕЗ є незалежно вибраним з Н, С.4-Сзоалкілу, Сз-С1о циклоалкілу, «СНож(Сь-Со арилу) та -«"СНоЖ5-10 членного гетероциклу), причому ї є цілим числом від 0 до 6; т : й - Но -1 кожний К? є незалежно вибраним з Н, С.і-Св алкілу та Сз-С4у циклоалкілу; або їх проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків. - І В іншому втіленні даний винахід стосується сполуки, представленої формулою ІМ: о ОО Ем ше Ех с («в) свищі ЩІ од й вес ' НЕ со т у в - 7 о. ВЕ: З

КЕ ї сх сЕЯ х ком Дню. ее» со дов зйнсх ВЕ. о й во в якій:

В" означає С.-Сь алкільну, Сі-Св алкіламіно, С4-Сбв алкілгідрокси, Сз-С1о циклоалкіл-аміно або метилуреїдо групу;

В" В означають незалежно Н або С.-Сб алкільну групу; і

В" означає гетероциклічну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома бо групами, вибраними з -С(О)ОВ8, С.-Сб алкілу та -СНОХОРВУ, причому і є цілим числом від 0 до 6;

кожний КЗ є незалежно вибраним з Н, С4-Се алкілу, Са-С4о циклоалкілу, (СНож(Св-Сіо арилу) та -««СНофЖ(5-10 членного гетероциклу), причому ї є цілим числом від 0 до 6; кожний КО є незалежно вибраним з Н, С.-Се алкілу та Са-С иклоалкілу; або їх проліків та метаболітів, 16 з'ямо фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук, згаданих проліків та згаданих метаболітів.

Вищенаведені сполуки формул ІІ, ПІ ї ЇМ можуть використовуватися для одержання вищенаведених сполук, представлених формулою |.

В іншому втіленні даний винахід стосується сполук, вибраних з групи, яка включає: с, к їх мА вд ж: пе: о. - несе так ня. Шах доня

Ел х В КЕ: Я Кая

НО с й Е Ка Тяе ті тв ес Дій я ще пен ще в "дій В НИК ас: Всьо фрі З тит т дя !

КВК :; пк бами я тя - "и Ки ЗІ

Я. СЯ їн борт й шо су тий ний

Мет о

Ше ши -хйй ЗЕ Що з. 5 ве м здиє схов КН со МК ще ОС

Я І Бек и Я; ни о жк их ШВИ й с рих іа ї и: послі ВИН СН

І Й й Е ія он З

Я мох я са СЕ зомезвйкан Я ян о - Й Со іт ня кві т ВН З іще» а Я ВИ УР сте їй о мч де я Ба б" . т ' Бк НЕ со с ту МЕР . од В; в Іо З м опр т ков; ШИ Мод -- як аД ке ВЕ БК ша М ня: а НК Б і -

Б Ії та тюках

З й во рих Й шко 7 ВН сіівтня і б Ас М я «

АН ек Ак дин Дек кр а а й иа МЕ в я я З ни а Нд ж питво щре ій

Кс св: НН оса НА як я Й ання що ТО не ох з5 в. дак: в Я т

Ше жк су що ЩЕ (9) с зніс де за де гою АК ТЕ паль 20 С о. й дея з о бер світ Ж ПЕН нку а; Ж Ме ешЕ т КК Я: с» рда й о ще й. а о Ж чне 2 те Е іме) 60 б5

Зк й;

Я - з інн фам ЩЕ сх, ЗІ дані зано: Й

БЕтсйт ЗІЙ троль шк: Й саке ще тижсиє ВІК, що БТ пе: ре ЗДА теж з М

Я ВИ; ої й: Б о й ВВА Но «вий ДН дея "Уа г ЕЕ: Щі

Ян

ДЕНО нет са ЗНО

А кн ї с с їЯ я ср ЗДУ ля кн Га, ет лй т п хи а АЙ

Що: а в: т НН ель

НЕ ШЕУ рив Ши я. тя іо 1. о - ВСЮ й. Ек й вв поь Не гУ ЗНЗ

К-т а се У ПД вк й шк і-ї пенає гад пока

ОК вх тив а во АСВКО й чех Пра с шк чи ік: ЗОН в - БЕ ох Ей що су и ве зерен», ЗА м с зр ее пе у ШК. Б Ге) зак р най дит ї- ня ;

Ду щ ' вад ЩЕ ап. її -Щ-т . -ии й кі таж га ї песо з яквя ни о

НІ течі х її їй І щей: Я р ин в хо В со я: Кл аж ЗК с кажи жр і

НИ

С вве. «

Не Ук до Шок: знак а МИ НЯ Ух ЕН с і то яз ней сере тка й. «де аа сля " іш Б т Сея і ак не ей ШОВ рани . з» Це во СЕТ Іо 7 Кв , у НИ

Ме ее дон дня Й в г М йо " "в хх Я ї Ак се Я ві

ПН пек ИЕ Богині ше. я Ії

Шк я Я спе 0 еВ те Яке ще зу: ЕЕ Ж г. -І ТИН Ж. ит диня З. проліків або метаболітів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук, згаданих -| проліків і згаданих метаболітів. с Пацієнти, що підлягають лікуванню сполуками формули І і їх проліками, фармацевтично прийнятними солями або сольватами згаданих сполук і згаданих проліків згідно із способами цього винаходу включають, наприклад, (ав) пацієнтів з таким діагнозом, як псоріаз, доброякісна гіперплазія простати, рак легені, рак ока, рак кісток, с» рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкірна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунку, рак ободової кишки, гінекологічні пухлини (саркома матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, цервікальна карцинома, карцинома піхви або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринних залоз (рак щитовидної залози, паращитовидних залоз або надниркових залоз), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак

ГФ) простати, хронічна або гостра лейкемія, солідні пухлини у дітей, лімфоцитна лімфома, рак міхура, рак нирки 7 або сечоводу (карцинома нирки, ренопельвікальна карцинома), або неоплазми центральної нервової системи (первинна лімфома ЦНС, пухлини спинальних аксонів, гліоми стовбура мозку або аденоми гіпофізу). Цей винахід во також стосується фармацевтичних композицій і способів для лікування росту анормальних клітин шляхом призначення проліків сполук формули І. Сполуки формули мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, які можуть перетворюватися на проліки.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, або її проліків, фФфармацевтично прийнятних в солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтично прийнятний носій.

В одному з втіленнь згадана фармацевтична композиція призначена для лікування раку, такого як, рак мозку,

легенів, очей, сквамозно-клітинний рак, рак сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, яєчника, простати, колоректальний рак, рак стравоходу; гінекологічний або рак щитовидної залози. В іншому втіленні згадана фармацевтична композиція призначена для лікування не-ракових гіперпроліферативних розладів, як наприклад, доброякісна гіперплазія шкіри (псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати).

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатитів або захворювань нирок (включаючи проліферативні гломерулонефрити або діабет-індуковану хворобу нирок) у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І! або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або 7/0 сольватів згаданих сполук і згаданих проліків Її фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для профілактики імплантації бластоцитів у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або /5 ангіогенезом у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні згадана фармацевтична композиція призначена для лікування хвороби, вибраної із групи, що складається з пухлинного ангіогенезу, хронічного запалення, як наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклерозу, хвороб шкіри, як наприклад псоріаз, екзема і склеродерма, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, пов'язаної з віком дегенерації сітківки, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші та яєчника, раку легень, підшлункової залози, простати, ободової кишки і епідермоїдного раку.

Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який полягає у призначенні згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків. В одному з втіленнь сч об Згаданий спосіб стосується лікування раку, як наприклад, рак мозку, очей, сквамозно-клітинний рак, рак о міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, простати, колоректальний рак, рак легенів, нирок, яєчника, гінекологічний рак або рак щитовидної залози. В іншому втіленні згаданий спосіб стосується лікування неракового гіперпроліферативного розладу, як наприклад, доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати (ВРН)). с зо Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який полягає у призначенні згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її проліків, о фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків у комбінації з с протипухлинним агентом, вибраним із групи, що складається із мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, антиметаболітів, антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, інгібіторів ї- топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, анти-гормонів, та анти-андрогенів. ї-

Лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яке полягає у призначенні згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості інгібітора рецептора тирозинкінази МЕСЕ, може привести до тривалого підвищення артеріального тиску. Сполуки даного винаходу можуть використовуватися в комбінації з анти-гіпертензивними агентами, як наприклад МОКМАЗС або РКОСАКОПІА ХІІ. фірми Ріїгег для використання в « лікуванні гіперпроліферативного розладу у ссавця. з с Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, проліків, ;» метаболіту, солі або сольвату за пунктом 1, терапевтично ефективну кількість сполуки, проліків, метаболіту, солі або сольвату антигіпертензивного агента і фармацевтично прийнятний носій.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у -І ссавця, включно у людини, яка містить сполуку формули І, яка визначена вище, або її проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват згаданої сполуки та її проліків, у кількості, яка є ефективною в інгібуванні

Ш- фарнезилпротеїнтрансферази і фармацевтично прийнятний носій. 2) Цей винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у 5ор бсавця, яка містить сполуку формули | або її проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват згаданої о сполуки та її проліків в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, в якій кількості сполуки, солі, сольвату 4) або проліків і хіміотерапевтичного агента є разом ефективними в інгібуванні анормального росту клітин. Багато хіміотерапевтичних агентів тепер відомі в цій галузі. В одному з втілень хіміотерапевтичні агенти вибрані із групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкілувальних агентів, анти-метаболітів, антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, анти-гормонів, наприклад, антиандрогенів.

Ф) Цей винахід, крім того, відноситься до способу інгібування анормального росту клітин у ссавця, який ка полягає у призначенні згаданому ссавцеві сполуки формули І або її проліків, фармацевтично прийнятної солі або сольвату згаданої сполуки та її проліків у комбінації з радіаційною терапією, в якому кількість сполуки, бо солі, сольвату або проліків в комбінації з радіаційною терапією є ефективною для інгібування анормального росту клітин у ссавця. Способи проведення радіаційної терапії відомі в цій галузі і ці способи можуть використовуватися у комбінованій терапії, описаній тут. Введення сполуки винаходу в цій комбінованій терапії може визначатися як описано тут.

Вважають, що сполуки формули І можуть надавати анормальним клітинам більшої чутливості до радіаційної 65 терапії з метою знищення або інгібування таких клітин та/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, цей винахід відноситься до способу сенситизації анормальних клітин у ссавця при лікуванні радіаційною терапією,

який полягає у призначенні ссавцеві певної кількості сполуки формули | або її проліків, фармацевтично прийнятної солі або сольвату згаданої сполуки та її проліків, яка є ефективною у сенситизації анормальних клітин при радіаційній терапії. Кількість сполуки, солі, сольвату або проліків в цьому способі може визначатися згідно зі способами встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаних тут.

Цей винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, яка містить сполуку формули І або її проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват згаданої сполуки та її проліків, або мічені ізотопами їх похідні, і певну кількість однієї або більше субстанцій, вибраних із антиангіогенезних агентів, інгібіторів сигнальної трансдукції і антипроліферативних /о агентів.

Антиангіогенезні агенти, як наприклад інгібітори ММР-2 (матрична металопротеїназа 2), інгібітори ММР-9 (матрична металопротеїназа 9) і інгібітори СОХ-ІЇ (циклооксигеназа (ЦОК) ІІ) можуть використовуватися в поєднанні із сполукою формули | і фармацевтичними композиціями, описаними тут. Приклади корисних інгібіторів СОХ-І включають СЕГЕВКЕХтм (алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних 75 інгібіторів матричної металопротеїнази описані в наступних джерелах: (ММО 96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996), УМО 96/27583 (опублікована 7 березня 1996), європейська заявка на патент Мо97304971.1 (подана 8 липня 1997), європейська заявка на патент Мо99308617.2 (подана 29 жовтня 1999), УМО 98/07697 (опублікована 26 лютого 1998), МУМО 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), УМО 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), УМО 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), МО 98/33768 (опублікована 6 серпня 1998), МО 98/30566 (опублікована 16 липня 1998), європейська патентна публікація 606,046 (опублікована 13 липня 1994), європейська патентна публікація 931,788 (опублікована 28 липня 1999), МО 90/05719 (опублікована 31 травня 1990), МО 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), МО 99/52889 (опублікована 21 жовтня 1999), ММО 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), заявка РСТ МоРСТ/В98/01113 (подана 21 липня 1998), європейська заявка на патент

Мо99302232.1 (подана 25 березня 1999), заявка на патент Великобританії 9912961.1 (подана З червня 1999), с

Заявка на попередній патент США Моб0/148,464 (подана 12 серпня 1999), патент Сполучених Штатів 5,863,949 (виданий 26 січня 1999), Патент США 5,861,510 (виданий 19 січня 1999), і європейська патентна публікація о 780,386 (опублікована 25 червня 1997)|, всі включені тут як посилання.

Переважними ММР-2 і ММР-9 - інгібіторами є ті, які мають малу або не мають зовсім активності щодо інгібуванняммР-1. Більш переважними є ті, що селективно інгібують ММР-2 та/або ММР-9 відносно інших со зо матричних металопротеїназ (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11,

ММР-12, ї ММР-13). -

Деякі конкретні приклади інгібіторів ММР, корисних в даному винаході є Ргіпотавіаї КО 32-3555, 5 со 13-0830, і сполуки, процитовані в наступному списку: 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|Іпропіонова кислота; гідроксамід -

Зз5 З-екзо-3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; ї- гідроксамід (2кК,3К)1-(4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонілі|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти ; гідроксамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно|пропіонова кислота; « гідроксамід 4-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; шщ с гідроксамід (К)3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)гетрагідропіран-3-карбонової кислоти; й гідроксамід «» (2кК,3К)1-(4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|пропіонова кислота; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4-іллуаміно|)пропіонова кислота; -і гідроксамід /З-екзо-3-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло/|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти;

Ше гідроксамід /З-ендо-3-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової

Ге) кислоти; і гідроксамід (К)3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)гетрагідрофуран-З-арбонової кислоти; о і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. Інші агенти проти ангіогенезу, се» включаючи інші інгібітори СОХ-І та інші інгібітори ММР, можуть також використовуватися в даному винаході.

Цей винахід, крім того, відноситься до способу лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, який полягає у призначенні згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки, проліків, метаболітів, солей або сольватів, охарактеризованих у пункті 1, у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю антигіпертензивного агента. іФ) Сполука формули І, може також використовуватися із інгібіторами сигнальної трансдукції, як наприклад ко агентами, які можуть інгібувати відповіді ЕСЕК (рецептор епідермального фактору росту), як наприклад антитіла

ЕСЕК, антитіла ЕСЕ і молекули, які є інгібіторами ЕСЕК; інгібітори МЕСЕ (васкулярно-ендотеліальний фактор бо росту), як наприклад рецептори МЕСЕ і молекули, які можуть інгібувати МЕСОБЕ; і інгібітори рецептора егрВ2, як наприклад органічні молекули або антитіла, які зв'язуються з егов2 рецептором, наприклад, НЕКСЕРТІМ тм (Сепепіесі Іпс. Сан-Франциско Саїйогпіа, США).

Інгібітори ЕСЕК описані в, наприклад, в наступних джерелах: (МО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995),

МО 98/14451 (опублікована 9 квітня 1998), МО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і патент США 5,747,498 65 (виданий 5 травня 1998)) і такі речовини можуть використовуватися в даному винаході, як описано тут.

ЕСЕК-інгібітори включають, але не обмежуються наступними: моноклональні антитіла С225 і анти-ЕСЕК 22Мар

(ІтСіопе бувіетвз Іпсогрогаїей ої Мем/ МЖогкК, ОБА) сполуки 20-1839 (Авігалепеса), ВІВХ-1382 (Воепнйгіпдег

ІпдеІНеіт), МОХ-447 (Меаагех Іпс. Аппапааіе, Мем дегвеу, ОБА) і ОЇ Х-103 (Мегск « Со. М/пйепоивзе З(айоп, Мем

Уегзеу, ОБА), МАКСТО-310 (Мепіесп Кезеагсі) і токсин ЕСЕ (Зегадеп Іпс. НоркКіпіоп, Массачусетс). Ці і інші

ЕСЕК-інгібітори можуть використовуватися в даному винаході.

Інгібітори МЕС, наприклад 50-5416 і 50-6668 (Зиудеп Іпс. бБоцій Зап РЕгапсізсо, Саїйогпіа, ОБА), можуть також комбінуватися із сполуками даного винаходу. Інгібітори МЕСЕ описані, наприклад, в наступних джерелах:

МО 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), міжнародна заявка на патент РСТ/ЛВ99/00797 (подана З травня 1999), МО 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), МО 99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патент США 70 5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), МО 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), патент США 5,883,113 (виданий 16 березня 1999), патент США 5,886,020 (виданий 23 березня 1999), патент США 5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), МО 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), УМО 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), МО 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), УМО 98/54093 (опублікована З грудня 1998), УУО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), МО 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999), і ММО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), які /5 Включені тут як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів МЕС, корисних в представленому винаході є ІМ862 (Суїгап Іпс. КігКІапа, М/азпіпдіоп, ОБА); анти-МЕСЕ моноклональні антитіла від

Сепепіесптопосіопа! Іпс. Зоцій Зап Егапсізсо, Саїйогпіа; і ангіозим, синтетичний рибозим від Кірогуте (Воцідег, СоІогадо) і Спігоп (ЕтегуміПе, Саїйогпіа). Ці і інші інгібітори МЕСЕ можуть використовуватися в даному винаході як описано тут.

Інгібітори рецептора ЕгрВ2, як наприклад. СМУУ-282974 (СіІахо Уейсоте ріс) і моноклональні антитіла АК-209 (Агопех Ріагтасеціїса!в Іпс. ої (Те Ууоодіапаз, Техаз, США) і 28-1 (Спігоп), можуть комбінуватися із сполуками винаходу, наприклад, тими, що вказані в наступних джерелах: (МО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), МО 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), МО 99/35132 (опублікована 15 липня 1999), УМО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), УМО 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), УМО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), патент сч

США 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996), і патент США 5,877,305 (виданий 2 березня 1999)|, які включені тут як посилання. Інгібітори рецептора ЕгоВ2, корисні в даному винаході, також описані в заявці на попередній і) (патент США, Моб0/117,341, поданій 27 січня 199, і в заявці на попередній патент США Моб0/117,346, поданій 27 січня 1999), які наведені тут як посилання. Сполуки, що мають властивості інгібіторів рецептора егьва2, і субстанція, описана у вищезазначених заявках РСТ, патентах США і заявках на попередній патент США, як і інші с зо сполуки і субстанції, які інгібують рецептор егрВ2, можуть використовуватися із сполуками даного винаходу.

Сполуки винаходу можуть також використовуватися з іншими агентами, корисними в лікуванні анормального о росту клітин або раку, включаючи, але не обмежуючись агентами, здатними до підсилення протипухлинної со імунної відповіді, як наприклад, СТІ А4 антитіла (антиген цитотоксичного лімфоцита 4), і інші агенти, здатні до блокування СТІ А4; і антипроліферативні агенти, як наприклад, інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази і ї- зв Тл. Специфічні антитіла СТІ А4, які можуть використовуватися в даному винаході, описані |в заявці на ї- попередній патент США 60/113,647 (поданій 23 грудня 1998)), яка включена тут як посилання, протей інші антитіла СТІ А4 можуть використовуватися в даному винаході.

Об'єктом винаходу є також мічені ізотопами сполуки, які ідентичні формулі І, але в яких фактично один або більше атомів замінені атомом, який має атомну масу або масовий номер, відмінний від атомної маси або « масового номера, що зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки винаходу, з с включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі ц як, 2Н, ЗН, 7ЗС, с, 75М, 180, 17, р, 32р, 355, 18 і 36С|, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх проліки і є» фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або проліків, які містять вищезазначені ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, є в межах контексту цього винаходу. Певні мічені ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад ті, в яких включені радіоактивні ізотопи, як наприклад ЗНі с є корисними в дослідженні ліків та/або - дослідженнях розповсюдження тканинного субстрату. Особлива перевага у плані зручного одержання і -І визначення надається ізотопам трітію, тобто ЗН, ї вуглецю-14, тобто 146. Надалі, заміна більш важкими ізотопами, як наприклад, дейтерієм, тобто "Н, може надати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої

Мамі метаболічної стабільності, наприклад, збільшення іп мімо періоду напівжиття або зменшення дозування, і тому («в 20 може бути переважним в деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки формули І, ІІ, П або ІМ цього винаходу і їх проліки можуть бути взагалі одержані за методиками, розкритими у схемах та/або в прикладах нижче, шляхом с» заміни доступного міченого ізотопом реагента на немічений ізотопом реагент. Сполуки формули | і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, кожні незалежно, можуть також використовуватися в паліативній неоад'ювантній/ад'ювантній терапії для полегшення симптомів, пов'язаних з хворобами, вказаними тут, як і 99 симптомів, пов'язаних з анормальним ростом клітин. Така терапія може бути монотерапією або в комбінації з

ГФ) хіміотерапією та/або імунотерапією. т Термін "анормальний ріст клітин" і "гіперпроліферативний розлад" використовуються в цій заявці як еквівалентні. "Анормальний ріст клітин", як використовують тут, відноситься до росту клітин, що не залежить від 60 нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування), включаючи анормальний ріст нормальних клітин і ріст анормальних клітин. Це включає, але не обмежується, анормальним ростом: (1) пухлинних клітин, як доброякісних, так і злоякісних, експресованих активованим Каз онкогеном; (2) пухлинних клітин, як доброякісних, так і злоякісних, в яких Каз протеїн активізований в результаті онкогенної мутації в іншому гені; (3) доброякісних і злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, при яких відбувається бо аберантна активація Каз. Приклади таких доброякісних проліферативних захворювань - це псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати, папіломатоз і рестеноз. "Анормальний ріст клітин" також відноситься до і включає анормальний ріст клітин, як доброякісних, так і злоякісних, спричинений дією фарнезилпротеїнтрансферази.

Термін "лікування", як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає реверсію, полегшення, інгібування прогресування або профілактику розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використовують тут, відноситься до акту лікування, як визначено вище.

Термін "гало", як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає фтор, хлор, бром або йод.

Переважними гапогрупами є фтор, хлор і бром. 70 Термін "алкіл"у, як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає моновалентні радикали насичених вуглеводнів, що мають лінійні, циклічні або розгалужені залишки.

Термін "алкокси", як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає О-алкільну групу, в якій "алкіл" є таким, як визначено вище.

Термін арил", як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає органічний радикал, похідний від /5 ароматичного вуглеводню шляхом видалення водню, як наприклад, феніл або нафтил.

Термін "гетероциклічна група", як використовують тут, включає ароматичні і неароматичні гетероциклічні групи. Якщо не вказано інакше, переважні гетероциклічні групи включають групи, що мають від З до 13 атомів у кільці, більш переважно, 5-10 атомів у кільці і ще більш переважно, 5-6 атомів у кільці. Крім того, переважні гетероциклічні групи включають групи, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожний з яких вибраний з О, З і М. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані кільцеві системи і кільцеві системи, заміщені однією або двома оксогрупами, наприклад, піролідин-2-он. Прикладами 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл, прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хінолініл, ЇІ прикладом 13-членної гетероциклічної групи є карбазол. Приклади неароматичних гетероциклічних груп включають піролідиніл, піпередино, морфоліно, тіоморфоліно і піперазиніл. Приклади ароматичних гетероциклічних груп включають піридиніл, імідазоліл, сч піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тіоніл, ізоксазоліл і тіазоліл.

Гетероциклічні групи, що мають сконденсоване бензольне кільце, включають бензімідазоліл, бензофураніл і і) бензо|1,3|діоксоліл.

Термін "фармацевтично прийнятнаї(ї) сіль(солі)», як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутні у сполуках або проліках формули І. Сполуки с

Зо | проліки формули І, які є основними за хімічною природою, здатні до утворення широкої різноманітності солей з різними неорганічними! та органічними кислотами. Кислоти, які можуть використовуватися для виготовлення о прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук і проліків формули І, є такими, що не утворюють (су отруйні кислотно-адитивні солі, наприклад, фармакологічно прийнятні аніони: гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, в.

Зз5 цитрат, кислий цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, р глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат |гобто, 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоаті)).

Ті сполуки і проліки формули І, які є кислими за природою, здатні до утворення основних солей з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають лужно-металеві або лужноземельні « металеві солі і особливо, натрієві і калієві солі. з с Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Такі діастереоіїзомерні сполуки можуть бути розділені на індивідуальні діастереоїзомери на підставі їх фізичних хімічних відмінностей способами, ;» відомими в даній галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділені за допомогою перетворення енантіомерних сумішей в діастереоізомерні реакцією з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), відділенням діастереомерів і перетворенням (наприклад, -І гідролізом) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Усі такі ізомери, включно діастереомерні суміші і чисті енантіомери вважаються частиною винаходу. ш- Сполуки даного винаходу можуть в певних випадках існувати, як таутомери. Цей винахід відноситься до 2) використання усіх таких таутомеріє і їх сумішей.

Термін "проліки", як використовують тут, за винятком інших вказівок, означає сполуки, які є прекурсорами, о що після введення, вивільняють активну речовину іп мімо Через деякий хімічний або фізіологічний процес 4) (наприклад, проліки при фізіологічному рН перетворюються на бажану лікарську форму).

Проліки включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг двох або більше амінокислотних залишків ковалентно приєднаний через амідний або естерний зв'язок до вільної аміно-, гідрокси- або карбоксигрупи сполуки формули І. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуються ними, 20 амінокислот, що зустрічаються у природі, які звичайно позначені трьома буквами, а також включають (Ф) 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, ка гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Додаткові види проліків також включені сюди. Наприклад, вільні карбоксигрупи можуть бути одержані як аміди або алкільні бо естери. Вільні гідроксигрупи можуть бути одержані, використовуючи групи, які включають, але не обмежуються ними: гемісукцинати, фосфатні естери, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, як окреслено в Адмапсей Огид Оеїїмегу Кеміємув, 1996,19, 115. Карбаматні проліки гідрокси- та аміногруп також включені, як і карбонатні пролікию, сульфонатні та сульфатні естери гідроксигруп. Похідні гідроксигруп, як (ацилокси)метиловий і (ацилокси)етиловий етери, у яких ацильна група може бути алкільним естером, 65 необов'язково заміщені групами, що включають, але не обмежуються ними: етерні, амінові та карбоксильні функціональні групи, або в яких ацильна група є естерною групою амінокислоти, як описано вище, також включені. Проліки цього типу описані |в У. Мед. Спет. 1996, 39, 10). Вільні аміни також можуть походити від амідів, сульфонамідів або фосфонамідів. Всі ці залишки проліків можуть містити групи, що включають, але не обмежуються ними: етерні, амінові та карбоксильні функціональні групи.

Буде зрозуміло, що будь-який сольват (наприклад, гідрат) сполуки формули ! та її проліків може використовуватися для цілей даного винаходу.

Терміни "містить" або "включає" використовують тут в їх відкритому, необмежувальному значенні.

Термін "алкіл" в даному контексті відноситься алкільних груп з лінійними і розгалуженими ланцюгами, що мають від одного до дванадцяти атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 вуглеців, і більш переважно від 1 до З /о Вуглеців. Прикладами алкільних груп є: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (І-Ви), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і т.п.

Термін "гетероалкіл", як використовують тут, відноситься до лінійних і розгалужених алкільних груп, що містять один або більше гетероатомів, вибраних із 5, ОЇ М.

Термін "алкеніл" відноситься до лінійних і розгалужених алкенільних груп, що мають від двох до дванадцяти /5 атомів вуглецю, переважно від 2 до 6, більш переважно від 2 до 4 вуглеців. Прикладами алкенільних груп є проп-2-еніл, бут-2-еніл бут-3-еніл, 2-метилпроп-2-еніл, гекс-2-еніл і т.п.

Термін "алкініл" відноситься до алкінільних груп з лінійними і розгалуженими ланцюгами, що мають від двох до дванадцяти атомів вуглецю, переважно від 2 до 6, і більш переважно від 2 до 4 вуглеців. Прикладами алкінільних груп є проп-2-ініл, бут-2-иніл, бут-3-иніл, 2-метилбут-2-иніл, гекс-2-иніл і т.п.

Термін "арил" (Аг) відноситься до моноциклічної і поліциклічної ароматичної кільцевої структури, що містить тільки вуглець і водень. Переважні арильні групи мають від 4 до 20 атомів у кільці, і більш переважно від 6 до 14 атомів у кільці. Прикладами арильних груп є наступні залишки: син

Ж: Е ех цею жеж о до Що Е кснйнй оби зніс щу бинти пт ся с

Шен и ШК се ШК а с Ж ПИ С з Я; рних рек св а В З я р та я и а: в со зо їй нд Бен с о ск Е ян й Ще ч і тому подібно. м

Термін "гетероарил" (ПпПе(егоАг) відноситься до арильної групи, яка включає один або декілька гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероарильна поліциклічна група може бути сконденсованою або - несконденсованою. Прикладами арильних груп є наступні залишки: зви чна 0 СІЙ рек ях ке НК

Як кни : Бе й ч "Кі Я КЕ ій ех іх сяк с об я - й ге ша ва г

Ж се М КО а Ко НЕ ге ; с о

Щи побдя Се -Е Ст т тел : ї ія м ие п

СА в со аю МИ ож М ОО дв «Й х їх

Ж Ес Ж РИХ Нео з ЕЕ. ши зх цех Ед сх я тя з в фо Ех же ке ж в пн ШК а, В а ЕЕ. ВАД т. г сін В Ер нь ІЙ с й у ех т» Ше: Є т ит Я те ук те з г, се н чі р М В зе он ЩО КЕ Же ЯМ сан т як

Низ Од .хлюль пд о е чЯ М Крок іоріси т а у ле. ЗД "з Бони Б КН ОВ ж БОБИ з ще як о , їх тре; пояс горе п т Бена Ще Е 5, М

І ЯК каЙКє забою се сен ЗА вЕ: а же п. я в. че і й Й си 3 | НЕ р З ів

Б т: й Щі. ту Й НЕ ик І Е Не ст; КІ Це Я с вн

Со вх СД соль СИ сесесям зн еле ея соді ЗЕен ЩІ іа 2

ТЕ г - І да Бе ре

Баш т песто я тс

Її тя ЩЕ ей і ЗИ .

Ї. т Її ЩЕ ки Ще о у Й Зк тн Я Те Янв рих ї Ми

В чи се с» Термін "циклоалкіл" відноситься до моноциклічного або поліциклічного радикалу, який містить тільки вуглець і водень, і може бути насичений.

Переважні циклоалкільні групи, включають групи, що мають від трьох до дванадцяти атомів у кільці, більш 22 Переважно від 5 до 10 атомів у кільці, і ще більш переважно від 5 до 6 атомів у кільці. Ілюстративні приклади

Ф! циклоалкільних груп включають наступні залишки: іме) 60 б5 ж кое пернайке сло . пох, Ме. Не ель і х ' й щ їй І. ( г : : рову й й Б А Е Ко й

КВ сх сх Я кажи с ж Й я НЄ ї їх п й й ТЕ З: ША ТЕ Ж т Ше 3 з й с а г зд ж г щи їх г Б кт г

Е; с кети шк» ї Я -ее Де сш і тя і х то й чл ран й Бе, акти Ж сл сих СН 2-3 ке у и у НН, НИ, й. й ! : Б 5 : й ще:

У. о ех

Я я Й КОЛ й

Як. дно м дз

ЕН т ЖОВ ОЖ ран

Гетероциклоалкільна група відноситься до циклоалкільної групи, яка включає, принаймні, один гетероатом, /5 вибраний з азоту, кисню і сірки. Радикали можуть бути сконденсовані з арилом або гетероарилом. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають

НЯ Кт ве Я Іва Б щ і чи 6. ся еще

Ко ВИ І со. БЙЖ 0 уж. 00 УК ЗКИК яки ек іа ДН Я Ух пе Б і пов». т ж С

Б: Й с ЗЕ ВИК ме ще ор ке ЗЕ З: Не с ще іх Ек, Кох Я ШЕ ЩЕ С А Лін і сукні т У ж й ко Ж влакдю їх ев вія ї нате тя дж хх те оо о рен я в Бе Е ЖЕ Мвяня

У К й щ й ав ге х уд й З сне : Ї Ж Я с, т ай Ж Я о Ба вом З» ЗЕ ЗШ соль хе я Брі КН о» не де ш щк сх с

Бойки ИН: Бех Кон Ех. Я ї з» ШЕ : ШЕ 9 "ИЙ і Я С Й і

СИ ші ул «бе них : дош Те зах ЗЕ пк : Бе БИ 1 всех гне ес кл они й шк НЕ МК Я ши ше ше ше шо - ЖЕ шах : со сени шен; срлд Кт ще ко Ж с яти М вс т рсь МІ Н. Канни, рн, шк о ; сви ЗІБ ЗБЕ Оса Я со Б і и п я чо и НК а нн КН, й

Жов лани ї я А о

Термін "гетероциклічний" включає як гетероциклоалкільну, так і гетероарильну групи. ї-

Термін "алкокси" відноситься до радикала -О-К, де К є алкіл, як визначено вище. Приклади алкоксигруп м включають метокси, етокси, пропокси і тому подібно.

Термін "галоген" означає хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" означає радикали хлору, фтору, брому або йоду.

Термін "алкоголь" відноситься до К-ОН, де К є алкіл, алкеніл, алкініл, Аг, гетероарил, гетероциклоалкіл « дю або циклоалкіл, як визначено вище. Приклади алкоголів включають метанол, етанол, пропанол, фенол і тому -о подібно. с Термін "ацил" означає -С(О)К, -С(О)ОК, -ОС(О)Ж або -ОС(О)ОК, де К є алкіл, алкеніл, алкініл, Аг, :з» гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, як визначено вище.

Термін "амід" відноситься до -«С(О)М(ВЕ (В), де БВ та БЕ" кожні незалежно вибрані з наступних значень: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -ОН, алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, арил, як визначено - вище; або К' та К", циклізовані разом з азотом, утворюють гетероциклоалкіл або гетероарил, як визначено вище.

Термін "заміщений", як використовують тут означає, що дана група, наприклад, алкільна група і т.п., може -і нести один або більше замісників. о Якщо замісники безпосередньо не сумісні зі способами синтезу цього винаходу, замісник може бути захищений відповідною захисною групою, яка є стабільною в реакційних умовах, які використовуються в цих («в способах. Захисна група може бути видалена на відповідному етапі реакційної послідовності, щоб забезпечити «со бажану проміжну речовину або цільову сполуку. Відповідні захисні групи і способи захисту і зняття захисту різних замісників з використанням таких прийнятних груп добре відомі фахівцям у даній галузі; приклади яких можуть бути знайдені |в Т.ОСгеепе і Р.Му/ців. Ргоїесіїп сгоцйрв іп Спетіса! З!ипіпезіз (Захисні групи в хімічному синтезі) (З видання), дойпп УМіеу 5 Зопз, МУ (1999)), які наведені тут як посилання. В деяких випадках замісник може бути, зокрема, вибраний як реагент відповідно реакційних умов, що використовуються в способах цього (Ф) винаходу. Згідно з цими обставинами, реакційні умови перетворюють вибраний замісник у інший замісник, який є г корисним як проміжна сполука в способах цього винаходу або є бажаним замісником у цільовій сполуці даного винаходу. во Деякі із сполук винаходу можуть існувати в різних стереоізомерних або таутомерних формах. Даний винахід охоплює усі такі сполуки-інгібітори проліферації клітин, включаючи активні сполуки у формі окремих чистих енантіомерів (тобто, по суті вільних від інших стереоізомерів), рацематів, сумішей енантіомерів та/або діастереомерів та/або таутомерів. Переважно, сполуки винаходу, які є оптично активними, використовуються в оптично чистій формі. 65 Як загалом зрозуміло фахівцям у даній галузі, оптично чиста сполука, що має один хіральний центр (тобто, один асиметричний атом вуглецю), є сполукою, що складається по суті з одного з двох можливих енантіомерів

(тобто, є енантіомерно чистою) і оптично чиста сполука, що має більше, ніж один хіральний центр є сполукою, яка є як діастереомерно чистою, так і енантіомерно чистою.

Переважно, сполуки даного винаходу використовуються у формі, яка є принаймні на 9095 оптично чистою, тобто у формі, яка містить принаймні 9095 окремого ізомеру (8095 енантіомерного надлишку або діастереомерного надлишку), більш переважно принаймні 9595 (9095 енантіомерного надлишку або діастереомерного надлишку), навіть більш переважно, принаймні, 97,5950 (9590 енантіомерного надлишку або діастереомерного надлишку) і, більш переважно принаймні 9995 (9895 енантіомерного надлишку або діастереомерного надлишку). 70 Крім того, формули охоплюють як сольватовані, так і не сольватовані форми ідентичних структур. Наприклад, формула | включає сполуки вказаної структури як в гідратованій, так і негідратованій формах. Додаткові приклади сольватів включають структури у комбінації з ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном.

Крім того, сполуки формули І винаходу включають фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти, і фармацевтично прийнятні солі таких сполук і метаболітів.

Термін "фармацевтично прийнятний" означає фармакологічно прийнятний і по суті нетоксичний агент. "Фармацевтично прийнятні проліки" - сполуки, які можуть бути перетворені при фізіологічних умовах або сольволізом до конкретної сполуки або до фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт, одержуваний внаслідок метаболізму конкретної 2о сполуки або її солі. Проліки і активні метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані, використовуючи стандартні способи, відомі в цій галузі. |Див., наприклад, Вегіоїїпі і інші., У. Мед. Спет., 40, 2011-2016 (1997); Зпап і інші., У. Рпагт. Зсі, 86 (7), 765-767; Вадзпамже, ЮОгид ЮОем. Кев., 34, 220-230 (1995); Водог,

Айдуапсез іп Огид Кев., 13, 224-331 (1984); Випадаага, Овідп ої Ргодисів (ЕІвеміег 1985); і І аггеп, ЮОезідп апа

Арріїсайоп ої Ргодгидз, Огид ЮОезідп 5 ЮОемеіортенпі (Кгодздаага-І аггеп (Кгодздаага-і аггеп і інші., еаз. Нагмоса сч дв Асадетіс Рибіїзнегв, 1991). "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка зберігає біологічну ефективність вільних кислот і основ і) конкретної сполуки і, яка не є біологічно або інакше небажаною. Сполука винаходу може мати достатньо кислотну, достатньо основну або обидві функціональні групи, так і відповідно реагувати з будь-якою кількістю неорганічних або органічних основ, і неорганічних і органічних кислот до утворення фармацевтично прийнятної с зо солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі, одержані реакцією сполук даного винаходу з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, як наприклад, солі, що включають сульфати, о піросульфати, бісульфати, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, с пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутірати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, -

Зв Ммалеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, ї- гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутірати, цитрати, лактати, Г-гідроксибутірати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати, і манделати.

Якщо сполука винаходу є основою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може отримуватися будь-яким « відповідним способом, відомим в даній галузі, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, як з с наприклад, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамова кислота, азотна

Й кислота, фосфорна кислота і т.п., або органічною кислотою, як наприклад, оцтова кислота, фенілоцтова кислота, а пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, бурштинова кислота, манделова кислота, фумарова кислота,

Ммалонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, -І піранозидилова кислота, як, наприклад, глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси кислота, як, наприклад, лимонна кислотна або винна кислота, амінокислота, як, наприклад, аспарагінова кислота ш- або глутамінова кислота, ароматична кислота, як наприклад, бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна або корична оо кислота, сульфонова кислота, як наприклад п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 5р етансульфонова кислота або подібні. о Якщо сполука винаходу є кислотою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути одержана будь-яким 4) відповідним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, як, наприклад, аміном (первинним, вторинним або третинним), гідроксидом лужного або лужноземельного металу.

Ілюстративні приклади відповідних солей включають органічні солі, похідні від амінокислот, як наприклад, ов Гліцин ії аргінін, аміаку, карбонатів, бікарбонатів, первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, як наприклад, бензиламіни, піролідини, піперидини, морфоліни і піперазини і неорганічні солі, похідні (Ф) від натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. ка Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть, альтернативно або додатково до сполуки Формули містити, як активний компонент, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти і бо фармацевтично прийнятні солі таких сполук і метаболітів. Такі сполуки, проліки, мультимери, солі і метаболіти іноді називаються тут, як "активні агенти" або "агенти."

У випадку агентів, які є твердими, як зрозуміло фахівцям у даній галузі, сполуки винаходу і солі можуть існувати в різних кристалічних або поліморфних формах, усі з яких є в межах контексту даного винаходу і конкретних формул. 65 Терапевтично ефективні кількості активних агентів винаходу можуть використовуватися для лікування хвороб, опосередкованих модуляцією або регуляцією протеїнкінази. "Ефективна кількість" означає кількість агента, яка суттєво інгібує проліферацію та/або запобігає де-диференціації еукаріотичної клітини, наприклад, ссавця, комах, рослин або грибкових клітин, і є ефективною для, наприклад, конкретного терапевтичного лікування.

Кількість даного агента, яка відповідатиме такій кількості, варіюватиметься в залежності від факторів, таких як, конкретна сполука, стан захворювання, особливості (наприклад, вага) суб'єкта, який потребує лікування, але, проте, може визначатися звичайним способами, відомими в даній галузі, залежно від умов, включаючи, наприклад, конкретний агент, шлях введення, стан, який лікують, суб'єкт, якого лікують. "Лікування" означає, принаймні, послаблення стану хвороби у суб'єкта, наприклад, у ссавця (наприклад, 70 людини), який уражений, принаймні частково, активністю однієї або більше кіназ, наприклад протеїнкіназою, як, наприклад, тирозинкіназа, і включає: профілактику хвороби, особливо, коли ссавець має схильність до хвороби, але яка ще не діагностується; модулювання та/або інгібування стану хвороби; та/або полегшення стану хвороби.

Агентам, які сильніше регулюють, модулюють, або інгібують клітинну проліферацію надається перевага.

Перевага надається певним механізмів інгібування активності протеїнкінази, пов'язаної з комплексами СОК, 7/5 беред інших, і тим, які інгібують ангіогенез та/або запалення. Даний винахід, крім того, спрямований на способи модулювання або інгібування активності протеїнкінази, наприклад, в тканинах ссавця, за допомогою введення агента винаходу. Активність агентів як антипроліферативних легко вимірюється відомими способами, наприклад, використанням цілих культур клітин у тесті МТТ.

Активність агентів винаходу як модуляторів активності протеїнкінази, як наприклад, кіназної активності,

Може вимірюватися будь-яким із способів, доступних фахівцям у даній галузі, включаючи іп мімо та/або іп мйго дослідження. Приклади відповідних досліджень для вимірювання активності включають такі, що описані |в міжнародній заявці на патент з номером публікації МУО 99/21845; Рагаві та ін.. Віоспетівзігу, 37, 16788-16801 (1998); СоппеїІ-СтомлЛеу і Нагрез, СеїЇ Сусієї Маїйегіаїг апа Меїййподз (Міспеїе Радапо, під ред. Зргіпдег,

Берлін, Німеччина) (1995); в міжнародній заявці на патент з номером публікації УУО 97/34876; і міжнародній сч об Заявці на патент з номером публікації МУО 96/14843). Ці властивості можуть оцінюватися, наприклад, за допомогою використання однієї або більше біологічних процедур тестування, викладених в прикладах нижче. і)

Активні агенти винаходу можуть бути утворені у фармацевтичні композиції, як описано нижче. Фармацевтичні композиції цього винаходу містять ефективну модулювальну, регулювальну або інгібувальну кількість сполуки

Формули І або Формули ІІ і інертний фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. В одному з втілень со зо фармацевтичних композицій ефективні рівні агентів винаходу представлені так, щоб забезпечити терапевтичний ефект, включно анти-проліферативний. "Ефективні рівні" означають рівні, при яких проліферація інгібується або о контролюється. Ці композиції виготовляються у формі однократної дози, прийнятної для способу призначення, с наприклад парентерального або орального.

Агент винаходу може призначатись в загальноприйнятній дозованій формі, виготовленій комбінуванням ї- зв Ттерапевтично ефективної кількості агента (наприклад, сполуки формули !) як активного інгредієнта з ї- відповідними фармацевтичними носіями або розріджувачами згідно з загальноприйнятними процедурами. Ці процедури можуть включати змішування, грануляцію і компресування або розчинення інгредієнтів як призначено до бажаного препарата.

Фармацевтичний носій, що використовується, може бути або твердим, або рідким. Прикладами твердих « носіїв є лактоза, цукроза, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота і ств) с т.ін. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісове масло, оливкове масло, вода і т.ін. Так само, носій або

Й розріджувач може включати речовину, що затримує вивільнення або вивільняє в залежності від часу, відому в а даній галузі як наприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат самостійно або з воском, етилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, метилметакрилатом і т.ін.

Може використовуватись різноманітність фармацевтичних форм. Тому, якщо використовується твердий -І носій, препарат може бути таблетованим, у твердій желатиновій капсулі, у вигляді порошку або пілюлі.

Кількість твердого носія може варіюватися, але загалом буде від приблизно 25мг до приблизно 1г. Якщо

Ш- використовується рідкий носій, препарат буде у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули, 2) стерильного ін'єкційного розчину або суспензії в ампулі або флаконі, або неводної рідкої суспензії.

Щоб отримати стабільну гідросолюбільну дозовану форму фармацевтично прийнятна сіль агента винаходу о може бути розчинена у водному розчині органічної або неорганічної кислоти, як наприклад у 0,3М розчині 4) бурштинової або лимонної кислоти. Якщо форма солюбільної солі не доступна, агент може бути розчинений у відповідному співрозчиннику або комбінації співрозчинників. Приклади прийнятних співрозчинників включають, але не обмежуються наступними: алкоголь, пропіленгліколь, поліетиленгліколь З00, полісорбат 80, гліцерин і дво т.п. в концентраціях від 0 до 6095 загального об'єму. В прикладі втілення сполука формули І розчинена в ДМСО і розбавлена водою. Композиція може також бути у формі розчину солі активного інгредієнта у прийнятному (Ф) водному носії, як наприклад, воді або ізотонічному розчині солі, або розчині декстрози. ка Буде оцінено, що фактичні дозування агентів, що використовуються в композиціях цього винаходу, варіюватимуться згідно специфічних складових, що використовуються, зокрема, утвореної композиції, способу бо введення і місця, і суб'єкта, якого лікують. Оптимальні дозування для даного набору умов можуть з'ясовуватися фахівцем у даній галузі, використовуючи загальноприйнятні тести для визначення доз, зважаючи на експериментальні дані для агента. Для орального введення, наприклад, щоденна використовувана доза загалом становить від приблизно 0,001 до приблизно 100Омг/кг ваги тіла, з курсами лікування, повторюваними через відповідні інтервали. Призначення проліків зазвичай дозується при вагових рівнях, які хімічно еквівалентні до б5 вагових рівнів повністю активної форми.

Композиції винаходу можуть виготовлятися загальновідомими способами для виготовлення фармацевтичних композицій, наприклад, використовуючи загальноприйнятні способи, як наприклад, змішування, розчинення, грануляція, дражування, розтирання в порошок, емульгування, інкапсуляція або ліофілізація. Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені загальновідомими способами, використовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, які вибираються з ексціпієнтів і допоміжних речовин, які полегшують обробку активних сполук в препарати, які використовуються як фармацевтичні.

Відповідна композиція залежить від вибраного шляху введення. Для ін'єкції агенти винаходу можуть бути утворені у формі водних розчинів, переважно у фізіологічно прийнятних буферах, як наприклад розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. Для введення через слизову оболонку, використовується 70 прийнятний пенетрант. Такі пенетранти загальновідомі в даній галузі.

Для орального введення, сполуки можуть бути утворені комбінуванням сполук з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в даній галузі. Такі носії дозволяють, сполукам винаходу бути утвореними у вигляді таблеток, пілюль, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій і тому подібне, для орального застосування пацієнтом, якого лікують. Фармацевтичні препарати для орального застосування можуть бути 7/5 Отримані, використовуючи твердий ексціпієнт в домішці з активним інгредієнтом (агентом), необов'язково з розмелюванням утвореної суміші, і обробкою гранул суміші після додання відповідних допоміжних речовин, якщо бажано, до одержання ядер таблеток або драже. Прийнятні ексціпієнти включають: наповнювачі, як наприклад цукри, включаючи лактозу, цукрозу, манітол або сорбітол; і препарати целюлози, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, камідь, метилцелюлозу, 2о Ггідроксипропілметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон (РМР). Якщо бажано, можуть додаватися дезінтегранти, як наприклад, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота, або її солі, як наприклад, альгінат натрію.

Ядра драже забезпечують прийнятними оболонками. Для цієї цілі можуть використовуватися концентровані цукрові розчини, які можуть необов'язково містити гуміарабік, полівінілпіролідон, гель Сагророї, сч об поліетиленгліколь та/або двоокис титану, розчини лаків і прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть додаватись до оболонок таблеток або драже для розрізнення різних і) комбінацій агентів.

Фармацевтичні препарати, які можуть використовуватися перорально, включають придатні капсули з припасованими кришечками, зроблені з желатину, як і м'які желатинові капсули, і пластифікатор, як наприклад с зо Гліцерин або сорбітол. Тверді желатинові капсули можуть містити агенти в суміші із наповнювачами, як наприклад лактоза, зв'язуючі, як наприклад крохмалі, та/або лубриканти, як, наприклад, тальк або стеарат о магнію, і, необов'язково, стабілізатори. У м'яких капсулах агенти можуть бути розчинені або суспендовані у с прийнятних рідинах, як наприклад жирні масла, рідкий парафін, або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть додаватися стабілізатори. Всі композиції для орального введення повинні знаходитися в дозах, прийнятних для в. з5 такого введення. Для буккального введення композиції приймають форму таблеток або ромбів, одержаних ча звичайними способами.

Для інтраназального або інгаляційного введення сполуки для використання згідно з винаходом звичайно доставляють у формі аерозолю, представленого упаковками під тиском або небулайзером, із застосуванням відповідного газу-носія, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, трихлорфторметану, « дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого прийнятного газу. У разі аерозолю під тиском одиниця в с дозування може визначатися за допомогою клапана, щоб доставити виміряну кількість.

Капсули і картріджи желатину для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкову ;» суміш сполуки і відповідну порошкову основу, як наприклад, лактоза або крохмаль.

Сполуки можуть бути введені в рецептуру для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, ін'єкцією болюсу або інфузією. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені у одиничній дозованій формі, -І наприклад, в ампулах або у вигляді багатодозових контейнерів з доданим консервантом. Композиції можуть бути у таких формах, як суспензії, розчини або емульсії в масляному або водному розчиннику, і можуть містити - допоміжні агенти, як, наприклад, суспенгатори, стабілізатори та/або диспергатори. 2) Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають водні розчини агентів у гідросолюбільній формі. Крім того, суспензії агентів можуть бути виготовлені як прийнятні масляні ін'єкційні о суспензії. Прийнятні ліофільні розчинники або носії включають жирні масла, як наприклад, сезамове масло, або 4) синтетичні естери жирних кислот, як наприклад, етилолеат або тригліцериди або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії як наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбітол або декстран. Необов'язково, суспензії можуть також містити прийнятні стабілізатори або агенти, які збільшують солюбільність сполук для виготовлення розчинів високої концентрації.

Для застосування в офтальмологічній практиці агент доставляється у фармацевтично прийнятному

Ф) офтальмологічному носії, такому, щоб сполука підтримувалась в контакті з поверхнею ока достатній період часу, ка що дозволяє сполуці проникати в рогівку і інтраокулярно, наприклад, в передню камеру, задню камеру, склоподібне тіло, внутрішньоочну рідину, вологу склоподібного тіла, рогівкуку, райдужну оболонку, кришталик, бо сітківку, судинну оболонку і склеру. Фармацевтично прийнятний офтальмологічний носій може бути маззю, маслом або інкапсульованим матеріалом. Сполука винаходу може також вводитись безпосередньо в вологу склоподібного тіла і внутрішньоочну рідину.

Альтернативно, агенти можуть знаходитися у формі порошку для відновлення з відповідним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою перед використанням. Сполуки можуть також бути у вигляді 65 ректальних композицій, як наприклад, супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, такі, що містять загальноприйнятні супозиторні основи, як наприклад, масло какао або інші гліцериди.

На додаток до композицій, описаних вище, агенти можуть також бути утворені як депо-препарати. Такі пролонговані композиції можуть призначатися імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Тому, наприклад, сполуки можуть бути утворені з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, як емульсія в прийнятному маслі) або іоно-обмінними смолами, або як низькорозчинні похідні, наприклад, як низькорозчинна сіль.

Прикладами фармацевтичних носіїв для гідрофобних сполук є співрозчинні системи, які містять бензиловий спирт, неполярний сурфактант, органічний полімер, що змішується з водою, і водна фаза. Співрозчинна система може бути співрозчинною системою МРО. МРО є розчином 395 бензилового спирту ваг/об, 895 ваг/об неполярного 76 сурфактанта полісорбата 80, і 6595 ваг./об., поліетиленгліколю 300, доведеного до об'єму абсолютним етанолом.

Співрозчинна система МРО (МРО: 5МУ) містить МРО, розбавлений 1:11 595 декстрози в водному розчині. Ці співрозчинні системи добре розчиняють гідрофобні сполуки і мають низьку токсичність при системному введенні.

Природно, пропорції співрозчинної системи можуть значно варіюватися без руйнування особливостей розчинності і токсичності. До того ж, ідентичність співрозчинних компонентів може варіюватися: наприклад, /5 Замість полісорбат 80 можуть використовуватися інші низько-токсичні неполярні сурфактанти; може варіюватися розмір частинок поліетиленгліколю; інші біосумісні полімери можуть замінити поліетиленгліколь, наприклад полівінілпіролідон; і інші цукри або полісахариди можуть замінюватися декстрозою.

Альтернативно, можуть використовуватися інші системи доставки для гідрофобних фармацевтичних сполук.

Ліпосоми і емульсії є відомими прикладами розчинників або носіїв доставки для гідрофобних ліків. Певні органічні розчинники, як наприклад, диметилсульфоксид, також можуть застосовуватися, хоча, звичайно за рахунок більшої токсичності. Крім того, сполуки можуть доставлятися, використовуючи систему тривалого вивільнення, як наприклад, напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний агент. Різні матеріали тривалого вивільнення створені і відомі фахівцям у даній галузі. Капсули тривалого вивільнення можуть, залежно від їх хімічної природи, вивільняти сполуки протягом декількох тижнів, аж до сч ов понад 100 днів. Залежно від хімічної природи і біологічної стабільності терапевтичного реагенту, можуть використовуватися додаткові стратегії для стабілізації протеїну. і)

Фармацевтичні композиції також можуть містити прийнятні твердо- або гелево-фазні носії або ексціпієнти.

Приклади таких носіїв або ексціпієнтів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, як наприклад, поліетиленгліколі. с зо Деякі із сполук винаходу можуть бути представлені як солі з фармацевтично сумісними протиіонами.

Фармацевтично сумісні солі можуть бути утворені з багатьма кислотами, включно хлороводневою, сірчаною, о оцтовою, молочною, винною, яблучною, бурштиновою і т.п. Солі мають тенденцію до більшої розчинності у с водному або іншому протонному розчиннику, ніж відповідні вільно-основні форми.

Агенти винаходу можуть бути корисними у комбінації з відомими протираковими агентами, як наприклад, -

Зв агентами, що взаємодіють з ДНК, такими як: цисплатин або доксорубіцин; інгібітори топоізомерази ЇЇ, як ї- наприклад етопозид; інгібітори топоіїзомерази І як наприклад, СРТ-11 або топотекан; агенти взаємодії з тубуліном, як наприклад паклітаксель, доцетаксель, або епотілон; гормональні агенти, як наприклад тамоксифен; інгібітори тимідилатсинтази, як наприклад, 5-фторураціл; і антиметаболіти, як наприклад, метотрексат. Вони можуть призначатися разом або послідовно, і коли призначаються послідовно, агенти можуть призначатися або « 70 до, або після введення відомого протиракового або цитотоксичного агента. в с Агенти можуть бути отримані з використанням реакційних шляхів і схем синтезу, як описано нижче, застостовуючи загальні технології, відомі в даній галузі з використанням доступних вихідних матеріалів. ;» Одержання переважних сполук даного винаходу детально описано в наступних прикладах, але фахівець визнає, що описані хімічні реакції можуть бути адаптовані для одержання цілого ряду інших антипроліферативних агентів або інгібіторів протеїнкінази. Наприклад, синтез сполук, які не є прикладом, згідно з винаходом може успішно -І виконуватися модифікаціями, відомими фахівцям у даній галузі, наприклад, за допомогою відповідного захисту взаємодіючих груп шляхом заміни на інші прийнятні реагенти, відомі в даній галузі, або шляхом створення

Ш- звичайних модифікацій реакційних умов. Альтернативно, інші реакції, розкриті тут або загальновідомі в даній оо галузі, будуть визнані як придатні для одержання інших сполук винаходу.

Приклади о В прикладах, описаних нижче, за винятком інших вказівок, всі температури - вказані в градусах Цельсія і 4) всі частини і відсотки є ваговими. Реагенти були отримані від комерційних постачальників, як наприклад хімічна компанія Аїагісп або І апсазіег Зупіпезіз ца. і використовувалися без подальшого очищення, якщо не було вказано інакше. Тетрагідрофуран (ТНЕ), М,М-диметилформамід (ОМЕ), дихлорметан, толуол і діоксан були ов Куплені у Аїагісп в безпечних герметичних флаконах і використані загальноприйнятно. Всі розчинники були очищені з використання стандартних способів, добре відомих фахівцям у даній галузі, якщо не було вказано (Ф, інакше. ка Реакції, викладені нижче, були виконані загалом під позитивним тиском аргону або азоту, або в сушильній камері при температурі (за винятком інших станів) навколишнього середовища, в безводних розчинниках і во реакційні колби були з підібраними гумовими перегородками для введення субстратів і реагентів через шприц.

Скляний посуд висушували у сушильній печі та/або жаровій печі. Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТІ С) здійснювали на скляних пластинах з нанесеним шаром силікагелю бОЕ 254 Апайесп (0,25мм) та елюювали розчинниками з відповідним співвідношенням (М/М), і вказували де необхідно. Реакції аналізувались за допомогою ТІ С і припинялись при закінченні вихідної речовини. 65 Візуалізацію пластинок ТС здійснювали зі спреем п-анісальдегіда або фосфомолібденовою кислотою (Аідгісн. Спетіса! 20ваг.9о в етанолі) і активізували теплом. Завершення зазвичай здійснювали за допомогою подвоєння реакційного об'єму реакційним розчинником або екстракційним розчинником і наступним промиванням вказаними водними розчинами, використовуючи 2595 об'єм екстракційного об'єму, якщо не вказано інакше. Розчини продукту висушували над безводним Ма»5О); перед фільтруванням та випарюванням розчинників під зменшеним тиском на ротаційному випарнику і вказували, що розчинники видаляли у вакуумі.

Колонкову флеш-хроматографію (З та ін., У. Огд. Спет., 43, 2923 (1978)) здійснювали, використовуючи флеш-силікагель ВакКег (47-61мкМ) і співвідношення силікагель : твердий матеріал від приблизно 20:1 до 50:71, якщо не вказано інакше. Гідрогеноліз здійснювали при тиску, вказаному в прикладах, або при тиску навколишнього середовища. 70 "Н-ЯМР спектри були записані на приборі Вгикег, що працював при ЗООМГЦц і ЗС-ЯМР спектри, були записані при 75МГц. Спектри ЯМР були отримані, як розчини СОСІ з (вказані умлн.ч.), використовуючи хлороформ як стандарт (7,25млн.ч. і 77,0Омлн.ч.) або СО53ОО (34 і 4,бмлн.ч. і 49,Змлн.ч.), або тетраметилсилан (О,0Омлн.ч.), коли прийнятно. Інші ЯМР розчинники використовувалися при необхідності. Коли були одержані чисельні піки, використовувались наступні скорочення: с (синглет), д (дуплет), т (триплет), м (мультиплет), ш 75 (розширений), дд (дуплет дуплетів), дт (дуплет триплетів). Константи взаємодії, коли надані, наведені в герцах (Гц).

Інфрачервоні (ІК) спектри були записані на спектрометрі Регкіп-ЕІтег ЕТ-ІК як чисті масла, пілюлі КВг, або як розчини СОСІ», і наведені як хвильове число (см). Мас-спектри отримували з використанням І 5І М5 або електророзпиленням. Всі температури плавлення (Т.пл.) не коригувались.

В одному загальному процесі синтезу сполуки Формули І одержували згідно з наступною реакційною схемою: . й ето у щі зе в Ше» ше ШШШШЬ я І ія ШЕ ше (о)

Б ЯН тн веж ци, осів нні що жи ж щей: Жеу зд 0 6-Метокси-2-метилбензо|БІтіофен або відповідний бензофуран (сполука 10), який відомий з літератури, - піддавали ацилюванню оксалілхлоридом в присутності трихлориду алюмінію. Обробка отриманого /їч- хлорангідриду надлишком відповідного аміну, наприклад, метиламіном, забезпечує необхідне похідне аміду формули 12. Деметилювання відповідним реагентом, таким як трибромід бору, дає сполуки формули 13.

Сполуки формул 13 і 14 сполучають за допомогою нагрівання їх з основою, переважно Св2СО»з, в розчиннику, « такому як ОМ5О, ОМЕ або ацетонітрил, з утворенням сполук формули 15. Альтернативно до використання сполук формули 14а, 145 і 14с, сполуки формули 14, в яких К о є карбоновою кислотою, можуть - с використовуватися в реакції з'єднання, продуктом якої є сполуки формули 15. Утворення аміду потім може бути а заключною стадією. "» Аналоги індолу можуть бути отримані подібним способом, як викладено вище, для бензофуранів і бензотіофенів

Приклад (Та): 6-метоксибензо|р|тіофен

Суміш З-метоксибензолтіолу (1Омл, 11,30г, в8Оммоль), К»СОз (11,15г, 8Оммоль) та бромацетальдегіду о діетилацеталь (12мл, 15,72г, в8Оммоль) в ацетоні (10О0мл) перемішували при температурі навколишнього 4) середовища протягом 16 годин, потім фільтрували. Потім фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок розподіляли між НоО (15Омл) та ЕБО (15Омл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували ЕБО (15О0мл).

Об'єднані органічні екстракти промивали 0,5М КОН (водн.), НО та насиченим розчином солі, потім сушили над в Ма»25О.4 і концентрували у вакуумі з одержанням 20,4г масла жовтого кольору, яке використовували безпосередньо в наступній циклізації без будь-якого подальшого очищення.

Ф) Спосіб А: Розчин цього сирого 1-(2,2-діетоксиетилсульфаніл)-3-метоксибензолу (6,41г, 25ммоль) в СНьосСі» ка (5Омл) додавали краплями до розчину етерату трифториду бору (З,4мл, 3,81г, 27ммоль) в СН 5Сі» (500мл).

Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 30 хвилин. бо Додавали водний насичений розчин МансСо» (200мл) і двофазну суміш перемішували ще протягом години. Шари розділяли і водну фазу екстрагували СН 2СіІ» (15О0мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»зоО, і концентрували у вакуумі з одержанням 4,3г масла червоного кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням гексаном: ЕСТ2О (98: 2) та випарюванням відповідних фракцій отримували 1,62г (3990) безбарвного масла. 65 Спосіб В: Розчин сирого 1-(2,2-діетоксиетилсульфаніл)-3-метоксибензолу (8,27г, 32,3мМмМоль) в гексані (100мл) додавали краплями до розчину метансульфонової кислоти (1,05мл, 1,55г, 16,1ммоль) в гексані (100Омл),

що містив 16,5г целіту (2вагекв.). Одержаний розчин нагрівали при кипінні протягом однієї години. Після охолодження до кімнатної температури реакцію зупиняли додаванням Еї ЗМ (4,5мл, 3,26г, 32,З3мМмоль).

Неочищену реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням масла червоного

Кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням гексаном:ЕЇї 20 (98:2) та випарюванням відповідних фракцій одержували 3,35г (6395) безбарвного масла. "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 7,74 (1М, д, 9-8,7ГЦ), 7,56 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 7,52 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 7,33 (1ІН, д, 9У-5,3Гц), 6,99 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7Гцщ), 3,81 (ЗН, с). Аналіз. Розраховано для СоНвО5: С, 65,82; Н, 4,91; 5, 19,53. Одержано: С, 66,01; Н, 5,00; 5, 19,40.

Приклад ЛВ. 6-Метокси-2-метилбензо|Б|гіофен

І

2,5 М розчин н-бутиллітію в гексані (2О0мл, БОммоль) додавали під аргоном до розчину б-метоксибензо|бІгіофену Та (3,68г, 22,4ммоль) в ТГФ (150мл) при -7592С. Після перемішування при -75 С 75 протягом додаткових 30 хвилин охолоджувальну баню змінювали і реакційну суміш нагрівали до -109С перед додаванням СН зі (4,2мл, 9,58г, б/ммоль). Одержану суміш перемішували при 09 протягом додаткових 30 хвилин, потім залишали поступово нагріватися до кімнатної температури перед розведенням насиченим розчином МансСоО» (150мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х 10Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі з одержанням 4,2г масла жовтого кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням сумішшю гексан:Е(2О (98:23) та випарюванням відповідних фракцій отримували 3,63Зг (9195) безбарвного масла. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,57 (1Н, 5, 9-8,7ГЦ), 7,43 (1Н, д, 9-2,4Гц), 6,99 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд, 9-24, 8,7Гц), 3,78 (ЗН, с), 2,50 (ЗН, с). Аналіз. Розраховано для СлоНіорОз: С, 67,38; Н, 5,66; 5, 17,99. Одержано: С, 67,42; Н, 5,74; 5, 17,87.

Приклад 1(с): Метиламід б-метокси-2-метилбензо|б)гіофен-3-карбонової кислоти с 29 їй не й, Го) в ШЕ М зв: г й де зо М пай сени ЧИЖ 2,0 М Розчин оксалілхлориду в СНоСіІ» (1Омл, 20ммоль) додавали до суспензії АІСіІз (2,69г, 20ммоль) в о

СНЬСІ» (2О0мл) при 09С. Після перемішування при 0 9С протягом ще 30 хвилин додавали розчин со б-метокси-2-метилбензої|БІгіофену 16 (725мг, 4,1ммоль) в СНьЬСІ» (40мл) протягом 10 хвилин. Охолоджувальну м баню видаляли і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин перед додаванням подрібненого льоду (ХОмл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували СН 25Сі» (Зх 5БОмл). їч-

Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі з одержанням 950мг смоли жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення.

Розчин неочищеного б-метокси-2-метилбензо|р|гіофен-3-карбонілхлориду в ТГФ (5Омл) об'єднували з 2,0 М « розчином СНазМНо в ТГФ (20мл, 4О0ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Розчинник видаляли концентруванням у вакуумі, і одержаний ші с залишок розподіляли між Но (5Омл) та СНоСІ» (5Омл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою "з СНоСІ» (2х ЗОмл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі з одержанням " О,8г твердої речовини жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням за допомогою

СНоСІ.:ЕЮАс (80:20) та випарюванням відповідних фракцій отримували б9Змг (72965) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,15 (1М, к, 9У-4,6ГцЦ), 7,62 (1Н, д, 9У-8,9Гц), 7,47 (1Н, д, У-2,4Гу), 6,97 (1Н, дд, 9-24, 8,9Гц), 3,79 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, д, У-4,6Гц), 2,53 (ЗН, с). -І Аналіз. Розраховано для С42Н43МО.з: С, 61,25; Н, 5,57; М, 5,95; 5, 13,63. Одержано: С, 60,97; Н, 5,56;

М, 5,85; 5, 13,44. о Приклад 1(9): Метиламід б-гідрокси-2-метилбензо|Ігіофен-3-карбонової кислоти г ШИ В

М Я і дво ЖЕО Мох тЯХ 1,0 М Розчин ВВіз в сСнНЬсІЬ (бмл, бммоль) додавали до розчину метиламіду (Ф) б-метокси-2-метилбензої|БІгіофен-З-карбонової кислоти іс (68З3мг, 2,бммоль) в СНоСІ» (бОмл) при 020. ко Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 14 годин, поступово нагріваючи до температури навколишнього середовища, потім виливали на подрібнений лід (-70Ог). Шари розділяли і водну фазу бо екстрагували ЕЮАс (2х 50Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі з одержанням 62Змг (9795) твердої речовини бежевого кольору, яку використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,56 (ІН, р), 8,11 (1Н, к, 9-44Гц), 7,53 (ІН, д, 9-8,7Гц), 8 (1Н, д, у-2,3ГуЦ), 6,83 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7Гц), 2,79 (ЗН, д, У-4,4Гц), 2,50 (ЗН, с).

Приклад 1(е): 7-Хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ,2-в|піридин б5

У

"Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, описаною |в РСТ заявці МО 99/24440), Приклад 149; включеній тут як посилання.

Приклад 1: Метил амід 70 2-метил-6-(2-П1-метил-1Н-імідазол-2-ілІтієно|З,2-БІпіридин-7-ілокси)бензо|БІгіофен-3-карбонової кислоти г. і Я ля зе же ть І ще Я ЩЕ: х як й а.

Ко Шо и ши

Розчин 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-БІпіридину 1е (100мг, О4ммоль) та метиламіду б-гідрокси-2-метилбензої|БІгіофен-3-карбонової кислоти 14 (13Змг, О,бммоль) в ДМСО (1Омл)продували аргоном протягом хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням свіжеподрібненого Св 5СО3 (651мг, 2ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали при 1102 протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури неочищену реакційну суміш виливали в холодну воду (бОмл). Осад, що утворився, сч ре збирали фільтрацією і очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням за допомогою СНОСІ»:СНЗОН (95:5) та випарюванням відповідних фракцій отримували бОмг (4095) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР о (ДМСО-йв): 6 8,52 (1Н, 5, У-5,4ГЦ), 8,29 (1Н, к, 9У-4,6Гц), 7,95 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,88 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, у-8,8ГЦ), 7,40 (ІН, д, У-0,8ГЦ), 7,32 (ІН, дд, 9У-2,3, 8,8ГЦ), 7,02 (1Н, д, У-0,8ГЦ), 6,70 (ІН, д, уУ-554Гу), 3,98 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, д, У-4,6Гц), 2,60 (ЗН, с). с зо Аналіз. Розраховано для С 22Н/и8МАО»52.0,3 СНоСІ».0,2 СНЗОН: С, 57,94; Н, 4,19; М,12,01. Одержано: С, 57,67; Н, 4,13; М,12,04. о

Приклад 2(а): 7-Хлор-2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбоніл/гієно|3,2-р)піридин со ща уки ях зу я ах в.

Є евднь и». с. З ВИН:

Ще. «

До суміші 7-хлортієноЇ3,2-б|піридин-2-карбоксилату літію (6,59г, ЗОммоль) в ДМФ (100мл) додавали діїізопропілетиламін, (бмл, 4,45г, 34,4ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситріс(піролідино)фосфонію ші с (16,16г, З'ммоль) та 5-()-2-(метоксиметил)піролідин (3,73г, 32,4ммоль). Одержану реакційну суміш "з перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш " виливали у воду (б0Омл) та екстрагували ЕЮАс (Зх 200мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (4х 200мл), сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі з одержанням 8,8г масла яскраво-жовтого кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням ЕСБО:ЕОАс (67:33) та випарюванням відповідних фракцій

Ше отримували 6,89г (7495) сиропу оранжевого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,62 (1М, д, 9-5,0Гц), 7,88 (1Н, -І с), 7,35 (1Н, д, У-5,0ГЦ), 4,54-4,47 (1Н, м), 3,93-3,75 (2Н, м), 3,71 -3,55 (2Н, м), 3,37 (ЗН, с), 2,15-1,92 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С44Ні5М2О2СІ: С, 54,10; Н, 4,87; М, 9,01; 5, 10,32; СІ, 11,41. Одержано: С, 53,96. о Приклад 2: Метиламід ав | 20 6-(2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензо|Ігіофен-3-карбоново ї кислоти сю У НЄ: . . . ї - .

ІЗ ел в я й шо» бо ех

Цю сполуку отримували шляхом взаємодії 7-хлор-2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-Б|Іпіридину 2а (153мг, О,бммоль) з метиламідом 65 б-гідрокси-2-метилбензо|рІгіофен-З-карбонової кислоти 14 (164мг, О,7ммоль) та Св2СО»з (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 178мг (73905) твердої речовини жовтого кольору."Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,57 (1М, д, У-5,4Гц), 8,29 (1Н, к, 9У-4,5Гц), 8,02 (1Н, с), 7,95 (1Н, д,

У-2,2ГЦ), 7,85 (ІН, д, 9-8,8ГЦ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,8ГЦ), 6,75 (ІН, д, 9У-54ГцЦ), 4,37-423 (1Н, м), 3,95-3,74 (2Н, м), 3,60-3,48 (2Н, м), 3,27 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,08-1,81 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С о5Но5МаО45о: С, 60,58; Н, 5,08; М, 8,48; 5, 12,94. Одержано: С, 60,55; Н, 5,33; М, 8,27; 5, 12,68.

Приклад З(а): 7-Хлор-2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл/гієно|З,2-5|-піридин кож: А 70 й НК ше і, ! до ху и КАЄ Я зх щя г й й

Перш ще ст Му

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлортієно|З3,2-б|піридин-2-карбоксилату літію з 79. 5-()-2-(гідроксиметил)піролідином таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 2а, з одержанням 4,95г (5595) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,72 (1ІН, 5, 9У-5,1Ггц), 8,08 (1Н, с), 7,68 (ІН, д, 9У-5,1Гц), 4,27-4,13 (1Н, м), 3,94-3,73 (2Н, м), 3,67-3,44 (2Н, м), 2,09-1,79 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 43Н43М2ОозСІ: С, 52,61; Н, 4,42; М, 9,44; 5, 10,80; СІ, 11,95. Одержано: С, 52,61; Н, 4,52; М, 9,62; 5, 10,59; СІ, 11,96.

Приклад З (Б): 7-Хлор-2-((5)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси|метил)піролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-5|піридин

ПЕ ее я й " "З з са р

При перемішуванні до розчину 7-хлор-2-І(5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбонілітієно|З,2-Б|Іпіридину За (4,50г, 15ммоль) додавали трет-бутилдиметил-хлорсилан (3,18г, 2іммоль) та триетиламін (3З,4мл, 2,47г, со зо 24ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш виливали у воду (150мл) та екстрагували СНоСІ» (150мл). Об'єднані (2 органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (15О0мл), сушили над Ма»5О, і концентрували. у со вакуумі з одержанням 7,8г сиропу оранжевого кольору, який очищали хроматографією на силікагелі.

Елююванням за допомогою суміші ЕБО'гексан (67:33) та випарюванням відповідних фракцій одержували 5,73г /ї- зв (9270) твердої речовини кремового кольору. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,72 (1М, д, 9У-5,0Гц), 8,07 (1Н, с), 7,68 ч- (ІН, д, У-5,0Гу), 4,30-4,15 (1Н, м), 3,94-3,67 (4Н, м), 2,12-1,81 (4Н, м), 0,85 (9Н, с), 0,03 (ЗН, с), 0,00 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 49НоМоОозсСіІБі: С, 55,52; Н, 6,62; М, 6,82; 5, 7,80; СІ, 8,63. Одержано: С, 55,49 Н, 6,46; М, 6,92; 5, 7,80; СІ, 8,88. «

Приклад З: Метиламід 0 85-(2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл)гієно|/З,2-в|піридин-7-ілокси)-2-метилбензо||гіофен-З3-карбонов 8 с ої кислоти в НК т "ко - УДК у пил Й. 2. Я Пенсії й о а с» Сполуку Прикладу З отримували взаємодією 7-хлор-2-(8)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси|метил)піролідин-1-карбонілітієно|З3,2-б|Іпіридину З (812мг, 2ммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|БІгіофен-3-карбонової кислоти 14 (65бмг, Зммоль) та С5»СО»з 29 (3,47г, 11ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням З02мг (3295) твердої

ГФ) речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,57 (1Н, 5, 9У-5,3ГЦ), 8,29 (1Н, к, У-4,5Гц), 8,01 (1Н, бос),

ГФ 7,96 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 7,85 (1ІН, д, У-8,8ГЦ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,8Гц), 6,75 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 4,81 (1Н, т, 9-5,9ГЦ), 4,24-4,12 (1Н, м), 3,92-3,74 (2Н, м), 3,63-3,44 (2Н, м), 2,83 (ЗН, д, 9У-4,5ГцЦ), 2,60 (ЗН, с), во 2,08-1,81 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 24Но3М3О,55.0,4 СНоСІ»: С, 56,84; Н, 4,65; М, 8,15; 5, 12,44. Одержано: С, 56,81; Н, 4,78; М, 7,99; 5, 12,49.

Приклад 4(а): 7-Хлор-2-КК)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілітієно|З,2-б|піридин б5 з й "й тм Бен й в Й

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлортієно|З3,2-б|піридин-2-карбоксилату літію та 70 (К)-3-гідроксипіролідину таким же чином, як це раніше описано у Прикладі 2а, отримуючи З,06бг (3690) твердої речовини кремового кольору. ІН яЯМР (ДМСО-йав): 5 8,73 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 8,15, 8,09 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 5-5,1Гу), 5,10-5,06 (1Н, м), 4,43-4,29 (1Н, м), 4,05-3,89 (2Н, м), 3,72-3,43 (2Н, м), 2,08-1,79 (2Н, м).

Приклад «(Б):7-Хлор-2 ЦК)-3-метоксипіролідин-1-карбонілгієно|3,2-Б|піридин тай їв Ще щи го ВИ:

Розчин /7-хлор-2-((К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілі|тієно|3,2-Б|піридину 4а (1,86г, ббммоль) в ТГФ (15О0мл) охолоджували до -1095 перед додаванням Ман (920мг, 23ммоль у вигляді б09о за вагою дисперсії у мінеральному маслі). Одержану суміш перемішували при 02С протягом 40 хвилин. Потім додавали йодометан (А4мл, 9,12г, баммоль) до реакційної суміші, яку перемішували протягом ще З годин, поступово нагріваючи до с

Кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш заливали насиченим розчином МансСоОз (15Омл), потім екстрагували ЕЮАс (2х 100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»з5О, і концентрували у вакуумі з о одержанням 2,4г пасти яскраво-жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням сумішшю СНоСІ»:СНЗОН (98:2) та випарюванням відповідних фракцій отримували 1,64г (84905) твердої речовини жовтого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,73 (1М, д, 9У-5,1Гц), 8,15 (1Н, с), 7,69 (1ІН, д, У-51гГц), 4,11-3,83 «о (ЗН, м), 3,69-3,47 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,18-1,93 (2Н м). о

Аналіз. Розраховано для С 43Ноз3МоОозСіІ: С, 52,61; Н, 4,42; М, 9,44; 5, 10,80; СІ, 11,95. Одержано: С, 52,76; Н, 4,47; М, 9,38; 5, 10,84; СІ, 12,01. со

Приклад А: Метиламід їч- 6-(2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбоніл)гієно|ЇЗ,2-в|піридин-7-ілокси)-2-метилбензо||гіофен-З-карбонової кислоти (її ще ч-

Ша си « "З к-яй шко ке б - в! з Бр ех ШЕ: "УМ: худі я " в -: ІННИ ша в

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 465 і (267мг, О,Уммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти 14 (299мг, 1,4ммоль) та -І С8в»СО» (1,47г, 4, 5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням З56бмг (82965) с твердої речовини жовтого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 58 (1М, д, 9У-54Гщ), 8,29 (1Н, к, 9У-4,6Гц), 8,06 во МН, с 796 (ІН, д, 922,93Гц), 7,85 (1Н, д, У-8,77щ), 7,32 (1Н, дд, у-52,3, 8,77), 6,75 (ІН, д, уУ-54Гу), («в) 4,11-3,82 (ЗН, м), 3,68-3,45 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, д, У-4,6Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,17-1,93 (2Н, м). «с» Аналіз. Розраховано для С 24Но3Ма3О452.0,4 НьоО: С, 58,97; Н, 4,91; М, 8,60; 5, 13,12. Одержано: С, 58,98;

Н, 4,98; М, 8,40; 5, 13,37.

Приклад 5(а): Бензиловий естер 3,4-цис-дигідроксипіролідин-1-карбонової кислоти сл: (Ф) ве ос т В они бо В

Би лкН Е.-тРЯ

До розчину бензил З-піролін-1-карбоксилату (15г, 9095, 66б,4ммоль) в ТГФ (100Омл) та воді (25мл) додавали тетраоксид осмію (1Омл, 2,5ваг.9о розчин в 2-метил-2-пропанолі, О,8ммоль) та 4-метилморфолін М-оксид (8,56Гг, 7Зммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і бо концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в ЕЮАс (ЗООмл) і промивали водним розчином Ма»ЗО»з (1,5г в 7О0О0мл води), водним розчином МанНсСоО»з та насиченим розчином солі. Об'єднаний водний шар екстрагували один раз Е(ЮАс (100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт в подальшому очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 4-596 МеОН в СНоСІі», з одержанням 15,26г (9795) твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»в) 5 57,34 (БН, м), 5,11 (2Н, ше), 4,26 (2Н, м), 3,66 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 1,56 (2Н, ше).

Приклад 5(Б): Бензиловий естер 3,4-ціс-диметоксипіролідин-1-карбонової кислоти як с. Ж яв, то -шй а: дес ав й й Й 75 До розчину бензилового естеру 3,4-ціс-дигідроксипіролідин-1-карбонової кислоти ба (15,2г, 64,3ммоль) в безводному ТГФ (13Омл) додавали іодометан (З36бг, 257ммоль) при 02С; потім повільно додавали гідрид натрію (б,4г, 6095 в мінеральному маслі, 16бммоль) при 02С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім додавали водний розчин 1М НСЇ (ЗОмл) до суміші, яку концентрували у вакуумі для видалення ТГФ. Залишок перекристалізовували з ЕЮАс (ЗО0Омл) і промивали водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт в подальшому очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 5-2596 ЕІОАс в СНЬоСІ» з одержанням 17г (9995) масла жовтого кольору. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІВ) 5 7,35 (5М,

М), 5,12 (2Н, м), 3,87 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,42 (6Н, шс), 1,58 (2Н, с).

Приклад 5(с): 3,4-ціс-Диметоксипіролідин Ге ! з і о г «Ще с с як Гео)

При перемішуванні до розчину бензилового естеру 3,4-ціс-диметоксипіролідин-1-карбонової кислоти 5р о (16,95г, 63,9ммоль) в Меон (15Омл) додавали 1095 Ра на С (1,93г). Суміш перемішували під тиском Но при «аз кімнатній температурі протягом З годин і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в СН Сі» і сушили над Ма»5Оу4. Розчин концентрували з одержанням 8,Зг (9990) масла жовтого -

Зз5 кольору. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ»з) 5 3,80 (2М, м), 3,47 (2Н, шо), 3,41 (6Н, с), 3,01 (2Н, шо). -

Приклад 5(4): 7-Хлор-2-|мезо-3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-Б|піридин па КИ Кл ;» СУ й й «сі хор. та паски -І Цю сполуку отримували сполученням 7-хлортієно|З3,2-б|піридин-2-карбоксилату літію та

З,4-ціс-диметоксипіролідину 5с таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 2а, з одержанням сиропу

Ше блідо-жовтого кольору. /Н ЯМР (20500): 5 8,70 (ІН, 5, 9У-5,1ГЦ), 8,03 (1Н, с), 7,61 (ІН, д, 9У-51Гу), (9) 4,20-4,07 (2Н, м), 3,97-3,75 (2Н, м), 3,52 (ЗН, с), 3,48 (ЗН, с), 3,35-3,29 (2Н, м). о 50 Приклад 5: Метиламід 6-(2-(мезо-3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-51-піридин-7-ілокси)-2-метилбензо|Б|гіофен-3-карбонової сю» кислоти сен . й ве ща І; ШЕ

Ге) Ще Ж. се й: ще й тік "НУ 60 з носія де чи й «ай тя Е 65 Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-Імезо-3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл)гієно|З3,2-б|піридину 5а (164мг, О,б5ммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти 14 (164мг, 0,7ммоль) та

Св»СО» (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 12Змг (48965) твердої речовини кремового кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав): 5 8,59 (1М, д, 9У-5,4Гц), 8,29 (1Н, к, У-4,7Гц), 8,07 (ІН, с), 7,96 (ІН, д, 9У-2,3ГЦщ), 7,85 (1ІН, д, У-8,8ГЦ), 7,32 (1Н, дд, 9-2,3, 8,8Гц), 6,76 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 4,12-3,98 (ЗН, м), 3,83 (1ІН, дд, 9У-3,6, 9,1ГЦ), 3,66 (1Н, дд, 9-4,8, 12,9ГщЩ), 3,51 (ІН, дд, 9-42, 12,9Гу), 3,36 (6Н, с), 2,83 (ЗН, д, 9У-4,7Гцу), 2,60 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 25Но5Ма3О552.0,6 НО: С, 57,47; Н, 5,06; М, 8,04; 5, 12,28. Одержано: С, 57,35;

Н, 5,02; М, 7,89; 5, 12,37.

Приклад 6: Метиламід 70. 6-(2-((К)-З-гідроксипіролідин-1-карбоніл/гієно|З,2-р|піридин-7-ілокси)-2-метилбензо|Б|гіофен-З-карбонової кислоти г» НЯ ей я З я ще і г ш еййе и з рах. йк В ча

Бех ре: СЬО й й гіч й

Цю сполуку отримували Кк! метиламіду 6-(2-(КК)-З-метоксипіролідин-1-карбоніл)|гієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензої|бІгіофен-3-карбонової кислоти 4 (172мг, О4ммоль) обробкою його ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з с ов одержанням 108мг (6595) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,58 (1Н, 5, У-5,3ГЦ), 8,29 (ІН, К, у-44ГуЦ), 8,06 (1Н, с), 7,96 (ІН, д, 9У-1,2Гц), 7,85 (ІН, д, У-8,7ГЦ), 7,33 (1Н, дд, 9-12, о 8,7Гц), 6,75 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,44-4,27 (1Н, м), 4,05-388 (1Н, м), 3,71-342 (ЗН, м), 2,83 (ЗН, д, -4,4Гу), 2,60 (ЗН, с), 2,10-1,77 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 253Н24М3О,525.1,0 СНЗОН: С, 57,70; Н, 5,04; М, 8,41; 5, 12,84. Одержано: С, со 57,А1; Н, 4,98; М, 8,42; 5, 12,63. о

Приклад 7. Метиламід 6-(2-(мезо-3,4-дигідроксипіролідин-1-карбоніл)гієно|З,2-б|піридин-7-ілокси)-2-метилбензо||гіофен-3-карбонової (зе) кислоти щ я м

Б м. я я. КЕ М

ДО- ше ОКО « с 40 - си ЩЕ! - щи я ШИ

Сполуку Прикладу 7 отримували з метиламіду це. 6-(2-(мезо-3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-2-метилбензо||гіофен-3-карбонової -І кислоти 5 (74мг, О0,1ммоль) обробкою його ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з с одержанням 51мг (7395) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 8,58 (1Н, 5, У-5,4Гц), 8,29 (ІН, к, У-4,6ГЦ), 7,99 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,85 (ІН, д, 9У-8,8ГЦ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,8Гу), («в) 50 6,75 (1Н, д, 9У-5,4ГЦ), 5,1 (2Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,18-4,07 (2Н, м), 4,02 (1Н, дд, 9У-5,6, 102Гц), 3,66 (1Н, дд, с» 4-4,9, 10,2Гц), 3,62 (1Н, дд, 9-51, 12,8Гц), 3,40 (1Н, дд, 9-44, 12,8Гц), 2,83 (ЗН, д, У-4,7Гу), 2,60 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С о5Но5Ма3О5520,5 МаВгНьО: С, 49,95; Н, 4,19; М, 7,60; 5, 11,60. Одержано: С, 49,93; Н, 4,15; М, 7,44; 5, 11,44. 5 При клад. 8(а); 6-Гідрокси-2-метилбензо|бІгіофен в а ю а о о и и ко ЕВ Бін рн ех

Цю сполуку отримували з б-метокси-2-метилбензо|р|гіофену 16 (2,92г, 16,4ммоль) обробкою його ВВгз таким 60 же чином, як це раніше описано в Прикладі та, з одержанням 2,51г (9395) твердої речовини білого кольору. "Н

ЯМР (ДМСО-йдв) 6 9,43 (1М, с), 7,47 (1Н, д, 9У-8,5ГЦ), 7,14 (1Н, д, 9У-2,2ГЦ), 6,92 (1Н, с), 6,78 (1Н, дд, 9-22, 8,5Гц), 2,46 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для СоНавО: С, 65,82; Н, 4,91; 5, 19,53. Одержано: С, 65,96; Н, 5,11; 5, 19,69.

Приклад 8(Б): 6-Ацетокси-2-метилбензо|БІгіофен б5

Мне. й ши

С» пр

Ацетилхлорид (1,5мл, 1,66бг, 2іммоль) та ЕБМ (Змл, 2,18г, 21,5ммоль) додавали послідовно до розчину б-гідрокси-2-метилбензо|рІгіофену ва (2,51г, 15ммоль) в ТГФ (120мл) при 09С. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 14 годин, поступово нагріваючи температури навколишнього середовища, потім розбавляли ЕЮАс (100Омл) і промивали НО (100мл) та насиченим розчином солі (10О0мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕЮАс (100Омл). Об'єднані органічні екстракти послідовно сушили над Ма»б5О, і концентрували у вакуумі з одержанням З,9г твердої речовини жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі.

Елююванням гексаном: ЕТ2О (90: 10) та випарюванням відповідних фракцій отримували 2,93г (9395) твердої речовини білого кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 7,70 (1Н, 5, У-8,6Гц), 7,66 (1Н, д, 9У-2,2Гщ), 7,12 (1Н, с), 7,07 (ІН, дд, 9-22, 8,6ГЦ), 2,54 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С44Нл10025: С, 64,05; Н, 4,89; 5, 15,55. Одержано: С, 63,84; Н, 4,93; 5, 15,57. т5 Приклад (8с): Циклопропіламід б-гідрокси-2-метилбензо|БІгіофен-З-карбонової кислоти а же як й йо се Й фах

Б ех кое кві алея З

Грай ти Пес нка

Цю сполуку отримували з б-ацетокси-2-метилбензо|бІтіофен 85 (413мг, гммоль) ацилюванням за допомогою окалілхлориду в присутності АІСІз, з наступною обробкою циклопропіламіном таким же чином, як це раніше с 29 описано в Прикладі 1с з одержанням З84мг (7895) твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 Ге) 9,56 (ІН, р), 8,29 (ІН, д, 9-4,3ГЦщ), 7,48 (ІН, д, 9У-8,7Гщ), 7,17 (ІН, д, 9У-2,2Гц), 6,83 (ІН, дд, -22, 8,7Гу), 2,92-2,81 (1Н, м), 2,46 (ЗН, с), 0,74-0,66 (2Н, м), 0,58-0,51 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С43Н413МО»5.0,2НьО: С, 62,23; Н, 5,38; М, 5,60. Одержано: С, 62,22; Н, 5,36; М, 5,60. с

Приклад 8: Циклопропіламід 6-(2-(5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензо|Ігіофен-3-карбонов («в») ої кислоти що со що у ї-

З дек В ие ї у р - яко « о ж Рей с Ен Як. й ;» ой

Цю сполуку отримували взаємодією

Т-хлор-2-Ї(3)-2-Ч(трет-бутилдиметилсилілокси|метил)-піролідин-1-карбонілітієно|З3,2-в|піридину З (206бмг, -І О,бммоль) з циклопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензо|р|гтіофен-3-карбонової кислоти 8с (186мг, 0,75ммоль) та

Св»СО» (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 132мг (5296) ї твердої речовини жовтого кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав): 5 8,58 (1Н, 5, У-5,4Гц), 8,46 (1Н, д, У-4,3Гц), 8,00 (95) (ІН, с), 7,95 (ІН, д, 9У-2,3ГЦщ), 7,80 (1ІН, д, У-8,8ГЦ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,8Гцщ), 6,75 (1Н, д, 9У-5,4Гц), о 50 4,90-4,72 (1Н, м), 4,24-4,11 (ІН, м), 3,92-3,74 (2Н, м), 3,64-3,43 (2Н, м), 2,95-2,84 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 2,09-1,80 (4Н, м)0,77-0,67 (2Н, м), 0,60-0,52 (2Н, м). сб» Аналіз. Розраховано для С 24НозМ3О0,55.0,4 СНьЬСІ».0,4 СНЗзОН: С, 58,06; Н, 4,98; М, 7,58. Одержано: С, 58,03; Н, 4,98; М, 7,52.

Приклад У(а): 1-Бензгідрилазетидин-3-ол 59 АН (Ф) В ак тя й пнтФаиІ ІЯ

Суміш (дифенілметил)аміну (2,2мл, 12,8ммоль), 2-хлорметилоксирану (2,О0мл, 25,б6ммоль) в ДМФ (25мл) нагрівали при 9523 протягом 72 годин. Одержаний розчин жовтого кольору охолоджували до 02 і нагрівали з 0,5 М НС (250мл). Водний шар промивали метил трет-бутиловим етером (Зх 15Омл), і органічні шари бо відкидали. Водний шар робили основним за допомогою МаонН і одержану суспензію молочно-білого кольору екстрагували метил трет-бутиловим етером (Зх 150мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над Мао5О) і концентрували у вакуумі до одержання прозорого масла (3,1г). Масло розтирали з циклогексаном і метил трет-бутиловим етером і отримували тверду речовину білого кольору (2,3Гг, т74953у; ТШХ (4965 метанол-хлороформ з 0,195 гідроксидом амонію) КЕ; 0,3; "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 400МГц) 5. 7,40-7,38 (4Н, м), 7,27-7,23 (4Н, м), 7,17-7,13 (2Н, м), 5,28 (1ІН, д, 9-6,3ГЦ), 4,34 (1Н, с), 4,22-4,18 (1Н, м), 3,36-3,34 (2Н, м), 2,69-2,66 (2Н, м).

Приклад 9(Б): трет-Бутиловий естер З-гідроксиазетидин-1-карбонової кислоти "Яні 70 Ї зах Й ре: тей еф че ж й 1-Бензгідрилазетидин-3-ол За (4,0г, 16,7ммоль), ЕІЮАс (15О0мл), ди-трет-бутил дикарбонат (4,4г, 20,1ммоль) та 2095 РаЯ(ОН)» на вугіллі (0,8г, 20Оваг.о)послідовно додавали до круглодонної колби. Суміш дегазували і продували воднем. Гідрогеноліз закінчували через 24 години при тиску в одну атмосферу. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі до прозорого масла (7,0г). Сирий продукт розчиняли в СНьЬСІ» (1Омл) та очищали через силікагелеву пробку (35г), яку елюювали спочатку СН Сі» (150О0мл), а потім ЕЮАс 5Омл). Фракції ЕЮАс концентрували у вакуумі, до одержання прозорого масла (3З,1г, »10095): ТШХ (5090 етилацетат-циклогексан К, 0,4 (12 пляма); ТН-ЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГц) 5 5,62 (1Н, д, 9У-6,4Гц), 4,39-4,32 (1Н, м), 3,97 (2Н, т, 9-7,8Гц), 3,57 (2Н, т, У-4,4ГЦ), 1,35 (ОН, с).

Приклад 9(с): Азетидин-3-олу трифтороцтової кислоти сіль

В: с з зай ние о трет-Бутиловий естер З-гідроксиазетидин-1-карбонової кислоти 96 (0,73г, 4,2ммоль) розчиняли в СН 5Сі» со з0 (мл) та трифтороцтовій кислоті (2мл). УВАГА: Депротектування викликає швидке виділення газу. Прозорий розчин перемішували протягом 75 хвилин і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням прозорого масла о (1,4г, 210095): "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ) 5 8,63 (2Н, шо), 4,55-4,48 (1Н, м), 4,09-4,02 (2Н, м), 3,76-3,68 (2Н, м). со

Приклад 9(а): 7-Хлор-2-ІЗ-гідроксиазетидин-1-карбоніл)гієно|З,2-р|піридин м

В Е є З : Є - ей

Рі: ееон т хх

Ян 20 й 8 ц Суміш літієвої солі 7-хлортієноЇЗ3,2-Б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (0,92г, 4,2ммоль), СНоСіІ» (40мл) та "» тіонілхлориду (0,92мл, 12,бммоль) нагрівали до кипіння. Одержана суспензія білого кольору викликала утворення розчину бурштинового кольору при додаванні ДМФ (бмл). Через 60 хвилин реакційну суміш

Кконцентрували у вакуумі до суспензії білого кольору. Хлорангідрид суспендували в СНоСі» (40мл) і обробляли -І розчином солі трифтороцтової кислоти азетидин-3-олу Ус (0,78г, 4,2ммоль) та ЕБМ (0,58мл, 4, 2ммоль) в ДМФ -І (2мл). Через 60 хвилин СНЬСІ» шар видаляли у вакуумі, і отриманий залишок бежевого кольору виливали в насичений розчин МансСоО»з (100мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх 100мл). Об'єднані органічні шари (95) промивали насиченим розчином солі, сушили над М950О, і концентрували у вакуумі до суспензії бежевого о 50 кольору (1,7г). Суспензію розтирали з метил трет-бутиловим етером і отримували тверду речовину бежевого кольору (0,23г, 2195): ТШХ (5956 метанол-дихлорметан К, 0,4; ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 40О0МГц) 5 8,74 (1Н, д, с» У-5,1ГЦ), 7,99 (ІН, с), 7,70 (1Н, д, У-4,8ГцЦ), 5,88 (ІН, д, 9У-6,3Гц), 4,80-4,78 (1Н, м), 4,60-4,56 (1Н, м), 4,37-4,34 (2Н, м), 3,86-3,84 (1Н, м); ЕБІМ5 т/2269 (М.Н).

Приклад 9: Метиламід 29 6-(2-(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл)гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-2-метилбензої|БІтіофен-З-карбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5 роги я й зн

Суспензію 7-хлор-2-І(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл)гієно|З3,2-б|піридину 9 (120мг, О,45ммоль), метиламіду б-гідрокси-2-метилбензої|БІгіофен-3-карбонової кислоти 14 (100мг, 0,45ммоль) та С8в»СО» (0,73г, 2,2ммоль) в 72 ацетонітрилі (1Бмл) нагрівали до 7092С. Через 30 годин обидві вихідні речовини залишались, але реакцію зупиняли. Реакційну суміш виливали в розчин 5095 насиченого МансСоО» (150мл). Водний шар екстрагували 1090 сумішшю ізопропанол-хлороформ (Зх 15Омл). Об'єднані органічні шари сушили насиченим розчином солі, сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі до твердої речовини білого кольору (0,18г). Сирий продукт очищали радіальною хроматографією на силікагелі і градієнтною мобільною фазою була суміш 5-1090 20 СНЗОН-СНоСІЬ з 0,190 МНАОН. Продукт розтирали з сумішшю етилацетат-циклогексан і виділяли у вигляді твердої речовини білого кольору (40мг, 2095): ТШХ (596 СНзОН-СНоСІ» Ву 0,2; "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 400МГц) 5 8,58 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 8,30-8,27 (1Н, м), 7,96-7,84 (ЗН, м), 7,32 (1Н, д, 9У-8,9Гцщ), 6,75 (1Н, д, 9-5,3Гц), 5,88 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,80-4,78 (1ІН, м), 4,58-4,55 (ІН, м), 4,35-4,30 (2Н, м), 3,87-3,82 (1Н, м), 2,84 (ЗН, сч ово В, -4,ЗГц), 2,60 (ЗН, с). ЕБІМЗ т/2 454 (МН). Т.пл. 237-23996.

Аналіз. Розраховано для С 22Н49М3О452.0,9 НО: С, 56,25; Н, 4,46; М, 8,95; 5, 13,65. Одержано: С, 56,36; і)

Н, 4,22; М, 9,00; 5, 13,51.

Приклад 1Ф(а): 1-Метил-5-триметилстаннаніл-1Н-піразол ії, со зо ж ре . о пом най сій її со

Розчин 1-метил-1Н-піразолу (1,6г, 20,О0ммоль) в ЕБО обробляли н-бутиллітієм (12,5мл, 1,6 М в гексані, їч- 20,О0ммоль) протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Суспензію жовтого кольору перемішували протягом 35 ще 90 хвилин. Після чого додавали однією порцією хлорид триметилолова (4,0г, 20, О0ммоль). Суспензію і - коричневого кольору перемішували протягом 30 хвилин, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі до масла чорного кольору (5,0г). Продукт виділяли дистиляцією при тиску 1,5 Торр (67-72 С) у вигляді прозорого масла (2,1г, 42965): "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 7,40 (1Н, д, 9У-1,5Гц), 6,27 (1Н, д, 9-1,7Гц), 3,84 (ЗН, с), « дю 0,34 (9Н, с). ЕБІМ5 т/2 243-247 іон кластер (МАН). - с Приклад 19(5): 7-Хлор-2-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)тієно|3,2-Б|піридин

Я щи :з» і іл їй 7 Я і ще й. ях а ви м. ск: -І сть

Суміш 1-метил-5-триметилстаннаніл-1Н-піразолу ба (2,1г, 8,бммоль), 7-хлор-2-іодотієноЇЗ3,2-в|піридину - (2,5г, 8,5ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,5г, О4ммоль, бмол.бо) в о-ксилолі (85мл) дегазували,

Га продували азотом і нагрівали до 1202, в результаті чого отримували розчин оранжевого кольору. Через 14 годин реакційну суміш чорного кольору розбавляли толуолом (100мл) та екстрагували 1,2 М НСЇ (З х бОмл). о Об'єднані водні шари промивали толуолом (1О0Омл). Органічні шари відкидали і водний шар обробляли Маон до

І) РН 14. Одержану тверду речовину білого кольору збирали (1,1г, 5290); ТШХ (695 метанол-дихлорметан

К, 0,8; 7"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 8,70 (1Н, д, 9-5,3Гц), 8,00 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 7,56 (1Н, д,

У2,0Гц), 6,79 (1Н, д, 9-2,0Гц), 4,09 (ЗН, с). ЕБІМ5 т/з: 250 (МАН) 7. 59 Приклад 10: Метиламід

Ф! 2-метил-6-(2-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)гієно|З,2-рІпіридин-7-ілокси)бензо|Б|гіофен-3-карбонової кислоти ю р й ВУ сані Й й НО й те сх и Е пт Ко Е ще

Е шк в ся тя " Ще - рез т. 65 Е як й х З - ще

Сполуку Прикладу 10 отримували взаємодією 7-хлор-2-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)тієно|З,2-б|Іпіридину 106 з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|р|тіофен-З-карбонової кислоти 14 та С8в»СОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 115мг твердої речовини бежевого кольору (6090): ТШХ (695 метанол-дихлорметан МК, 0,6; "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 8,54 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 8,28 (1Н, к, уУ-4,5Гц), 7,96 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,92 (1Н, с), 7,86 (1ІН, д, У-8,8ГЦ), 7,54 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,33 (ІН, дд, 9У-2,3, 8,8Гц), 6,72 (1Н, д, У-2,0Гцу), 6,68 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,08 (ЗН, с), 2,84 (1Н, д, 9У-4,5Гц), 2,60 (ЗН, с). ЕБІМ5 т/2 435 (МАН)".

Т.пл. 210-21226.

Аналіз. Розраховано для С 22Ні8М4О252.1,3 НьО: С, 57,70; Н, 4,53; М,12,23; 5, 14,00. Одержано: С, 57,75; 70. Н, 4,55; М,12,21; 5, 14,13.

Приклад 11 (а): Метил б-гідрокси-2-метилбензо|Б)гіофен-3-карбоксилат арен шли

Цю сполуку отримували з б-ацетокси-2-метилбензо|БІтіофену 85 (500мг, 2,42ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІз, як це раніше описано в Прикладі с. Розчин сирого б-метокси-2-метилбензо|БІгіофен-3-карбонілхлориду в МеонН (24мл) охолоджували до 09С перед додаванням

КоСОз (351мг, 2,6бммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розбавляли СН Сі» (7Бмл) і НО (25мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували СНоСІ» (5Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (25мл), сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували у с вакуумі з одержанням 468мг (8795) твердої речовини блідо-коричневого кольору. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-дв) 5 Ге) 9,68 (1М, с), 8,06 (1Н, д, У-8,9Гу), 7,23 (1Н, Д, 9У-2,3Гц), 6,91 (ІН, ДД, У-2,3, 8,9Гц).

Приклад 11 (в): Метил 6-(2-((ЗН)-3З-метоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|З,2-рІпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|БІгіофен-3-карбоксилат со

Те бе з. в с; ОД ЕН: Й ї- зе а Я тла Щя « зачне) СУМИ

Сполуку Прикладу 11(в)отримували взаємодією З с 7-хлор-2-КН)-3-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|З,2-в|Іпіридину 45 (417мг, 1,40ммоль) з метил "» б-гідрокси-2-метилбензої|БІгіофен-3-карбоксилатом 11а (417мг, 2,11ммоль) та Св»СО» (2,29г, 7,02ммоль) таким " же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 29Омг (4395) твердої речовини жовтого кольору. "Н

ЯМР (ДМСО-йдв): 5 8,58 (1М, д, 9У-5,4Гц), 8,39 (ІН, д, 9У-9,0Гц), 8,07 (1ІН, с), 8,02 (1Н, д, 9У-2,3Гщ), 7,42 395 (ІН, дд, 9У-2,3, 9,0ГЦ), 6,79 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 4,08-3,99 (ЗН, м), 3,87-3,86 (2Н, м), 3,91 (ЗН, с), 3,64-3,59 їв. (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с). -І Приклад 11(с): 6-К2-((3К)-3-Метоксипіролідин-1-іл)ікарбоніл)тієно|З,2-В|піридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|бІтіофен-З-карбонова мні кислота ге Шк щі.

Фе пише Ж среКх пд 5. й Я | ї Я

Ф! сг й и Й

У З тя й і Я во я вк писк У

До розчину метил 6-(2-((3К)-3-метоксипіролідин-1-ілІікарбоніл)тієноїЇЗ,2-В|піридин-7-іл)окси|-2-метилбензої|б|гіофен-3-карбоксил ату 1165 (258мг, 0,535ммоль) в суміші ТГФ/Меон/Ньо (3:2:1,бмл) додавали ГіОН.НЬО (224мг, 5,35мМмоль). 65 Реакційну суміш перемішували 24 години при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли НО (1Омл) і підкисляли до рН 1 за допомогою 1М НСЇ. Осад збирали вакуумною фільтрацією, промивали Меон, і сушили при 502С у вакуумі з одержанням 116бмг (45965) твердої речовини блідо-коричневого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 6 8,58 (1М, д, 9У-5,4Гц), 8,44 (1Н, Д, 9У-8,9Гц), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 9У-24ГЦ), 7,39 (1Н, дд, 4-24, 8,9Гц), 6,78 (1Н, д, У-5,4Гцу), 4,10-3,81 (ЗН, м), 3,69-3,54 (4Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,81 (ЗН, с).

Приклад 11: Циклопропіламід 6-(2-(Щ((3К)-З-метоксипіролідин-1-іл|Ікарбоніл)утієно|З3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти щеоздех

В прави З ЗК зерня ха й ай : тай вай й З те ШЕ щй р 1 Я й зв

Бо лев ет

Тіонілхлорид (ЗІмкл, 0,427ммоль) додавали до суспензії 6-(2-((3К)-3-метоксипіролідин-1-ілікарбоніл)тіено|З,2-б|піридин-7-іл)окси|-2-метилбензої|Б|гіофен-3-карбоново ї кислоти 11с (40мг, Ф0,085ммоль) в дихлоретані (1мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 90 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, і концентрували у вакуумі. Залишок жовтого кольору розчиняли в СНоСІ» (мл) і додавали циклопропіламін (ЗОмкл, 0,427ммоль). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, розбавляли СН 5Сі» (10мл) і промивали НО (бмл). Водний шар. СМ екстрагували СНоСІ» (2х Бмл) і об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О)), фільтрували та концентрували у Ге) вакуумі. Сиру суміш очищали хроматографією на силікагелі (5960 МеОон/Е(ЮАс) з одержанням 2Омг (4695) твердої речовини блідо-жовтого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,58 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 8,46 (1Н, д, 9У-4,5Гу), 8,06 (1ІН, с)7,96 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,81 (1Н, 9У-8,7ГцЦ), 7,32 (1Н, дд, -2,3, 8,7Гц), 6,75 (1Н, д, 9У-5,3Гу), 4,10-3,82 (4Н, м), 3,61 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,91 (1ІН, м), 2,72 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 0,76-0,70 (2Н, о м),0,50-0,55 (2Н, м). о

Аналіз. Розраховано для С 26Но5МаО45о: С, 61,52; Н, 4,96; М, 8,28; 5, 12,63. Одержано: С, 59,30; Н, 4,78; М, 7,95; 5, 12,23. о

Приклад 12(а): 6-Метокси-2-метилбензофуран ї- р дт ШЙ ї-

ЕК

В пробірку-автоклав з мішалкою завантажували 2-йодо-5-метоксифенол (500мг, 2,0ммоль) (одержаний згідно з Неїегосусієв, 45, (6), 1997, 1137), СІоРЯ(РРИз5)» (7Омг, О,їммоль), Си! (19мг, 0О,Тммоль), З с 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (2,5мл, 20,0ммоль) та ДМФ (1Омл), потім охолоджували до -782С, поки пролін не "» конденсувався. Пробірку запаювали і залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 18 годин вміст " пробірки виливали в насичений розчин Масі та екстрагували Е(Ас (2х ). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (Зх ), сушили (МаЗО)) і концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали -1 395 флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 3:1 (гексан/'етилацетат) з одержанням 239мг (7495)рідини бурштинового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,31 (1Н, 5, У-8,3Гц), 6,95 (1Н, д, У-2,2Гц), 6,80 (1Н, дд, 9-22, і 8,3ГЦ), 6,27 (1Н, с), 3,85 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с). с Аналіз. Розраховано для С49Н41002.0,05 гексан: С, 74,30; Н, 6,48. Одержано: С, 74,63; Н, 6,48. о 50 Приклад 12(Б): Метиламід б-метокси-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти з рити і (45) ШЕ т рисах ну зо

Ех 1-3 дн ще (ФІ плеч

Цю сполуку отримували з б-метокси-2метилбензофурану 117а (500мг, 3З,1ммоль)ацилюванням о оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1с, з одержанням 541мг (8095) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (СОСІв) 5 (як пара 60 ротамерів) 7,48, 7,41 (1Н, д, У-8,6ГцЦ), 6,98, 6,55 (1Н, с), 6,89, 6,71 (ІН, дд, -2,3, 8,6Гц), 6,22, 5,83 (ІН, шо), 3,84, 3,82 (ЗН, с), 3,03, 2,93 (ЗН, д, У-4,8ГЦ), 2,69, 2,38 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С42Н413МОз: С, 65,74; Н, 5,98; М, 6,39. Одержано: С, 65,86; Н, 5,96; М, 6,35.

Приклад 12(с): Метиламід б-гідрокси-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти б5

: в й г й

Цю сполуку отримували з метиламіду б-метокси-2-метилбензо|р|Іфуран-З-карбонової кислоти 116 (516бмг, 7/0 2.ЗомМмоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням 429мг (8995) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 6 9,54 (1Н, р), 7,80 (1Н, д, 9У-4,5Гц), 7,50 (1Н, д, -8,ЗГЦ), 6,88 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 2,79 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,57 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С44Н44МО5.0,1 ЕЮАс: С, 63,97; Н, 5,56; М, 6,54. Одержано: С, 63,87; Н, 5,68; М, 6,45.

Приклад 12: Метиламід 75. 8-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|З,2-вІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти

Нею. ук щі й ся с ха Щ- 25 зн ї. і фе о ще й ана й

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 465 с зо (144мг, О,5ммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|Б|фуран-3-карбонової кислоти 11с (12Омг, 0,бммоль) та Св2СО» (794мг, 2,4ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 134мг (5995) (ав) твердої речовини кремового кольору. ІН ЯМ (ДМСО-ав) 5 8,58 (1М, д, 9У-5,3Гц), 8,07 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, со -4,5ГЦ), 7,83 (1ІН, д, уУ-8,6Гуц), 7,65 (1ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,24 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,6Гц), 6,72 (1Н, Д, 9-5,3Гц), 4,25-3,75 (ЗН, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, д, У-4,3ГцЦ), 2,62 (ЗН, с), 2,15-1,95 (2Н, м). ї- 35 Аналіз. Розраховано для С 24НозМа3О55.0,5Н20: С, 60,74; Н, 5,10; М, 8,86; 5, 6,76. Одержано: С, 60,89; Н, ча 5,16; М, 8,69; 5, 6,58.

Приклад 13: Метиламід 2-метил-6-12-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієної3,2-БІпіридин-7-ілокси|бензофуран-3-карбонової кислоти «

Я з ДЖ 40 Ше Ач -

Ще о: т» дію майя. с с НЯ шк. й я р Кок ї Сб з чи и (95) Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-в|піридину Те з метиламідом о 50 б-гідрокси-2-метилбензо|Б|Іфуран-З-карбонової кислоти 11с та С82СО» таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1, з одержанням твердої речовини світло-жовтого кольору з 5195 виходом. "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 8,50 с» (ІН, 5, 9У-5,6Гц), 8,01 (ІН, д, 9У-4,5ГцЦ), 7,88 (ІН, с), 7,82 (1Н, д, У-8,6ГЦ), 7,64 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,25 (1Н, д, У-8,3Гц), 7,03 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 3,97 (ЗН, с), 2,81 (ЗН, д, 9У-4,5ГЦ), 2,64 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 22Н48МАОз35.0,25 НьО: С, 62,47; Н, 4,41; М,13,25; 5, 7,29. Одержано: С, 62,57; 59 Н,4,37; М13,05; 8, 7,29.

ГФ) Приклад 14(а): 6-Метокси-2-етилбензофуран са Я

ГІ Б, й і: ту Ж бо ВВА ЛЮ

Цю сполуку отримували з 2-йодо-5-метоксиу (1г, 4ммоль) та 1-бутину таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 12а, з одержанням 57Омг (8195) масла коричневого кольору. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 7,33 (1М, д, У-8,6Гц), 6,97 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 6,80 (ІН, дд, 9-22, 8,6Гц), 6,26 (1ІН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,04 (2Н, к, 9У-7,3Гц), 1,28 (ЗН, т, 9-7,3Гц). бо Приклад 14(Б): Метиламід метокси-2-етилбензофуран-З-карбонової кислоти

. і і. Ху ак

Сполуку Прикладу 14(Б)отримували з б-метокси-2-етилбензофурану 14а (522мг, 2,96ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано 70 в Прикладі 1, з одержанням 43Змг (6395) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 5 7,83 (1Н, 5,

У-4,8Гц), 7,56 (1Н, д, У-8,8ГцЦ), 7,23 (1Н, д, 9У-2,3ГцЦ), 6,83 (ІН, дд, 9-2,3, 8,8Гцщ), 3,78 (ЗН, с), 3,05 (2Н, к,9У-7,2Гу), 2,80 (ЗН, д, У-4,8ГцЦ), 1,26 (ЗН, т, 9-7,2Гц).

Аналіз. Розраховано для С43Ні5МОз: С, 66,93; Н, 6,48; М, 6,00. Одержано: С, 66,96; Н, 6,46; М, 5,95.

Приклад 14(с): Метиламід б-гідрокси-2-етилбензофуран-3-карбонова кислота

Пі й зон 20. І -

Сполуку Прикладу 14(с) отримували з метиламіду б-метокси-2-етилбензо|(р|Іфуран-З-карбонової кислоти 14р (401мг, 1,72ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням З318мМг (8495) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 9,53 (1Н, р). 7,79 (1Н, д, У-4,6Гц), 745(1Н, ДЦ Є д, 9-8,6Гц), 6,88 (1Н, д, 9-2,0Гц), 6,74 (ІН, дд, 4-2,0, 8,6Гцщ), 3,03 (2Н, к, 9У-7,3ГЦ), 2,77 (ЗН, д, о 4-4,6Гу), 1,24(ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С42Н413МОз: С, 65,74; Н, 5,98; М, 6,39. Одержано: С, 65,61; Н, 6,06; М, 6,32.

Приклад 14: Метиламід 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)|гієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси)-2-етилбензофуран-З3-карбонової кислоти о

Зо "ж о

ПН шо со в од ом же ЧИ Е о іа ї- ек ЕМ ев вен

Ше і « ні я, з в и у сн 0 ній зу пе - с пах ШК: ц Сполуку Прикладу 14 отримували взаємодією "» 7-хлор-2-КК)-З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|(3,2-Б|Іпіридину 46 (135мг, 04бммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-етилбензо|р|Іфуран-З3-карбонової кислоти 14с (120мг, 0,55ммоль) та Св»СО» (594мг, 1,82ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 75мг (3490) твердої речовини кремового -і кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,57 (1М, д, 9У-54Гуц), 8,07 (1Н, с), 8,01 (ІН, д, 9У-4,5Гц), 7,83 (1Н, д, -1 У-8,6ГЦ), 7,68 (1Н, д, 9-2,0ГЦ), 7,26 (1Н, дд, У-2,0, 8,6ГЦ), 6,73 (ІН, д, 9У-54ГЦ), 4,11-3,82 (ЗН, м), 3,69-3,43 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 3,05 (2Н, к, 9У-7,5ГЦ), 2,82 (ЗН, д, 9У-4,5ГцЦ), 2,18-1,94 (2Н, м), 1,27 (95) (ЗН, т, 9-7,5Гц). о 50 Аналіз. Розраховано для С 25Но5Ма3О55.0,2 СН.оСІ».0,25 гексан: С, 61,90; Н, 5,62; М, 8,11; 5, 6,19.

Одержано: С, 61,88; Н, 5,64; М, 8,03; 5, 6,11. сю Приклад 15(а): 6-Метокси-2-(1-метилетил)бензофуран

Еш їй в НЕ.

Д-Х " вини ко Сполуку Прикладу 15(а) отримували з 2-йодо-5-метоксифенолу (896бмг, З,бммоль) та З-метил-1-бутину таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 12а, з одержанням 265мг (3895) масла яскраво-жовтого кольору. "Н бо ЯМР (СОСІз) 5 7,33 (1М, д, У-8,6Гц), 6,97 (1ІН, д, уУ-2,2Гц), 6,80 (ІН, дд, 9-22, 8,6Гц), 6,26 (ІН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,07-3,01 (1Н, м), 1,31 (6Н, д, 9-7 1Гц).

Приклад 15(Б5): Метиламід б-метокси-2-(1-метил етил)бензофуран-3З-карбонової кислоти б5 кох ей с

Ж о Де с ях 5 нс ч Ще й те Кк і: ті

Сполуку Прикладу 15(Б)отримували з б-метокси-2-(1-метилетил)ензофурану 15а (26Змг, 1,3бммоль) 7/0 ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1с, з одержанням 200мг (6095) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,83 (1Н, 5, 9У-4,8Гц), 7,56 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,20 (1Н, д, У-2,3ГЦ), 6,89 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,8Гу), 3,78 (ЗН, с), 3,68-3,61 (1Н, м), 2,78 (ЗН, д, 9У-4,8Гц), 1,26 (6Н, д, У-6,8ГЦ).

Приклад 15(с): Метиламід б-гідрокси-2-(1-метилетил)бензофуран-3-карбонової кислоти сій СІ пе ща що Ко с і , ка лі, и йо вт Гу

Цю сполуку отримували з метиламіду б-метокси-2-(1-метилетил)бензо|Б|Іфуран-З-карбонової кислоти 15р (17Змг, О,в4ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням 157мМг (8096) ламкої піни. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,54 (1Н, р), 7,76 (1Н, д, 9-4,6Гц), 7,45 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 6,88 (1Н, сч в В, -2,0Гу), 6,74 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,6Гц), 3,68-3,61 (1Н, м), 2,75 (ЗН, д, 9У-4,6Гц), 1,24 (6Н, д, 9-7 1Гц).

Приклад 15: Метиламід 6-(2-ІЗ-метоксипіролідин-1-карбонілігієноЇЗ,2-б|піридин-7-іл. окси)-2-(1-метилетил (о) )бензофуран-З-карбонової кислоти Й » ча о г зай се й й й: в. г: с Гео) сс а Б й й вд й де ще р. б. Ще ї- з я : І; 4 о й ті - М

Кк ю ий

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбонілітієно|3,2-біпіридину 45 0 с (122мг, 0,41ммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-(1-метилетил)бензо|р|Іфуран-З-карбонової кислоти 15с (125мг, ц 0О,5Зммоль) та СвоСО» (200мг, О,6б1ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням є» 82мг (4095) твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,56 (1Н, 5, У-5,3ГЦ), 8,06 (1Н, с), 8,01 (ІН, д, 9У-4,6ГЦ), 7,79 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,68 (1ІН, д, 9У-2,2ГЦ), 7,25 (1Н, дд, 9-22, 8,6Гц), 6,73 (1Н, д, .4.д5,3ГЦ), 4,15-3,85 (ЗН, м), 3,70-3,45 (ЗН, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, д, 9У-4,6Гц), 2,15-1,95 (2Н, м), - 1,30 (6Н, д, 9-7 1Гц). -1 Аналіз. Розраховано для СобНо;Мз3О55.0,2 НьОО,2 МТВЕ: С, 62,99; Н, 5,84; М, 8,186; 5, 6,23. Одержано: С, 62,92; Н, 5,93; М, 7,97; 5, 6,07. о Приклад 16да): б-Метокси-1Н-індол-З-карбонова кислота - ДИ -г ЛИ

Бак й з с» Мишк ься

Со

Мини з МК і) Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, адаптованою з раніше опублікованої роботи Зму/аїп та ко ін. У. Мед. Спет. 1992, 35, 1019-1031). При перемішуванні до розчину б-метокси-1Н-індолу (10г, бдммоль) в

ДМФ (100мл) при 02С додавали краплями трифтороцтовий ангідрид (21,4мл, 150ммоль). Після додавання суміш 60о нагрівали при 1652 протягом 18 годин. Суміш припиняли нагрівати і додавали краплями до льодяної води (1л).

Одержаний осад збирали фільтрацією, промивали водою і потім суспендували в 2095 водн. Маон (200мл).

Суспензію нагрівали при 909 поки вона не ставала гомогенною (52 години). Суміш темного кольору залишали охолоджуватися до кімнатної температури і промивали ЕБСО (200мл). Водний шар промивали СНьСІ». Утворений в процесі екстракції осад збирали фільтрацією. Фільтрат розділяли на шари і водний шар підкисляли до рН 3, 65 використовуючи 6М НСЇ, утворювану в процесі утворення осаду. Раніше зібрані тверді речовини додавали до суспензії і суміш перемішували протягом З годин. Суміш підкисляли до рН 2, використовуючи 6М НОСІ і тверді речовини збирали фільтрацією. Фільтрат промивали водою і сушили на повітрі з одержанням 10,08г (7790) твердої речовини кремового кольору, яку використовували в наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (05МО-й6) 5 11,53 (ІМ, шс), 7,88 (1Н, д, 9У-8,7Гщ), 7,75 (1Н, с), 6,91 (ІН, д, 9У-2,0Гц), 6,74 (1Н, дд, 9-20, 8,7ГЦ), 3,75 (ЗН, с).

Приклад 16(5): 8-Метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонова кислота - Й "ок гий ДО осі: НЕ Є ши це

При перемішуванні до розчину б-метокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 16ба (8,0г, 41,2ммоль) в безводному 75 ДМФ (100мл) при 09С додавали однією порцією Ман (6095 дисперсія в маслі, 4,12г, 10Зммоль). Після перемішування при 02С протягом 1,3 годин додавали через шприц йодометан (7,5мл, 120ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 18 годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури, потім виливали в 0,2М

Маон (Іл) та екстрагували ЕАс (Зх 250мл). Об'єднані екстракти промивали послідовно 1М Маон (5Омл), водою (Зх 5О0мл) та насиченим розчином солі (5Омл), потім сушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі.

Одержаний сирий метиловий естер б-метокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти розтирали з гексаном і збирали фільтрацією. Цю речовину суспендували у водному КОН (3,36г, ббммоль в 15Омл) і отриману суспензію нагрівали при кипінні протягом 3,5 годин. Суміш потім виливали на 200г льоду і промивали СНоСі» (2х 5Омл).

Водний шар підкисляли за допомогою 6М НОЇ до рН 2, в результаті чого утворювався осад білого кольору, який збирали фільтрацією, промивали водою і сушили на повітрі з одержанням 7,25г (86905)вказаної у заголовку с сполуки, яку використовували без будь-якого подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11,84 (1М, шс), 7,88. (У (ІН, с), 7,84 (1Н, д, 9У-8,7Гц), 7,02 (1Н, д, У-2,2Гц), 6,82 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,7ГЦц), 3,81 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С44Н44МО..0,2 НьО: С, 63,27; Н, 5,50; М, 6,71. Одержано: С, 63,36; Н, 5,35; М, 6,63.

Приклад 16(с): 1,2-Диметил-б6-метокси-1Н-індол-3-карбонова кислота с

В. осипи й й й че (зе) ша с 0

Мижкелью Е і -

Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, адаптованою з раніше опублікованої роботи Вибегу та ін. М. Спет. бос. Регкіп Тгапв. 1993, 1425-1431). Розчин б-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 166 (5,2г, 25,4ммоль) в безводному ТГФ (100мл) додавали краплями протягом 30 хвилин при перемішуванні до « 0 розчину І ОА (одержаного з н-Виї і (б9ммоль) та діїзопропіламіну (бОммоль)) в безводному ТГФ (50мл) при -7826. -о с Одержану суміш залишали нагріватися до -109С протягом ЗО хвилин, потім охолоджували до -789С перед . додаванням через шприц йодометану (8мл, 128,5ммоль). Одержану суміш жовтого кольору залишали и?» нагріватися до 15927 протягом З годин, потім промивали 1М Масон (100мл). Осад, що утворився в процесі відокремлення, збирали фільтрацією. Фільтрат розділяли на два шари. Органічний шар знову промивали 1М Маон (5Омл). Тверді речовини суспендували у воді і одержану суспензію підкисляли до рН 3, використовуючи -і 0,5М НОЇ. Отриману густу суспензію диспергували за допомогою ультразвуку та перемішували 15 хвилин, потім тверді речовини збирали фільтрацією і промивали водою. Об'єднані МаОН шари з наведеного вище етапу

Ше підкисляли до рН 4, використовуючи 6М НСІ з одержанням іншої порції твердих речовин, які збирали

Ге) фільтрацією і промивали водою. Першу порцію твердих речовин суспендували в гарячій суміші СНСЇ з:Меон (3:11), а нерозчинні речовини збирали фільтрацією. Як було виявлено, виділені речовини являли собою цільовий о продукт. Фільтрат концентрували до сухого залишку при зниженому тиску і залишок двічі розтирали з теплим се» СНеОЇз, отримуючи другу порцію продукту. Тверді речовини, отримані при підкисленні основного водного шару, тричі розтирали з теплим СНСЇІз, отримуючи третю порцію продукту. Три порції об'єднували, розтирали з МТВЕ і фільтрували з одержанням 3,13г (5690) твердої речовини білого кольору. Ця речовина була придатної чистоти для того, Щоб використовувати її без подальшого очищення. ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 11,83 (1М, ше), 7,81 (1Н, д, о -8,6Гу), 7,03 (1Н, а, 9-2,3Гц), 6,76 (1Н, дд, У-2,3, 8,6Гц), 3,79 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, с), 2,67 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С42Н413МОз3.0,2 НьО: С, 64,68; Н, 6,06; М, 6,29. Одержано: С: 64,89; Н, 5,91; М,6,29. їмо) Приклад 16(4): Метиламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти во Е ій, ей сан й дв но х

При перемішуванні до розчину карбоксилату 1бс (700мг, З,2ммоль) в безводному СНоСІ» (15мл) при 02 додавали краплю ДМФ, після чого додавали оксалілхлорид (0,55мл, б4ммоль) через шприц. Після перемішування при 02С протягом 15 хвилин, льодяну баню видаляли і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 55 хвилин. Суміш розбавляли бензолом і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СН Сі» (1Омл) і додавали через шприц до 2 М розчину метиламіну в ТГФ (ЗОмл). Після того, як спотерігалось невелике розігрівання після початку додавання, суміш охолоджували до 02С для завершення додавання. Реакційну суміш перемішували ще протягом 16 годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури, потім розподіляли між СН Сі» (10Омл) та 1М Маон (10Омл). 70 Органічний шар промивали послідовно 1М Маон (5Омл), насиченим розчином солі (5Омл), потім сушили над

Ма»5оО, і концентрували у вакуумі. Сирий залишок розтирали з МТВЕ і фільтрували з одержанням 59Омг (79905) твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,60 (1М, д, уУ-8,6ГцЦ), 7,39-7,35 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, у-2,3ГЦ), 6,72 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,6Гц), 3,79 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, д, У-4,6Гц), 2,53 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С43Ні6М2О»: С, 67,22; Н, 6,54; М,12,06. Одержано: С, 67,00; Н, 6,95; М,11,99,

Приклад 16(е);. Метиламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти ода рат. й ний ВЗ я-ак

Сполуку Прикладу 16б(е) отримували з метиламіду б-метокси-1,2-диметил-1 Н-індол-3З-карбонової кислотна 164 (560мг, 2,4ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням З8Омг СМ (7396) твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-й6) 5 9,05 (1М, с), 7,50 (1Н, д, уУ-8,59Гц), 7,35-7,28 (3 (ІН, м), 6,73 (1 На, 9У-1,77Гу), 6,60 (1Н, дд, У-8,5, 2,27ГЦ), 3,54 (ЗН, с), 2,75 (ЗН, д, 9У-4,55Гц), 2,53 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С42Н44М20».0,3 НьО: С, 64,44; Н, 6,58; М,12,53. Одержано: С, 64,55; Н, 6,49; М,12,35.

Приклад 16: Метиламід 6-(2-(2-гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової о кислоти Щ ав)

І

М: і Гай с та М ї- 3о а . роя Мінін - - ср фе Ж в. "я « зніс ШО зо ЯН Шо Шен ней 2 хз» з дак

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(5)-2-(5-бутилдиметилсилілокси|-метил)піролідин-1-карбонілітієно|З,2-б|Іпіридину З (7бмг, -І О,Зммоль) з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти бе (100мг, 0,4бммоль) та

СвоСО» (488мг, 1,5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 5Змг (4395) твердої - речовини кремового кольору. Т7Н яЯМР (ДМСО-ав) 5 8,54 (1Н, 5, 9У-546ГЦ), 7,99 (ІН, с), 7,83 (1Н, д, 9) У-8,67Гц), 7,61-7,55 (1ІН, м), 7,54 (1Н, д, 9У-2,07ГцЦ), 7,03 (ІН, дд, У-8,48, 2,07Гц), 6,64 (1Н, д, 9У-5,27ГЦ), 5,10-4,80 (1Н, 2м), 4,41-4,16 (ІН, 2м), 3,91-3,77 (1ІН, м), 3,67 (ЗН, с), 3,64-3,47 (2Н, м), 2,80 (ЗН, д, о 4-4,52Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,04-1,81 (4Н, м). се» Аналіз. Розраховано для Со5НобєМ4.О45.0,4 НьО.0,2 ЕЮАс: С, 61,56; Н, 5,69;

Приклад 17: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-І4-метил-1Н-імідазол-2-іл|гієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси)-1Н-індол-З-карбонової кислоти 5: й щ їй б, де дах й ї бо Ж Еге кр

ЕЕ ер ЩЕ рт за 0 В чи

Ше тей бо Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-Б|Іпіридину Те (7бмг,

О,Зммоль) з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти бе (100мг, 0,4бммоль) та

Св»СО» (488мг, 1,5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 51мг (39905) продукту у вигляді твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,48 (1М, д, 9У-5,5Гц), 7,88 (1Н, с), 7,83 (1ІН, д, 9У-8,6Гц), 7,61 -7,55 (1ІН, м), 7,53 (1Н, т, 9У-2,3ГЦ), 7,41 (1Н, д, 9У-1,0Гц), 7,0-6,99 (2Н,

М), 6,59 (1Н, д, У-5,5ГцЦ), 3,98 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, д, 9У-4,6Гц), 2,60 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 23Н24М5О025.0,3 НьО.0,1 ЕЮАс: С: 63,05; Н: 5,07; М: 15,71; 5: 7,19. Одержано:

С: 63,06; Н: 5,06; М: 15,56; 5: 6,96.

Приклад 18: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-ІЗ-метоксипіролідин-1-карбоніл/гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-З-карбонової кислоти 70 ЩЕ и

ОО ке «РН, ' : В

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 465 (157мг, О,5ммоль) з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1 Н-індол-3-карбонової кислоти 16бе (15Омг, 0,7ммоль) та Св2СО» (67Змг, 2,1ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 51мг см (39965)ламкої піни. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,54 (1М, дд, 4-5,5, 1,13ГЦ), 8,05 (1ІН, с), 7,84 (1Н, д, уУ-8,6Гц), о 7,61-7,55 (1ІН, м), 7,54 (1Н, д, 9У-2,1ГЦ), 7,03 (1Н, дд, 9У-2,1, 8,6Гц), 6,64 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,12-3,51 (5Н,

М), 3,67 (ЗН, с), 3,27, 3,24 (ЗН, 2с), 2,80 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,35-1,95 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С о5НовМАОи5.0,9 НьЬО.02 ЕЮАс: С, 60,47; Н, 5,78; М,10,93; 5, 6,26. Одержано:

С, 60,46; Н, 5,56; М,10,81; 5, 6,34. і.

Приклад 19: Метиламід /1,2-диметил-6-(2-ІЗ-гідроксипіролідин-1-карбонілігієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілокси)-1 о

Н-індол-3-карбонової кислоти : є ВСЯ і б вки Ох - і с ш ше ше 70 й ні щ. ай З :з» же не» й

Цю сполуку отримували Кк! метиламіду 1,2-диметил-6-(2-|З-метоксипіролідин-1-карбоніл/)гієно|З,2-р|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-З-карбонової кислоти -І 18 (128мг, О0,27ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням 7Омг (5695) твердої речовини білого кольору. /Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,54 (1М, дд, 9У-5,3, 1,1Гц), 8,05, 7,99 (1Н, 2с), їм 7,83 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, 9У-2,2ГцЦ), 7,03 (ІН, дд, уУ-2,2, 8,6Гц), 6,64 (1Н, дд, (95) 95,3, 1,1Гц), 5,10-5,05 (1Н, м), 4,41-4,31 (ІН, м), 4,00-3,90 (ІН, м), 3,67 (ЗН, с), 3,66-3,42 (ЗН, м), 2,80 о 50 (ЗН, д, У-4,5ГЦ), 2,60 (ЗН, с), 2,06-1,92 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 245Но4М4О45.0,9 НО: С, 59,96; Н, 5,41; М,11,65; 5, 6,67. Одержано: С, 59,87; Н, со 5,19; М,11,51; 5, 6,48.

Приклад 2Ода): Циклопропіламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти

ЇЙ ке

Же шия о - ИН и ст, "ВШ гад ня шина і:

Дн ІНН З

Цю сполуку отримували з 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-3-карбонової кислоти 1бс (500мг, 2,3ммоль), оксалілхлориду (0,4мл, 4,бммоль) та циклопропіламіну (1,бмл, 23ммоль) таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 164, з одержанням 48Омг (8296) твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 7,57 (1М, д, 65 ЩдЗ,8ГЦ), 7,50 (1Н, д, 9У-8,8Гц), 6,99 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 6,71 (ІН, дд, У-2,3, 8,8ГцЦ), 3,78 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 2,83-2,80 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 0,68-0,62 (2Н, м), 0,57-0,53 (2Н, м).

Приклад 2Ф(Б): Циклопропіламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти щі: "в й що І ра

К- т

Цю сполуку отримували з циклопропіламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 20ба (655мг, 2,5ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням 13О0мг (2195) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 9,06 (1Н, Р 7,91 (1Н, д, У-4,0Гц), 7,41 (1Н, д, 9У-8,5ГцЦ), 6,73 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 6,60 (1Н, дд, 9У-1,8, 8,5ГЦ), 3,56 (ЗН, с), 2,82 (1Н, м), 2,50 (ЗН, с), 75 0,62 (2Н, м), 0,52 (2Н, м).

Приклад 20: Циклопропіламід /1,2-диметил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ3,2-В|піридин-7-ілокси|-1

Н-індол-3-карбонової кислоти шле веде ж с, Мн «й й

Де . с х ча сч 7 ай сей - о

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-Б|Іпіридину Те (7Омг, і) 0,Зммоль) з циклопропіламідом 1,2-диметил-б-гідрокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 206 (9Змг, 0,4ммоль) та о

Св8в2СО» (517мг, 1,бммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 84мг (5895) твердої речовини білого кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 8,47 (1Н, 5, У-4,9Гц), 7,87 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 9У-3,7ГЦ), 7,72 і, (ІН, д, 9У-8,5ГщЩ), 7,52 (1ІН, с), 7,40 (ІН, с), 7,02 (1Н, с), 7,01 (ІН, д, 9У-8,9ГЦ), 6,58 (ІН, д, 9У-5,3ГЦ), |чч 3,98 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, с), 2,85 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 0,68 (2Н, м), 0,58 (2Н, м). 3о Аналіз. Розраховано для С 25НозМ5О25.0,5 Меон: С, 64,67; Н, 5,32; М,14,79; 5, 6,77. Одержано: С, 64,57; в

Н, 5,24; М,14,72; 5, 6,81

Приклад 21 (а): Метиламід б-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти шк. « не НЕ п бр Я

СНИ Б

-1 395 Цю сполуку отримували з б-метокси-1-метиліндол-З-карбонової кислоти 166 (515мг, 2,бммоль), оксалілхлориду (0,Умл, 12,бммоль) та метиламіну (7,5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі -і 16а, з одержанням 457мг твердої речовини блідо-коричневого кольору (8396). "Н ЯМР (СО5О0) 5 7,83 (1М, д, с У-8,7ГЦ), 7,51 (1Н, с), 6,81 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 6,72 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7ГЦ), 3,75 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, с), 2,80 50. «ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 219,05. о Приклад 21 (в: Метиламід б-гідрокси-і-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти с» ЩЕ сво їмо) Цю сполуку отримували з метиламіду б-метокси-і-метил-1ї Н-індол-З-карбонової кислоти 21а (45Змг, 2,1ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14, з одержанням 219мг (5195) 60 твердої речовини блідо-оранжевого кольору. ІН яЯМР (СбО0500)5 7,75 (1Н, д, 9У-8,5ГЦ), 7,47 (1Н, с), 6,61-6,66 (2Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,24 (1Н, с), 2,79 (ЗН, с). ЕВІМ5 (МН): 205,10.

Приклад 21: Метиламід 6-12-І3-(К)-гідроксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти б5 я т жи

Ех Ї. Я ас пи У ми нев са га їх я

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-((К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 4а (152мг, О,бммоль) з метиламідом б-гідрокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 216 (110Омг, О,бммоль) та т Св8в2СО» (176бмг, О,5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням бомг (2795) твердої речовини білого кольору. ТН яЯМР (СбО0500) 5 8,39 (1М, д, 9У-5,5ГцЦ), 8,12 (ІН, д, 9У-8,7ГЦЩ), 7,77 (1Н, д, 9-17,33ГЦ), 7,72 (1Н, с), 7,32 (2Н, м), 6,99 (дд, 1Н, 9У-6,59Гц, 95-2,08Гуц), 6,60 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,43 (м, 1Н), 3,95 (1Н, м), 3,73 (ЗН, с), 3,59-3,69 (ЗН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,01 (2Н, м). ЕБІМЗ (МН): 451,10;

Аналіз. Розраховано для С 23Но2М.О0,5.0,6 СНзОН.О2 СНоСІ»: С, 57,91; Н, 5,02; М,11,35. Одержано: С, 57,68; Н, 5,06; М,11,43.

Приклад 22: Метиламід 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти й Ще с

З па ще М веж щі сн. М

Б з еВ Гео) дак - ОД о о с М Же ШЕ |; ск а о гг Ботокс

Ен ЖЖ -

ИН з» т к

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-КК)-3-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|З3,2-Б|піридину 46 з метиламідом б-гідрокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 216 та Св»СО»з таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1."Н ЯМР (ЗООМГЦц, СО53О0) 5 8,53 (1Н, 5, 9У-5,5Гц), 8,25 (1Н, д, 9У-8,7Гц), 7,96 (1Н, д, « 4-6,2ГЦ), 7,86 (ІН, с), 7,46 (ІН, д, 9У-1,9ГЦ), 7,12 (ІН, д, У-8,5ГЦ), 6,74 (ІН, д, У-5,5Гц), 4,19-4,11 (ІН, 5 с м), 4,05-3,95 (2Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,85-3,72 (2Н, м), 3,40 (ЗН, д, 9У-13,9ГЦ), 2,96 (ЗН, с), 2,30-2,09 (2Н, й м). СМ (ЕБІ ж) МАНІ /х. Розраховано 465, одержано 465. Аналіз (Со/НодМО,5.0,4СНоСІ»)С, Н, М. "» Приклад 23: Метиламід 1-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-рІпіридин-7-ілокси|-1Н-індол-З-карбонової кислоти з и ак ПО т

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-в|піридину Те з метиламідом о б-гідрокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 215 та С852СОз таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1."Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ) 5 8,43 (1М, д, 9У-5,5Гц), 8,05 (1Н, д, 9-8,7Гц), 7,67 (1Н, с), 7,61 (1Н, ко с), 7,17 (1Н, д, 9-2,1Гщ), 7,13 (ІН, с), 7,08 (ІН, дд, 9-21, 8,7ГЦ), 7,02 (1Н, с), 6,54 (1Н, д, 9-5,5Гц), 3,95 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 3,01 (ЗН, с). СМ5 (ЕІ) МАН) /х. Розраховано 418, одержано 418. бо Аналіз. (СооНіоМ5О25.0,25 ЕЮАсС) С, Н, М.

Приклад 24(а): Метиламід б-метокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти б5

ШНЕК ій Я:

К-

При перемішуванні до розчину б-метокси-2-метил-1Н-індолу (500мг, З,їммоль) (одножаного згідно з ЗАС то 1988,110, 2242) в вмл безводного ТГФ, підтримуваного при кімнатній температурі, додавали бромід метилмагнію (1,13мл, 3,0 М розчин в діетиловому етері, 3,41ммоль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі вводили розчин 0,5М хлориду цинку в ТГФ (7 ,44мл, З,72ммоль), і перед додаванням метилізоціанату (424мг, 7,44ммоль) суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, заливали водою та екстрагували за т допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»зо,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 2-596 МеоОН в СНоСІ» з одержанням 200мг продукту (3095 вихід). "Н ЯМР (З00МГц, СОЗО0) 5 7,55 (1Н, 5,

У-8,6Гуц), 6,78 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 6,70 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,6ГЦ), 3,73 (ЗН, с), 2,90 (ЗН, с), 2,52 (ЗН, с). І СМ5 (ЕБІЮ МАН) /х. Розраховано 219, одержано 219.

Приклад 25(в), Метиламід б-гідрокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти . в НК яще. сч

Цю сполуку отримували з метиламіду б-метокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 24а обробкою ВВгз со таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. ІН яЯМР (ЗООМГЦц, 20300) 5 7,52 (1Н, 5, 9У-8,7Гц), 6,72 (ІН, д, 9У-2,3Гц), 6,65 (1Н, дд, 4-2,3, 8,7Гц), 2,93 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с). /СМ5 (ЕБІЮ) (МАНІ /7. Розраховано о 205, одержано 205. со

Приклад 24: Метиламід 6-(2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти - 3о ї гр ЕХ - " ня я г : тр т « з ре ие 2 в а й і свя Бо " ве 75 з як -і іо В - Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-КК)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілігієно|З,2-Б|піридину 4а з с метиламідом б-гідрокси-2-метил-1 Н-індол-З-карбонової кислоти та Св2СОз таким же чином, як це раніше 5р описано в Прикладі 1. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО500) 5 8,48 (1Н, 5, 9-5,5Гц), 7,91 (1Н, д, 9У-17,3Гц), 7,86 (1Н, д, о У-8,6ГЦ), 7,21 (1ІН, с), 7,00 (ІН, д, 9У-8,6Гц), 6,69 (1Н, д, 9У-5,5ГцЦ), 4,50 (1ІН, м), 4,05-3,70 (4Н, м), 2,97 с» (ЗН, с), 2,63 (ЗН, с), 2,40-1,90 (2Н, м). ГСМ5 (ЕБІ я) |М'АНІ /х. Розраховано 451, одержано 451.

Приклад 25(а): 2-(Азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З,2-б|піридин 55 щі ; | ре р Й я ка р: ЩЕ "ЯДй шо ай і ІЗ ї ши лин й й г

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату літію (100мг, 0,47ммоль обробкою тіонілхлоридом з наступним сполученням з азетидином таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 94, з одержанням 9Вмг (8395) твердої речовини темно-жовтого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,72 (1Н, 5, 9-51ГЦ), 7,96 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, У-5,1Гу), 4,62 (2Н, т, 9У-7,4Гц), 4,12 (2Н, т, 9-7,7Гуц), 2,34 (2Н, тт, 9-74, 7,7Гц). 65 Аналіз. Розраховано для С 44Н.МоОЗСІ: С, 52,28; Н, 3,59; СІ, 14,03; М,11,09; 5, 12,69. Одержано: С, 52,39; Н, 3,63; СІ, 14,29; М,10,99; 5, 12,74.

Приклад 25: Метиламід 6-(2-(азетидин-1-карбоніл)тієно|З,2-б|піридин-7-ілокси)|-1,2-диметил-ЗН-індол-З-карбонової кислоти ставах. Ж Ел пиощя щ й шк

Ек, Ми ках хе й їй вед то ж ве. й ка ї - й ще 2 кіз і Ї ех

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|3,2-б|піридину 2542 з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 1бе та Св».СО»з таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1."Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОЗО0) 5 8,41 (1Н, 5, 9-5,5ГЦ), 7,80 (1Н, д, 9У-3,20Гц), 7,74 (1Н, д, 9-11,68Гц), 7,30 (ІН, с), 6,94 (1Н, д, уУ-8,66Гц), 6,62 (ІН, д, 9У-5,5Гц), 4,64-4,59 (2Н, м), 4,20-4,15 (2Н, м), 3,63 (ЗН, с), 2,85 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с), 2,44-2,36 (2Н, м). Ї/СМ5 (ЕБІж) МАН) /х. Розраховано 435, одержано 435. Аналіз (с25НооМиО58.0,35СНоСІС, Н, М.

Приклад 26: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-І4-(гідроксиметил)тіазол-2-іл)гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-З-карбонової кислоти б сч се я ні. ще о І о

ШИК й хе. р (го пре сни ее Е- со » Мч сб й о

Цю сполуку отримували взаємодією 12-(7-хлортієноЇЗ,2-в|піридин-2-іл)тіазол-4-іл|Іметанолу з метиламідом , . - ! і - б-гідрокси-1,2-диметил-1 Н-індол-З-карбонової кислоти 1бе та Св»СО»з таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1.Л!Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-4в) 5 8,52 (1М, д, У-5,5Гц), 8,14 (1ІН, с), 7,83 (ІН, д, У-8,6Гц), 7,63 (ІН, с), 7,58 (1Н, д, 9У-4,7Гц), 7,54 (1Н, д, 9У-2,0Гц), 7,04 (ІН, дд, 9У-2,0, 8,6Гц), 6,64 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,60 (2Н, с), 3,67 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, д, 9У-4,3ГЦ), 2,61 (ЗН, с). ІСМ5 (ЕБІЮ) |МАНІ /2. Розраховано 465, « одержано 465. Аналіз (СозНооМО835.0,6СНЗОНІС, Н, М. -о

Приклад 27(а): (3К)-1-К7-ХлортієноїЇ3,2-б|піридин-2-іл)карбоніл|-М,М-диметилпіролідин-3-амін с -

Хв ;» т т» Я а ож.

Ще з ШИ Я й ся я - | сив Ї, і ик НА й пане: о от

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату літію (0,214г, 1,0ммоль) обробкою с» тіонілхлоридом з наступною взаємодією одержаного ацилхлориду з (ЗК)-М,М-диметилпіролідин-3-аміном (0,114г, 1,0ммоль) та ЕБМ (0,139мл, 1,0ммоль), таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 94, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (0,134г, 4395). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0) 5 7,24 (1М, д, 9У-5,1Гц), 6,57 59 (ІН, д, У-8,48ГЦ), 6,15 (1Н, д, 9У-5,1ГуЦ), 2,70 (1Н, м), 2,51 (2Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 1,49 (1Н, (Ф. м), 0,93 (ЗН, с), 0,90 (ЗН, с), 0,52 (1Н, м); ЕБІМ5 (МН): 310,10.

ГІ Приклад 27: 6-(2-1(3К)-3-(Диметиламіно)піролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси|-М,1,2-триметил-1Н-індол-3- во карбоксамід б5 тн ех Й. й

Ша с

Цю сполуку отримували взаємодією (3К)-1-К7-хлортієноїЇЗ,2-В|піридин-2-іл)карбоніл|-М,М-диметилпіролідин-З-аміну 27а (0,136г, 044ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,064г, 0,294ммоль) та Св»СО»з (0,096г, 0,29ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням піни коричневого кольору (0,059г, 1795). "Н

ЯМР (ЗОО0МГЦц, 20500) 5 8,40 (1М, д, У-5,46Гуц), 7,84 (1Н, д, 9У-6,59Гц), 7,76 (1Н, д, У-8,67ГцЦ), 7,29 (1Н, д,

У-2,07Гц), 6,95 (1ІН, дд, 9У-8,57, 2,17Гц), 6,62 (ІН, д, 9У-5,65Гц), 4,06 (ІН, м), 3,87 (2Н, м), 3,63 (ЗН, с)3,03 (2Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 2,23 (1Н, м), 1,95 (1Н, м); НЕМ5 (МН):

Розраховано: 492,2085; Одержано: 492,2069.

Приклад 28(а): (7-ХлортієноїЇЗ,2-в|піридин-2-іл)піролідин-1-ілметанон с годе о вх пи 5 їх р: їх й

З х | «в)

Цю сполуку отримували при сполученні 7-хлортієно|3,2-в|Іпіридин-2-карбонової кислоти та піролідину таким і. же чином, як це раніше описано в Прикладі 9а. ІН яЯМР (ЗООМГц, 20300) 5 8,60 (1М, д, 9У-5,1Гц), 7,84 (1Н, че с), 7,32 (1Н, д, 9У-5,1Гщ), 3,82 (2Н, т, 9У-6,4ГЦ), 3,70 (2Н, т, У-6,6Гц), 2,02 (4Н, м). ГСМ5 (ЕБІюЮ ІМ-Н)/: і -

Розраховано 267, одержано 267.

Приклад 28: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-(піролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-Б)піридин-7-ілокси|-1Н-індол-З-карбонової кислоти щ сщо З я а» як

Б. рок й Що а Бе се сх ри зон з -і "ді Ес й "їй о 50 Цю сполуку отримували в результаті взаємодії (7-хлортієно|З,2-в|Іпіридин-2-іл)піролідин-1-ілметанону 28а з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 1бе та С8в»СОз таким же чином, як це с» раніше описано в Прикладі 1. ІН яЯМР (ЗООМГц, 20500) 5 8,47 (1М, д, У-5,93ГЦ), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д,

У-8,4ГЦ), 7,14 (1Н, д, 9У-1,7ГЦщ), 7,02 (1Н, дд, 9У-1,7,8,4Гц), 6,55 (1ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 5,91 (ІН, шс), 3,84 (2Н, м), 3,70 (2Н, м), 3,65 (ЗН, с), 3,05 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 2,72 (ЗН, с), 2,02 (4Н, м). ГОМ (ЕБІюЮ) (Ману: 959 Розраховано 449, одержано 449. Аналіз (Со4Но4М4О85.0,5 СНЗОН) С, Н, М.

ГФ) Приклад 29(а): 7-Хлор-М-(2-(диметиламіно)етил)|-М-метилтієно|З,2-р|піридин-2-карбоксамід ч у 65 Є «соня

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату літію (0,957г, 4,48ммоль) обробкою тіонілхлоридом з наступною взаємодією одержаного ацилхлориду з 1М,М,М-триметилетан-1,2-діаміном (0,64Омл, 4,9З3ммоль) та ЕБМ (0,624мл, 4,48ммоль), таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 94, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (0,167г, 1390). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ5) 5 8,60 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 7,74 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, уУ-5,1Гц), 3,66 (2Н, т, 9-6,4Гц), 3,26 (ЗН, с), 2,57 (2Н, т, 9-6,4Гц), 2,25 (6Н, с); ЕБІМ5 (МН): 298,05.

Приклад 29: -(2--Диметиламіно)етил/|-7-(31,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-іліюкси)-М-метилтієноїЇ3,2-б|пірид 70. ин-2-карбоксамід т іще зв Бе 5 С й. де пін К и й кекунк о НК а Я т: вв Ге)

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-М-І(І2-(диметиламіно)етил|-М-метилтієно|3,2-в|Іпіридин-2-карбоксаміду -29а (0,167г, О,5бммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом бе (0,123г, 0,5бммоль) та С82СОз (0,182г, О,5бммоль) «се таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,040Гг, 13965). "ЯН ЯМР (400МГгц, СО500) 5 8,71 (1М, д, уУ-6,8Гц), 8,06 (ІН, с), 7,83 (1ІН, д, У-8,6Гц), 7,46 (1Н, д, о 3-2,0Гц), 7,09 (ІН, д, 9У-6,8ГЦ), 7,05 (1ІН, дд, 9У-2,0,8,6Гщ), 3,90 (2Н, т, 9У-5,8ГЦ), 3,64 (ЗН, с), 3,42 (2Н, ДЦ т, у5,8Гц), 3,23 (6Н, с), 2,93 (ЗН, с), 2,88 (ЗН, с), 2,58 (ЗН, с). НЕМ5 (МН"): Розраховано: 480,2090; Одержано: чн 480,2069. 3 Приклад 30: Метиламід 6-(2-(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл Її» )тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти же « 40 . хе г же з т й ч и Й Шо а мя й лять ехо хай й БИ -і й ес я о 50

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієно|З,2-в|Іпіридин-2-іл)-(З-гідроксиазетидин-1-іл)уметанону 9а з се» метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 1бе та С8в»СОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, 20500) 5 8,41 (1М, д, 9У-5,5ГцЦ), 7,78-7,74 (2Н, м), 7,29 (1Н, д, 9-2,1Гц), 6,95 (1Н, дд, 9-21, 8,6Гц), 6,62 (1ІН, д, 9У-5,5ГцЦ), 4,76-4,73 (2Н, м), 4,63 (ІН, шс), 4,35-4,32 (2Н, м), 3,97-3,94 (1ІН, м), 3,62 (ЗН, с), 2,89 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с). /СМ5 (ЕБІЮ |МАН)/2 Розраховано 451, о Одержано 451. Аналіз (СозНог.М4О045.1,1 СНоСІ») С, Н, М. юю Приклад З1(а)7-Хлор-М-(2-гідроксиетил)-М-метилтієно|З3,2-БІпіридин-2-карбоксамід бо б5

; шо то шт р. -х ак Б: й

ВК

10 ТЕЛЕ

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату літію (1,0г, 4,68ммоль) обробкою тіонілхлориду, з наступною взаємодією одержаного ацилхлориду з 2-(метиламіно)детанолом (0,414мл, 5,15ммМоль) та ЕБМ (0,718мл, 5,15ммоль), таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 9а, з одержанням твердої речовини блідо-коричневого кольору (0,624г, 4995 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 5 8,61 (ІМ, д, т -4,8Гу), 7,80 (1Н, с), 7,33 (1Н, д, 9У-4,8Гц), 3,92 (2Н, м), 3,76 (2Н, т, 9У-5,1Гц), 3,37 (ЗН, с), 3,19 (1Н, с); ЕБІМ5 (МН); 259,10,

Приклад 31 (Б): М-(2-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-7-хлор-М-метилтієноїЇ3,2-Б|Іпіридин-2-карбоксамід - 20 С; сх секр

Й сч 25 : ни

Цю сполуку отримували з 7-хлор-М-(2-гідроксиетил)-М-метилтієно|3,2-в|піридин-2-карбоксаміду З1а (1,27г, 4,68ммоль), трет-бутилдиметилсилілхлориду (0,705г, 4,68ммоль) та ЕБМ (0,718мл, 4,68ммоль) таким же чином, 30 як це раніше описано в Прикладі ЗЬ з одержанням масла оранжевого кольору (1,40г, 7895). "Н ЯМР (З00МГЦ, о

СОСІз) 5 8,61 (1М, д, 9У-5,1ГЦ), 7,74 (1Н, с), 7,32 (ІН, д, 9У-51ГцЦ), 3,89 (2Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,37 (ЗН, с), 0,89 (9Н, м), 0,07 (6Н, м); ЕБІМ5 (МН): 385,10. о

Приклад 31: ї-

ІМ-(41,2-Диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-інден-б-ілюкси)-М-(2-гідроксиетил)-М-метилтієно|3,2-в|піридин-2-к 32 арбоксамід полин т

Ба НК « с . па ве І пеки Асі п

М Аяде Й яоявя й

М ссввдх З ВМ ай що 45 утснівн В Ге. Шк п пгят: -е-О шиї Й теж й - й о з т. Ще 50 пошани ! («в) Цю сполуку отримували взаємодією «с» -(2-ТЇІтрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)-7-хлор-М-метилтієно|3,2-вІпіридин-2-карбоксаміду З1р (0,133Гг,

О,ЗбБммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом бе (0,76г, 0,3Бммоль) та Св»СО»з (0,114г,

О,Збммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 71, з одержанням суміші -(2-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)-7-(11,2-диметил-3-((метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-іліюкси)-М-мети лтієно|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоксаміду та (Ф) 7-(41,2-диметил-3-(метиламіно)карбонт|-1Н-інден-б-іліюкси)-М-(2-гідроксиетил)-М-метилтТеноїЇ3,2-ВІпіридин-2-ка

Ге рбоксаміду, яку розчиняли в ТГФ (1Омл) і обробляли ТВАЕ (0,7мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили

НО та розподіляли між СН 5СіІ» (5Ох 2мл) та Н»О (5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо5О, і бо Концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 5-8956 СНЗОН в

СНЬСІ» з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,064г, 4195 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СО30О0) 5 8,38 (ІН, 5, 9У-54ГЦ), 7,76 (2Н, м), 7,29 (ІН, с), 6,95 (1Н, дд, 9-21, 8,7Гц), 6,61 (1ІН, д, 9У-54Гуц), 3,72 (2Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 3,12 (2Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с); НЕМ5 (МН): Розраховано: 453,1606;

Одержано: 453,1597. 65 Приклад З2(а): 7-Хлор-М-(З--диметиламіно)пропіл|-М-метилтієної|3,2-б|Іпіридин-2-карбоксамід

Я к шк Но сері х г 2 в дхь я тал,

НИ ак і. їй в. ЕХ нашій т Пі 70 ша:

Ше з

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (1,0г, 4,6вммоль), 5ОСІ» (10мл),

М,М,М-триметилпропан-1,3-діаміну (0,8б68мл, 4,68ммоль) та ЕБМ (1,9бмл, 14,04ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 94, з одержанням піни білого кольору (1,07г, 7795). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОЗО0) 5 8,56 (ІМ, д, 9У-5,2ГЦ), 7,76 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 9У-5,2ГЦ), 3,51 (2Н, м), 3,20 (ЗН, с), 2,33 (2Н, м), 2,18 (6Н, с), 1,79 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): 312,05.

Приклад 32: -ІЗ-«Диметиламіно)пропілі|-7-(11,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-іл)окси)-М-метилтієної3,2-ВІпір идин-2-карбоксаїнйід ей щи ся і . т сч з кевсх Я ол й (о) й с ЩЕ ех

Ен и М ; о

СВК т ная ЗЕ: о

ЩЕ - пис с ве 5 ж--Щ -

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-М-ІЗ-«диметиламіно)пропіл)|-М-метилтієно|З3,2-б|піридин-2-карбоксаміду 32а (0,095г, 0,32ммоль) з « б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,070г, 0,32ммоль) та С8в»СО»з (0,104г, 0,32ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,098Гг, о) с 6295). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0) 5 8,53 (ІН, 5, 9-5,3ГЦ), 7,91 (2Н, м), 7,38 (1ІН, с), 7,09 (1Н, дд, 9-21, з» 8,7Гц), 6,81 (1ІН, д, 9У-5,3ГЩ), 3,73 (ЗН, с), 3,66 (2Н, м), 3,28 (2Н, м), 3,01 (ЗН, с), 2,68 (9Н, м), 2,06 (2Н, м), 1,94 (ЗН, с); НЕМ5 (МН): Розраховано: 494,2223; Одержано: 494,2226. 15 Приклад ЗЗ(а): 7-Хлор-М,М-диметилтієно|З,2-р)піридин-2-карбоксамід о зар ся о й. "

ГК) Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (0,57г, 2,67ммоль), ОСІ» (5мл), 2,0 М розчину М,М-диметиламіну в ТГФ (1,60мл, З,20ммоль) та ЕБМ (0,447мл, З,20ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 94, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (0,54г, 8495). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5 1Н, 5, 9У-5,0Гц), 7,74 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 9У-5,0Гц), 3,28 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН: о 240,95.

Приклад 33: іме) 7-(41,2-Диметил-3-(метиламіно)карбоніл/|-1Н-індол-б-ілюкси)-М,М-диметилтієно|3,2-в|піридин-2-карбоксамід 60 б5 т, я і: а т ня: й в са зтй ай

ЩЕ Я, СКК щіВ

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-М,М-диметилтієноЇЗ3,2-5|Іпіридин-2-карбоксаміду ЗЗа (0,077тг, 0О,З32ммоль) та б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксаміду 1бе (0,070г, 0,32ммоль) та Св»СО» (0,104г, т 0,32ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,098г, 7395). "Н ЯМР (З00МГц, СО5О0) 5 8,38 (1Н, 5, 9У-5,5ГЦ), 7,75 (1Н, д, 9У-8,7Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (1Н, д, 9У-2,1Гуц), 6,94 (1Н, дд, 9У-2,1,8,7Гц), 6,60 (1Н, д, 9У-5,5ГцЦ), 3,61 (ЗН, с), 3,21 (6Н, м), 2,87 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, с). ЕБІМ5 (МН): 423,05.

Аналіз. Розраховано для Со2Но2М4О35.0,6НьО: С, 59,21; Н, 5,28; М,12,44; Одержано: С, 59,20; Н, 5,28; М,12,44.

Приклад За(а): Бензил (3к)-3-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|піролідин-1-карбоксилат

Най и й ай с шт 7 о

ВоСоО (1,26г, 5,/8ммоль) та ОМАР (б4мг, 0,053ммоль) додавали до розчину трет-бутил метил

КЗК)-піролідин-3-іл)карбамату (1,0г, 5,2бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і розподіляли між СН»сСі» (2х 100мл) і НО (10Омл). Об'єднані органічні шари сушили над МозоО, і со зо Концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 1-295 СНЗОН в

СНоСІ», з одержанням масла блідо-жовтого кольору (1,51г, 9990). ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ») 5 7,30 (5М, м), 3,56 - (2Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,76 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,42 (9Н, м); ЕБІМБ(МН") «о 291,20. м

Приклад 34(Б): трет-Бутил метил ((ЗК)-піролідин-3-іл)карбамат

Б ж рн

Зо з А спина в.

При перемішуванні до розчину бензил (3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)-аміно|Іпіролідин-1-карбоксилату З

Зда (1,5г, 5,17ммоль) в МеонН (10мл) додавали РаЩ(ОН)» на вугіллі (150мг). Реакційну суміш залишали під с тиском 1 атмосфери Нео протягом ночі, фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок "з використовували безпосередньо в наступній реакції без будь-якого подальшого очищення, див. нижче. "Н ЯМР (З00МГц, СО5О00) 5 4,47 (1М, м), 3,20 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,76 (1Н, м), 2,69 (ЗН, с), 1,89 (1Н, м), 1,68 (ІН, м), 1,35 (9Н, с). - 15 Приклад За(с): трет-Бутил (ЗК)-1-((7-хлортієно|З,2-Б|Іпіридин-2-іл)карбоніл|піролідин-3-іл(метил)карбамат о 50 пл бХ. -й ще з ет і Не В 9 я й шк с Р зна

ЕЕ ; ях зах зх (Ф) коди сі» ти

Б З зе; ко

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|З3,2-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (1,05г, 4,94ммоль), ЗОСІ» (10мл), 60 трет-бутил метил ((ЗК)-піролідин-3-ілікарбамату З34Б (0,989г, 4,94ммоль) та ЕБМ (0,689мл, 4,94ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі да, з одержанням масла коричневого кольору (0,723г, 0,3095). "Н ЯМР (З0О0МГц, СОСІз) 5 8,62 (ІН, 6, 9-5,1ГЦ), 7,85 (ІН, с), 7,35 (1ІН, д, 9У-5,1Гц), 4,82 (1ІН, м), 3,93 (ЗН, м), 3,63 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,12 (2Н, м), 1,47 (9Н, с); ЕВІМ5 (МН): 396,05. в5 Приклад За: трет-Бутил (3К)-1-17-(1,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-ілюкси)тієно|3,2-ВІпіридин-2-ілікарбоніл)піролід ин-3-іл(метил)карбамат я 58) р М... гі ще в ящ "Я ; . 170 Б; з ДЕ М й

Й - й й Я Ж и: пх п ВК Кк й сні» я й

Ж : ще о я й й ЗЛЕ й

Цю сполуку отримували взаємодією трет-бутил (3К)-1-К7-хлортієноїЇЗ,2-В|піридин-2-іл)карбоніл|піролідин-З-іл(метил)карбамату З34с (0,181г, О04бммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом бе (0,10г, 0,4бммоль) та С8в2СО»3 (0,149г, 0,46бммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,105Гг, с 40965). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 8,48 (1М, д, 9-5,4Гц), 7,82 (1Н, с), 7,75 (1Н, Н, д, 9-8,7Гц), 7,15 (1Н, д, о

У-2,1ГЦ), 7,02 (1Н, дд, 9-21, 8,7Гц), 6,56 (1ІН, д, 9У-54ГЦ), 5,91 (ІН, д, 9У-4,7Гц), 4,82 (1Н, м), 4,07 (2Н, м), 3,87 (ІН, м), 3,68 (ІН, м), 3,65 (ЗН, с), 3,05 (ЗН, д, 9У-4,7Гц), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (ЗН, с), 2,17 (2Н, м), 1,45 (9Н, с); НЕМ5 (МН): Розраховано: 578,2450; Одержано: 578,2437.

Приклад 35: Метиламід і, 1,2-диметил-6-(2-(3-метиламінопіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-Б5|піридин-7-ілокси|-1Н-індол-З-карбонової кислоти о серій о жан Тв еВ Є щу

НК: чі сти ЗОН дів тк в с як З Ей

У

-| АМ Не в 1,4-діоксані (1,Омл) додавали до розчину трет-бутил -1 (3К)-1-17-(41,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-ілюкси)тієно|3,2-ВІпіридин-2-ілікарбоніл)піролід ин-З-іл(метил)ікарбамату 34 (0,090г, 0,1бммоль) в 1,4-діоксані (бмл). Реакційну суміш перемішували при (95) кімнатній температурі протягом З годин, потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотнофазною о 50 Ххроматографією, елююючи за допомогою 10-6095 СНЗСМ в НО, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,020г, 2695). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,54 (1Н, 5, У-5,3ГЦ), 8,01 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, уУ-8,7Гц), 7,53-7,57 с» (2Н, м), 7,03 (ІН, дд, 9-1,9, 8,7Гц), 6,63 (ІН, д, 9У-5,3Гц), 3,88-3,99 (2Н, м), 3,67 (ЗН, с), 3,61 (1Н, м), 3,29 (ЗН, м), 2,80 (ЗН, д, 9-4,50Гц), 2,61 (ЗН, с), 2,30 (ЗН, д, 9У-10,55Гц), 1,78-1,83 (1Н, м); ЕБІМ5 (МН: 478,10.

Аналіз. Розраховано для С 25Н27М5О35.1,2 СНоСіо: С, 54,30; Н, 5,11; М,12,095 Одержано: С, 53,95; Н, 29 Б БО; М11,96.

ГФ) Приклад 36: Метиламід 7 6-(2-(3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти (36). 60 б5 -БО0-

з М їе ік мая са : - 70 МЕН и Й

КИ

18 о

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-Ц(ЗК,45)-3,4-диметоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-в|піридину вза (0,152г, О,47ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,102г, 0,47ммоль) та С8в»СО»з (0,153г, 0,47ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,093Гг, 39965). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 8,42 (1Н, 5, 9-5,3ГЦ), 7,84 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, 9-38, 8,7Гц), 7,31 (1Н, д, 9-2,30ГЦ), 3,97 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7Гц), 6,63 (ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 4,04 (4Н, м), 3,68 (2Н, м), 3,64 (ЗН, с), 3,42 (ЗН, с), 3,38 (ЗН, с), 2,90 (ЗН, с), 2,59 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 409,15.

Аналіз. Розраховано для С »о6НовМлув5.0,2 СНоСІ»О,5БЕАс: С, 59,46; Н, 5,73; М, 9.84; Одержано: С, 59,09;

Н, 5,95; М, 9,93. с 29 Приклад 37: Метиламід Ге) 6-(2-(3,4-дигідроксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти (37). ше сяк Як о ща, й

Б: Ан ВН з в з ШІ Як Ще М.

Р в Кі як Б ШИ « зо ЖИМ ЕЕ 2 с з. В : з» Цю сполуку отримували обробкою метиламіду 6-(2-(1(3К,45)-3,4-диметоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-кар бонової кислоти 36 (0,065г, 0,1Зммоль) з 1,0 М ВВгз в СНЬСІ» (0,07Омл, 0,77ммоль) таким же чином, як це раніше - 15 описано в Прикладі 14, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,017г, 3395). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзО0) 5 8,38 (1М, д, 9-5,5ГЦ), 7,79 (2Н, м), 7,28 (ІН, д, 9У-2,1Гщ), 6,94 (1Н, дд, -2,1,8,7Гц), 6,60 (1Н, д, -і У-5,5ГЦ), 5,07-5,13 (2Н, м), 4,41 (ІН, м), 3,95 (2Н, м), 3,70 (1ІН, м), 3,61 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, м), 1,90 (ЗН, с с); ЕВІМ5 (МН): 481,10.

Аналіз. Розраховано для С 24Но4МАО55.0,2СНоСІ»НьЬО: С, 56,38; Н, 5,16; М,10,87; Одержано: С, 56,36; Н, о 5,09; М,10,60. се» Приклад З8(а): 7-Хлор-2-піридин-4-ілтієно|3,2-В|піридин ке й

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (54мг, 0О,05ммоль) додавали до розчину 4-(трибутилстанніл)піридину 6о (0,432г, 1,17ммоль) та 7-хлор-2-йодотієно|З,2-БІпіридину (0,347г, 1,17ммоль) в ДМФ (5мл). Реакційну суміш перемішували при кипінні протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували, промивали СНеСІ» і розподіляли між НО (5Омл) і СНьЬСІ» (2х 5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма95О, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 30-60956 Е(ОАс в гексані, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,103г, 36965); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 8,61 бо (1М, д, У-5,1ГЦ), 7,95 (1Н, с), 7,66 (2Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, У-5,1Гц); ЕВІМ5 (МН): 481,10.

Приклад 38: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-піридин-4-ілтієноІ3,2-б|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти

Боже, Я іх ст ра ще й що - ях а. щікод х ре з 70 Ск Шов ? а

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-піридин-4-ілтієно|З,2-Б|Іпіридину Зва (0,103г, 0,42ммоль) з 75 б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом бе (0,070г, 0,32ммоль) та С8в»СО»з (0,104г, 0,32ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,055Гг, 3195). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-4в) 5 8,70 (2М, м), 8,52 (ІН, м), 8,37 (ІН, м), 7,87 (ЗН, м), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, д, У-8,3Гц), 6,59 (1Н, м), 3,68 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 429,05.

Аналіз. Розраховано для С 24Н20М4О25.0,5 СНоСІ».04 ЕЮАс: С, 61,92; Н, 4,82; М,11,07; Одержано: С, 720 в1,93; Н, 4,97; М,10,99.

Приклад З9(а): 7-Хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З3,2-в|піридин з о

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (238мг, О0,2ммоль) додавали до розчину гексаметилдистаннану (1,68Гг, 5, ммоль) та 7-хлор-2-йодотієноЇЗ,2-Б|піридину (1,52г, 5, ммоль) в 1,4-діоксані (2О0мл). Реакційну суміш «з перемішували при 1102 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, промивали СНеосСі» і розподіляли між НО (100мл) та СНЬСІ» (2х 100мл). Об'єднані органічні шари сушили над о

Мао, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 10-1595

ЕЮОАс в гексані з одержанням твердої речовини оранжевого кольору (1,09г, 6395). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»в) 5 їм- 8,16 (1Н, 5, У-5,1Гц), 6,87 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, У-5,1Гц), 0,08 (9Н, м); ЕБІМ5 (МН): 333,95.

Зо Приклад З9(Б): 7-Хлор-2-піримідин-5-ілтієно|З,2-В|піридин - с Ще: 00 кар . » Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (17мг) додавали до розчину 5-бромпіримідину (0,057г, 0,3бммоль) та 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|3,2-б|Іпіридину ЗЗа (0,119г, О,Збммоль) в толуолі (1Омл). Реакційнау суміш перемішували при 902С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, - промивали СНосСі» і розподіляли між НО (20мл) та СНгСіІ» (2х 20мл). Об'єднані органічні шари сушили над -і Ма9ЗоО, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 0-190 с Меон в СНьЬСІ», з одержанням твердої речовини білого кольору (0,045г, 5195); "Н ЯМР (З0ОМГЦц, СеОв) 5 9,25 (ІМ, с), 9,10 (2Н, с), 8,64 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 7,89 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, У-5,1Гц); ЕБІМ5 (МН): 248,00. («в) Приклад 39: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-піримідин-5-іл-тієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової «с» кислоти Що кий зі

Не Ех сік. чо о «Де | й. й га чи дер зав заг пис лин, НИ атнн нив зай Мая хщіки: шк Й ;

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-піримідин-5-ілтієно|З,2-Б|Іпіридину ЗБ (0,045г, О,18ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,040г, 0,18ммоль) та С8в»СО»з (0,059г, 0,18ммоль) 65 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,018Гг,

2395). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0) 5 9,23 (ЗМ, м), 8,63 (1ІН, д, 9-6,2Гц), 8,11 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, уУ-8,5Гу), 7,АЗ (1Н, с), 7,01 (2Н, м), 3,63 (ЗН, с), 2,88 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 430,10.

Аналіз. Розраховано для С 24Нг20МаО25.1,0 СНоСіІ»1,5 СНЗОН: С, 54,45; Н, 4,84; М,12,45; Одержано: С, 54,12; Н, 4,89; М,12,30.

Приклад 4О(а): 2-(2-(7-ХлортієноїЇЗ,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іпропан-2-ол

Не а,

ЕК ЗВ Ї сис

Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, |описаною в РС10795А, розділ А, приклад 27). 12 Приклад до: Метиламід 6-12-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол-2-іліІтієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти ве ке пит

У Ин Ас - сжкнен о. ке се прик 5, У СК я Кох . інши

ПВ дв с ЕК: і9) зе си Я ей НЯ

З п но со ден І. о

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(2-(7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іпропан-2-олу 40ба (0,099г, 0,З2ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3-карбоксамідом бе (0,071г, 0,32ммоль) та С82СО»з со (0,106г, О,32ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого М кольору (0,116г, 7395). "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-4в) 5 8,50 (1М, д, 9У-546ГЦ), 8,12 (ІН, с), 7,84 (1Н, д, )де8,67ГЦ), 7,58 (2Н, м), 7,54 (1Н, д, 9У-2,07Гц), 7,04 (1ІН, дд, 9У-8,67, 2,26Гц), 6,59 (1Н, д, У-546Гц), 368 ї- (ЗН, с), 2,80 (1Н, д, 9-4,71Гц), 2,61 (ЗН, с), 2,53 (ЗН, с), 1,50 (6Н, с).

Аналіз. Розраховано для С о5НоМАОз52.0,45 СНоСІ».1,0 СНЗОН: С, 55,64; Н, 5,18; М, 9,95; Одержано: С, 56,37; Н, 5,22; М, 9.89. «

Приклад 41 (а): 7-Хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієно|З,2-в|піридин кине -

Я с айс й ШЕ -І Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,140г, 0,42ммоль) -І та 2-бром-1,3-тіазолу (0,038мл, 0,42ммоль) з тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0,019г) таким же чином, як це раніше описано в прикладі 390, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,049г, 46965). "Н ЯМР (ЗООМГЦ, (65) СОСІ») 5 8,59 (1Н, 5, 9У-5,1Гц), 7,93 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 9У-3,4Гц), 7,45 (1Н, д, У-3,4Гц), 7,30(1Н, д, У-5,1Гц). о 20 Приклад 41: Метиламід /1,2-диметил-6-(2-тіазол-2-іл-тієноІЗ3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти сю ее р

Ще Міс ей і. пр. ніша зі Ше: цк ко о й га МОЄ ї ж во й «І і я г. ля ке я реа екс :

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)ієноЇЗ3,2-б|Іпіридину 41а (0,049г, 0,19ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,043г, 0,19ммоль) та С8в»СО»з (0,062г, 0,19ммоль) б5 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,050Гг,

6096). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 8,52 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 8,18 (1Н, с), 7,93 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, У-8,9Гц), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,63 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 3,68 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,61 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 430,10.

Аналіз. Розраховано для С 22Ні8МАО»520,45 СНоСІ».-1,0 СНЗОН: С, 55,64; Н, 5,18; М, 9,95; Одержано: С, 56,37; Н, 5,22; М, 9.89.

Приклад 42(а): 7-Хлор-2-піридин-2-ілтієно|3,2-В|піридин вста тю З «й Й її чаш пах я Й їй МУКИ Й дій

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,255г, 0,77ммоль) з 2-бромпіридином (0,121г, 0,77ммоль), використовуючи як каталізатор тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) 75 (0,036г), таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 3960, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,058г, 31965). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 8,66 (1М, м), 8,57 (1Н, д, У-5,1Гц), 8,00 (ІН, с), 7,83 (ЗН, м), 7,27 (1Н, д, У-5,1Гц); ЕБІМ5 (МН): 246,95.

Приклад 42: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-піридин-2-ілтієноІ3,2-б|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти

Й Ж

Ки ДЯ сяк,

Б є осі й

К- з сон сан и, (о) те їй в. я К- е я Е й ай не Ко о

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-піридин-2-ілтієно|З,2-вБ|Іпіридину (0,100г, 0,41ммоль) 42а з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,089г, 0,41ммоль) та Св»СО»з (0,134г, 041ммоль) Ше таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,048Гг, ча 2795). "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-Сів) 5 8,63 (ІН. 5, 9-4,5Гц), 8,49 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 8,35 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, "а

У-7,72ГЦ), 7,95 (ІН, т, У-84ГуЦ), 7,84 (1Н, д, У-8,6ГцЦ), 7,58 (1Н, д, 9У-4,5Гцщ), 7,54 (1Н, д, 9У-1,9Гц), 7,43 (1Н, м), 7,04 (1Н, дд, 9-1,9, 8,6Гц), 6,58 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 3,68 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 429,05.

Аналіз. Розраховано для С 24Но0МАО»з.0,8 НьЬО: С, 65,08; Н, 4,92; М,12,655 Одержано: С, 65,16; Н, 4,93; «

М.12,40. в

Приклад 43(а): 2-(7-Хлортієної|З,2-вБІпіридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота с сх ; -още їх що -й Шо о» кб о - й с До розчину метил 2-(7-хлортієно|3,2-б|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (0,200г, 0,62ммоль), одержаного за методикою, |описаною в РС10795А, розділ А, приклад 26), в ЕЮАс (5мл) додавали 1М водний (ав) 20 розчин Маон (1,85мл, 1,85ммоль). Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 1 годин, охолоджували до «с» кімнатної температури, розбавляли НО (1Омл) і підкисляли 1М НСІ до рН2. Одержаний розчин екстрагували 10956 МеоН в СНоСІ» (Зх 1Омл), сушили над Мо5О, і концентрували та сушили у вакуумі з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,181г, 9895). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-айв) 5 7,67 (1Н, 5, У-5,09Гц) 5 8,41 (1Н, р)8,65 55. (1Н, с)8,71 (1Н, шс); ЕБІМ5 (МН): 309,95. о Приклад 43(Б): 2-(7-ХлортієноїЇ3,2-б|піридин-2-іл)-М-метил-1,3-тіазол-4-карбоксамід о ее 7 Мо и ій Б 7-й йх. й Ба й

До розчину 2-(7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти 4За (0,123г, 041ммоль) в бо СНоСІ», охолодженому до 02С, додавали 2,0 М оксалілхлорид в СНоСі» (0,520мл, 1,04ммоль) та ДМФ (2 -Б4-

краплі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували та сушили.

Залишок переносили в СНосСі» (1Омл) і додавали 2,0 М метиламін в СНоСіІ» (0,250мл, 0,492ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розподіляли між НО (10Омл) і СНЬСІ» (2х 100мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо950О0, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 2-896 СНЗОН в СНьЬСІ» з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,116г, 9195). "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІя) 5 8,62 (1Н, 5, 9-5,1Гц), 8,19 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 7,33 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 3,06 (ЗН, д, 9У-4,9Гц); ЕБІМ5 (МН): 309,95.

Приклад 43: Метиламід 70. 1,2-диметил-6-І(2-(4-метилкарбамоїлтіазол-2-іл)тієноЇЗ,2-в|піридин-7-ілокси|-1Н-індол-З-карбонової кислоти

Со: НВ

І сн Й ЯК: айв й ее що оо ув

КО Я ДО Й го «В я Яка іє ня ни ни й Нтх 5 ЩЕ сс гій

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(7-хлортієно|3,2-в|піридин-2-іл)-М-метил-1,3-тіазол-4-карбоксаміду 4365 сч (0,125г, 040Зммоль) з метиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти бе (0,092г, 0О,40Зммоль) та Св»СО» (0,137г, О0,42ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням (о) твердої речовини кремового кольору (0,015г, 996). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-дв) 5 8,54 (1М, д, 9У-5,3Гц), 8,43 (ІН, д, 9У-4,7ГЦ), 8,40 (1Н, с), 8,30 (1ІН, с), 7,84 (ІН, д, 9У-8,7ГЦ), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, дд, 9-21, 8,7Гу), 6,63 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 3,68 (ЗН, с), 2,81 (6Н, м), 2,61 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 492,05. Ге)

Аналіз. Розраховано для С 24Н24МАО352СІ.0,5 СНоСІ»: С, 55,10; Н, 4,15; М,13,11; Одержано: С, 55,14; Н, «в) 4,42; М,12,99.

Приклад 44(а); трет-Бутилпіролідин-З-ілметилкарбамат (зе) й а Щї й їм с Ді Но: "Яка ай - зо ОВ 2 с До розчину трет-бутил (і-бензилпіролідин-3-іл)уметилкарбамату (3,0г, 10,33ммоль) в ЕЮАс (100мл) додавали й РОН)» на вугіллі (0,3г). Суміш перемішували у атмосфері Но при кімнатній температурі протягом З годин і «» фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували з одержанням безбарвного масла (1,87г, 9090).

Приклад 44(Б): трет-Бутил 41-К7-хлортієно|3,2-б|піридин-2-іл)карбоніл|піролідин-3-іліуметилкарбамат в: : з МЕ ЩЕ Й во

У й Ж Грн ТЕЙ чі 7 й с» и вк ШИ" а ЕХ ой бо й ЖИ о Цю сполуку отримували з літієвої солі 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (2,27г, 10,33ммоль), їмо) ОСІ» (1Омл), трет-бутил піролідин-3-ілметилкарбамату 44а (2,07г, 10,3З3ммоль) та ЕБМ (1,44мл, 10,3З3ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі За, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (2,44г, бо 6095). "ЯН ЯМР (З00МГц, СОСІз) 5 7,85 (1Н, р), 7,34 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 4,73 (1Н, с), 3,96 (1Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,22 (2Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,43, 1,41 (9Н, с); ЕБІМ5 (М): 396,05.

Приклад 44: трет-Бутил (1-47-41,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-іліюкси)тієної|З3,2-вВІпіридин-2-ілІікарбоніл)піролідин-3 бо -іл)метилкарбамат ї- й кв й. й й, щу - їй га

ШОН зо, о ц чн ча; «НЕ і Не 10 я я: у їй. он не У.

Ж | ке: ше. і ше ре

Цю сполуку отримували взаємодією трет-бутил 20 41-К7-хлортієно|3,2-в|піридин-2-іл)карбоніл|піролідин-3-іл)уметилкарбамату 4465 (0,206г, 0О,52мМмоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,113г, 0,52ммоль) та С8в»СО»з (0,169г, 0,52ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,168Гг, 5695). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя) 5 8,48 (ІН, 5, 9-5,3ГЦ), 7,82 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, У-8,7ГЦ), 7,25 (1Н, ос), 7,15 (1Н, д, 9-2,0ГЦ), 7,02 (1Н, дд, --2,0,8,7Г7ц), 6,56 (ІН, д, 9-5,3ГЦ), 5,89 (ІН, с), 4,74 (1Н, с), 3,97. ЦСЄ 25 (1Н, м), 3,84 (ІН, м), 3,65 (ЗН, с), 3,44 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,06 (ЗН, д, 9-4,71Гц), 2,72 (ЗН, с), 1,77 Ге) (ТН, м), 1.44, 1,42(9Н, с), 0,84 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С з0На5М5О55-.1,0 НьО.1,2 ЕЮАс: С, 59,59; Н, 6,70; М, 9,98; Одержано: С, 59,54;

Н, 6,44; М, 9.85.

Приклад 45: Метиламід ме) 30 6-(2-(З-амінометилпіролідин-1-карбоніл)тієно|З,2-В|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти о пк ВЕ а о і с шк їч- с: нн йо ля Ж «кі «

Е - з її зар и 7 "з 7 яр й я роса

С наЕКЕ -і Трифтороцтову кислоту (Імл) додавали при перемішуванні до розчину трет-бутил (1-47-41,2-диметил-3-(метиламіно)карбоніл|-1Н-індол-б-іліюкси)тієної|З3,2-вВІпіридин-2-ілІікарбоніл)піролідин-3 - -іл)метилкарбамату 44 (0,148г, 0,2бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом

Га 15 хвилин і концентрували. Залишок розтирали з ЕБО, фільтрували з одержанням твердої речовини жовтого о 5р кольору (0,050г, 4095). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 8,56 (1Н, 5, 9У-5,5Гц), 8,05 (1Н, с), 7,84 (ЗН, м), 7,58 (ІН, д, 9У-4,5ГЦ), 7,54 (ІН, д, 9У-1,ИГЦ), 7,02 (1Н, д, 9У-8,8Гц), 6,67 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,08 (ІН, м), 3,92 сю (ІН, м), 3,78 (ІН, м), 3,67 (ЗН, с), 3,54 (ІН, м), 3,936 (1ІН, м), 2,96 (2Н, м), 2,80 (ЗН, д, У-4,33Гц), 2,61 (ЗН, с), 2,09 (1Н, м), 1,78 (1Н, м); ЕВІМ5 (МН): 478,10.

Аналіз. Розраховано для С о5НоМ5О35.1,0 СЕзСО2Н.2,7 СНоСіІ»: С, 46,69; Н, 4,41; М, 9,17; Одержано: С, го 46,87; Н, 4,27; М, 9,06.

Приклад 46(а): М-(11-((7-хлортієноїЇЗ3,2-В|піридин-2-іл)карбоніл|піролідин-3-іл)уметил)-М-метиламін

Ф) іме) 60 б5 л є р: т ой х

Б. "І Нє

Ша Ж сн яр й і і вия тю МИ

Й

Ман (0,033г, 0,82ммоль) та СНзІ (00б4мл, 1,02ммоль) додавали до розчину трет-бутил 11-(7-хлортієно|3,2-вВІпіридин-2-іл)/карбоніл|піролідин-3-іл)уметилкарбамату 43 (0,271г, О0,68ммоль) в ТГФ при 020.

Реакційну суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури протягом ночі і потім розподіляли між Н 20 75 (5бмл) та ЕЮАс (2х 5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над М950, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 0-295 СНЗОН в СНЬСІ» з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,283г, 8296). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,62 (1Н, 5, 9-5,1ГЦ), 7,85 (1Н, с), 7,34 (ІН, д, 9У-51ГЦ), 4,72 (ІН, с), 3,99 (ІН, м), 3,77 (2Н, м), 3,50 (ІН, м), 3,19 (2Н, м), 2,88 (ЗН, д,

У-12,06Гц), 2,62 (1Н, м), 2,14 (1Н, м), 1,83 (1Н, т); ЕБІМ5 (МН): 310,10.

Приклад 46: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-(З-метиламінометилпіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-1Н-індол-3-карбонової кислоти дос Ж я см вх. її ріт-ній зе. о

ГЕ

ВИ пкт зу рен, яке ЕЕ І; С со п п: їх. во й | о й, їй с

В і. и ох. реа ІЙ с; р со у. х

Цю сполуку отримували взаємодією «К

М-(41-К7-хлортієноїЇЗ,2-В|піридин-2-іл)карбоніл|піролідин-3-іліуметил)-ІЧ-метиламіну 4ба (0,115г, О41ммоль) з -о 70 б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,090г, 0,41ммоль) та С8в»СО»з (0,147г, 041ммоль) с таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,110Гг, :з» 5496). ЯН ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 8,54 (1М, с), 8,01 (ІН, с), 7,83 (ІН, м), 7,54 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 6,64 (ІН, д, У-546ГцЦ), 3,93 (2Н, м), 3,68 (ЗН, с), 3,54 (2Н, м), 3,16 (2Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,80 (ЗН, с), 2,79 (ЗН, с), 1,98 (2Н, м), 1,65 (1Н, м); НЕМ5 (МН"): Розраховано: 492,2064; Одержано: 492,2048. -І Приклад 47(а): Метил М-|(7-хлортієноїЇЗ3,2-В|піридин-2-іл)карбоніл/)-І -серинат ет -і ле й й с Що Щ Б. | ї, дов й я («в 7о Качяя Й он ій ї Х Ба Н шен тт шок с» й ЕЕ й ге

ТВ Ії як

Цю сполуку отримували літієвої солі 7-хлортієно|3,2-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (2,69г, 12,25ммоль),

ОСІ» (1Омл), гідрохлориду І -серин метилового естеру (2,86г, 18,4ммоль) та ЕБМ (5,12мл, 37,7ммоль) таким же і) чином, як це раніше описано в Прикладі За, з одержанням твердої речовини білого кольору (2,09г, 5496). "Н ЯМР ко (ЗООМГц, СОСІ») 5 8,61 (1М, д, 9У-5,1Гц), 8,02 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 9У-5,1Гцу), 4,89 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 3,84 (ЗН, м).

Приклад 47(Б): 2-І2-(7-Хлортієно|3,2-Б|піридин-2-іл)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-іл)пропан-2-ол 60 й : хан ня зга йно: що - Я реве зо: бо тари

Реагент Вигдезз (0,60бг, 2,54ммоль) додавали при перемішуванні до розчину метил

М-К7-хлортієно|3,2-в|піридин-2-іл)карбоніл|-І -серинату 47а (0,728г, 2,3їммоль) в ТГФ (10мл). Реакційну суміш перемішували при кипінні протягом 2 годин, гасили Меон (Тмл) і розподіляли між Н 20 (ЗОмл) та ЕЮАс (2х ЗОмл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо5О; і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 20-6095 ЕОАс в гексані, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,314г, 4695). "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІя) 5 8,66 (1М, д, У-5,1Гц), 8,08 (ІН, с), 7,37 (1Н, д, У-5/и1Гц), 5,03 (1Н, м), 4,81 (1Н, т, 9-8,4Гц), 4,70 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 296,95.

Приклад 47(с): Метил 2-(7-хлортієно|З,2-вб|Іпіридин-2-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилат 70 я «й си : МЕ р т й я ві зн, : : й сі.

Мпо» (0,628мг) додавали до розчину 2-(2-(7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-4,5-дигідро-1,3-оксазол-4-іл|пропан-2-олу 476. ЮюКкхжм А70,314г, 10бммоль) в бензолі (1бмл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин, потім фільтрували Через целіт.

Фільтрат концентрували і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 10-6090

ЕЮОдс в гексані, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,220г, 7195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,65 (1Н, 5, 9-5,0Гц), 8,35 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, 9-5,0Гц), 3,97 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 294,95.

Приклад 47(а): 2-(2-(7-Хлортієної3,2-5|піридин-2-іл)-1,3-оксазол-4-іл|пропан-2-ол с яр

І ві я. ШИ й с 5, о мМемовВг (0,483Змл, 1,45ммоль) додавали до розчину метил «з 2-(7-хлортієноЇЗ3,2-б|піридин-2-іл)-1,3-оксазол-4-карбоксилату 47с (0,171г, О0,58ммоль) в ТГФ (1Омл) при 020.

Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1 години, заливали насиченим розчином МН СІ (Тмл) і - розподіляли між насиченим Мансо» (20мл) та ЕЮАс (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О, і ра концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 0-295 СНЗОН в 1,1 ЕЮАс і СНоСІ», з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,070г, 4195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»в) 5 8,65 (1Н, 5, 5-5,0Гц), 8,35 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, 9-5,0Гц), 3,97 (6Н, с); ЕБІМ»8 (МН): 294,95. «

Приклад 47: Метиламід 6-2-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)оксазол-2-ілігієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси)-1,2-диметил-1 Н-індол-3-карбонової о) с кислоти (47). ;» її я Що 5 сшсвнн ше пік совка Не оз св та І. й ; те що го "7 цех ще ша. с» й в

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(2-(7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-1,3-оксазол-4-іл|Іпропан-2-олу 47а 25 (0,068г, 0,2Зммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3-карбоксамідом бе (0,051г, 0,2З3ммоль) та С82СО»з

ГФ) (0,081г, О,2З3ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого

Ге кольору (0,046г, 4295). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзО0) 5 8,39 (1Н, 5, 9У-5,3Гц), 7,94 (1Н, д, 9-1,0Гц), 7,79 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,32 (1Н, с), 6,98 (ІН, д, уУ-8,6Гц), 6,62 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 3,63 (ЗН, с), 2,90 (ЗН, с), 2,58 во (ЗН, с), 1,51 (6Н, с); ЕБІМ5 (МН): 477,10.

Аналіз. Розраховано для С о5Но5М.О,5.0,25 СНоСі»: С, 60,80; Н, 5,155 М,11,26; Одержано: С, 60,84; Н, 5,21; М,10,98.

Приклад 48(а): 7-Хлор-2-(5-метоксипіридин-2-іл)тієно|3,2-В|Іпіридин б5 й

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,214г, О,б4ммоль) з 2-йодо-5-метоксипіридином (0,152г, О,б4ммоль) з використанням тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (ЗОмг) як каталізатора, таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 39Б, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,060г, 3495). "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІЗ) 5 8,55 (1Н, 5, 9-5,1Гц), 8,43 (ІН, с), 8,28 (ІН, ДД, 9-1,3, 4,6ГЦ), 7,34 (1Н, м), 7,28 (1Н, м), 7,24 (1Н, д, 9У-5,8Гц), 4,04 (ЗН, с).

Приклад 48: Метиламід 6-(2-(5-метоксипіридин-2-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти щі я. св. скмнйсє ! т і се їй во тем 7 я ря в я ов й зе ай зва, чаш з я лк о З жа т | | що

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(5-метоксипіридин-2-іл)тієно|З,2-бБ|піридину 48а (0,058Гг, (8) 0,21ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3-карбоксамідом 1бе (0,046г, 0,21ммоль) та Св»СО» (0,068Гг, 0,21ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,014г, 1596). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 8,42 (2М, м), 8,26 (ІН, дд, 9-11, 4,6Гц), 7,73 (1Н, д, со у-8,6ГЦ), 7,34 (1Н, м), 7,27 (1Н, д, 9У-4,6ГЦ), 7,15 (1ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,05 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,6Гц), 6,49 (1Н, о д, 9У-5,31Гц), 5,91 (1Н, ше), 4,03 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, с), 3,06 (ЗН, д, 9У-4,8Гц), 2,72 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 459,03.

Аналіз. Розраховано для С о25Но2М4О35.0,7 СНЗОН: С, 64,18; Н, 5,20; М,11,655 Одержано: С, 64,28; Н, 5,27; со

М,11,47. -

Приклад 49(а):7-Хлор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)тієноЇЗ,2-в|піридин

З5 зт - вів ме ей

І «

ДКЕОшкчне в - с ще ;» Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,478г, 1,44ммоль) з 2-бром-6-метоксипіридином (0,177мл, 1,44ммоль), використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (67мг) як каталізатор, таким же чином, як це раніше описано в Прикладі ЗО9Б, з одержанням твердої речовини -| блідо-жовтого кольору (0,249г, 63965). "ІН ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 6 8,56 (1М, д, 9У-5,1Гц), 7,98 (1Н, с), 7,66 (ЗН, -І м), 6,75 (1Н, д, У-8,3Гц), 4,05 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 276,95.

Приклад 49: Метиламід о 6-(2-(б-метоксипіридин-2-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти й о лат ха с» пе 5Б зо дій ОО ск ДЕ Ше ах ген ще т ин б ов Як й й

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(б-метоксипіридин-2-іл)тієноЇЗ,2-б|піридину 49а (0,093Гг,

О,З4ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3-карбоксамідом 1бе (0,074г, О,З4ммоль) та Св»СО» (0,111г, в5 0О,З4ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,029г, 19965). "ЯН ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІЗ) 5 8,43 (ІН, 5, 9У-5,46ГЦ), 7,99 (1Н, с), 7,76 (1ІН, д, уУ-8,7Гц), 7,65

(ІН, м), 7,45 (ІН, д, 9У-7,4ГцЦ), 7,18 (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,07 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,7Гц), 6,73 (1Н, д, У-81Гу), 6,47 (1Н, м), 5,87 (1Н, с), 4,03 (ЗН, с), 3,66 (ЗН, с), 3,07 (ЗН, д, 9-4,9Гц), 2,74 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 459,20.

Аналіз. Розраховано для С 25Н22МАОз35.0,85 НьО: С, 63,37; Н, 5,04; М,11,82; Одержано: С, 63,48; Н, 4,98;

М,11,43.

Приклад 50 (а); 7-Хлор-2-піримідин-2-ілтієно|3,2-б|піридин й

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,218г, О,ббммоль) з 2-бромпіримідином (0,104г, 0О,ббммоль), використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (З1мг) як каталізатор, таким же чином, як це раніше описано в Прикладі ЗБ, з одержанням твердої речовини білого то кольору (0,066г, 4095). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 8,76 (2М, д, у-4,90Гц), 8,57 (1Н, д, 9-5,1Гц), 8,41 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, 9-5,1Гц), 7,20 (1Н, м); ЕБІМ5 (МН): 248,00.

Приклад 50: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-піримідин-2-ілтієноІ3,2-б|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти Й

З 2 Я Ж

А: паля й вався шо вв їх о і. Й ленні я То як В.Я со

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-піримідин-2-ілтієноЇЗ3,2-б|піридину 5Оа (0,066бг, 02Зммоль) з (З б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,050г, 0,2Зммоль) та С8в»СО»з (0,075г, 0,2З3ммоль) с таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,041г, 4196). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 8,90 (2М, д, У-4,9Гц), 8,50 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 8,29 (1ІН, с), 7,81 (ІН, д,

У-8,5ГЦ), 7,50 (ЗН, м), 7,01 (ІН, дд, 9-2,2, 8,5ГцЦ), 6,60 (ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 3,64 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, д, їм-

У-4,5Гц), 2,57 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН: 430,10.

Аналіз. Розраховано для С »23НіоМ5О»2.0,75 СНЗОН: С, 62,90; Н, 4,89; М,15,44; Одержано: С, 62,92; Н, 4,61;

М,15,39. «

Приклад 51(а): 1-(7-Хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)упропан-1-он

З т й т с со ще: ІДИ де БК, ак їй :В й й си ше дак а 2,5 М н-Вші в гексані (0,619мл, 1,55ммоль) додавали до розчину 7-хлортієно|З3,2-Б|Іпіридину (0,250Гг, - 1,47ммоль) в ТГФ (5мл) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -7892С протягом ЗО хвилин і потім -| додавали пропанолхлорид (0,162мл, 1,7бммоль). с Реакційну суміш перемішували при -782С, повільно нагрівали до 02С і гасили НО (1Омл), екстрагували ЕЮАс (2х 1Омл). Органічний шар сушили над Мо5О, і концентрували. Залишок очищали колонковою о флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 10-7096 ЕКОАс в гексані з одержанням твердої речовини с» кремового кольору (0,084г, 2595). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ) 5 8,66 (1Н, 5, 9-4,9Гц), 8,12 (1Н, с), 7,38 (1Н, д,

У-4,9Гц), 3,09 (2Н, к, 9У-7,3Гц), 1,29 (ЗН, т, 9-7,3Гц); ЕВІМ5 (МН): 225,95.

Приклад (51: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-пропіонілтієно|З3,2-б|Іпіридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової

КИСЛОТИ ке Й ше а В

РЕ ой» ніх Й бо | щік З ще

З. шок. 65 й в зло тк! Е ї

Цю сполуку отримували взаємодією 1-(7-хлортієно|З,2-в|Іпіридин-2-іл)упропан-1-ону 51а (0,062г, О,28ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-3З-карбоксамідом бе (0,061г, 0,28ммоль) та Св»СО»з (0,091г, 0,28ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,035Гг, 3190). "ЯН ЯМР (З00МГц, СОСІв) 5 8,51 (1Н, 5, 9-5,5Гц), 8,11 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 9У-8,6ГЦ), 7,15 (1Н, д,

У-2,1ГЦ), 7,02 (ІН, дд, 4-2,1,8,6ГЦ), 6,58 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 5,87 (1ІН, д, У-4,3ГЦ), 3,66 (ЗН, с), 3,10 (2Н, м), 3,06 (ЗН, д, 9У-4,9Гц), 2,73 (ЗН, с), 1,31 (ЗН, т, 9-7,3Гц); ЕБІМЗ (МН): 408,05.

Аналіз. Розраховано для С 22Н21М3О535.0,15 СНоСіо: С, 63,31; Н, 5,11; М,10,00; Одержано: С, 63,42; Н, 5,03; М, 9.83.

Приклад 542(а): 6-(7-ХлортієноїЇЗ3,2-б|піридин-2-іл)піридин-2-карбальдегід шо ке З т. вд Ми т г іт пе і: те се Те Ко й зва рик ех Й, нанх. З з прах І

Цю сполуку отримували сполученням 7-хлор-2-(триметилстанніл)тієно|З,2-в|Іпіридину З9а (0,707г, 2,17ммоль) з б-бромпіридин-2-карбальдегідом (0,396г, 2,17ммоль), використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (10Омг) як каталізатор, таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 390, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,161г, 2795). "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 10,15 (1Н, р)» 8,61 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 7,93-8,09 (4Н, м), 7,931 (1Н, д, У-5,1Гц); ЕВІМ5 (МН): 275,00. с

Приклад 52(Б): М-(6-(7-Хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)піридин-2-ілІметил)-М,М-диметиламін о

ОА ій

Ши с: ШИ з о

Я те с

ЩЕ | -

Зо До розчину 6-(7-хлортієно|3,2-в|піридин-2-іл)/піридин-2-карбальдегіду 52а (0,127г, 0,4бммоль) в ТГФ (20мл) - додавали 2,0 М диметиламін в ТГФ (1,5мл, 2,3ммоль), МасмМмВНа (0,063г, 0,92ммоль) і МаОАс (0,076г, 0,92ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 2-1095 СНЗОН в СНОСЇІз, з одержанням « твердої речовини жовтого кольору (0,086г, 6196).96)."Н ЯМР (ЗО0МГц, СОЗО0) 5 8,50 (1Н, 5, 9-5,3Гц), 8,11 (1Н, - 70 с), 8,03 (1Н, д, У-7,9Гц), 7,90 (1Н, т, 9У-7,9ГЦц), 7,41 (2Н, м), 4,16 (2Н, с), 2,71 (6Н, с). с Приклад 52: Метиламід ; з» 6-(2-(б-диметиламінометилпіридин-2-іл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти л їй й й 7 а я Й ; Е - І орех І сю е й т ле т о «В -- Ж я

НТ. к- кн 5 АК г І

ЕЕ й це є. я

ГІ Цю сполуку отримували взаємодією

М-16-(7-хлортієної|З,2-б|Іпіридин-2-іл)піридин-2-іл)метил)-М,М-диметиламіну 52р (0,080г, О,2бммоль) з во б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом бе (0,058г, 0,2бммоль) і Св»СОз5 (0,085г, 0,2бммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,016Гг, 1395). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОзО0) 5 8,27 (1М, д, 9У-5,5ГЦ), 7,91 (1Н, с), 7,77 (ЗН, м), 7,31 (1Н, д, У-7,0Гц), 7,24 (1Н, д, 9У-2,0Гц), 6,93 (1ІН, дд, 9-2,0, 8,6Гц), 6,49 (ІН, д, 9У-5,5ГЦ), 3,57 (5Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,54 (ЗН, с), 2,26 (БН, с). 65 Аналіз. Розраховано для С 27Н27М5О25.1,5 СНоСіІ»: С, 55,84; Н, 4,93; М,11,43; Одержано: С, 55,75; Н, 5,15; М,11,01.

Приклад 53: Циклопропіламід 6-(2-((К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілтієно|3,2-Б|піридин-7-ілокси)|-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти г. І ЕВ

Бо с ЗНИЩ

МОЖ: зе и моя НА юне Я їй ЩЕ. 2. Я г вт «В Кс ше ск, : щі Бе, і; ев їх , пк

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-((К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)уметанону 4а з циклопропіламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 206 і Св»оСО» таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. ІН ЯМ (ЗООМГц, 20500) 5 8,50 (1М, Д, 9У-5,5Гц), 7,93 (1Н, д, 9У-17,33Гу), 7,80 (ІН, д, 9У-8,6ГЦ), 7,39 (1ІН, д, 9У-2,1Гц), 7,05 (1Н, дд, 9У-2,1,85,6ГЦ), 6,71 (ІН, д, 9У-5,5Гц), 4,54 (1Н, ше), 4,11-4,00 (2Н, м), 3,85-3,72 (6Н, м), 2,93-2,86 (1ІН, м), 2,66 (ЗН, с), 2,19-2,07 (2Н, м), 0,90-0,84 (2Н, м), 0,76-0,68 (2Н, м). І СМ5 (ЕБІ-) (МАН) /2 Розраховано 491, одержано 491.

Аналіз. (СовНовМАаО45.0,2СНьСІ») С, Н, М. се

Приклад 54: о

М-Циклопропіл-6-((2-1(25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси|-1,2-диметил -1Н-індол-3-карбоксамід М пеих г

А со

Меси КОНІ па Ел я пірнй ран Но до щи (ав) в. се ум й Гео) ат т- зкозжо й Е ок й й Ї М.

БЕ « ве» чи с - с ! . Цю сполуку отримували взаємодією а 425)-1-К7-хлортієноїЇЗ3,2-в|Іпіридин-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)уметанолу З (0,107г, 0,345ммоль) з

М-циклопропіл-б-гідрокси-1,2-диметил-1 Н-індол-З-карбоксамідом 205 (0,055г, 0,2Зммоль) і Св»СОз (0,073Гг, 0,2Зммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини коричневого -І кольору (0,059г, 5195). "Н ЯМР (З00МГц, СО5О0) 5 8,37 (1Н, д, У-5,6Гц), 7,81 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, уУ-8,6Гц), -1 7,27 (1Н, д, 9У-2,1Гц), 6,92 (1Н, дд, 9У-2,1,85,6Гц), 6,59 (1ІН, д, 9У-5,6Гц), 4,25 (1Н, м), 3,82 (ЗН, м), 3,61 (ЗН, с), 2,76 (1Н, м), 2,54 (ЗН, с), 2,00 (АН, м), 1,84 (ІНИ), 1,14 (2Н, м), 0,77 (2Н, м). ЕБІМ5 (МН): 505,15. (95) Аналіз. Розраховано для С 27Но8М.О,5.0,45 СНоСі»: С, 60,74; Н, 5,37; М,10,32; Одержано: С, 60,40; Н, о 20 5,56; М,10,06.

Приклад 55(а): М-(Циклопропілметил)-6-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбоксамід с» сс

Еш к ве: ке ВИЙ : с ко Шо БО ИАх Я во Цю сполуку отримували взаємодією б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 1бс (0,80,

З,б5ммоль) з БОСІ» (0,799мл, 10,95ммоль) і циклопропілметиламіном (0,38мл, 4,38ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі да, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,382г, 3896). "Н ЯМР (З0О0МГц, СО3О0) 5 7,50 (1Н, 5, 9У-8,7ГЦ), 6,81 (ІН, д, 9У-2,2Гц), 6,69 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,7Гц), 3,74 (ЗН, с), 3,56 (ЗН, с), 3,20 (2Н, м), 2,50 (ЗН, м), 1,07 (1Н, м), 0,44 (2Н, м), 0,21 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): 273,10. 65 Приклад 55(5): М-(Циклопропілметил)-6-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбоксамід сш в

В ій А -» Нет В

МЕНЕ НМ сть ін я й ях. у

ЖЕ п В Ех

Цю сполуку отримували взаємодією М-(циклопропілметил)-6-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбоксамідау 70 ББа (0,38г, 14ммоль) з 1,0. М ВВгз в СНоСЇІ» (4,19мл, 4,19ммоль) таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 14, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,278г, 7795). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 7,55 (1М, д, 9У-8,5Гц), 6,77 (1Н, с), 6,71 (1ІН, д, 9У-8,5ГцЦ), 3,63 (ЗН, с), 3,28 (2Н, м), 2,61 (ЗН, с), 1,18 (1Н, м), 0,56 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): 259,10.

Приклад 55:

М-(Циклопропілметил)-1,2-диметил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ,2-в|піридин-7-іл|окси)-1Н-індол-3-кар боксамід я, ЖЖ дати ; хх Ж на, ЕЕ

Ей с -нй т о сч

ЗШ. дже КІ ЗІ й і Зв Є кгс з я і

Цю сполуку отримували взаємодією / 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-бБ|піридину (0,76г, 0О,З2ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом 555 (0,074г, 0,32ммоль) і Св»СО»з (0,098Гг, і, 0О,ЗОммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого о кольору (0,06б0г, 4095). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 8,33 (1Н, 5, 9-5,6Гц), 7,75 (1Н, д, У-8,6ГцЦ), 7. 67 (1Н, с), 7,28 (1Н, д, 9У-2,2ГЦЩ), 7,21 (1ІН, д, 9У-1,1Гц), 6,99 (1ІН, д, 9У-1,1Гуц), 6,95 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,6Гцщ), 6,57 (1Н, о д, У-5,6Гц), 3,92 (ЗН, с), 3,61 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 1,06 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,23 (2Н, м). ЕБІМЗ (МН): 472,10. і -

Аналіз. Розраховано для Со6НоБМ5О25.0,5 СНЗОН: С, 65,27; Н, 5,58; М,14,36; Одержано: С, 65,52; Н, 5,58; чн

М,14,12.

Приклад 56:

М-(Циклопропілметил)-6-(2-Щ(3К)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбонілутієно|3,2-БІпіридин-7-іл)окси|-1,2-диметил -1Н-індол-3-карбоксамід що « с,» А як - сосюийЙ ча й є її сЕрЕея - а бо А х шк вжи ЧИ ЩЕ за - Я г: о нік нен оз Десна ві о 20 Цю сполуку отримували взаємодією (3К)-1-К(7-хлортієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-2-іл)/карбоніл|піролідин-З-олу 4а (0,083г, 0,29ммоль) з б-гідрокси-М,1,2-триметил-1Н-індол-З-карбоксамідом 556 (0,075г, 0,29ммоль) і С82СОз3 бю» (0,094г, 0,29ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,050г, 34965). "ІН яЯМР (ЗООМГц, 20300) 5 8,50 (1М, д, 9У-5,3ГцЦ), 7,83 (1Н, с), 7,73 (ІН, д, 9У-8,7ГЦ), 7,50 (ІН, д, 9У-4,7ГЦ), 7,42 (1Н, д, 9У-2,1Гуц), 6,99 (1Н, д, 9У-2,1,8,7ГцЦ), 4,53 (1ІН, м), 3,96 (2Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 3,10 (4Н, м), 2,35 (ЗН, с), 1,09 (1Н, м), 0,88 (2Н, м), 0,45 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): (Ф) 505,20. з Аналіз. Розраховано для С 27Но8М.О,5.0,25 СНоСі»: С, 62,24; Н, 5,46; М,10,66; Одержано: С, 62,10; Н, 5,74; М,10,33. во Приклад 57: Циклопропілметиламід 6-12-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол-2-іліІтієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти б5

І вислано ї.. й аг Тед що же Ожщеня що зе, док ов хх хом сс Ск чи Ма

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(2-(7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іпропан-2-олу 40ба т (0,102г, 0,3Зммоль) з М-(циклопропілметил)-6-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбоксамідом 555 (0,085г,

О,ЗЗммоль) і СвоСО» (0,108г, 0,ЗЗммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. "Н ЯМР (З00МГЦ,

ДМСО-ав) 6 8,50 (1М, д, 9У-5,5Гцщ), 8,12 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 9У-8,6Гцщ), 7,73 (1Н, т, 9У-5,8Гщ), 7,58 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 9У-2,1Гщ), 7,05 (ІН, дд, У-2,1,8,6ГЦ), 6,59 (1Н, д, -5,5ГЦ), 3,68 (ЗН, с), 3,17 (2Н, т, ч6,1ГЦ), 2,61 (ЗН, с), 1,50 (6Н, с), 1,08 (2Н, м), 0,43 (2Н, м), 0,25 (2Н, м); ЕБІМБ(МН"): 533,15.

Аналіз. Розраховано для С о8Но8МаОз352.0,25 Н2О: С, 62,60; Н, 5,35; М,10,43; Одержано: С, 62,65; Н, 5,37;

М,10,20.

Приклад 58(а): Пропіламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти а Ж с о опа

Серж ВИ сна РИ (о) пише Ве ай

Ге е зн сот Н м кві сті яз нн Я о

В. (ав)

Цю сполуку отримували взаємодією 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 16с, тіонілхлориду со і пропіламіну таким же чином, як це раніше описано в Прикладі да. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІв) 5 7,55 (1М, д, 3У-8,6Гуц), 6,84 (1Н, дд, 9-22, 8,6Гц), 6,78 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 5,87 (1ІН, шс), 3,87 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 3,45 - (2Н, м), 2,69 (ЗН, с), 1,67 (2Н, м), 1,02 (ЗН, т, У-7,4Гц). ГОМ (ЕБІ ж) МАН) /х. Розраховано 261, одержано 261. ча

Приклад 58(Б): Пропіламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти ше зо в: ЗИ а зі « и, я В

І» с: Ве Й т 415 Цю сполуку отримували обробкою пропіламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 58ва -І ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. ІН яЯМР (ЗООМГЦц, 20300) 6 7,50 (1М, д, уУ-8,7Гц), 6,74 (1Н, Д, 9У-1,9ГцЦ), 6,68 (1Н, дд, 9-1,9, 8,7Гц), 3,61 (ЗН, с), 3,32 (2Н, м), 2,58 (ЗН, с), 1,66 (2Н, м), це. 1,01 (ЗН, т, У-7,4Гц). ГСМ5 (ЕБІЮ) |МАНУХ. Розраховано 247, одержано 247. г) Приклад 58: Пропіламід 5ор 5-(2-(2-(5)гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл/гієно|3,2-В|піридин-7-ілокси)-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової о кислоти й -- ВЕ олюше ДНК ж ко ДИМ що й ї- сон ван зн Я "й я щі "ЗК Я. ЗЕ: бо Мк я й 65 й є вій

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієної|З,2-б|піридин-2-іл)-(З-гідроксиметилпіролідин-1-іл)уметанону

За (0,127г, 04Зммоль) з пропіламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 586 (0,070ОГг, 0,285ммоль) і Св»СО» (0,099г, 0,35ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням

ЗОмг (1495 вихід) твердої речовини блідо-жовтого кольору. /Н ЯМР (СО500) 5 8,33 (1М, д, 9У-5,1Гц), 7,69-7,75 (2Н, м), 7,24 (1Н, с), 6,9 (ІН, д, У-8,1ГЦ), 6,56 (1ІН, д, 9У-5,1ГЦ), 4,22 (1Н, м), 3,64-3,78 (4Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,20-3,31 (2Н, м), 2,52 (ЗН, с), 1,90-1,98 (АН, м), 1,62-1,55 (2Н, м), 0,95-0,90 (ЗН, м). ЕБІМЗ (МН): 507,20.

Аналіз. Розраховано для С 27НзоМ.О5.1,0 СНЗзОН: С, 62,43; Н, 6,36; М,10,40. Одержано: С, 62,44; Н, 6,13;

М,10,13.

Приклад 59: Пропіламід 6-(2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл 10. тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1,2-диметил-ЗН-індол-3З-карбонової кислоти ре щі й й но зі 2 ня Й Я

Є се се ШИ г Ех их к » та зх з. уй Бекон Щ т й зи ша

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-гідроксипіролідин-1-карбініл)гієно|З,2-Б|Іпіридину 4а з. с пропіламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 586 і Св»СО»з таким же чином, як це раніше о описано в Прикладі 1."Н ЯМР (ЗО0О0МГц, СО5О0) 5 8,50 (1Н, 5, У-5,6Гц), 7,96 (1Н, д, 9У-17,3Гц), 7,86 (1Н, д,

У-8,7ГЦ), 7,40 (1Н, с), 7,06 (ІН, д, 9У-10,7ГЦ), 6,72 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 4,61-4,53 (1Н, м), 4,15-4,00 (2Н, м), 3,91-3,73 (ЗН, м), 3,73 (ЗН, с), 3,53-3,40 (2Н, м), 2,67 (ЗН, с), 2,28-2,07 (2Н, м), 1,78-1,69 (2Н, м), 1,18-1,04 (ЗН, м). /СМ5 (ЕБІя) (МНу/7. Розраховано 493, одержано 493. Аналіз. (СобНовМа.О45-.3СН»СІ») С, Н, М. со

Приклад 60: Пропіламід /1,2-диметил-6-(2-тіазол-2-ілтієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової о кислоти

КЗ ТИ о 35 . зн й і. сс ЩІ - и я ЩЕ ва Е. ч с ще чі ше З й НЕ КЕ а я Ал

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридину 4Та (0,078г, О,314ммоль) 45. 3 б-гідрокси-1,2-диметил-М-пропіл-1Н-індол-З-карбоксамідом 58Ь (0,076г, 0О,Зіммоль) і С8в»СО»з (0101г, -1 О,ЗІммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,035г, 2495). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,46 (1М, д, У-5,3Гц), 7,92 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 9У-3,2Гц), і 7,14 (1Н, д, 9У-8,7ГЦ), 7,42 (1Н, д, 9У-32ГЦ), 7,17 (ІН, Д, 9У-1,7ГЦ), 7,05 (ІН, дд, 9У-1,7, 8,7Гц), 6,55 (1Н, (95) д, 9-5,3Гц), 5,90 (1Н, м), 3,66 (ЗН, с), 3,47 (2Н, м), 2,73 (ЗН, с), 1,69 (2Н, м), 1,03 (ЗН, т, 9-7,4Гц); ЕБІМ5 (МН): о 50 463,10.

Аналіз. Розраховано для С 24Но2МАО252.0,05 СНоСіІ»: С, 61,87; Н, 4,77; М,12,00; Одержано: С, 61,90; Н, сю 4,77; М,11,90.

Приклад 61: Пропіламід 1,2-диметил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|-1Н-індол-3-карбонової кислоти зх 60 вк х з їй чи є, пе іс Шев за 65 Пп; шо

Цю сполуку отримували взаємодією // 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-Б|піридину Ле з пропіламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 585 і С82СОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,42 (1Н, 5, 9У-5,5ГЦ), 7,82 (1Н, д, 9У-8,7Гц), 7,76 (ІН, с), 7,37 (1Н, д, 9У-1,8ГЦ), 7,30 (ІН, с), 7,08 (ІН, с), 7,03 (ІН, дд, -1,8, 8,7Гц), 6,65 (1Н, д, щж5,5ГЦ), 4,01 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 3,39 (2Н, м), 2,64 (ЗН, с), 1,70 (2Н, м), 1,03 (ЗН, м). /СМ5 (ЕБІЖ)

ІМ'АН) /7 Розраховано 460, одержано 460. Аналіз. (Со5Но5М5О025.1,0 СНЗОН) С, Н, М.

Приклад 62(а): Бутиламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти то ме Ж Шо з ЯБд оця г" 7 ЦІ й

Не | сь КШхЯ

Вк ЕК» Й ті вся й ; ї: т5 Цю сполуку отримували взаємодією б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти (1,12г, 5,11ммоль) 16с з оксалілхлоридом (0,682мл, 13,бммоль) і бутан-1-аміном (1,51мл, 15,3З3ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,990г, 7195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,

СОСІ.) 5 8,01 (ІН, 5, У-8,6Гцщ), 7,31 (ІН, дд, У-2,3,8,6Гц), 7,25 (1ІН, д, 9У-2,3Гц), 6,32 (ІН, с), 4,34 (ЗН, с), 4,09 (ЗН, с), 3,95 (2Н, м), 3,16 (ЗН, с), 2,10 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,44 (ЗН, т, 9-7 ,4Гц); ЕБІМЗ (МН): 275,15.

Приклад 62(Б): Бутиламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти -й Род й й кон ся р: сч аг 5. ДИ ПнтЯ аа о

Дитя зак

Цю сполуку отримували взаємодією бутиламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 624 .ЙШ-.МсУ (0,78г, 2,84ммоль) з 1,0 М ВВіз у СНоСІ» (8,5З3мл, 8,53ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі о 14, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,623г, 9695). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СО8зО0) 5 7,40 (ІМ, д, 98,5Гц), 6,64 (1Н, д, 9-2,1Гц), 6,59 (1Н, дд, -4-2,1,8,5ГцЦ), 3,50 (ЗН, с), 3,29 (2Н, м), 2,48 (ЗН, с), 1,54. ЦО (2Н, м), 1,36 (2Н, м), 0,90 (ЗН, т, 9У-7,3Гц); ЕБІМЗ (МН): 261,15. їм-

Приклад 62: Бутиламід /1,2-диметил-6-(2-тіазол-2-ілтіено|З3,2-В|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти ЩІ - ящик а « с асЖе зхт "КИЙ ш д- 2 и » Н ал КО У | 7 Шк С - ШИ са ев -І я -1 Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієно|З,2-б|піридину 41а (0,085г, 0,3Зммоль) з бутиламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 6206 (0,087г, О,ЗЗммоль) і Св»СО»з (0,108Гг, (95) О,ЗЗммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого о 50 кольору (0,090г, 5795). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СО53О0) 5 8,32 (1Н, 5, 9-5,5Гц), 7,83 (1ІН, с), 7,78 (1Н, д, 9-3,2Гц), 7,12 (1Н, д, 9У-8,7ГцЦ), 7,63 (1ІН, д, 9У-32ГЦ), 7,28 (ІН, д, 9У-2,0Гц), 6,94 (1Н, дд, 9У-2,0, 8,7Гц), 6,56 (1Н, с» д, 9-5,5Гц), 3,59 (ЗН, с), 3,34 (2Н, м), 2,54 (ЗН, с), 1,57 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 0,90 (ЗН, т, 9-7,4Гц); ЕБІМ5 (МН): 477,05.

Аналіз. Розраховано для С о5НоМАО»з.0,7 НьЬО: С, 61,37; Н, 5,23; М,11,45; Одержано: С, 61,34; Н, 5,22;

М,11,11.

ГФ) Приклад 63а): 6-Метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти (З-гідрокси-пропіл)амід ке й сиве й : й нн ще лат, Ка б інь Н бо а не рн

Шосе

Ве 65 Цю сполуку отримували взаємодією 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 16бс з

З-гідроксипропіламіном і оксалілхлоридом таким же чином, як це раніше описано для 164. "Н ЯМР (З00МГЦ,

С03О0) 5 7,52 (ІН, 5, У-8,6Гц), 6,73 (ІН, д, 9У-2,1Гц), 6,68 (ІН, дд, 4-21, 8,6Гц), 3,69 (2Н, т, У-61Гу), 3,79 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 3,51 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 1,85 (2Н, м). Ї/СМ5 (ЕБІю |МАН) /7. Розраховано 291, одержано 291.

Приклад 63(Б5): (З-Гідроксипропіл)амід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти й,

ШЕ а и Й

Цю сполуку отримували з (З-метоксипропіл)аміду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти бЗа обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОзО0) 5 7,52 (ІМ, д, 72 )-8,6ГЦ), 6,73 (1Н, д, 9У-2,1Гц), 6,68 (1Н, дд, 4-2,1,85,6Гц), 3,69 (2Н, т, 9-6,1Гц), 3,57 (ЗН, с), 3,51 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 1,85 (2Н, м). СМ5 (ЕБІ яю) МАНІ) /х. Розраховано 263, одержано 263.

Приклад 63(а): (3-Гідроксипропіл)амід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 20 . о -: кс

З ; др яко с вк І

ХЕ. ще с 25 Цю сполуку отримували взаємодією 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 1бс з (3

З-гідроксипропіламіном і оксалілхлоридом таким же чином, як це раніше описано для 164. "Н ЯМР (З00МГЦ,

С030О0) 5 7,52 (1Н, 6, У-86Гц), 6,73 (ІН, д, 9У-2,1Гц), 6,68 (ІН, дд, 9-21, 8,6Гц), 3,69 (2Н, т, У-6/1Гу), 3,79 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 3,51 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 1,85 (2Н, м). /СМ5 (ЕБІЮ (МаН)Ц/х. Розраховано 291, с одержано 291.

Приклад 63(Б): (З-Гідроксипропіл)амід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти (ав) сем ЧЕ «ЯМ» дах о а спа т У рн ой ; Шен блктках - зал о у ї-

ШИ Я. х у ст ЛИ "М 20 Цю сполуку отримували з (З-метоксипропіл)аміду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти бЗа -в с обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОЗОБ) 5 7,52 (1Н, 5, . У-8,6ГЦ), 6,73 (1Н, д, 9У-2,1Гц), 6,68 (ІН, дд, 9У-2,1,8,6Гц), 3,69 (2Н, т, 9У-6,1ГЦ), 3,57 (ЗН, с), 3,51 (2Н, а м), 2,57 (ЗН, с), 1,85 (2Н, м). СМ5 (ЕБІ яю) МАНІ) /х. Розраховано 263, одержано 263.

Приклад 63: (З-Гідроксипропіл)амід 8-2-(азетидин-1-карбоніл)тієно(3,2-БІпіридин-7-ілокси)|-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти ям їй У - г а: 43 М нн З » і о о и Й созво ші Й пи А Б ї:

Ши й я. Бо Б кову ее

Цю сполуку отримували взаємодією //2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З3,2-Б|Іпіридину 25а4. 4и3 о (З-гідроксипропіл)амідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 630 і СвоСОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. "ІН яЯМР (зЗООМГЦц, 20500) 5 8,50 (1Н, 6, 9-5,5Гц), 7,89 (1Н, д, У-8,7Гц), бо 7,82 (ІН, с), 7,40 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 6,72 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,74-4,65 (2Н, м), 4,31-3,68 (5Н, м), 3,60-3,55 (2Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,54-2,46 (2Н, м), 1,95-1,87 (2Н, м). /СМ5 (ЕБІЮ) |МАН) /7. Розраховано 478, одержано 478.

Аналіз. (СоБНовМаО535.0,9СНьоСІ») С, Н, М. б Приклад ба: (З-Гідроксипропіл) амід 6-(2-(К)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти де т, Где з ка «Й

ЕР шк ко ІЙ 1 Інн Ле і Е а В се, й

МН

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієноїЇЗ3,2-в|піридин-2-іл)-((К)-3-гідроксипіролідин-1-ілу-метанону 4а з (З-гідроксипропіл)амідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 635 і С8в»СОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. "ІН яЯМР (ЗООМГЦц, 20500) 5 8,38 (1М, д, 9У-5,5Гц), 7,84-7,74 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, 9У-2,1Гцщ), 6,94 (1Н, дд, 9-21, 8,6Гц), 6,60 (1ІН, д, 9У-5,5ГцЦ), 4,45-4,42 (1Н, м), 3,93-3,91 (2Н, м), 3,71-3,60 (8Н, м), 3,45 (2Н, м), 2,56 (ЗН, с), 2,02-1,98 (2Н, м), 1,72-168 (2Н, м). /СМ5 (ЕБІЮ

ІМАН) /х. Розраховано 509, одержано 509. Аналіз. (СобНовМаО55.0,6СНьоСІ») С, Н, М.

Приклад 65: (З-Гідроксипропіл)амід 1,2-диметил-6-(2-(піролідин-1-карбоніл)тієноЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|-1Н-індол-3-карбонової кислоти й я. Сезон Зв тв

М їй в й ся сх 9

Не синь Я в і. то т ще й. Мне й. Шо | «в) жу щк Тр за нам. я. и ще: Б офі зв А ї-

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієно|З,2-ВІпіридин-2-іл)піролідин-1-ілметанону з (3-гідроксипропіл)амідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 636 і С8воСО»з таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СО03О0) 5 8,44 (1Н, 5, 9-5,5ГЦ), 7,85 (1Н, с), 7,83 (1Н, «

В У-10,0Гц), 7,95 (ІН, д, 9У-1,9Гц), 7,01 (1Н, дд, 4-1,9,8,5Гц), 6,66 (ІН, д, 9У-5,5Гц), 3,88 (2Н, м), 3,67 ту (7Н, м), 93,54 (2Н, м), 2,63 (ЗН, с), 1,83-2,10 (6Н, м). /СМ5 (ЕБІЮ) ІМААНІ /7. Розраховано 493, одержано 493. с

Аналіз (СовНовіМ4045.0,5 СНЗОН) С, Н, М. . и? Приклад 66(а): Ізопропіламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти ке в ме го ШИ соте - | й Я - іі я ре ер -і ій Й ше З сою ПИТИ, с» Цю сполуку отримували з 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 16бс, оксалілхлориду і ізопропіламіну таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІВ) 5 7,53 (1Н, 5, ря У-8,7ГцЦ), 6,85 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7ГцЦ), 6,77 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 4,35 (ІН, м), 3,87 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с), 1,30 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с). | СМ5 (ЕБІю) МАН) /х. Розраховано 261, одержано 261.

ГФ) Приклад 66(Б): Ізопропіламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти

ГІ а. сема

Б

60 пору щі Як Кіа

Де в. з ке й бо Цю сполуку отримували з ізопропіламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти бба обробкою

ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОЗОО) 5 7,47 (1М, д, 9-8,5Гц), 6,74 (1Н, д, 9У-2,1Гцщ), 6,67(1Н, дд, 9У-2,1, 8,5ГЦ), 4,22 (1Н, м), 3,61 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, с), 1,28 (ЗН, с), 1,26 (ЗН, с). СМ5 (ЕБІЮ |МАНУ»Х. Розраховано 247, одержано 247.

Приклад 66: Ізопропіламід 1,2-диметил-6-(2-тіазол-2-ілтієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти 70 ще і дай ній рес щ- ср все, зх ря г: хе: ВЕН. 75 шт 8 Дт ну зі де з о. сани г. г: й

ЇХ тий Бій Вт ро г

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієно|З,2-б|піридину 41а (0,084г, 0,3Зммоль) з 2 б-гідрокси-М-ізопропіл-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбоксамідом 6бр (0,082г, 0,ЗЗммоль) і С8»СО»з (0,116г,

О,ЗЗммоль) з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,058г, 3895). "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІ) 5 8,46 (ІМ, д, 9У-54ГЦ), 7,93 (1ІН, с), 7,88 (ІН, д, 9У-3,2ГЦ), 7,73 (1ІН, д, 9У-8,6Гц), 7,42 (1Н, д, 9У-32Гц), 7,17 (ІН, д, 9-2. 1Гщ), 7,07 (ІН, дд, уУ-2,1,8,6ГЩ), 6,54 (ІН, д, У-54ГЦ), 5,71 (ІН, д, 9У-7,7Гц), 4,36 (1Н, м), 3,66 (ЗН, с), 2,72 (ЗН, с), 1,31 (6Н, д, У-6,6Гц); ЕВІМ5 (МН): 463,10. сч

Аналіз. Розраховано для С 24Но2МАО»52.0,3 НьО: С, 61,59; Н, 4,87; М,11,97; Одержано: С, 61,48; Н, 4,67;

М,11,86. (о)

Приклад 67(а): Ізобутиламід 6-Метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти г ШЕ ж о -я М рни. в на ск е. ве й

Ще ЗК пе -

Цю сполуку отримували з 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 16бс, оксалілхлориду і ізобутиламіну таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІЗв) 5 7,56 (1Н, 5, «

У-8,6Гц), 6,85 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,6Гц), 6,78 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 3,87 (ЗН, с), 3,63 (ЗН, с), 3,32 (2Н, м), 2,69 (ЗН, с), 1,93 (1Н, м), 1,02 (ЗН, с), 1,00 (ЗН, с). Ї/СМ5 (ЕБІЖ) |М-НУХ. Розраховано 275, одержано 275. - с Приклад 67(Б): Ізобутиламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти їз» лаг й З яд Ще. Кая --- Й

В Ще ре «В - в; (95) ще

К

(«в) Цю сполуку отримували з ізобутиламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-карбонової кислоти 67а обробкою ВВгз с таким же чином, як це раніше описано в Прикладі та. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц. СОЗОО) 5 7,52 (1Н, 5, 9-8,5Гц), 6,74 (ІН, д, 9У-2,3Гц), 6,68 (1Н, дд, 9-2,3, 8,5ГцЦ), 3,61 (ЗН, с), 3,22 (2Н, м), 2,58 (ЗН, с), 1,95 (1ІН, м), 1,02 (ЗН, с), 1,00 (ЗН, с). СМ 5 (ЕБІ |М-НЦ/7. Розраховано 261, одержано 261.

Приклад 67: Ізобутиламід 1,2-диметил-6-(2-тіазол-2-ілтієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5 щі У а даси МИ с. р шо вот щу я "як й й Бе лий Бе, м " тю З Ех й С "ї

ЖЕ ай ОЗ р СМ Ей ге пря СБое

Цю сполуку отримували взаємодією трет-бутил 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієно|3,2-б|Іпіридину 41 а (0,086Гг, /5 О,З4ммоль) з б-гідрокси-М-ізобутил-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбоксамідом 675 (0,087г, 0,З4ммоль) і С8в»СО»з (0,120г, 0,З4ммоль) з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,065г, 4090). ТН яЯМе (ЗООМГц,СОСІІ) 65 8,46 (1М, д, 9У-5,5Гщ), 7,93 (1ІН, с), 7,88 (ІН, д, 9У-3,2Гщ), 7,75 (ІН, д, У-8,6Гц), 7,42 (ІН, д, 9У-3,2ГЦ), 7,18 (ІН, д, 9У-21Гц), 7,06 (ІН, дд, 4-2,1,8,6ГЦ), 6,55 (ІН, д, У-5,5ГЩ), 5,95 (ІН, ос), 3,66 (ЗН, с), 3,35 (1Н, т, 9-6. АГц), 2,73 (ЗН, с), 1,95 (1Н, м), 1,03 (Є6Н, д, У-6,8Гц); ЕБІМ5 (МН): 477,05.

Аналіз. Розраховано для С о5НоМАО»озо 0,4 НьЬО: С, 62,06; Н, 5,17; М,11,58; Одержано: С, 61,97; Н, 5,00;

М,11,47.

Приклад 68(а): 6-Метокси-1,2-диметил-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-1Н-індол-З-карбоксамід дж обро й Яр о

ШЕ на ОН тв роки: ЕН

Щх: окзк

БЕ ехіши рое Й ме) :.йівох па я. по й пнях о ший я со

Цю сполуку отримували з б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 16бс (0,483г, 2,20ммоль)32,0

М оксалілхлоридом у СНоСі» (2,2мл, 4,4ммоль) і З-морфолін-4-ілпропіламіном таким же чином, як це раніше "а описано в Прикладі 164, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,4459, 5996). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц,СОСІ»в) 5 7,60 (1М, д, 9У-8,6Гц), 6,82 (ІН, дд, 9У-2,3,8,6Гцщ), 6,77 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 6,71 (1ІН, с), 3,87 (ЗН, с), 3,62 (ЗН, с), 3,57 (6Н, м), 2,69 (ЗН, с), 2,50 (2Н, т, 9-6,6Гц), 2,43 (АН, м), 1,81 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): 346,20.

Приклад 68(Б): 6-Гідрокси-1,2-диметил-М-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1Н-індол-3-карбоксамід « ан З с в, - ит С Ве х р І" ве -і "ве: ке. ЧЕ -І Я, т Ц ой й

КІ ос вн ЯН дея з тий щ о во (ав) 20 Цю сполуку отримували з б-метокси-1,2-диметил-М-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1Н-індол-З-карбоксаміду бва сю» (0,445г, 1,29ммоль) обробкою 1,0 М ВВгз у СНЬСІ» (3,8бмл, З,8бммоль) таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 14, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,445г, 5995). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОЗОБ) 5 7,49 (ІН,б5, 9-8,6ГЦ), 6,71 (ІН, с), 6,64 (1Н, дд, 9У-2,2,8,6ГЦ), 3,87 (4Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,47 (2Н, т, 9-6. 4ГЦ), 3,10-3,24 (6Н, м), 2,55 (ЗН, с), 2,00 (2Н, м); ЕБІМ5 (МН): 332,15.

Приклад 68: (3-Морфолін-4-ілпропіл)амід і) 1,2-диметил-6-(2-пропіонілтієно|З3,2-б|Іпіридин-7-ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти іме) 60 б5

9 У зін тий З зе В 76 ве сон. Я и зи Е "В а зі КІ й о сь 7 с. ся

Цю сполуку отримували взаємодією 1-(7-хлортієно|З,2-в|Іпіридин-2-іл)упропан-1-ону 51а (0,074г, О,3Зммоль) з б-гідрокси-1,2-диметил-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-1Н-індол-З-карбоксамідом 686 (0,110г, 0О,ЗЗммоль) і С8»СОз (0,108г, О,3Зммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини білого кольору (0,019г, 1195). "ЯН ЯМР (З00МГц, ДМСО-дв) 5 8,58 (ІН, 5, 9-5,5Гц), 847 (1Н, с), 7,82 (1Н, д,

У-8,5ГЦ), 7,69 (1Н, т, 9У-5,6ГЦ), 7,55 (1Н, д, 9У-2,1Гцщ), 7,04 (1Н, дд, 9У-2,1,85. а5Гц), 6,67 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 3,67 (ЗН, с), 3,54 (4Н, м), 3,20 (2Н, к, 9-7,2ГЦ), 2,60 (ЗН, с), 2,36 (8Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,13 (ЗН, т, 9-7,2Гц); ЕБІМ5 (МН): 521,15.

Аналіз. Розраховано для С о8Наз2МаО45.1,5 НьО: С, 61,40; Н, 6,44; М,10,23; Одержано: С, 61,40; Н, 6,13; М, 10,09. сч

Приклад 69(а): Піридин-2-іламід б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти о

ЩО

Вайт со

Щ : й вай, о а. я в СВЙ че т У . ч- їх і -

Цю сполуку отримували з 1,2-диметил-б-метокси-1Н-індол-З-карбонової кислоти 16бс, оксалілхлориду і пропіламіну таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,34-8,37 (2М, м), 8,30 (1Н, д, 9У-5,0Гц), 7,78 (ІН, д, 9У-8,7ГЦ), 7,71 (1Н, д, У-8,9ГЦ), 7,03 (1Н, м), 6,92 (1Н, дд, 9-2,3, « 8,9Гц), 6,82 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 3,89 (ЗН, с), 3,68 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, с). /СМ5 (ЕБІю) |М'АН) /7. Розраховано 296, одержано 296. - с Приклад 69(Б): Піридин-2-іламід б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти а ЦЕ" з му й і с» М а В - і Ж снневінї - и з НЕ рі.

ОО кое. З со з т ко

НЕ г. й гр вві сей («в) 50 ЖЕ ву со Цю сполуку отримували з піридин-2-іламіду б-метокси-1,2-диметил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти б9а обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОЗОБ) 5 8,29 (1М, м), 8,24 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,82 (ІН, м), 7,64 (1Н, д, 9У-8,7Гщ), 7,12 (1ІН, м), 6,82 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 6,76 (1Н, 59 дд, 9У-2,2,8,7Гц), 3,66 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с). | СМ5 (ЕБІ кю) |М'АНІ /х. Розраховано 282, одержано 282.

Ф! Приклад 69: Піридин-2-іламід юю 1,2-диметил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілоксиІ|-1Н-індол-З-карбонової кислоти 60 б5 спеки Я ше чани. ни на З в. ії ще най д пн ай слеЕтя т ре. х най а І '

ЩЕ Ще с 5

Цю сполуку отримували взаємодією // 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-Б|піридину Ле з 72 піридин-2-іламідом б-гідрокси-1,2-диметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 695 і С8в»СО» таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1/Н яЯМР (ЗООМГц, ДМСО-йав) 5 8,43 (1Н, 5, 9У-5,5Гц), 8,33 (ІН, с), 8,20 (1Н, д,

У-3,8ГЦ), 7,75-7,95 (ЗН, м), 7,61 (ІН, с), 7,40 (ІН, с), 7,11 (2Н, м), 7,03 (ІН, с), 6,60 (1Н, д, 9-5,5ГЦ), 4,05 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с). /СМ5 (ЕБІ ІМ-Ну/7. Розраховано 495, одержано 495.

Аналіз. (С27Но2МеО25.-1,0 нго) С, Н, М.

Приклад 790: Піридин-2-іламід 1 2-диметил-6-(2-тіазол-2-ілтієно|3,2-5|піридин-7-ілокси)-1 Н-індол-3-карбонової кислоти сте 0 НЕ ее Ж днк Ге) шк БЕ ее 7 їОе- я сей рейки В з і ще й з З і ой с Є ай Щи я Є Я ч-

Бе БУ ка Б Щ як ї-

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1,3-тіазол-2-іл)тієно|З,2-б|піридину 41а (0,117г, 0,4бммоль) з б-гідрокси-1,2-диметил-М-піридин-2-іл-1Н-індол-З-карбоксамідом 696 (0,130г, О4бммоль) і С8»СО»з (0,150г,

О,4бммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого « кольору (0,051г, 2295). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 8,48 (1М, д, 9У-5,5Гц), 8,38 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 0жЗ,77Гц), 7,95 (2Н, с), 7,88 (ІН, д, 9-32ГЦ), 7,75 (1ІН, м), 7,42 (ІН, а. 9-3,39ГЦ), 7,22 (1Н, д, З с У-1,9ГЦ), 7,12 (ІН, дд, 9У-1,9,8,6Гц), 7,04 (1Н, дд, 9У-5,1,6,6Гц), 6,56 (1Н, д, 9У-5,5ГЦ), 3,70 (ЗН, м), 2,80 "» (ЗН, м); ЕБІМ5 (МН"): 498,05. " Аналіз. Розраховано для С о6НлоМ5О252.0,1 НьО: С, 62,53; Н, 3,88; М,14,02; Одержано: С, 62,44; Н, 3,96;

М, 13,83. -І 15 Приклад 71 (а): 2,2,2-Трифтор-1-(6-метокси-2-метил-1Н-індол-3-іл)їетанон

ОО же о? шо. р та ЗЕ с» до «й

До розчину б-метокси-2-метил-1Н-індолу (1г, б,2ммоль) (виготовленого згідно ЧАС 1998,110, 2242) у 25мл

ТГФ додавали ТЕАА (1,56г, 7,44ммоль) в охолодженій водяній бані. Суміш нагрівали до кімнатної температури і 59 перемішували протягом двох годин і концентрували у вакуумі. Залишок в подальшому очищали колонковою

ГФ) хроматографією (елююючи за допомогою СНьоСі») з одержанням 1,34г твердої речовини блідо-жовтого кольору з (8295 вихід). "НН ЯМР (З00МГц, СОСІЗ) 5 7,90 (1М, д, У-8,9Гц), 6,87 (1Н, дд, У-2,2, 8,9Гц), 6,80 (1Н, д, -2,2ГЦ), 3,82 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с). во Приклад 71(Б): 1-(1-ЕЄтил-б-метокси-2-метил-1Н-індол-3-іл)-2,2,2-трифторетанон б5 й т Й н 9 5 й й р ах

Зк, Я ; Жоля ож ВЙ

До розчину 2,2,2-трифтор-1-(б6-метокси-2-метил-1Н-індол-З-іл)етанону 71а (1,3г, 505Бммоль) у 20мл безводного ТГФ додавали етилйиодид (2,36г, 15,15ммоль) і гідрид натрію (404мг, 6095 в мінеральному маслі, 10,1ммоль) в охолодженій льодом водяній бані. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і додатково перемішували протягом чотирьох годин. Реакцію зупиняли водою і екстрагували Е(ОАс. Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О);, фільтрували і концентрували над ротаційним випарником. Залишок очищали 79 колонковою хроматографією (елююючи за допомогою 20-3095 Ес в гексані) з одержанням масла коричневого кольору (580мг, 4095 вихід). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 7,91 (1Н, 5, У-8,9Гц), 6,93 (1Н, дд, У-2,3, 8,9Гц), 6,82 (ІН, д, У-2,9ГЦ), 4,18 (2Н, м), 3,88 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, с), 1,40 (ЗН, м).

Приклад 71(с): 1-Етил-б6-метокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти

Ж зво:

МІЙ яд бій я й. й: Ди: С см че ій о

До розчину 1-(1-етил-б6-метокси-2-метил-1Н-індол-3-іл)-2,2,2-трифторетанону 716 (58Омг, 2,03ммоль) у ТОмл етанолу додавали розчин КОН (1,1г, 20ммоль) у їОмл води. Суміш нагрівали до кипіння протягом 1 години і со зо охолоджували до кімнатної температури. Додавали концентровану НСІ до рНІ. Суміш екстрагували ЕЮАс і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок в подальшому о очищали колонковою хроматографією (елююючи за допомогою 1-26 МеОН у СНоСі») з одержанням 350мг (ау твердої речовини коричневого кольору (7495 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 8,07 (1М, д, 9-8,7Гц), 6,90 (ІН, дд, 9-22, 8,7Гц), 6,80 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 4,14 (2Н, к, У-7,2Гц), 3,88 (ЗН, с), 2,77 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, т, 9-7,2Гц). т

Приклад 71(4): Метиламід 1-етил-6-метокси-2-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти ч- й (й зе іо с я й : ля Ши НЕ з ж - 45 Цю сполуку отримували взаємодією 1-етил-б-метокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 71с (З5Омг, 1,5ммоль), оксалілхлориду (1,1мл, 2,0 М розчин) і метиламіну (1,5мл, 2,0 М розчин) таким же чином, як це -і раніше описано в Прикладі 164 з одержанням З5Омг твердої речовини бежевого кольору (9595 вихід). "Н ЯМР с (ЗО0МГЦц,СОСІз) 5 7,56 (1М, а 9-8,7Гц), 6,84 (1Н, дд, 9У-2,3, 8,7Гц), 6,80 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 5,84 (1Н, шо), 4,10 (2Н, к, У-7,2ГцЦ), 3,87 (ЗН, с), 3,03 (ЗН, д, У-4,9Гц), 2,70 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, т, 9-7,2Гц). («в») Приклад 71(е): Метиламід 1-етил-б-гідрокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти сю я й рей. ни: як г г

Не ях ЗХ ж 60 Цю сполуку отримували з метиламіду 1-етил-6-метокси-2-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 714 (З5Омг, 1,42ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14 з одержанням 28Омг твердої речовини білого кольору (8595 вихід). "НЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,48 (1Н, 5, У-8,3Гц), 6,73-6. 77 (2Н, м), 6,01 (ІН, шо), 4,04 (2Н, к, У-7,2Гц, 3,03 (ЗН, д, 9У-4,9Гц), 2,66 (ЗН, с), 1,91 (ЗН, т, У-7,2ГЦ).

Приклад 71: Метиламід бо 6-(2-(азетидин-1-карбоніл)тієно|3,2-б|Іпіридин-7-ілокси|-1-етил-2-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти ва: вк Що Де р ох ду «ММК ун я во З ГЕ ї са нано ей ЇЙ Б. ІМ!

ТО жи Се

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|3,2-б|піридину 2542 з метиламідом /5 1-етил-6-гідрокси-2-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 71 є і Св»СО»з таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,СОСІя) 5 8,47 (1М, д, 9У-5,5ГЦ), 7,75 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 9У-1,7Гц), 7,01 (1Н, дд, 9-1,7, 8,4Гц), 6,56 (1ІН, д, 9У-5,5ГЦ), 5,91 (ІН, шс), 4,59 (2Н, м), 4,28 (2Н, м), 4,11 (2Н, м), 3,05 (ЗН, д, 9У-4,0Гщ), 2,72 (ЗН, с), 2,45 (2Н, м), 1,93 (ЗН, м). /СМ5 (ЕБІю) |М'АНІ /7. Розраховано 449, одержано 449.

Аналіз. (СодНодМА5.0,5 Н.О 0,25 МеОН) С, Н, М.

Приклад 72. Метиламід 1-етил-2-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З3,2-бІпіридин-7-ілокси|-1Н-індол-3-карбонової кислоти жк Є сх М та Кт ру

Не свй тІдегвйви ї з й " У сч

ИЙ ша тен МЕ '

Бай ОМ ша Й;

Бер: «НИ денс; З Є, і, ще а з З о

Бе "й тс їни й со

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-в|піридину Те з метиламідом 1-етил-6-гідрокси-2-метил-1Н-індол-З3-карбонової кислоти 71е і С82»СО» таким же чином, як це раніше описано в -

З5 Прикладі 1.Л"Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 8,44 (1М, д, 9-54Гц), 7,74 (1ІН, д, 9У-8,7Гц), 7,68 (1ІН, с), 7,18 (ІН, д, 9-1,9ГЦ), 7,14 (1Н, с), 7,05 (ІН, д, У-1,9Гц), 7,02 (1Н, с), 6,54 (1Н, д, уУ-5,4Гц), 5,92 (1Н, шо), 411 (2Н, м), 3,96 (ЗН, с), 3,05 (ЗН, д, 9У-4,7Гщ), 2,72 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, м). Ї/СМ5 (ЕБІЮ |МеНУу/7. Розраховано 446, одержано 446. Аналіз. (Со4НозМ5О». 0,5 НьО.0,5 Меон) С, Н, М. «

Приклад 7З(а): трет-Бутиловий естер |2-(2-гідроксибутил)-5-метоксифеніл|карбамінової кислоти ту 2; -

І» ськ Й

Яідсевя ше З інн пса "Я 7. ей пін В рісіннюх ян це. До розчину трет-бутилового естеру (5-метокси-2-метилфеніл)карбамінової кислоти (6,95г, 29,Зммоль) у -І 100мл ТГФ, охолодженого при -459С додавали втор-бутил-літій (45мл, 58,5ммоль), підтримуючи температуру о нижче, ніж -452С. Реакційну суміш перемішували і нагрівали до -202С, потім охолоджували до -459С і додавали пропіональдегід (2,67мл, 36,6З3ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури (ав) 50 протягом 1 години, гасили 1М НОЇ і екстрагували ЕЮАс, сушили над Мо5ЗО, і концентрували. Залишок очищали «с» колонковою флеш-хроматографією (10-1595 ЕЮОАс в гексані) з одержанням безбарвного масла (3,40г, 3996). "Н

ЯМР (СОСІ5) о 7,96 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 6,96-7. 00 (1Н, м), 6,55 (ІН, м), 3,80 (ЗН, с), 2,60-2,76 (2Н, м), 1,93-1,95 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 0,93-1,01 (4Н, м). ЕБІМ5 (ММа"): 318,20.

Приклад ТВ: трет-Бутиловий естер (5-метокси-2-(2-оксобутил)феніл|карбамінової кислоти

Ге! Ще дя ко ей й: ій ше їй Ех ві о Ба її си я 4 сей Е й й і ех: ві

ЖЖ ООпбЕ з я

До розчину реактиву Оевзв-Магііп (2,82г, 6б,8ммоль) у 8Омл ТГФ, охолодженого до 09С додавали трет-бутиловий естер 1І2-(2-гідроксибутил)-5-метоксифенілІкарбамінової кислоти 7За (1,64г, 5,57ммоль) у 20мл в ТГФ. Реакційну суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури протягом 2-Х годин, гасили напівнасиченим МансСо», екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили над Мо50, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (10-1590 ЕЮАс в гексані) з одержанням безбарвного масла (1,36Гг, 8495). "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,67 (1М, шо), 7,48 (ІН, с), 6,99-7. 03 (1Н, м), 6,56-6,60 (1Н, м), 3,79 (ЗН, с), 3,59 (2Н, с), 2,53-2,61 (2Н, к, 9-7,2Гц), 1,51 (9Н, с), 1,02 (ЗН, т, 9-7,2Гц). ЕВІМ5 (ММа 7): 316,10.

Приклад 7З(с): 2-Етил-б-метокси-1Н-індол пе - ш й С. квт п;

До розчину трет-бутилового естеру (|5-метокси-2-(2-оксобутил)феніл|карбамінової кислоти 735 (1,36Гг, 4,65ммоль) у 1Омл ТГФ додавали 4мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, гасили 5Омл НО і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили над М950О, і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (10-1595 Е(ОАс в гексані) з одержанням твердої речовини 79 блідо-жовтого кольору (1,36г, 73905). ТН яЯМР (СОСІ5) 5 7,75 (1М, ше), 7,49 (1Н, д, У-8,6ГЦ), 6,81 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, У-8,6Гц), 3,83 (ЗН, с), 2,75 (2Н, к, 9-7,5Гц), 1,32 (ЗН, т, У-7,5Гц). ЕВІМ5 (МН У: 272,10.

Приклад 7З(а): 1442-Етил-6-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-2,2,2-трифторетанон 7 свй

Не КЕ й с 29 До розчину 2-етил-б6-метокси-1Н-індолу 7Зс (1,79г, 10,2ммоль) у Хомл ТГФ при 02С додавали ТЕАА (1,58мл, Ге) 11,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09 протягом 1 години, потім концентрували і сушили у вакуумі, використовували без очищення. ЕБІМ5 (МН): 272,10. Вищевказаний залишок розчиняли у 25мл ТГФ і охолоджували до 09С, Ме! (1,59мл, 25,5мл) і додавали Ман (6095, 0,816г, 20,4ммоль). Реакційну суміш со зо перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, гасили НоО і екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили над Мо5О), і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (25956 ЕАс в о гексані) з одержанням твердої речовини жовтого кольору (2,42г, 7395). "Н ЯМР (СОСІЗв) 5 7,88 (1М, д, У-8,9Гц), со 6,94 (1Н, дд, уУ-2,4, 8,9ГЦ), 6,81 (1Н, с), 3,88 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 3,20 (2Н, к, 9-7,5ГЦ), 1,27 (ЗН, т, у-7,5Гц). ЕВІМ5 (МН): 286,10 те 35 Приклад 7З(е): 2-Етил-б-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти -

Ше еле 70 яз її Як пью н- с ри шк. |: ве

І» й

КОН (1,9г, 33,49ммоль) у 20мМл но додавали до розчину 1-(2-етил-б6-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-2,2,2-трифторетанону 73а (2,42г, 8,47ммоль) у 20мл ЕЮН. Реакційну -1 суміш нагрівали до кипіння протягом 8 годин і концентрували. Залишок розчиняли у Н 20, підкислювали 1М НОСІ до рН і фільтрували. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (2-596 СНЗзОН у СНоСІ») з - одержанням твердої речовини жовтого кольору (1,3г, 7295). "Н ЯМР (СОСІВ) 5 11,88 (ІН, шо), 7,82 (1Н, д, 2) У-8,7ГЦ), 7,04 (ІН, с), 6,77 (1Н, д, 9У-8,7Гщ), 3,80 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, с), 3,51 (2Н, к, 9-74Гуц), 1,15 (ЗН, 50. ти АГц). ЕБІМ5 (МН): 234,05. о Приклад 73()): Метиламід 2-етил-6-метокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти о в. ше ОА іме) Щ в. я

Тіонілхлорид (0,38З3мл, 4,45ммоль) додавали до розчину 2-етил-б-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової бо кислоти 7Зе (0,347г, 1,48ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом ЗО хвилин і концентрували. Залишок розчиняли у 5мл СНеосСі» і додавали метиламін (2,0 М в ТГФ, 2,22мл, 4,44ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (2-5906 СНЗОН у СНЬСІ») з одержанням твердої речовини жовтого кольору (0,267г, 7395). "Н ЯМР (СОСІВ) 5 7,47 (1М, д, У-8,7Гц), 6,80 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, 9У-8,7Гц), 3,47 (ЗН, с), 3,58 (ЗН, 62 с),3,00 (2Н, к, 9У-7,4Гц), 2,83 (ЗН, с), 1,14 (ЗН, т, 9-7,4Гц). ЕВІМ5 (МН): 247,10.

Приклад 73(д): Метиламід 2-етил-6-гідрокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти

ША х 2 певен ай 7 я ся А зло З ие што ЗІ 70 Й

До розчину метиламіду 2-етил-б6-метокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 7Зї (0,267г, 1,0в8ммоль) у 15мл СНьЬСІ» при 02С додавали ВВгз (1,0 М у СНЬСІ», З3,25мл, 3З,25ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., гасили насиченим МН ОН до рН 10. Суміш розбавляли Н.О і екстрагували 1095 СНЗОН у СНоСІ». Органічний шар сушили над Мо95О, і концентрували. Залишок очищали 75 Колонковою флеш-хроматографією (3-590 СНЗОН у СНЬСІ») з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,170г, 6895). "ЯН ЯМР (СОСІї) 5 7,40 (1М, д, 9У-8,5Гц), 6,65 (1Н, с), 6,59 (1Н, д, 9У-8,5Гц), 3,53 (ЗН, с), 3,28 (2Н, к, 9-7,5Гц), 2,82 (ЗН, с), 1,13 (ЗН, т, У-7,5Гц). ЕБІМ5 (МН): 233,15.

Приклад 73: Метиламід 2-етил-6-І2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси)-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 20 зад Я пе.

ШИ ем я ЗВ во Ні й солей

І: зей їй г шли нм я «НИ В Я ть пк. и Ге 25 во Як. у вт ре діа: «св С . «й Е їж ще «ЩЕ явки ро шля !

Кік І Фора ке Кт іван ав о зо ар вах о с ОНИ с

ТЕ -

Сполуку отримували взаємодією /(7-хлортієно|З,2-б|піридин-2-іл)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметанону -4а 3о (0,146г, 0,517ммоль) з метиламідом 2-етил-6б-гідрокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 7З4а (0,080Гг, в

О,З44ммоль) і СвоСО» (0,112г, 0,344ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням

ЗОмг (1895 вихід) твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (СО5О0) 5 8,34 (1Н, 5, 9У-5,5Гц), 7,69-7,70 (2Н, м), 7,26 (1Н,85), 6,91 (ІН, д, 9У-6,8Гц), 6,65 (1Н, д, 9У-5,5ГцЦ), 4,39 (ІН, м), 3,90 (2Н, м), 3,67-3,61 « 40 (БН, м), 2,99 (2Н, м), 2,86 (ЗН, м), 2,00 (2Н, м), 1,14-1,19 (ЗН, м). ЕБІМ5 (МН: 479,10. 2 с Аналіз. Розраховано для С о5НобєМ.О,5.0,55 СНоСі»: С, 58,42; Н, 5,20; М,10,67. Одержано: С, 58,47; Н, . 5,43; М,11,31. и? Приклад 74: Метиламід 2-етил-1-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси|1Н-індол-З-карбонової кислоти 45 шк Ж -і "тар о 20 Зх пай роко я сб» Я як - й Ж. ше З е» ска ТИЙ ; ші не й

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-Б|Іпіридину Ле (0,084г,

ГФ) О,З4ммоль) з 2-етил-6-гідрокси-"1-диметил-1Н-індол-3-карбоксамідом 739 (0,078г, 0,3Зммоль) і Св»СО»з (0,111г, з О,З4ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,058г, 4095). "Н ЯМР (ЗО00МГц, СО5О0) 5 8,27 (1М, д, У-5,4Гц), 7,68 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,59 (1Н, с), во 0724 (1Н, Д, 9-1,9ГЩ), 7,17 (1Н, с), 6,96 (1Н, с), 6,90 (1Н, дд, У-1,9, 8,6Гц), 6,50 (ІН, д, У-5,4Гу), 3,87 (ЗН, с), 3,58 (ЗН, с), 3,01 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с), 1,14 (ЗН, м). НЕМ5 (МН"): Розраховано : 446,1655; Одержано: 446,1651.

Приклад 75(а): Метиламід б-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти б5 а нище УА Я

І ЕВ

Цю сполуку отримували з б-метокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 166 (2,39г, 10,9ммоль), то оксалілхлориду і метиламіну таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (1,08г, 4595). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 7,97 (1М, д, У-8,7Гц), 7,76 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, уУ-2,3Гц), 6,77 (1Н, дд, У-2,3,8,7Гц), 3,80 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 2,74 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 219,05.

Приклад 75(Б5): Метиламід 2-хлор-6-метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти ззщо ЩЕ ще. оче з Я і ще є й: я. р

Ва

М-Хлорсукцинімід (0,150г, 1,12ммоль) додавали до розчину б-метокси-М,1-диметил-1Н-індол-3-карбоксаміду 75а (0,243г, 1,11ммоль) у ССІ; (1О0мл) і ДМФ (Змл). Реакційну суміш нагрівали до 602С протягом З годин і с концентрували. Залишок очищали зворотнофазною хроматографією, елююючи за допомогою 0-195 СНЗОН у 1:1 о

ЕЮАс і СНЬСІ» з одержанням масла коричневого кольору (0,243г, 8795 вихід); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 7,61 (1М, д, -8,6Гц), 6,38 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 6,19 (1Н, с), 3,35 (ЗН, с), 2,96 (ЗН, с), 2,52 (ЗН, с); ЕВІМ5 (МН): 253,05.

Приклад 75(с): Метиламід 2-хлор-6-гідрокси-1-метил-1Н-індол-З-карбонової кислоти пла ЖИ со пт я

Ше сут, й іх З : в Е; о ж я еепесезнй жк Мт со я вух ді вла т чи щ Ем з. зво Що ї-

Цю сполуку отримували взаємодією 2-хлор-6-метокси-М,1-диметил-1Н-індол-З-карбоксаміду 756 (0,38Гг, 1,4ммоль) з 1,0 М ВВгз у СНЬСІ (4,19мл, 4,19ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14 з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,195г, 8595). "ЯМР (ЗО0МГц, СО53О0) 5 7,61 (ІМ, д, « дю У8,3Гц), 6,65 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, 9У-2,1Гц), 3,56 (ЗН, с), 2,85 (ЗН, с); ЕБІМ5 (МН): 239,00. -

Приклад 75: Метиламід с 2-хлор-6-2-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол-2-ілі|гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-1-метил-1Н-індол-3-карбонової . ;» кислоти

С Щі ї, "Яр -і к 5 Ач зас В се а й дай доня Ше. се ; ящик я рт в ше зрання шах сао УНК їмк Й Ще з Шо й нн о Цю сполуку отримували взаємодією 2-(2-(7-хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|Іпропан-2-олу 40ба (0,102г, О,3Зммоль) з 2-хлор-6-гідрокси-М,1-диметил-1Н-індол-3-карбоксамідом 75с (0,085г, 0,3Зммоль) і С8в»СОз іме) (0,108г, О,3Зммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини кремового кольору (0,039г, 21905). ІН яЯМР (ЗООМГЦц,СОсСІ»5) 5 8,40 (1М, д, 9У-5,5ГЦ), 8,91 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 7,82 60 (1Н, м), 7,20 (ІН, с), 7,14 (ІН, с), 7,07 (2Н, м), 6,47 (ІН, д, У-5,5Гц), 6,34 (ІН, м), 3,69 (ЗН, с), 3,01 (ЗН, д, 9У-4,7Гц), 1,60 (6Н, с).

Аналіз. Розраховано для С 24Н24М4О5352С1І.0,6 НьО.1,0 СНЗОН: С, 54,71; Н, 4,53; М,10,36; Одержано: С, 54,56; Н, 4,45; М, 10,17.

Приклад 76(а): 2-Йод-5-метоксифеніламін б5 а: Р: їй : п- М. ет сні у й й и "7 р

ОС НЕ со не Я.

До розчину 4-йод-З-нітроанізолу (5г, 17,9ммоль) у 100мл метанолу додавали РесСіз (5Омг, 0,Зммоль) і активували вуглецем (40мг). Суміш нагрівали до кипіння і гідрат гідразину (1,75г, ЗОммоль) додавали крапельно. Суміш кип'ятили додатково протягом 8 годин і охолоджували до кімнатної температури, фільтрували /о через СеШе. Фільтрат концентрували і очищали колонковою хроматографією (елююючи за допомогою 1090

ЕЮОАс в гексані) з одержанням 4,05г блідо-жовтого масла (9195 вихід). "ІН яЯМР (ЗООМГЦц.СОСсІв) 6 7,47 (1М, д,

У-8,7Гу), 6,31 (1Н, д, У-2,8Гц), 6,13 (1Н, дд, У-2,8, 8,7Гц), 3,73 (ЗН, с).

Приклад 76(Б): 2,2,2- Трифтор-М-(2-йод-5-метоксифеніл)ацетамід . 7 ві н

До розчину 2-йод-5-метоксифеніламіну 7ба (4,05г, 16,3ммоль) у їОмл безводного СНЬСІ» додавали ТЕАА (д1г, 19,бммоль). Суміш перемішували при 36б2С протягом ночі, ТШХ показала, що деякі вихідні речовини залишилися. Додатково додавали ТЕАА (4,1г, 19,5ммоль) і перемішували при 382 протягом 24 годин. Суміш концентрували у ротаційному випарнику і очищали колонковою хроматографією (елююючи за допомогою 5-1090

ЕЮОАс в гексані) з одержанням 4,6г продукту (8195 вихід). "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІв) 5 7,92 (1Н, 5, 9-2,8Гц), 7,66 сч ов АН, д, У-8,9Гц), 6,59 (1Н, дд, 92,8, 8,9Гц), 3,82 (ЗН, с).

Приклад 76(с): Етиловий естер 4,4,4-трифтор-3-(2-йод-5-метоксифеніламіно)бут-2-енової кислоти (о)

Во Я чне з Е секаснагх со но, о

Розчин 2,2,2-трифтор-М-(2-йод-5-метоксифеніл)ацетаміду 76 (4 6бг, 13,3ммоль) і метил «9 (трифенілфосфораніліден)ацетату (8,7г, 25ммоль) у 5ЗОмл толуолу кип'ятили протягом 5 годин і охолоджували до м кімнатної температури. Розчин концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією (елююючи за допомогою 2-695 ЕОАс в гексані) з одержанням 4,8г продукту (8795 вихід). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») 5 9,57 (1М, її с), 7,68 (1ІН, д, У-8,8Гц), 6,83 (1Н, д, 9У-2,8Гщ), 6,57 (ІН, дд, уУ-2,8, 8,8ГцЦ), 5,43 (1Н, с), 4,23 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, с), 1,91 (ЗН, м).

Приклад 76(4): Етиловий естер б-метокси-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти « з мо бршкй 20 сх ДІ - с сна т ик ті і ие

Ше МБ в

Кн Із - Суміш етилового естеру 4,4,4-трифтор-3-(2-йод-5-метоксифеніламіно)-бут-2-енової кислоти 7бс (0,5г, -І 1,2ммоль), РЯ(ОАс)» (22 4Амг, О,Тммоль), РР» (52,5мг, 0,2ммоль) і МансСо» (505мг, бммоль) у Змл ДМФ нагрівали при 12092С під аргоном протягом 24 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш виливали у суміш о ЕЮАс/вода і промивали насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над Ма»зоО, і концентрували. у о 20 ротаційному випарнику. Залишок очищали колонковою хроматографією з одержанням 217мг продукту (6395 с вихід). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0) 5 8,00 (1М, д, У-9,0Гц), 6,96 (1Н, д, 9-2,0Гц), 6,90 (1Н, дд, уУ-2,0, 9,0ГЦ), 4,37 (2Н, м), 3,84 (ЗН, с), 1,40 (ЗН, м).

Приклад 7б(е): Етиловий естер б-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-З-карбоновоїкислоти

М сс мк с и ех я пк: ме хі

Цю сполуку отримували з етилового естеру б-метокси-2-трифторметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 7ба (1,64г, 5,7ммоль) обробкою Ман (274мг, 6095 в мінеральному маслі, 6,84ммоль) і метилйиодиду (1,21г, 8,55мМмоль) ї МаН таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 165 з одержанням 1,5г продукту (8795 вихід). "Н ЯМР 65 (З0О0МГц, СОСІз) 5 7,96 (1Н, бд, 9У-3,7, 8,8ГцЦ), 6,94 (1Н, дд, 9У-2,3, 9,1Гщ), 6,77 (1Н, д, 9У-2,1Гуц), 4,40 (2Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 1,41 (ЗН, м).

Приклад 76(1): 6-Метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонова кислота ай

ШИ В окскьснен

Ше ше

Іс"

До розчину етилового естеру 6б-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 7бе (1,5г, 4,9в8ммоль) у ТОмл ТГФ і мл Меон додавали розчин КОН (2,8г, Хбммоль) у 5мл води в охолодженій льодом водяній бані. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали концентрований водний розчин НОСІ до встановлення рН 1. Суміш екстрагували ЕАс і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок в подальшому очищали колонковою 19 хроматографією (елююючи за допомогою 1-5956 МеоН у СН»СІ») з одержанням 880мг продукту (6595 вихід). "Н

ЯМР (ЗОО0МГц, СО300) 5 7,90 (1Н, 5, 9У-9,0ГЦ), 7,01 (1Н, д, 9У-2,1ГуЦ), 6,91 (1ІН, дд, 9-21, 9,0Гщ), 3,90 (ЗН, с), 3,88 (ЗН, с).

Приклад 76(9): Метиламід б-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти а її 5-0 ге. - й й о

Цю сполуку отримували з б-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 76ї (880Омг, 3З,22ммоль), оксалілхлориду (Змл, 2,0М розчин) і метиламіну (5мл, 2,0 М розчин) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164 з одержанням 900мг твердої речовини білого кольору (9895 вихід). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, со 3зо СОСІз) 6 7,62 (1Н, 5, уУ-8,9Гц), 6,88 (1Н, дд, 9-21, 8,9Гц), 6,73 (ІН, д, 9У-2,1Гц), 5,80 (ІН, шс), 3,88 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,04 (ЗН, д, 9У-4,9Гц). о

Приклад 76(п): Метиламід б-гідрокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти со ще ї- «Ні. й ша в. я "| й же

Цю сполуку отримували з метиламіду б-гідрокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-індол-З-карбонової кислоти 769 с (900мг, 3,14ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14 з одержанням 780мг и твердої речовини білого кольору (8995 вихід). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СО8О0) 5 7,44 (1М, д, 9У-8,7Гц), 6,76-6,81 » (2Н, м), 3,77 (1Н, с), 2,93 (ЗН, с).

Приклад 76: Метиламід 1-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ3,2-в|піридин-7-ілокси|-2-трифторметил-1Н-індол-3-карбонової - кислоти і я Ж пед Ж й ес ВЕ с; З. іже, ЧЕ. - ркй ще т

Сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ,2,-Б|Іпіридину з метиламідом во б-гідрокси-і-метил-2-трифторметил-1Н-індол-3З-карбонової кислоти 76пП і Св»СО»з таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1."Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 8,51 (ІМ, д, 9У-5,5Гц), 7,89 (1ІН, с), 7,78 (1Н, с), 7,72 (ІН, д, 9У-8,6ГщЩ), 7,41 (1Н, с), 7,18 (ІН, д, У-9.8ГЦ), 7,03 (1ІН, с), 6,66 (1Н, д, 9У-5,4ГцЦ), 3,99 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 2,81 (ЗН, с). | СМ5 (ЕБ5Ію) |МАНу/7. Розраховано 486, одержано 486. Аналіз. (СозНівЕзМ5О25.1,3 Но)

С, Н, М. 65 Приклад 7. Метиламід 6-(2-(азетидин-1-карбоніл)тієноЇЗ,2-В|піридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти ж З ре ча г й рр итя ще вк З Що сс зх

Кращі Дн че

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З3,2-Б|піридину 25а (10Омг,

О,4Оммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти (100мг, 0,49ммоль) і Св»СОз т (257мг, О0,79ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1 з одержанням 124мг (7495) твердої речовини жовто-коричневого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-йав) 5 8,56 (1Н, 5, 9У-5,6ГЦ), 7,99 (1Н, д, У-4,6Гц), 7,89 (ІН, с), 7,83 (ІН, д, 9У-8,6Гц), 7,66 (1ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,24 (ІН, дд, У-8,6,2,3ГЦ), 6,70 (ІН, д, 9-5,3Гц), 4,61 (2Н, т, У-7,6Гу), 4,10 (2Н, т, У-7,93Гц), 2,81 (ЗН, д, У-4,6Гцу), 2,63 (ЗН, с), 2,35 (2Н, р, 9У-7,7ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С 22НіоМ3О45.0,5 НьО: С, 62,03; Н, 4,61; М, 9.86; 5, 7,53. Одержано: С, 62,31; Н, 4,65; М, 9,60; 5, 7,34.

Приклад 78(а): 1-Бензгідрил-З-метоксиазетидин

До крижаного розчину 1-бензгідрилазетидин-3-олу За (1,0г, 4,2ммоль) УДМФ(1Омл) додавали 6095 дисперсію

Ман в мінеральному маслі (0,25г, 6,Зммоль). Через ЗО хвилин витиримування при 09С додавали більше мл с ДМФ разом з метилиодидом (0,39мл, б,Зммоль). Крижану баню видаляли, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1,5 години реакційну суміш виливали у насичений розчин солі і екстрагували ЕБО о (2х ). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (М9503) і концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішю гексан/еЕ(ОАс (1:1) з одержанням 919мг (9295) безбарвного масла, яке кристалізується при стоянні. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,42 (4М, «о д, 9де7,3ГЦ), 7,27 (4Н, т, 9-7,3ГЦ), 7,13 (2Н, т, 9У-7,3Г4), 4,39 (ІН, с), 3,95 (1ІН, р, У-5,8ГЦ), 3,35 (2Н, т, о -6,3ГЦ), 3,11 (ЗН, с), 2,75 (2Н, т, У-5,6Гц).

Приклад 78(Б): (7-Хлортієно|З,2-в|піридин-2-іл)-(3-метоксиазетидин-1-іл)метанон со і а з

Ітрех кс о: щ ж М. ї БА, я ва й ій ек 2 ч» В 10О0мл круглодонну колбу завантажували 1-бензгідрил-З-метоксиазетидин 7ва (447мг, 1,77ммоль), 1090 " Ра/с (з0Омг), трифтороцтову кислоту (0,15мл, 1,94ммоль) і ЕЮН (ЗОмл), поміщали під Татм. Но і енергійно перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години каталізатор видаляли і промивали Меон. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного азетидину, який розчиняли у СН Сі». До цього - розчину додавали триетиламін (0,бмл, 4,41ммоль) і 7-хлортієно|3,2-в|піридин-2-карбонілхлорид, одержаний, як - описано раніше у прикладі 25а. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш розбавляли більшою кількістю СН Сі», потім промивали послідовно 0,5М НСЇ, насиченим о Мансо» (водн) і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили (Ма5О)) і концентрували до майже сухого о 50 стану при зниженому тиску, потім розтирали з гексаном з одержанням 278мг (5695) бажаного продукту світло-жовтого кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 8,73 (1Н, 5, 9У-5,1Гц), 8,00 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 9У-51Гу), 4,77 міні (1Н, м), 4,49 (1Н, м), 4,31 (2Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,24 (ЗН, с). АРСІ т/2 283/285 (М.Н).

Приклад 78: Метиламід ря метоксиазетидин-1-карбоніл)тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5 іх ге БУ з КЕ Бай хокей о ВЗ і ЕНН свя З | ре ей и Я і пБ. М їжи вт те З. сс Е змен і, ее за й й

Цю сполуку отримували взаємодією (7-хлортієноїЇЗ,2-в|піридин-2-іл)-(З-метоксиазетидин-1-іл)уметанон 785 (241мг, 0,8бБммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензо|р|Іфуран-З-карбонової кислоти 12с (21Омг, 1,02ммоль) і Св»СО» (83Змг, 2,5бммоль) таким же чином, як це раніше описано у прикладі 1, з одержанням 298мг (7795) твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,57 (1Н, 5, 9У-5,3Гц), 7,99 (1Н, д, 9У-4,7Гц), 7,94 (1Н, с), 7,82 (ІН, д, У-8,5ГЦ), 7,66 (1Н, д, 9У-2,3ГЩ), 7,24 (1Н, дд, 9У-8,5,2,3ГЦ), 6,72 (1Н, д,

У-5,5ГЦ), 4,76 (1Н, м), 4,47 (1Н, м), 4,30 (2Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,25 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,63 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 23Н24М3О55.0,4 НЬЮ: С, 60,22; Н, 4,79; М, 9,16; 5, 6,99. Одержано: С, 60,33; Н, 4,78; М, 9,13; 5, 6,79.

Приклад 79: Метиламід сч в 6-(2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти (о)

ЩЕ. -3 й: ій ій у

Как зн. В со і Я сх

ЕС гл «Я -- (ав) нт, о дщейськ з Й я М ій в я Я ТК ща З з ЩЕ Я в що У т- й МЕ ес З Н ре т. ч-

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-2-метоксиметилпіролідин-1-карбонілігієно|З3,2-б|піридину 2а « дю з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти 12с і Св»СО»з таким же чином, як це раніше - с описано в Прикладі 1. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,57 (1Н, 5, 9-5,3ГЦ), 8,02 (ІН, с)) 7,98 (1ІН, м), 7,83 (1Н, д,

У-8,6Гц), 7,66 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,25 (1ІН, дд, У-8,6, 2,0ГЦ), 6,72 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,31 (1ІН, м), 3,94-3,80 ;» (2Н, м), 3,60-3,39 (2Н, м), 3,28 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, д, 9У-4,6Гц), 2,63 (ЗН, с), 2,06-1,85 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С о5Но5М3О55.0,6Н.ЬО.0,2 гексан: С, 61,99; Н, 5,76; М, 8,28; 5, 6,32. Одержано:

С, 61,94; Н, 5,74; М, 8,12; 5, 6,32. -І Приклад 80: Метиламід 6-(2-(5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової

Ше кислоти о б о наве «ДЕ. БИ як

Кер т лі ід ко ШЕ селен з | як і. Ба во Ще.

Цю сполуку отримували Кк! метиламіду 2-метил-6-(2-(2-метоксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти 79 обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. "Н ЯМР (ДМСО-4йв) 5 8,56 (1Н, д, 3-5,1Гуц), 8,00-7,98 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,66 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,25 (1ІН, дд, -У-8,6,2,0Гц), 6,73 65 (1Н, д, У-5,1Гц), 4,81 (1Н, м), 4,18 (1Н, м), 3,91-3,32 (АН, м), 2,81 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,63 (ЗН, с), 2,05-1,83 (4Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 24Ноз3Ма3О55.2 НьО.0,2 ЕОДАс: С, 57,37; Н, 5,55; М, 8,09; 5, 6,18. Одержано: С,

57,15; Н, 5,24; М, 7,71; 5, 6,01.

Приклад 81: Метиламід 611244 тідроксиметилтіазол-2-іл)тієноГ3,2-біпіридин- 7 ілокси) 2-метилбензофуран-З карбонової кислоти

Х я

НЕ т. . «я ОХ ря

І рес сІКх ще 70 вия я ав -йк Ей чо в "ве я й і й Кия - я т а і лат й т Цю сполуку отримували взаємодією 12-(7-хлортієноЇЗ,2-в|піридин-2-іл)тіазол-4-іл|Іметанолу з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 12с і Св»СО»з таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1."Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,55 (1М, д, У-5,6ГЦ), 8,16 (ІН, с), 7,98 (1ІН, м), 7,84 (1Н, д, уУ-8,6ГЦ), 7,67 (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,63 (ІН, с), 7,26 (ІН, дд, У-8,6,2,0Гщ), 6,73 (1Н, д, 9У-5,6ГцЦ), 5,43 (1Н, м), 4,61 (2Н, с), 2,82 (ЗН, д, У-4,6Гу), 2,64 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 22Н47М3О0452.0,6 НО: С, 57,15; Н, 3,97; М, 9,09; 5, 13,87. Одержано: С, 57,13;

Н, 4,07; М, 8,95; 5, 13,87.

Приклад 842(а): Ізопропіламід б-метокси-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти що : Же 7 і) не З й ТЕ и о

Цю сполуку отримували з б-метокси-2-метилбензофурану 12а (500мг, З, ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою ізопропіламіном таким же чином, як це раніше і, описано в Прикладі 1с з одержанням 54Омг (7195 ) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 - 7,80 (1М, д, 9У-7,8ГцЦ), 7,50 (1ІН, д, У-8,6ГЦ), 7,14 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 6,89 (1Н, дд, уУ-8,6, 2,2Гц), 4,09 (1Н, "а

М), 3,76 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, с), 1,16 (6Н, д, У-6,6Гц).

Аналіз. Розраховано для С44Н.-7МОз: С, 67,99; Н, 6,93; М, 5,66. Одержано: С, 67,86; Н, 6,87; М, 5,60.

Приклад 82(Б): Ізопропіламід б-гідрокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти сш я « зай ак о ЩЕ ее -

ВС до пр ч з сн ик «НИ ; ем УМ ЗЯ -1 395 Цю сполуку отримували з ізопропіламіду б-метокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 82а (507мг, 2,05ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14 з одержанням 425мг (8995) -і твердої речовини жовто-коричневого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 9,54 (1Н, Р Т71 (1Н, д, У-81Гуц), 7,38 с (1Н, д, У-8,6Гц), 6,87 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, У-8,6Гц), 4,07 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 1,17 (6Н, д, У-6,8Гц). 20 Аналіз. Розраховано для С.43Ні5МОз. 0,1 мМеон: С, 66,54; Н, 6,56; М, 5,92. Одержано: С, 66,38; Н, 6,48; М, 5,93. о Приклад 82: Ізопропіламід 4) 6-(2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбонілігієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти

Ше т (Ф) пев й ій ВИ Я ай бо лювваеуи о ще в Пса ти. те з не НЕ В

К де клкекд ЩЕ Як т, в: : Ка з й пани Нав З 65 «нос тслдке із

ЛЯ).

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-І(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбонілітієно|З,2-б|Іпіридину 2а (133мг, 0,4Зммоль), ізопропіламіду б-гідрокси-2-метил-бензофуран-З-карбонової кислоти 825 (12Омг,

О,5Іммоль) і Св»СО» (279мг, 0,8бммоль) таким же чином, як це раніше описано, з одержанням 15О0мг (69965) крихкої піни кремового кольору. ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,56 (ІН, 5, У-5,3ГЦ), 8,03 (ІН, с), 7,96 (1Н, д,

У-8,1Гщ), 7,75 (ІН, д, уУ-8,3Гц), 7,65 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 7,24 (ІН, дд, У-8,6,2,3ГЦ), 6,72 (ІН, д, 9-5,3Гу), 4,30 (1Н, м), 4,12 (ІН, м), 3,85 (2Н, м), 3,56 (ІН, м), 3,42 (1Н, м), 3,25 (ЗН, с), 2,59 (ЗН, с), 2,08-1,81 (АН, м), 1,20 (6Н, д, У-6,6Гц).

Аналіз. Розраховано для С27Ноя М3О55.0,3 ЕЮАс: С, 63,42; Н, 5,93; М, 7,87; 5, 6,00. Одержано: С, 63,20; 70. Н, 5,90; М, 7,85; 5, 6,03.

Приклад 83: Ізопропіламід 2-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти

Ше. Й 15 . Фо вн г щи гей мий з

Не ЩО я

ЩЕ од че є, х; Ну я Ї іє їх:

Не ення ЩЕ:

Ак ЖЕК сч

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-Б|Іпіридину Те (89мг, 0О,Збммоль) з ізопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензо|р|Іфуран-З3-карбоновоїкислоти 82а (100мг, 0,4Зммоль) і і)

Св»СО» (233мг, 0,72ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 37905 твердої речовини світло-жовтого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,51 (1М, д, уУ-5,3ГЦ), 7,97 (ІН, Д, 9У-7,8Гц), 7,88 (ІН, с), 7,74 (ІН, д, 9У-86Гщ), 7,65 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 7,40 (1Н, с), 7,24 (1Н, дд, У-8,32,0ГЦ), 7,01 (ІН, «о с), 6,65 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 4,12 (1Н, м), 3,98 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 1,20 (6Н, д, У-6,6Гц). о

Аналіз. Розраховано для С 2454Но2М4Оз35.0,9 ЕАс: С, 63,04; Н, 5,60; М,10,66; 5, 6,10. Одержано: С, 62,85;

Н, 5,52; М,10,76; 5, 6,24. со

Приклад 84(а): Ізобутиламід б-метокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти м з Я шк ей З " їх Є - - | ШЕ ач їх

ЖЖЖМх. 5 - с Цю сполуку отримували з б-метокси-2-метилбензофурану 12а (500мг, З, ммоль) ацилюванням ч» оксалілхлоридом в присутності АІСІз з наступною обробкою ізобутиламіном таким же чином, як це раніше " описано в Прикладі 1с з одержанням 585мг (7395) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,95 (1Н, с, 9У-5,8Гц), 7,56 (ІН, д, У-8,6Гц), 7,15 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 6,91 (ІН, дд, 9-86, 2,3Гц), 3,76 (ЗН, 49 с),3,07 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 1,83 (1Н, м), 0,88 (ЄН, д, У-6,8Гц). - Аналіз. Розраховано для С45НіоМОз: С, 68,94; Н, 7,33; М, 5,36. Одержано: С, 68,75; Н, 7,27; М, 5,38. -І Приклад 84(Б): Ізобутиламід б-гідрокси-2-метилбензофуран-3З-карбонової кислоти (95) р (ав) 50 то, я лює

Фе» ре сн Як

Ше й й з кій кр (ФІ Цю сполуку отримували з ізобутиламіду б-метокси-2-метилбензофуран-3З-карбонової кислоти 84а обробкою т ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14. ІН яЯМР (ДМСО-йав) 5 9,53 (1М, с), 7,90 (1Н, т, 3-6,1ГЦ), 7,44 (1Н, д, У-8,3ГЦ), 6,86 (1Н, с), 6,74 (1ІН, дд, уУ-8,6, 1,8ГЦ), 3,07 (2Н, т, 9У-6,1Гц), 2,52 (ЗН, с), 1,81 (1Н, м) ,0,90 (6Н, д, У-6,8Гц). 60 й

Приклад 84: Ізобутиламід 2-метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти б5

- у 23 т зла й вк оо НД 2 Е | Ще є й

Не Й ута ! Е я с цк

Цю сполуку отримували взаємодією // 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-Б|піридину Ле з ізобутиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти 846 і Св»оСО» таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1/Н яЯМР (СО5СМ) 5 8,48 (1М, д, 9У-5,6Гщ), 7,81 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,74 (1Н, с), 7,43 т (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,21 (ІН, дд, 9У-8,6,2,3ГЦ), 7,17 (1ІН, с), 7,04 (ІН, с), 6,70 (ІН, м), 6,67 (1Н, д, -5,6ГЦ), 3,97 (ЗН, с), 3,23 (2Н, т, У-6,6Гц), 2,66 (ЗН, с), 1,78 (1Н, м), 0,98 (6Н, д, У-6,6ГЦ).

Аналіз. Розраховано для Со5НогМ3Оу45.0,3 НЬЮ: С, 64,44; Н, 5,32; М,12,02; 5, 6,88.

Одержано: С, 64,40; Н, 5,38; М, 11,76; 5, 6,72.

Приклад 85: Ізобутилаїйід 6-22-(2-метоксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієної|3,2-БІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти ре

ЩІ ІЙ сч щи

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-2-метоксиметилпіролідин-1-карбонілігієно|З3,2-б|піридину 2а ге з ізобутиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 845 і Св»СОз таким же чином, як це - раніше описано в Прикладі 1. "Н ЯМР (СОЗСМ) 5 8,53 (1М, д, 9У-5,3Гщ), 7,87 (1Н, с), 7,82 (ІН, Д, 9У-8,5Г4), 7,41 (ІН, д, 9-1,9ГЦ), 7,20 (1Н, дд, 9У-8,5, 1,9Гщ), 6,70 (ІН, д, 9У-5,5ГЦ), 4,38 (ІН, м), 3,85 (2Н, м), 3,65-3,41 (2Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,23 (2Н, т, 9-6,4Гц), 2,65 (ЗН, с), 2,15-1,94 (4Н гл, частково затемнений СОЗСМ), « 1,73 (1Н, м).

Аналіз. Розраховано для С о8НзіМ3О55.0,2 НьО: С, 64,03; Н, 6,03; М, 8,00; 5, 6,10. Одержано: С, 64,02; Н, З с 6,11; М, 7,79; 5, 5,89. "» Приклад 86: Ізобутилаїйід " 2-метил-6-(2-(2-гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієно|З,2-БІпіридин-7-ілокси|бензофуран-З-карбонової кислоти -і "р Ме й їде 5 бра о 7 м - Ж що 2 жи фут нн ши нн же

ГФ) Цю сполуку отримували з ізобутиламіду з 2-метил-6-(2-(2-метоксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти 85 обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі таЯа. "НН ЯМР (СО5СМ) 5 8,52 (1Н, д, 6во 9,5 ГЦ), 7,89 (1Н, с), 7,81 (ІН, д, уУ-8,5Гц), 7,42 (1Н, д, 9У-2,1Гц), 7,20 (1Н, дд, уУ-8,5, 21Гц), 6,78 (1Н, м), 6,71 (ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 4,29 (1Н, м), 3,94-3,63 (4Н, м), 3,22 (2Н, т, 9-64ГуЦ), 2,65 (ЗН, с), 2,22-1,95 (АН, м), 0,98 (БН, д, У-6,8ГЦ).

Аналіз. Розраховано для Со27НооМа3О5Бз: С, 63,89; Н, 5,76; М, 8,28; 5, 6,32. Одержано: С, 63,56; Н, 5,95;

М, 8,01; 5, 6,07. 65 Приклад 87: Ізобутиламід 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти

У Ж ри ЩІ а кі! ЗШ це й їй дя і К їй е І вх й Б Еее не р ня сн В. й пи кас

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-КК)-3-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|З3,2-Б|піридину 46 з ізобутиламідом б-гідрокси-2-метил-бензофуран-З-карбонової кислоти 835 і С8в2СОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1."Н ЯМР (СО5СМ) 5 8,53 (1М, д, У-5,5Гц), 7,88 (1Н, д, 9-3,0Гц), 7,82 (1Н, д,

У-8,5ГЦ), 7,41 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,20 (1Н, дд, У-8,5,2,3Гщ), 6,70 (2Н, д, 9-5,5ГЦ), 4,10-3,83 (ЗН, м), 3,73-3,58 (2Н, м), 3,33, 3,29 (ЗН, 25), 3,23 (2Н, т, У-6,8Гц), 2,65 (ЗН, с), 2,10-1,95 (2Н, м), 0,98 (6Н, д, У-6,6ГЦц).

Аналіз. Розраховано для С 27НооМа2О5З: С, 63,89; Н, 5,76; М, 8,28; 5, 6,32. Одержано: С, 63,83; Н, 5,95; М, 8,08; 5, 6,10.

Приклад 88: Ізобутиламід 2-метил-6-(2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонової кислоти сч й

Є к КУ і о яення ї рі вів ел ря те Кс. т че ще

Щ зи о іс ж 5 г й вс о

А ві ик

Цю сполуку отримували з ізобутиламіду 2-метил-6-(2-(3-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієноЇЗ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти 87 « 20 обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано для 14. "Н ЯМР (СОЗСМ/ДМСО-й6) 5 8,55 (1Н, 5, -в с 3У-5,6ГЦ), 7,94, 7,88 (1Н, 25), 7,81 (ІН, аа .-8,5ГцЦ), 7,46 (ІН, д, 9У-2,1ГЦ), 7,38 (1ІН, м), 7,20 (1Н, дд, 9У-8,5, 2,1Гщ), 6,76 (ІН, д, 9-5. 7ГЦ), 4,39 (1ІН, м), 3,94 (1Н, м), 3,74-3,51 (ЗН, м), 3,18 (2Н, т, 9У-6,5Гц), :з» 2,63 (ЗН, с), 2,07-1,86 (2Н, т, частково затемнений СОЗСМ), 0,96 (6Н, д, У-6,6Гц).

Аналіз. Розраховано для С 26Но;М3О55.0,5 СНоСі»: С, 59,37; Н, 5,27; М, 7,84; 5, 5,96. Одержано: С, 59,42; Н, 5,44; М, 7,86; 5, 5,99. -І Приклад 89(а): 6-Гідрокси-2-метилбензофуран о То др вн с Й ал: Ви

Цю сполуку отримували з б-метокси-2-метилбензофурану (1,00г, 6,17ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, с» як це раніше описано для 14 з одержанням безбарвного масла (690мг, 7595), що затвердіває при стоянні. "/Н

ЯМР (ДМСО-де) 5 9,32 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, У-8,3Гц), 6,80 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, У-8,3Гц), 6,37 (1Н, с), 2,35 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для СеоНаеО»: С, 72,96; Н, 5,44. Одержано: С, 72,72; Н, 5,43. 99 Приклад 89(Б5): 6-Ацетокси-2-метилбензофуран й - ПИ; з 1 ел во Ж І

Цю сполуку отримували з б-гідрокси-2-метилбензофурану (654мг, 4,41ммоль) обробкою ацетилхлоридом (0,41мл, 5,74ммоль) і триетиламіном (0,74мл, 5,30ммоль) таким же чином, як це раніше описано для 860 з одержанням цільового продукту, такого як масло (850мг) . "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,41 (1М, д, У-8,3Гц), 7,13 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, У-8,3,1,9Гц), 6,32 (1Н, с), 2,42 (ЗН, с), 2,30 (ЗН, с). бо Аналіз. Розраховано для С.44НіоОз: С, 69,46; Н, 5,30. Одержано: С, 69,02; Н, 5,44.

Приклад 89(с): Метил 6б-гідрокси-2-метилбензофуран-3-карбоксилат га а й

Р сво є ІЙ

Ре вх ЕЕ жилий

Цю сполуку отримували з б-ацетокси-2-метилбензофурану 895 (0,81г, 4,Зммоль) ацилюванням 70 оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою метанолом і КоСОз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 11а з одержанням твердої речовини бежевого кольору (607мг, 69965). "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 9,64 (1М, с), 7,62 (1Н, д, У-8,5Гц), 6,93 (1Н, д, У-1,9Гц), 6,78 (1Н, дд, У-8,5, 2,0Гц), 3,79 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С.44НіоО: С, 64,07; Н, 4,89. Одержано: С, 64,06; Н, 4,89.

Приклад 89(а9): Метил т 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-3-карбоксилат сс у да і ДЕ ня ї й тій з ее ї, й на В ще

ЩЕ ря ще ян о

ПилюМавтю. МУ

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(К)-З-метоксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 465 і) (707мг, 2,3вммоль) з метил б-гідрокси-2-метилбензофуран-3З-карбоксилатом 89с (565мг, 2,74ммоль) і С8в»СО»з о (3,10г, 9,53ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі з одержанням б5Омг (5895) твердої речовини кремового кольору. ТН яЯМР (ДМСО-ав) 6 8,57 (1М, д, 9У-5,3ГЦ), 8,07 (1ІН, с), 7,96 (ІН, д, і,

У-8,6Гц), 7,75 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,31 (1Н, дд, У-8,6, 2,0Гц), 6,74 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 4,10-3,85 (ЗН, м), 3,90 (ЗН, с), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,25 (ЗН, д, 9У-12,6Гц), 2,77 (ЗН, с), 2,15-1,95 (2Н,м). 3о Аналіз. Розраховано для С 24Но2Мооб5. 0,2 НьО: С, 61,31; Н, 4,80; М, 5,96; 5, 6,82. Одержано: С, 61,21; в

Н, 4,99; М, 5,90; 5, 6,68.

Приклад 89Хе): 6-(2-(3-Метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З3-карбонової кислоти « а в. з ее - в ОЙ я ж ай й не ние Екреліни ен д ніх кн о де жов Я у: о» МЕР" сю При перемішуванні до розчину метил 6-(2-(3-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбоксилату 89а (540мг, 1,1бммоль) в ТГФ/МеОНн/Меон (бмл, 1:1:1) додавали моногідрат гідроксиду літію (54мг, 1,29ммоль). Коли ов естер зникав при тонкошаровій хроматографії, органічні розчинники видаляли при зниженому тиску і водний залишок нейтралізували 2М НС. Тверду речовину білого кольору, яка осаджувалась, збирали фільтрацією і

Ф, сушили у вакуумі з одержанням бажаної кислоти (411мг, 8395). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 13,02 (1М, шо), 8,57 (1Н, ко д, 9у-5,3ГЦ), 8,05 (ІН, с), 7,94 (1Н, д, 9У-8,5ГЦ), 7,68 (1ТН, с), 7,25 (1Н, д, У-8,5ГЦ), 6,75 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 4,10-3,85 (ЗН, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,25 (ЗН, д, У-9,4Гу), 2,74 (ЗН, с), 2,15-1,95 (2Н, м). 60 Приклад 89: Циклопропіламід 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти б5

Вк

КО їх ей но я пе "зх СВЙ ск: РУ а. 70 "в. В

Кн Й

Цю сполуку отримували Кк! 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 89е (37мг, О,0в8ммоль) обробкою оксалілхлоридом (15мл, 0,17ммоль) і циклопропіламіном (5бмл, 0,81ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164, з одержанням твердої речовини білого кольору (1Змг, 3395). "Н

ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,57 (1М, д, 9У-5,1Гц), 8,19 (ІН, с), 8,06 (ІН, шс), 7,74 (1Н, д, 9У-6,1Гцщ), 7,65 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 9-6,1Гц), 6,71 (1Н, д, 9-1,8Гц), 4,10-3,80 (ЗН, м), 3,70-3,35 (2Н, м), 3,25 (ЗН, д, 9-131Гу), 2,86 (1Н, м), 2,59 (ЗН, с), 2,25-1,95 (2Н, м), 0,71 (2Н, м), 0,60 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 26Но2М3О55.0,1 гексан: С, 63,87; Н, 5,32; М, 8,40; 5, 6,41. Одержано: С, 63,61; Н, 5,51; М, 8,31; 5, 6,23.

Приклад 90: (2-Морфолін-4-ілетил)амід с 6-(2-(3-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти Ге) ей ;

Е Ме: тн се Я щ. (ав) я сяк Я сх ве Я со ал сх жі Й й зе то | В І ї- здій кн В сх

Цю сполуку отримували Кк! 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 89е « обробкою оксалілхлоридом і 2-(морфолін-4-іл)етиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі ба. й) с "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,57 (1М, д, У-5,1Гц), 8,06 (ІН, с), 7,97 (ІН, шс), 7,83 (1ІН, д, У-8,6Гц), 7,66 (1Н, ц с), 7,27 (1Н, д, У-8,3ГЦ), 6,71 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,20-3,95 (4Н, м), 3,70-3,35 (ІОН, м), 3,25 (ЗН, д, "» у-12,6Гц), 2,64 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,06 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С »29Нз2МаОв65.0,7 НьоО: С, 60,34; Н, 5,83; М, 9.71; 5, 5,55. Одержано: С, 60,67; Н, 5,92; М, 9.71; 5, 5,39. -і Приклад 91: Циклопропілметиламід -1 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти с Е Й В З З

Бе. Я в рак, да с- - НН ц а я че й оо до

Цю сполуку отримували Кк! 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 89е обробкою оксалілхлоридом і (амінометил)уциклопропаном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,55 (1Н, 5, 9-5,1Гц), 8,20 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,64 (1Н, 65 с), 7,22 (1Н, д, 9-8,3Гц), 6,69 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 4,10-3,80 (ЗН, м), 3,70-3,50 (2Н, м), 3,26 (ЗН, д, у-12,6Гц), 3,15 (2Н, м), 2,63 (ЗН, с), 2,20-1,95 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,45 (2Н, д, 9-7 ,1Гц), 0,25 (2Н, д, 9У-4,3Гц).

Аналіз. Розраховано для С 27Н2;Ма3О55.0,2 гексан.0,6НьО: С, 63,47; Н, 5,86; М, 8,87; 5, 6,01. Одержано: С, 63,54; Н, 5,88; М, 7,74; 5, 5,91.

Приклад 92: Пропіламід 6-(2-(3-метоксипіролідин-1-карбоніл/гієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти б. то ан

ШЕ

Ол се в

Цю сполуку отримували Кк! 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 89е обробкою оксалілхлоридом і 1-амінопропаном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ДМСО-465) 5 8,57 (1М, дд, уУ-5,6,1. ЗГЦ), 8,09 (ІН, м), 8,06 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,66 (1Н, д,

У-2,0ГЦ), 7,26 (1Н, дд, 9У-8,6, 2,0ГЦ), 6,72 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 4,08-3,82 (ЗН, м), 3,70-3,44 (2Н, м), 3,27-3,22 (БН, м), 2,62 (ЗН, с), 2,15-1,92 (2Н, м), 1,56-1,54 (2Н, м), 0,92 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С о26Но;Ма3О55.0,7 НьО.0О,3 МТВЕ: С, 62,01; Н, 6,06; М, 7,89; 5, 6,02. Одержано: С, с 29 61,82; Н, 6,07; М, 7,87; 8, 5,97. о

Приклад 93: 2-Гідроксиетиламід 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|З3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти зо ше ЩА

Ще А НК зу сія зн ї- я Усно ї-

І же Щ « зд це - с Цю сполуку отримували Кк! й 6-(2-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|Іпіридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 89е "» обробкою оксалілхлоридом і 2-аміноетанолом таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 164. "Н ЯМР (ДМСО-4в) 5 8,57 (1Н, 6, 9У-5,6ГцЦ), 8,06 (ІН, с), 8,00 (ІН, т, 9-5,3Гцщ), 7,82 (1Н, д, У-8,6Г4), 7,66 (1Н, д, дЕ2,3К4), 7,26 (1Н, дд, 9У-8,32,3ГЦ), 6,72 (1Н, д, 9У-5,3Гщ), 4,76 (ІН, м), 4,10-3,82 (ЗН, м), 3,67-3,59 (2Н, -і м), 3,55 (2Н, т, У-6,1Гу), 3,37 (2Н, т, У-6,1Гц), 3,27, 3,24 (ЗН, 25), 2,63 (ЗН, с), 2,06 (2Н, м). -1 Приклад 94: Метиламід 2-етил-6-І(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-БІпіридин-7-ілокси|бензофуран-3-карбонової кислоти

ВОЯКИ о НН Й о й щі Боні ще. че же Щи ши ж 29 К я Ек се о регі л в су ще ще тя я ко з де З УНИТЕа ть х

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієноЇЗ,2-б|піридину Те (114мг, 60 Од4бммоль) з метиламідом б-гідрокси-2-етилбензофуран-3-карбонової кислоти 14с (120мг, 0,55ммоль) і СЗ2СО3 (594мг, 1,82ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням бОмг (3095) твердої речовини жовто-коричневого кольору. ІН ЯМР (ДМСО-де) 5 8,49 (1Н, д, У-5,6Гщ), 8,00 (1Н, д, 9У-4,6Гуц), 7,89 (ІН, с), 7,82 (1Н, д, У-8,6ГЦ), 7,67 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, 9У-8,6Гцщ), 7,03 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, -5,6ГЦ), 3,99 (ЗН, с), 3,04 (2Н, к, У-7,6Гц), 2,81 (ЗН, д, 9У-4,6Гц), 1,28 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ). бо Аналіз. Розраховано для С 23НооМаОз5. 0,1 Гексан .0,3. НьЬО: С, 63,48; Н, 4,97; М, 12,55; 5, 7,18.

Одержано: С, 63,40; Н, 5,07; М,12,28; 5, 7,15.

Приклад 95: Метиламід 2-етил-6-(2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти вих БЕ лесі г

М оди янв Ен ж М З 10 іс, склі шамтания мий

Цю сполуку отримували Кк! метиламіду 2-етил-6-(2-(3-метоксипіролідин-1-карбоніл)тієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової //- кислоти 14 обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано для 14. ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,56 (1М, д, 9У-5,3К4), 8,07 20 (ІН, с), 8,00 (1Н, д, 9-4,1Гуц), 7,82 (1Н. д, 9У-8,6Г/), 7,68 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,25 (1Н, дд, У-8,6,2,0Гщ), 6,73 (ІН, д, 9-5,3ГЦ), 5,07 (1Н, т, 9У-3,5ГЦ), 4,35 (ІН, м), 3,97 (1ІН, м), 3,86-3,46 (ЗН, м), 3,03 (2Н, к,

У-7,6ГЦ), 2,80 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 2,10-1,80 (2Н, м), 1,27 (ЗН, т, 9У-7,6ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С 24НозМазОв5е5. 0,5 НьО: С, 60,74; Н, 5,10; М, 8,86; 5, 6,76. Одержано: С, 60,79; 25 Н, 5,24; М, 8,61; 5, 6,69. см

Приклад 96: Метиламід Го) 2-етил-6-(2-((5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти

Я со зо НО дня о зі М ї; й о Щ Я с

ЩЕ: дося СА й ле у 35 хі іже В і ; - ще р: с . Як у. ні

Й са Я І, Б й й « 40 і 2 с Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2|((К)-2-метоксиметилпіролідин-1-карбонілітієно|З3,2-б|Іпіридину 2а "з з метиламідом б-гідрокси-2-етилбензофуран-3-карбонової кислоти 14с і Св2СО» таким же чином, як це описано " раніше. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5.57 (1Н, 5, 9-5,5Гц), 8,03 (1ІН, с), 8,01 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,67 (1Н, д, 9У-2,1ГЦ), 7,25 (1Н, дд, 9У-8,7,2,1Гц), 6,73 (1Н, д, 9У-5,5ГЦ), 4,31 (1ІН, м), 3,92-3,77 (2Н, м), 3,58-3,45 45 (2Н, м), 3,27 (ЗН, с), 3,04 (2Н, к, 9-7,5Гц), 2,82 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 2,06-1,85 (АН, м), 1,26(ЗН, т, 9-7,5ГЦ). і Аналіз. Розраховано для С 26Н27Ма3О55.0,5Н20.02 МТВЕ С, 62,34; Н, 5,89; М, 8,08; 5, 6,16. Одержано: С, -і 62,38; Н, 5,86; М, 7,97; 5, 6,15.

Приклад 97: Метиламід о 2-етил-6-(2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл)гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової

ОО 050 кислоти й

Фе Же ве їй ий Як в. Ї й Кай р ля Ка 60 : й вени ві Б дк, і І: а

Цю сполуку отримували Кк! метиламіду 2-етил-6-(2-(2-метоксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієноЇЗ,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонової кислоти бо 95 обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано для 14. ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,56 (1М, д, 9У-5,3Гу),

8,01 (2Н, м), 7,82 (1ІН, д, У-8,6ГцЦ), 7,68 (ІН, с), 7,25 (1Н, дд, У-8,3, 2,0Гщ), 6,73 (1ІН, д, У-5,1Гц), 4,82 (ІН, м), 4,20 (ІН, М), 3,92-3,47 (4Н, М), 3,04 (2Н, К, 9-7. 6Гц), 2,81 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 2,08-1,83 (4Н, м), 1,26 (ЗН, т, 9У-7,6Гц).

Аналіз. Розраховано для С о5Но5Ма3О55.1Н20: С, 60,35; Н, 5,47; М, 8,45; 5, 6,44. Одержано: С, 60,59; Н, 5,47; М, 8,28; 5, 6,20.

Приклад 98: Метиламід 6-(2-(азетидин-1-карбоніл)тієноЇЗ,2-В|піридин-7-ілокси|-2-етилбензофуран-3-карбонової кислоти то АН, деки БУ онніннека схяій Мессі жк 720 Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|3,2-б|піридину 2542 з метиламідом б-гідрокси-2-етилбензофуран-З-карбонової кислоти 14с і С852СОз таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 1."Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,56 (1Н, 5, У-5,6Гц), 7,99 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,67 (ІН, д, 9-2,0Гщ), 7,25 (ІН, дд, 9У-8,6,2,3ГЦ), 6,72 (ІН, д, и-5,ЗГщ), 4,62 (2Н, т, 9У-7,8Г), 411 (2Н, т, с дво -7,8Гц), 3,04 (2Н, к, 9У-7,6Гц), 2,81 (ЗН, д, У-4,6Гц), 2,35 (2Н, р, 9У-7,7Гц), 1,26 (ЗН, т, У-7,6Гц).

Аналіз. Розраховано для С »23Н24М3О045.0,3 НьО: С, 62,65; Н, 4,94; М, 9,53; 5, 7,27. Одержано: С, 62,66; Н, і) 4,84; М, 9,47; 5, 7,52.

Приклад 99: Метиламід 6-І(тієно(3,2-б|піридин-7-ілокси|-2-метилбензофуран-З-карбоновоїкислоти

ЩІ о то Де с м | «в) пері щу -Е

ПЕВ дн со

Ме ГІ нь

Ще шен сад сть ній й - й і сей ре а | -

БА тт ся КО | | | | «

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлортієно|З3,2-в|піридину з метиламідом б-гідрокси-2-метилбензофуран-З-карбонової кислоти 12с і С8в»СО»з таким же чином, як це раніше описано в ші с Прикладі 1. "Н ЯМР (СО5СМ) 5 8,48 (1 На, 9-5,3ГгцЦ), 7,91 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 7,84 (1Н, д, У-8,6Гц), 7,53 (1Н, з» д, У-5,6ГЦ), 7,41 (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,20 (ІН, дд, 9У-8,6, 2,0ГЦ), 6,62 (ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 6,60 (1Н, рт), 2,91 (ЗН, д, У-4,6Гц) 2,66 (ЗН, с).

Приклад 10д(а): Метил 2-метил-6-(гієно|З3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбоксилат зл т зедсх ЦК В 7 п'я і й а : Б ятя во Я: іс іФ) Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлортієноЇЗ,2-в|піридину З метил ко б-гідрокси-2-метилбензофуран-3-карбоксилатом 89с і Св»СОз таким же чином, як це описано раніше. "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,48 (1Н, 5, 9У-5,3ГЦ), 7,99 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,74 (1ІН, д, 9У-5,6Гц), 7,56 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 7,29 60 (1Н, д, У-2,0Гц), 7,16 (1Н, дд, 9-86, 2,9Гц), 6,53 (1Н, д, У-5,3Гц), 3,96 (ЗН, с), 2,79 (ЗН, с).

Приклад 100: 2-Метил-6-(гієно|З3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти б5

- чив п: ще Кові «В З тю Вин

Цю сполуку отримували з метил 2-метил-6-(тієно|3,2-б|Іпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбоксилату 100а таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 89е. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 12,95 (1М, шс), 8,50 (1Н, д,

У-5,3Гц), 8,15 (ІН, д, 9У-5,5ГцЦ), 7,97 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 7,69 (1Н, д, 9У-2,1Гщ), 7,59 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 7,26 9 (ІН, дд,У-8,5, 2,1Гц), 6,64 (1Н, д, -5,5ГЦ), 2,74 (ЗН, с).

Приклад 101: 2-Метил-6-(тієно|3,2-БІпіридин-7-ілокси|бензофуран-3-карбонілхлорид зим Кк рт дай пас и я ня же ШК

При перемішуванні до суспензії 2-метил-6-|тієно|3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти 100 (800мг, 2,33ммоль) в СНСІз (20мл) додавали тіонілхлорид (85О0мкл, 11,бммоль) та каталітичну кількість «У ДМФ. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 502С протягом З годин перед тим як видалити летючі о речовини при зниженому тиску. Неочищений залишок розтирали з МТВЕ з одержанням хлорангідриду у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 8,81 (1Н, 5, 9У-6,6Гц), 8,57 (1Н, д, 9У-5,6Гу), со 8,03 (1Н, д, уУ-8,6Гщ), 7,86 (ІН, д, У-2,0Гц), 7,82 (1Н, д, уУ-5,6Гц), 7,39 (1ІН, дд, У-8,6, 2,0Гщ), 7,06 (ІН, Мк д, У-6,3Гц), 2,76 (ЗН, с).

Зо Приклад 102: (6-Морфолін-4-ілпіридин-З-іл)дамід 2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти п б « в | ї ЕЙ т с до Й де вк я й | Шо. яке - НЕ

Н Не що и: й де ий - як с. й (95) я В

К щи й г (ав) 50 и зг са іі

Розчин 2-метил-6-І(тієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонової кислоти 100 (7Омг, 0,215ммоль), б-морфолін-4-ілпіридин-3-іламіну (77мг, О0,4Зммоль), НАТО (16Змг, 0,4Зммоль) та діїзопропілетиламіну (75рі, о О,4Зммоль)перемішували в ДМФ (2мл) при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин. Потім суміш додавали краплями до розчину холодного водного Мансо з, в результаті чого утворювався осад, який іме) збирали фільтрацією. Цю речовину очищали на силікагелі, використовуючи градієнт метанолу від О до 595 в суміші 1:11 етилацетату та дихлорметану як елюенту з одержанням 77мг (7490) твердої речовини павандового бо кольору. "Н ЯМР (СОЗСМ) 5 8,50 (ІН, 5, 9-5,3Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-2,5Гц), 8,29 (1Н, с), 7,92-7,88 (ЗН, м), 7,54 (1Н, д, 9У-5,3 Гц), 7,45 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,23 (ІН, дд, У-8,6, 2,0Гц), 6,78 (1Н, д, 9У-91Гц), 6,64 (1Н, д, У-5,9ГЦ), 3,76 (4Н, т, У-4,9Гц), 3,44 (АН, т, 9У-4,9Гц), 2,72 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С о6Но2МАО,З: С, 64,18; Н, 4,56; М,11,52; 5, 6,59. Одержано: С, 64,42; Н, 4,77;

М,11,32; 5, 6,50. 65 Приклад 103: (2-Морфолін-4-ілетил)амід 2-метил-6-І(гієно|З3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти ще ре й й: є ях - хвої ВН, сан Бе в Шк ю Є | | '

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-І(гієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти 100 та 2-(морфолін-4-іл)етиламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 102. "Н ЯМР (СО5СМ) 5 8,50 (1Н, 5,

У-5,3ГЦ), 7,92 (ІН, д, 9У-5,6Гц), 7,89 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,54 (1Н, д, 9У-5,6Гщ), 7,42 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,23 79 (1Н, дд, 94-86, 2,3Гц), 6,83 (ІН, шм), 6,63 (ІН, д, 9-5,6Гц), 3,65 (4Н, т, 9-4,6Гц), 3,51 (2Н, к, 9-61Гу), 2,69 (ЗН, с), 2,59 (2Н, т, У-6,1Гу), 2,50 (4Н, шм).

Аналіз. Розраховано для С 23НозМ3О0,5.14 НьЬО . 0,05 СНоСІ»: С, 5928; Н, 5,59; М, 9,00; 5, 6,87.

Одержано: С, 59,18; Н, 5,23; М, 8,99; 5, 6,74.

Приклад 104:(2-(6-Фтор-1Н-індол-З3-іл)етил|амід 2-метил-6-(тієноЇ3,2-вІпіридин-7-ілокси)бензофуран-3З-карбонової кислоти ау вия ше

А: я. се с ї Я Фо сх т

Є КЕ М: я іо ска ще вн й их

ТА : Б; 4 ій й ЕТ со ой о

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-Ітієно|З,2-рБ|Іпіридин-7-ілокси|бензофуран-З-карбонової кислоти 100 та «9 2-(в-фтор-1Н-індол-3З-іл)летиламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 102. "Н ЯМР (СО5СМ) 5 8,48 (1М, д, 9У-5,6ГЦ), 7,91 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 7,63-7,59 (2Н, м), 7,54 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 7,38 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,17 - (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 7,14 (ІН, т, 9-2,3ГщЩ), 7,11 (ІН, д, уУ-2,3ГЦ), 6,85 (ІН, м), 6,65 (ІН, шм), 6,61 (ІН, д, ї"їй- -5,6Гу), 3,69 (2Н, к, У-7,1Гц), 3,06 (2Н, т, 9У-7,1Гц), 2,57 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 27Н2ОМа5О35БЕ.0,7 НьО: С, 65,10; Н, 4,33; М, 8,44; 5, 6,44. Одержано: С, 65,04;

Н, 4,42; М, 8,34; 5, 6,40. «

Приклад 105: Бутиламід 2-метил-6-(тгієно|3,2-б|Іпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбоновоїкислоти 70 і н- с У рости ну з :» най 0 М с» сшнне не г й айс ЧЖТ сок ч- КЗ о 50 МТ

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-І(гієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти 100 та сю бутиламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 102. "Н ЯМР (СОЗСМ) 5 8,48 (1Н, 5, 9У-5,3Гц), 7,91 (1Н, д, 3-5,6Гщ), 7,81 (ІН, д, У-8,6Гц), 7,53 (1Н, д, 9У-56ГЩ), 7,41 (ІН, д, 4-2,3Гщ), 7,20 (ІН, дд, -8,6, 2,3Гц), 6,62 (1Н, д, 9У-5,3ГЦ), 6,62 (ІН, шм), 3,40 (2Н, к, 9У-6,9Гцщ), 2,65 (ЗН, с), 1,60 (2Н, м), 1,42 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, У-7,3Гц).

ГФ) Приклад 106: (5-Феніл-|1,3,АЧтіадіазол-2-іл)амід юю 2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти 60 б5 не не ік ан пий 70 й р р і Р; І:

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-І(гієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти 100 та 19 Б-феніл-І1,3,4)гіадіазол-2-іламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 102. "Н ЯМР (С0О53СМ/СО3500) 5 8,45 (1М, д, 9-5,6Гц), 8,00-7,95 (4Н, м), 7,52-7,50 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, 9У-2,3Гщ), 7,25 (1Н, дд, -8,6, 2,3Гц), 6,66 (1Н, д, У-5,3Гц), 2,76 (ЗН, с).

Приклад 107: 2-МК4-Піридил)метиліамід /2-метил-6-(тієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-3З-карбонової кислоти ов як Ка Ей й ех, 2 зв в. о дати со зо з, ЗА о

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-І(гієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-3-карбонової кислоти 100 та 4-(амінометил)піридину аналогічно тому, як це описано в Прикладі 102. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,68 (ІМ, т, і. 3-5,6Гц), 8,53 (2Н, д, 9У-5,3ГЦ), 8,50 (1ІН, д, 9У-5,3ГЦщ), 8,15 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 7,88 (ІН, д, 9У-8,3ГЦ), 7,68. зч- (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,60 (ІН, д, 9У-5,6Гцщ), 7,36 (2Н, д, 9У-5,6ГЦ), 7,27 (1Н, дд, 9-86, 2,3Гцщ), 6,62 (1Н, д, )е5,3Гц), 4,53 (2Н, д, 9-6,1Гц), 2,67 (ЗН, с). -

Аналіз. Розраховано для С 23Н47Ма3О35.0,4НьЬО: С, 65,36; Н, 4,25; М, 9,94; 5, 7,59. Одержано: С, 65,33; Н, 4,21; М, 9,92; 5, 7,49.

Приклад 108: (2--4-Сульфамоїлфеніл)етилі|амід « дю 2-метил-6-(тієно|3,2-р|піридин-7-ілокси)бензофуран-З-карбонової кислоти -о с Я щі з СИН І М чай дк дк етва нії ДЕ В з М яна о свт се о 50 де

Суспензію 2-метил-6-(тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонілхлориду 101 (100мг, 0,29ммоль) в с» ДМФ (мл) додавали краплями до розчину 2-(4-сульфамоїлфеніл)етилі|аміну (11бмг, О,58ммоль), триетиламіну (вОмкл, 0,58ммоль) та диметиламінопіридину (5мг) в ДМФ (2мл) при 50С. Одержаний розчин жовтого кольору перемішували при 502С протягом 2 годин, потім додавали до охолодженого льодом водного розчину бікарбонату натрію. Одержаний осад збирали фільтрацією, промивали водою і сушили на повітрі. Фільтрат екстрагували двічі

ГФ) етилацетатом. Екстракти промивали 1М Маон, потім об'єднували з раніше отриманою твердою речовиною і кю сушили над МазоО, і концентрували до сухого залишку. Залишок розтирали з МТВЕ, потім з ЕЮАс з одержанням 49мг (33956) твердої речовини кремового кольору. "Н ЯМР (СО5СМ) 5 8,48 (1Н, 5, 9-5,3ГЦ), 7,91 (1Н, д, во У-5,6ГЦ), 7,81 (ІН, д, 9У-8,3ГцЦ), 7,64 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,54 (1Н, д, 9У-5,3Гцщ), 7,48 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 7,39 (ІН, д, 9У-2,0ГЦ), 7,16 (1Н, дд, У-8,6,2,0Гц), 6,68 (ІН, шм), 6,62 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 5,62 (2Н, шс), 3,69 (2Н, к, У-6,8Гу), 3,04 (2Н, т, У-6,8Гц), 2,57 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 20Н24М53О552.0,9Н20.0,4 ЕЮАс: С, 57,15; Н, 4,69; М, 7,52; 5, 11,47. Одержано:

С, 57,15; Н, 4,42; М, 7,60; 5, 11,55. 65 Приклад 109: (2-Ізопропоксиетил)амід /2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-В|піридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти й їй 7 т я Тк т й ий ей ще р ши ей г ТЕЖ

Р нд ев тю Же

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-ІгієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонілхлориду 101 та 2-(ізопропокси)етиламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 108. "Н ЯМР (СОЗСМ) 5 8,49 (1Н, 5,

У-5,6ГЦ), 7,91 (ІН, д, 9У-5,6Гц), 7,82 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,54 (1Н, д, 9У-5,6ГщЩ), 7,41 (1Н, д, 9У-2,3Гц), 7,20 т (ІН, дд, У-8,6, 2,3Гц), 6,67 (1ІН, шм), 6,63 (1ТН, д, 9У-5,3ГЦ), 3,8-3,51 (5Н, м), 2,66 (ЗН, с), 1,15 (6Н, д, 3-6,1Гуц). Аналіз. Розраховано для С 22Но2М2О,5: С, 64,37; Н, 5,40; М, 6,82; 5, 7,81. Одержано: С, 64,35; Н, 5,51; М, 6,76; 5, 7,74.

Приклад 110: (2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етил|амід 2 2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти : зай «об Ко ДВ. соти БИЙ пре о ще х о: щ тя кет «в)

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-ІгієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонілхлориду 101 та со 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 108. "Н ЯМР (СОЗСМ) 5 8,49 (1М, д, 9-5,6ГЦ), 7,91 (1ІН, д, 9У-5,3Гц), 7,85 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,61 (ІН, шм), 7,53 (ІН, д, У-5,6Гц), 7,40 (ІН, д, ї-

У-2,0ГЦ), 7,20 (1Н, дд, 9У-8,6, 2,3Гц), 6,63 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 3,61-3,53 (1Н, м), 3,45-3,40 (1Н, м), 3,05-3,00 їч- (ІН, м), 2,67 (ЗН, с), 2,42-2,36 (1Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,18 (ІН, к, У-8,8ГцЦ), 2,05-1,95 (1Н, м, частково перекривається СОЗСМ), 1,87-1,66 (5Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 245Но5Ма3О35.0,5 НьоО: С, 64,84; Н, 5,90; М, 9,45; 5, 7,21. Одержано: С, 64,73; Н, 5,94; М, 9,41; 5, 6,98. «

Приклад 111: (5-Метил-1Н-піразол-З-іл)амід пт) с 2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти з» ще. св Ко ох Я "Ко АЕН тр: о ОНИ І

СЕ. М й -1 мив. пе

Ії, Сай Е шах й ще я я зе І й о 50 з. рееЯея ян сю аа й.

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-ІгієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонілхлориду 101 та іФ) (Б-метил-1Н-піразол-3-іл)аміну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 108. "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 12,09 (1М, ко ше), 10,45 (1Н, с), 8,50 (ІН, д, 9У-5,6ГцЦ), 8,14 (1ІН, д, 9У-56Гуц), 7,77 (1ІН, д, У-8,6ГцЦ), 7,65 (1Н, д,

У-2,3ГЦ), 7,59 (1Н, д, 9У-5,3Гщ), 7,24 (1Н, дд, У-8,3, 2,0Гц), 6,64 (1Н, д, 9У-5,6Гц), 6,39 (1Н, ше), 2,64 (ЗН, 60 с),2,23 (ЗН, с).

Приклад 112: (3-Морфолін-4-ілпропіл)амід 2-метил-6-(тієноЇЗ3,2-В|піридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти б5 и, Шо тій їх й сь | чі З І Бе у. й шк ни рот Й те тр ри- 70 Ка й

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-(тієно|3,2-б|Іпіридин-7-ілокси|Їбензофуран-З-карбонілхлориду 101 та 3-(морфолін-4-іл)/пропіламіну аналогічно тому, як це описано в Прикладі 108. "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 8,50 (1М, д, 3У-5,6ГЦ), 8,14 (1ІН, д, У-5,6Гц), 8,07 (ІН, шм), 7,80 (1Н, д, 9У-8,6Гц), 7,64 (1Н, д, 9У-2,0ГЦ), 7,59 (1Н, д, т У-5,6ГЦ), 7,24 (1Н, дд, 9У-8,3, 2,0Гцщ), 6,61 (1Н, д, У-5,6ГцЦ), 3,56 (4Н, шм), 3,35-3,27 (4Н, м), 2,63 (ЗН, с), 2,36 (4Н, шм), 1,73 (2Н, шм).

Приклад 113: (1Н-Індол-5-іл)амід 2-метил-6-(тієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)бензофуран-3-карбонової кислоти

Ще ач прасок» - свв

Я хі т й вм ях ца ї тай і інн с й Соя о пост я й о ва о со

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-ІгієноІЇ3,2-б|піридин-7-ілокси|Їбензофуран-З3-карбонілхлориду 101 та 5-аміноїндолу аналогічно тому, як це описано в Прикладі 108. ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 6 11,04 (1М, д, с), 9,96 (1Н, - с), 8,52 (1Н, д, 9У-5,6ГцЦ), 8,15 (1ІН, д, 9У-5,3ГЦ), 7,97 (ІН, с), 7,83 (1Н, д, У-8,3ГЦ), 7,69 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,60 (ІН. д, 9У-5,6ГцЦ), 7,36 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, 9У-2,8ГЦ), 7,27 (1Н, дд, --8,6, 2,3ГцЦ), 6,64 (1Н, д, -5,3Гу), 6,41 (1Н, т, У-2,5ГЦ), 2,69 (ЗН, с).

Приклад 1 14(а: 2-(Гідроксиметил)-7-хлортієно|3З,2-В|піридин « с ї м З

Літієву сіль 7-хлортієно|3,2-бІ|Іпіридин-2-карбонової кислоти (2,0г, 9,1ммоль) розчиняли в розчині ДМФ (10мл) та хлороформі (5Омл). Карбоксилат обробляли тіонілхлоридом (2,0мл, 27,Зммоль) і кип'ятили протягом - однієї години. Одержаний хлорангідрид охолоджували до кімнатної температури і додавали краплями до -І розчину борогідриду натрію (0,7г, 18,2ммоль) в ДМФ (10мл) при 02С. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 2 годин і реакцію зупиняли за допомогою концентрованої НСІ. Реакційну суміш о нейтралізували Маон і змішували з МТВЕ, насиченим розчином солі та Мо5О). Сирий продукт розтирали з о 20 МТВЕ, що забезпечувало одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої реовини бежевого кольору (0,77, 4095): "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 8,58 (1М, д, 9-5,1ГЦ), 7,51 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 7,47 (1Н, с), 5,94 с» (1Н, т, У-5,6Гц), 4,84-4,82 (2Н, м); МС т/:2 200 (МАН).

Приклад 114(Б): 7-Хлор-2-(2-(піролідин-1-іл)|Івевтоксиметил)тієноїЗ,2-в|піридин а

Й. об ст Ле бо Суміш 2-(гідроксиметил)-7-хлортієно|З3,2-8|піридину 1144 (0,35г, 1,в8ммоль), гідрохлориду 1--2-хлоретил)піролідину (З31г, 18ммоль), бензилтриетиламонійброміду (0,2г, О,7ммоль) та 19М гідроксиду натрію (1Омл) в толуолі кип'ятили протягом трьох годин. Реакційну суміш буферизували 5095 насиченим розчином бікарбонату натрію і обробку здійснювали етилацетатом, насиченим розчином солі та сульфатом магнію. Сирий б продукт очищали на силікагелі (100г), використовуючи 2-7906 метанол-хлороформ з 0,195 гідроксидом амонію, що приводило до одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла бурштинового кольору (0,38Гг,

6296): "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 8,62 (1Н, д, 9У-5,0ГЦ), 7,58 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 9У-5,1Гц), 4,86 (2Н, с), 3,62 (2Н, т, 9-6,0Гц), 2,64 (2Н, т, 9У-5,8Гц), 2,49-2,47 (АН, м), 1,67-1,63 (АН, м); МС т/2 297 (МЕН).

Приклад 114: Метиламід 2-метил-6-(2112-(піролідин-1-іл)етоксиметилітієної3,2.Біпіридин-7-ілокси)бензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти

К А й зн «ій й о пк 70 поси 3, 7. ста

КЕШ се ех и еф : щі. 3; ера десни В

Цю сполуку отримували з 7-хлор-2-(2-піролідин-1-ілетоксиметил)-тієно|З,2-Б|- піридину 1146. (15Омг, 0О,5іммоль), метиламіду б-гідрокси-2-метилбензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти та (123мг, 0,5бммоль) та карбонату цезію (497мг, 01,53ммоль) таким же чином, як описано у Прикладі 1, з одержанням твердої речовини бежевого кольору (0,1г, 41965): ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 8,48 (1Н, д, уУ-5,3ГЦ), 8,28 (1Н, к, 9У-4,5Гц), 720 7,92 (1Н, д, 9У-2,3ГЦ), 7,84 (1ІН, д, У-8,9ГЦ), 7,51 (1ТН, с), 7,30 (ІН, дд, --2,3, 8,9Гц), 6,63 (1Н, д,

У-5,6ГЦ), 4,82 (2Н, с), 3,60 (2Н, т, 9У-6,0ГЦ), 2,82 (ЗН, д, 9-4,5ГЦ), 2,64-2,60 (5Н, м), 2,47 (4Н, шо), 1,66-1,63 (4Н, м); МС т/2 482 (МН).

Аналіз. Розраховано для С 25Н27М3О352.0,3 НьО: С, 61,65; Н, 5,71; М, 8,63; 5, 13,17. Одержано: С, 61,55; сч дб Н, 571; М, 8,47; 5, 12,97.

Приклад 115(а): 7-Хлор-2-(піролідин-1-ілметил)тієно|З,2-в|піридин о

С. ! сс Ще. о моя й й ІНЬ й і пишні з чих зб Я о ол кое Ще я с

Розчин 2-(гідроксиметил)-7-хлортієноЇЗ,2-Б|піридину 114а (100мг, О,бммоль) в дихлоретані обробляли м триетиламіном (0, 08мл, О,55ммоль) та мезилхлоридом (0,04мл, 0,55ммоль). Прозорий розчин перемішували протягом ЗО хвилин і обробляли піролідином (0,12мл, 1,5ммоль). Через годину реакційну суміш виливали в 595 ї- розчин бікарбонату натрію і обробку здійснювали за допомогою дихлорметану, насиченого розчину солі та сульфату магнію. Сирий продукт (167мг масла зеленуватого кольору) очищали на силікагелі (1мм пластина), використовуючи 2965 метанол-хлороформ з 0,190 гідроксидом амонію, що приводило до одержання вказаної у « заголовку сполуки у вигляді у вигляді прозорого масла (71мг, 5695): "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ) 5 8,58 (1Н, д, де5,1ГЦ), 7,51-7,49 (2Н, м), 3,96 (2Н, с), 2,56 (4Н, шо), 1,75-1,72 (4Н, м); МС т/2 253 (МАН) 7. не) с Приклад 115: Метиламід "» 2-метил-6-(2-Іпіролідин-1-ілметилігієноЇ3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|бІгіофен-З-карбонової кислоти и тіятЕ й. пд й - І сич Аж ех Неси як вй М з в о «В (9) ханнідсне дк ЗЕ і сік БЕ ж же с» я

Цю сполуку отримували з 7-хлор-2-(піролідин-1-ілметил)тієно|З,2-Б|піридину 1154, метиламіду б-гідрокси-2-метилбензо|БІгіофен-З-карбонової кислоти 14 та карбонату цезію таким же чином, як описано у о Прикладі 1. "Н-ЯМР (ДМСО-4ав, 400МГцЦ) 5 8,44 (ІН, д, 9-5,3ГЦ), 8,27 (1Н, к, 9-4,6ГЦ), 7,91 (1Н, д,

У-2,3ГЦ), 7,83 (1Н, д, У-8,6ГцЦ), 7,43 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 9-2,3, 8,6Гц), 6,60 (ІН, д, У-5,6Гц), 3,93 (2Н, по с), 2,82 (ЗН, д, 9У-4,8Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,54 (4Н, шо), 1,72 (4Н, с); МС т/2 438 (МАН)".

Аналіз. Розраховано для С 23Ноз3Ма3О»об»: С, 63,13; Н, 5,30; М, 9,60; 5, 14,66. Одержано: С, 62,75; Н, 60 538; М, 9,35; 5, 14,39.

Приклад 116: Метиламід 6-(2-(диметиламінометил)/гієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)-2-метилбензої|б|гіофен-3-карбонової кислоти б5

Ба ві їі їв ій; вай а щ да Об бі ск В т Й сш, с Ко. й Го ші й, ЯМА я е х ж й КЕ ; Е

Цю сполуку отримували з метиламіду 7-хлор-2--(диметиламінометил)тієноїЗ,2-б|піридину, б-гідрокси-2-метилбензо|БІгіофен-З-карбонової кислоти 14 та карбонату цезію таким же чином, як описано у

Прикладі 1,1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 8,45 (1Н, д, 9У-5,3Гц), 8,27 (1Н, к, 9У-4,5ГцЦ), 7,92 (1Н, д, 9У-2,3Гу), 72 7,83 (1Н, д, У-8,8ГЦ), 7,44 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, У-2,3, 8,9Гц), 6,62 (1Н, д, У-5,3Гц), 3,75 (2Н, шо), 2,82 (ЗН, д, --4,5Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,24 (6Н, с); МС т/2 412 (МАН);

Аналіз. Розраховано для С 24Н24М5О0252.0,3 НьО: С, 60,49; Н, 5,22; М,10,08; 5, 15,38. Одержано: С, 60,47;

Н, 5,01; М, 9.76; 5, 15,09.

Приклад 117(а): Метил 2-метил-6-((2-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)тієно| 3,2-Б|піриди н-7-іл|Іокси)бензо|бІгіофен-3-карбоксилат ша сч все. - НВ З я ож ж інн Ф пунк ре ду дні Куля рик Бк тей те Н о

Цю сполуку отримували в результаті реакції метил б-гідрокси-2-метилбензо|Б|гіофен-З-карбоксилату 11а «9 (200мг, 0,9Оммоль) з 7-хлор-2-(1 -метил-МЧ-імідазол-2-іл)тієно|З3,2-В|Іпіридином Те (188мг, 0,75ммоль) і Св»СО»з (1,22г, З,75ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого -

Зв Кольору (200мг, 5196). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,52 (1Н, д, уУ-5,46Гц), 8,38 (1Н, д, 9У-9,04Гц), 8,02 (ІН, |ч д, У-2,26ГЦ), 7,89 (1Н, с), 7,40 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, У-5,46Гц), 3,98 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с).

Приклад 117(Б): 2-Метил-6-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З,2-В|піридин-7-іл)окси)бензо|бІгіофен-З-карбонової кислоти « :» я яв й Це. І, -І я. ; Я ї Є Си її; с о Цю сполуку отримували взаємодією метил о 20 2-метил-6-Щ2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси)бензо|Б)гіофен-З-карбоксилату 117а (200мг, О,4бммоль) з ГІОН.НоО (192мг, 4,бммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 11с, з с» одержанням твердої речовини жовтого кольору (165мг, 8595). "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц): 5 8,57 (1Н, д, 3-5,46Гц), 8,45 (1ІН, д, У-8,85Гц), 8,00 (2Н, с), 7,53 (ІН, с), 7,40 (1Н, дд, 9У-2,35, 8,95ГЦ), 7,22 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, У-5,46ГЦ), 4,00 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с). й й

Приклад 117: Циклопропіламід

ГФ) 2-метил-6-ЩЧ2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-5|-піридин-7-іліокси)бензо|б)гіофен-З-карбонової кислоти іме) 60 б5

"а зай я 4. у І "Ту пжа, «Шен Шо

До розчину 2-метил-6-ЩЦ2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З3,2-в|піридин-7-іл|окси)бензої|б|тіофен-3-карбонової кислоти 15..117Ь (75мг, О0,18ммоль) в ДМФ (1,5мл) при 02С додавали М,М-дізопропілетиламін (бвмкл, 0О,39ммоль) та НВТУ (100мг, 0,27ммоль). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при 09С, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш виливали на НО (25мл) і осад збирали вакуумною фільтрацією. Фільтрувальний папір екстрагували сумішшю СНоСі» (1Омл) та Меон (1Омл). Розчин концентрували і сиру суміш очищали хроматографією на силікагелі (590 Меон/ЕЮАс) з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (58мг, 7196). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,52 (1Н, д, У-5,46Гц), 8,46 (1Н, д, У-4,33ГЦ), 7,95 (1Н, д, 9У-2,26ГцЦ), 7,88 (ІН, с), 7,80 (1Н, д, 9У-8,67ГЦ), 7,40 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, у-2,26, 8,85ГЦ), 7,02 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, У-5,46Гц), 3,98 (ЗН, с), 2,90 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с); 0,73 (2Н, м), 0,57 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 24Но0МаО»озо: С, 62,59; Н, 4,38; М,12,17; 5, 13,92. Одержано: С, 62,04; Н, 4,22; М, 11,91; 5, 13,49. с 29 Приклад 118: З-Гідроксипропіламід Ге) 2-метил-6-Щ2-(1-іметил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл|іокси)бензо|б)гіофен-З-карбонової кислоти кн й сек ке с «Я серця о а ка й со

Кей та А Бе зві о рн сен

Цю сполуку отримували взаємодією « 2-метил-6-ЩЦ2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З3,2-в|піридин-7-іл|окси)бензої|б|тіофен-3-карбонової кислоти 40.117ь (в85мг, О0,20ммоль) та 3З-аміно-1-пропанолу (4бмлк, 0,44ммоль), М,М-дізопропілетиламіну (77мкл, О,ЗОммоль) ші с та НВТИи (115мг, 0,30Зммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 117. Сиру речовину очищали ч» хроматографією на силікагелі (10:30:6095 Меон/СнНьсСіІо/ЕАс) з одержанням твердої речовини блідо-жовтого " кольору (57мг, 5995). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 8,52 (1Н, д, 9-5,27Гц), 8,37 (1Н, т, уУ-5,56Гц), 7,95 (1Н, д, 9У-2,26ГЦ), 7,88 (1ІН, с), 7,82 (1Н, д, У-8,85ГЦ), 7,40 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 9-2,35, 8,76ГцЦ), 7,02 (1Н, д, )Б0,94Гц), 6,70 (1Н, д, уУ-546Гц), 4,51 (ІН, т, 9-5,09Гц), 3,98 (ЗН, с), 3,50 (2Н, к, 9-6,22Гц), 3,35 (2Н,

Ше М), 2,60 (ЗН, с), 1,71 (2Н, м). -І Аналіз. Розраховано для С 24Но2МаОз5о: С, 60,23; Н, 4,63; М,11,71; 5, 13,40. Одержано: С, 59,01; Н, 4,70; М, 11,13; 5, 12,89. о Приклад 119; (Циклопропілметил)амід о 20 2-метил-6в-Ц2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієної8,2-БІпіридин-7-іл|окси)бензо|рІгіофен-3-карбонової кислоти ще чі схке ста й : кліники, т» Й

ГФ) ж Ха з ре й ще й Кн т де М ЯМ т. Же

Ії екв

Цю сполуку отримували за реакцією 2-метил-6-ЩЦ2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|З3,2-в|піридин-7-іл|окси)бензої|б|тіофен-3-карбонової кислоти 1176. (7Омг, 0,16бммоль), (амінометил)уциклопропану (4Змкл, О,5О0ммоль) та діїзопропілетиламіну (58мкл, 65 О,ЗЗммоль), і НВТИи (94мг, 0,25ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 117 з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (б4мг, 5395). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,61 (1Н, д, уУ-5,46ГЦ),

8,49 (1Н, т, У-5,65Гц), 8,07 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 9У-2,26Гц), 7,85 (1Н, д, уУ-8,67ГцЦ), 7,63 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, 9-24, 8,67Гцщ), 6,81 (1Н, д, 9У-5,65ГцЦ), 4,01 (ЗН, с), 3,20 (2Н, т, 9У-6,31ГЦ), 2,62 (ЗН, с), 1,08 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,27 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 25Н22М4О2525.2(СЕРоСО2Н): С, 49,57; Н, 3,44; М, 7,97; 5, 9,13. Одержано: С, 48,25; Н, 3,48; М, 7,64; 5, 8,77.

Приклад 120: Циклопропіламід 6-(2-Щ1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|ікарбоніл)утієно|З3,2-В|піридин-7-іл)окси)|-2-метилбензо|бБ)гіофен-3-ка рбонової кислоти ши 70 2 ЛИН ря й Й ка З ваше а з т ній ся ях Й 75 | й ге т ре те « Е Й з тт, . Сян яв сваечнас зі Ще щі ше

Яні й

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-Ц(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбонілутієно|З3,2-б|Іпіридину 2а (124мг, О,4ОмМмоль) з циклопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензо|Б|гіофен-З-карбонової кислоти 8с (119мг, 0,48ммоль) та С82СО»з сч ре (391мг, 1,2ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (146бмг, 7096). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 8,58 (1Н, д, У-5,27Гц), 8,46 (1Н, д, У-4,33Гц), 8,03 (1Н, (8) с), 7,96 (1Н, д, 9У-2,26Гц), 7,80 (1ІН, д, 9У-8,67Гщ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,17,8,76Гц), 6,75 (1Н, д, 9У-5,27Гу), 4,30 (ІН, м), 3,84 (2Н, м), 3,53 (ІН, м)3,42 (1Н, м), 3,27 (ЗН, с), 2,89 (ІН, м), 2,57 (ЗН, с), 2,09-1,81 (4Н, м)0,72 (2Н, м), 0,59 (2Н, м). с зо Аналіз. Розраховано для С 27Н27Ма3О45о: С, 62,17; Н, 5,22; М, 8,06; 5, 12,19. Одержано: С, 60,94; Н, 5,34; М, 7,71; 8, 11,71. о

Приклад 121: Циклопропіламід се 6-(2-1(3К)-3-гідроксипіролідин-1-ілІкарбоніл)утієноЇЗ,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбонов ої кислоти що в і іс я - "ятки в вві з в'я ле, Ні я іл з сх 0 жо се й не) о КЕ. СНИ ж с ий г» Ша в

ЗМ

-і Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-((К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілігієно|3,2-б|Іпіридину 4а - (113мг, 0,4Оммоль) з циклопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти 8с (119Ммг,

О,48ммоль) та Св»СО» (391мг, 1,2ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням о твердої речовини жовтого кольору (130мг, 6696). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,58 (1Н, д, У-5,46Гц), 8,46 о 20 (1Н, д, 2-4,33Гц), 8,06, 8,00 (ІН, с), 7,96 (1Н, д, 9-2,26Гц), 7,80 (1Н, д, У-8,85Гц), 7,33 (1Н, дд, -2,35, 8,76Гц), 6,75 (ІН, д, 9У-5,27Гц), 5,07 (1Н, м), 4,38, 4,33 (ІН, шс), 4,02-3,92 (2Н, м), 3,67-3,44 (2Н, м), с» 2,93-2,87 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 2,08-1,79 (2Н, м), 0,76-0,70 (2Н, м), 0,60-0,55 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 25НозМа3О,5: С, 60,83; Н, 4,70; М, 8,51; 5, 12,99. Одержано: С, 57,46; Н, 4,80;

М, 7,81; 5, 13,85.

Приклад 122(а): Метил

Ф! 6-(2-Щ1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|ікарбоніл)утієно|З3,2-В|піридин-7-іл)окси)|-2-метилбензо|бБ)гіофен-3-ка рбоксилат іме) 60 б5 же ен вк МИ сей щі й ж К.

Цю сполуку отримували за реакцією метил б-гідрокси-2-метилбензо||тіофен-З-карбоксилату 11а (85,8мг,

О,З8бммоль) з 0/0 7-хлор-2-4Щ(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)ікарбоніл)тієно|3,2-Б|піридином 2а (10Омг, 19 0,322ммоль) та СвоСО»з (524мг, 1,61ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (б4мг, 4095). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,70 (1Н, Н д, 9-4,90Гу), 8,51 (1ІН, д, У-9,04Гц), 8,15 (ІН, с), 8,14 (ІН, с), 7,54 (1Н, дд, 9У-2,17, 8,95Гщ), 6,91 (ІН, д, 9-5,46Гу), 4,47-4,38 (1Н, м), 4,07-3,90 (2Н, м), 4,03 (ЗН, с), 3,72-3,50 (2Н, м), 3,42, 3,39 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 2,21 -1,93 (4Н, м).

Приклад 122(Б): 6-(2-((25)-2-(Метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбонілутієно|З,2-в|Іпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|Б)гіофен-3-ка рбонової кислоти Й з і и с кон в Й ге)

А фаст й яке кій п у

К- ЗД ро о. с о м и фе о с | | їм-

Цю сполуку отримували гідролізом метил

Зо 6-(2-(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІікарбонілутієно|3,2-вБ|піридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|бІгіофен-3-ка в. рбоксилату 122а (бЗмг, 0,1Зммоль) з ГІОН.НЬО (54мг, 1Зммоль) таким же чином, як це раніше описано в

Прикладі 11с, з одержанням твердої речовини білого кольору (4бмг, 7595). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц)5 8,58 (ІН, д, 9У-546Гц), 8,44 (1Н, д, 9У-8,5ГцЦ), 8,03 (1ІН, с), 8,00 (ІН, д, 9У-2,26ГЦ), 7,38 (1ІН, дд, 9-2,45, « 9,04ГЦ), 6,78 (1Н, д, У-5,84ГЦ), 4,35-4,25 (ІН, м), 3,93-3,76 (2 Н, М), 3,59-3,50 (2Н, М), 3,27, 3,15 (ЗН, - 70 су,2,81 (ЗН, с), 2,11-1,83 (АН, м). с Приклад 122: З-Гідроксипропіламід ; з» 6-(2-Щ1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|ікарбоніл)утієно|З3,2-В|піридин-7-іл)окси)|-2-метилбензо|бБ)гіофен-3-ка рбонової кислоти І с ДИ й

В шк КК г х чив (95) «Ме ще ех: Я Що Щ шко ЗІ чий о В ОН ю- ЗЦ ри С. перрі НВ

ГФ) Цю сполуку отримували взаємодією юю 6-(2-Щ1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|ікарбоніл)утієно|З3,2-В|піридин-7-іл)окси)|-2-метилбензо|бБ)гіофен-3-ка рбонової кислоти 1225 (45мг, 0,09Зммоль) з З-аміно-1-пропанолом (21мкл, 0,28ммоль), НВТИ (5Змг, 0,14ммоль) та дізопропілетиламіном (36 мкд, О0,21ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 117, з бо одержанням твердої речовини жовтого кольору (44мг, 8895). "НН ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц) 5 8,58 (1Н, д,

У-5,27Гц), 8,36 (1Н, т, У-5,46ГцЦ), 8,03 (1Н, с), 7,96 (1ІН, д, 9У-2,26Гщ), 7,82 (1Н, д, 9У-8,85Гц), 7,33 (1Н, дд, 9У-1,70, 8,67ГЦ), 6,75 (1ІН, д, 9У-5,27Гцщ), 4,51 (ІН, т, 9У-5,18ГЦ), 4,30 (ІН, м), 3,85 (2Н, м), 3,37 (2Н,

М), 3,27 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 2,09-1,83 (4Н, м), 1,71 (2Н, м). ве Аналіз. Розраховано для С 27Но9МаО5Зо: С, 60,09; Н, 542; М, 7,79; 5, 11,88. Одержано: С, 57,22; Н, 5,72; М, 7,22; 5, 11,16.

Приклад 123(а): Метил 6-(2-((3К)-3-метоксипіролідин-1-іл|карбоніл)тієно|З,2-бІпіридин-7-іл)окси)-2-метилбензо|БІгіофен-З-карбоксилат ев ан о

ОК є дин сайти га 70 ях кое ДД ї «ер і й Ян я я ій з г гли

Цю сполуку отримували за реакцією б-гідрокси-2-метилбензо|р|гіофен-З-карбоксилату 11а (267мг, 1,2оО0ммоль) з 7-хлор-2-Ц(3К)-З-метоксипіролідин-1-іл)ікарбоніл)утіено|3,2-Б|Іпіридином 45 (297мг, 1,00ммоль) та

Св8в2СО» (977мг, З,0О0ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини коричневого кольору (48О0мг, 100905). ТН яЯМР (ДМСО-а, ЗООМГцЦ) 5 8,58 (1Н, д, 9У-5,46ГЦ), 8,39 (1Н, д, 9-8,85Гц), 8,07 (1ІН, с), 8,02 (1Н, д, 9У-2,26ГЦ), 7,42 (1Н, дд, 9У-2,35, 8,95ГЦ), 6,79 (1Н, д, У-5,46Гц), 4,12-3,80 (ЗН, м), 3,91 (ЗН, с), 3,68-3,46 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 2,17-1,92 (2Н, м).

Приклад 123(Б): 6-(2-Щ((3К)-3-Метоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-вІпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|Ігіофен-3-карбоново ї кислоти Щ Ге ше -а п ш НА ії (ав)

У шли тих а Фо з Мет ї-

Цю сполуку отримували взаємодією метил 6-(2-(3К)-3-метоксипіролідин-1-іл|Ікарбоніл тієноЇЗ3,2-в|Іпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|р|гіофен-3-карбоксилату 122а (483мг, 1,00ммоль) з ГОН.Н.О (42Омг, 10,Оммоль) таким же чином, як це описано в Прикладі 11с. Сиру речовину промивали через силікагелеві пробку « за допомогою 1075 МеонН/сСньсСІі» і одержану суміш продуктів використовували в наступній реакції без с подальшого очищення. . Приклад 123: 2-Гідроксиетиламід а 6-(2-(Щ((3К)-З-метоксипіролідин-1-іл|Ікарбоніл)утієно|З3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти о ой їх паці рн ШЕ я а ВИЙ о 50 х ясеня НЕ ї. Би лоти

Я Я сов 4) Я : ; й НЕ, 7 й ге ве й и ДИВ З ! ре її (Ф)

Цю сполуку отримували за реакцією ді 6-(2-(Щ(3К)-З-метоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієноЇЗ3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти 1236 (13Омг, 0,278ммоль) з етаноламіном (84мкл, 1,39ммоль), М,М-дізопропілетиламіном (0,15мл, 60 О,8Зммоль), і НВТИ (26Змг, О0,694ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 117, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (40мг, 28965). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 8,58 (1Н, д, У-5,27Гц), 8,33 (1Н, т, 9-5,56ГЦ), 8,06 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 9У-2,26Гц), 7,86 (ІН, д, У-8,85ГЦ), 7,32 (ІН, дд, 9-2,26, 8,85Гц), 6,75 (ІН, Д, У-5,46Гц), 4,76 (1Н, шс), 4,13-3,81 (ЗН, м), 3,67-3,50 (4Н, м), 3,43-3,32 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с), 2,18-1,94 (2Н, м). бо Аналіз. Розраховано для С о5Но5МаО5Зо: С, 58,69; Н, 4,93; М, 8,21; 5, 12,54. Одержано: С, 56,56; Н,

5,01; М, 7,62; 5, 11,67.

Приклад 124: З-Гідроксипропіламід 6-(2-((3К)-З-метоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієноЇЗ3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти ежН си ж

Зв я ОВ ЯКА о вій

Кедях «с Ж Й . к се са ох Ко авасх В Кх ся: в

Ї -ншш. ит ай й й бий й пе

Цю сполуку отримували взаємодією 6-(2-(Щ(3К)-З-метоксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієноЇЗ3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти 1236 (13Омг, 0,278ммоль) з З-аміно-1-пропанолом (1Обмкл, 1,39ммоль), М,М-дізопропілетиламіном (0,15мл, 0,8Зммоль), і НВТИ (26Змг, 0,694ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 117 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (З4мг, 2395). "Н ЯМР (ДМСО-4й5, ЗООМГцЦ) 5 8,58 (1Н, Д, 3-5,27ГЦ), 8,36 (1Н, т, 9У-5,65ГЦ), 8,06 (1Н, с), 7,96 (ІН, д, 9У-2,07Гц), 7,83 (ІН, д, У-8,85Гщ), 7,33 (1Н, дд, 4-2,07, 8,85Гцщ), 6,75 (1ІН, д, 9У-527ГЦ), 4,51 (1Н, т, у-5,18Гц), 4,13-3,82 (ЗН, м), 3,62 (2Н, м), 3,50.ДЩЦБкСЧУ (2Н, м), 3,39-3,30 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 2,18-1,93 (2Н, м), 1,71 (2Н, к, У-6,6Гц). о

Аналіз. Розраховано для С 26Но;МаО55 НОСІ: С, 55,56; Н, 5,02; М, 7,48; 5, 11,41. Одержано: С, 53,38; Н, 4,96; М, 7,09; 5, 10,83.

Приклад 125: (Циклопропілметил)амід 6-(2-(Щ((3К)-З-метоксипіролідин-1-іл|Ікарбоніл)утієно|З3,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбоново со ї кислоти за: о зна а - й її РИ - Е дуплвхнх Ї З ї Сея -

ЩЕ ит, а ся І . "» Цю сполуку отримували взаємодією 6-К2-((3К)-3-метоксипіролідин-1-ілі карбоніл)тієно|3,2-БІпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|бІгіофен-З-карбонової кислоти 123Ь (13Омг, 0,278ммоль) з (амінометил)циклопропаном (12Омкл, 1,39ммоль), діізопропілетиламіном (0,15мл, О,8Зммоль), і НВТО (26Змг, -І О,б94мМмоль) таким же чином, як раніше описано для приклада 117 з одержанням твердої речовини -1 блідо-жовтого кольору (42мг, 2495). "Н ЯМР (ДМСО-д6, ЗООМГцЦ) 5 8,61 (ІН, д, 9У-5,56Гц), 8,49 (1Н, т, 3-5,56ГЦ), 8,06 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,84 (1ІН, д, У-8,59Гщ), 7,34 (1Н, дд, 9У-2,27, 8,84Гц), 6,79 (1Н, д, о 3-5,56ГЦ), 4,11-3,80 (ЗН, м), 3,70-346 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 3,20 (2Н, т, 9У-6,19Гц), 2,62 (ЗН, о 20 с)2,18-1,91 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 27Н27М3О0,55.2(СЕРоСО2Н): С, 49,66; Н, 3,90; М, 5,60; 5, 8,55. Одержано: С,

Фе» 49,29; Н, 4,03; М, 5,64; 5, 8,59.

Приклад 126(а): 6-(2-1(3К)-3-Гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси|-2-метилбензої|бІтіофен-3-карбонов 99 ої кислоти (Ф) ко бо б5

З. « ЛИН шко дек ей й за, Х ін кА іш ї5л сх не ой с ШЕ С. Я 70 з а зерно лан ЩЕ й ІНН й

Цю сполуку отримували взаємодією метил б-гідрокси-2-метилбензо|бБ)гіофен-З-карбоксилату 11а (283мг, 1,00ммоль) з 7-хлор-2-(К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонілітієно|3,2-б|Іпіридином 4а і ССО» (977мг, З,0О0ммоль) т таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1. Сирий продукт потім піддавали реагуванню з ГІОН.НоО (227мг, 54ммоль) таким же чином, як це описано для прикладу 11с з одержанням твердої речовини жовтого кольору (202мг, 4596). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГцЦ) 5 8,58 (1Н, д, 9У-5,31Гц), 8,44 (1Н, д, У-8,84Гц), 8,14, 8,07 (ІН, с), 8,00 (1ІН, с), 7,39 (1Н, дд, 9У-2,40,8,97ГЦ), 6,78 (1Н, д, 9У-5,56ГцЦ), 4,38, 4,33 (1Н, Бг с), 4,01 73,91 (1Н, м), 3,68-3,56 (2Н, м), 3,49-3,22 (2Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,07-1,79 (2Н, м).

Приклад 126: (Циклопропілметил)амід 6-(2-(1(3К)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Ікарбоніл)утіено|3,2-в|Іпіридин-7-іл)окси|-2-метилбензо|Ігіофен-3-карбонов ої кислоти щи о р МР ІВ їй ще м се ВВ ай 4 зе й й й ОБУК кт со

Я ей на ж: ий і -

Цю сполуку отримували взаємодією 6-(2-1(3К)-3-гідроксипіролідин-1-ілІкарбоніл)утієноЇЗ,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)|-2-метилбензої|б)гіофен-3-карбонов ої кислоти 12ба (б5мг, О0,14ммоль) з (амінометил)уциклопропаном (З7мкл, 0,4Зммоль), дізопропілетиламіном (5БОмкл, 0,29ммоль), і НВТИ (81мг, 0,22ммоль) таким же чином, як це раніше описано для прикладу 117 з « одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (47мг, 4695). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,60 (ІН, д, 8 с 34-5,56Гц), 8,49 (ІН, т, У-5,68Гц), 8,07, 8,01 (ІН, с), 7,97 (1Н, д, 9У-2,27Гц), 7,84 (ІН, д, 9У-8,59Гц), 7,34 ц (ІН, дд, 9У-2,27,8,84ГЦ), 6,78 (ІН, д, 9У-5,31Гц), 4,38, 4,33 (0,5Н, Бг с), 4,01-3,93 (ЗН, м), 3,67-3,47 (2Н, "» м), 3,20 (2Н, т, У-6,19Гу), 2,62 (ЗН, с), 2,07-1,81 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 26Но5Ма3О,5о-2(СРоСО2Н): С, 49.72; Н, 3,77; М, 5,86; 5, 8,95. Одержано: С, 49,52; Н, 3,71; М, 5,83; 5, 8,92. -і Приклад 127: Циклопропіламід -1 6-Щ12-(азетидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл,іокси)2-метилбензо||гіофен-3-карбонової кислоти о дя й 7 зані св її Косий в сшде рев таза Тв зе Її. ж

Бе «В й ре В о ленню іФ) ке Я а. са В ж, сій зу сени Сх ко лине ні шин зійди 60

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З3,2-Б|піридину 25а (9Омг, 0О,Збммоль) з циклопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензої|БІтіофен-3-карбонової кислоти 8с (10бмг, О0,4Зммоль) і

Св»СО» (349мг, 1,07ммоль) таким же чином, як це раніше описано для прикладу 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (10бмг, 4790). "ІН яЯМР (ДМСО-аб, ЗООМГцЦ) 5 8,58 (ІН, д, 9У-5,27), 8,45 (1Н, д, 65 93,77 ГЦ), 7,95 (1Н, д, 9У-2,07ГЦ), 7,89 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 9У-8,67Гцщ), 7,32 (1Н, дд, 9У-2,17, 8,95Гц), 6,75 (ІН, д, У-546Гц), 4,62 (2Н, т, 9У-7,35ГЦ), 4,10 (2Н, т, 9У-7,72ГЦ), 2,90 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 2,34 (2Н, м),

0,73 (2Н, м), 0,58 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 24Н24М3О352.1,5 (СЕРЗ3СО»Н): С, 51,10; Н, 3,57; М, 6,62; 5, 10,11. Одержано: С, 51,40; Н, 3,95; М, 6,85; 5, 10,29.

Приклад 128: Метиламід (6-(42-І4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-іл)гієно|3,2-в|піридин-7-іл)іокси)-2-метилбензо|Ігіофен-З-карбонової кислоти 70 уд с й с шва З

НА. РЕ нак Й Й зв по НК йй М

Бе ій Я Яке ее с

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-іл|)гієно|З,2-8|піридин (11Змг,

О,4ммоль) з б-гідрокси-2-метилбензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти метиламід Ід (111мг, О,5ммоль) і Св»СО»з (6511мг, 2ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (99мг, 5395). "Н ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГц)б 8,56 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 8,29 (1Н, к, У-4,5Гц), 8,17 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 9У-2,2ГЦ), 7,85 (ІН, д, У-8,7ГЦ), 7,63 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 9-2,2, 8,7Гц), 6,75 (1Н, д, 3У-5,4ГЦ), 5,45 (1Н, ше), 4,60 (2Н, с), 2,83 (ЗН, д, У-4,5Гц), 2,60 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 22Н47М5О3553.0,3 СНзОН.О2 ЕЮАс: С, 56,07; Н, 4,03; М, 8,49; 5, 19,44. Ге

Одержано: С, 56,05; Н, 4,08; М, 8,43; 5, 19,47. (5)

Приклад 129: Циклопропіламід (6-42-4-(підроксиметил)-1,3-тіазол-2-ілІгієно|3,2-бІпіридин-7-ілокси)-2-метилбензо|рІтіофен-З-карбонової кислоти щі ра йо и со

З вх РМ и

Що ще ро й. їм ї Ми твідний ди

Я ; Мі. Ше есе ажеян і а «

Цю сполуку отримували взаємодією (2-(7-хлортієноїЇЗ,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|метанолу (124мг, - й й й й . й

О,бммоль) з циклопропіламідом б-гідрокси-2-метилбензо|Б|тіофен-3-карбонової кислоти 8с (11Змг, 0,4ммоль) і с Св8в2СО» (391мг, 1,2ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладі 1, з одержанням твердої речовини :з» жовтого кольору (8бмг, 4490). ІН ЯМР (ДМСО-йдв, ЗООМГц) 5 8,56 (1Н, д, 9У-5,4Гц), 8,46 (1Н, д, 9У-4,3Гц), 8,17 (ІН, с), 7,96 (1ІН, д, 9У-2,2Гц), 7,81 (1ІН, д, У-8,8Гц), 7,63 (1ІН, с), 7,34 (1Н, дд, 9-22, 8,8Гц), 6,75 (1Н, 8 -5,АГЦ), 4,60 (2Н, д, У-4,9Гц), 2,96-2,85 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 0,78-0,67 (2Н, м), 0,62-0,53 (2Н, м). -І Аналіз. Розраховано для С 24Н49М3О353:1,2 НьО: С, 55,94; Н, 4,19; М, 8,16; 5, 18,67. Одержано: С, 55,85;

Н, 4,19; М, 7,95; 5, 19,01. це. Приклад 13О(а): (Циклопропілметил)амід б-гідрокси-2-метил-1-бензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти

Фо з й ЩЕ т а Й сю» з ча Я а : г я елек; са

Кз ан ВИНУ в

Цю сполуку отримували взаємодією неочищеного 3-(хлоркарбоніл)-2-метил-1-бензотієн-б-ілацетату (65ОмгГ, о 2,42ммоль (теоретично)) з (амінометил)циклопропаном (1,2мл, 13,8ммоль) і М,М-діізопропілетиламіном (0,5мл, 2,9ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 8с. Сирий продукт очищали хроматографією на о силікагелі (25-5096 ЕІАс/гексан) з одержанням скловидної речовини жовтого кольору (457мг, 7295). "Н ЯМР 5 9,56 (1Н, с), 8,31 (ІН, т, 9У-5,56ГЦ), 7,52 (1ІН, д, 9У-8,67Н4), 7,18 (ІН, д, 9У-2,07ГЦ), 6,84 (1Н, дд, 60 )д2,26,8,67ГЦ), 3,16 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 1,05 (1Н, м), 0,44 (2Н, м), 0,24 (2Н, м).

Приклад 130: (Циклопропілметил)амід (6-(42-І4-(гідроксиметил)-1,3-тіазол-2-іл)гієно|3,2-в|піридин-7-іл)іокси)-2-метилбензо|Ігіофен-З-карбонової кислоти б5

Бе як: 1 ДН що КЕ й ден " ви г

ТР й о Й 7 не ска

БЕРЕ . вій ти Вльннй

Цю сполуку отримували взаємодією /12-(7-хлортієноЇЗ,2-в|піридин-2-іл)-1,3-тіазол-4-іл|метанол (85мг,

О,ЗОммоль) з (циклопропілметил)амідом б-гідрокси-2-етилбензо|р|гіофен-З-карбонової кислоти 130а (94мг, /5 О,Збммоль) і Св»СО» (195мг, 0,бОммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (57мг, 25965). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 8,56 (1Н, д, У-5,46Гц), 8,49 (1Н, т, У5,75ГЦ), 8,17 (1Н, с), 7,98 (ІН, д, 9У-2,26ГЦ), 7,84 (1Н, д, 9У-8,67ГЦ), 7,65 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, -2,35, 8,76Гц), 6,80 (1Н, д, 9У-5,46ГцЦ), 4,60 (2Н, с), 3,20 (2Н, т, 9У-6,22ГЦ), 2,62 (ЗН, с), 1,07 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 25Н24М3Оз53. 2(СЕз3СО»2Н): С, 47,34; Н, 3,15; М, 5,71; 5, 13,08. Одержано: С, 46,72; Н, 3,15; М, 5,71; 5, 12,92.

Приклад 131: (Циклопропілметил)амід 6-Ц2-(азетидин-1-ілкарбоніл)тієно|З,2-Б|піридин-7-іл|окси)-2-метилбензо|рІгіофен-3-карбонової кислоти

НЕ с о - се чай й Б | Е тя А ге , ев б о і ОЙ Ще

Дн со : З: й ча ! ! ! ! ! і -

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З3,2-Б|піридину 25а (88мг, 0О,ЗБммоль) з (циклопропілметил)амідом б-гідрокси-2-метил-1-бензо|(бІгіофен-З-карбонової кислоти 130а (11Омг,

О,42ммоль) і Св»СО»з (228мг, 0,7О0ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (9Омг, 545). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,58 (1Н, д, У-5,46Гц), 8,49 (1Н, « 407 у-5,46Гц), 7,96 (ІН, д, 9У-2,26Гц), 7,89 (1ІН, с), 7,83 (ІН, д, У-8,85Гц), 7,33 (ІН, дд, 9У-2,35, 8,76Гц), - с 6,75 (1Н, д, У-5,46Гуц), 4,62 (2Н, т, 9У-7,72Гц), 4,10 (2Н, т, 9У-7,82ГцЦ), 3,20 (2Н, т, 9У-6,31ГЦ), 2,62 (ЗН, с), 2,35 (2Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м). :з» Аналіз. Розраховано для С 25НозМа3Оз35о: С, 62,87; Н, 4,85; М, 8,80; 5, 13,43. Одержано: С, 62,58; Н, 4,90; М, 8,66; 5, 13,33.

Приклад 132: (Циклопропілметил)амід -І 6-(2-Щ1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|ікарбоніл)утієно|З3,2-В|піридин-7-іл)окси)|-2-метилбензо|бБ)гіофен-3-ка рбонової кислоти -і в г) М. ее се: п Я пе о пе М, -3 о крв- ори зано в ля т. їх як іх "Я й ще ла 0 и ю й - ЖЕ 6о Цю сполуку отримували з 7-хлор-2-ЦЩ(3К)-З-метоксипіролідин-1-ілІікарбоніл)тієно|3,2-б|Іпіридину 2а (9Змг,

О,ЗОммоль), (циклопропілметил)аміду б-гідрокси-2-метилбензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти 130а (94мг,

О,Збммоль) і Св»СО» (195мг, О,бОммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (ЗЗмг, 1895). "Н ЯМР (ДМСО-4йв, ЗООМГц) 5 8,64 (1Н, д, У-5,46Гц), 8,51 (1Н, т, У5,65Гц), 8,05 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 9У-2,26Гц), 7,85 (1Н, д, У-8,85Гц), 7,36 (1Н, дд, 9У-2,26, 8,85Гц), бо 6,83 (ІН, д, 9У-5,46ГцЦ), 4,30 (ІН, м), 3,85 (2Н, м), 3,53 (ІН, м), 3,42 (1Н, м), 3,27 (ЗН, с), 3,20 (2Н, м),

2,63 (ЗН, с), 1,97 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Аналіз. Розраховано для С о8НооМа3О452-1,5(НСІ): С, 56,96; Н, 5,21; М, 7,12; 5, 10,86. Одержано: С, 56,05;

Н, 5,44; М, 709; 5, 10,68.

Приклад 133(а): 2-Метил-6-(тієно|З3,2-бІпіридин-7-ілокси)бензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти ш У и: и а й

В «й. о 70 «гу щі. т" Й ее ев пеебніее. ДЙ хе ІБ ша пн

КІ. т.

Цю сполуку отримували взаємодією //7-хлортієно|3З,2-Б|піридину (17Омг, 1,0ммоль) з метил б-гідрокси-2-метилбензої|Б|гіофен-3-карбоксилатом 11а (267мг, 1,2ммоль) і Св»СО» (488мг, 1,5ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1. Хроматографія на силікагелі (1090 Меон/снсі 5) забезпечила 2о одержання коричневого в'язкого масла (9Змг, 2795). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,47 (1Н, д, У-5,27Гц), 8,41 (ІН, д, У-8,85Гцщ), 8,11 (1ІН, д, 9У-546ГЦ), 7,93 (ІН, д, 9-2,07Гщ), 7,55 (1Н, д, 9У-7,55ГЦ), 7,32 (1Н, дд, у-2,26, 8,85Гц), 6,64 (1Н, д, 9У-5,27ГЦ), 2,77 (ЗН, с).

Приклад 133: (2-Морфолін-4-іл)етиламід 2-метил б-(тієно|З3,2-бІпіридин-7-ілокси)бензо|б|гіофен-З3-карбонової кислоти с

МИ о а и

В вики - й 7 чі Сер і: вв ай не, с т св нава ї Б у К ще : ве - В я

Ша сей м. і -

Цю сполуку отримували взаємодією 2-метил-6-(тієноІ3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти 13За (9Змг, 0,27ммоль) з 4-(2-аміннетил)уморфоліном (0,12мл, 0,82ммоль), діїзопропілетиламіном (0,1Омл, О0,55ммоль), і НВТО (155мг, О0,41ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 117 з одержанням твердої кристалічної речовини білого кольору (З5мг, 2895). "Н ЯМР (ДМСО-йдв, ЗООМГЦ) 5 8,51 (1Н, « д, 9-527Гц), 828 (1Н, т, 9-5,37Гц), 8,15 (1Н, д, 4-5,46ГцЦ), 7,94 (1Н, дд, 9-2,26ГЦ), 7,94 (1Н, д, - с У-8,48ГЦ), 7,59 (1ІН, д, 9У-546ГЦ), 7,33 (1ІН, дд, 9-2,26,8,85Гц), 6,64 (1Н, д, 9-5,27ГЦ), 3,58 (4Н, т, ц 4-4,33ГЦц), 3,43 (2Н, к, У-6,09ГЦ), 3,32 (2Н, м), 2,63 (ЗН, с), 2,52-2,39 (АН, м). "» Аналіз. Розраховано для С 23НозМа3Оз352: С, 60,90; Н, 5,11; М, 9,26; 5, 14,4 Одержано: С, 61,12; Н, 5,16;

М,9,16; 5, 14,02.

Приклад 134(а): 2-Етил б-гідроксибензо|БІгіофен й

Не и з ІНЬ о 20 Цю сполуку отримували з б-метоксибензо|БІгіофену Та (2,63г, 1бммоль) обробкою н-Виі і етилиодидом (7,80г, ХоОммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 15 з одержанням твердої речовини білого с» кольору (2,78г, 9095). "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,58 (1М, д, 9У-8,7ГЦ), 7,44 (1Н, д, 9-2,3ГЦ), 7,02 (1Н, с), 6,92 (ІН, дд, 9-23, 8,7Гц), 2,84 (2Н, к, 9-7,5ГЦ), 1,27 (ЗН, т, 9У-7,5ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С.44Н4205: С, 68,71; Н, 6,29; 5, 16,68. Одержано: С, 68,50; Н, 6,21; 5, 16,93. 99 Приклад 134(Б): 2-Етил-б-гідроксибензо|б|гіофен

ГФ) «й пе дк

Іо кине ях т 60 агент

Цю сполуку отримували з 2-етил-б-метоксибензо|р|тіофену 134а (2,30г, 12ммоль) обробкою ВВгз таким же чином, як це раніше описано в Прикладі та з одержанням твердої речовини білого кольору (1,75г, 8290). "!Н ЯМР (ДМСО-46) 5 9,43 (1Н, р), 7,48 (ІН, д, 9У-8,5Гц), 7,16 (ІН, Д, 9У-2,2Гц), 6,95 (ІН, с), 6,78 (ІН, ДД, у-2,2,8,5Гц), 2,81 (2Н, к, 9У-7,5Гц), 1,26 (ЗН, т, 9У-7,5ГЦ). 65 Приклад 134(с): 6-Ацетокси-2-етилбензої|бІгіофен зе КИЙ ви я. май хЕ- ТЕН

ПЕНХ

Цю сполуку отримували обробкою 2-етил-6-гідроксибензо|БІтіофену 1346 (1,60г, Уммоль) з ацетилхлоридом (Імл, 1,10г, 14ммоль) і ЕБМ (2мл, 1,45г, 14ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 85 з одержанням твердої речовини білого кольору (2,93г, 935). "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,72 (1М, д, 9У-8,5Гц), 7,68 (ІН, д, У-2,2ГЦ), 7,15 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, 9-22, 8,5ГЦ), 2,89 (2Н, к, У-7,5Гц), 2,28 (ЗН, с), 1,29 (ЗН, т, 9-7,5Гц).

Аналіз. Розраховано для С42Н4202: С, 65,43; Н, 5,49; 5, 14,56. Одержано: С, 65,64; Н, 5,61; 5, 14,49.

Приклад 134(4): Метиламід 2-етил-б-гідроксибензо|БІгіофен-З-карбонової кислоти

Я ск. с діла НИЙ

Бо Кв: ШИН

Цю сполуку отримували з б-ацетокси-2-етилбензо|бІтіофену 134с (1,77г, ммоль) ацилюванням 2 оксалілхлоридом в присутності АІСІз, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 14 з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (1,55г, 8290). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 9. 57 (ІМ, с), 8,15 (1Н, к, 9У-4,5ГМ), 7,48 (1Н, д, У-8,6ГЦ), 7,19 (ІН, д, 9У-2,3ГцЦ), 6,84 (1Н, дд, -2,3,8,6Гу), 2,90 (2Н, К, 9-7,5Г.), 2,78 (ЗН, д, 9У-4,5Гц), 1,22 (ЗН, т, 9-7,5Гц).

Аналіз. Розраховано для С 42Н43МО»Зз : С, 61,25; Н, 5,57; М, 5,95; 5, 13,63. Одержано: С, 61,11; Н, 5,68; сч

М, 5,88; 5, 13,41.

Приклад 134: Метиламід 2-етил (о) 6-12-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-вІпіридин-7-іл|окси)бензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти б ие зе) з0 и т ще я ї СКе й я о

Я ее Ф

НЕЖ рЕ з тій ее іх в пи пд т ее як - хг да КИ Й а Ан гла

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно|3,2-Б|Іпіридину Ле (87мг, «

О,ЗбБммоль) з метиламідом 2-етил-6-гідроксибензо|Б|тіофен-З-карбонової кислоти 1344 (99мг, 0,42ммоль) і

С82СО»з (342мг, 1,05ммоль) таким же чином, як це раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої - с речовини жовтого кольору (89мг, 3795). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц), 5 8,52 (1Н, д, У-5,56Гц), 8,33 (1Н, м), ч» 7,98 (1Н, д, 9У-2,27ГЦ), 7,89 (ІН, с), 7,81 (ІН, д, 9У-8,59ГЦ), 7,40 (1Н, с), 7,33 (ІН, дд, 9У-2,27,8,84Гц), " 7,02 (1Н, с), 6,97 (1Н, д, 9У-5,31ГцЦ), 3,98 (ЗН, с), 3,00 (2Н, к, 9У-7,58Гцщ), 2,83 (ЗН, д, 9У-4,80Гц), 1,28 (ЗН, т, У-7,58ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С 23Н2ОМ45О02552.2(СРЬСОоН): С, 47,93; Н, 3,28; М, 8,28; 5, 9,48. Одержано: С, - 47,63; Н, 3,24; М, 8,14; 5, 9,29. -1 Приклад 135: Метиламід 2-етил-6-(2-ЦЩ(3К)-3-метоксипіролідин-1-ілІкарбонілутієно|З3,2-вБІпіридин-7-іл)окси|бензої|б|гіофен-3-карбонової і кислоти змкшки о 50 де з СВ кскретирт: а Х. (Ф,; Б: ох,

Брі: Й ша пише о ко я

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-(3К)-3-метоксипіролідин-1-ілІікарбонілутієно|З3,2-б|піридину 4Б (74мг, 0,25ммоль) з метиламідом 2-етил-6-гідроксибензо|р)гіофен-3-карбонової кислоти 1344 (71мг, 0,3Оммоль) і

Св»СО» (244мг, 0,75ммоль) таким же чином, як це раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої 65 речовини жовтого кольору (З4мг, 19965). "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГц) 5 8,59 (1Н, д, У-5,31Гц), 8,33 (1Н, к, 5-4,46Гц), 8,06 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 9У-2,27ГЦ), 7,81 (1Н, д, 9У-8,84ГцЦ), 7,34 (1Н, дд, 9У-2,27, 8,84Гц), 6,76

(ІН, д, 9-5,56ГЦ), 4,08-3,83 (ЗН, м), 3,67-348 (2Н, м), 3,27, 3,24 (ЗН, с), 3,00 (2Н, т, 9у-749Гц), 2,83 (ЗН, д, 9У-4,55ГЦ), 2,16-1,95 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т, 9У-7,58Гц).

Аналіз. Розраховано для С о5Но5М43О0452.1,25 (СНУСО»Н): С, 51,76; Н, 4,15; М, 6,58; 5, 10,05. Одержано:

Сб,51,24;Н, 4,23; М, 6,55; 5, 10,05.

Приклад 136: Метиламід 2-етил-6-(2-(Щ(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-ілІкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл)окси|бензо|б)гіофен-3-карбоново ї кислоти тс їй сн й й кн с ве яд Б К я з и їнсЯ й ще вх З шен Ех Що ж

Є жк ний псдутЕ дя

Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-ЦЩ(ЗК)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбонілутієно|З,2-б|Іпіридину 4а (71мг, 0,25ммоль) з метиламідом 2-етил-6б-п'дроксибензо|БІгіофен-З-карбонової кислоти 134а (71мг,

О,ЗОммоль) і Св»СО» (244мг, 0,75ммоль) таким же чином, як це раніше описано для прикладу 1 з одержанням твердої речовини світло-коричневого кольору (7бмг, 6395). "Н ЯМР (ДМСО-4йв, ЗООМГЦ) 5 8,58 (1Н, д, с 4-5,56Гц), 8,32 (1Н, К, у-4,38Гц), 8,07, 8,00 (1Н, с), 7,98 (1ІН, д, У-2,27Гц), 7,80 (1Н, д, У-8,84Гц), 7,33. ОО) (ІН, дд, 9У-2,27,8,59ГЦ), 6,75 (1Н, д, 9У-5,31ГЦ), 4,38, 4,33 (ІН, рг с), 4,01-3,93 (2Н, м), 3,67-3,45 (ЗН, м), 3,00 (2Н, т, 9-7 ,49Гц), 2,83 (ЗН, д, У-4,55Гц), 2,06-1,80 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т, 9-7,58Гц).

Аналіз. Розраховано для С 24НозМаО45о: С, 59.86; Н, 4,81; М, 8,73; 5, 13,32. Одержано: С, 58,63; Н, с 4,78; М, 8,46; 5, 13,33.

Приклад 137: Метиламід «2 2-етил-6-(2-Щ((25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІкарбонілутієно|З,2-вБІпіридин-7-іл)іокси|бензої|б|тіофен-3-кар с бонової кислоти пе - дО "- ьо сг с ню З "» Б коро г рей в | з їх. и ша "я Я ке я. Е: о й - 15 Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-Щ(ЗН)-3З-метоксипіролідин-і-ілІікарбоніл)тієно|3,2-б|піридину 2а (155мг, О,5ммоль) з метиламідом 2-етил-6-гідроксибензо|б)гіофен-3-карбонової кислоти 134а (141мг, 0,бОммоль) -і і Св2СО» (488мг, 1,5ммоль) таким чином, як це раніше описане для прикладу 1 з одержанням твердої речовини с жовтого кольору (25мг, 10905). "Н яЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГЦ) 5 8,59 (ІН, д, 9У-5,56Гц), 8,33 (1Н, д, 9У-4,55Гу), 8,03 (ІН, с), 7,99 (ІН, д, 9У-2,02ГцЦ), 7,81 (ІН, д, У-8,59ГЦ), 7,33 (ІН, дд, У-2,27, 8,84Гц), 6,77 (1Н, д, о 39-5,56ГЦ), 4,31 (ІН, с), 3,90-3,81 (2Н, м), 3,37-3,15 (2Н, м), 3,37 (ЗН, с), 3,00 (2Н, к, 9У-7,41Гц), 2,83 с» (ЗН, д, 9У-4,55ГЦ), 2,09-1,84 (АН, м), 1,28(ЗН, т, 9У-7,58ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С 26Н27Ма3О452.1,75 (НС): С, 54,46; Н, 5,05; М, 7,33; 5, 11,18. Одержано: С, 54,50; Н, 5,19; М, 7,30; 5, 11,22.

Приклад 138: Метиламід о 6-Щ12-(азетидин-1-ілкарбоніл)тієно|3,2-в|піридин-7-іл|окси)-2-етилбензо|б)гіофен-З-карбонової кислоти іме) 60 б5

; М я й Ве ой

Цю сполуку отримували взаємодією 2-(азетидин-1-ілкарбоніл)-7-хлортієно|З3,2-Б|піридину 25а (97мг, 0,4Оммоль) з метиламідом 2-етил-6б-гідроксибензо|б)гіофен-З-карбонової кислоти 1344 (11Змг, 0,48ммоль) і /5 Св2СО» (391мг, 1,2ммоль) таким же чином, як раніше описано для прикладу 1, з одержанням твердої речовини жовтого кольору (120мг, 5290). "Н яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 8,59 (1Н, д, 9У-5,67Гц), 8,31 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 9У-2,27ГцЦ), 7,89 (1ТН, с), 7,81 (1ІН, д, У-8,69Гщ), 7,33 (1Н, дд, 9У-1,51, 8,69ГЦ), 6,76 (ІН, д, 9У-5,29ГЦ), 4,62 (2Н, т, 9-7,37Гц), 4,11 (2Н, т, 9У-7,37ГЦ), 3,00 (2Н, к, 9У-7,55Гц), 2,83 (ЗН, д, 9У-4,53ГЦ), 2,35 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т, 9-7,55ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С 24Н24Ма3Оз3з5о. СЕзСО»оН: С, 53,09; Н, 3,92; М, 7,43; 5, 11,34. Одержано: С, 52,58; Н, 3,80; М, 7,26; 5, 11,12.

Приклад 139(а): 7-Хлор-2-метилтієноїЗ,2-в|піридин

А о Й в мк с й й жи я знай КЕ о) с: КИ

Б.

Цю сполуку отримували з 7-хлортієно|3,2-бІпіридину (1,69г, ТОммоль) обробкою н-Вигі і іодометаном (2мл, 4,56бг, З2ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 15 з одержанням світло-жовтої твердої со тугоплавкої речовини (1,48г, 81905). "ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,56 (1Н, 5, уУ-5,1Гц), 7,48 (1ІН, д, 9У-5,1Гц), 7,38 о (ІН, с), 2,65 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для СанНеМеСІ: С, 52,32; Н, 3,29; М, 7,63; 5, 17,46; СІ, 19,30. Одержано: С, 52,13; о

Н, 3,36; М, 7,86; 5, 17,44; СІ, 19,20. їм-

Приклад 139(Б5): Метил 2-метил-6-(2-метилтієно|3,2-вІпіридин-7-ілокси)бензо|б)гіофен-3-карбоксилат дк і -

З в пенні

Ше що КЕ синіх Е а й « ие Ж о) ч . з и Я а Янакій | ЩІК!

ШЕ Б дя - Ж я. -і Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2-метилтієно|З3,2-Б|Іпіридину 139а (1,29г, 7ммоль) з метил -1 б-гідрокси-2-метилбензої|Б|гіофен-3-карбоксилатом 11а (2,18г, 9, ммоль) і Св»СО» (6,51г, 20ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (1,91г, 7495). "Н ЯМР о (СОСІз) 5 8,43 (1М, д, 9У-54Гц), 8,37 (1Н, д, 9У-9,0Гц), 7,97 (1Н, д, 9У-2,2Гщ), 7,37 (1Н, дд, У-2,2, 9,0Гу), о 20 7,30 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, 9-5,4ГЦ), 3,91 (ЗН, с), 2,81 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 49Н45Ма3О25.0,1 СНьСІ»: С, 60,70; Н, 4,05; М, 3,71; 5, 16,97. Одержано: С, с» 60,71; Н, 4,17; М, 3,60; 5, 17,11.

Приклад 139(с): 2-Метил-6-(2-метилтієно|3,2-в|піридин-7-ілокси)бензо|БІгіофен-3-карбонова кислота є. во зар

ГФ) . сн: ще й що г В я о Го Я и ств ще двдде Й аг во р лІВ

НА ні Й

Бонн т іх КЕ й

Якій шняї Бл 65 Цю сполуку отримували Кк! метил 2-метил-6-(2-метилтієно|Ї3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|бІгіофен-З-карбоксилату 1396 (1,80г, 4,8ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 11с з одержанням твердої речовини жовтого кольору (1,41г, 8295). "Н

ЯМР (ДМСО-йдв) 5 13,08 (ІМ, шс), 8,45 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 8,43 (1Н, д, 9У-8,8Гцщ), 7,96 (1Н, д, 9У-2,4Гц), 7,35 (ІН, дд, 9-24, 8,8Гц), 7,32 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 9У-5,5Гц), 2,81 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 8Н43МО352.0,5 НьО: С, 59,32; Н, 3,87; М, 3,84; 5, 17,60. Одержано: С, 59,31;

Н, 3,74; М, 3,79; 5, 17,49.

Приклад 139(4): 2-Метил-6-(2-метилтієно|Ї3,2-в|піридин-7-ілокси)бензо|Ігіофен-3-карбонілхлорид

В ут за й,

Хе ї й р. сах с Й

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-(2-метилтієноїЇЗ3,2-б|Іпіридин-7-ілокси)бензо|б|гіофен-3-карбонової кислоти 139с (1,34г, 3, дммоль) обробкою тіонілхлоридом (мл, 1,63г, 13,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 11 з одержанням твердої речовини помаранчевого кольору (1,37г, 9795). "Н'ЯМР (ДМСО-а,): 5 8,74 (1Н, 5, У-6,6Гц), 8,50 (ІН, д, У-9,0Гцщ), 8,12 (ІН, д, 9У-2,4Гц), 7,60 (1Н, с), 7,48 (1Н, дд, 4-24, 9,0Гц), 7,05 (1Н, д, У-6,6Гц), 2,83 (ЗН, с), 2,75 (ЗН, с).

Аналіз. Розраховано для С 48Н42МО52СІ.0,9 НС: С, 50,69; Н, 3,57; М, 3,28; 5, 15,04; СІ, 15,79. с 29 Одержано: С, 50,64; Н, 3,56; М, 3,22; 5, 14,98; СІ, 15,65. Ге)

Приклад 139: (2-Морфолін-4-ілетил)амід 2-метил-6-(2-метилтієноїЇ3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти - со ще ЗК я сш о жд Нр Ка Зк ій 2 се Ше: й -

Цю сполуку отримували з 2-метил-6-(2-метилтієно|3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|бІгіофен-3-карбонілхлориду « 0 1394 (112мг, О,Зммоль) і 2-(морфолін-4-іл)етиламіну (157мг, 1,2ммоль) аналогічно тому, як це описано в 8 с Прикладі 108 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (105мг, 7595). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,44 (1Н, 5, "з 3-5,5Гц), 8,29 (ІН, т, 9У-4,8Гц), 7,94 (ІН, д, 9У-8,7ГЦ), 7,92 (1Н, д, 9У-2,3ГщЩ), 7,31 (1ІН. с), 7,30 (1Н, дд, " -2,3, 8,7Гцщ), 6,60 (ІН, д, 9У-5,5Гц), 3,60 (4Н, т, 9-42ГЦ), 3,45 (2Н, дт, 9У-4,8,6,2ГЦ), 2,64 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с), 2,55-2,41 (6Н, м).

Аналіз. Розраховано для С 24Но5МаОз5о: С, 61,64; Н, 5,39; М, 8,99; 5, 13,71. Одержано: С, 61,34; Н, -і 5,49; М, 8,90; 5, 13,68. -1 Приклад 140: (3-Морфолін-4-ілпропіл)амід 2-метил-6-(2-метилтієноїЇ3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|БІтіофен-З-карбонової кислоти (95) ат т« ШІ Мне с» «Ес я ях з сх сив о. (Ф! ех Ж Ме рн "ЩІ Б ст: Е во Цю сполуку отримували з 2-метил-6-(2-метилтієно|3,2-б|піридин-7-ілокси)бензо|бІгіофен-3-карбонілхлориду 139а (112мг, О,Зммоль) і З-(морфолін-4-іл)упропіламіну (175мг, 1,2ммоль) аналогічно тому, як це описано в

Прикладі 108 з одержанням твердої речовини жовтого кольору (б4мг, 4495). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,43 (1Н, 5, 3-5,5Гц), 8,38 (ІН, т, 9У-5,3ГЦ), 7,91 (ІН, д, 9У-2,3ГЦ), 7,81 (1Н, д, 9У-8,6Гцщ), 7,30 (1ІН, с), 7,28 (1Н, дд, -2,3, 8,6Гц), 6,59 (1ІН, д, 9У-5,5Гц), 3,56 (4Н, т, 9-4,3Гцщ), 3,33 (2Н, ак 0-53, 6,8ГЦ), 2,61 (ЗН, с), 2,60 65 (ЗН, с), 2,42-2,31 (6Н, м), 1,72 (2Н, Н, У-6,8, 7,0ГЦ).

Аналіз. Розраховано для С о5НобМаОз5о. 0,1 СНоСі»: С, 61,51; Н, 5,59; М, 8,57; 5, 13,08. Одержано: С,

61,53; Н, 5,55; М, 8,25; 5, 13,08.

Сполуки вищеописаних прикладів можуть бути досліджені на їх активність, використовуючи тести, описані нижче.

Біологічні дослідження; аналіз ензимів

Стимулювання проліферації клітин факторами росту, як наприклад МЕРО, ЕОБЕ та іншими, залежить від їх індукції аутофосфорилювання кожного з їх відповідних рецепторних тирозінкіназ. Таким чином, здатність інгібітора протеїнкінази блокувати клітинну проліферацію, індуковану цими факторами росту, безпосередньо корелює із здатністю блокувати рецептор аутофосфорилювання. Для вимірювання активності інгібування 7/о протеїнкінази сполуками, були винайдені наступні конструкції.

МЕСЕ-К2 Конструкції для аналізу

Ця конструкція визначає здатність тестової сполуки інгібувати активність тирозинкінази. Конструкція (МЕСБ-К2А5О) цитозольного домена рецептора 2 людського судинного ендотеліального фактора росту (МЕСБ-К2), в якій відсутні 50 центральних залишків з 68 залишків вставного домена кінази, був експресований в /5 бистемі клітин бакуловірус/комаха. 1356 Залишків повної довжини МЕСБЕ-К2, МЕСБЕ-К2АБО містять залишки 806-939 і 990-1171, а також одну мутацію (ЕЗ9ОМ) в межах вставного домена кінази, у порівнянні з МЕСЕ- К2 дикого типу. Аутофосфорилювання очищеної конструкції виконували шляхом інкубації ферменту при концентрації 4мкМ в присутності Змм АТР і 40мм МосСі» в 100мм НЕРЕБ, рН 7,5, що містить гліцерин 5905 і 5мм

ОСТТ, при 42С протягом 2 годин. Після аутофосфорилювання ця конструкція демонструє наявність каталітичної активності, по суті еквівалентної аутофосфорильованої конструкції кіназного домена дикого типу. |Див. Рагаві і інші, Віоспетівігу, 37,16788-16801 (1998).

ЕСБ-К1 конструкції для аналізу:

Внутрішньоклітинний домен людської кінази ЕСЕ-К1 був експресований при використанні вектора експресії бакуловірусної системи, починаючи від ендогенного залишку метіоніну 456 до глутамату 766, згідно з нумерацією с залишків системи Мопаттавді і інші, Мої. СеїІ. Вісі, 16,977-989 (1996). Крім того, конструкція також має наступні З амінокислотні заміни: І 457М, С4884А, і С5845. і)

МЕСЕ-К2 Дослідження

Зв'язане спектрофотометричне (РІ МК-Р) дослідження

Продукування АОР з АТР, що супроводжує перенос залишку фосфору, поєднували з окисленням МАОН, со використовуючи фосфоєнолпіруват (РЕР) і систему, що має піруваткіназу (РК), і лактатдегідрогеназу (ГОН).

Окислення МАН контролювалося відповідно зменшенню абсорбції при З4Онм (е з4ао-6.22см''мм') при о використанні Весктап БО 650 спектрофотометра. Умови випробування для фосфорильованого МЕСЕ-К2АБО со (вказаний як Р МК-Р в таблицях нижче) були наступні: їмм РЕР; 250мкМ МАОН; 5Обод. І ОН/мл; 20 одиниць

РК/мл; 5мм ОТ; 5,1мм полі (Ед); їмм АТР; і 25мм МоСіІ» в 200мм НЕРЕЗ, рН7,5. Умови дослідження для т нефосфорильованого МЕСЕ-К2АБО (вказаного в таблицях як РІ МК) були наступними: їмм РЕР; 250мкМ МАСбН; їч- 50 одиниць І ОН/мл; 20 одиниць РК/мл; 5мм ОТТ; 20мм полі (ЕХ); Змм АТР; і бОмм Маосі» і 2мм МисСіІ» в 200мм

НЕРЕЗ5, рН7,5. Випробування були ініційовані 5-4-0НМ ферменту. Значення Кі були визначені за допомогою вимірювання активності ферменту в присутності змінюваних концентрацій досліджуваних сполук. Відсоток « інгібування при 5Онм (95 інгібування (0 5Онм) був визначений регресійним лінійним аналізом найменших квадратів абсорбції як функції часу. Інгібування зв'язування вирівнювали до рівняння, як описано Моїгтізоп. - с Дані аналізували, використовуючи програмне забезпечення Епгуте Кіпеїйіс 5 КаїЇеідадгари. ц ЕОБ-К Дослідження ,» Спектрофотометричне дослідження виконували, як описано вище для МЕСЕ-К2 за винятком наступних змін в концентрації: ЕОБЕ-К-5Онм, АТР-2мм, і полі(Е.у4)-15мм. НОМЕСАМЕСЕ Дослідження проліферації

Це випробування визначає здатність тестової сполуки до інгібування стимульованої фактором росту - І проліферації ендотеліальних клітин пупкової вени людини ("НОМЕС") НОМЕС клітини (пасаж 3-4, Сіопейїісв,

Согр.) розморожували в культуральному середовищі ЕСМ2 (Сіопеїйїсв Согр) в Т75 колбах. Свіже ЕСМ2 ї середовище додавали у колби через 24 годин. Через чотири або п'ять днів клітини переміщали в інше (95) культуральное середовище (Б12К середовище, що містить 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5), бОмкг/мл добавки фактора росту ендотеліальних клітин (ЕСО5) і гепарин О,їмг/мл). НОМЕС клітини в фазі о експоненціального росту використовувалися в експериментах. Десять-дванадцять тисяч НОМЕС клітин поміщали сю» в 96-лункові планшети в 100мкл збагаченого культурального середовища (описане вище). Клітини залишали на 24 години для прикріплення в цьому середовищі. Середовище потім видаляли аспірацією і додавали 105мкл виснаженого середовища (Е12К-195 ЕВ5) до кожної лунки. Через 24 години 15мкл тестового агента, розчиненого в 190 ДМСО у виснаженому середовищі, або тільки цей розчинник додавали в кожну оброблювану лунку; заключна концентрація ДМСО складала 0,195. Однією годиною пізніше ЗОмкл МЕСЕ (ЗОонг/мл) у виснаженому

ІФ) середовищі додавали у всі лунки, окрім тих, що містять необроблений контроль; заключна концентрація МЕСЕ ко складала бнг/мл. Клітинна проліферація була визначена через 72 години шляхом зменшення кольору МТТ, час експозиції клітин складав 4 години в ММТ (Рготеда Согр.). Зменшення забарвлення було зупинено доданням 60 заключного розчину (Рготеда Согр.) і абсорбція визначалася при 595нм на 9б-лунковому планшеті зчитувального пристрою спектрофотометра.

Випробування РК на мишах.

Фармакокінетика (наприклад, абсорбція та елімінація) ліків на мишах була проаналізована при використанні наступного експерименту. Тестові сполуки одержували як суспензії при співвідношенні 30:70 (ПЕГ 400: 65 підкислена Н.О) носія. Цей розчин призначався перорально і інтраперитонеально в дозі 5Омг/кг двом окремим групам (п-4) самок мишей Вб. Зразки крові збирали через орбітальні судини в певні моменти часу: 0 година

(перед дозуванням), 0,5год., 1год., 2год. і через 4год. після дозування. Плазму отримували від кожного зразка центрифугуванням при 2500об6./хв. протягом 5хв.. Тестову сполуку екстрагували із плазми способом органічної преципітації білка. Протягом кожного часу взяття крові, 5бОмкл плазми поєднували з їмл ацетонітрилу,

Струшували протягом 2хв. а потім центрифугували при 4000об./хв. протягом 15хв., щоб осадити білок та екстрагувати тестову сполуку. Потім ацетонітрильний супернатант (екстракт, що містить тестову сполуку) зливали в нові пробірки і випарювали на нагрітій пластині (2522) у потоці Мо. До кожної пробірки, що містить сухий екстракт тестової сполуки, додавали 125мкл мобільної фази (60:40, 0,025М МН.НоРО,)н2,5мл/л ТЕА: ацетонітрил). Тестову сполуку ресуспендували в мобільній фазі струшуванням і більшу частину білка видаляли 7/0 Чентрифугуванням при 4000об./хв. протягом 5хв. Кожен зразок зливали у флакон НРІ С для аналізу тестової сполуки на НРІ С (високоефективному рідинному хроматографії) серії Немей РаскКага 1100 з УФ виявленням. Від кожного зразка вводили У5мкл у Рпепотепех-Ргодіду зворотнофазову колонку С-18, 150х З,2мм та градієнтно елюювали 45-5095 ацетонітрилом протягом 10 хвилин. Плазмові концентрації тестової сполуки (мкг/мл) визначалися порівнянням зі стандартною кривою (площа піку - концентрація мкг/мл), використовуючи відомі 75 концентрації тестової сполуки, екстрагованої із зразків плазми описаним вище способом. Разом із стандартами і невідомими величинами, трьох груп (п-4) контролю якості (0,25мкг/мл, 1,5мкг/мл і 7,0мкг/мл) було достатньо, щоб забезпечити стабільність результатів аналізу. Стандартна крива мала К»20,99 та контроль якості повністю в межах 1095 очікуваних значень. Кількісні значення зразків були нанесені для візуалізації, використовуючи програмне забезпечення Каїїдадгарй, та їх фармакокінетичні параметри, були визначені, використовуючи програмне забезпечення ММ МОМ ІМ.

Дослідження мікросом людської печінки

Метаболізм сполуки в мікросомах людської печінки вимірювали аналітичними процедурами випробування

ІС-М5 як вказано нижче. Спочатку мікросоми людської печінки (НІ М) розморожували і розбавляли до бмг/мл 100мм охолодженим калійфосфатним буфером (КРО)). Відповідні кількості буфера КРО,, Га

МАОМРН-регенерувального розчину (містить В-МАОР, глюкозо-б6-фосфат, глюкозо-б-фосфатдегідрогеназу та

МаСІ»), НГЕМ були осаджені в 13х 100мм скляному циліндрі при 372С протягом 10 хвилин (З циліндри на тестову і) сполуку - в трьох повторах). Тестову сполуку (5МКМ) додавали до кожної пробірки, щоб ініціювати реакцію та змішували легким струшуванням, після чого інкубували при 372 С В проміжки часу при (-0 та 2 години зразок 250-мкл видаляли з кожного інкубаційного циліндра, щоб відокремити вміст 12х 75мм скляного циліндра, що (зе) містив Тїмл крижаного ацетонітрилу з О0,05мкМ резерпіну. Зразки центрифугували при 4000об./хв. протягом 20хв. о для осадження білків і солей (ВесКктап АйЇПедга бКК, 5/М АІ КО8006, 2634). Супернатант поміщали в нову пробірку 12х 75мм і випарювали за допомогою центрифужно-вакуумного випарника. Зразки відновлювали в 200мкл. со суміші: 0,190 мурашина кислота/ацетонітрил (90/10) і енергійно струшували для розчинення. Зразки потім їм- поміщали в окремі поліпропіленові пробірки і центрифугували при 140007? д протягом 10 хвилин. (Різпег Місго

Зо 14, 5/М МО017580). Для кожного повтору (2Ж1-3) в кожний період часу (0 і 2год.), аліквота зразка кожної в. сполуки була об'єднана в єдину вставну пробірку НРІ С (6 зразків) для І С-М5 аналізу, який описаний нижче.

Об'єднані зразки сполуки вводили в систему І С-М5, сполучену з діодною матрицею Немек-Раскага НР1100

НРІС ії Місготавзз цанйго || масовим спектрометром, що функціонує в позитивному режимі ІК « електророзпилювання (програмованим, щоб сканувати специфічні іони кожної сполуки). Пік кожної тестової сполуки був інтегрований при кожній одиниці часу. Для кожної сполуки пікова область в кожній одиниці часу о) с (п-3) виводилося середнє число і ця середня площа піку при 2год. була поділена на середню площу піку при "» Огод., щоб отримати відсоток залишку сполуки при 2год. " КОК (МЕСЕК2) фосфорилювання М дослідженні РАБЕ-КОК клітин

Це випробування визначає здатність тестової сполуки інгібувати аутофосфорилювання КОК ендотеліальних клітин аорти у свиней (РАЕ)-КОК. РАЕ клітини, що надекспресують людський КОЕ, використовувалися в цьому - випробуванні. Клітини культивували в Нат'з Е12 середовищі, збагаченому 1095 ембріональною бичачою -І сироваткою (ЕВ5) і 40Омкг/мл (5418. Тридцять тисяч клітин вносили в кожну лунку 9б-лункового планшету в 75мкл середовища росту і залишали для приєднання протягом 6 годин при 37 С. Клітини потім витримували у о виснаженому середовищі (Нат'з Е12 теадіа, збагачене 0, 195 ЕВ5) протягом 16 годин. Після закінчення періоду о 20 голодування, 1Омкл тестового агента в 5906 ДМСО в середовищі голодування додавали до тестових лунок і 1Омкл носія (590 ДМСО в середовищі голодування) були додавали в контрольні лунки. Заключна концентрація ДМСО в с» кожній лунці складала 0,595. Пластини інкубували при 372С протягом 1 години і клітини потім стимулювали з 5О0Онг/мл МЕС (комерційно доступний від К 5. О Зувіет) в присутності 24М МазусО, протягом 8 хвилин. Клітини промивалися однократно з їмм МазМО, в НВ55 і піддавали лізису за допомогою додання 50мкл в кожну лунку 29 буфера для лізису. Потім 10О0мкл розбавленого буфера додавали у кожну лунку і розбавлений лізат клітин

ГФ) поміщали в 9б-лунковий планшет, покритий козячими анти-кролячими антитілами (комерційно доступні від

Ріегсе), який був попередньо покритий людськими антикролячими антитілами анти-їк-і С-20 (комерційно доступні о від Запіа Сги7). Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин і промивали сім разів за допомогою 195 Тмжшееп 20 в РВ5. Розбавляли НКР-У20 (комерційно доступний від Запіа Стги7) і додавали до 60 планшета для З0-хвилинної інкубації. Пластини потім промивали знову і ТМВ пероксидазний субстрат (комерційно доступний від Кігкедаага 85 Реггу) додавали для інкубації протягом 10 хвилин. До кожної лунки 96б-лункового планшета додавали 100мкл 0,09М НьБЗО,), щоб зупинити реакцію. Статус фосфорилювання був оцінений спектрофотометричним зчитуванням при 45Онм. Значення ІС5о вираховували апрокимацією кривої при використанні чотирьохпараметрного аналізу. бо РАЕ-РОСЕКВ фосфорилювання М випробуванні РАЕ-РОСЕКВ клітин

Це випробування визначає здатність тестової сполуки інгібувати аутофосфорилювання КОК ендотеліальних клітин аорти у свиней (РАЕ)-КОК. РАЕ клітини, що надекспресують людський КОК, використовувалися в цьому випробуванні. Клітини культивували в Нат'з Е12 середовищі, збагаченому 1095 ембріональною бичачою сироваткою (ЕВ5) і 40О0мкг/мл 5418. Двадцять тисяч клітин вносили в кожну лунку 9б-лункового планшета в 5Омкл середовища росту і дозволяли приєднуватися протягом 6 годин при 37 С. Клітини потім витримували в середовищі голодування (Нат'з Е12 середовище, збагачене 0,195 ЕВ5) протягом 16 годин. Після закінчення періоду голодування додавали до тестових лунок 1Омкл тестового агента в 596 ДМСО в середовищі голодування і додавали 1ТОмкл носія (596 ДМСО в середовищі голодування) в контрольні лунки. Заключна концентрація ДМСО 7/0 в кожній лунці складала 0,595. Пластини інкубували при 372С протягом 1 години і клітини потім стимулювали з 500 нг/мл МЕСЕ (комерційно доступний від К 85. ОО Зувіет) в присутності 2мм МазмМо, протягом 8 хвилин. Клітини промивалися однократно їмм МазМО, в НВ5Зз і піддавали лізису за допомогою додавання 5Омкл в кожну лунку буфера для лізису. Потім додавали 100мкл розбавленого буфера у кожну лунку і розбавлений лізат клітин поміщали в 9б-лунковий планшет, покритий козячими анти-кролячими антитілами (комерційно доступні від 75 Ріегсе), який було попередньо вкрито кролячими анти-людським антитілом РОСЕКЗ (комерційно доступні від

Запіа Сти7). Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин і промивали сім разів з 1956 Тм'ееп в РВ5. НАКР-У20 (комерційно доступний від Запіа Стги7), розбавляли і додавали до планшету для

ЗО0-хвилинної інкубації. Пластини потім промивали знову і ТМВ пероксидазний субстрат (комерційно доступний від Кігкедаага 5 Реггу) додавали для інкубації протягом 10 хвилин. 20 Результати тестування сполук з використанням різних випробувань підсумовані в Таблицях 1 і 2 нижче, де позначки "95 (Ф" вказують відсоток інгібування при вказаній концентрації.

Всі аміни в списку Таблиці З піддавали реакції з речовиною Прикладу 101 і позначали як К.0о1 в Таблиці З, що має наступну структуру:

Ед: с

Ба кс ша ніш

Ше ек Й

ЩЕ тес я Гео) пері. вро зо тля іє

Ж о зе Е - їй

Серії даних Таблиці З були одержані наступним загальним способом: о

Загальна процедура для утворення амідного зв'язку: рч-

Готували 0,13 М розчин кожного аміну в Таблиці З в суміші 1:11 безводного піридину і ОМЕ їі поміщали у відповідні лунки Тмл планшета. Готували 0,1 М розчин речовини прикладу 101 в розчині ОМЕ і додавали в кожну - лунку. Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 4 годин. Леткі речовини видаляли, використовуючи

Зреедуастм апарат і тверді суміші відтворювали в ДМСО, щоб отримати розчин із заключною теоретичною концентрацією 0,01М. « - с . и? -І -І (95) о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 у і гуд Вітрів ДЕН шій кві кв і оо в сут Я п в амер ої ак ау ук ее

Пед і а Вся коником

ШЕ ее сь ЕОМ вив Б НОСОВА Бе

Й й са сс осно НЙсяс ЙО Кос Й се

То лан Еш нс ян и я т Кей кер и ші ші кн м ді ш

Кон Ок ов во сі ШКО ЗМОВ су АВК с: виаерт и оолряє дви тю шия г Кер, пеейег:. - НА, пе Аня Вау Под пдв І В

ОМС ЙЙ Й осо Шескосні: НЙсоЯЙА Йо ТЙЙЙ сне ОЙ сеаніЙ

НЯ НК ол НБН ЯВИ ВНЗ ЯК, МЕ ЗВУ пив НЕ СИН оо МА с НВ ВЕ, ВИК ос ВЬ ЛАН ВЕ

Ге я ЕВ Нв І Й

АВ НК ооо ВВ Мо россЙЙ Й ооо НІКИ ОЙ

Те ян фор ян ніде нн тн нн см

Ге ша сш й шо шви нн

На НЕ се: 0 ВЕН ИВЕ» ЗЬі -З вс р и Кв сео ДРК НН -- рок с ні, КН оман До ні кн на ай ння Фо зо Гей ян кт ж хи на зей ня вн и ГА о ее у Пи т ин Як но и АВК пек ЕЕ Ж кВ ЩО ід о Ве В іо бе Нв ВІЙ СЯ. о во, ро ва и о ЗК ї- зв Межкевйне я ян Пекин нин рн ов ко нн "ча доля жо жен ве НН НКЮ ЯК,

Пов обо НЕ КС оВН Нет Б ВН ЕС ВДЕ Коко.

ОМ оре В У кос ВН Й Пій «

ИН АЙ бо Й ВК ВВЕ НЙЕ НАС БВ ВИЙ, З с ЗНМ косо ЯБ ННСоНЙЕ со НН НВК ЗНИК ЗК, 0 Баш юю ші ве 7 Шев ше ж нин я

В цк ен о й -І -І (95) о 50 (Я)

Ф) ко 60 65 р Вт я тових неня я й БМ

З БК, сні тя р кв зар: МК тя Тов о - век: как -ож Ед: тися пет кВ жа ж я я я ож я АСК ри овен

Шк жа ж плини ож жк» ж ЕЕ ія са

Бе, з Гн Мт. й сік. ян в як де ; ик ж с лелвня, в вл вс вне шини жна

В ня їй Есе тет ЩІ ми; ен ес вія 1 вн : Я вот ня о їх ех Я Ген смт й с: жк й но шк шк во се й Рижя я | пеня сяк кв снжки ! ет акт Ре сан О.Я син ШЕ ця НК ж де о не ин я ов тони я кв ЩЕ: Ко е ж в г ВШ МЕ ще сл т -вех я» вт шишшош ак б й. Я Ек с Се Б жи же. ні сен яви сит межи й

ЗО ИКЯ за ЕЙ ней я Сакс, М Не Шок ЖЕ Мииета, КІ ення нання Кс й со НН шк

М 3 ай МІЙ ЗИМ те З а; НЯ зд: їли т ЯК г шию ЕСЕ ЕЕ; й тв бе а ЩЕ ж жк са Я вия (ав) с із Вій севаж км ная: си вай.

Як: зай ши - іч з « о І бе»

Ф) іме) 60 б5 й с й не

БЕ з кн тк, як Ак. кс моли Аз ГОМ ай и ; пет шко, Но с ж ой. - і НК: нний й шк ие й і:

Ви оком дес й СЯ й й их я

М ж ож св нка еп ж тіж ж ши м те жк ми ж певна стру я о іййй Тен

Го ЕТЕНе ЕЕ: ня

Ге. як не ший Я в-Н Я че бікс ма ее ой де ня ер

Еш ше; є тов я

Еш: яко. шви саден

Й шк я КЕ: ж жк к ЕЕ: 815::

І да в щей них ня. пдельи ту, СК у а їсіст а мя СЕ ее й Ї зх НА бісків

ЕЕЕЕЕСЕ:: нев теній БЕ рам ше: зони зе НЕ й ИЙ кс з я ей, шк КВ ож ж й асо сч «т Янь В Я сіснЙ ш й пе м яке о и я шшк м ш. зле р Вісн її шо: ДВ те пит» сій ее ЕВ . сані: Й ні НЯ рі шк и в жи и Май: о ня коні зІвай й ШЕ в с вт уВе зе я шк м. МЕ ЗЙ о ЕЙ щ щи пай ті мс М яяЕ я ее жит. чт по с жеж си на ай ща з вок яті я ані ях вк яний ак р; ши, сна на ве жи Зб «В

Фо ке их г неон ох ЕЕ: сні « о БЕН ан в нен мас він

Що пеки бан: те с я дев ай пвіннвн сек ни 60 б5 дат ясти іт я МИ крав он спе ель п НА; Хр кою сяк от сік ввсюь ши кс ни сани

ТЕН ик Вр не жна ж НК

ЦЕ КІ сісх ех ен ра Ккст К вжн др ше

ТЕ нень віщі пеки на ЕВ ОЙ,

Я океан ння ін ння ек и дн які

С ні шт касок тк віск, кдлевнт юс терні: ря Тед летить т ррутя ж серия гвинт Пфнажь о ет Мнак Труси ти дієту и ер и я и ЕД пи да ПДАА ст г льксжаноюї ТВ

Я Іл ср первин ке овЕ НлЛЖЕ т-во кр них как: секр трарет тич

Ні ни с а а ння ик підкаже ТТБ ІДД ово усадки ЛЕ пав Хгесполююкц СУД Ар и а екс Вт где: Я нен нн нн ен нн

Фожки оон о дюни вн ск мн

Б р п и я М р В р В ов еВ Ж ЕН сив НИ Ін «ВИ НВ см рен се ден в я в НН о со о со у - « о, с ;» -І -І со о 50 с»

Ф) т бо б5

ЕЕ Лак рю не нн ИН КД КИ р ЕК нн в ЕТ й пеня : дали ТТ, Я

Й ЗВ ЕЛ вв ек Ж ЗК БО ння ресол пдшря з пЕЛЬсь ось нія Сх вух

З 5 оно ай: й шій сх ві т ї ке Ще із ДЯ КСВ стро ково у емо Не» й г КЕ ся с ВЕНА. Ч жанадсниттяних ремені, кденнюз ті ту т. єм сопел пеки квт Али ди аль ха з ча Я са ШИ : с Я, НИ сх Е Ї: х ще Ед дет В Я її Я Я Я

Кен яти мк, ТЯ В мак : В. Я . : кі Кк ШИ ши ше ше шк ШЕ в слот: : Де ще З | | ; іре інв Снід Знов я сх пло ролі сяг спря ясла фл м семою ото векми Мови ЮК

ПЕТЯ ово і г х г ! з: с А з Вел : Ее ве у з :

Ж Нв З Ї 7 Е З

У НЯ вити та ва НИК нн сих сіро конт фари ввюо о

Р две ДИ і Б вк, я з я з ій Ас, ї Е в

Де МАЯ Яе : Г. З г г хи гя Я их ря Ої . го с. г

До Кібенко де Я ; Я В 5 МКК ї зу Б. Ж ї я з х Я те Ж

З з Ві ре Я

Ох змі кс йнркр ск Дис Се ВВ серждснсе нь сок свзсввсь й і я са сен сети сет а осла пе врітьйос в Валя сто ШльР от есе тс прісну : я: сх ВИДІ Ж В я з .

Ен ре ЕКО з Її Я т й ; рент лай. які ж | ж | я ! Ї . І да ТЕ Еете Я едесдени старе сер ще Наст стю рветься анал стелю 3 сч ; ЕРА Е З . Й й - Е ее Е Я и ах. У а ї ! Я й Чи НЯ З Не

Ех у ре й Я р ся Е х ех ллй нти ре ліз ти ти. а ее ще ши йщраер сн НН нс - я рес кни ЯК піл зали Те т ян я г ше іш ши ши ш щ риє 7 й ке р їх ІЗ в; Е: ЗЕ З 1 : я : й і з Я ов о її Ж щ- а ще й з0 іон вне овен Енея Кепсссьп ств авта фо Ко севасветян є ЗТ пло о

З яке ВЕ! Її: ЕЕ З у | Е Га)

Вт твя Ж Я В Е В шк тй НЯ То ЕЕ а; З Е м воєн Ж У : Е ля 1". |! З я З з Кк З : Е і - її 7 Е Е 9 я ; Е

Я Я г: Я Та ї Е: зи З сх ій ї ЕВ

Я мон пос кс кківсь сита всстд м ЧК З ВН:

Конвент пня хни вне зані

НЕ. і в ї я Щ 2 Ї « сосна Й Ї 4 х я зо Б уй ; тре зх : ї но с жене Кг й е З : ;

ГІ В: я ЗІ іх Я З г » зе ЕЕ: я ЦІ КЕ Е Е з г. ре її: З ї; шу Вр БЕН вв пн --43 15 вит нсонплхн ст он не те ння зд поні селен я -і -і (95) (ав) сю ко бо б5 тк кн ск Кан ситі нти ФК КЕ КУКА! св ост фот Я НЕ ВЕН ЕТ рН. : . о: А Бу сало жк в: ах КУЩІ тин чн й й ЩЕ жк Гелевя по іян спра іш аю НЯ ит Ого В

У лек т вк НЯ Тени сс сх кит дй я У ето М й сі Я Ж і - Ж

КК Вісе а й й 4 й

ДО же ща Ж Е й ; . сни ши ВШ ШИ ШИ Ш

Де в ФО ї венкей ще не КЕ дет

Ех я ле Е В р ре ета ЕЕ Ан р евунв-е-я З етте погноажтою ї сексі льК в скан не шень сеча їх о ще В с шо г; ' , хе ще г: та ж

Ес: я г: КЕ яке Я ХН: а ща я це Б Еї Г: во ЕКС ІМ МАН НИ дн Дар саке. ВЕК ИН си детрит м а я щит КЕ й й З ш-и ШЕ. х - Ватні Я ПА злі х БО00ОНжН м з Є Я о їЯ 15. ї ки БЕ Я Ей с кстонієтрья Ак пет ни р иИлтх ї. сота нор М Я р; : їй й

ЕІ шшшшиш фо ЗЕМ р КЕ Не : Я їй Я в хо ЗО ро 1 Ж х ; не Й ; З ре яке Я Е г

Секс кв :; нн іа вити ж відав. Елегант

Е жк щі ї Т Е 5 си и ву: ча с: а Да у я г п що в о евлджя Я Іа есть С МС су :

ДЕ р БЛЕК ОП ПРИ

Як ЕЕ пи р ВХ З хз Бе ою ою ра ЩЕЯ ІЗ Я Кт я реа - ке й ж ЛЕ ХЕАЖЕ ДІ

Е ї ї, и і з нак ла ТМ ення КЕНЕ Ан тт. ЕТ АН Ка дл тив я ШЕ: я Я я ї срслвних т - Її з ризи нн ши ши

Ер й ет й Кей ЗУ т т ЦЕ Н зо | ро Е 4, г у нн ніна нні Енея ОТЖЕ Я ах ел Вт ох тя нний (ав) ве Ї й шк 4 в й ІЯ й Нггя СЕК Ем : с пеЦНШ, ї Що : со щ х й я Ен Ж гх Не що '

КЕ Її Е не Кк е т - Ц М : У Б (й и Це : і з 2й дл ня з з | рф. Е ! м г. Ян Ех г т 5 с» ЩІ У

Ех ренНЯ Е х: в ке с.

Кх Е Її г: па ІВ

ЗНШи в лляне НИЄ ЕН Кі КЕ НКТ Ріта кан Бик с ТЕ ДИТ Ат ОКА рес ее у : В зако ЗЕ вікно

Е сс З я ще СЯ «

ГЕ учсевка Есе "з З уеехи в нк хз цк Е

ЕЕ Клея Ї у Я Ї з о Кх Яд д й я «їй ши шо ше з с т Бекон тй Е Е їе К: в З и І, ень секс ДЕ па вн чу й длдкиет кри н Го КА ЯТЕти и т как існу щу и? - - (95) («в) бе» іме) 60 65

Деринат дртлнмля Імре да г ам Тіт льне і пари ли ня І КД сит ШК

Мт х іх Падверевннья пк рас й БІ рлнеся зветовсю мзесеююьсьІ ррвсвнаня т-- з) ці Ж: с: ЦІ І; хв Екс тд савх КІя зака: Но чеце їй ' Н

Бог міт Дб ни тт Як : -Ц і с Я. - Та. 1; «ШЕ й й ех й т Н ще їли г: БИ ЖЕ Я. х ші Дар іннний й Б нн йіят ік Евдса тоне екон не з св пк ЩА ; й Ві й Це: Е сить З "аз во З щу З п в З цих ер з. ія ОЗ т ай і ще н

Як еле ЕК ЗОШ г о, ще Що Я Й Б. ко Кей ная то ан т. Е і І х : : п давен | ї с ! ще ; Я КІ. пий СЕК Оле Й ї ж Її, ето й йо:

Ві Я ста Н з я р г УВА петіівісі і аж ЕВ У БЕК КН ет соя «а ЕЕ НААХНЕНННИх НК БЕХ их. вин

Н.В им пон табу лат Е Її лі . : : Ж і Ж х ; ' що «и 0 ШЕ ШЕ ШЕ ШЕ

Тв сті ке о ов МАН.

З Ен БЕЗЕ г КН : Занннй ні: ванн рення рей у зкодсаг м вк ха й за ЗД сито з З Не . я Ї ск тя

Іст єв - З : Я ї от с: І ї й о шк ь я ж в я р жі в хз я а : 2 Ще З З ' зр стнт и Я е Я І г Н я ДЯ

З- нів ЕЕ я вррвняаве ож: ре ЕАди с Кн ЗЕКЕДЕЕ слюди Квінке швтьскенн: Й

З ООН й БІ: с: '

Е тир Я ; ДЕ. Ку я "ЩИН р: як 2 р ік н Я -В : Я : : НЕ яе КЕ т БЕ а. Ен К і як Я г: З, " НЯ с : пояс ІН г й сч : зок: 5 ИН ЛИВИНЦИН ЩІ. 3, Й

Ж сишуствикн р ьнчесивснфтвноя сеї Ск В! Ще о

Др р ИН Б

Н полін р В с си сі. В

ЕЕ вен І те р а; і. я ляи і ши ву

Є УМ дк. - ДЕДЕЕ Я. щ х на ще б и: Шо Я

Вс Кі у ОК с ВВ оо а ВД ій т в сс ДИ івент тил злети НААН ря

Ї р доінн:-: М. НИЙ З ши: Ж и ша і

І сої зн З В "щ ЩЕ 5 ск дявс Те ї сот гія Й в; І: Я 3 Ж

Босий и Не: М! І: -. те «й ! й Її Що ї се ї т

Керн рт в рівна З едстлит нет В ок сти ат оп т тн Да ат коло р понти

КУН дна св вся тн кн в КВН ення наававииК їч-

В : з ДЕС е з ЩИЙ 12 зЯ а Я . ій сви А дк А ГО Бак тес ЛК с З ше: ! в. й ЗТ Ж. : Я - і; з ле вки ко пеки з інаое дддеттиосіо догани кт тет, а « 20 - . а -і -і (95) («в) сю іме) 60 б5 кети коі пил сое вв пане тн снопи віка ціна ніс ще ше й ї

Оп с МНЕ посли пері: ге т ЦЕ Я «нт й

НЯНЯ Ер в ВІ с їв : Я: тиша вн я ЦОВВЕ а о о,

До вке | вн Ге Ще я. я їй М ! я ин Те ІЙ зв (РК. тот лес сюслсянів БЕ. рт др, и в ИН

ЗЕ ватні Коссак, сіней ен вв ВИН гоніння и і дн верх ж й папою -ї зло В а в! Я ш 4

ОБ ЕІ: - ШЕ ШЕ подав : й. Б; ! Р тьй ; Нй же в ій річн : : оо «оон ливі Я овслкр ати Ж еліт дов о ев ви ан, деролестьх птн пев никетьне ВН о стен хвиль свое ВВА сао МКМ а їв з :

КЕ ій З, Бе Яй я С їв Ї «нів КІ . ге р шк шк а Ши ш ши зе З ен ДЕ Ес ! ї ц ся Етика Пс з й і : й ї і птн Ів ; -в Е в кл адек аву ви нн грек, рт, тота ти у рани Я Ге пед и ПЕТ

З ДН р: і

Ж З зх: ЗМ. З 7 З Я Я : ЗЕ Кн Ж ЩЕ В 1. з Не вд ІВ ще і г? ої дж Я , х: Я ЩЕ -їк Іще (й щ Й ово ж ж ши ен ст агреяькя дон кре Є контакні нік пе нс квантвтьня ол оси Шнт

В І ех : п Е Я її Я 720 я є ЩЕ А м Код ї й ер НВО Е | ЯЯ ! з св З р й ж ще «Цари Пил і Пі кесвласт на Ед нс питвом лажви кан спею тен та кон вра в т ЦЮ, пт ДДТ вро кик

НЕ ХА ас і Е сво Штуки - ЗІ і я У пес Й НИ Ес ШИ ШЕ еВ ШИ: с |Е оон звкт са ІЙ ; ЕЙ І Н: шо Й (5)

МЕ ИН МЕЖ я на вве ДК р ов т р и АКОТ : еко ясне. ва ПЕВНО ки ше ж

Зк ке деітсяте поч й спи Й сне Не тп сі . 7 З ші ши ше щи ши

Е и ря 'й т ЛЕ іх Е

З ів . с З і ради ин с перо ее с ен ці т 2 зер лю зи про НЕТ Кано ра слем фі р о си пог злн ррасаьня ій 5 ау 4 і їзай я фофанщійннн т шесвинк не ня вна шення зей : о

Не: Це і ту У

Е тей че ЩЕ с Й ій й : гін На СВ х і с с сте ки " ЗЯЩЕН т ї ї В т Бус ЩІ ї

СЕ, ана є ще й: Е й: "і

Е: ваз за ЩО Кк і тах ЗенМ ЗЙ З В) я : до ной ШИ ор МО. . Що. свище що і - скит рів ін: АП йнисюих ЗК ія я лей

Б дан аа Я Кир н пюре й; ен ен пон нія яр п Бе те ЗБ й на с. зайва ДЕ ще ге ще Й ЯН т, : с ЧІ ; Я нене осо кн ВЕ пе: м МЕ иту повалево « - . а - - (95) (ав) сю ко 60 65

ПД інь пе ТАН гриви діти

Н Ж В не пеня дейсквх вавнввиеннй в пуд сь титан дрлоа рр здає ситй я о окр Не ньнірн

Кр З праяни ЩА 5 "Й зе ї Я

Ре; ща я ке вія ТЯ р. ва Не сй У ско «Я ЕІ З ще "і с ЩЕ Я з вті СВ, РЕ КН б ся В Т-цх Я іт, рос: сх Й з анна Я пли | Щи я" -- й с ЗЕ спе й КІ КІ Ж 1. ;

Ук: МНИХ "НЕ 2 Я ре В ' їх й Мн т я і їй «ЩЕ В щу. і

Нх ІМ Х :; - ЯК Ж І.

І. . Ін с. Й с й Ї 170 ре в і пики дна кепвиа нт ії кети взнати гене кти сять

С ех с МИ З К ти: Я г Е ЗЕІЖЕ Не Жоден ть о ВІ: щи з Ій крвреотя в пери нане: ре ДИНИ й. НН ЩЕ Я ' : на: У нив и і ооо

КЕ! В: Я І с я: Е

Норт х пов: си понесе в ее тести ДВ тн в пит Дішйнина сшелтькі

ЗБЕ: олехаеттр ар па рук и Елен и тЕТ- й т-Я

Пій НЕ, шт їх ЧЕ Е х "ДІ Я я к МЕ ОО: ; ча Я ЯН : і кош ше ж

Ди: З -- Н ЩА Її т Я

Б яти бути ЛЕК ОМ я; х ї: іє | ісезной В ОМИЕї І

Нв свв а ПВ Я НЕ яр, і Яра ее ОН Г З І: у «і: в й Е 2 тр

ЕЕ денти ЕЕ Ален ПЕК ій Епік нки он МИНЕ ен дит рення ри р нати ти А т ТИ З ее и В

Й Я : я І" НІ І В

ВВ ї і: . Цех стей і: с раз Др: ТЕ! ІЙ -и с Е

Бо, ЗК. За їх - ех - Ех .е - ;

ЧО ОН ст вно. Н р р о З. ї

Ж ж гий ШИ ШІ ШЕ ШЕ ШЕ гори дат. я ЕН ге ли "Е В фо ї ї "й см

ОЗ ях ; В іс ЗІ Ще: пи ЯН. ЕЕ Б... ЩЕ; о щ МО ИКИя ся СОСКА о пай межам з: З

ДИНЬ вказа Як теріснвеальяья : все сят неетн ТрЕртЕя внести х Ус вк сна неритьвенья

ПЕ р сюхсповяими Де - аж: ЯН. покдемс 2 щі ПЕНЯ реншнкани ЦЕ . . «ди. і! : Я ан : ШИ: шини пе со

Ж нати свовтн вини в азот Б днн провнливвд кетдерк рові Я свіневаитнедани

В дн кут Ввдакя п І азс прднти мнт пон нар як лорння са в пні са о пе, ж де нижня ни пишних

Ка с Я; я : : м. ші ки Й ЗЕ х ЗИ: я і ї т ї о пн ВЕ ! : Ж й ско Ялг- ОЙ сі їн З М

Як с го т. : Ге КЕ. - - й З Кент й - НІ щітки як Мк КТ ДККЕтчЕ М Кт ве я нн ді на, нд а з ток : Е мк: й З

Кс тавя З. Ї: : с БЕ ЕлЕу їх ся я я сис о ШІ НИНІ ШЕ - ШИ 5 сля НЕ, й с Не з - . а - - (95) («в) бе» іме) 60 65

Шов тота свв вт чЕт застати а кдиттот Кс с: вот Ел не, перен ее

Б ой ї Я й г З жов ра. "ЩЕ І Я; ЯКА Не : :В очні в Кеснння З се : ІБ: й Ей ЩЕ Иї, " ; ї що В Ї р пк в я зи в ою лілея бін 5! й бета еп І чн теж ся стрес ін Я рити, свои

НЕ ре. ЩЕ ке но їх Я. ск . З «В

ЕЕ ект я ЕХ Ме соя, «І ще тр я. Не щі

СЕ під ди Ля и темах Й т пр з Її НЯ

Бк ета я осн: й й ща В що Ії - Я зе Щ: Я ДЕ у БИ ее т г їй

Ще Ноосорайит рай ж 1 ех. Шк. - т ї- з вер я . Де. ї Кх:ЩІ НЕ г: Бі Й

Я ще ЩЕ м. Ще й Я. і ; й ка ї хи

Кз БИ и М НЕ У : НН ГНН р;

Кс Птн чех вар я нет лх с-в а с зснільн чна я пото ідіть с соснннйнс не се г: й

З с Я й Ще БИ ши ї ія Ії

Я це й - т Щі й -: | чт тр З зар в: г, Я

Днкня щі - й І В КИ | не ! рас ПА шк шини -ї й ї

З в ЯН М союевонюмх Ж сааеех, ; ях є: В, : с т ше о вш ши шк ш Е

І пев и о: ЗМЕН ІВ Е ВЕ 1 Я з І; Я ї ї Ж

Е Що очі йй ТЕ т ШЕ; Й сій «І й пе її З є с ИЩИ сен Й Й Ж Мія ж

НОМ Его Гоа ге в г Е: В пд |: а проса вн уст Ганді кри ПЕВ еВ сив реа зве и але отв ПЕЕсК поети, Я

Ж ше МИ нена фо сжері 0 ее СЯ Ж

Кф і сш ше Ше НЕ. о

Ще зніс ей ще КУ ще 1

Її НЕ, ще ЦЕ ї м ЕВ со зо Ж аж : ї ї Че Ї о ги НА Де ПЕТ | - їх ХЕ - т" К зер ЖЕ

В я. НЯ ноя В у Вк ня ЩЕ Е і Її Ве в : Бі ї і З Її о

І оо. Я Е 52 їй З нт Я

Ктоколе и інни о Фоестю НА Ва в я а в

З я іх Де, су; піиш З Яся Й Ге 3 З А дерен и ЗЕ: т: НЕ НЕ ї-

НН как ве» іс БЕ, "рі ЗИ я ря и . : ря ре з х в

У ай іх ха ВН ях І Ж в релі й зга КІ й ' НА Ж: ее ПИ ЕД Де кед анна тсвя Я о езмн ев хна пвсжеріце - . и? -і -і (95) («в) сю» іме) бо б5 от нт в р С НН и НН и з; в, Ж, ї ВЕ 5 "Я Я с ера етан Й. но і з ше В: сію іч коту З тив і ин лі з Де б Я

ДВК х «В | к пр

Е: Бистнся ля Кен Ук нн т вс пад рид ки ств ледтвт вл на ик с пролити й

ТЕ г пет пан. Ще а ле Я ко дае НЕ З со ПАННА с . 5: МВ пали г: У

Кт й і : Не з Е «1 Се - -й

Брно с Їй ще. Й в.

М анс: сердкя грат сечя х о нен итьсвра вс: ще ве кава вно швЕИН Во: ай сл ЯН КУ й во: снйстс з щ зояія ШК У Ва Н; В Ж й 7 Я Й в.

Тайн г ЕК и В У пра 2

І бан г і 1 рі ен бе Ко тренаи екан В : | Ге ше Я,

Тек жі ші і й г. р т ї т: р! та НА ей ія іх ій ї хі пода В ; з ЗІ 9» й ків Ж повним днінеік нин Еетюлу леву денти НЕ Мен і: н рас НК в! Н і нсунсавно Я. Не паху, і н

ЩЕ сов зи ННЯ ши шк її і;

ХВ: сля З ВН: : і; й КН йо ЯН : Б : ШИ Е НАЦ: ММ В фони ДЕ Я КЕ уд Кі а ВУ ни Кан м шк т щі о сен и Гал тЕ Ей УК ня ще де най ет в

З Я сх й ще пишна Бе. й - з: я їй

Що глдйеи з оче нрьстая Я Ше Й. 1: вив нс п нні Кок ЕЕськ ське сн кн Под пон свнак мала што

Фо кеединюе й ее : В їй с кт іти і я сія плели МИ з : р ее у; з с ше: ЗШ ШИ ШЕ Й ! о геї я в" ; хз; " хі і т, Ре Е я; і Я чі р УК ДЕ ЕК; НН ВЕ КН

Дня Ши и р сн ИН ее ЗК р; й й Я й -Щ с Н ПИ 4:

Я она. Боби Ж важ Ки е ЗИ й

Шедекк С НАЙЬ З : ій Біг і ще (зе) ппбніннс, ВИЙ ІНШЕ: : Дерев г Ще ЩО пт іх

Ще Е двьни Обарів кун Нх зовВН асан З неувнаевя те ві, (ав) "т . | Дн з В вжи ще НЕ Ши шк ши: ШЕ ШЕ я х! Не З ії - іх дн ВОК. з о.. ко... - Я. з; з5 М десерт в дна склі да пкт и с некут неви ї- - . а -і -і (95) (ав) сю ко бо б5 я ОН ния Я ї МЕ ЩЕ ре п в й ес лк ння г Де с : й МЕ і ШИ шк ше шк а ши са: З «а В. ЖЕ г: '

Дн» рн носин пнневнівння песінньськьконій кіна й най се: яІ в З зв їх са Ду БД кн відн зстсх їх. 1 Б р - ЯН

Шо свенихи БЕ ЗИ : зв й - т я

Чараиок вв . Е й Ж рН

Пе ся ін тя ЗК Щи пе НЕ

НА кі Ай : 1 ' сі

ЗМ вена квант ть, як ТБ скін садізіктікк ДЕ ВН: 170 ії в ШеСЕНя УЖ сн я сни фр і зай теги. ДІ тече ср ці грвшнний тя й

Це ас еиВЬ ї І КА В 2

ЩЕ. кох. ПЕД т В севдляавхни ВЕ сиди Де - 4 содиди тї рен санях КЕ МНН З Е Я Д я Сл с сти г: В . ре с: ше ле ек Ше шин Шин МИ.

Я ваш ши ни ши и 3 й т З Х я ї

Я це її Я Я. плусттн те ТЕ, базиК. с й п А Джерсі ях це ріси ін ну лгрк нт В ей я с БО В ША ЗЕ й Май й ВОМ НЕ Я же НЕ. З

З в лит г На ще Не т. з Че ай їх В ; ж аа одн і іа знсзнеенй пені Е з у б ннвнинь ре Й

Г:- т ейи лк Я у Ге ї- й сови Й б- , Д. а Ноя вель - |В: ї ї я с -. ; Я

СКЛ тихих я І я КИ ТЯ : й Іе : ї г сч

Ки я 1 ЗК й и. І ші Як - К че Е й ро ЯВНІ Е і ІВ К: Б; : В сь нка лих НЕ ся сек льна ЗД ноженикмнитьня нні сенс фено ЦЕ диня гуведен К. о

Б ік соя ї : г нининик ЗИ ни я Т ки ЩІ ШЕ ШЕ о тя 1 щ пеже Е : д ііі дк і пр клони кан тики о ЯЕ теорія інве іон співів не сіро ннідінтт о й г. я Й ЖК ра

В; Я нні Не З "в т з; ся Я ЩЕ. І 24 5 г» сло ШИ: ШЕ ШЕ НИ ШЕ й м і С 5 «НЕ ік ї : х са Ї ЩЕ їі х щі Як шк М Я ВИНИ НЕ т - - . а - і - і (95) (ав)

Фе ко бо б5 р інусесаннянй тя то зррьння Яе піді нка а СКАН кт ТАНЕ КЧУ:

Я Я 0 я Е Мій ' ге в З Ва "Я г. ще а - ї Б. -Зй К | я М

ЗК. : ким з: й ПЕ Е - то з о ще : ї К :

Ух нак рі тіки из сля если пнитіз жов юн в СВ ік вислано а пса пс ас анна нік Е с

Кокс тестя 7 АЙ тост ке скін вкивея ЗевЕ ою; вини ван сх

М: й А З аку ї щу . СЕ; УА з ЖЕ хх тії І

Ж ЗИИтя : ча шк й и Я я і ун: 4

Я зн НА М. х ї "В

БК юс ре и рин ватру ролю ві ОО ШЕ: помжа аааи ии: авт: з ее іа у ас и В ій ях г зай. Ще:

Б ВН а с: я Я ЯН. з ше й.

ИН ит ОН ЮХ А ЕЕ нині Кі й В сорт вікі

Я і Ор и ви кн дека. і ся 4 Чі. ї Й; "ЖЕ: ее п х Ж пор ЧИ 2 Х ЩІ ше ші ши ши ши ши х а я м І ще ' "з

Е Ва. ї : Я У Ї (І

І: ікри. ПА х Е й т Шк:

МЕ СР о ПАН СПИ ВАТИ НИ

І ;

Її не Е З її р з сч ве св У й Е сяк Е; ; г їй т Ех У Щ ще хг пас ї, й ди й --. Б 7 Я сяду. й

Ї Ве г з Я Ні й

І де. ЩІ; та Я ІВ Що ч Мо Є ій іх Б)! т

Е | ; Е й со

ЕХ ВМ СА | КЛЕПИ С РК ГНЕ ІЩЕ я з0 скани о ОХ Са погоні ЖК вв вовни тс вніс вісн в пн ет Е о

Же ШЕ. ! ії

Е весторч і ІА ЧЕ т ( Е Н в Я | Й со

Бах х МН ЩЕ ще ЩЕ я Я ще ак й се К сн ще З й що че бай ТИ нити, пан Щеня ннеквнкннніЯ м перетин тт й КН ірису сказу Б. я вт -- (х «са Е Я Я р з. чех Дена МЕрнії т: й ве С я; З і З ЧІ - - с . и -і -і (95) («в) бе» іме) 60 б5

ЕК Межа ІК Ж нн т ІК Жах ЛАН я ль ляє і п рссстшня се Е : Й їй їй є. Ї з Е 1 ні Ка Ж. : «В і ; В

Я Ї: тав й ч й, І Я І 1 ' В вс р у бЕжац ну Ве Е Е З у "ж

НЯ еций ЗЕ і-й т і ШЕ Н й

Ти ї г

ШК сонне фар сні с де вн віти саке еле

МАЯ пат шко Це. й. Е: щі З Я т р

ЗІ о ся я м М. ій Ж 5 т іо т їй с Я вки, Бе! Н Я Ж «пва:. Щї в ше ше ШИ ше ще ше. НЕ. их | ! .

С ПОН я З ИН СК ЗИ

ЯК Ще дбротя і Ж г. й

Не с т т НН НН Є КЕ. .

К: Й о "Я г вні ЗАБІЙ ТЕ. "й ЩЕ ггЯ щі БК Ї рі НН 7 І ди; Кі - Р ше. я: ен Я Я ЗЕ й

ЗВ о З 1 Й ї Н, а

Мода теж ко а А и и ИН тих Кат

ЕК шдртени о СН кв акті пон и В І о плн я : ШИ ов - бог пе я ЕТ --х м у - Ши: я 4: І їх й я К ї зве совно ПД Й ; ЦЕ ї с й

І НН ов Я. із їй : й

Тео нс ві: -й ШЕ: ШК ШЕ. НИ Я

Ї МЕ т З І ТЯ п й

ЖЕ се І! Ір Клео це р в и т я пан Али ПМ МЕ се

Ех днссни с ; п! г у 7 гий З З с поні ЗІ: Я т - - ; - Бе

Каси я ол НД хм: п тата Ж зі ге)

ВО. с, ЦЕ соя ЗАЯЕ 15 Н.Н ЕН К й Є :

З іа Б НЕ і Що Б

З ЕК ши свистка ре ІЙ ПО сиди ій итш сорті жлве т й нт нд наша и она сяк Я

ЕЇ сви ши С |! З В ге Ї А -« о і в м І ! Б і 2: хз В - |! І

МЕ ту ЕН НЕОН Тени ар иняьи ш, щи: БД НАЙ : їв КЕ ке ЛЕ З.

Деякі НН с Ше БЕ ї ї-

Н МК. зжря ІБ я Ч па се їх пн. ОВ їн ІЗ

Гр у ЩЕ г НЯ 1 й 13

Ян і їй Е. за Ме, ЩЕ БВ ЩО. з -

Н Ек 1 Е: ге ЧІ ше;

Ї з І ще с у: В зр о й и ері сно восрья і шкі - . а - - (95) (ав) сю ко бо б5 ї їв вче рі імс ій здік кр міксса йвнння гвінаннйнв тей ення, ші нн Шк; ч15р чен в і І Що :

Тео Я М и с ссде їх пд. а НЕ!

ЩІ ті Де я 3 ! : ІН ; 23 Не КЕ - Не оч й роде пек че т я. Е гот й ати І

І ко реп на увів ЗЕМ вн приво вотсті НЕ ТА ШК; КА Я

Як рія нетянш: с "тн шк та ото узи свй ра ІВ якех З х ця й ще нок. |; ! з с Я 1 виник ІГгя хе ав Пи тити киніннння соте тури тин ФАТУ не 2 лиса льки ня ти придатні лави

Щі геКа ів ЩА т В Ле ю т ів Дій й і Я «ч тт, в їх щ : п Н Ще се Ї щі я и Не Со Біт - 2 Я їх і Н ву Мет ІН 9 І й са ЗВ кан стильові сн: Щех сені Еонеле сс пек тнях ! с одж окт фікрк тю | врнне 2 ре сажу ; Кн я г І 5 В В, й | й ї : ЕК е ДИ тт ФШНИ ЕН ї їй ее зав

Не Бус те І тя ел 2 Й ще 15 ЩЕ їй СН; фе и БО Ор Я

НІ у дра пдв рол сть пет екв с ста: Тв нд; плит ри УТ "Ж серии сне ннт не я дент рин нин я

Я: ЧІ. г у Я Й 20 |у я с | ' : ЩІ й ї НІ

БІ: а: щі Щі ли 7 : г рий І НЯ ря Я

ЗІ бен й ЛЕскчвісессснкя «В Не : ве січ Я ши У 2 т ні В | ЕЕ Що Б

БО пів іні : Я іх КІ в ДК вон, ЩО З Я У ще Енн НД КК В ні В ВВ Я с

Бе подіти пути вні: чив інвес ПЕнкос кретд в стовкв вне ЕМ стьнкх Зеров вк 25 Я Б НЯ ! 7 Й я: й 5 Мк Е: о один пайнх нн зе. Ж х ; і : і я я:

Жені ее ден пдв вові додай рда осх дарін Кіказ ов доп ктисеві вне Бендльтуети есть о

Енея в Кия Нв яса ЕЕ нн вати В 30 Я не гох а ВОМ сни: мире кн

Х пе: Й Е в З) о

У ка ; ТІ Ї В. ві ій

Е ОВ Ж ввшннА ЕС жах о ооек5 (3) шити: ШИ ШИ о. г НДУ; Ян ї. т я В. К . ї т. У шк хеняс й Ж. СІ з К -

ЖЕ че з : й Ех НЕ Й Еї не: Яідівн нка ран и и ; «ЩИ -, ННЯ. й. ех Ж "Я опуклі й ді сн), п А ге ч «ТВ

Ех зх еп же ЗЕ І й і І 5

Її Ж Ж. Ні сг ' Ж « ї ПАЙ ЯН певен Ж. ЩІ. Ж г ВЗ ю | кв я б ж і в З с їх :й х й - за ;» б енер Я рт прес нене ете конс лю ие нт. го: Д

Споуки, наведені в прикладах вище, можуть бути введені у фармацевтичні композиції згідно з наступними загальними прикладами. - Приклад 1: Парентеральна композиція

Для виготовлення парентеральної фармацевтичної композиції, прийнятної для ін'єкції, 1ООмг -і гідросолюбільної солі сполуки Формули 1 розчиняли у ДМСО і потім змішували з 100мл 0,995 стерильного с розчину Масі. Суміш вводили в одиничні дозовані форми, прийнятні для ін'єкційного введення.

Приклад 2: Оральна композиція (ав) Для виготовлення оральної композиції ЮОмг сполуки Формули 1 змішували з 75Омг лактози. Суміш вводили в дозовані одиниці для орального введення, такі як, тверді желатинові капсули, що є прийнятні для орального сю» введення.

Повинно бути зрозумілим, що наведений опис є ілюстративним та пояснювальним за своєю суттю і призначений для ілюстрації винаходу та його переважних втілень Шляхом звичайних експериментів середній фахівець віднайде очевидні модифікації і варіації, що можуть бути зроблені без зміни суті самого винаходу.

ГФ) Таким чином, винахід визначається не тільки описом, але й наступною формулою винаходу та її еквівалентами. іме)

Claims (14)

Формула винаходу

1. Сполука формули І: б5 й ш х ТЯ Іі пе че Сай я С з. щі х Ой зе чий, дич АЖ 0 пу г о , ЖЕ ЩІ Б: щей пен СОЖлКр в якій: У означає -МН-, -О-, -5- або -СН»-; 7 означає -О-, -5- або -М-; В" означає С.-Св оалкіл, Сі-Св алкіламіно, С--Сб алкілгідрокси, С3-Сіо циклоалкільну, С5-С10 циклоалкіламіно, С41-Се алкіл С3-С1оу циклоалкільну або метилуреїдогрупу; ВЗ та К"" незалежно означають Н, галоген або С.4-Се алкільну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома КО групами; 275 означає Н або С.4-Св алкільну групу, коли 7 означає М, і 25 є відсутнім, коли 7 означає -О- або -5-; с В" означає Н, С.-Св алкіл, Са-С4о циклоалкіл, -«С(О)МА2ВЗ, -С(0Х( Св-Сіо арил), «СНож(Св-Счо арил), і) «СсН.О)(5-10-членний гетероцикл), «СНоДМе""в"З, -502МА ВЗ або -СО2НВ.2, причому згадані С.і-Се алкільні, -СЩ(ОХ( Св-Сзо арильні), «СНож(Сеь-Сіо арильні) та -«СНо)(5-10-членні гетероциклічні) залишки згаданих В"! груп незаміщені або заміщені однією або декількома В? групами; о кожна КВ? група є незалежно вибраною з галогену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, «3 -КОов8, -сС(ФфОок8, -осС(ОвУ, -осС(ООвК8, «МА бс(ОвВ 7, -С(ОІМАУВ, -«Меов", «ОВУ, -502МеВ, С.-Св алкілу, с

С.-Сіо циклоалкілу, С.і-Св алкіламіно, «сНноуо(снодмА в, «снохо(СНо)Ове, -(СНОХОВУ, -(0)(С1-Св алкілу), -«СНоЖсСе-Со арилу), -«СНожЖ5-10-членного гетероциклу), -ФСОХСнНоЖсСв-Сч1о арилу), ї-

зв. СНО (СНоІЇ (Св Сто арилу), --«снНоХОо(СН2)д(о-10-членного гетероциклу), -«ФОХСНоЖо-10-членного Ме гетероциклу), «СНо)МА (СНо)дме в, «сСНнео)Ммв' снос(оМме в, «СНо)ме (СНоздмвУс(О)в, «сном сНоо(СНодОв, «(СНо)МА (СНо)зВ(О)СІ-Се алкілу), «СНоуМА (СНР, -ВОХСНоСе-Сто арилу) та -З0О5(СН2Ж5-10-членного гетероциклу); «(СНа)у- та «СНо)- залишки згаданих В? груп необов'язково включають « вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, і алкільний, арильний та гетероциклічний залишки згаданих 70 во груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, 8 с ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -ОН, -С(О)К8, -«С(О)ОВ8, -ос(оОв8, -ос(оООов8, -МАсС(ОВ 7, -С(ОМА В, з -«снох МАУ", -С4-Св алкілу, Са-С4о циклоалкілу, -««СНоЖ(Св-Сто арилу), ««СНо)(5-10-членного гетероциклу), «СНоЖО(СНо)ЗОв та «СНО; кожний КЗ та В" є незалежно вибраним з Н, ОН, С4-Сбв алкілу, Са-Сіо циклоалкілу, -«СНо(Св-Сто арилу), - «СН.)(5-10-членного гетероциклу),. «СНаХО(СНо)ОвУ, «СНоІСМм(сНнове, «СНоІСМ(СНодА? та «СНО; і -І алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згаданих КЗ та В" груп є незаміщеними або заміщеними одним або о декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -КОвВ8, -сС(0)Ов8, -сСо(ОвК8, -ос(ФОв8, «-МеЗС(ОВ о, -С(ОІМАУвВЯ, «МАВ, С.-Св алкілу, «СНоЖСв-Сто Ге Шо арилу), ««(СН)(5-10-членного гетероциклу), «СНоДО(СНо)дОеУ, та «СНоЖОКУ, причому, коли В? ії КК" обидва сю приєднані до одного й того ж атому азоту, тоді КО ії" не приєднані обидва до атома азоту безпосередньо через кисень; кожний КЗ є незалежно вибраним з Н, С.4-С1о алкілу, С3-Сіо циклоалкілу, -«"СНо)(Св-Сло арилу) та вв (СНО5-10-членного гетероциклу); о Ї означає ціле число між 0 та 6; | означає ціле число між 0 і 2; 4 означає ціле число між 2 та 6; ю кожний ЕЗ і КУ є незалежно вибраним з Н, -ОБК, С.4-Св алкілу та Сз-С4о циклоалкілу; і кожний В"? і "З є незалежно вибраним з Н, С4-Се алкілу, Сз-С4о циклоалкілу, -«"СНоЖ(Са-Сіо циклоалкілу), 60 -СНоЖСв-Сіо арилу), -«СНоЖ5-10-ч-ленного гетероциклу), «снхо(сноОВ та -(СНОЖОВУ, і алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згаданих К"2 і "З груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з 5, або В"? і КЗ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють Св5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, 65 піперазинільне, морфолінільне, тіоморфолінільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані Сь5-Со азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне,

морфолінільне, тіоморфолінільне, ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або заміщеними одним або декількома ВЗ замісниками, причому гів не приєднані обидва до атома азоту безпосередньо через кисень; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

2. Сполука за п. 1, в якій Б"! означає тіазоліл, незаміщений або заміщений від 1 до 5 разів Е? групами.

3. Сполука за п. 1, в якій Б"! означає імідазоліл, незаміщений або заміщений від 1 до 5 разів ВЕ? групами.

4. Сполука за п. 1, в якій Б? означає метил.

5. Сполука за п. 1, в якій К"" означає метил.

6. Сполука формули ІІ: 5 ШИ " -й Є з. кокс З СЯ й мае хни га Туя ГЕ -з лк ще екс ПИ І й і зей на ТЕ т в жи и ни й «у Ї т СЯ Пн сек см У о в якій: 7 означає -О-, -5- або -М-; В" означає С.-Св алкільну, С.-Св алкіламіно, С.і-Св алкілгідрокси, Са-Сіо циклоалкільну, С8-С19 о циклоалкіламіно, С4-Св алкіл С3-С4о циклоалкільну або метилуреїдогрупу; о В"5 В означають незалежно Н, галоген або С4-Сб алкільну групу; 275 означає Н або С.4-Св алкільну групу, коли 7 означає М; і 25 є відсутнім, коли 7 означає -О- або -5-; і. 2" означає гетероарильну групу, незаміщену або заміщену одним або декількома замісниками з групи: гало, Їж» зв ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, -Ков8, -сС(ФОв8, -ос(оОвВ8, «-ос(оООв8, -«МеЕЗС(ОВ, м -б(о0)мАтв", -МАТВ", -ОБУ, -80оМАУВ", о Сі-Се о алкіл, о Сз-Сіо циклоалкіл, /-«(СНо)О(СНодМв В, «(снеуо(сН.) Ов, -(СНгЖОВУ, -5(0)(С4-Св алкіл), «СНожСе-Сіо арил), «(«СНо)(5-10--ленний гетероцикл), -ФОХСНоЖ(Се-Счо), «сно О(СН2)(Се-Стоарил), «СНоХО(СН2)д(5-10-членний гетероцикл), «ф -«ОоХсСнНоЖ5-10-ч-ленний гетероцикл), «Сно)мА (СНОМ, «сном Сснос(О)Ме в 7, - «сН)уМме СН) С(ОВУ, «сном (снНохо(СсНо)дОве, «(СН2)|МА (СН) (О)(С1-Се алкіл), с «СНоума (сно У, ії -ВОХ(СН2)(5-10-членний гетероцикл), -«(СНо)у- та «СНо)ї залишки необов'язково включають :з» вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, і алкільний, арильний та гетероциклічний залишки є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, Нітро, трифторметилу, азидо, -ОН, -щОоЖК8, -сС(0Оов8, -ос(оОвВ, -ос(ООв8, -Ммебс(ОВ, -сС(оМАеВ, -І «сноумА В, -Сб1-Св алкілу, С3-С4.о циклоалкілу, «СНож(Св-Сліо арилу), -"СНоЖ5-10-ч-ленного гетероциклу), - (сн.о(СснодОВ та «СНоОХОКУ; кожний КЗ та КЕ" є незалежно вибраним з Н, ОН, С.-Сб алкілу, Са-Сіо циклоалкілу, «СНож(Св-Сто арилу), о 50 «СНоЖ5-10-членного гетероциклу),. «СНохО(СНо)ОвУ, «СсНоІСМм(СснНовУ, «СНоІСМ(СНоІВ та «СНО; і о алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згаданих КЗ та В" груп є незаміщеними або заміщеними одним або ю декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, « -КОвВ8, -сС(0)Ов8, -сСо(ОвК8, -ос(ФОв8, «-МеЗС(ОВ о, -С(ОІМАУвВЯ, «МАВ, С.-Св алкілу, «СНоЖСв-Сто арилу), ««(СН)(5-10-членного гетероциклу), «СНоДО(СНо)дОеУ, та «СНоЖОКУ, причому, коли В? ії КК" обидва приєднані до одного й того ж атому азоту, тоді КЗ 27 не приєднані обидва до атома азоту безпосередньо через о кисень; кожний КЗ є незалежно вибраним з Н, С.4-С1о алкілу, С3-Сіо циклоалкілу, -«"СНо)(Св-Сло арилу) та о -(СН.)(5-10--ленного гетероциклу); кожний ЕЗ та КО є незалежно вибраним з Н, -ОК5, С.-Св алкілу та Са-Со циклоалкілу; 60 Ї означає ціле число між 0 та 6; | означає ціле число між 0 і 2; 4 означає ціле число між 2 та 6; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

7. Сполука за п. 6, в якій К"" означає метил.

8. Сполука формули ІМ: б5 пд це , М ти вер пи 0 В жк т сь - по зе свій ус ль грх і: с їх ак СЕТИ пня де Й га сі ку тій Сію жи ДОИЛ хо зна ке - ж ЩЕ В я ШЕ Сер ее й 70 я | Бо 5 й: жк Мк десни В зве жили щі Ді й ії ВЕ ни г щі в якій: В" означає С.-Све алкільну, С.--Сб алкіламіно, С.-Св алкілгідрокси, С4-Сіо циклоалкільну, С8-С10 циклоалкіламіно, С41-Св алкіл Сз-С4оу циклоалкільну або метилуреїдогрупу; В"5 В означають незалежно Н, галоген або С.-Св алкільну групу; В" означає гетероциклічну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома групами, вибраними з -С(ФО)ОВУ, С.4-Св алкілу та -СНоОХОВУ; кожний КЗ є незалежно вибраним з Н, С.і-С1о алкілу, С3-Сіо циклоалкілу, -«СНо)(Сев-Сіо арилу) та СМ «СНО5-10-членного гетероциклу); о кожний ЕЗ є незалежно вибраним з Н, С.--Св алкілу та Са-С.о циклоалкілу; і Ї означає ціле число між 0 та 6; | означає ціле число між 0 і 2; 4 означає ціле число між 2 та 6; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

9. Сполука за п. 1, де згадана сполука, вибрана з групи, яка включає: і, гер . ся ' о со зни ще св (зе) ті СВК ей я Ж їч- Я : Ех ле М ИЩ. Ж зо ше щі ШИ - Е се Що щі М сНек МЕС а шлю укІ тт й як із я « ту і Ел З Ж сах паска вс ол дет акне . с ок ре ле дес ч У ЗК : Ку Еш і Яся ре кое г ах Бе з На (9) не М ; пи Я Шик щі («в) ї. шк Бк ко та їй я дей : з Ясньтр й МЕ не ше ЕиеНИрЕ Ф) и я с іме) Ки дя я сін. плекання ік КН шин и ОК спр ил ПДВ оННЯ інки: Я св : : бо І Її. І АЛОЕ що. з х я що зведе де ; 1 я вія вна КІ лити ще Я т б5 бін готи

С . ще чек ж з в шк Ще бчке й стіні Х пр й Я Зедауаени ря с ех ей ща жа - ту чити слі: пера.

Іст пах щ ем Які и З яке й Е Кже как Е Бе кое шк Бод но : "в ЕКнея я дк по пищех . Я ' сс зсув я ЕЕ Важ с ТЕ Ж пае- т ші ЕЕ ех т Бель сотня у Я с ТВЕН Веди ї я Ме Я а : о бек пи ВО п Пс Я я ще па В со зе те з Й о соя Ні наці протажане с а у НЕ, т Я Ге) сі По клажтк охш ж ЖЕ ЄЕК Зно - ді ся ше - ди екс се 21:1-3 У що Вр піди . ще зго - ша В с еВ. з вла п Ук се Но г й о жан Мене ї- . жо Нр З ще Яме--н Е я й поляни СЕК - і ке Три ік нос Кт дк но пе кат Я Б Ва пекан сект панки 00, Ге) те На Зк тн Я їі тн но Но ут й о ї зей Й сечі. сю Ж ня Че й ЗК ПЕ ла Я Ж й Коди що ЗЕ: Бр Бо со Клас Ж із Нінейто Ж тла СУД ко Бетонні 60 б5 де . жи ; МК Ще, т ій я. ГжА у ст скижоя яв я нення ре я о і. с поши КНУ ее: ШИН 70 вик ве ще Ки й нд й зі Ес и що хо вав : п щі соя Я «й - і я лука А гу як. уВИ де їх ле Мая Кехртююх пе! . т ж з дво! Бессй ше ЖЕ пс шо ва і БУК п 5 ТЕ я й ХА інн р ке тше с ко дено зи З. сн ер З Те щ шій МКК пщя пай ле вату сеЖЕ Іяукете с ее вк НЯ в о ето шт и хаті пи г І ЕН їж пусте й. Ж ШЕ: ши ше о Велесй і: Й Й К ії я в! з) есе Ще еко ріка кежнй (ав) г: р ци у, і 7ту с й Мн ее Гео) тісне : - ль з і ще в. ої Ну ' ее те « бе Ян

Сай. сфе я й - С їй Ні шле с - я сс Й та Б ГІ "З ти» їв ї Зшен Несе Бе Ін тиші Ес 15 Ка хи лу -1 АК Е нет те Е дае: св шт |. о а Же ошибое Ге ШІ я стен я т ау Е ія саней с Ще шо Я! нржия ЗА Бе се се ве В ні сш за Я ж ие З ке Бан сія х іме) бо б5 пит й СК , пк ЕІ Ши ДУ вні а СЕ ія З Я прю хН я де - зт асо яжет МАН ї КОН еле с еуеЯ т Я те 70 суай кт сито Ох нин поло т ро щит Н де сви Ша есе т зее М я МЛК ва хви У Я чит Ен встр ЖИ соку й пижах -к 5 То сч п мех й чи о це Я В СІ ще Й пе що. ге о Кия ях в зай пня кекнвц лат: са ШИ со пе що як щ пе дикі -й плекс

; . Гонка ре Е с а кв ря с; «і Кі ск а щі ян з о І с Та тра : в ЗЕ сени Зк й діжжно Мишеня ці пк сли . у Е ; ес ау ера « 7 Я інн зах СЯ ; » зи Тиси с секр Хе я о й ІД УО щйоШЯНе х. сет кл: МНЕ пд дотики ній ча сеюеме: СЯ а Ве ;

с й. В Мк я 20 моя ки щу і (ав) Не, ЕЯ нет кожи не Пе: Й го ле ку ня ср с» Я їх пе се Й сек Що ВСІ тки іме) 60 65

Бан! . Я кіз: ; ве тя щи нар ах Й НЯ Нх п кре каоераи ш" й Есе ЯМ дк са В А ТЕ Й Сак 2 денна ди ря ери т ща ще ще 10 г ти їй Я ложе сн ЗІ ТЕ іх ї я ті к іх і ян Е нн я ЩЕ: ШИ щ-- й ІН і я ее 15 ще Шан ре ї, 1, Я пед гЕеат І пар ще іо кни і Н ті, о а х сла з ; МО - тм Бек пу сеста салжле Ж. що де - - сч лек КН.

Яни Ід Е - Пх | о я Я ої - МИ сне о нн и ЧО Ер тв Ж - - со хо я ке с «ок я ся ЖЕ ке | із) се и Дер о ДЖЕ 0 не (ВЕЖ - чхї чи чещер | - КУ я: С ' т , вв Яни сови ї В Ба іє : « паигтох Е-яй НЕК снех ва че З Вк кос и трек г. щ- ее ня с им й ч ; й й щі » ке 3 нет х бе ст Я ше зе пет зай а т Скит щ 45 че по Є й сій пром дк ме На и дес яя ій ее Я ве Си тей ве їй є ня п дн лаз г) Бе: Фа, Пд А Ев її 1 й З ій т с кг го еще Кер Кз Нести іме) 60 65 нет . ! ле вер. ЩЕ я сао синий, Кер Ло одеУюке; я : ст вих ТЕ ке в ке Я не: сну ла СеЕкекя а ку Я "о вх ракет й 170 є; як т бите Я Ех НІ я пр волея й ен стяг і кт, нт: я я НК - НЕ ше ; З З пух і Б-я Що їх онерннея ме шк 2 з ВИ ще КЕ ос ЧА ПЕ лива ен зено: ТЕ се Ек ся до то ! і: о вася Я ой ве 7 2Л дна вай І ЕЕ я Ї їй Ге) р па ит; КУ грвннх дае за Ге) досі ї дні ів пе в лк ще вер : лк, І про і синю сен 5-42 пет тей - в Б Ян ве

; в. вен Яся

Пе. Бк Ши

Я . ЕЕ ; « Кл: Би й Де нн СК ші Кос ал с ве вс ч КВК хх і ЕК ;» кг во ж с ян зи г Я п й кни МАЕ ЕК ще -І со в есе ж нн, ях що : п Треня -і пе ї ба п кри Ко Саня панни ес; ко жа о й 5 сти її бр 0 Мер с в я яю На сина се» Не К спати є сни веое лк іме) 60 65

Ак , Бк ей ке агЯ сити хай ЩЕ сш пд: чхо о Й ях Мира екя зи НЯ В Ше несе М ння ї ЯН тло бо: те Е- а ік ї т то їй паштатд пд чер ЩЕ СІ СЕ кання і: пн З Я ри НЯ хід еВ дент евне а ж ра п Ве В Тори цею пек; Я йо с ри т т : 2; і Б ре Ж г ; м зд шо Й Я й хе Е Кк я мсвх сзЙ тер 29 ПИ ДНИНИ з са с Є що що (о) -я це ЗЕ пкт іст з Ба Енн, йо Ск; Х ї З -е ту -й нету кеди кар пн м ше з кі ТК не. НЕ со -21 се й Ж Б: "а пане пайд я . то Ге ! « Кв Бій й с г ї-- и шщ " ше щоб: дк НЕ Мету ЗМУ тя -І ся а ДВК: т заюдоввіт ТЯ астмі ік сл я Довотя покьт с о з Р, іт т: є ШИ Я я па Ка КО ре се Ком ня г гл чн Са, тя Я НЯ ще сети і. пк рай і А іме) бо б5 й ІЧ хм яд ш ШИ й Бе зи: М Не Бе са ЩЕ у - й во ар сан Коя мая їях ся ло вв ел ких жи Же 2: на ра х пе сно Рене 70 з со нев сн, ля хі птири ї Кк Ен Бея з ва л пд Я І ва" БМ ; З : с а ул: кое ячія ке СИ ке щі ще З ей й . с ЕК ЦЯ щих я й . а А ' я У я й явне т ж ТЕ ке Же. ги Е: ун сосна - В Б Кохнй жид: СБ шкісй см рення : Впр ї : с арняся Кн: т пасом оЙ ее м лий ре В ще ся Щт ТЕ ян по Ко й т о кт, й п й що. . о -к с сі: й т ; ЕЕ с ре х г п Ще в ї « Ви Ей де се й ЗЕ й я » ; и ие ВЕН о ке й. я таж - і оц й БИ В -І ах кто Я - ха ся т ходу в я: . - ой З Ге) З КІ г я в ен Кс Ер и сля Й утво АЙ сь оса КИ "є ШІ ше беві Пец І я їк ремя сю я, ; Ще й евва ЕН п ЗА Тл: жваико ий. ГЕ дети хЕМї ко бо б5 її ; а й ще ЖД ; Кен пив Ястх дм вне де тс о й 7 "ще . иа ре М я 7 роя Ті с Б І 710 нс тк В СЕ не й. КЕ сомів; ск я дж но ще кавЕ Кун так І Я, став КЕ с т ТЯ КЕ р ше. пранні ЩЕ Я есте те або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

10. Фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.

11. Фармацевтична композиція за п. 10, в якому згаданим гіперпроліферативним розладом є рак або нераковий розлад. с

12. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом о у ссавця, де згадуване захворювання вибране із групи, що включає пухлинний ангіогенез, хронічне запальне захворювання, атеросклероз, захворювання шкіри, діабет, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, вікову дегенерацію сітківки, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоші, рак яєчників, молочних залоз, легенів, підшлункової залози, простати, ободової кишки і епідермісу, яка містить терапевтично ефективну со кількість сполуки, солі або сольвату за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. о

13. Фармацевтична композиція для лікування захворювання пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, де згадане захворювання вибране з групи, що включає пухлинний ангіогенез, хронічне запальне со захворювання, атеросклероз, захворювання шкіри, діабет, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, їм вікову дегенерацію сітківки, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоші, рак яєчників, молочних залоз, легенів, підшлункової залози, простати, ободової кишки і епідермісу, яка містить терапевтично ефективну - кількість сполуки, солі або сольвату за пунктом 71, терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату антигіпертензивного агента і фармацевтично прийнятний носій.

14. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, де згадане « захворювання вибране з групи, що включає пухлинний ангіогенез, хронічне запальне захворювання, атеросклероз, захворювання шкіри, діабет, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, вікову - с дегенерацію сітківки, гемангіому, гліому, меланому, саркому Капоші, рак яєчників, молочних залоз, легенів, ч» підшлункової залози, простати, ободової кишки і епідермісу, яка містить терапевтично ефективну кількість " сполуки, солі або сольвату за пунктом 1 у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю антигіпертензивного агента. - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (95) («в) сю» іме) 60 б5