MXPA04011637A - Derivados de heteroarilamida benzocondensada de tienopiridinas utiles como agentes terapeuticos, composiciones farmaceuticas que incluyen a los mismos y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos representados por la formula I(ver formula I),y a sus profarmacos o metabolitos, o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profarmacos y dichos metabolitos, en la que Z, Y, R11 y R14, R15, R16, y R17 son como se definen aqui. La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I y a metodos para tratar trastornos hiperproliferativos en un mamifero administrando los compuestos de formula I.

Description

DERIVADOS DE HETEROARILAMIDA BENZOCONDENSADA DE TIENOP1RIDINAS UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCLUYEN A LOS MISMOS, Y METODOS PARA SU USO.

Camoo de la Invención Esta invención se refiere a nueva tienopiridina y derivados de tienopiridina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención se refiere también a un método de usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Antecedentes de la Invención Se sabe que una célula se puede convertir en cancerígena en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que con la activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión de una tirosina quinasa protooncogénica normal puede también dar como resultado trastornos prolíferativos, dando como resultado a veces un fenotipo maligno. Las tirosina quinasas del receptor son grandes enzimas que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar un resto de tirosina específico en proteínas y por tanto influir en la proliferación celular. Las tirosina quinasas precedentes se pueden clasificar como quinasas del receptor (por ejemplo, EGFR; PDGFR, FGFR y erbB2) o no del receptor (por ejemplo, c-src- y bcr-abl) del factor de crecimiento. Se sabe que tales quinasas se expresan a menudo aberrantemente en cánceres humanos comunes tales como cáncer de pecho, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, de recto o de estómago, leucemia, y cáncer de ovarios, de bronquios o de páncreas. La actividad de erbB2 aberrante ha sido implicada en los cánceres de pecho, de ovarios, de pulmón de células no pequeñas, de páncreas, gástrico y de coion. También se ha mostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como cánceres de cerebro, pulmones, células escamosas, vejiga, gástrico, de pecho, cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. De este modo, se cree que los inhibidores de tirosina quinasas del receptor, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamíferos. También se ha mostrado que los inhibidores de EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis y enfermedades del riñon (tales como glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes), y pueden reducir la implantación de biastocitos con éxito y por lo tanto pueden ser útiles como anticonceptivos. Véase la publicación de la solicitud internacional PCT número WO 95/19970 (publicada el 27 de julio, 1995), incorporada por eso como referencia en su totalidad. Se sabe que los factores de crecimiento de polipéptido tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que tienen una alta afinidad por el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa humana (KDR) o el receptor de quinasa de hígado fetal de ratón (FLK-1 ) han sido asociados con la proliferación de células endoteliales y más particularmente, vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación de solicitud internacional PCT número WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto, 1995), incorporada por eso como referencia en su totalidad. Los agentes, tales como los compuestos de la presente invención, que son capaces de unirse a o modular el receptor KDR/FLK-1 se pueden usar para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o angiogénesis tales como diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, hemangíoma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide. Los compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se describen también en las siguientes patentes y solicitudes: publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 00/38665 (publicada el 6 de julio de 2001 ), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 98/23613 (publicada 4 de junio de 1998), solicitud de patente de EE.UU. número 60/360.952 (presentada el 1 de marzo de 2002), solicitud de patente de EEUU, número 60/299.879 (presentada el 21 de junio de 2001 ), solicitud de patente de EE.UU. número 09/502.129 (presentada el 10 de febrero de 2000), solicitud de patente de EEUU, número 60/209.686 (presentada el 6 de junio de 2000), solicitud de patente de EE.UU. número 60/214.373 (presentada el 28 de junio de 2000), solicitud de patente de EE.UU. número 08/953.078 (presentada el 17 de octubre de 1997), patente de EE. UU. número 6.071 .935 (otorgada el 6 de junio de 2000), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 96/30347 (publicada el 3 de octubre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), y publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995). Las patentes y solicitudes precedentes se incorporan cada una aquí como referencia en su totalidad. Sumario de la Invención En uno de los aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula I: en la que: Y es -NH-, -O-, -S-, o -CHr; Z es -O-, -S-, o -N-; R es un alquilo de CrC6, alquil de Ci-C6-amino, alquil de C,-C6-hidroxi, cicloalquil de C3-Ci0-amino, o grupo metilureido; R15 y R17 son independientemente H, halo, o un grupo alquilo de d-C6 sin substituir o substituido con uno o más grupos R5; R16 es H o un grupo alquilo de d-C6, preferentemente metilo, cuando Z es N, y R16 está ausente cuando Z es -O- o -S-; R11 es H, alquilo de CrCe, cicloalquilo de C3-Ci0, -C(0)NR,2R13, -C(0)(arilo de CrC6), -(CH2)t(arilo de Ce-do), -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, -S02NR12R13 o -C02R'2, en la que dicho alquilo de d-C6, -C(0)(arilo de C6-do) restos -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos Rn están sin substituir o substituidos con uno o más grupos Rs; cada R5 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometiio, azido, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R8, -OC(0)ORe, -NR6C(0)R7, -CONR5R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo de C,-C6, cicloalquilo de C3-C10, alquil de C,-C6-amino, -{CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2),OR9, -S(0)¡(alquilo de C,-C6), -{CH2),(arilo de Ce-Cío), -<CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2)tO(CH2)j(arilo de C6-Ci0), -{CH2),0(CH2)q(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)¡NR7(CH2)qNR6R', -(CH2)iNR?CH2C(0)NReR?. -(CH2)¡NR7(CH2)qNR9C(0)R8, -(CH2)iNR7(CH2)«0(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(alquilo de CrC6), (CH2)jNR7(CH2),NR6, -S02(CH2),(arilo de Ce-Cío), y -S02(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH2)„- y -(CH2)t- de dichos grupos Rs opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono en los que t es un número entero entre 2 y 6, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R5 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometiio, azido, -OH, -C(0)Re, -C(0)0R8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR8R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo de C,-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CHzMarilo de C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2),0(CH2)qOR9, y -(CH2)«OR9; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(arilo de Ce-Cío), -(CH2)t(heterac¡clo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2),CN(CH2),OR9, (CH2)tCN(CH2XR9 y -(CH2),OR9, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R6 y R7 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometiio, azido, -C(0)Re, -C(0)ORs, -CO(0)R8, -OC(0)OR8, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R'°, -NR9R10, alquilo de d-C6, -(CH2),(arilo de C8-Cio), -(CH2 heterociclo de 5 a 10 miembros), -{CH2)t0(CH2)(,0R9, y -{CH2)tOR9, en los que R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, luego R6 y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de C Cio, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(arilo de C6-Ci0), y -(CH2 (heterociclo de 5 a 10 miembros); cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, -OR6, alquilo de Ci-Ce y cicloalquilo de C en los que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6; y cada R'2 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(cicloalquilo de C3-C10), -(CH2),{arilo de C6-C 0), -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2 O(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, y el alquilo, arito y restos heterocíclicos de dichos grupos R'2 y R13 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyeles independientemente seleccionados de R5, o R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno ai que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C5-C9, aziridiniio, azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en los que dichos anillos azabiciclo de C5-C9, aziridiniio, azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes, en los que R12 y R'3 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; o sus profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos. En una realización del compuesto de fórmula I, R11 es -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)NR'2R13, -S02NR12R13 y -C02R'2, en los que dicho grupo R11 · CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros) está sin substituir o substituido con uno o más grupos R5 y en los que cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2 (cicloalquilo de C3-C10), -(CH2)t(arilo de C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)c,OR9, -(CH2 OR9, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R12 y R13 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R5, o R12 y R 3 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C5-C9, aziridiniio, azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en los que dicho anillo azabiciclo de C5-C9, aziridiniio, azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes R5, en los que R12 y R'3 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; En otra realización del compuesto de formula I, R 1 es -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), y -C(0)NR1 R13. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es -C(0)NR ZR'3, en la que R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(cicloaiquilo de C3-C,0), -(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2),(heteroc¡clo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)<,OR9, -(CH2)tOR9, en las que t es un número entero de O a 6, q es un número entero de 2 a 6, y el alquilo, arilo y restos heterociciicos de dichos grupos R12 y R'3 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R5, o R12 y R se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C5-C9, aziridinilo, azetidinílo, pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en el que dicho anillo azabiciclo de C5-C9, aziridinilo, azetidinílo, pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5, en los que R'2 y R13 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; En otra realización del compuesto de la fórmula I, R'1 es -C(0)NR,2R13, en la que R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C5-C9, aziridinilo, azetidinílo, pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en el que dicho anillo azabiciclo de C3-C9, aziridinilo, azetidinílo, pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es -C(0)NR12R13, en la que R12 y R'3 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en el que dicho anillo pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R1 es -C(0)NR12R13, en la que R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en el que dicho anillo pirrolidiniío, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5 En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es -C(0)NR,2R13, en la que R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidiniío o piperidinilo, en el que dicho anillo pirrolidiniío o piperidinilo, está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es -C(0)NR12R13, en la que 12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, en el que dicho anillo pirrolidinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R'. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es -C(0)NR12R13, en la que R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo pirrolidin-1-ilo, en el que dicho anillo pirrolidin-1-ilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R" es un grupo -(CH2)»(heterociclo de 5 a 10 miembros), en el que dicho grupo -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros) está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos Rs En otra realización más del compuesto de fórmula I, R'1 es un grupo - (CH2)t(heterociclo de 5 a 8 miembros), en el que dicho grupo -(CH2)t(heterociclo de 5 a 8 miembros) está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es un grupo -(CH2)t(r)eterociclo de 5 o 6 miembros), en el que dicho grupo -(CH2)t(heterociclo de 5 o 6 miembros) está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5 En otra realización más del compuesto de fórmula I, R es un grupo -(CH2)t(heterocicio de 5 miembros), en el que dicho grupo -(CH2)t(heterociclo de 5 miembros) está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5. En otra realización más del compuesto de la fórmula I, R11 es -(CH^tiazolilo, en el que t es un número entero de 0 a 6, dicho -(CH2)ttiazolilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, R11 es un tiazolilo, dicho tiazolilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5. En otra realización más del compuesto de fórmula I, Rn es un imidazolilo, dicho imidazolilo está sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5 La presente invención se refiere también a los compuestos representados por la fórmula II: en la que: Z es -O-, -S-, o -N-; R14 es un alquilo de d-C6, alquil de d-C6-amino, alquil de CrC6- idroxi, cicloalquil de C3-Ci0-amino, o grupo metilureido; R'5 y R17 son independientemente H, halo, o un grupo alquilo de d-C*; R16 es H o un grupo alquilo de Ci-C5 cuando Z es N; y R16 está ausente cuando Z es -O- o -S-; y en la que R11 es como se define para dichos compuestos, profármaco, metabolito, sal o soivato de fórmula I o sus profármacos o metabolitos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos y dichos metabolitos. En una realización R16 es metilo. En otra realización R14 es metilo. La presente invención se refiere adicionaimente a compuestos representados por la fórmula III: en la que: R14 es un alquilo de d-C6, alquil de d-Cs-amino, alquil de d-CVhidroxi, j cicloalquil de C3-C10-amino, o grupo metilureido; R'5 y R17 son independientemente H, o un grupo alquilo de d-C3, y R11 es un heterociclo o un grupo heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos seleccionados de -C(0)OR8, alquilo de d-C6, y -(CH2),OR9, en el que t es un número entero de 0 a 6; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de d-d0, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(arilo de C6-d0), y -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 6; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula IV: en la que: R14 es un alquilo de CrC6, alquil de Ci-C6-amino, alquil de Ci-Ce-hidroxi, cicloalquil de C3-Ci0-amino, o grupo metilureido; R15 y R17 son independientemente H, o un grupo alquilo de d-C6, y RM es un heterociclo o un grupo heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos seleccionados de -C(0)OR8, alquilo de Ci-C6, y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de CrC10, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(arilo de C6-Ci0), y -(CH2 (heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 6; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de d-C6, y cicloalquilo o sus profármacos o metabolitos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos, y dichos metabolitos. Los compuestos anteriores de fórmulas II, III y IV se pueden usar para preparar los anteriores compuestos representados por la fórmula I. En otra realización, la presente invención comprende compuestos seleccionados del grupo que consiste en: 10 11 o sus profármacos o metabolitos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos, y dichos metabolitos. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de fórmula I, y sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, según los métodos de esta invención, incluyen, por ejemplo, pacientes que se ha sido diagnosticado que tienen psoriaris, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de ojos, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tronco cerebral o adenomas pituitarios). Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para tratar el crecimiento celular anormal administrando profármacos de los compuestos de la fórmula I. Compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxíüco libres que se pueden convertir en profármacos. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de cerebro, pulmón, oftálmico, de células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, renal, de riñón, ovario, próstata, colorectal, esofágico, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hipertropía prostética benigna (BPH)). La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñón (que incluye glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema, y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del premaduro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, de próstata, colon y epidermoide. La invención se refiere también a un método de tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos. En una realización, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer cerebral, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, esofágico, de próstata, colorectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovario, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata (por, ejemplo, hipertropia prostática benigna (BPH)). La invención se refiere también a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o sus profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en combinación con un agente anti-tumor seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antí-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del cíelo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, y anti-andrógenos. El tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de VEGF puede conducir a un incremento sostenido de la presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en conjunción con un anti-hipertensivo, tal como NORVASC o PROCARDIA XL, comercialmente disponible de Pfizer, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un agente anti-hipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente, o su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y dicho profármaco, que es efectivo para inhibir la farnesil-protein-transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y dicho profármaco, en combinación con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, y del compuesto quimioterapéutico son conjuntamente efectivas para inhibir el crecimiento celular anormal. Se conocen actualmente en la técnica muchos compuestos quimioterapéuticos. En una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, por ejemplo, anti-andrógenos. La invención se refiere adicionalmente a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y dicho profármaco, en combinación con terapia de radiación, en la que la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco está en combinación con la terapia de radiación efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal en el mamífero. Se conocen en la técnica técnicas para administrar terapia de radiación, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita aquí. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe aquí. Se cree que los compuestos de fórmula I pueden convertir las células anormales en más sensibles al tratamiento con radiación con el propósito de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere adicionalmente a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y dicho profármaco, tal cantidad es efectiva para sensibilizar células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco en este método se puede determinar según los medios para verificar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos aquí. Esta invención se refiere también a un método y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y dicho profármaco, o uno de sus derivados marcado isotópicamente, y una cantidad de una o más substancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal, y agentes antiproliferativos. Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de MMP-2 (matriz-meta loproteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-meta loproteinasa 9), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) se pueden usar en conjunción con un compuesto de fórmula 1 y las composiciones farmacéuticas descritas aquí. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de EE:UU. 5.863.949 (otorgada el 26 de enero de 1999), Patente de EE.UU. 5.861.510 (otorgada el 19 de enero de 1999), y Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan aquí en SU totalidad como referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad de inhibir MMP-1 . Más preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 en relación a las otras matriz-metaloproteínasas (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos citados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonii]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propionico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-{4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) l-(4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxilico; hidroxiamida del ácido 4-{4-(4-fluoro-fenoxi}-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilH1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxí)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxilico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) -|.{4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-pipehdina-2-carboxilico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonii]-(1-hidroxicar amoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4.{4-cioro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxiHco; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxíiico; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxilico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. También se pueden usar en la presente invención otros agentes anti-angiogenésis, incluyendo otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP. Esta invención se refiere adicionalmente a un método para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-hipertensivo. Un compuesto de fórmula I, se puede usar también con inhibidores de transducción de la señal, tales como agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y moléculas que son inhibidores del EGFR; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir el VEGF; e inhibidores del receptor ergB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen ai receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genetech, Inc. de South San Francisco, California, USA). Se describen inhibidores de EGFR, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado ei 27 de julio de 1995), WO 98/1445 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y patente de EE.UU. 5.747.498 (otorgada el 5 de mayo de 1998), y tales substancias se pueden usar en la presente invención tal como se describe aquí. Los agentes que inhiben EGFR incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), DX-447 (Medarex Inc. de Annadale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Yersey USA), VRCTC-310 (Venteen Research y la tosina de fusión de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts. Este y otros agentes inhibidores de EGFR se pueden usar en la presente invención. Los inhibidores del VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, USA), se pueden combinar también con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores del VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos 95/21613 (publicado et 17 de agosto de 1995), WO 99/61442 (publicado el 2 de diciembre de 1999), Patente de EE.UU. 5.834 504 (otorgada el 10 de noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de EE.UU. 5.883.113 (otorgada el 16 de marzo de 1999), Patente de EE.UU. 5.886.020 (otorgada el 23 de marzo de 1999), Patente de EE.UU. 5.792.783 (otorgada el 11 de agosto de 1998), documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1999), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF útiles en la presente invención son I 862 (Cytran Inc. de Kirkiand, Washinton, USA); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genetech Inc. de South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado y Chiron (Emeryviile, California). Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden usar en la presente invención como se describe aquí. Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie.) y los anticuerpos monoclonales Ar-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden combinar además con el compuesto de la invención, por ejemplo, aquellos indicados en los documentos WO 98/02243 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/02437 (publicado el 22 de enero de 1999), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de EE.UU; 5.587.458 (otorgada el 24 de diciembre de 1996), y patente de EE.UU. 5,877.305 (otorgada el 2 de marzo de 1999), que se incorporan todos aquí por eso en su totalidad como referencia. Los inhibidores del receptor de ErbB2 útiles en la presente invención se describen también en la Solicitud Provisional de EE.UU. No 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la Solicitud Provisional de EE.UU: No. 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los compuestos del inhibidor del receptor de erbB2 y la substancia descrita en las anteriormente mencionadas solicitudes PCT, patentes de EE.UU., solicitudes provisionales, así como otros compuestos y substancias que inhiben el receptor de erbB2, se pueden usar con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención se pueden usar también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o cáncer, que incluyen, pero no están limitados a, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumor, tales como los anticuerpos de CTLA4 (antigeno de linfocito citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil-protein-transferasa, y similares. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. 60/ 3.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo se pueden usar otros anticuerpos de CTLA4 en la presente invención. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como H 3H, ,3C, ,4C, ,5N, ,80, ,70, 3 P, 32P, 35S, ,8F y 3SCI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los anteriormente mencionados isótopos y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y ,4C, son útiles en ensayos de distribución en el tejido del substrato y/o fármaco. Los isótopos tritiados, es decir con 3H, y los de Carbono-14, es decir, , son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, media vida incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por consiguiente, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I, II, III, o IV de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, substituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se puede usar también cada uno independientemente en una terapia paliativa neoadyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas asociados a las enfermedades citadas aquí además de los síntomas asociados al crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede ser en una combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia. Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento celular anormal", tal como se usa aquí, ser refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), que incluyen el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Este incluye, pero no está limitado, al crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores), tanto benignos como malignos, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína de Ras se activa como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación de Ras aberrante. Los ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertropia prostética benigna, virus de papiloma humano (HPV), y restinosis. El "crecimiento celular anormal" se refiere también e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, que es el resultado de la actividad de la enzima farnesil-protein-transferasa. El término "tratar", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o el estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento" tal como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar" inmediatamente antes. El término "halo" tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. Eí término "alquilo", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional en el que dicho grupo alquilo comprende por lo menos dos átomos de carbono. Se entiende que para los restos cíclicos se requieren por lo menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo. El término "alcoxi", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir grupos O-alquilo en los que el "alquilo" es como se define anteriormente. El término "arilo", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. La expresión "grupo heterocíclico", tal como se usa aquí, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos. A menos que se indique lo contrario, los grupos heterocíclicos preferidos incluyen grupos que tienen de 3 a 13 átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 10 átomos en el anillo, y aún más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo. Además, los grupos heterocíclicos preferidos incluyen grupos que contienen de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados y sistemas de anillo substituido con uno o dos restos oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un grupo eterociclico de 10 miembros es quinolinilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 13 miembros es un grupo carbazol. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen piridinilo, ¡midazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, ¡soxazolilo y tiazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen un anillo de benceno condensado incluyen benzimidazolilo, benzofuranilo y benzo[1 ,3]dioxolilo. La frase "sal(es) farmacóutica(s) aceptable(s)", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos o profármacos de fórmula I. Los compuestos y profármacos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de tales compuestos y profármacos básicos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxico, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fostato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, saliciiato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos y profármacos de las fórmulas I que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y particularmente, las sales de sodio y potasio. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétrico. Tales mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias quimicofísicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantiómeras en una mezcla diastereoisómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos de tales isómeros, que incluyen las mezclas diastereoisómeras y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden en ciertos casos existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos de tales tautómeros y sus mezclas. El término "profármaco", tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir los compuestos que son precursores del fármaco, que a continuación de su administración, desprenden el fármaco in vivo vía algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido, de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido se unen covalentemente por medio de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen, pero no están limitados a, los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metíoninasulfona. También se incluyen tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, se pueden derivar grupos carboxilo libre como amidas o esteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivar usando grupos que incluyen, pero no están limitados a, hernisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describen en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino son también incluidos, como lo son los profármacos de carbonato, ésteres de sultanato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como ésteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente substituido con grupos que incluyen, pero no están limitados a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un aminoácido-éster tal como se describe anteriormente, también están incluidos. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem, 1996, 39, 10. Las aminas libres se pueden derivar también como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

Se apreciará que cualquier forma de solvato (por ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula I y sus profármacos se puede usar para los propósitos de la presente invención. Las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan aquí en su sentido abierto, no limitante. El término "alquilo" tal como se usa aquí se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 carbonos, y más preferentemente de 1 a 3 carbonos. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me), etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "heteroalquilo" tal como se usa aquí se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de S, O y N. El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 carbonos, y más preferentemente de 2 a 4 carbonos. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y similares. El término "aiquinilo" se refiere a grupos aiquinilo de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 carbonos, y más preferentemente de 2 a 4 carbonos. Los grupos aiquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo, y similares. El término "arilo" (Ar) se refiere a estructuras de anillo aromático monocíclico y policíclico que contienen solo carbono e hidrógeno. Los grupos arilo preferidos tienen de 4 a 20 átomos en el anillo, y más preferentemente de 6 a 14 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: y similares. El término " eteroarilo" (heteroAr) se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo policiclico puede ser condensado o no condensado. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policiclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos que tienen de tres a doce átomos en el anillo, más preferentemente de 5 a 10 átomos en el anillo, y aún más preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes ejemplos: y compuestos similares. Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquiio que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales se pueden condensar con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos o grupos heterocicloalquilo incluyen: similares CÍ'CO. J y .OO. El término "heterocíclico" comprende tanto los grupos heterocicloalquilo como heteroarilo. El término "alcoxi" se refiere al radical -0-R en el que R es un alquilo como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo. El término "alcohol" se refiere al radical -R-OH en el que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquiio como se define anteriormente. Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, fenol, y similares. El término "acilo" representa -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R o -OC(0)OR en los que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquiio como se define anteriormente. El término "amida" se refiere al radical -C(0)N(R')(R") en el que R' y R" se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxi, cicloalquiio, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo como se define anteriormente; o ' y R" se ciclan conjuntamente con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo como se define anteriormente. El término "substituido" tal como se usa aquí quiere decir que el grupo en cuestión, por ejemplo, grupo alquilo, etc., puede llevar uno o más substituyentes. Los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo y los substituyentes que contienen estos grupos, como se define aquí anteriormente, pueden estar opcionalmente substituidos por lo menos con otro substituyente. La expresión "opcionalmente substituido" se desea que indique expresamente que el grupo especifico está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes como se define anteriormente. Varios grupos pueden estar sin substituir o substituidos (es decir, están opcionalmente substituidos) como se indica. Si los substituyentes mismos no son compatibles con los métodos sintéticos de esta invención, el substituyente se puede proteger con un grupo protector apropiado que es estable en las condiciones de reacción usadas en estos métodos. El grupo protector se puede retirar en un momento apropiado de la secuencia de reacción del método para proporcionar un intermedio deseado o el compuesto objetivo. Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger y desproteger diferentes substituyentes usando tales grupos protectores apropiados son bien conocidos para los expertos en la técnica, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd de.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En algunos casos, se puede seleccionar que un substituyente sea reactivo en las condiciones de reacción usadas en los métodos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el substituyente seleccionado en otro substituyente que es útil como compuesto intermedio en los métodos de esta invención o es un substituyente deseado en un compuesto objetivo. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en varias formas estereoisómeras o tautómeras. La presente invención incluye todos de tales compuestos inhibidores de la proliferación celular, que incluyen compuestos activos en forma de enantiómeros puros individuales (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeras), racematos, mezclas de enantiómeros, y/o diastereoisómeros, y/o tautómeros. Preferentemente, los compuestos de la invención que son ópticamente activos se usan en forma ópticamente pura. Como se entiende generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno que consiste esencialmente en uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, enantiómeramente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoisoméricamente puro como enantioméricamente puro. Preferentemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es por lo menos 90% ópticamente pura, esto es, una forma que contiene por lo menos 90% de un isómero individual (80% de exceso enantiomérico ("e.e") o exceso diastereoisomérico ("d.e"), más preferentemente por lo menos 95% (90% e.e o d.e), incluso más preferentemente por lo menos 97,5% (95% e.e o d.e), y lo más preferentemente por lo menos 99% (98% e.e. o d.e.). Adicionalmente, se pretende que las fórmulas abarquen las formas solvatadas además de las no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada tanto en las formas hidratadas como en las no hidratadas. Los ejemplos adicionales de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamlna. Además de los compuestos de fórmula I, la invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y metabolitos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" quiere decir farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se está administrando el agente. "Un profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvolisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. "Un metabolito farmacéuticamente activo" se pretende que signifique un producto farmacológicamente activo producido por el metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o su sal. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academíc Publishers, 1991 ).

"Una sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique una sal que retiene la efectividad biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es indeseable biológicamente o de otro modo. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, uno suficientemente básico o ambos, y por consiguiente puede reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos orgánicos o inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral, o una base inorgánica, tales como las sales que incluyen sulfatas, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrílatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, fieptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?- idroxibutíratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2 -sulfonatos y mandelatos. SI el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propionico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascorbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi-acido, tal como ácido cítrico o tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método apropiado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales apropiadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatas, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfoiina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden, alternativamente o además de un compuesto de Fórmula I, comprender como ingrediente activo profármacos farmacéuticamente activos, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y metabolitos. Tales compuestos, profármacos, multímeros, sales, y metabolitos se denominan a veces aquí colectivamente "agentes activos" o "agentes". En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que los compuestos y sales de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Se pueden usar cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes activos de la invención para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de proteína quinasas. Una "cantidad efectiva" se pretende que signifique esa cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la desdiferenciación de una célula eucariota, por ejemplo, una célula de un mamífero, insecto, planta u hongo, y es efectiva para la utilidad indicada, por ejemplo, el tratamiento terapéutico específico. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, estado de la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedante que necesita el tratamiento, pero sin embargo se puede determinar rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se está administrando, la ruta de administración, el estado que se está tratando, y el sujeto u hospedante que se está tratando. Tratar" se pretende que signifique por lo menos la mitigación de un estado de enfermedad en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que está afectado, por lo menos en parte, por la actividad de una o más quinasas, por ejemplo proteína quinasas, tales como tirosina quinasas, e incluye: prevenir que ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando se encuentra que el mamífero está predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; modular y/o inhibir el estado de enfermedad; y/o aliviar él estado de enfermedad. Son preferidos los agentes que regulan, modulan o inhiben potentemente la proliferación celular. Para ciertos mecanismos se prefiere la inhibición de la actividad de la proteína quinasa asociada a los complejos CDK, entre otras, y los que inhiben la angiogénesis y/o la inflamación. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos de modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa, por ejemplo, en tejido de mamífero, administrando un compuesto de la invención. La actividad de los agentes como antiproliferativos se mide fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo, usando cultivos de células enteras en un ensayo MTT. La actividad de los agentes de la invención como moduladores de la actividad de la proteína quinasa, tal como la actividad de las quinasas, se puede medir por cualquiera de los métodos disponibles para los expertos en la técnica, que incluyen ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos apropiados para las medidas de actividad incluyen los descritos en International Publication No. WO 99/21845; Parast et al., Bíochemistry, 37 16788-16801 (1988); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods. (Mlchele Pagano, de. Springer, Berlín, Germany) (1995); International Publication No. WO 97/34876; e International Publication No. WO 96/14843. Estas propiedades se pueden verificar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos de ensayo biológico descritos en los ejemplos a continuación. Los agentes activos de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas como se describe a continuación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad inhibidora, reguladora o moduladora efectiva de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. En una realización de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan concentraciones eficaces de los agentes de la invención para proporcionar beneficios terapéuticos que implican capacidad antiproliferativa. Por "concentraciones eficaces" se entiende concentraciones en las que se inhibe o controla la proliferación. Estas composiciones se preparan en forma de dosificación unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Un agente de la invención se puede administrar en forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) como ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticamente apropiados según procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. El vehículo farmacéutico apropiado puede ser un sólido o líquido. Los vehículos sólidos ejemplares son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los vehículos líquidos ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo o de desprendimiento en el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metacrilato de metilo y similares. Se pueden emplear varias formas farmacéuticas. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede comprimir, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet o en forma de un trocisco o pastilla romboédrica, La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g. SI se usa un vehiculo líquido, la preparación será en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, disolución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma estable de dosis soluble en agua, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la invención se puede disolver en una disolución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como disolución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente se puede disolver en un codisolvente apropiado o en combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, giicerina y similares en concentraciones que varían de 0-60% del volumen total. En una realización ejemplar, se disuelve un compuesto de Fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición puede estar también en la forma de una disolución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o disolución salina isotónica o disolución de dextrosa. Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán según el complejo particular que se va a usar, la composición particular formulada, el modo de administración, y el sitio, hospedante y enfermedad particular que se va a tratar. Las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de estados se pueden verificar por los expertos en la técnica usando ensayos convencionales de determinación de la dosificación en vista de los datos experimentales para un agente. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada es de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal, con secuencias de tratamiento repetido a intervalos apropiados. La administración de profármacos está típicamente dosificada a concentraciones en peso que son químicamente equivalentes a las concentraciones en peso de la forma activa completa. Las composiciones de la invención se pueden fabricar de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezclar, disolver, granular, fabricar grageas, levigar, emulsionar, encapsular, inmovilizar o liofilizar. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar de excipientes y compuestos auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos en forma de preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración escogida. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como la disolución de Hank, disolución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para la ingestión por parte de un paciente que se va tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de añadir compuestos auxiliares apropiados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados incluyen: cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropílmetiicelulosa, carboximetílcelulosa de SOdiO, o poüviniipírrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido alginico o una de sus sales tales como alginato de sodio. Se proporcionan revestimientos apropiados a los núcleos de gragea. Para este propósito, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos apropiados o mezclas disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas push-fit de gelatina, además de cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener los agentes mezclados con cargas tales como lactosa, aglomerantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis apropiadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones toman la forma de comprimidos o pastillas romboédricas formuladas de maneras convencionales. Para la administración intranasal o para inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol en envases presurizados o en un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes muitidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener tales formas como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración la parenteral incluyen disoluciones acuosas de los agentes en forma soluble en agua. Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los agentes tales como suspensiones para inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos iipófilos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextran. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes apropiados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas. Para la administración en los ojos, el agente se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal modo que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y regiones internas del ojo, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/ciliar, cristalino, coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o un material de encapsulación. Un compuesto de la invención se puede inyectar también directamente dentro del humor vitreo y acuoso. Alternativamente, los agentes pueden estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes se pueden formular también como una preparación de almacenamiento. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales hidrófobos o poliméricos apropiados (por ejemplo, en forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de sal escasamente soluble. Un vehículo farmacéutico ejemplar para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente VPD. El VPD es una disolución de 3% peso/v de alcohol bencílico, 8% peso/v del tensioactivo no polar polisorbato 80, y 65% peso/v de polietilenglicol 300, completado hasta el volumen total con etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD;5W) contiene VPD diluido 1 : 1 con dextrosa al 5% en disolución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y él mismo produce baja toxicidad en ia administración sistémica. Naturalmente, las proporciones del sistema codisolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes codisolventes se puede variar: por ejemplo, se pueden usar en lugar de polisorbato 80 otros tensioactivos no polares de baja toxicidad; se puede variar el tamaño de la fracción del polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden substituir a la dextrosa. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de suministro o portadores para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque usualmente con el coste de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar usando un sistema de desprendimiento sostenido, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de desprendimiento sostenido y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de desprendimiento sostenido pueden, dependiendo de su naturaleza química, desprender los productos desde durante unas pocas semanas hasta alrededor de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes apropiados en fase sólido o gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles.

Algunos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Se puede formar sales farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos de lo que lo son las formas de base libre correspondientes. Los agentes de la invención pueden ser útiles en combinación con conocidos tratamientos anticáncer tales como: agentes interactivos con el ADN tales como cisplatina o doxorubicina; inhibidores de la topoisomerasa II tales como etopóxído; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecan; agentes que interaccionan con la tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; agentes hormonales tales como tamoxifen; inhibidores de la timidilato sintasa tales como 5-fluoracilo; y antimetabolitos tales como metotrexato. Se pueden administrar conjuntamente o secuencialmente, y cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar previamente o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido. Los agentes se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis tal como se describe a continuación, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención se describe con detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar varios otros antiproliferativos o inhibidores de la proteína quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención se puede realizar con éxito por modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo apropiadamente los gnjpos que interfieren, cambiando a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones descritas aquí o generalmente conocidas en la técnica tienen apiicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION EJEMPLOS En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se dan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se compraron de suministradores tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno y dioxano se compraron de Aldrich en botellas Sure Seal y se usaron tal como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando métodos estándar fácilmente conocidos por los expertos en la técnica, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones descritas a continuación se realizaron generalmente bajo presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se afirme lo contrario), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estaban provistos de septos de caucho para la introducción de substratos y reactivos vía una jeringa. El material de vidrio se secó en el homo y/o se secó con calor. Se realizó cromatografía analítica en capa fina (TLC) en placas de gel de sílice con refuerzo de vidrio Analtech 60 F 254 (0,25 mm) y se eluyó con las relaciones de disolventes apropiadas (v/v), y se citan cuando es apropiado. Las reacciones se verificaron por TLC y terminaron tal como se juzgó por el consumo de material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con un agente de pulverización de p-anisaldehído o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, al 20% en peso en etanol) y se activó con calor. Los tratamientos se realizaron típicamente doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y a continuación lavando con las disoluciones acuosas indicadas usando el 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique lo contrario. Las disoluciones del producto se secaron sobre Na2SCv previamente a la filtración y evaporación de los disolventes a presión reducida o en evaporador rotatorio y se citan como disolventes retirados a vacío. Se realizó cromatografía flash en columna (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) usando gel de sílice de flash de grado Baker (47-61 µ??) y una relación gel de sílice/material en bruto de alrededor de 20:1 a 50:1 , a menos que se afirme lo contrario. La hidrogenolisis se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión atmosférica. Los espectros ? RMN se registraron en un instrumento Bruker funcionando a 300 MHz y los espectros 13C RMN se registraron funcionando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron en forma de disoluciones de CDCI3 (dadas en ppm), usando cloroformo como estándar de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o internamente tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando era apropiado. Se usaron otros disolventes para RMN cuando fue necesario. Cuando se dan mult¡pl¡cídades:¡dej los picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se dan en Hercios (Hz). Se registraron espectros de infrarrojo (IR) en un espectrofotómetro de infrarrojos Perkin-Elmer FT-IR en forma de aceites puros, en forma de pelets en KBR, o en forma de disoluciones de CDCI3, y cuando se dan, se dan en números de onda (cm'1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LSIMS o electroespray. Todos los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir. En un procedimiento sintético general, se preparan compuestos de Fórmula I según el siguiente esquema de reacción: 1«» 1«t> Me El 6-metoxi-2-metilbenzo[2]tiofeno o el correspondiente benzofurano (compuesto 10), que son conocidos en la bibliografía, se acilan con cloruro de oxalilo en presencia de tricloruro de aluminio. El tratamiento del cloruro de ácido resultante con un exceso de la amina apropiada, por ejemplo, metilamina, proporciona el derivado de amida requerido de fórmula 12. La desmetilación con un reactivo apropiado, tal como tribromuro de boro, da compuestos de fórmula 13. Los compuestos de fórmula 13 y 14 se combinan calentándolos con una base, preferentemente CszC03, en un disolvente tal como DIVISO, DMF o acetonitrilo para formar los compuestos de Formula 15. Alternativamente a usar los compuestos de fórmulas 14 a, 14b y 14 c, se pueden usar los compuestos de fórmula 14 en la que R2 es un ácido carboxílico en la reacción de copulación que genera IOS compuestos de fórmula 15. La formación de la amida sería entonces la etapa final.

Los análogos de indol se pueden fabricar de un modo similar como se describe anteriormente para los benzofuranos y benzotiofenos. Ejemplo 1(a): 6-metoxibenzo[b]tiofeno Una mezcla de 3-metoxibencenotiol (10 mi, 1 1 ,30 g, 80 mmol), K2C03 ( 1 ,5 g, 80 mmol) y acetal dietílico de bromoacetaldehído (12 mi, 15,72 g, 80 mmol) en acetona (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se filtró. El filtrado se concentró subsecuentemente a vacio. El residuo obtenido se repartió entre H20 (150 mi) y Et20 (150 mi). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con Et20 (150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KOH acuoso 0,5 M, H20 y salmuera, a continuación se secaron sobre Na2SC y se concentraron a vacio, para dar 20,4 g de un aceite ámbar que se usó directamente en la delación subsecuente sin ninguna purificación adicional. Método A: Una disolución de este 1-(2,2-dietoxietilsulfanil)-3-metoxibenceno (6,41 g, 25 mmol) en bruto en CH2CI2 (50 mi) se añadió gota a gota a una disolución de eterato de trifluoruro de boro (3,4 mi, 3,81 g, 27 mmol) en CH2CI2 (500 mi). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos adicionales. Se añadió NaHC03 (200 mi) acuoso saturado y la mezcla de dos fases se agitó durante otra hora. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (150 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío para dar 4,3 g de un aceite rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano:Et20 (98:2) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 1 ,62 g (39%) de un aceite incoloro. Método B: Una disolución de 1 -(2,2-dietoxietisulfanil)-3-metoxibenceno (8,27 g, 32,3 mmol) en bruto en hexano (100 mi) se añadió gota a gota a una disolución de ácido metanosulfónico (1 ,05 mi, 1 ,55 g, 16,1 mmol) en hexano (1000 mi) que contiene 16,5 g de celite (2 eq. en peso). La disolución resultante se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente por adición de Et3N (4,5 mi, 3,26 g, 32,3 mmol). La mezcla de reacción en bruto se filtró y el filtrado se concentró a vacio para dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano:Et20 (98:2) y la evaporación de las fracciones apropias dio 3,35 g (63%) de un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-de) d 7,74 ( H, d, J=8,7 Hz), 7,56 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,52 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,33 (1 H, d, J=5,3 Hz), 6,99 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s), Análisis. Calculado para C9H3OS: C, 65, 82,; H, 4,91 ; S, 19,53. Encontrado: C, 66,01 ; H, 5,00; S, 19,40. Ejemplo 1(b): 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno Una disolución 2,5 M de n-butillitio en hexanos (20 mi, 50 mmol) se añadió en argón a una disolución de 6-metoxibenzo[b]tiofeno 1 a (3,68 g, 22,4 mmol) en THF ( 50 mi) a -75°C. Después de agitar a -75°C durante unos 30 minutos adicionales, se cambió el baño de refrigeración y se calentó la reacción hasta -10°C previamente a la adición de CH3I (4,2 mi, 9,58 g, 67 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante unos 30 minutos adicionales, a continuación se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente antes de diluir con NaHC03 saturado (150 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío para dar 4,2 g de un aceite ámbar que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano:Et20 (98:2) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 3,63 g (91%) de un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,57 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,43 (1 H, d, J=2,4 Hz), 6,99 (1 H, s), 6,92 (1 H, dd, J=2,4, 8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,50 (3H, s), Análisis. Calculado para C,0H10OS: C, 67,38; H, 5,66; S, 17,99. Encontrado: C, 67,42; H, 5,74; S, 17,87. Ejemplo 1(c): metilamida del ácido 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en CH2CI2 (10 mi, 20 mmol) se añadió a una suspensión de A!CI3 (2,69 g, 20 mmol) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante unos 30 minutos adicionales, se añadió una disolución de 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno 1 b (725 mg, 4,1 mmol) en CH2CI2 (40 mi) en un intervalo de 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas previamente a la adición de hielo picado (50 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío para dar 950 mg de una resina ámbar que se empleó sin purificación adicional. Una disolución de este cloruro de 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carbonilo en bruto en THF (50 mi) se combinó con una disolución 2,0 M de CH3NH2 en THF (20 mi, 40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró por concentración a vacío y el residuo obtenido se repartió entre H20 (50 mi) y CH2CI2 (50 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacio para dar 0,8 g de un sólido ámbar que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2CI2:EtOAc (80:20) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 693 mg (72%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,15 (1 H, q, J=4,6 Hz), 7,62 ( H, d, J=8,9 Hz), 7,47 (1 H, d, J=2,4 Hz), 6,97 (1 H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,53 (3H, s), Análisis. Calculado para C,2H13N02S: C, 61 ,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63. Encontrado: C, 60,97; H, 5,56; N, 5,85; S, 13, 44. Ejemplo 1(d): metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]t¡ofeno-3-carboxílico.

Una disolución 1 ,0 de BBr3 en CH2CI2 (6 mi, 6 mmol) se añadió a una disolución de metilamida del ácido 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 c (683 mg, 2,9 mmol) en CH2CI2 (60 mi) a 0°C. La reacción se dejó agitando durante 14 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación se vertió sobre hielo triturado (-70 g). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío para dar 623 mg (97%) de un sólido beis que se empleó sin purificación adicional. H RMN (DMSO-ds) d 9,56 (1 H, s), 8,11 (1 H, q, J=4,4 Hz), 7,53 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,83 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 2,79 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,50 (3H, S).

Ejemplo 1(e): 7-cloro-2-<1-metil-1H-lmidazol-2-il)ti6n¾[2,3-b]piridina.

El compuesto del título se preparó por el método descrito en la solicitud PCT WO-99/24440, Ejemplo 149; incorporada aquí como referencia. Ejemplo 1 : metilamida del ácido 2-metil-6-[2-{1 -metil-1 H-imidazol-2-il]tieno[3I2. b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Una disolución de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tteno[3,2-b]piridina 1 e (100 mg, 0,4 mmol) y metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tíofeno-3-carboxíiico 1 d (133 mg, 0,6 mmol) en D SO (10 mi) se purgó con argón durante minutos a temperatura ambiente previamente a la adición de CS2CO3 recientemente molido (651 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción en bruto se vertió en agua fría (60 mi). El precipitado que se formó se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2CI2:CH3OH (95:5) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 69 mg (40%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6): d 8,52 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,6 Hz), 7,95 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1 H, d, J=0,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1 H, d, J=0,8 Hz), 6,70 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,98 (3H, s), 2,83 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis. Calculado para C22H18 402S2. 0,3 CH2CI2.0,2 CH3OH: C, 57,94; H, 4,19; N, 12,01. Encontrado: C, 57,67; H. 4,13; N, 12,04.

Ejemplo 2(a): 7 iofo-2-[(S)-2-(metoximeti^pirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridina.

A una mezcla de 7-clorotieno[3,2-bJpiridina-2-carboxilato de litio (6,59 g, 30 mmol) en DMF (100 mi) se añadieron diisopropiletilamina (6 mi, 4,45 g, 34,4 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (16,6 g, 31 mmol) y S-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (3,73 g, 32,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción en bruto se vertió en agua (600 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 200 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron a vacío para dar 8,8 g de un aceite ámbar, que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con Et20:EtOAc (67:33) y la evaporación del las fracciones apropiadas dio 6,89 g (74%) de un jarabe naranja. 1H RMN (DMSO-d6): d 8,62 (1 H, d, J=5,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,35 (1 H, d, J=5,0 Hz), 4,54-4,47(1 H, m), 3,93-3,75 (2H, m), 3,71-3,55 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,15-1 ,92 (4H, m). Análisis. Calculado para C14H15N2O2SCI: C, 54,10; H, 4,87; N, 9,01 ; S, 10,32; Cl, 11 ,41 . Encontrado: C, 53,96. Ejemplo 2: metilamida del ácido 6^2-[(S)-2-metoximetil)pirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(S 1-(metoximetil)pirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridina 2 a (153 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d (164 mg, 0,7 mmol) y CszC03 (868 mg, 2,7 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 178 mg (73%) de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6): d 8,57 ( H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,5 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,95 (1 H. d, J=2,2 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,8 Hz)i«7*32 (1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,37-4,23 (1 H, m), 3,95-3,74 (2H, m), 3,60-3,48 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,83 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,08-1 ,81 (4H, m). Análisis. Calculado para C^H^ aC^S;.: C, 60,58; H, 5,08; N, 8,48; S, 12,94. Encontrado: C, 60,55; H, 5,33; N, 8,27; S, 12,68. Ejemplo 3(a): 7-cloro-2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-bjpiridina.

Este material se preparó por la copulación de 7-ciorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y S-(+)-2-(hidroximetil)pirrolidina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar 4,95 g (55%) de un sólido blancuzco. H R N (DMSO-d6) d 8,72 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,27-4,13 ( H, m), 3,94-3,73 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2.09-1 ,79 (4H, m). Análisis. Calculado para Ci3H13N202SCI: C, 52,61 ; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 1 1 ,95: Encontrado: C, 52, 61 ; H, 4,52; N, 9,62; S, 10,59; Cl, 11 ,96. Ejemplo 3(b): 7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoxi]metil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina A una disolución agitada de 7-cloro-2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-l-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 3 a (4,50 g, 15 mmol) se añadieron t-butildimetiiclorosilano (3,18 g, 21 mmol) y trietilamina (3,4 mi, 2,47 g, 24 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción en bruto se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con CH2CI2 (150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío para dar 7,8 g de un jarabe naranja, que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con Et20:hexano (67:33) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 5,73 g (92%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,72 (1 H, d, J=5,0 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J=5,0 Hz), 4,30-4, 15 (1 H, m), 3,94-3,67 (4H, m), 2,12-1 ,81 (4H, m), 0,85 (9H, s), 0,03 (3H, S), 0,00 (3H, s). Análisis Calculado para C19H27N2O2SCIS1: C, 55,52; H, 6,62;¾ 6,82; S, 7,80; Cl, 8,63. Encontrado: C, 55,49; H, 6,46; N, 6,92; S, 7,80; Cl, 8,88. Ejemplo 3: metilamida 6-(2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]t¡ofeno-3-carboxílico.

El ejemplo 3 se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsiliÍoxi]metil)-pirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-bjpiridina 3 b (812 mg, 2 mmol) con metilamida del ácido 6- idroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d (656 mg, 3 mmol) y Cs2C03 (3,47 g, 1 1 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 302 mg (32%) de un sólido amarillo. ? RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,5 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,81 (1 H, t, J=5,9 Hz), 4,24-4,12 (1 H, m), 3,92-3,74 (2H, m), 3,63-3,44 (2H, m), 2,83 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,08-1 ,81 (4H, m). Análisis Calculado para Cz^NaC^. 0,4 CH2CI2: C, 56,84; H, 4,65; N, 8,15; S, 12,44. Encontrado: C, 56,81 ; H, 4,78; N, 7,99; S, 12,49. Ejemplo 4(a): 7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridina.

Este material se preparó por la copulación de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y (R)-3-hidroxipirrolidina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar 3,06 g (36%) de un sólido blancuzco. H RMN (DMSO-d6) d 8,73 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,15, 8,09 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J=5,1 Hz), 5,10-5,06 (1 H, m), 4,43-4,29 (1 H, m), 4,05-3,89 (2H, m), 3,72-3,43 (2H, m), 2,08-1 ,79 (2H, m).

Ejemplo 4(b): 7-cloro-2*]( |-3-metoxipirrolid¡n^ Una disolución de 7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolid¡na-1-carbonil]t¡enp[3,2-bjpiridina 4 a (1 ,86 g, 6,6 mmol) en THF (150 mi) se enfrió hasta -10°C previamente a la adición de NaH (920 mg, 23 mmol en forma de dispersión en aceite mineral al 60% en peso). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 40 minutos, Se añadió a continuación yodometano (4 mi, 9,12 g, 64 mmol) a la reacción que se agitó durante otras 3 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se enfrió rápidamente con NaHCOs saturado (150 mi), a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a^O* y se concentraron a vacio para dar 2,4 g de una pasta ámbar que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2CI2:CH3OH (98:2) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 1 ,64 g (84%) de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6): d 8,73 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,15 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4, -3,83 (3H, m), 3,69-3,47 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,18-1 ,93 (2H, m). Análisis Calculado para Ci3H23N202SCI: C, 52,61 ; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11 ,95. Encontrado: C, 52,76; H, 4,47; N, 9,38; S, 10,84; Cl, 12,01. Ejemplo 4: metilamida 6-(2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[bJt«ofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (267 mg, 0,9 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d (299 mg, 1 ,4 mmol) y Cs2C03 (1 ,47 g, 4,5 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 356 mg (82%) de un sólido amarillo. 1H RMN (D SO-d6) d 8,58 _(,1 H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,6 Hz), 8,06 (1 H/ s), 7,96 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,1 1-3,82 (3H, m), 3,68-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,83 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,60 (3H, s), 2,17-1 ,93 (2H, m). Análisis Calculado para C24H23 3O4S2. 0,4 H20: C, 58,97; H, 4,91 ; N, 8,60; S, 13,12. Encontrado; C, 58,98; H, 4,98; N, 8,40; S, 13,37. Ejemplo 5(a); éster bencílico del ácido 3,4-cis-dihidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico.

A una disolución de 3-pirrolina-1 -carboxilato de bencilo (15 g, 90%, 66,4 mmoi) en THF (100 mi) y agua (25 mi) se añadió tetróxido de osmio (10 mi, disolución al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0,8 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (8,56 g, 73 mmol) en forma de sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se redisoivió en EtOAc (300 mi) y se lavó con disolución acuosa de Na2S03 (1 ,5 g en 100 mi de agua), disolución acuosa de aHC03 y salmuera. La capa acuosa combinada se extrajo una vez con EtOAc (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en columna eiuyendo con MeOH al 4-5% en ??2??2 para dar 15,26 g (97%) de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,34 (5H, m), 5,11 (2H, s ancho), 4,26 (2H, m), 3,66 (2H, m), 3,41 (2H, m), 1 ,56 (2H, s ancho). Ejemplo 5(b): éster bencílico del ácido 3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico.

A una disolución agitada de éster bencílico del ácido 3,4-cis-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico 5 a (15,2 g, 64,3 mmol) en THF anhidro (130 mi) se añadió yodometano (36 g, 257 mmol) a 0°C; se añadió lentamente a continuación hidruro de sodio (6,4 g, al 60% en aceite mineral, 160 mmol) a 0°C. La. mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadió a continuación HCI acuoso 1 N (30 mi) a la mezcla que se concentró a vacío para retirar THF. El residuo se redisolvió en EtOAc (300 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a vació. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al 5-25% en CH2CI2 para dar 17 g (99%) de un aceite amarillo. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7,35 (5H, m), 5,12 (2H, m), 3,87 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,42 (6H, s ancho), 1 ,58 (2H, s) Ejemplo 5(c): 3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina A una disolución agitada de éster bencílico del ácido 3,4-cis-dimetoxi-pirroiidina- 1 -ca r oxíl ico 5 b (16,95 g, 63,9 mmol) en MeOH (150 mi) se añadió 10% de Pd sobre C (1 ,3 g). La mezcla se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a vacío, se redisolvió en CH2Cl2 y se secó sobre Na2S04. La disolución se concentró para dar 8,3 g (99%) de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3,80 (2H, m), 3,47 (2H, s ancho), 3,41 (6H, s), 3,01 (2H, s ancho). Ejemplo 5(d): 7-cloro-2-[meso-3,4-dimetoxtpirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-bjpiridina.

Este material se preparó por la copulación de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y 3,4-cis-dimetoxipirrolidina 5 c de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar un jarabe amarillo pálido. ? RMN (CD3OD): d 8,70 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,20-4,07 (2H, m), 3,97-3,75 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,35-3,29 (2H, m). Ejemplo 5: metilamida del ácido 6-(2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxnico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cioro-2-[meso-3,4-dimetoxipirroi¡dina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 5 d (164 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-met¡lbenzo[b]tiofeno-3-carboxilico 1 d (164 mg, 0,7 mmol) y Cs2C03 (868 mg, 2,7 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 123 mg (48%) de un sólido blancuzco. ? R N (DMSQ-d6): d 8,59 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,7 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 6,76 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,12-3,98 (3H, m), 3,83 (1 H, dd, J=3,6, 9,1 Hz), 3,66 (1 H, dd, J=4,8, 12,9 Hz), 3,51 (1 H, dd, J=4,2, 12,9 Hz), 3,36 (6H, s), 2,83 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis Calculado para C25H25 305S2. 0,6 H20: C, 57,47; H, 5,06; N, 8,04; S, 12,28: Encontrado: C, 57,35; H, 5,02; N, 7,89; S, 12,37. Ejemplo 6: metilamida del ácido 6-(2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]tienot3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-(2-{(R)-3-metoxipirroiidína-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxílico 4 (172 mg, 0,4 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 108 mg (65%) de un sólido blancuzco. ? RMN (DMSO-d5): d 8,58 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,4 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=1 ,2 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=1 ,2, 8,7 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,44-4,27 (1 H, m), 4,05-3,88 (1 H, m), 3,71 -3,42 (3H, m), 2,83 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,60 (3H, s), 2,10-1 ,77 (2H, m). Análisis Calculado para 1 ,0 CH3OH: C, 57,70; H, 5,04; N, 8,41 ; S, 12,84. Encontrado; C, 57,41 ; H, 4,98; N, 8,42; S, 12,63. Ejemplo 7: metilamida del ácido 6-(2-[meso-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-íloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

El ejemplo 7 se preparó a partir de metilamida del ácido 6-(2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 5 (74 mg, 0,1 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 51 mg (73%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6): d 8,58 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,96 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 5,1 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,18-4,07 (2H, m), 4,02 (1 H, dd, J=5,6, 10,2 Hz), 3,66 (1 H, dd, J=4,9 Hz, 10,2 Hz), 3,62 (1 H, dd, J=5,1 , 12,8 Hz), 3,40 (1 H, dd, j=4,4, 12,8 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis Calculado para C25H25 305S2. 0,5 NaBr. H20: C, 49,95; H, 4, 19; N, 7,60; S, 11 ,60. Encontrado: C, 49,93; H, 4,15; N, 7,44; S, 1 1 ,44. Ejemplo 8a: 6-hidróxido-2-metilbenzo[b]tiofeno.

Este material se preparó a partir de 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno 1 b (2,92 g, 16,4 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 2,51 g (93%) de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 9,43 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1 H, s), 6,78 (1 H, dd, J=2,2. 8,5 Hz), 2,46 (3H, s). Análisis Calculado para C9H8OS; C, 65,82; H, 4,91 ; S, 19,53. Encontrado: C, 65,96; H, 5,11 ; S, 19,69. Ejemplo 8(b): 6-acetoxi-2-metilbenzo[b)tiofeno Se añadieron cloruro de acetilo (1 ,5 mi, 1 ,66 g, 21 mmol) y Et3N (3 mi, 2,18 g, 21 ,5 mmol) secuencialmente a una disolución de 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno 8 a (2,51 g, 15 mmol) en THF (120 mi) a 0°C. La reacción se dejó agitando durante 14 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, se diluyó a continuación con EtOAc (100 mi) y se lavó con H20 (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron subsecuentemente sobre NaSC y se concentraron a vacío para dar 3,9 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano:Et20 (90: 10) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 2,93 g (93%) de un sólido blanco. 'H RMN (DMSO-d6) d 7,70 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,12 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 2,54 (3H, s), 2,27 (3H, s), Análisis Calculado para CnH10O2S: C, 64,05; H, 4,89; S, 15,55. Encontrado: C, 63,84; H, 4,93; S, 15,57. Ejemplo 8(c): ciclopropilamida del ácido 6-hidrox¡-2-metilbenzo[b]tiofeno>3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 6-acetoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno 8 b (413 mg, 2 mmol) por aciiación con cloruro de oxalilo en presencia de AlCb seguido de tratamiento con ciclopropilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para dar 384 mg (78%) de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (D SO-d6) d 9,56 (1 H, S), 8,29 (1 H, d, J=4,3 Hz), 7,48 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,17 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,83 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 2,92-2,81 (1 H, m), 2,46 (3H, s), 0,74-0,66 (2H, m), 0,58-0,51 (2H, m). Análisis Calculado para Cl3H13N02S. 0,2 H20: C, 62,23; H, 5,38; N, 5,60. Encontrado: C, 62,22; H, 5,36; N, 5,60. Ejemplo 8: ciclopropilamida del ácido 6«{2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tienot3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoxi]metil)-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 3 b (206 mg, 0,5 mmol) con ciclopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíiico 8 c (186 mg, 0,75 mmol) y Cs2C03 (868 mg, 2,7 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 132 mg (52%) de un sólido amarillo. ? RMN (DMSO-ds): d 8,58 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,3 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,90-4,72 (1 H, m), 4,24-4, 11 (1 H, m), 3,92-3,74 (2H, m), 3,64-3,43 (2H, m), 2,95-2,84 (1 H, m), 2,57 (3H, s), 2,09-1 ,80 (4H, m), 0,77-0,67 (2H, m), 0,60-0,52 (2H, m). Análisis Calculado para C24H23 3O4S2. 0,4 CH2CI2. 0,4 CH3OH: C, 58,06; H, 4,98; N, 7,58. Encontrado: C, 58,03; H, 4,98; N, 7,52. Ejemplo 9(a): 1-benzhidrilazetidin-3-ol.

Una mezcla de (difenilmetil)amina (2,2 mi, 12,8 mmol), 2-clorometiloxirano (2,0 mi, 25,6 mmol) en DMF (25 mi) se calentó a 95°C durante 72 horas. La disolución amarilla resultante se enfrió hasta 0°C y se trató con HCI 0,5 M (250 mi). La capa acuosa se lavó con metil-(t-butil)-éter (3 x 150 mi) y se descartaron las capas orgánicas. La capa acuosa se hizo básica con NaOH y la suspensión blanca lechosa resultante se extrajo con metil-(t-butil)-éter (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC i y se concentraron a vacío para dar un aceite transparente (3,1 gj El aceite se trituró con ciciohexano y metil-(terc-butil)-éter y proporcionó un sólido blanco (2,3 g, 74%): TLC (4% metanol- (ptoroformo con 0,1 % hidróxidó de amonio) R, 0,3: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) § 7,40-7,38 (4H, m), 7,27-7,23 (4H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 5,28 (1 H, d, J=6,3 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,22-4,18 (1 H, m), 3,36-3,34 (2H, m), 2,69-2,66 (2H, m). Ejemplo 9(b): éster terc-butílico del ácido 3-hidroxiazetidina-1 -carboxílico.

Se añadieron 1-benzh¡dr¡l-azetidin-3-ol 9 a (4,0 g, 16,7 mmol), EtOAc (150 mi), dicarbonato de di-terc-butilo (4,4 g, 20,1 mmol) y 20% de Pd(OH)2 sobre carbono (0,8 g, 20% en peso) secuencialmente a un matraz de fondo redondo. La mezcla se desgasificó y purgó con hidrógeno. La hidrogenolisis fue completa después de 24 horas a una atmósfera. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío hasta dar un aceite transparente (7,0 g). El producto en bruto se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se purificó sobre un relleno de gel de sílice (35 g), que se eluyó con CH2CI2 ( 50 mi) seguido de EtOAc (150 mi). Las fracciones de EtOAc se concentraron a vacio hasta dar un aceite transparente (3,1 g, >100%): TLC (50% acetato de etilo-ciclohexano) Rf 0,4 (mancha de l2); ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,62 (1 H, d, J=6,4 Hz), 4,39-4,32 (1 H, m), 3,97 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,57 (2H, t, J=4,4 Hz), 1 ,35 (9H, s). Ejemplo 9(c): sal del ácido trifiuoroacético y azetidin-3-ol Se disolvió éster terc-butilico del ácido 3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico 9 b (0,73 g, 4,2 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y ácido trifiuoroacético. PRECAUCION: La desprotección generó un rápido desprendimiento de gas. La disolución transparente se agitó durante 75 minutos y se retiró el disolvente a vacío hasta dar un aceite transparente (1 ,4 g, >100%): ? RMN (DMSO-d6, 400 ???),d 8,63 (2H, s ancho), 4,55-4,48 (1 H, m), 4,09-4,02 (2H, m), 3,76-3,68 (2H, m).

Ejemplo 9(d): 7-cloro-2-[3-hidroxiazetidin-1 -carbonil]tieno.[3,2-b]piridina Una mezcla de la sal de litio del ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,92 g, 4,2 mmol), CH2CI2 (40 mi) y cloruro de tionilo (0,92 mi, 12,6 mmol) se calentó a reflujo. La suspensión blanca resultante dio lugar a una disolución ámbar con la adición del DMF (5 mi). Después de 60 minutos la mezcla de reacción se concentró a vacio hasta dar una suspensión blanca. El cloruro de ácido se suspendió en CH2Cl2 (40 mi) y se trató con una disolución de sal del ácido trifluoroacétlco y azetidin-3-ol 9 c (0,78 g, 4,2 mmol) y Et3N (0,58 mi, 4,2 mmol) en DMF (2 mi). Después de 60 minutos se retiró la capa de CH2CI2 a vacío y el residuo beis resultante se vertió en NaHC03 saturado (100 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío hasta dar una suspensión beis (1 ,7 g). La suspensión se trituró con metil-(terc-butll)-éter y proporcionó un sólido beis (0,23 g, 21%): TLC (5% metanol-diclorometano) f 0,4; H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,74 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J=4,8 Hz), 5,88 (1 H, d, J=6,3 Hz), 4,80-4,78 (1 H, m), 4,60-4,56 (1 H, m), 4,37-4,34 (2H, m), 3,86-3,84 (1 H, m); ESIMS m/z 269 (M+H)+. Ejemplo 9: metilamida del ácido 6^2-[3-hidroxiazetidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíllco.

Una suspensión de 7-cloro-2-[3-hidroxiazetidin-1-carbonil]tieno[3,2-bjpiridina 9 d (120 mg, 0,45 mmol), metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d (100 mg, 0,45 mmol) y CS2CO3 (0,73 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se calentó hasta 70°C. Después de 30 horas quedaban ambos materiales de partida, pero la reacción se paró. La mezcla de reacción se vertió en una disolución al 50% de NaHCC saturado (150 mi). La capa acuosa se extrajo con 10% isopropanol- cloroformo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera, sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a vacío hasta dar un sólido blanco (0,18 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía radial en gel de sílice y el gradiente de la fase móvil era 5-10% CH3OH-CH2CI2 con NH4OH al 0,1 %. El producto se trituró con acetato de etilo-ciclohexano y se aisló en forma de sólido blanco (40 mg, 20%): TLC (5% CH3OH-CH2CI2) R, 0,2; ? R N (DMSO-d6, 400 Hz) d 8,58 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,30-8,27 (1 H, m), 7,96-7,84 (3H, m), 7,32 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,3 Hz), 5,88 (1 H, d, J=6,6 Hz), 4,80-4,78 (1 H, m), 4,58-4,55 (1 H, m), 4,35-4,30 (2H, m), 3,87-3,82 (1 H, m), 2,84 (3H, d, J=4,3 Hz), 2,60 (3H, s). ESI S m/z 454 (M+Hf. p.f. 237-239°C. Análisis Calculado para C22Hi9 304S2. 0,9 H20: C, 56,25; H, 4,46; N, 8,95; S, 13,65. Encontrado: C, 56,36; H, 4,22; N, 9,00; S, 13,51. Ejemplo 10(a): 1 -metil-5-trimetilestanniMH-pirazol Una disolución de 1-met¡l-1H-pirazol (1 ,6 g, 20,0 mmol) en Et20 se trató con n-butillitio (12,5 mi, 1 ,6 M en hexanos, 20,0 mmol) durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se agitó durante unos 90 minutos adicionales. Subsecuentemente, se añadió en una porción cloruro de trimetilestaño (4,0 g, 20,0 mmol). La suspensión marrón se agitó durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró a vacío hasta dar un aceite negro (5,0 g). El producto se aisló por destilación a 1 ,5 torr (67-72°C) en forma de aceite transparente (2,1 g, 42%): H RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 7,40 (1 H, d, J=1 ,5 Hz), 6,27 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 3,84 (3H, s), 0,34 (9H, s), ESIMS m/z 243-247 conglomerado iónico (M+H)+. Ejemplo 10(b): 7-cloro-2-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)tieno[3,2-b]piridina Una mezcla de 1-metil-5-trimetilestanniI-1 H-pirazol 10 a (2,1 g, 8,5 mmol), 7-cloro-2-yodo-tieno[3,2-b]pirid¡na (2,5 g, 8,5 mmol), tetraquis(trlfenilfosfina)paladio(0) (0,5 g, 0,4 mmol, 5% mol) en o-xileno (85 mi) se desgasificó, se purgó con nitrógeno y se calentó a 120°C, lo que dio una disolución naranja. Después de 14 horas la mezcla de reacción negra se diluyó con tolueno (100 mi) y se extrajo con HCI 1 ,2 M (3 x 60 mi). Las fases acuosas combinadas se lavaron con tolueno (100 mi). Las capas orgánicas se desecharon y la capa acuosa se trató con NaOH hasta pH 14. Se recogió el sólido blanco resultante (1 ,1 g, 52%): TLC (6% metanol-diclorometano) R, 0,8; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ó 8,70 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,56 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,79 (1 H, d, J=2,0 Hz), 4,09 (3H, s), ESIMS 250 m/z 250 (M+H)+. Ejemplo 10: metilamida del ácido 2-metil-6-(2-[2-metil-2H-pirazol-3-il]tieno[3,2-b]piridin-7-iioxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxíllco.

El ejemplo 10 se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tieno[3,2-b]piridina 10 b con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 115 mg de un sólido beis (60%): TLC (6% metanol-diclorometano) Ri 0,6; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,54 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,28 (1 H, q, J=4,5 Hz), 7,96 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,68 ( H, d, J=5,5 Hz), 4,08 (3H, s), 2,84 (1 H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s). ESIMS m/z 435 (M+H)\ p.f. 210-212°C. Análisis Calculado para CaHuN-iOzSj. 1 ,3 H20: C, 57,70; H, 4,53; N, 12,23; S, 14,00. Encontrado: C, 57,75; H, 4,55; N, 12,21 ; S, 14,13. Ejemplo 11(a): 6-hidroxi-2-metilbenzo[b}tiofeno-3-carboxilato de metilo.

Este material se preparó a partir de 6-acetoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno 8 b (500 mg, 2,42 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3 como se describe previamente para el ejemplo 1 c. Una disolución de cloruro de 6-metox¡-2-met¡lbenzo[b]tíofeno-3-carbon¡lo en bruto en MeOH (24 mi) se enfrió a 0°C previamente a la adición de K2C03 (351 mg, 2,66 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 3 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo resultante se diluyó con CH2CI2 (75 mi) y H20 (25 mi). La capa orgánica se separó y la ¡ capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 46B mg (87%) de un sólido marrón pálido. ? R N (300 MHz, DMSO- rj6) d 9,68 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz). Ejemplo 11(b): 6-[(2-{[(3R)-3-metoxípirrolidin-1 -¡l]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7- il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo.

E! ejemplo 11 (b) se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3- metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (417 mg, 1 ,40 mmol) con 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (417 mg, 2,11 mmol) y CS2CO3 (2,29 g, 7.02 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 290 mg (43%) de un sólido amarillo. ? RMN (DMSO-d6): d 8,58 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,39 (1 H, d, J=9,0 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,42 (1 H, dd, J=2,3, 9,0 Hz), 6,79 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,08-3,99 (3H, m), 3,87-3,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,64-3,59 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, s). Ejemplo 11(c): ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2- b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxíiico A una disolución de 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxí)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 b (258 mg, 0,535 mmol) en una mezcla de THF/MeOH/H20 (3:2:1,6 mi) se añadió LiOH. H20 (224 mg, 5,35 mmol). La reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (10 mi) y se acidificó a pH 1 con HCI 1 M. S precipitado se recogió por filtración a vacio, se lavó con MeOH, y se secó a 50°C a vacío para dar 1 16 mg (45%) de un sólido marrón pálido. ? RMN (DMSO-d6) d 8,58 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J=8,9 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J=24 Hz), 7,39 (1 H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 6,78 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,10-3,81 (3H, m), 3,69-3,54 (4H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,81 (3H, s).

Ejemplo 11 : ciclopropilamida del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolldln-1 -il]carbonil}t¡eno[3,2-b]pirid¡n-7-il)ox¡]-2-metilbenzo{b]tiofeno-3-carboxílico.

Se añadió cloruro de tionilo (31 µ?, 0,427 mmol) a una suspensión de ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]cart)onil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxílico 11 c (40 mg, 0,085 mmol) en dicloroetano (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo amarillo se disolvió en CH2CI2 (1 mi) y se añadió ciclopropilamina (30 µ?, 0,427 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se lavó con H20 (5 mi). La capa acuosa se extrajo con CHZC\Z (2 5 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S04), se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/EtOAc) para dar 20 mg (46%) de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,5 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,81 (1 H, J=8,7 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4, 10-3,82 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,91 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,57 (3H, s), 0,76-0,70 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m). Análisis Calculado para CzeHzsNjC Sz: C, 61 ,52; H, 4,96; N, 8,28; S, 12,63. Encontrado: C, 59,30; H, 4,78; N, 7,95; S, 12,23.

Eje#nplo 12(a): 6-metoxi-2-metilteenzofurano.

Un tubo a presión se cargó con una barra agitadora, 2-yodo-5-metoxifenol (500 rng, 2,0 mmol) (preparado según Heterocycles 45, (6), 1997, 1137), CI2Pd(PPh3)2 (70 mg, 0,1 mmol), Cul (19 mg, 0,1 mmol), 1 ,1 ,3,3-tetrametilguanidina (2,5 mi, 20,0 mmol) y DMF (10 mi), a continuación se enfrió a -78°C mientras se condensó propino gaseoso. El tubo se selló y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, los contenidos del tubo se vertieron en disolución saturada de NaCI y se extrajeron con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x), se secaron (MgS0 ) y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 3:1 (hexanos/acetato de etilo) para dar 239 mg (74%) de un líquido ámbar. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,31 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,27 (1 H, s), 3,85 (3H, s), 2,40 (3H, s). Análisis Calculado para C 0H10O2. 0,05 hexanos: C, 74,30; H, 6,48. Encontrado: C, 74,63; H, 6,48. Ejemplo 12(b): metilamida del ácido 6-metoxi-2-metilbenzofuran-3-carboxilico.

Este material se preparó a partir de 6-metoxi-2-metilbenzofuran 11 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICl3, seguido de tratamiento con metilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para dar 541 mg (80%) de un sólido blancuzco. ? RMN (CDCl3) d (como un par de rotámeros) 7,48, 7,41 ( 1 H, d, J=8,6 Hz), 6,98, 6,65 (1 H, s), 6,89, 6,71 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 6,22, 5,83 (1 H, s ancho), 3,84, 3,82 (3H, s), 3,03, 2,93 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,69, 2,38 (3H, s). Análisis Calculado para Ci2H13N03: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Encontrado: C, 65,86; H, 5,96; N, 6,35.

Ejemplo 2 (c): metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzofaran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico 11 b (516 mg, 2,35 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 429 mg (89%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 9,54 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,50 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1 H, s), 6,72 (1 H, d, J=8,3 Hz), 2,79 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,57 (3H, s). Análisis Calculado para CHHU OS. 0, 1 EtOAc: C, 63,97; H, 5,56; N, 6,54. Encontrado; C, 63,87; H, 5,68; N, 6,45. Ejemplo 12: metilamida del ácido 6-(2-[3-metoxipirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrol¡dina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (144 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxilico 11 c (120 mg, 0,6 mmol) y Cs2C03 (794 mg, 2,4 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 134 mg (59%) de un sólido blancuzco. ? RMN (DMSO-d6) d 8,58 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,25-3,75 (3H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,15-1 ,95 (2H, m). Análisis Calculado para C24H23N3O5S. 0,5 H20: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Encontrado: C, 60,89; H, 5,16; N, 8,69; S, 6,58.

Ejemplo 13: metilamida del ácido 2-metil-6-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(i-metii-i H-imidazol-2-¡l)tieno[3,2-b]piridina 1 e con mietilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico 11 c y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un rendimiento del 51% de un sólido amarillo claro. ? RMN (DMSO-de) d 8,50 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,01 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 7,25 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (1 H, s). 6,66 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,97 (3H, s), 2,81 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,64 (3H, s). Análisis Calculado para C^H^OsS. 0,25 H20: C, 62,47; H, 4,41 ; N, 13,25; S, 7,29. Encontrado: C, 62,57; H, 4,37; N, 13,05; S, 7,29. Ejemplo 14(a): 6-metoxi-2-etilbenzofurano Este material se preparó a partir de 2-yodo-5-metoxifenol (1 g, 4 mmol) y 1-butino de una manera como se describe previamente para el ejemplo 12 a para dar 570 mg (81 %) de un aceite marrón. 'H RMN (CDCI3) d 7,33 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,80 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,26 (1 H, S), 3,83 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=7,3 Hz), 1 ,28 (3H, t, J=7,3 Hz). Ejemplo 14(b): metilamida del ácido metoxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico.

El ejemplo 14(b) se preparó a partir de 6-metoxi-2-etilbenzofurano 14 a (522 mg, 2,96 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3 seguido de tratamiento con metilamina d© y na manera como se describe previamente en el Ejemplo 1 c para dar 433 mg (63%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,83 (1 H, d, J=4,8 Hz), 7,56 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,83 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, q, J=7 ,2 Hz), 2,80 (3H, d, J=4,8 Hz), 1 ,26 (3H, t, J=7,2 Hz). Análisis Calculado para C13H15N03: C, 66,93; H, 6,48; N, 6,00. Encontrado: C, 66,96; H, 6,46; N, 5,95. Ejemplo 14(c): metilamida de! ácido 6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico.

El ejemplo 14(c) se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-2-etilbenzo[b]furan-3-carboxílico 14 b (401 mg, 1 ,72 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 318 mg (84%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 9,53 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J=4,6 Hz), 7,45 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,74 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 3,03 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,77 (3H, d, J=4,6 Hz), 1 ,24 (3H, t, J=7,3 Hz). Análisis Calculado para C12H13N03: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Encontrado: C, 65,61 ; H, 6,06; N, 6,32. Ejemplo 14: metilamida del ácido 6-(2-[3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-etilbenzofuran-3-carboxílico.

El ejemplo 14 se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrol¡dina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (135 mg, 0,46 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-etilbenzo[b]furan-3-carboxilico 14 c (120 mg, 0,55 mmol) y Cs2C03 (594 mg, 1 ,82 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 75 mg (34%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMS0-d6) ø 8,57 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,1 1 -3,82 (3H, m), 3,69-3,43 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,05 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,18-1 ,94 (2H, m), ?)27 (3H, t, J=7,5 Hz). Análisis Calculado para C25H25N5O5S . 0,2 CH2CI2. 0,25 hexano: C, 61 ,90; H, 5,62; N, 8,11 ; S, 6,19. Encontrado: C, 61 ,88; H, 5,64; N, 8,03; S, 6, 11. Ejemplo 15(a): 6-metoxi-2-(1 -metiletil)benzofurano.

El ejemplo 15(a) se preparó a partir de 2-yodo-5-metoxifenol (896 mg, 3,6 mmol) y 3-met¡l-1-butino de una manera como se describe previamente para el ejemplo 12 a para dar 265 mg (38%) de un aceite ámbar. 1H RMN (CDCI3) d 7,33 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,80 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,26 (1 H, s), 3,83 (3H,s), 3,07-3,01 (1 H, m), 1 ,31 (6H, d, J=7,1 Hz). Ejemplo 15(b): metilamida del ácido 6-metoxi-2-(1 «metiletil)benzofuran«3-carboxílico.

Ei ejemplo 15(b) se preparó a partir de 6-metoxi-2-(1-metiletil)benzofurano 15 a (263 mg, 1 ,36 mmol) por aciiación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3, seguido de tratamiento con metilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para dar 200 mg (60%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-dB) d 7,83 (1 H, d, J=4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1 H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,68-3,61 (1 H, m), 2,78 (3H, d, J=4,8 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz). Ejemplo 15(c): metilamida del ácido 6-hidroxi-2-(1 -metiletil)benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-2-(1-metiletil)benzo[b]furan-3-carboxílico 15 b (173 mg, 0,84 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 157 mg (80%) de una espuma crujiente.'**!-) RMN (DMSO-d6) d 9,54 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J=4,6 Hz), 7,45 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,74 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 3,68-3,61 (1 H, m), 2,75 (3H, d, J=4,6 Hz), 1 ,24 (6H, d, J=7, 1 Hz). Ejemplo 15: metilamida del ácido 6-(2-[3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-(1 -metiletil)benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (122 mg, 0,41 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-(1-metiletil)benzo[b]furan-3-carboxílico 15 c (125 mg, 0,53 mmol) y Cs2C03 (200 mg, 0,61 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 par dar 82 mg (40%) de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J=4,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,15-3,85 (3H, m), 3,70-3,45 (3H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,15-1 ,95 (2H, m), 1 ,30 (6H, d, J=7,1 Hz). Análisis Calculado para CzeHzyNsOsS. 0,2 H2O/0,2 MTBE: C, 62,99; H, 5,84; N, 8,186; S, 6,23. Encontrado: C, 62,92; H, 5,93; N, 7,97; S, 6,07. Ejemplo 16(a): ácido 6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.

La preparación del compuesto del título se adaptó del trabajo previamente publicado por Swain et al. (J. Med. Chem. 1992. 35, 1019-1031 ). A una disolución agitada de 6-metoxi-1 H-indol (10 g, 68 mmol) en DMF (100 mi) a 0°C se añadió anhídrido trifluoroacético (21 ,4 mi, 150 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó a 165°C durante 18 horas. La mezcla se retiró del calor y se añadió gota a gota a agua con hielo (1 I). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y a continuación se suspendió en NaOH acuoso al 20% (200 mi). La suspensión se calentó a 90°C hasta homogeneidad (~ 2 h). La mezcla oscura se dejó enfriar hasta ta. y se lavó cora ¡'E¾® (200 mi). La capa acuosa se lavó con CH2Q2. Durante la extracción se formó un precipitado que fue recogido por filtración. El filtrado se dividió en capas y la capa acuosa se acidificó a pH 3 usando HCl 6 N, dando como resultado la formación de un precipitado. Los sólidos recogidos previamente se añadieron a la suspensión y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se acidificó a pH 2 usando HCl 6 N y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en aire para dar 10,08 g (77%) de un sólido blancuzco que se utilizó a continuación sin purificación adicional. ? RMN (DMSO-d6) d 1 1 ,53 (1 H, s ancho), 7,88 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,75 (1 H, s), 6,91 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,74 ( 1 H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 3,75 (3H, s). Ejemplo 16(b): ácido 6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico A una disolución agitada de ácido 6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílico 16 a (8,0 g, 41 ,2 mmol) en DMF anhidro (100 mi) a 0°C se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 4, 12 g, 103 mmol) en una única porción. Después de agitar a 0°C durante 1 ,3 horas, se añadió yodometano (7,5 mi, 120 mmol) vía una jeringa. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación se vertió en NaOH 0,2 N (1 I) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con NaOH 1 N (50 mi), agua (3x 50 mi), y salmuera (50 mi), a continuación se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío. El éster metílico del ácido 6-metoxi- 1-metil-1 H-indol-3-carboxílico en bruto resultante se trituró con hexanos y se recogió por filtración. Este material se suspendió en KOH acuoso (3,36 g, 60 mmol en 150 mi) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se vertió a continuación sobre 200 g de hielo y se lavó con CH2CI2 (2 x 50 mi). La capa acuosa se acidificó con HCl 6 N hasta pH 2 dando como resultado un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar 7,25 g (86% ) del compuesto del título que se utilizó a continuación sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 1 ,84 (1 H, s ancho), 7,88 ( H, s), 7,84 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,02 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,82 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s). Análisis Calculado para C11 H11 NO3. 0,2 H20: C, 63,27; H, 5,50; N, 6,71. Encontrado: C, 63,36; H, 5,35; N, 6,63.

EjeimipJ® 16(c): ácido 1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.

La preparación del compuesto del titulo se adaptó del trabajo previamente publicado por Buttery et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 1425-1431 ). Una disolución de ácido 6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico 16 b (5,2 g, 25,4 mmol) en THF anhidro (100 mi) se añadió gota a gota durante 30 minutos a una disolución agitada de LDA [preparada de N-BuLi (69 mmol) y diisopropilamina (60 mmol)] en THF anhidro (50 mi) a -78°C. La mezcla resultante se dejó calentar hasta -10°C durante 30 minutos, a continuación se enfrió hasta -78°C previamente a la adición de yodometano (8 mi, 128,5 mmol) vía una jeringa. La mezcla ámbar resultante se dejó calentar hasta 15°C durante 3 horas, a continuación se lavó con NaOH 1 N (100 mi). Durante la separación se formó un precipitado que se recogió por filtración. El filtrado se separó en capas. La capa orgánica se lavó de nuevo con NaOH 1 N (50 mi). Los sólidos se suspendieron en agua y la suspensión resultante se acidificó hasta pH 3 usando HCI 0,5 N. Las suspensión espesa resultante se sónico y agitó durante 15 minutos, a continuación se recogieron los sólidos por filtración y se lavaron con agua. Las capas de NaOH combinadas anteriores se acidificaron hasta pH 4 usando HCI 6 N para dar otro lote de sólidos que se recogió por filtración y se lavó con agua. El primer lote de sólidos se suspendió en CHCI3: eOH (3:1 ) caliente y el material insoluble se recogió por filtración. Se encontró que este material aislado era el producto deseado. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se trituró dos veces con CHCI3 caliente para dar una segunda cosecha de producto. Los sólidos obtenidos de la acidificación de la capa acuosa básica se trituraron tres veces con CHCI3 caliente para dar una tercera cosecha de producto. Las tres cosechas se combinaron, se trituraron con MTBE y se filtraron para dar 3,13 g (56%) de un sólido blanco. Este material era de pureza apropiada para ser utilizado a continuación sin purificación adicional. H RMN (DMSO-d6) d 11 ,83 (1 H, s ancho), 7,81 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,76 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H,s), 3,67 (3H, s), 2,67 (3H, s). Análisis Calculado para C12H13N03. 0,2 H20: C, 64,68; H, 6,06; N, 6,29. Encontrado: C, 64,89; H, 5,91 ; N, 6,29. Ejemplo 16(d): metilamida del ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

A una disolución agitada del carboxilato 16 c (700 mg, 3,2 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 mi) a 0°C se añadió una gota de D F, seguida de cloruro de oxalilo (0,55 mi, 6,4 mmol) vía una jeringa. Después de agitar a 0°C durante 15 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 55 minutos. La mezcla se diluyó con benceno y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se añadió vía una jeringa a una disolución 2 M de metilamina en THF (30 mi). Después de observar una ligera exoterma al comienzo de la adición, la mezcla se enfrió hasta 0°C durante el resto de la adición. La reacción se agitó durante unas 16 horas adicionales, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación se repartió entre CH2CI2 (100 mi) y NaOH 1 N (100 mi). La capa orgánica se lavó secuencialmente con NaOH 1 N (50 mi), salmuera (50 mi), a continuación se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo en bruto se trituró con TBE y se filtró para dar 590 mg (79%) de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 7,60 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,39-7,35 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,76 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,53 (3H, s). Análisis Calculado para C13H16N202: C, 67,22; H, 6,54; N, 12,06. Encontrado: C, 67,00; H, 6,95; N, 1 1 ,99. Ejemplo 16(e):met¡lamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico El ejemplo 16(e) se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi- ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxiiico 16 d (560 mg, 2,4 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para obtener 380 mg (73%) de sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 9,05 (1 H, s), 7,50 (1 H, d. J=8,59 Hz), 7,35-7,28 (1 H, m), 6,73 (1 H, d, J=1 ,77 Hz), 6,60 (1 H, dd, J=8,5, 2,27 Hz), 3,54 (3H, s), 2,75 (3H, d, J=4,55 Hz), 2,53 (3H, s). Análisis Calculado para C12Hl4N202. 0,3 H20: C, 64,44; H, 6,58; N, 12,53, Encontrado: C, 64,55; H, 6,49; N, 12,35.

Ejempte 16: metilamida del ácido 6-[2-(2- idroximetil-pirrolidina-1-carbonil) tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetils¡liloxi]metil)-pirrolidina-1-carbon¡l]t¡eno[3,2-b]piridina 3 b (76 mg, 0,3 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil- H-indol-3-carboxílico 16 e (100 mg, 0,46 mmol) y Cs2C03 (488 mg, 1 ,5 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 53 mg (43%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,54 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,61-7,55 (1 H, m), 7,54 (1 H, d, J=2,07 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=8,48, 2,07 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,27 Hz), 5,10-4,80 (1 H, 2m), 4,41-4,16 (1 H, 2m), 3,91-3,77 (1 H, m), 3,67 (3H, s), 3,64-3,47 (2H, m), 2,80 (3H, d, J=4,52 Hz), 2,60 (3H, s), 2,04-1 ,81 (4H, m). Análisis Calculado para C25H26 4O4S. 0,4 H20. 0,2 EtOAc: C, 61 ,56; H, 5,69; Ejemplo 17: metilamida del ácido 1,2-dimetil-6-(2-[1 -metil-1 H-imidazol-2-il]tienot3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e (76 mg, 0,3 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil- H-indol-3-carboxilico 16 e (100 mg, 0,46 mmol) y Cs2C03 (488 mg, 1 ,5 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 51 mg (39%) de producto en forma de sólido blancuzco. 'H RMN (DMSO-d6) d 8,48 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,61-7,55 (1 H, m), 7,53 (1 H, t, J=2,3 Hz), 7,41 (1 H, d, J=1 ,0 Hz), 7,0-6,99 (2H, m), 6,59 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,98 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis Calculado para C23H21 502S. 0,3 H20. 0,1 EtQfftiC: C, 63,05; H, 5,07; N, 15,71 ; S, 7, 19. Encontrado: C, 63,06; H, 5,06; N, 15,56; S, 6,96. Ejemplo 18: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-(2-[3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (157 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi- ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxilico 16 e (150 mg, 0,7 mmol) y Cs2C03 (673 mg, 2,1 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 51 mg (39%) de una espuma crujiente. 1H RMN (DMSO-d5) d 8,54 (1 H, dd, J=5,5, 1 ,13 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,61-7,55 (1 H, m), 7,54 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=2,01 , 8,6 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,12-3,51 (5H, m), 3,67 (3H, s), 3,27, 3,24 (3H, 2s), 2,80 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,35-1 ,95 (2H, m). Análisis Calculado para CasHzs ^S. 0,9 H20. 0,2 EtOAc: C, 60,47; H, 5,78; N, 10,93; S, 6,26. Encontrado: C, 60,46; H, 5,56; N, 10,81 ; S, 6,34. Ejemplo 19: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-(2-[3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-(2-[3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iioxi)-1 H-indol-3-carboxílico 18 (128 mg, 0,27 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 70 mg (56%) de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 8,54 (1 H, dd, J=5,3, 1 ,1 Hz), 8,05, 7,99 (1 H, 2s), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,61-7,55 (1 H, m), 7,54 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,64 (1 H, dd, J=5,3, 1,1 Hz), 5,10-5,05 (1H, m), 4,4^4,31 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,66-3,42 (3H, m), 2,80 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,06-1,92 (2H, m). Análisis Calculado para C2 H24 4O4S. 0,9 H20: C, 59,96; H, 5,41; N, 11,65, S, 6,67. Encontrado: C, 59,87; H, 5,19; N, 11,51; S, 6,48. Ejemplo 20(a): ciclopropilamida del ácido 6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxilico 16 c (500 mg, 2,3 mmol), cloruro de oxalilo (0,4 mi, 4,6 mmol) y ciclopropilamina (1 ,6 mi, 23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 480 mg (82%) de un sólido blanco. ? RMN (DMSO-d6) d 7,57 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,50 ( H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,71 ( H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,83-2,80 (1H, m), 2,51 (3H, s), 0,68-0,62 (2H, m), 0,57-0,53 (2H, m). Ejemplo 20(b): ciclopropilamida del ácido 6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ciclopropilamida del ácido 6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico 20 a (655 mg, 2,5 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 130 mg (21%) de un sólido blanco.1H RMN (DMSO-d6) d 9,06 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J=1,8, 8,5 Hz), 3,56 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,50 (3H, s), 0,62 (2H, m), 0,52 (2H, m).

EjemplG>s20: ciclopropilamida úe á fflo 1,2-dimetil-6-[2-{1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e (79 mg, 0,3 mmol) con ciclopropilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carboxílico 20 b (93 mg, 0,4 mmol) y Cs2CQ_ (517 mg, 1 ,6 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 84 mg (58%) de un sólido blanco. ? RMN (DMSO-d6) d 8,47 (1 H, d, J=4,9 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J=3J Hz), 7,72 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,40 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,58 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,98 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,85 ( H, m), 2,57 (3H, S), 0,68 (2H, m), 0,58 (2H, m). Análisis Calculado para CzsHzs sC^S. 0,5 MeOH: C, 64,67; H, 5,32; N, 14,79; S, 6,77. Encontrado: C, 64,57; H, 5,24; N, 14,72; S, 6,81. Ejemplo 21(a): metilamida del ácido 6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Este material se preparó a partir del ácido 6-metoxi-1-metil-indol-3-carboxilico 16 b (515 mg, 2,5 mmol), cloruro de oxaliio (0,9 mi, 12,6 mmol) y metilamína (7,5 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 457 mg de un sólido marrón pálido (83%). 'H RMN (CD3OD) d 7,83 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (1 H, s), 6,81 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (3H, s),2,80 (3H, s); ESI S (MH+): 219,05.

Ejemplo -2$(b): metilamida del ácido 6-h¡droxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxílico 21 a (453 mg, 2,1 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 219 mg (51 %) de un sólido naranja pálido. ? R N (CD3OD) S 7,75 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1 H, s), 6,61-6,66 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,24 (1 H, s), 2,79 (3H, s). ESIMS (MH*): 205, 10. Ejemplo 21 : metilamida del ácido 6-{2-[3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1 -carbontfliieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-1 -metil-1 H-indol-3-carboxüico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3- ídroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 a (152 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxílico 21 b (110 mg, 0,5 mmol) y Cs2C03 (176 mg, 0,5 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 65 mg (27%) de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 8,39 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (1 H, d, J=17,33 Hz), 7,72 (1 H, s), 7,32 (2H, m), 6,99 (1 H, dd, J,=6,59 Hz, J2=2,08 Hz), 6,60 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,43 (1 H, m). 3,95 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 3,59-3,69 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,01 (2H, m), ESIMS (MH+): 451 ,10; Análisis Calculado para C23H22 404S. 0,6 CH3OH. 0,2 CH2CI2: C, 57,91 ; H, 5,02; N, 1 ,35. Encontrado: C, 57,68; H, 5,06; N, 1 1 ,43.

Ejemplo 22: metilamida del ácido 6 2-(3-metoxipirrolidina-1-car onil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolid¡na-1-carbonilJtieno[3,2-b]piridina 4 b con metilamida del ácido 6-hidroxi-1-metil-1 H-tndol-3-carboxílico 21 b y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3OD) d 8,53 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,25 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,96 (1 H, d, J=6,2 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,46 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,12 (1 H, d, J=8,5 Hz), 6,74 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,19-4,11 (1H, m), 4,05-3,95 (2H, m). 3,38 (3H, s), 3,85-3,72 (2H, m), 3,40 (3H, d, J=13,9 Hz), 2,96 (3H, s), 2,30-2,09 (2H, m), LCMS (ESI+): [M+H]/z Calculado 465, encontrado 465. Análisis Calculado para C24H24N40,S. 0,4 CH2CI2: C, ?,. H. Ejemplo 23: metilamida del ácido 1 -metii-6-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico 21 b y CS2CO3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,43 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,17 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7,13 (1H, s), 7,08 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 7,02 (1 H, s), 6,54 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,95 (3H s), 3,75 (3H, s), 3,01 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 418, encontrado 418. Análisis (C22Hi9N502S. 0,25 EtOAc) C, H, N. Ejemplo 24(a): metilamida del ácido 6-metox¡-2 -metil-1 H-indol-3-carboxíHco.

¦ ? A una disolución agitada de 6-metox¡-2-metil-1 H-indol (500 mg, 3,1 mmol) (preparada según JACS 1988, 110, 2242) en 8 mi de THF anhidro mantenida a temperatura ambiente se añadió bromuro de metilmagnesio (1 , 13 mi, disolución 3,0 M en éter dietílico, 3,41 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se introdujo una disolución de cloruro de cinc 0,5 M en THF (7,44 mi, 3,72 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la adición de isocianato de metilo (424 mg, 7,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió rápidamente con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con MeOH al 2-5% en CH2CI2 para dar 200 mg de producto (rendimiento del 30%). ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,55 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,70 ( H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 3,73 (3H, S), 2,90 (3H, s), 2,52 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 219, encontrado 219. Ejemplo 24(b): metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico 24 a por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,52 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,65 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 2,93 (3H, s), 2,55 (3H, s), LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 205, encontrado 205.

Ejemplo 24: metilamida del ácido 6-[2-(3-hidroxi-pirrolidina-1 -carbb il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metíl-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbinil]tieno[3,2-b]piridina 4 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxilico y CS2CO3 de una manera como se describe previamente para el Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,48 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,91 (1 H, d, J=17,3 Hz), 7,86 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,00 ( H, d, J=8,6 H), 6,69 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,50 (1 H, m), 4,05-3,70 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,40-1 ,90 (2H, m). LC S (ESI+) [M+H] z Calculado 451 , encontrado 451. Ejemplo 25(a): 2-(azetidin-1 -il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina.

Este material se preparó a partir de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (100 mg, 0,47 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de copulación con azetidina, de una manera como se describe para el ejemplo 9 d para dar 98 mg (83%) de un sólido amarillo oscuro. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,72 ( H, d, J=5,1 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,12 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,34 (2H, tt, J=7,4, 7,7 Hz). Análisis Calculado para CuHeNzOSCI: C, 52,28; H, 3,59; Cl, 14,03; N, 1 1 ,09; S, 12,69. Encontrado: C, 52,39; H, 3,63; Cl, 14.29; 10,99; S, 12,74.

Ejemplo 25: metilamida del ácido 6-[2-(azetidina-1 -carbonil)-tieno[3,2-b]piridín-7-iloxiJ-1 ,2-dimetll-3H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-{azetidin-1 -il-carbonil)-7-clorotieno(3,2-b]piridina 25 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 16 e y Cs.C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,41 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,80 ( H, d, J=3,20 Hz), 7,74 (1 H, d, J=1 1 ,68 Hz), 7,30 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J=8,66 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 3,63 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,44-2,36 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 435, encontrado 435. Análisis (C23H22N403S. 0,35 CH2CI2) C, H, N. Ejemplo 26: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-<2-{4-{hidrox¡rnetil)tiazol-2-il]tieno[3-2-b]piridin-7"iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de [2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-metanol con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil- H-indol-3-carboxílico 16 e y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,52 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J= 8,6 Hz), 7,63 ( H, s), 7,58 (1 H, d, J=4,7 Hz), 7,54 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,04 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,60 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=4,3 Hz), 2,61 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 465, encontrado 465. Análisis (C23H2oN403S2. 0,6 CH3OH) C, H, N.

Ejemplo 27(a): (3R)-1-[(7-clorot¡eno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina Este material se preparó a partir de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (0,214 g, 1 ,0 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de reacción del cloruro de acilo resultante con (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,114 g, 1 ,0 mmol) y Et3N (0,139 mi, 1 ,0 mmol), de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón (0,134 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,24 (1 H, d, J=5,1 Hz), 6,57 (1 H, d, J=8,48 Hz), 6,15 (1 H, d, J=5,1 Hz), 2,70 (1 H, m), 2,51 (2H, m), 2,24 (1 H, m), 2,04 (1H, m), 1 ,49 (1 H, m), 0,93 (3H, s), 0,90 (3H, S), 0,52 (1 H, m); ESIMS (MH+); 310,10. Ejemplo 27: 6-[(2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}tieno[3,2-b]piridln-7-il)oxi]-N,1,2-trimetll-1 H-lndol-3-carboxamida.

Este material se preparó por la reacción de (3R)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina 27 a (0,136 g, 0,44 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,064 g, 0,294 mmol) y Cs2C03 (0,096 g, 0,29 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar una espuma de color marrón (0,059 g, 17%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,40 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,84 (1 H, d, J=6,59 Hz), 7,76 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,29 (1 H, d, J=2,07 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,57, 2,17 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,65 Hz), 4,06 (1 H, m), 3,87 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,03 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,23 (1 H, m), 1,95 (1 H, m); HRMS (MH+): Calculado: 492,2085; Encontrado: 492,2069.

Ejemplo 28 (a): (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1 -il-metanona.

Este material se preparó a partir de la copulación de ácido 7-clorotieno(3,2-b]piridina-2-carboxilico y pirrolidina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 8,60 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J=5,1 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,02 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 267, encontrado 267. Ejemplo 28: metilamida del ácido 1,2-dimetil-6-[2-<pirrol¡dina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 H-indol-3- arboxíHco.

Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-t¡eno[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona 28 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxilico 16 e y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 8,47 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=1 ,7. 8,4 Hz), 6,55 (1 H, d, J=5,3 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 3,84 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,02 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 449, encontrado 449. Análisis (C24H24N403S. 0,5 CH3OH) C, H, N.

Ejemplo 29(a): 7-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metiltieno[3,2-bjpiridina-2-carboxamida.

Este material se preparó a partir de 7-clorotieno(3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (0,957 g, 4,48 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de reacción del cloruro de acilo resultante con N,N,N-trimetiletano-l ,2-diamina (0,640 mi, 4,93 mmol) y Et3N (0,624 mi, 4,48 mmol), de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón (0,167 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,60 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J=5,1 Hz), 3,66 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,26 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,25 (6H, s); ESIMS (MH*): 298,05. Ejemplo 29: N-[2-(dimetilamino)etil]-7^{1,2 l¡metil-3-[(metilarTiino)carbonil]-1H-indol-6-il}oxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2 -carboxamida Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 29 a (0,167 g, 0,56 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,123 g, 0,56 mmol) y Cs2C03 (0,182 g, 0,56 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,040 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (1 H, d, J=6,8 Hz), 8,06 (1 H, s); 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J=6,8 Hz), 7,05 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 3,90 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,23 (6H, s), 2,93 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,58 (3H, s). HRMS (MH+): Calculado 480,2090; Encontrado 480,2069.

Ejemplo 30: metilamida del ácido 6-[2-(3-hidroxi-azetidina>1 -carbonil)tieno[3,2 b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-tieno[3,2-bjpiridin-2-il)-(3-hidroxi-azetidin-i -il)-metanona 9 d con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílíco 16 e y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,41 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,78-7,74 (2H, m), 7,29 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,95 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,76-4,73 (2H, m), 4,63 (1 H, s ancho), 4,35-4,32 (2H, m), 3,97-3,94 (1 H, m), 3,62 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,57 (3H, s), LC S (ESI+) [M+HJ z Calculado 451 , encontrado 451. Análisis (CzzHzzNtOtS. 1, 1 CH2CI2) C, H, N. Ejemplo 31(a): 7-cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida.

Este material se preparó a partir de 7-clorotieno{3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (1 ,0 g, 4,68 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de la reacción del cloruro de acilo resultante con 2-(metilamino)etanol (0,414 mi, 5,15 mmol) y Et3N (0,718 mi, 5,15 mmol), de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón pálido (0,624 g, 49% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,61 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=4,8 Hz), 3,92 (2H, m), 3,76 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,37 (3H, s), 3,19 (1 H, s); ESIMS ( H+): 259,10.

Ejemplo 31(b): N-(2-{[terc-butil(dimetiiysilil]oxi}etil)-7-cloro-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-caraboxamida.

Este material se preparó a partir de 7-cloro-N-(hidroxietil)-N-metiitieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 31 a (1 ,27 g, 4,68 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (0,705 g, 4,68 mmol) y Et3N (0,718 mi, 4,68 mmol) de una manera como se describe previamente para 3 b para dar un aceite naranja (1 ,40 g, 78%). 1H RMN (300 Hz, CDC ) d 8,61 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 3,89 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,37 (3H, s), 0,89 (9H, m), 0,07 (6H, m); ESIMS (MH+): 385, 10. Ejemplo 31 : N^{1 ,2^imetil-3-[(metilamino)carbonil]-1 H-in len-6-il}oxi)-N"(2-hidroxietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida.

Este material se preparó por la reacción de N-(2-{[terc-butii(dimetil)silil]oxi}etil)-7-cloro-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 31 b (0,133 g, 0,35 mmol) con 6- idroxi-N, 1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,76 g, 0,35 mmol) y Cs2C03 (0,114 g, 0,35 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar una mezcla de N-(2-{[terc-butil(dlmetil)silil]oxi}etil)-7-({1 ,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1 H-indol-e-illoxihN-metiltienolS^-bjpiridina^-caraboxamida y 7-({1 ,2-dlmetil-3-[(metilamino)rarbonil]-1 H-inden-6-il}oxi)-N-(2-hidroxietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida, que se disolvió en THF (10 mi) y se trató con TBAF (0,7 mi) durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H20 y se repartió, entre CH2CI2 (50 x 2 mi) y H20 (50 mi). Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre |V)gS04 y se concentraron. El residuo se purificó por crorpatograffa flash en columna eluyendo con CH3OH al 5-8% en CH2CI2 para dar un sólido blancuzco (0,064 g, 41 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,38 (1 H, d, J=5,4 Hz), 7,76 (2H, m), 7,29 (1 H, s), 6,95 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 6,61 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,72 (2H, m), 3,62 (3H, s). 3,22 (3H, s), 3,12 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,57 (3H, s); HRMS (MH+): Calculado: 453,1606; Encontrado: 453, 1597. Ejemplo 32(a): 7 loro-N-[3-(dimetilarníno)propíl]-N-metiltieno[3,2-b3piridina-2-carboxamida.

Este material se preparó a partir de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilico (1 ,0 g, 4,68 mmol), SOCI2 (10 mi), N,N,N-trimetilpropano-1 ,3-diamina (0,868 mi, 4,68 mmol) y Et3N (1 ,96 mi, 14,04 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar una espuma blanca (1 ,07 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,56 (1 H, d, J=5,2 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,46 (1 H, d, J=5,2 Hz), 3,51 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,18 (6H, s), 1 ,79 (2H, m); ESIMS (MH+): 312,05.

Ejemplo 32: N-[3-(dimetilamino)propil]-7-{{1 ,2-dimetil-3-[(metllamino)carbonil]- H-indol-6-il}oxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2 -carboxamida.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 32 a (0,095 g, 0,32 mmol) con 6-hidrox¡-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida (0,070 g, 0,32 mmol) 16 e y Cs2C03 (0,104 g, 0,32 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blanco (0,098 g, 62%) ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,53 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,91 (2H, m), 7,38 (1 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=2.1 . 8,7 Hz), 6,81 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,68 (9H, m), 2,06 (2H.m), 1 ,94 (3H, s); HRMS (MH+); Calculado: 494,2223; Encontrado: 494,2226. Ejemplo 33(a): 7-cloro-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida Este material se preparó a partir de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,57 g, 2,67 mmol), SOCI2 (5 mi), N,N-dimetilamina 2,0 M en THF (1 ,60 mi, 3,20 mmol) y Et3N (0,447 mi, 3,20 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón (0,54 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (1 H, d, J=5,0 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J=5,0 Hz), 3,28 (3H, s), 3,22 (3H, s); ESIMS (MH+): 240,95 Ejemplo 33: 7-{{1 ,2-dimetil-3-{(metilamino)carbonil]-1 H-indol-6-il}oxi)-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida 33 a (0,077 g, 0,32 mmol) y 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,070 g, 0,32 mmol) y Cs2C03 (0,104 g, 0,32 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo pálido (0,098 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,38 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,75 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 6,60 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,21 (6H, m), 2,87 (3H, s), 2,56 (3H, s), ESIMS (MH+): 423,05. Análisis Calculado para C22H22N4O3S. 0,6 H20: C, 59,21 ; H, 5,28; N, 12,44. Encontrado: C, 59,20; H, 5,28; N, 12,44.

Ejemplo 34(a): (3R)-3-[(terc-butoxicarbonH)(metil)amino]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo Se añadió Boc20 (1 ,26 g, 5,78 mmol) y DMAP (6,4 mg, 0,053 mmol) a una disolución de metil[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (1 ,0 g, 5,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se repartió entre CH2CI2 (2 x 100 mi) y H20 (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH3OH al 1-2% en CH2CI2 para dar un aceite amarillo pálido (1 ,51 g, 99%). ? R N (300 MHz, CDCI3) d 7,30 (5H, m), 3,56 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,33 (1 H, m), 2,09 (1 H, m), 1 ,73 (1 H, m), 1 ,42 (9H, m); ESIMS (MH+): 291 ,20. Ejemplo 34(b): metil[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo.

A una disolución agitada de (3R)-3-{(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo 34 a (1 ,5 g, 5,17 mmol) en eOH (10 mi) se añadió Pd(OH)2 sobre carbono (150 mg). La mezcla de reacción estuvo en una atmósfera de H2 durante la noche, se filtró a través de celite y se concentró a vacio. El residuo obtenido se usó directamente en la subsecuente reacción sin ninguna purificación adicional, vide infra. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 4,47 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,91 (2H, m), 2,76 (1 H, m), 2,69 (3H, s), 1 ,89 (1 H, m), 1 ,68 (1 H, m), 1 ,35 (9H, s).

Ejemplo 34(c): (3R)-1 -[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbon¡l]pirrolidin-3-il(metíl)carbamato de terc-butilo.

Este material se preparó a partir de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilico (1 ,05 g, 4,94 mmol), SOCI2 (10 mi), metil[(3R)-pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo 34 b (0,989 g, 4,94 mmol) y Et3N (0,689 mi, 4,94 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un aceite marrón (0,723 g, 0,30%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,62 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,82 (1 H, m), 3,93 (3H, m), 3,63 (1 H, m), 2,82 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1 ,47 (9H, s); ESIMS (MH+): 396,05. Ejemplo 34: (3 )-?[7-({1,2 .?p?ß«?-3-[(G?ß«?3?????)?3?????]-1 ?-??<1??-6-il}oxi)tieno[3,2-b]pirid¡n-2-il]carbonil}pirrolidin-3-il(metil)carbamato de ter-butllo.

Este material se preparó por la reacción de (3R>1-[(7-clorotieno[3,2-b]priridin- 2-il)carbonil]pirrolidin-3-¡l(metil)carbamato de terc-butilo 34 c (0,181 g, 0,46 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-¡ndol-3-carboxamida 16 e (0,10 g, 0,46 mmol) y Cs2C03 (0,149 g, 0,46 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,105 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,48 (1 H, d; J=5,4 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5,4 Hz), 5,91 (1 H, d, J=4,7 Hz), 4,82 (1 H, m), 4,07 (2H, m), 3,87 (1 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,65 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (3H, s), 2,17 (2H, m), 1 ,45 (9H, s); HRMS (???: Calculado: 578,2450; Encontrado: 578,2437. Ejemplo 35: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-{2-(3-metilamino-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]pirid¡n-7-iloxi]-1 H-indol-3-carboxílico.

Se añadió HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (1 ,0 mi) a una disolución de (3R)-1-{[7-({1,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1 H-indol-6-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-2-ii]carbonil}pirrolidin-3-il(metil)carbamato de tere-butilo 34 (0,090 g, 0,16 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se punficó por cromatografía en fase inversa eluyendo con CH3CN al 10-60% en H20 para dar un sólido blanco (0,020 g, 26%). ? RMN (300 Hz, CDCI3) d 8,54 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,03 (1 H, dd, J=1 ,9, 8,7 H), 6,63 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,88-3,99 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,61 (1 H, m), 3,29 (3H, m), 2,80 (3H, d, J=4,50 Hz), 2,61 (3H, s), 2,30 (3H, d, J=10,55 Hz), 1 ,78-1 ,83 (1 H, m); ESIMS (MH+). 478,10. Análisis Calculado para C25H27N503S. 1 ,2 CH2CI2: C, 54,30; H, 5,11 ; N, 12,09; Encontrado; C, 53,95; H, 5,52; N, 1 1 ,96. Ejemplo 36: metiiamida del ácido 6-[2-{3,4-dimetoxi-pirrolidina-1 -carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iioxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico (36).

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-{[(3R,4S)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]carboni|}tieno[3,2-b]piridina 5 d (0,152 g, 0,47 mmol) con 6 hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,102 g, 0,47 mmol) y Cs2C03 (0,153 g, 0,47 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,093 g, 39%). ? MN (300 MHz, CDCI3) <> 8,42 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,77 (1 H, dd, J=3,8, 8,7 Hz), 7,31 (1 H, d, J=2,30 Hz), 3,97 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,63 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,04 (4H, m), 3,68 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, S), 3,38 (3H, s), 2,90 (3H, S), 2,59 (3H, S); ESIMS (MH*): 409,15. Análisis Calculado para CzeH^OsS. 0,2 CH2CI2. 0,5 EtOAc: C, 59,46; H, 5,73; N, 9,84; Encontrado: C, 59,09; H, 5,95; N, 9,93. Ejemplo 37: metilamida del ácido 6-[2-{3,4-dihidroxi-pirrolid¡na-i-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimet¡M H-indol-3-carboxílico (37).

Este material se preparó tratando metilamida del ácido 6-[(2-{[(3R,4S}-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-ii)oxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxilico 36 (0,065 g, 0,13 mmol) con BBr3 1 ,0 M en CH2CI2 (0,070 mi, 0,77 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido blanco (0,017 g, 33%). ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,38 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,79 (2H, m), 7,28 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 6,60 (1 H, d, J=5,5 Hz), 5,07-5,13 (2H, m), 4,41 (1 H, m), 3,95 (2H, m), 3,70 (1 H, m), 3,61 (3H, s), 2,55 (3H, m), 1 ,90 (3H, S); ESIMS (MH+): 481 ,10. Análisis Calculado para C^H^OsS. 0,2 CH2CI2. H20: C, 56,38; H, 5,16; N, 10,87; Encontrado: C, 56,36; H, 5,09; N, 10,60.

Ejemplo 38(a): 7-cloro-2-piridin-4-iltieno[3,2-b]piridina Se añadió tetraquis(trifeniifosfina)paladio (54 mg, 0,05 mmol) a una disolución de 4-(tributilestannil)piridina (0,432 g, 1,17 mmol) y 7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina (0,347 g, 1 ,17 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con CH2CI2 y se repartió entre H20 (50 mi), y CH2CI2 (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al 30-60% en hexano para dar un sólido de color amarillo pálido (0,103 g, 36%); ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,61 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,95 (1 H, s), 7,66 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,31 (1 H, d, J=5, 1 Hz); ESIMS (MH+): 481 ,10. Ejemplo 38: metilamida del ácido 1,2-dimetil-6-<2-pirjdin-4-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-piridin-4-iltieno{3,2-bjpiridina 38 a (0,103 g, 0,42 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,070 g, 0,32 mmol) y Cs2C03 (0,104 g, 0,32 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,055 g, 31 %). ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,70 (2H, m), 8,52 (1 H, m), 8,37 (1 H, m), 7,87 (3H, m), 7,56 (2H, m), 7,05 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,59 ( H, m), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,61 (3H, s); ESIMS (MH+): 429,05. Análisis Calculado para C24H20N4O2S. 0,5 CH2CI2. 0,4 EtOAc: C, 61 ,92; H, 4,82; N, 11 ,07; Encontrado; C, 61 ,93; H, 4,97; N, 10,99.

Ejemplo 39(a): 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno(3,2-b]piridina Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (238 mg, 0,2 mmol) a una disolución de hexametildiestannano (1 ,68 g, 5, 1 mmol) y 7-cloro-2-yodo1ieno{3,2-b]piridina (1 ,52 g, 5, 1 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 1 10°C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con CH2CI2 y se repartió entre H20 (100 mi), y CH2C!2 (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al 10-15% en hexano para dar un sólido naranja (1 ,09 g, 63%); ? RMN (300 MHz, CDC ) d 8,16 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 6,87 (1 H, s), 6,82 ( H, d, J=5, 1 Hz), 0,08 (9H, m); ESIMS (MH+): 333,95. Ejemplo 39(b): 7-cloro-2-pirimidin-5-iltieno[3,2-b]piridlna Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (17 mg) a una disolución de 5-bromopirimidina (0,057 g, 0,36 mmol) y 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina 39 a (0,119 g, 0,36 mmol) en tolueno (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con CH2CI2 y se repartió entre H20 (20 mi) y CH2CI2 (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con MeOH 0-1% en CH2CI2 para dar un sólido blanco (0,045 g, 51 %); ? RMN (300 MHz, C6D6) d 9,25 (1 H, s), 9,10 (2H, s), 8,64 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,89 (1 H, s),7,34 (1 H, d, J=5,1 Hz); ESIMS (MH*): 248,00 Ejemplo 39: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-{2-pirimidin-5-il-tieno[3,2-b]piridin-7-¡loxí)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-pirimidin-5-iitieno[3,2-bjpiridina 39 b (0,045 g, 0,18 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetii-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,040 g, 0,18 mmol) y Cs2C03 (0,059 g, 0,18 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,018 g, 23%). 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 9,23 (3H, m), 8,63 (1 H, d, J=6,2 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,01 (2H, m), 3,63 (3H, S), 2,88 (3H, s), 2,55 (3H, s); ESIMS (MH+): 430,10. Análisis Calculado para C24H20N4O2S. 1 ,0 CH2CI2. 1 ,5 CH3OH: C, 54,45; H, 4,84; N, 12,45; Encontrado: C, 54,12; H, 4,89; N, 12,30. Ejemplo 40(a): 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]pir¡din-2-il)-1 ,3-tiazol-4-il]propan-2-ol.

El compuesto del título se preparó por el método descrito en el documento PC10795A, ejemplo 27. Ejemplo 40: metilamida del ácido 6-{2-[4-(1-hidroxi-1 -metil-etil)-tiazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxnico.

Este material se preparó por la reacción de 2-[2-(7-clorotieno(3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-il]propan-2-ol 40 a (0,099 g, 0,32 mmol) con 6-h idrox i-N , 1 ,2-trimetil- 1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,071 g, 0,32 mmol) y Cs2C03 (,0,106 g, 0,32 mmol) de una manera como se describe previamente para ei ejemplo 1 para dar un sólido de color amarillo (0, 116 g, 73%). ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,50 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,12 (1 H, S), 7,84 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7,58 (2H, m ), 7,54 (1 H, d, J=2,07 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,67, 2,26 Hz), 6,59 (1 H, d, J=5,46 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (1 H, d, J=4,71 Hz), 2,61 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1 ,50 (6H, s). Análisis Calculado para C25H24N4O3S2. 0,45 CH2CI2. 1 ,0 CH3OH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95; Encontrado: C, 56,37, H, 5,22; N, 9,89. Ejemplo 41(a): 7-cloro-2-(1 ,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-bjpiridina 39 a (0, 140 g, 0,42 mmol) y 2-bromo-1 ,3-tiazol (0,038 mi, 0,42 mmol) con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,019 g) de una manera como se describe previamente en el ejemplo 39 b para dar un sólido amarillo (0,049 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, CDC ) d 8,59 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J=3,4 Hz), 7,45 (1 H, d, J=3,4 Hz), 7,30 (1 H, d, J=5,1 Hz). Ejemplo 41 : metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-{2-tlazoi-2-íl-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 ,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41 a (0,049 g, 0,19 mmol) con 6-hidroxi-N, 1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida 16 e (0,043 g, 0,19 mmol) y Cs2C03 (0,062 g, 0,19 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,050 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,52 (1 H, d, 8,18 (1 H, s), 7,93 (2H, m), 7,84 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,56 (2H, m), 7,05 (1 H, m), 6,63 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,61 (3H, s); ESIMS (M T): 430,10. Análisis Calculado para C22H18N4O2S2. 0,45 CH2CI2. 1 ,0 C bOH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95; Encontrado: C, 56,37; H, 5,22; N, 9,89. Ejemplo 42(a): 7-cloro-2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridina Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-bjpiridina 39 a (0,255 g, 0,77 mmol) con 2-bromopiridina (0,121 g, 0,77 mmol) usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,036 g) como catalizador de una manera como se describe previamente en el ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,058 g, 31 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb) d 8,66 (1 H, m), 8,57 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,83 (3H, m), 7,27 ( H, d, J=5,1 Hz); ESI S (MH*): 246,95. Ejemplo 42: metilamida del ácido 1,2-dimetil-6-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-piridin-2-iltieno[3,2-bjpiridína (0,100 g, 0,41 mmol) 42 a con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,089 g, 0,41 mmol) y CszC03 (0,134 g, 0,41 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,048 g, 27%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,63 (1 H, d, J=4,5 Hz), 8,49 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J=7,72 Hz), 7,95 (1 H, t, J=8,4 Hz), 7,84 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,54 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,43 (1 H, m), 7,04 (1 H, dd, J=1 ,9, 8,6 Hz), 6,58 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,62 (3H, s); ESIMS (MH+): 429,05. Análisis Calculado para C24H20N4O2S. 0,8 H20; C, 65,08; H, 4,92; N, 12,65; Encontrado: C, 65,16; H, 4,93; N, 12,40. ; ,· ¦ Ejemplo 43(a): ácido 2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico A una disolución de 2-(7-clorot¡eno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (0,200 g, 0,62 mmol), preparada por el método descrito en el documento PC10795A, sección A, ejemplo 26, en EtOAc (5 mi) se añadió disolución acuosa 1 N de NaOH (1 ,85 mi, 1 ,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi) y se acidificó con HCI 1 N hasta pH 2. La disolución resultante se extrajo con MeOH al 10% en CH2CI2 (5 x 10 mi), se secó sobre MgSO* y se concentró y secó a vacío para dar un sólido amarillo (0,181 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,67 (1 H, d, J=5,09 Hz), 8,41 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,71 (1 H, s ancho); ESIMS (Mhf): 309,95. Ejemplo 43(b): 2-(7-clorotieno(3,2-b]piridin-2-il)-N-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxam¡da.

A una disolución de ácido 2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico 43 a (0,123 g, 0,41 mmol) en CH2CI2 enfriada a 0°C se añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en CH2CI2 (0,520 mi, 1 ,04 mmol) y DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se secó. El residuo se recogió en CH2CI2 (10 mi) y se añadió metilamina 2,0 M en CHZCI2 (0,250 mi, 0,492 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se repartió entre H20 (100 mi) y CH2CI2 (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH3OH al 2-8% en CH2CI2 para dar un sólido amarillo (0,116 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,62 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 8,19 (1 H, S), 7,96 (1 H, S), 7,33 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,06 (3H, d, J=4,9 Hz); ESIMS (MH+): 309,95. Ejemplo 43: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-[2-(4-metilcarbamoil-tiazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridln-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxíl¡co.

Este material se preparó por reacción de 2-(7-clorotieno[3,2-b}pirid¡n-2-il)-N-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida 43 b (0, 125 g, 0,403 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxtlico 16 e (0,092 g, 0,403 mmol) y Cs2C03 (0,137 g, 0,42 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,015 g, 9%). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8,54 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,43 (1 H, d, J=4,7 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,56 (2H, m), 7,05 (1 H, dd, J=2,1 , 8,7 Hz), 6,63 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,68 (3H, s), 2,81 (6H, m), 2,61 (3H, s); ESIMS ( H+): 492,05. Análisis Calculado para C24H21N4O.S2CI. 0,5 CH2CI2: C, 55, 10; H, 4,15; N, 13,11; Encontrado: C, 55, 14; H, 4,42; N, 12,99. Ejemplo 44 (a): pirrolidin-3-il-metilcarbamato de tere •butilo A una disolución de (1-bencilpirroiidin-3-il)metilcarbamato de tere-butilo (3,0 g, 10,33 mmol) en EtOAc (100 mi) se añadió Pd(OH)2 en carbono (0,3 g). La mezcla se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante 3 h y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar un aceite incoloro (1 ,87 g, 90%) Ejemplo 44(b): {1 -[7-clorotienoí3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirroridin-3-il}metilcarbamato de tere-butilo.

Este material se preparó a partir de sal de litio del ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (2,27 g, 10,33 mmol), SOCI2 (10 mi), pirrolidln-3-il-metilcarbamato de tere-butilo 44 a (2,07 g, 10,33 mmol) y Et3N (1 ,44 mi, 10,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido amarillo (2,44 g, 60%). ? R N (300 MHz, CDCI3) d 7,85 (1 H, s), 7,34 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,73 (1 H, s), 3,96 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,22 (2H, m), 2,54 (1 H, m), 2,12 (1 H, m), 1 ,43, 1 ,41 (9H, s); ESIMS (M+): 396,05. Ejemplo 44: (1 -{[7-({1 ,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1 H-indol-6-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-2-ii]carbonil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de tere-butilo.

Este material se preparó por la reacción de {1-[7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metilcarbamato de tere-butilo.44 b (0,206 g, 0,52 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,1 13 g, 0,52 mmol) y Cs2C03 (0,169 g, 0,52 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,168 g, 56%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 5,89 (1 H, s), 4,74 (1 H, s), 3,97 (1 H, m), 3,84 (1 H, m), 3,65 (3H, s), 3,44 (1 H, m), 3,20 (2H, m), 3,06 (3H, d, J=4,71 Hz), 2,72 (3H, S), 1 ,77 (1 H, m), 1 ,44, 1 ,42 (9H, S), 0,84 (2H, m). Análisis Calculado para C30H35N5O5S. 1 ,0 H20. 1 ,2 EtOAc: C, 59,59; H, 6,70; N, 9,98; Encontrado: C, 59,54; H, 6,44; N, 9,85.

Ejemplo 45: metilamida del ácido 6-[2-{3-aminometil-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) a una disolución agitada de (1 -{[7-({1 ,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1 H-indol-6-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]carbonil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato de tere-butilo 44 (0,148 g, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró. El residuo se trituró con Et20, se filtró para dar un sólido amarillo (0,050 g, 40%). ? RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8,56 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,84 (3H, m), 7,58 (1 H, d, J=4,5 Hz), 7,54 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,67 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,08 (1 H, m), 3,92 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,67 (3H, s), 3,54 (1 H, m), 3,36 (1 H, m), 2,96 (2H, m), 2,80 (3H, d, J=4,33 Hz), 2,61 (3H, s), 2,09 (1 H, m), 1 ,78 (1 H, m); ESIMS (MH+); 478,10. Análisis Calculado para C25H27N503S. 1 ,0 CF3C02H. 2,7 CH2CI2: C, 46,69; H, 4,41 ; N, 9,17; Encontrado: C, 46,87; 4,27; N, 9,06. Ejemplo 46(a): ?·({1 -[(7-clorot¡eno[3,2-b]piridin-2-H)carbonil]pirrolidin-3-il}metil)-N-metílamina.

Se añadió NaH (0,033 g, 0,82 mmol) y CH3I (0,064 mi, 1 ,02 mmol) a una disolución de {1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pírrolidin-3-il}metil-carbamato de tere-butilo 43 (0,271 g, 0,68 mmol) en THF a 0°C. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta temperatura ambiente durante la noche y se repartió entre H20 (50 mi) y EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH3OH al 0-2% en CH2CI2 para dar un sólido amarillo (0,283 g, 82%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,62 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7,85 (1 H, s). 7,34 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,72 (1 H, s), 3,99 (1 H, m), 3,77 (2H, m), 3,50 (1 H, m), 3,19 (2H, m), 2,88 (3H, d, J=12,06 Hz), 2,62 (1 H, m), 2,14 (1 H, m), 1 ,83 (1 H, m); ESIMS (MH+): 310,10. Ejemplo 46: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-[2-(3-metilaminometii-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de N-({1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metil)-N-metilamina 46 a (0,115 g, 0,41 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,090 g, 0,41 mmol) y Cs2C03 (0,147 g, 0,41 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,1 10 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,54 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,83 (1 H, m), 7,54 (2H, m), 7,02 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J=5,46 Hz), 3,93 (2H, m), 3,68 (3H, S), 3,54 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,99 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,79 (3H, s), 1 ,98 (2H, m), 1 ,65 (1 H, m); HRMS (MH*): Calculado: 492,2064; Encontrado: 492,2048. Ejemplo 47(a): N-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-L-serinato de metilo Este material se preparó a partir de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y Li (2,69 g, 12,25 mmol), SOCI2 (10 mi), hidrocloruro del éster metílico de L-serina (2,86 g, 18,4 mmol) y Et3N (5,12 mi, 37,7 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido blanco (2,09 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,61 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,89 (1 H, m), 4, 15 (2H, m), 3,84 (3H, m).

Ejemplo 47(b): 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-4-il]propan-2-ol.

Se añadió reactivo de Burgess (0,606 g, 2,54 mmol) a una disolución agitada de N-[(7-clorotieno{3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-L-serinato de metilo 47 a (0,728 g, 2,31 mmol) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió rápidamente con MeOH (1 mi) y se repartió entre H20 (30 mi) saturada y EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al 20-60% en hexano para dar un sólido blanco (0,314 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,66 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,37 (1 H, d. J=5,1 Hz), 5,03 (1 H, m), 4,81 (1 H, t, J=8,4 Hz), 4,70 (1 H, m), 3,85 (3H, s); ESIMS ( H*): 296,95. Ejemplo 47(c): 2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo Se añadió Mn02 (0,628 mg) a una disolución de 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin- 2-il)-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-4-il]propan-2-ol 47 b (0,314 g, 1 ,06 mmol) en benceno (15 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, a continuación se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al 10-60% en hexano para dar un sólido blanco (0,220 g, 71 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,65 (1 H, d, J=5,0 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 7,36 (1 H, d, J=5,0 Hz), 3,97 (3H, s); ESIMS (MH+): 294,95.

Ejemplo 47(d): 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-ü)-1 ,3-oxazol-4-il]propan-2-ol.

Se añadió MeMgBr (0,483 mi, 1 ,45 mmol) a una disolución de 2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 47 c (0,171 g, 0,58 mmol) en THF (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se enfrió rápidamente con NH4CI (1 mi) saturado y se repartió entre NaHC03 (20 mi) saturado y EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH3OH al 0-2% en 1 :1 EtOAc y CH2CIZ para dar un sólido blancuzco (0,070 g, 41 %). ? RMN (300 MHz, CDC!3) d 8,65 (1 H, d. J=5,0 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 7,36 (1 H, d, J=5,0 Hz), 3,97 (6H, s); ESIMS (MH+): 294,95. Ejemplo 47: metilamida del ácido 6-{2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-oxazol-2«¡l]« tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-1 ,2-dimetiM H-indol-3-carboxílico (47).

Este material se preparó por la reacción de 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)1 ,3-oxazol-4-il]propan-2-ol 47 d (0,068 g, 0,23 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,051 g, 0,23 mmol) y Cs2C03 (0,081g, 0,23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,046 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,39 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,94 (1H, d, J=1 ,0 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 6,98 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,63 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1 ,51 (6H, s); ESIMS (??*): 477,10. Análisis Calculado para C^H^C S. 0,25 CH2CI2: C, 60,80; H, 5,15; N, 11 ,26; Encontrado: C, 60,84; H, 5,21 ; N, 10,98. Ejemplo 48(a): 7-cloro-2-(5-metoxipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina.

Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannii)tieno[3,2-b]pindina 39 a (0,214 g, 0,64 mmol) con 2-yodo-5-metoxipiridna (0,152 g, 0,64 mmol) usando tetraquis(trifeniifosfina)paladio(0) (30 mg) como catalizador de una manera como se describe previamente para el ejemplo 39 b para dar un sólido amarillo (0,060 g, 34%). ? R N (300 MHz, CDCI3) 3 8,55 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,43 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J=1,3, 4,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,24 ( H, d, J=5,8 Hz), 4,04 (3H, s). Ejemplo 48: metilamida del ácido 6-[2-(5-metoxi-piridin-2-il)tieno[3,2-b3piridin-7-iioxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(5-metoxipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina 48 a (0,058 g, 0,21 mmol) con 6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida 16 e (0,046 g, 0,21 mmol) y Cs2C03 (0,068 g, 0,21 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo pálido (0,014 g, 15%) .? RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,42 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J=1,1, 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1H, d, J=5,31 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 4,03 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,06 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,72 (3H, s); ESIMS (MH+): 459,03. Análisis Calculado para C25H22 4O3S. 0,7 CH3OH: C, 64,18; H, 5,20; N, 11,65; Encontrado: C, 64,28; H, 5,27; N, 11 ,47. Ejemplo 49(a): 7-cloro-2-(6-metoxipirid¡n-2-il)tieno[3,2-b]piridina.

Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]pir¡dina 39 a (0,478 g, 1 ,44 mmol) con 2-bromo-6-metoxipiridina (0,177 g, 1 ,44 mmol) usando tetraquis(trifenilfosfina)paladioiO) (67 mg) como catalizador de una manera como se describe previamente para el ejemplo 39 b para dar un sólido amarillo pálido (0,249 g, 63%). ? R N (300 MHz, CDCI3) d 8,56 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,98 (1 H, s), 7,66 (3H, m), 6,75 (1 H, d, J=8,3 Hz), 4,05 (3H, s); ESI S (MH*): 276,95. Ejemplo 49: metilamida del ácido 6-[2-<6-metoxi-piridin-2-il)-tieno[3,2-b]pir¡din-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(6-metoxipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina 49 a (0,093 g, 0,34 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,074 g, 0,34 mmol) y Cs2C03 (0,1 11 g, 0,34 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blanco (0,029 g, 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,43 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,99 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,65 ( H, m), 7,45 (1 H, d, J=7,4 Hz), 7,18 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 6,73 (1 H, d, J=8,1 Hz), 6,47 (1 H, m), 5,87 ( H, s), 4,03 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,07 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH+): 459,20. Análisis Calculado para C25H22N4O3S. 0,85 HzO: C, 63,37; H, 5,04; N, 11 ,82; Encontrado: C, 63,48; H, 4,98; N, 11 ,43. Ejemplo 50(a): 7-cloro-2-pirimidin-2-il-t¡eno[3,2-b]piridina.

Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-bjpiridina 39 a (0,218 g, 0,66 mmol) con 2-bromopiridina (0,104 g, 0,66 mmol) usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg) como catalizador de una manera como se describe previamente para el ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,066 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,76 (2H, d, J=4,90 Hz), 8,57 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 8,41 (1 H; s), 7,26 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 7,20 ( H, m); ESIMS (MH+): 248,00.

Ejemplo 50: metilamida del ácido 1 ,2-dimetil-6-(2-pirimidin-2-il-tieno[3,2-b]pirid¡n-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-pirimidin-2-iltieno[3,2-bjpiridina 50 a (0,066 g, 0,23 mmol) con 6-hidroxi-N, 1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,050 g, 0,23 mmol) y Cs2C03 (0,075 g, 0,23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blanco (0,041 g, 41 %). ? RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8,90 (2H, d, J=4,9 Hz), 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,29. (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,50 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=2,2, 8,5 Hz), 6,60 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,64 (3H, s), 2,76 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,57 (3H, s); ESIMS (MH+): 430,10. Análisis Calculado para C23Hi9 s02S. 0,75 CH3OH; C, 62,90; H, 4,89; N, 15,44; Encontrado: C, 62,92; H, 4,61; N, 15,39. Ejemplo 51(a): 1-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona.

Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,619 mi, 1 ,55 mmol) a una disolución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (0,250 g, 1 ,47 mmol) en THF (5 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, y a continuación se añadió cloruro de propanoilo (0,162 mi, 1 ,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C y se calentó lentamente hasta 0°C y se enfrió rápidamente con agua (10 mi), y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgSC y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eiuyendo con EtOAc al 10-70% en hexano para dar un sólido blancuzco (0,084 g, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,66 (1 H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (1 H, s), 7,38 (1 H, d, J=4,9 Hz), 3,09 (2H, q, J=7,3 Hz), 1 ,29 (3H, t, J=7,3 Hz); ESIMS (MH*): 225,95. Ejemplo 51: metilamida del ácido 1,2-dimetil-6-(2-propionil-tieno[3,2-b]piridin-7- iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 1 -(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona 51 a (0,062 g, 0,28 mmol) con 6- idroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indQl-3-carboxamida 16 e (0,061 g, 0,28 mmol) y Cs2C03 (0,091 g, 0,28 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,035 g, 31 %). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,51 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,1 1 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 6,58 (1 H, d, J=5,5 Hz), 5,87 (1 H, d, J=4,3 HZ), 3,66 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,06 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,73 (3H, s), 1 ,31 (3H, t, J=7,3 Hz); ESIMS (MH+): 408,05. Análisis Calculado para C22H21N303S. 0,15 CH2CI2: C, 63,31 ; H, 5, 11 ; N, 10,00; Encontrado; C, 63,42; H, 5,03; N, 9,83. Ejemplo 52(a): 6-{7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina-2-carbaldehído.

Este material se preparó por copulación de 7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-bjpiridina 39 a (0,707 g, 2,17 mmol) con 6-bromopiridina-2-carbaldehído (0,396 g, 2,17 mmol) usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg) como catalizador de una manera como se describe previamente para el ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,161 g, 27%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 10,15 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,93-8,09 (4H, m), 7,31 (1 H, d, J=5,1 Hz); ESIMS (MH*): 275,00. 52(b): N-{[6-(7-clorotieno[3,2-b]piriclin-2-il)piridin-2-il]metil}-N,N- A una disolución de 6-(7-ciorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina-3-carbaldehído 52 a (0,127 g, 0,46 mmol) en THF (20 mi) se añadió dimetilamina 2,0 M en THF ( ,5 mi, 2,3 mmol), NaCNBH3 (0,063 g, 0,92 mmol) y NaOAc (0,076 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH3OH al 2-10% en CHCI3 para dar un sólido amarillo (0,086 g, 61 %). ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,90 (1 H, t, J=7,9 Hz), 7,41 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,71 (6H, s). Ejemplo 52: metilamida del ácido 6-[2-(6-dimetilaminometil-piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de N-{[6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il]metil}-N,N-dimetilamina 52 b (0,080g, 0,26 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 16 e (0,058 g, 0,26 mmol) y Cs2C03 (0,085 g, 0,26 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blanco (0,016 g, 13%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,27 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,91 (1H, s), 7,77 (3H, m), 7,31 (1 H, d, J=7,0 Hz), 7,24 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,57 (5H, m), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,26 (6H, s). Análisis Calculado para C27H27N5O2S. 1 ,5 CH2CI2: C, 55,84; H, 4,93; N, 11 ,43; Encontrado: C, 55, 75; H, 5,15; N, 11 ,01.

Ejemplo 53: ciclopropilamida del ácido 6-{2-((R)-3- idroxi-pirrolidina-1 -carbonil)-t¡eno(3,2-b]pirid¡n-7-¡lox¡l-1 ,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-tíeno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ii)-metanona 4 a con ciclopropilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 20 b y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,50 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,93 (1 H, d, J=17,33 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,39 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,05 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 6,71 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,54 (1 H, s ancho), 4,11-4,00 (2H, m), 3,85-3,72 (6H, m), 2,93-2,86 (1 H, m), 2,66 (3H, S), 2,19-2,07 (2H, m), 0,90-0,84 (2H, m), 0,76-0,68 (2H, m), CLEM (ESI+) [M+H]/z Calculado 491 , Encontrado 491. Análisis (CzeHzelsUC S. 0,2 CH2CI2) C, H, N. Ejemplo 54: N-ciclopropil-6-[(2-{[(2S>-2-(hidroximetil)pirrolidin«1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-1 ,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida.

Este material se preparó por la reacción de {(2S)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-2-¡l}metanol 3 b (0,107 g, 0,345 mmol) con N-ciclopropil-6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 20 b (0,055 g, 0,23 mmol) y Cs2C03 (0,073 g, 0,23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón (0,059 g, 51 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,37 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,92 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J=5,6 Hz), 4,25 (1 H, m), 3,82 (3H. m), 3,61 (3H, s), 2,76 (1 H, m), 2,54 (3H, s), 2,00 (4H, m), 1,84 (1 H, m), 1 ,14 (2H, m), 0,77 (2H, m). ESI S (MH*): 505,15. Análisis Calculado para C27H28 4O4S. 0,45 CH2CI2: C, 60,74; H, 5,37; N, 10,32; Encontrado: C, 60,40; H, 5,56; N, 10,06. Ejemplo 55(a): N-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1 ,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida.

Este material se preparó a partir de ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxíiico 16 c (0,80 g, 3,65 mmol) con SOCI2 (0,799 ml, 10,95 mmol) y ciclopropiimetilamina (0,38 ml, 4,38 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido amarillo pálido (0,382 g, 38%). 1H RMN (300 Hz, CD3OD) 5 7,50 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,81 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,69 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,20 (2H, rn), 2,50 (3H, m), 1 ,07 (1 H, m), 0,44 (2H, m), 0,21 (2H, m); ESIMS (MH*): 273,10. Ejemplo 55(b): N-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida.

Este material se preparó por reacción de N-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 55a (0,38 g, 1 ,4 mmol) con BBr3 1 ,0 M en CH2CI2 (4,19 ml, 4,19 mmol) de una manera como se describió previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido amarillo pálido (0,278 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,55 (1 H, d, J=8,5 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,71 (1 H, d, J=8,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,61 (3H, s), 1 ,18 (1 H, m), 0,56 (2H, m); ESIMS (MH+): 259,10 Ejemplo 55: N-(ciclopropilmetil)-1 ,2-dimetil-6-{[2-(1-met¡l-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}-l H-indol-3-carboxamida Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-¡l)tieno[3,2-b]pindina 1 e (0,76 g, 0,32 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 55 b (0,074 g, 0,32 mmol) y Cs2C03 (0,098 g, 0,30 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo pálido (0,060 g, 40%). ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,33 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,77 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,21 (1 H, d, J=1 ,1 Hz), 6,99 ( H, d, J=1 ,1 Hz), 6,95 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1 ,06 (1 H, m), 0,46 (2H, m); 0,23 (2H, m) ESIMS (MH+): 472,10 Análisis calculado para C26H25Ns02S. 0,5 CH3OH: C, 65,27; H, 5,58; N, 14,36; Encontrado: C, 65,52; H, 5,58; N, 14,12. Ejemplo 56: N-{ciclopropilmetil)-6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrolid¡n-1-il- ]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-1 ,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida Este material se preparó por la reacción de (3R 1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-ol 4 a (0,083 g, 0,29 mmol) con 6-hidroxi-N,1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida 55 b (0,075 g, 0,29 mmol) y Cs2C03 (0,094 g, 0,29 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo pálido (0,050 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,73 ( H, d, J=8,7 Hz), 7,50 (1 H, d, J=4,7 Hz), 7,42 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,99 (1 H, d, J=2,1 8,7 Hz), 4,53 (1 H, m), 3,96 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,10 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1 ,09 (1 H, m), 0,88 (2H, m); 0,45 (2H, m); ESIMS (MH+): 505,20 Análisis calculado para C27H28N4O4S. 0,25 CH2CI2: C, 62,24; H, 4,56; N, 10,66; Encontrado: C, 62,10; H, 5,74; N, 10,33.

Ejemplo 57: ciclopropilmetilamida del ácido 6-{2-[4-(1 -h¡droxi-1-metH-etil)tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-1,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-ii]propan-2-ol 40 a (0,102 g, 0,33 mmol) con N-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 55 b (0,085 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 {0,108 g, 0,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,50 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,12 (1 H, S), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (1 H, t, J=5,8 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,05 (1 H, dd, J=2,1 8,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,17 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,61 (3H, S), 1 ,50 (6H, s), 1 ,08 (2H, m), 0,43 (2H, m); 0,25 (2H, m); ESIMS ( H+): 533,15 Análisis calculado para CaeHaeN^Sz. 0,25 H20: C, 62,60; H, 5,35; N, 10,43; Encontrado: C, 62,65; H, 5,37; N, 10,20. Ejemplo 58(a): propiiamida del ácido 6-metox¡-1 ,2-dimetiM H-indol-3-carboxílico Este material se preparó a partir de ácido 1 ,2-dimetil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílico 16 c, cloruro de tionilo y propilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,55 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,84 (1 H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J=2,2 Hz), 5,87 (1 H, s ancho), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1 ,67 (2H, m), 1 ,02 (3H, t, J=7,4 Hz) LCMS (ESI+) [M+H]/z) Calculado 261 , encontrado 261. Ejemplo 58(b): propiiamida del ácido 6-hidroxi-1,2-dimetil- H-indol-3-carboxílico Este material se preparó a partir de propilamida del ácido 6-metoxi-l ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxilico 18 a, por tratamiento con BBr3, de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. ? R N (300 MHz, CD3OD) d 7,50 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,74 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 6,68 (1 H, dd, J=1 ,9, 8,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,32 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1 ,66 (2H, m), 1 ,01 (3H, t, J=7,4 Hz) LC S (ESI+) [M+H]/z) Calculado 247, encontrado 247. Ejemplo 58: propilamida del ácido 6-(2-[2-(S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 ,2 iimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona 3 a (0,127 g, 0,43 mmol) con propilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 58 b (0,070 g, 0,285 mmol) y Cs2C03 (0,099 g, 0,35 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 30 mg (14% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8,33 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,69-7,75 (2H, m), 7,24 (1 H, s), 6,9 (1 H, d, J=8,1 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5, 1 Hz), 4,22 (1 H, m). 3,64-3,78 (4H, m). 3,56 (3H, s), 3,20-3,31 (2H, m), 2,52 (3H, s), 1 ,90-1 ,98 (4H, m), 1 ,62-1 ,55 (2H, m), 0,95-0,90 (3H, m). ESIMS (MH+): 507,20. Análisis calculado para C27H30N4O4S. 1 ,0 CH3OH: C, 62,43; H, 6,36; N, 10,40. Encontrado: C, 62,44; H, 6,13; N, 10,13. Ejemplo 59: propilamida del ácido 6-[2-<3-hidroxi-pirrolidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-íloxi]-1 ,2-d¡met¡l-3H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7 doro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridinina> 4 a con propilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H- indol-3-carboxílico 58 b y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1.1H R N (300 MHz, CD3OD) 88,50 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,96 (1H, d, J=17,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=10,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,61-4,53 (1H, m), 4,15-4,00 (2H, m), 3,91-3,73 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,53-3,40 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,28-2,07 (2H, m), 1,78-1,69 (2H, m), 1,18-1,04 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z. Calculado 493, encontrado 493. Análisis C2SH2aN404S.0,3 CH2CI2: C, H, N. Ejemplo 60: propiiamida del ácido 1,2-dimetil-6-<2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]p¡ridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 41 a (0,078 g, 0,314 mmol) con 6-hidroxi-1,2-dimetil-N-propil-1H-¡ndol-3-carboxamida 58 b (0,076 g, 0,31 mmol) y Cs2C03 (0,101 g, 0,31 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,035 g, 24%).1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,46 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,92 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J=1,7, 8,7 Hz), 6,55 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,90 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,47 (2H, m), 2,73 (3H, s), 1,69 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz); ESIMS (MH+): 463,10. Análisis Calculado para C24H22N402S2. 0,05 CH2CI2: C, 61,87; H, 4,77; N, 12,00; Encontrado: C, 61,90; H, 4,77; N, 11,90. Ejemplo 61: propilamida del ácido 1,2-dimetil-6-[2-(1.metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 7-cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 1 e con propilamida del ácido 6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico 58 b y Cs2C03l de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,42 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,82 (1 H, d, J=8J Hz), 7,76 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J=1,8 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J=1 ,8, 8,7 Hz), 6,65 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,01 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,39 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1 JO (2H, m), 1 ,03 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 460, encontrado 460. Análisis (C25H25N502S. 1 ,0 CH3OH), C, H, N. Ejemplo 62(a): butiiamida del ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico (1 ,12 g, 5,11 mmol) 16 c con cloruro de oxalilo (0,682 g, 13,6 mmol) y butan-1-amina (1 ,51 ml, 15,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar un sólido amarillo (0,990 g, 71 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,01 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,25 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,32 (1 H, s), 4,34 (3H, s), 4,09 (3H, s), 3,95 (2H, m), 3,16 (3H, s), 2,10 (2H, m), 1 ,92 (2H, m), 1 ,44 (3H, t, j=7,4 Hz); ESIMS (MH+): 275,15. Ejemplo 62 (b): butiiamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil- H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de butiiamida del ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-car oxílico 62 a (0J8 g, 2,84 mmol) con BBr3 1 ,0 M en CH2CI2 (8,53 ml, 8,53 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido blancuzco (0,623 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,40 (1H, d, j=8,5 Hz), 6,64 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,59 (1 H, dd, J=2,1 , 8,5 Hz), 3,50 (3H, s), 3,29 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1 ,54 (2H, m), 1 ,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, j=7,3 Hz); ESIMS (MH+): 261 ,15.

Ejemplo 62: butilamida del ácido 1,2-d¡metil-6-<2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 ,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41 a (0,085 g, 0,33 mmol) con butilamida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 62 b (0,087 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 (0,108 g, 0,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,090 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,32 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,78 (1 H, d, J=3,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,63 (1 H, d, J=3,2 Hz), 7,28 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,34 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1 ,57 (2H, m), 1 ,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz); ESIMS (MH*); 477,05. Análisis Calculado para C2SH24N402S2. 0,7 H20: C, 61 ,37; H, 5,23; N, 1 1,45; Encontrado: C, 61 ,34; H, 5,22; N, 11 ,11. Ejemplo 63 (a): (3-hidroxi-prop¡l)amida del ácido 6-metoxi-1,2-dímetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción del ácido 1 ,2-dimetil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílico 16 c con 3-hidroxipropilamina y cloruro de oxalilo de una manera como se describe previamente para 16 d. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,52 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,68 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1 ,85 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 291 , encontrado 291. Ejemplo 63 (b): (3-hidroxi-propil)amida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de (3-metoxipropil)am¡da del ácido 6-metox¡-1 ,2-d¡metii-1 H-indol-3-carboxílico 63 a por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para 1 d. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,52 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,68 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,57 (3H, S), 3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1 ,85 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+HJ/z Calculado 263, encontrado 263. Ejemplo 63: (3-hidroxipropil)amina del ácido 6-[2-<azetidina-1 -carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxíiico Este material se preparó por la reacción de 2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a con (3-hidroxipropil)amida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimet¡l-1 H-indol-3-carboxílico 63 b y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,50 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,89 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 7,06 (1 H, d, J=6,6 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,74-4,65 (2H, m), 4,31-3,68 (5H, m), 3,60-3,55 (2H, m), 2,68 (3H, S), 2,54-2,46 (2H, m), 1 ,95-1 ,87 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 478, encontrado 478. Análisis (C25H_6 403S. 0,9 CH2CI2) C, H, N.

Ejemplo 64: (3-hidroxipropil)amida del ácido 6-[2-{(R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonii)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxíl¡co.

Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona 4 a con (3-hidroxipropil)amida del ácido 6- idroxi-1,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 63 b y CS2CO3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,38 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,84-7,74 (2H, m), 7,28 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=2,1 , 8,6 Hz), 6,60 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,45-4,42 (1 H, m), 3,93-3,91 (2H, m), 3,71-3,60 (8H, m), 3,45 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,02-1 ,98 (2H, m), 1 ,72-1 ,68 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 509, encontrado 509. Análisis (C26H2eN405S. 0,6 CH2CI2) C, H, N. Ejemplo 65: (3-hidroxipropil)amida del ácido 1,2-dimetil-6-[2-(pirrolidina-1-carbonii)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de la reacción de (7-cloro-tieno(3,2-b]piridin-2-il)pirrolidin-1-il-metanona con (3-hidroxipropil)amida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 63 b y Cs2C03, de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,44 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=10,0 Hz), 7,35 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=1 ,9, 8,5 Hz), 6,66 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,88 (2H, m), 3,76 (7H, m), 3,54 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1 ,83-2,10 (6H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 493, encontrado 493. Análisis (C26H28 404S. 0,5 CH3OH) C, H, N.

Ejemplo 66(a): isopropilamida del ácido 6-metoxi-1,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 1 ,2-dimetil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílico 16 c, cloruro de oxalilo e isopropiiamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? N (300 MHz, CDCb) d 7,53 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,85 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,77 (1 H, d, J=2,3 Hz), 4,35 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,69 (3H, s), 1 ,30 (3H, s), 1 ,27 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 261 , encontrado 261. Ejemplo 66(b): isopropilamida del ácido 6-hidroxi-1,2-dimet¡l-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó de isopropilamida del ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 H-¡ndol-3-carboxílico 66 a, por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,47 (1 H, d, J=8,5 Hz), 6,74 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,67 (1 H, dd, J=2,1. 8,5 Hz), 4,22 (1 H, m), 3,61 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1 ,28 (3H, s), 1 ,26 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 247, encontrado 247.

Ejemplo 66: isopropilamida del ácido 1,2-dimetil-6-<2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-¡loxi)-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por reacción de 7-cloro-2-( ,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41 a (0,084 g, 0,33 mmol) con 6-hidroxi-N-isopropil-1,2-dimetil- H-indol-3-carboxamida 66 b (0,082 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 (0,116 g, 0,33 mmol) para dar un sólido blancuzco (0,058 g, 38%).1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,46 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,71 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,36 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,72 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,6 Hz); ESIMS (MH+): 463,10. Análisis Calculado para C24H;>2 402S2. 0,33 H20: C, 61,59; H, 4,87; N, 11,97; Encontrado: C, 61 ,48; H, 4,67; N, 11 ,86. Ejemplo 67(a): isobutilamida del ácido 6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico 16 c, cloruro de oxalilo e isopropilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? RMN (300 MHz, CDCb) d 7,56 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,32 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,93 (1H, m), 1,02 (3H, S), 1,00 (3H, S). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 275, encontrado 275. Ejemplo 67(b): isobutilamida del ácido 6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó de ¡sobutilamida del ácido 6-metoxi-1 ,2-dimetiM H-¡ndol-3-carboxílico 66 a, por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. ? RMN (300 H2, CD3OD) d 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,68 (1H. dd, J=2,3, 8,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H, s). LCMS (ESI+) [ +H]/z Calculado 261, encontrado 261. Ejemplo 67: ¡sobutilamida del ácido 1,2-dimetil-6-{2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por reacción de 7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41 a (0,086 g, 0,34 mmol) con 6-hidroxi-N-isobutil-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida 67 b (0,087g, 0,34 mmol) y Cs2C03 (0,120 g, 0,34 mmol) para dar un sólido amarillo pálido (0,065 g, 40%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,46 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 6,55 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,95 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,03 (6H, d, J=6,8 Hz); ESIMS (MH+): 477,05. Análisis Calculado para C25H24 4O2S2. 0,4 HzO; C, 62,06; H, 5,17; N, 11,58; Encontrado: C, 61 ,97; H, 5,00; N, 11 ,47.

Ejemplo 68(a): 6-metox ,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-3-carboxamida.

Este material se preparó a partir de ácido 6-metox¡-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 16 c (0,483 g, 2,20 mmol) con cloruro de oxalilo 2,0 M en CH2CI2 (2,2 mi, 4,4 mmol) y 3-morfolin-4-il-propilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d.para dar un sólido blanco (0,445 g, 59%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,60 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,82 ( H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 6,77 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,71 (1 H, s), 3,87 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,57 (6H, m), 2,69 (3H, s), 2,50 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,43 (4H, m), 1 ,81 (2H, m). ESIMS (MH+) 346,20. Ejemplo 68(b): 6-h¡droxi-1 ,2-dimetil-N-(3-morfol¡n-4-il-prop¡l)-1 H-indol-3-carboxamida.

Este material se preparó de 6-metoxi-1 ,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-1 H-indol-3-carboxamida 66 a (0,445 g, 1 ,29 mmol) por tratamiento con BBr3 1 ,0 M en CH2CI2 (3,86 mi, 3,86 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d.para dar un sólido blanco (0,445 g, 59%) ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,49 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6.71 (1 H, s), 6,64 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 3,87 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,10-3,24 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,00 (2H, m). ESIMS (MH+): 332,15.

Ejemplo 68: (3-morfolin-4-il-propil)amida del ácido 1,2-dimetil-6-(2-propionil-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por reacción de 1-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona 51 a (0,074 g, 0,33 mmol) con 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-il-propilH H-indol-3-carboxamida 68 b (0,110 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 (0,108 g, 0,33 mmol). de una manera como se describe previamente en el ejemplo 1 para dar un sólido blanco (0,019 g, 11 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,58 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,47 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1 H, t, J=5,6 Hz), 7,55 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,04 (1 H, dd, J=2,1 , 8,5 Hz), 6,67 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 2,36 (8H, m), 1 ,71 (2H, m), 1 ,13 (3H, t, J=7,2 Hz); ESIMS (MH*): 521,15. Análisis Calculado para C213H32N4O4S. 1 ,5 H20: C, 61 ,40; H, 6,44; N, 10,23; Encontrado: C, 61 ,40; H, 6,13; N, 10,09. Ejemplo 69(a): piridin-2-il-amida del ácido 6-metoxi-1 ,2-d¡metil- H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 1 ,2-dimetil-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxílico 16 c, cloruro de oxalilo y propilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,34-8,37 (2H, m), 8,30 (1 H, d, J=5,0 Hz), 7,78 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,71 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,03 (1 H, m), 6,92 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1 H, d, J=2,3 Hz), 3,89 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,76 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 296, encontrado 296.

Ejemplo 69(b): piridin-2-H-amida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de piridin-2-il-amida del ácido 6-metoxi-l ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 69 a, por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,29 (1 H, m), 8,24 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (1 H, m), 7,64 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,12 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,76 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 3,66 (3H, s), 2,69 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 282, encontrado 282. Ejemplo 69: piridin-2-il-amida del ácido 1 ,2-dimetil-6[2-(1 'metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e con piridin-2-il-amida del ácido 6-hidroxi-1 ,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico 69 b y Cs2C03, de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,43 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,33 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=3,8 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 7,61 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 7,1 (2H, m), 7,03 (1 H, s), 6,60 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,05 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,68 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 495, encontrado 495. Análisis (C_7H22N502S. 1 ,0 H20) C, H, N.

Ejemplo 70: piridin-2-il-amida del ácido 1 ,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-íloxi)-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 ,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41 a (0,1 17 g, 0,46 mmol) con 6-hidroxi-1 ,2-dímetil-N-piridin-2-il-1 H-indol-3-carboxamida 69 b (0,130 g, 0,46 mmol) y Cs2C03 (0,150 g, 0,46 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (0,151 g, 22%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,48 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J=3,77 Hz), 7,95 (2H, s), 7,88 (1 H, d, J=3,2 Hz), 7,75 (1 H, m), 7,42 (1 H, d, J=3,39 Hz), 7,22 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,12 (1 H, dd, J=1 ,9, 8,6 Hz), 7,04 (1 H, dd, J=5,1, 6,6 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,70 (3H, m), 2,80 (3H, m); ESIMS (MH+): 498,05. Análisis Calculado para C26H,9 s02S2. 0,1 H20: C, 62,53; H, 3,88; N, 14,02; Encontrado: C, 62,44; H, 3,96; N, 13,83. Ejemplo 71 (a): 2,2,2-trifluoro-1 -(6-metoxi«2-metil-1 H-indol-3-il)etanona A una disolución de 6-metoxi-2-metil- H-indol (1 g, 6,2 mmol) (preparada según JACS 1989, 110, 2242) en 25 mi de THF se añadió TFAA (1 ,56 g, 7,44 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con CH2CI2) para dar 1 ,34 g de producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento del 82%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,90 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,87 (1 H, dd, J=2,2, 8,9 Hz), 6,80 ( H, d, J=2,2 Hz), 3,82 (3H, s), 2,69 (3H, s).

Ejemplo 71 (b): 1 -(1 -etil-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona A una disolución de 2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il)etanona 71 a (1 ,3 g, 5,05 mmol) en 20 mi de THF anhidro se añadió yoduro de etilo (2,36 g, 15,15 mmol) e hidruro de sodio (404 mg, ai 60% en aceite mineral, 10,1 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante unas cuatro horas adicionales. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre a2S04, se filtró y concentró en un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 20-30% en hexanos) para dar un aceite marrón (580 mg, 40% de rendimiento). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,91 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,18 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1 ,40 (3H, m). Ejemplo 71 (c): ácido 1 -etil-e-metoxi^-metiM H-indol-3-carboxílico.

A una disolución de 1-(1-etil-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-¡l)-2,2,2-trifluoroetanona 71 b (580 mg, 2,03 mmol) en 10 mi de etanol se añadió una disolución de KOH (1 ,1 g, 20 mmol) en 10 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió HCI concentrado para ajustar el pH a 1. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a vació. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH al 1-2% en CH2Cla) para dar 350 mg de producto en forma de sólido marrón (rendimiento del 74%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8,07 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,90 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 6,80 (1 H, d, J=2,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,88 (3H. S), 2,77 (3H, S), 1 ,37 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 71(d): metilamida del ácido 1 -etil-6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxíiico.

Este material se preparó por la reacción de ácido 1-etil-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxilico 71 c (350 mg, 1 ,5 mmol), cloruro de oxalilo (1 ,1 mi, disolución 2,0 ) y metilamina (1 ,5 mi, disolución 2,0 M) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 350 mg de producto en forma de sólido beis (rendimiento del 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,56 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,84 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,80 (1 H, d, J=2,3 Hz), 5,84 (1 H, s ancho), 4,10 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,03 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,70 (3H, s), 1 ,33 (3H, t, J=7,2 Hz). Ejemplo 71(e): metilamida del ácido 1-etil-6-hidroxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 1-etil-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico 71 d (350 mg, 1 ,42 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 280 mg de producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (1 H, d, J=8,3 Hz). 6,73-6,77 (2H, m), 6,01 (1 H, s ancho). 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,03 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,66 (3H, s), 1 ,31 (3H, t, J=7,2 Hz).

Ejemplo 71 : metilamida del ácido 6-[2-(azetidina-1 -carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1"etil-2-metil- H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a con metilamida del ácido 1 -etil-6-hidroxi-2-met¡M H-indol-3-carboxílico 71 e y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,47 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,75 (2H, m), 7,16 (1 H, d, J=1 ,7 Hz), 7,01 (1 H, dd, J=1 ,7, 8,4 Hz), 6,56 (1 H, d, J=5,5 Hz), 5,91 (1 H, s ancho), 4,59 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,11 (2H, m), 3,05 (3H, d, J=4,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,45 (2H, m), 1 ,33 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 449, encontrado 449. Análisis (C24H24N403S. 0,5 H20. 0,25 MeOH) C, H, N. Ejemplo 72: metilamida del ácido 1-etil-2-metil-6-[2-<1 -metil-1H"imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridln-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e con metilamida del ácido 1 -etil-6-hidroxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxiiico 71 e y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,44 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,74 ( H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,02 (1 H, s), 6,54 (1 H, d, J=5,4 Hz), 5,92 (1 H, s ancho), 4,11 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,72 (3H, s), 1 ,33 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 446, encontrado 446. Análisis (C24H23N502S. 0,5 H20. 0,5 MeOH) C, H, N.

Ejemplo 73(a): éster t-butílico del ácido [2-<2-hidroxi-butil)-5-metoxi-feniljcarbámico.

A una disolución de éster t-butílico del ácido (5-metoxi-2-metil-fenil)carbámico (6,95 g, 29,3 mmol) en 100 ml de THF enfriado a -45°C se añadió sec-BuLi (45 ml, 58,5 mmol) lentamente para mantener la temperatura más baja de -45°C. La mezcla de reacción se agitó y calentó a -20°C, a continuación se enfrió a -45°C y se añadió propionaldehído (2,67 ml, 36,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió rápidamente con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al 10-15% en hexano) para dar un aceite incoloro (3,40 g, 39%). 1H RMN <CD(¾) d 7,96 (1 H, s), 7,44 (1H, s), 6,96-7,00 (1 H, m), 6,55 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 2,60-2,76 (2H, m), 1 ,93-1 ,95 (2H, m), 1 ,50 (9H, s), 0,93-1,01 (4H, m). ESIMS (MNa+): 318,20. Ejemplo 73(b): éster t-butílico del ácido [5-metoxi-2-(2-oxo-butil)fenil]carbámico.

A una disolución del reactivo de Dess-Martin (2,82 g, 6,68 mmol) en 80 ml de THF enfriado a 0°C se añadió éster t-butílico del ácido [2-{2-hidroxi-butil)-5-metoxi-feniljcarbámico 73 a (1 ,64 g, 5,57 mmol) en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió rápidamente con NaHC03 medio saturado, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al 10-15% en hexano) para dar un aceite incoloro (1 ,36 g, 84%). ? RMN (CDCI3) d 7,67 (1 H, s ancho), 7,48 (1H, s), 6,99-7,03 (1 H, m), 6,56-6,60 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,53-2,61 (2H, q, J=7,2 Hz), 1 ,51 (9H, s), 1 ,02 (3H, t, J=7,2 Hz). ESIMS (MNa+): 316,10. Ejemplo 73(a): 2-etil-6-metoxi-1H-indol A una disolución de éster t-butílico del ácido [5-metoxi-2-(2-oxo-butil)-feniljcarbámico 73 b (1 ,36 g, 4,65 mmol) en 10 mi de THF se añadió 4 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió rápidamente con 50 mi de H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al 10-15% en hexano) para dar un sólido amarillo pálido (1 ,36 g, 73%). ? RMN (CDCI.) d 7,75 (1 H, S ancho), 7,49 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,73 (1 H, d, J=8,6 Hz), 3,83 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1 ,32 (3H, t, J=7,5 Hz). ESIMS (MH+): 272,10. Ejemplo 73(d): 1H2^tiW-rnetoxi-1-rnetil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona.

A una disolución de 2-etil-6-metoxi-1 H-indol 73 c (1 ,79 g, 10,2 mmol) en 50 mi de THF a 0°C se añadió TFAA (1 ,58 mi, 11 ,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, a continuación se concentró y se secó a vacío, y que se usó sin purificación. ESIMS (MH*): 272,10. El residuo anterior se disolvió en 25 mi de THF y se enfrió a 0°C, se añadió Mel (1 ,59 mi, 25,5 mmol) y NaH (60%, 0,816 g, 20,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al 25% en hexano) para dar un sólido de color amarillo (2,42 g, 73%). ? RMN (CDCb) d 7,88 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 6,81 (1 H, s), 3,88 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,20 (2H, q, J=7,5 Hz), 1 ,27 (3H, t, J=7,5 Hz). ESIMS (MH+): 286,10.

Ejemplo 73(e): ácido 2-etil-6-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxíiico.

Se añadió KOH (1 ,9 g, 33,49 mmol) en 20 mi de H20 a una disolución de 1-(2-etil-6-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona 73 d (2,42 g, 8, 47 mmol) en 20 mi de EtOH. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h y se concentró. El residuo se disolvió en H20, se acidificó con HC! 1 N hasta pH 1 y se filtró. El sólido se purificó por cromatografía flash en columna (CH3OH al 2-5% en CH2CI2) para dar un sólido de color amarillo (1 ,3 g, 72%). 'H RMN (CDCI3) d 1 1 ,88 (1 H, s ancho), 7,82 ( H, d, J=8,7 Hz), 7,04 (1H, s), 6,77 (1 H, d, J=8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,51 (2H, q, J=7,4 Hz), 1 ,15 (3H, t, J=7,4 Hz). ESI S (MH+): 234,05. Ejemplo 73(f): metilamida del ácido 2-etil-6«metoxí-1 -metil-1H-indol-3-carboxílico Se añadió cloruro de tionilo (0,383 mi, 4,45 mmol) a una disolución del ácido 2-etil-6-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico 73 e (0,347 g, 1 ,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min y se concentró. El residuo se disolvió en 5 mi de CH2CI2 y se añadió metílamina (2,0 M en THF, 2,22 mi, 4,44 mmol). la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH3OH al 2-5% en CH2CI2) para dar un Sólido de color amarillo (0,267 g, 73%). H RMN (CDCI3) d 7,47 ( H, d, J=8,7 Hz), 6,80 ( H, s), 6,69 (1 H, d, J=8,7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,83 (3H, s), 1 ,14 (3H, t, J=7,4Hz). ESIMS (MH+): 247,10.

Ejemplo 73(g): metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxi-1-metil-1H-indol-3- carboxílico.

A una disolución de metilamida del ácido 2-etil-6-metoxi- -metil-i H-indol-3-carboxílico 73 f (0,267 g, 1 ,08 mmol) en 15 mi de CH2C12 a 0°C se añadió BBr3 (1 ,0 M en CH2CI2, 3,25 mi, 3,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió rápidamente con NH OH saturado para conseguir pH 10. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con CH3OH al 10% en CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (CH3OH al 3-5% en CH2CI2) para dar un sólido de color amarillo pálido (0,170 g, 68%). H RMN (CDCI3) d 7,40 (1 H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1 H, s), 6,59 (1 H, d, J=8,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,28 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,82 (3H, s), 1 ,13 (3H, t, J=7,5Hz). ESIMS ( H+): 233,15. Ejemplo 73: metilamida del ácido 2-etil-6-[2-<3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1 -met¡l-1H-indol-3-carboxílico.

El material se preparó por la reacción de (7-cloro-tieno{3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona 4 a (0,146 g, 0,517 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxílico 73 g (0,080 g, 0,344 mmol) y Cs2C03 (0,112 g, 0,344 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 30 mg (rendimiento del 8%) de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8,34 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,69-7,70 (2H, m), 7,26 (1 H, s), 6,91 (1 H, d, J=6,8 Hz), 6,65 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,39 (1 H, m), 3,90 (2H, m), 3,67-3,61 (5H, m), 2,99 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,00 (2H, m), 1 ,14-1 ,19 (3H, m). ESIMS (MH*): 479,10.

Análisis Calculado para C25H26 04S. 0,55 CH2CI2: C, 58,42; H, 5,20; N, 10,67. Encontrado: C, 58,47; H, 5,43; N, 11 ,31. Ejemplo 74: metllamida del ácido 2-etil-1-metil-6-(2-(1-metíl-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno(3,2-b]piridina 1 e (0,084 g, 0,34 mmol) con 2-etil-6-hidroxi-N,1-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 73 g (0,078 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 (0, 1 g, 0,34 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,058 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,27 (1 H, d, J=5,4 Hz), 7,68 ( H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1 H, S), 7,24 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,17 (1 H, S), 6,96 (1 H, S), 6,90 (1H, dd, J=1 ,9, 8,6 Hz), 6,50 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,85 (3H, s), 1 ,14 (3H, m). HRMS (MH+): Calculado: 446,1655; Encontrado: 446.1651. Ejemplo 75(a): metilamida del ácido 6-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 6-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-carboxílico 16 b (2,39 g, 10,9 mmol), cloruro de oxalilo y metilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar un sólido marrón (1 ,08 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,97 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,76 (2H, m), 6,99 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,77 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH+): 219,05.

Ejemplo 75(b): metilamida del ácido 2-cloro-6-metoxi-1-metil-1 H-indo(-3-carboxílico.

Se anadió N-clorosuccinimida (0,150 g, 1 ,12 mmol) a una disolución de 6-metoxi-N,1-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 75 a (0,243 g, 1 ,11 mmol) en CCI (10 mi) y DMF (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con CH3OH al 0-1 % en EtOAc y CH2CI2 1. para dar un aceite de color marrón (0,243 g, rendimiento del 87%); ? R N (300 MHz, CDCI3) d 7,61 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,38 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,19 (1 H, s), 3,35 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,52 (3H, s); ESI S (MH+): 253,05. Ejemplo 75(c): metilamida del ácido 2-cloro-6-hidroxi-1 -metil-1 H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por reacción de 2-cloro-6-metoxi-N,1-dimetil-1 H-indol- 3-carboxamida 75 b (0,38 g, 1 ,4 mmol) con BBr3 1 ,0 M en CH2CI2 (4,19 mi, 4, 19 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido blancuzco (0,195 g, 85%). ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,61 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,55 (1H, s), 6,62 (1 H, d, J=2,1 Hz), 3,56 (3H, s), 2,85 (3H, s); ESIMS (MH+): 239,00.

Ejemplo 75: metilamida del ácido 2-cloro-6-{2-[4-<1-hidroxi-1 -metil-etil)tiazol-2-il]tienot3,2-b]piridin-7-¡loxi}-1-metil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-[2-(7-ciorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-il]propan-2-ol 40 a (0,102 g, 0,33 mmol) con 2-cloro-6-hidroxi-N,1-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida 75 c (0,085 g, 0,33 mmol) y Cs2C03 (Q,108g, 0,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,039 g, 21%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,40 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (1 H, m), 7,20 (1 H,s), 7,14 (1 H, s), 7,07 (2H, m), 6,47 (1 H, d, J=5,5 Hz), 6,34 (1 H, m), 3,69 (3H, S), 3,01 (3H, d, J=4,7 Hz), 1 ,60 (6H, S). Análisis Calculado para C24H21N4O3S2CI. 0,6 H20. CH3OH: C 54,71 ; H, 4,53; N, 10,36; Encontrado; C, 54,56; H, 4,45; N, 10,17. Ejemplo 76(a): 2-yodo-5-metoxi-fenilamina A una disolución de 4-yodo-3-nitroanisol (5 g, 17,9 mmol) en 100 mi de metanol se añadió FeCI3 (50 mg, 0,3 mmol) y carbón activado (40 mg). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió gota a gota hidracina hidrato (1 ,75 g, 35 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante unas 8 horas adicionales y se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos) para dar 4,05 g de producto en forma de aceite amarillo pálido (rendimiento del 91 %). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,47 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,31 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,13 (1 H, dd, J=2,8, 8,7 Hz), 3,73 (3H, s).

Ejemplo 76(b): 2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-5-metoxi-fenil)acetamida A una disolución de 2-yodo-5-metoxi-fenilamina 76 a (4,05 g, 16,3 mmol) en 10 mi de CH2CI2 anhidro se añadió TFAA (4,1 g, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a 36°C durante la noche, la TLC indicó que quedaba algo del material de partida. Se añadió TFAA adicional (4,1 g, 19,5 mmol) y se agitó a 38°C durante otras 24 horas. La mezcla se concentró en rotovapor y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 5-10% en hexanos) para dar 4,6 g de producto (rendimiento del 81 %). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,92 (1 H, d, J=2,8 Hz), 7,66 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,59 (1 H, dd, J=2,8, 8,9 Hz), 3,82 (3H, s). Ejemplo 76(c): éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-(2-yodo-5-metoxi-fenilamino)-but«2-enoico.

Una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-5-metox¡-fenil)acetamida 76 b (4,6 g, 13,3 mmol) y (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (8,7 g, 25 mmol) en 50 mi de tolueno se llevó a reflujo durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 2-6% en hexanos) para dar 4,8 g de producto (rendimiento del 87%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 9,57 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,83 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,57 (1 H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 5,43 (1 H, s), 4,23 (2H, m). 3,76 (3H, s), 1 ,55 (3H, s), 1 ,31 (3H, m).

Ejemplo 76(d): éster etílico del ácido 6-metoxi-2-trifluoromet¡l-1H-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-(2-yodo-5-metoxi-fenilamino)but-2-eno¡co 76 c (0,5 g, 1 ,2 mmol), PD(OAc)2 (22,4 mg, 0,1 mmol), PPh3 (52,5 mg, 0,2 mmol) y NaHC03 (505 mg, 6 mmol) en 5 mi de DMF se calentó a 120°C en argón durante 24 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente La mezcla se vertió en EtOAc/agua y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre NazS04 y se concentró en rotovapor. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 217 mg de producto (rendimiento del 63%). ? RMN (300 Hz, CD3OD) d 8.00 (1 H, d, J=9,0 Hz), 6,96 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,90 (1 H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 4,37 (2H, m), 3,84 (3H, S), 1 ,40 (3H, m). Ejemplo 76(e): éster etílico del ácido 6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de éster etílico del ácido 6-metoxi-2-trifluorometil-1 h-indol-3-carboxílico 76 d (1 ,64 g, 5,7 mmol) por tratamiento con NaH (274 mg, al 60% en aceite mineral, 6,84 mmol) y yoduro de metilo (1 ,21 g, 8,55 mmol) y NaH de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 b para dar 1 ,5 g de producto (rendimiento del 87%). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,96 (1 H, dd, J=3,7, 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J=2,3, 9,1 Hz), 6,77 (1 H, d, J=2, 1 Hz), 4,40 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1 ,41 (3H, m).

Ejemplo 76(f): ácido 6-metoxi-1-metil-2-trifluarometil-1 H-indol-3-carboxílico.

A una disolución de éster etílico del ácido 6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1 H-indol-3-carboxílico 76 e (1 ,5 g, 4,98 mmol) en 10 mi de THF y 5 mi de eOH se anadió una disolución de KOH (2,8 g, 50 mmol) en 5 mi de agua con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió disolución de HCI acuoso concentrado para ajustar el pH a 1. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH al 1-5% en CH2CI2) para dar 880 mg de producto (rendimiento del 65%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,90 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (1 H, d, J=2,1 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=2,1 , 9,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s). Ejemplo 76(g): me tila mida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxíllco.

Este material se preparó a partir de ácido 6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil- H-indol-3-carboxílico 76 f (880 mg, 3,22 mmol), cloruro de oxalilo (3 mi, disolución 2,0 M) y metilamina (5 mi, disolución 2,0 M) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 900 mg de producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,62 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,88 (1 H, dd, J=2,1 , 8,9 Hz), 6,73 (1 H, d, J=2,1 Hz), 5,80 (1 H, s ancho), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,04 (3H, d, J=4,9 Hz).

Ejemplo 76(h): metilamida del ácido 6-hidroxi-1 -metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1 H-indol-3-carboxílico 76 g (900 mg, 3, 14 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 780 mg de producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 89%). ? RMN (300 Hz, CD3OD) d 7,44 (1 H, d, J=8,7 Hz), 6,76-6,81 (2H, m), 3,77 (1 H, s), 2,93 (3H, S). Ejemplo 76: metilamida del ácido 1 -metil-6-{2-<1 «metil-1 H-imidazol-2-il)tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-trifluorometil-1 H-indol-3-carboxílico Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-¡midazQl-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e con metilamida del ácido 6-hidroxi-1-rnetil-2-trifluorometi!-1 H-indol-3-carboxilico 76 h y Cs2C03 de una manera como se describe para el ejemplo 1. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d5) d 8,51 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,89 ( H, s), 7,78 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J=9,8 Hz), 7,03 (1 H, s), 6,66 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,81 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 486, encontrado 486. Análisis (C23H,eF3 502S. 1 ,3 H20) C. H, N.

Ejemplo 77: metilamida del ácido 6-{2-(azetidina-1 -carbonil)-tienol3,2-b]piridin-7« iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxilico.

Este material se preparó por la reacción de 2-{azetid¡n-l-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a (100 mg, 0,40 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) y Cs2C03 (257 mg, 0,79 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 124 mg (74%) de un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,56 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,99 (1 H, d, J=4,6 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,70 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,61 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,10 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,35 (2H, p, J=7,7 Hz). Análisis Calculado para 0,5 H20: C, 62,03; H, 4,61 ; N, 9,86; S, 7,53. Encontrado: C, 62,31 ; H, 4,65; N, 9,60; S, 7,34. Ejemplo 78(a): 1-bencidr¡l-3-metoxi-azetidina A una disolución enfriada con hielo de 1 -bencidrilazetidin-3-ol 9a (1 ,0 g, 4,2 mmol) en DMF (10 mi) se añadió una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0,25 g, 6,3 mmol). Después de 30 min a 0°C, se añadieron 5 mi más de DMF junto con yoduro de metilo (0,39 mi, 6,3 mmol). Se retiró el baño de hielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente (ta.). Después de 1 ,5 h, la reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con Et20 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con Hexanos/EtOAc (1:1) para dar 919 mg (92%) de un aceite incoloro que cristalizó al reposar. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,42 (4H, d, J=7,3 Hz), 7,27 (4H, t, J=7,3 Hz), 7,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,39 (1H, s), 3,95 (1H, p, J=5,8 Hz), 3,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,11 (3H, S), 2,75 (2H, t, J=5,6 Hz).

Ejemplo 78(b): (7-cloro-t¡eno(3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-azetidin-1 -il)metanona Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mi con -benzhidril-3-metoxi-azetidina 78 a (447 mg, 1 ,77 mmol), 10% P/C (300 mg), ácido trifluoroacético (0,15 mi, 1 ,94 mmol) y EtOH (30 mi) y se colocó en 1 atm de H2 y se agitó vigorosamente a ta. Después de 2 h, se retiró el catalizador y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para dar la azetidina en bruto que se disolvió en CH2Cl2. A esta disolución se añadieron trietilamina (0,6 mi, 4,41 mmol) y cloruro de 7-cloro-tieno[3,2-bJpiridina-2-carbonilo, preparado como se describe previamente en el ejemplo 25 a. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con más CH2CI2, a continuación se lavó secuencialmente con HCI 0,5 N, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró casi a sequedad a presión reducida, a continuación se trituró con hexanos para dar 278 mg (56%) del producto deseado en forma de sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-de) d 8,73 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,00 (1 H, s), 7,70 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,77 (1H, m), 4,49 (1 H, m), 4,31 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,24 (3H, s). APCI m/z 283/285 (M+H)+. Ejemplo 78: metilamida del ácido [<metoxi-azetidina-1-carbonil)-tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-azetidin-1-il)metanona 78 b (241 mg, 0,85 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxíiico 12 c (210 mg, 1 ,02 mmol) y Cs2C03 (833 mg, 2,56 mmol) de una manera como se describe previamente en el ejemplo 1 para dar 298 mg (77%) de un sólido amarillo. ? RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,99 (1 H, d, J=4,7 Hz), 7,94 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,76 (1 H, m), 4,47 (1 H, m), 4,30 (2H, m), 3,90 (1 H, m), 3,25 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,63 (3H, s). Análisis Calculado para C23H21 3OSS. 0,4 H20: C, 60,22; H, 4,79; N, 9,16; S, 6,99. Encontrado: C, 60,33; H, 4,78; N, 9,13; S, 6,79. Ejemplo 79: metilamida del ácido 6-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1- carbonil]tieno{3,2-b]piridin-7-iioxi)-2-metilbenzofuran-3-carboxilico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-2-metoximetilpírrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 2 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico 12 c y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. H RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,98 (1 H, m), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,66 ( H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,31 (1 H, m), 3,94-3,80 (2H. m), 3,60-3,39 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,06-1 ,85 (4H, m). Análisis Calculado para C25H25N3O5S. 0,6 H20. 0,2 hexanos: C, 61 ,99; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Encontrado: C, 61 ,94; H, 5,74; N, 8,12; S, 6,32. Ejemplo 80: metilamida del ácido 6-<2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboníl]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 2-metil-6-{2-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 79 por tratamiento con ??G3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,56 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,00-7,98 (2H, m), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,81 (1H, m), 4,18 (1 H. m), 3,91-3,32 (4H, m), 2,81 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,05-1 ,83 (4H, m). Análisis Calculado para wHjg jOsS. 2 HzO. 0,2 EtOAc. C, 57,37; H, 5,55; N, 8,09; S, 6,18. Encontrado: C, 57,15; H, 5,24; N, 7,71 ; S, 6,01. Ejemplo 81: metilamída del ácido 6-[2-(4-hídroximetil-tiazol-2-ii)tieno[312- b]plrídin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxflico.

Este material se preparó por la reacción de [2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)- tiazol-4-ilJ-metanol con metilamída del ácido 6-hidroxl-2-metil-benzofuran-3-carboxílico 12 c y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 'H RMN (D SO-d5) d 8,55 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,16 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,63 ( H, s), 7,26 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J=5,6 Hz), 5,43 (1H, m), 4,61 (2H, s), 2,82 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,64 (3H, s) Análisis Calculado para CzaH^ aC^Sz. 0,6 H20. C, 57,15; H, 3,97; N, 9,09; S, 13,87. Encontrado: C, 57,13; H, 4,07; N, 8,95; S, 13,87. Ejemplo 82(a): isopropilamida del ácido 6-metoxi-2-metil-benzofuran-3- carboxílico.

Este material se preparó a partir de 6-metoxi-2-rnetilbenzofurano 12 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3, seguido de tratamiento con ¡sopropilamina de una manera como se describe para el ejemplo 1 c para dar 540 mg (71 %) de un sólido blancuzco.1H RMN (DMSO-ds) d 7,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,89 (1 H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 4,09 (1 H, m). 3,76 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1 ,16 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para Ct H,7N03: C, 67,99; H, 6,93; N, 5,66. Encontrado: C, 67,86; H, 6,87; N, 5,60. Ejemplo 82(b): isopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de isopropilamida del ácido 6-metoxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico 82 a (507 mg, 2,05 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 425 mg (89%) de un sólido marrón.1H RMN (D SO-d6) d 9,54 (1 H, s), 7,71 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,87 (1 H, s), 6,70 (1 H, d, J=8,6 Hz), 4,07 (1 H, m), 2,51 (3H, s), 1 ,17 (6H, d, J=6,8 Hz). Análisis. Calculado para d3Hi5N03. 0,1 MeOH: C, 66,54; H, 6,56; N, 5,92. Encontrado: C, 66,38; H, 6,48; N, 5,93. Ejemplo 82: isopropilamida del ácido 6-(2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1 -carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(S)-2- (metoximetil)p¡rrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 2 a (133 mg, 0,43 mmol), isopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico 82 b (120 mg, 0,51 mmol) y Cs2C03 (279 mg, 0,86 mmol) de una manera como se describe previamente para dar 150 mg (69%) de una espuma frágil blancuzca. ? RMN (D SO-d6) d 8,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=8, 1 Hz), 7,75 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,65 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,30 (1 H, m), 4,12 (1 H, m), 3,85 (2H, m), 3,56 (1 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,25 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,08-1 ,81 (4H, m). 1 ,20 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para C27H29N305S. 0,3 EtOAc: C, 63,42; H, 5,93; N, 7,87; S, 6,00. Encontrado: C, 63,20; H, 5,90; N, 7,85; S, 6,03. Ejemplo 83: isopropilamida del ácido 2-metil-6-[2-{1 -metiMH-¡rnidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxilico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e (89 mg, 0,36 mmol) con isopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxilico 82 a (100 mg, 0,43 mmol) y Cs2C03 (233 mg, 0,72 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un 37% de rendimiento de un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,51 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,24 (1 H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,01 (1 H, S), 6,65 (1 H, d, J=5,6 Hz), 4,12 (1 H, m), 3,98 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1 ,20 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para Cz^N^S. 0,9 EtOAc: C, 63,04; H, 5,60; N, 10,66. Encontrado: C, 62,85; H, 5,52; N, 10,76; S, 6,24. Ejemplo 84(a); isobutilamida del ácido 6-metoxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 6-metoxi-2-metilbenzofurano 12 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3, seguido de tratamiento con isobutilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para dar 585 mg (73%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,95 (1 H, t, J=5,8 HZ), 7,56 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,07 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1 ,83 (1 H, G?), 0,88 (6H, d, J=6,8 Hz).

Análisis. Calculado para Ci5H19 03: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36. Encontrado: C, 68,75; H, 7,27; N, 5,38 Ejemplo 84(b): isobutilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxíüco Este material se preparó a partir de isobutilamida del ácido 6-metoxi-2-metil-benzofuran-3-carboxiiico 84 a por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. ? RMN (DMSO-d5) d 9,53 (1 H, s), 7,90 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,44 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,86 (1 H, s), 6,74 (1 H, dd, J=8,6, 1 ,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,52 (3H, s), 1 ,81 (1 H, m), 0,90 (6H, d, J=6,8 Hz). Ejemplo 84: isobutilamida del ácido 2 netil-6-{2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e con isobutilamida del ácido 6- idroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxilico 84 b y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3CN) d 8,48 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,21 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 7,17 (1 H, s), 7,04 ( H, s), 6,70 (1 H, m), 6,67 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,97 (3H, s), 3,23 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 1 ,78 (1 H, m), 0,98 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para C25HZ4N403S. 0,3 H20: C, 64,44; H, 5,32; N, 12,02; S, 6,88. Encontrado: C, 64,40; H, 5,38; N, 1 ,76; S, 6,72.

Ejemplo 85: isobutilamida del ácido 6-[2-^2-metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil)-tieno(3,2-b}piridin-7-¡loxí]-2-metilbenzofuran-3-carboxtlico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-2-metoximetilp¡rrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 2 a con isobutilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico 84 b y CszC03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3CN) d 8,53 ( H, d, J=5,3 Hz), 7,87 ( H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J=1 ,9 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=8,5, 1 ,9 Hz), 6,70 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,38 (1 H, m), 3,85 (2H, m), 3,65-3,41 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,23 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,15-1 ,94 (4H, m, parcialmente oscurecido por el CD3CN), 1 ,73 (1 H, m). Análisis. Calculado para C28H31N305S. 0,2 H20: C, 64,03; H, 6,03; N, 8,00; S, 6,10. Encontrado: C, 64,02; H, 6,11; N, 7,79; S, 5,89. Ejemplo 86: isobutilamida del ácido 2-metil-6-[2-<2-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de isobutilamida del ácido 2-metil-6-[2-(2-metoximetil-piTOlidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxíH 85 por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. 1H RMN (CD3CN) d 8,52 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,42 ( H, d, J=2,1 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=8,5, 2, 1 Hz), 6,78 ( H, m), 6,71 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,29 (1 H, m), 3,94-3,63 (4H, m), 3,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,22-1 ,95 (4H, m), 0,98 (6H, d, J=6,8 Hz).

Análisis. Calculado para CZT-HM SOSS: C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Encontrado: C, 63,56; H, 5,95; N, 8,01; S, 6,07. Ejemplo 87: ¡sobutf lamida del ácido 6-[2-(3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)- tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metox¡pirrolidina-1- carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b con isobutitamida del ácido 6-hidroxi-2-metil- benzofuran-3-carboxílico 83 b y CS2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. H RMN (CD3CN) d 8,53 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,88 (1H, dF J=3,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 ( H, d, J=2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 6,70 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,10-3,83 (3H, m), 3,73-3,58 (2H, m), 3,33-3,29 (3H, 2s), 3,23 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,10-1,95 (2H, m), 0,98 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Encontrado: C, 63,83; H, 5,95; N, 8,08; S, 6,10. Ejemplo 88: isobutilamida del ácido 2-metil-5-[2-(3-hidroxí-pirrolidina-1-carbonil)- tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de isobutilamida del ácido 2-metil-6-[2-(3-metoxi-pirrolidina-l -car onil)t¡eno[3,2-b]pirid¡n-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 87 por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d. ? RMN (CDaCN/DMSO-ds) d 8,55 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,94-7,88 (1 H, 2s), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 2,1. Hz), 6,76 2,63 (3H, s), 2,07-1 ,86 (2H, m, parcialmente oscurecido por el CD3CN), 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz). Análisis. Calculado para CzsH^N^S. 0,5 CH2C]2: C, 59,37; H, 5,27; N, 7,84; S, 5,96. Encontrado: C, 59,42; H, 5,44; N, 7,86; S, 5,99. Ejemplo 89(a): 6>hidroxi-2-metilbenzofurano Este material se preparó a partir de 6-metoxi-2-metilbenzofurano (1 ,00 g, 6,17 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para 1 d para dar un aceite incoloro (690 mg, 75%) que se solidificó al reposar. ? R N (DMSO-d6) d 9,32 (1 H, s), 7,23 (1 H, d. J=8,3 Hz), 6,80 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,37 (1 H, s). 2,35 (3H, s). Análisis. Calculado para C9He02; C, 72,96; H, 5,44. Encontrado: C, 72,72; H, 5,43. Ejemplo 89(b): 6-acetoxi-2-metilbenzofurano.

Este material se preparó a partir de 6-hidroxi-2-metilbenzofurano (6,54 mg, 4,41 mmol) por tratamiento con cloruro de acetiio (0,41 mi, 5,74 mmol) y trietilamina (0,74 mi, 5,30 mmol) de una manera como se describe previamente para 8 b para dar el producto deseado en forma de un aceite (850 mg, -cuantitativo). 1H RMN (CDCI3) d 7,41 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1 H, s), 6,88 (1 H, dd. J=8,3, 1 ,9 Hz), 6,32 (1 H, s), 2,42(3H, s), 2,30 (3H, s) Análisis. Calculado para C m03: C, 69.46; H, 5.30. Encontrado: C, 69,02; H, 5,44. Ejemplo 89(c): 6-hidroxi-2-metilbenzofurano-3-carboxilato de metilo Este material se preparó a partir de 6-acetoxi-2-metilbenzofurano 89 b (0,81 g, 4,3 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AICI3, seguido de tratamiento con metanol y K2CO3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 11 a para dar un sólido beis (607 mg, 69%). ? RMN (DMSO-de) d 9,64 (1 H, S), 7,62 (1 H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=1 ,9 Hz), 6,78 (1 H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 3,79 (3H, s), 2,66 (3H, s). Análisis. Calculado para CiiH10O4: C, 64,07; H, 4,89, Encontrado: C, 64,06; H, 4,89. Ejemplo 89(d): e-fZ-íS-metoxi irrolidina-l-carboni tienoía^- l iridin^-iloxi]^-metil-benzofuran-3-carboxilato de metilo.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 b (707 mg, 2,38 mmol) con 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxilato de metilo 89 c (565 mg, 2,74 mmol) y Cs2C03 (3,10 g, 9,53 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo para dar 650 mg (58%) de un sólido blancuzco. H RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,96 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,74 (1 H, d, J=5,6 Hz), 4,10-3,85 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,65-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, d, J=12,6 Hz), 2,77 (3H, s), 2,15-1 ,95 (2H, m). Análisis. Calculado por C24H22N2OeS. 0,2 H20: C, 61 ,31 ; H, 4,80; N, 5,96; S, 6,82. Encontrado: C, 61 ,21 ; H, 4,99; N, 5,90; S, 6,68. Ejemplo 89(e): ácido 6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonii)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

A una disolución agitada de 6-[2-(3-metOXÍpirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxilato de metilo 89 d (540 mg, 1 ,16 mmol) en THF/MeOH/MeOH (6 mi, 1 :1 : 1 ) se añadió hidróxido de litio monohidrato (54 mg, 1 ,29 mmol). Cuando el éster desapareció por cromatografía en capa fina (tic), se retiraron los disolventes orgánicos a presión reducida, y el residuo acuoso se neutralizó con HCI 2 N. El sólido blanco que precipitó se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el ácido deseado (411 mg, 83%). ? RMN (D SO-d6) 513,02 (1 H, s ancho), 8,57 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,75 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,10-3,85 (3H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, d, J=9,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,15-1 ,95 (2H, m). Ejemplo 89: ciclopropilamida del ácido 6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iioxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxilíco 89 e (37 mg, 0,08 mmol) por tratamiento con cloruro de oxalilo (15 µ?, 0,17 mmol) y ciclopropilamina (56 µ?, 0,81 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar un sólido blanco (13 mg, 33%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,19 (1H, s), 8,06 (1 H, s ancho), 7,74 (1 H, d, J=6,1 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,24 (1 H, d, J=6, 1 Hz), 6,71 (1 H, d, J=1,8 Hz), 4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,35 (2H, m), 3,25 (3H, d, J=13,1 Hz), 2,86 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,25-1 ,95 (2H, m), 0,71 (2H, m), 0,60 (2H, m). Análisis. Calculado para C^H^OsS. 0,1 hexanos: C, 63,87; H, 5,32; N, 8,40; S, 6,41. Encontrado: C, 63,61 ; H, 5,51 ; N, 8,31; S, 6,23.

Ejemplo 90: (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 6-[2-{3-metoxi-pirrolidina-l-carbonil)tleno(3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 6-[2-(3-metoxipirroiidina-l-carbonil)-tieno(3,2-b]piridin-7-íloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico 89 e por tratamiento con cloruro de oxaliio y 2-(morfolin-4-il)etilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? R N (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,06 (1H, s), 8,97 (1 H, s ancho), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,20-3,95 (4H, m), 3,70-3,35 (10H, m), 3,25 (3H, d, J=12,6 Hz), 2,64 (3H, S), 2,41 (3H, s), 2,06 (2H, m). Análisis. Calculado para C29H32 4O6S. 0,7 H20: C, 60,34; H, 5,83; N, 9,71 ; S, 5,55. Encontrado: C, 60,76; H, 5,92; N, 9,71; S, 5,39. Ejemplo 91: ciclopropílmetilamida del ácido 6-[2-(3-metoxl-pirrolldina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]pirldln-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonii)-tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]2-metilbenzofuran-3-carboxílico 89 e por tratamiento con cloruro de oxaliio y (aminometil)ciclopropano de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? RMN (DMSO-d6) d 8,55 (1 H, d, J=5,1 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,22(1 H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 3,26 (3H, d, J=12,6), 3,15 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,20-1 ,95 (2H, m), 1 ,08 ( H, m), 0,45 (2H, d, J=7,1 Hz), 0,25 (2H, d, J=4,3 Hz).

Análisis. Calculado para C27H27 3O5S. 0,2 hexanos. 0,6 H20: C, 63,47; H, 5,86; N, 8,87; S, 6,01. Calculado: C, 63,54; H, 5,88; N, 7,74; S, 5,91. Ejemplo 92: propilamida del ácido 6-[2-{3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metü"benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metilbenzofuran-3-carboxílico 89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y -aminopropano de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. ? RMN (DMSO-d6) S 8,57 (1 H, dd, J=5,6, 1,3 Hz), 8,09 ( H, m), 8,06 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,56 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,6 Hz), 4,08-3,82 (3H, m), 3,70-3,44 (2H, m), 3,27-3,22 (5H, m), 2,62 (3H, s), 2,15-1 ,92 (2H, m), 1 ,56-1 ,54 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz). Análisis. Calculado para C26H27N305S. 0,7 H20. 0,3 TBE: C, 62,01 ; H, 6,06; N, 7,89; S, 6,02. Calculado: C, 61 ,82; H, 6,07; N, 7,87; S, 5,97. Ejemplo 93: 2-hidroxietilamida del ácido 6-[2-<3-metoxi-pirrolldina-1-carbonil)-tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxíHco.

Este material se preparó a partir de ácido 6-[2-(3-metoxipirrolid¡na-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metilbenzofuran-3-carboxílico 89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y 2-aminoetanol de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,00 (1 H, t, J=5,3 Hz), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,26 (1 H, dd, J=8,3, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,76 (1 H, m), 4,10-3,82 (3H, m), 3,67-3,59 (2H, m), 3,55 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,37 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,27, 3,24 (3H, 2s), 2,63 (3H, s), 2,06 (2H, m).

Ejemplo 94: metilamida del ácido 2-etil-6-[2-1<metiM H-lmidazol-2-il)tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-c!oro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno(3,2-b]piridina 1 e (114 mg, 0,46 mmol) con metilamida del ácido 6-hídroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico 14 c (120 mg, 0,55 mmol) y Cs2C03 (594 mg, 1 ,82 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 60 mg (30%) de un sólido marrón. ? RMN (DMSO-d6) d 8,49 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J=4,6 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,26 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (1 H, s), 6,68 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,6 Hz), 1 ,28 (3H, t, J=7,3 Hz). Análisis. Calculado para C23H20 4O3S. 0,1 hexanos. 0,3 H20: C, 63,48; H, 4,97; N, 12,55; S, 7,18. Encontrado: C, 63,40; H, 5,07; N, 12,88; S, 7.15. Ejemplo 95; metilamida del ácido 2-etil-€-[2-<3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 2-etil-6-[2-(3-metoxipirrolidina- -carbonil)-tieno{3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 14 por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para 1 d. ? RMN (DMSO-de) d 8,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,07 (1 H, S), 8,00 (1 H, d, J=4,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1 H, d, J=5,3 Hz), 5,07 (1 H, t, J=3,5 HZ), 4,35 (1 H, m), 3,97 (1 H, m), 3,86-3,46 (3H, m), 3,03 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,80 (3H, d, J= ,5 Hz), 2,10-1 ,80 (2H, m), 1 ,27 (3H, t, J=7,6 Hz).

Análisis. Calculado para ^H ^OsS. 0,5 HzO: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Encontrado: C, 60,79; H, 5,24; N, 8,61 ; S, 6,69. Ejemplo 96: metilamida del ácido 2-etil-6-(2-[(S)-2-{metoximetil)pirroHdina-1-carbonil]t!eno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-{(R)-2-metoximetilpirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 2 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico 14 c y Cs2C03 de una manera como se describe previamente. H RMN (DMSO-d6) d 8,57 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,01 (1 H, m), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 6,73 (1 H, d, J=5,5 Hz), 4,31 (1 H, m), 3,92-3,77 (2H, m). 3,58-3,45 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,5 Hz), 2.06-1 ,85 (4H, m), 1 ,26 (3H, t, J=7,5 Hz). Análisis. Calculado para CzeHzz jOsS. 0,5 H20. 0,2 MTBE C, 62,34; H, 5,89; N, 8,08; S, 6,16. Encontrado: C, 62,38; H, 5,86; N, 7,97; S, 6,15. Ejemplo 97: metilamida del ácido 2>etil-6'(2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de metilamida del ácido 2-etil-6-[2-(2-metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxiüco 95 por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para 1 d. 1H RMN (DMSO-de) d 8,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,01 (2H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,25 (1 H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6,73 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,82 (1H, m), 4,20 (1 H, m), 3,92-3,47 (4H, m), 3,04 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,08-1 ,83 (4H, m), 1 ,26 (3H, t, J=7,6 Hz).

Análisis. Calculado para C2SH25N3O5S. 1 H20: C, 60,35; H, 5,47; N, 8,45; S, 6,44. Encontrado: C, 60,59; H, 5,47; N, 8,28; S, 6,20. Ejemplo 98: metilamida del ácido 6-[2-(azetid¡na-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilox¡]-2-etil-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico 14 c y CS2CO3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H R N (DMSO-d6) d 8,56 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,99 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J=a,6, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,62 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,11 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,04 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,35 (2H, p, J=7,7 Hz). 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz). Análisis. Calculado para C23H21 30 S. 0,3 H20: 62,65; H, 4,94; N, 9,53; S, 7,27. Encontrado: C, 62,66; H, 4,84; N, 9,47; S, 7.52. Ejemplo 99: metilamida del ácido 6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metilbenzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico 12 c y Cs2C03 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3CN) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,84 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,3 Hz), 6,60 (1 H, m ancho), 2,91 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,66 (3H, s).

Ejemplo 100(a): 2-metil-6-[tieno[3,2-b]píridin-7-iioxi]benzofuran-3-carboxilato de metilo.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina con 6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxilato de metilo 89 c y CS2CO3 de una manera como se describe previamente. ? RMN (CDCI3) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,99 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,74 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,56 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,29 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,53 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,96 (3H, s), 2,79 (3H, s). Ejemplo 100: ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxíHco.

Este material se preparó a partir de 2-metil-6-[tieno[3,2-b)piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxilato de metilo 100 a de una manera como se describe previamente para el ejemplo 89 e. ? RMN (DMSO-d6) d 12,95 (1 H, s ancho), 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,15 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,97 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,59 (1 H, d, J=5,5 Hz), 7,26 (1 H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,5 Hz), 2,74 (3H, S). Ejemplo 101 : cloruro de 2-metil-6-[tieno[3,2-b]ptridin-7*iloxi]benzofuran-3-carbonilo.

A una suspensión de ácido 2-metil-6-{tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxííico 100 (800 mg, 2,33 mmol) en CHCI3 (20 mi) se añadió cloruro de tionilo (850 µ?, 1 1 ,6 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. La reacción se dejó agitando a 50°C durante 3 h antes de retirar los compuestos volátiles a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con TBE para dar el cloruro de ácido en forma de sólido pálido. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,81 (1 H, d, J=6,6 Hz), 8,57 ( H, d, J=5,6 Hz), 8,03 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,39 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,06 (1 H, d, J=6,3 Hz), 2,76 (3H, s). Ejemplo 102: (6-morfolin-4-¡l-piridin-3-il)amida del ácido 2-metil-6-(t¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzofuran-3-carboxíHco.

Una disolución de ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 100 (70 mg, 0,215 mmol), 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (77 mg, 0,43 mmol), HATU (163 mg, 0,43 mmol), y diisopropiletilamina (75 µ?, 0,43 mmol) se agitó en DMF (2 mi) a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se anadió a continuación gota a gota a una disolución de NaHCC acuoso frío dando como resultado un precipitado que se recogió por filtración. Este material se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 5% de metanol en una mezcla 1 :1 acetato de etilo y diclorometano como eluyente para dar 77 mg (74%) de un sólido color lavanda. ? RMN (CD3CN) d 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,37 (1 H, d, J=2,5 Hz). 8,29 (1 H, s), 7,92-7,88 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,45 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,23 ( H, dd, J=8,6, 2,0 Hz). 6,78 (1 H, d, J=9,1 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,76 (4H, t, J=4,9 Hz), 3,44 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,72 (3H, s). Análisis. Calculado para C26H22N404S: C. 64,18; H, 4,56; N, 1 1 ,52; S, 6,59. Encontrado: C, 64,42; H, 4,47; N, 11,32; S, 6,50. Ejemplo 103: (2-morfolin-4-ií-etil)amida del ácido 2-metil-6-[t¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílíco 100 y 2-(morfolin-4-il)etilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ? RMN (CD3CN) d 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,92 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,89 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,42 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,23 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,83 (1 H, m ancho), 6,63 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,65 (4H, t, J=4,6 Hz), 3,51 (2H, q, J=6,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,50 (4H, m ancho). Análisis. Calculado para CasH^ sC S. 1 ,4 H20. 0,05 CH2C12: C, 59,28; H, 5,59; N, 9,00; S, 6,87. Encontrado: C, 59,18; H, 5,23; N, 8,99; S, 6,74. Ejemplo 104: [2-{6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 100 y 2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ? RMN (CD3CN) 5 8,48 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,91 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,54 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,38 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,17 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,14 (1 H, t, J=2,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,85 (1 H, m), 6,65 (1 H, m ancho), 6,61 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,69 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,57 (3H, S). Análisis. Calculado para C27H2oN303SF. 0,7 H20: C, 65,10; H, 4,33; N, 8,44; S, 6,44. Encontrado: C, 65,04; H, 4,42; N, 8,34; S, 6,40.

Ejemplo 105: butilamida del ácido 2-metil-6-[tíeno[3,2-b]piridin-7-¡loxi]benzofuran-3-carboxíl¡co.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-[tieno[312-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 100 y butilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ? RMN (CD3CN) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,91 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,3 Hz), 6,62 (1 H, m ancho), 3,40 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,65 (3H, s), 1 ,60 (2H, m), 1 ,42 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz). Ejemplo 106: (5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico 100 y 5-fenil-[2,3,4]tiadiazol-2-il-amina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ? RMN (CD3CN/CD3OD) d 8,45 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,00-7,95 (4H, m), 7,52-7,50 (4H, m), 7,48 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,66 (1 H, d, J=5,3 Hz), 2,76 (3H, s).

Ejemplo 107: 2-[(4-piridil)-metil]amida del ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-¡loxi]benzofuran-3-carboxílico 100 y 4-(aminometil)píridina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ? RMN (DMSO-d6) d 8,68 (1 H, t, J=5,5 Hz), 8,53 (2H, d, J=5,3 Hz), 8,50 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,15 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,27 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,62 (1 H, d, J=5,3 Hz), 4,53 (2H, d, J=6,1 Hz), 2,67 (3H, s). Análisis. Calculado para C23H17N303S. 0,40 H20: C, 65,36; H, 4,25; N, 9,94; S, 7,59. Encontrado: C, 65,23; H, 4,21 ; N, 9,92; S, 7,49. Ejemplo 108: [2-(4-sulfamoil-fen¡l)-etil]-amida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzofuran-3-carboxílíco.

Se añadió gota a gota una suspensión de cloruro de 2-metil-6-[tieno[2,3-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 (100 mg, 0,29 mmol) en D F (1 mi) a una disolución de [2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-amina (1 16 mg, 0,58 mmol), trietilamina (80 µ?, 0,58 mmol) y dimetilaminopiridina (5 mg) en DMF (2 mi) a 50°C. La disolución amarilla resultante se agitó a 50°C durante 2 h y a continuación se añadió a una disolución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH 1 N, a continuación se combinaron con el sólido anterior y se secaron sobre MgS04, y se concentraron a sequedad. El residuo se trituró con MTBE y a continuación con EtOAc para obtener 49 mg (33%) de un sólido blancuzco. 1H RMN (CD3CN) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,91 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,48 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 6,68 (1 H, m ancho), 6,62 (1 H, d, J=5,6 Hz), 5,62 (2H, s ancho), 3,69 (2H, q, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,57 (3H, s). Análisis. Calculado para C25H21N3O5S2. 0,9 H20. 0,4 EtOAc: C, 57,15; H, 4,69; N, 7,52; S, 11 ,47. Encontrado: C, 57,15; H, 4,42; N, 7,60; S, 11 ,55. Ejemplo 109: (2-isopropil-etil)amida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin*7-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-met¡l-6-[t¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 y 2-(isopropoxi)etilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. 1H RMN (CD3CN) d 8,49 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,91 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,67 (1 H, m ancho), 6,63 (1 H, d, J=5,3 Hz), 3,8-3,51 (5H, m), 2,66 (3H, s), 1 ,15 (6H, d, J=6,1 Hz). Análisis Calculado para C22H22N204S: C, 64,37; H, 5,40; N, 6,82; S, 7,81. Encontrado: C, 64,35; H, 5,51 ; N, 6,76; S, 7,74. Ejemplo 110: [2-{1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-6-<tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-benzofuran-3-carboxi'lico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-[t¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. 1H RMN (CD3CN) d 8,49 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1 H, m ancho), 7,53 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,40 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,63 (1 H, d, J=5,6 Hz), 3,61-3,53 (1 H, m), 3,45-3,40 (1 H, m), 3,05-3,00 (1H, m), 2,67 (3H, S), 2,42-2,36 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 2,18 (1 H, q, J=8,8 Hz), 2,05-1 ,95 (1 H, m, parcialmente oscurecido por el CD3CN), 1 ,87-1 ,66 (5H, m). Análisis Calculado para C24H25N3O3S. 0,5 H20: C, 64,84; H, 5,90; N, 9,45; S, 7,21. Encontrado: C, 64,73; H, 5,94; N, 9,41 ; S, 6,98. Ejemplo 111 : (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-metil-6-{tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 y (5-metil-1 H-pirazol-3-il)amina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. 1H RMN (DMSO-d6) d 12, 09 (1 H, s ancho), 10,45 (1H, s), 8,50 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,14 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,77 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,59 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,39 (1 H, s ancho), 2,64 (3H, s), 2,23 (3H, s). Ejemplo 112: (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 2-metil-6-(tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-[tieno(3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 y 3-(morfolin-4-il)propilamina de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,50 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,07 (1 H, m ancho), 7,80 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6,61 ( H, d, J=5,6 Hz), 3,56 (4H, m ancho), 3,35-3,27 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,36 (4H, m ancho), 1 ,73 (2H, m ancho). Ejemplo 113: (1H-indol-5-il)-amida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-benzofuran-3-carboxilico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo 101 y 5-aminoindol de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. 1H RMN (DMSO-d6) 8 11 , 04 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J=5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,97 (1H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,60 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,36 (2H, s), 7,33 (1 H, t, J=2,8 Hz), 7,27 (1 H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,3 Hz), 6,41 (1 H, t, J=2,5 Hz), 2,69 (3H, s). Ejemplo 14(a): 2-(hidroximetil)-7-clorot¡eno[3,2-b]piridina.

La sal de litio del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (2,0 g, 9,1 mmol) se disolvió en una disolución de D F (10 mi) y cloroformo (50 mi). El carboxilato se trató con cloruro de tionilo (2,0 mi, 27,3 mmol) y se calentó a reflujo durante una hora. El cloruro de ácido resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una disolución de borohidruro de sodio (0,7 g, 18,2 mmol) en DMF (10 mi) a 0°C. La temperatura se dejó que llegara hasta temperatura ambiente durante 2 horas y la reacción se enfrió rápidamente con HCI concentrado. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH y se realizó el tratamiento con MTBE, salmuera y MgSÓ». El producto en bruto se trituró con MTBE, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de sólido beis (0,7 g, 40%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,51 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,47 (1 H, s), 5,94 (1 H, t, J=5,8 Hz), 4,84-4,82 (2H, m), EM m/z 200 (M+Hf.

Ejemplo 114(b): 7-cloro-2-[2-{pirrolidin-1-il]etoximetil)tieno(3,2-bjpiridina.

Una mezcla de 2-( idroximetil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 114 a (0,35 g, 1 ,8 mmol), hidroclonjro de 1-(2-cloro-etil)pirrolidina (31 g, 18 mmol), bromuro de benciltrietilamonio (0,2 g, 0,7 mmol) e hidróxido de sodio 19 M (10 mi) en tolueno se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se tamponó con bicarbonato de sodio saturado al 50% y el tratamiento se realizó con acetato de etilo, salmuera y sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (100 g) usando 2-7% de metanol-cloroformo con hidróxido de amonio al 0,1%, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite ámbar (0,38 g, 62%): 1H R N (D SO-d6, 400 MHz) d 8,62 (1 H, d, J=5,0 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J=5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,49-2,47 (4H, m), 1 ,67-1 ,63 (4H, m); EM m/z (M+Hf. Ejemplo 114: metilamida del ácido 2-metil-6-(2-[2-(pirrolidin-1-il)etoximetil]tieno[3,2-b]pir¡din-7-iloxi)benzo(b]tiofeno-3-carboxíHco.

Este material se preparó a partir de 7-cloro-2-(2-pirrolidin-l-il-etoximetil)-tieno[3,2-b]piridina 114 b (150 mg, 0,51 mmol), metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d (123 mg, 0,56 mmol) y carbonato de cesio (497 mg, 1 ,53 mmol) de una manera similar a como se describe para el ejemplo 1 para dar un sólido bets (0,1 g, 41 %): 1H RMN (DMSO-d6. 400 Hz) d 8,48 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,28 (1 H, q, J=4,5 Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,84 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,30 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 6,63 (1 H, d, J=5,6 Hz), 4,82 (2H, s), 3,60 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,64-2,60 (5H, m), 2,47 (4H, s ancho), 1 ,66-1 ,63 (4H, m); EM m/z 482 (M+Hf: Análisis Calculado para C25H27 3O3S2. 0,3 H20: C, 61 ,65; H, 5,71 ; N, 8,63; S, 13,17.

Encontrado: C, 61 ,55; H, 5,71 ; N, 8,47; S, 12,97. Ejemplo 115(a): 7-cloro-2-{pirrolidin-1 -il-metil)tieno[3,2- jpiridina.

Una disolución de 2-(hidroximetil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 14 a (100 mg, 0,5 mmol) en dicloroetano se trató con trietilamina (0,08 mi, 0,55 mmol) y cloruro de mesilo (0,04 mi, 0,55 mmol). La disolución transparente se agitó durante 30 minutos y se trató con pirrolidina (0,12 mi, 1 ,5 mmol). Después de una hora, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio al 5% y el tratamiento se realizó con diclorometano, salmuera y sulfato de magnesio. E! producto en bruto (167 mg de aceite verdoso) se purificó sobre gel de sílice (placa de 1 mm) usando 2% de metanol-cloroformo con hidróxido de amonio al 0,1 %, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (71 mg, 56%): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,58 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,51-7,49 (2H, m), 3,96 (2H, s), 2,56 (4H, s ancho), 1 ,75-1 ,72 (4H, m); EM miz 253 (M+H)+. Ejemplo 115: metilamida del ácido 2-metil-6-<2-[pirroljdin-1-ilmetil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 7-cloro-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tieno(3,2-b]pirídina 115 a, metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 1 d y carbonato de cesio de una manera similar a como se describe en el ejemplo 1. ? RMN (DMSO-de. 400 MHz) d 8,44 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,27 (1 H, q, J=4,6 Hz), 7,91 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,83 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (1 H, S), 7,28 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 6,60 (1H, d, J=5,6 Hz), 3,93 (2H, s), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,54 (4H, s ancho), 1 ,72 (4H, s); EM m/z 438 (M+Hf; Análisis Calculado para C23H23 3C>2S2: C, 63,13; H, 5,30; N, 9,60; S, 14,66: Encontrado: C, 62,75; H, 5,38; N, 9,35; S, 1 ,39.

Ejemplo 116: metilamida del ácido 6 2-[dimetilaminometil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 7-cioro-2-(dimetilaminometil)tieno[3,2-b]piridina, metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzo(b]tiofeno-3-carboxilico 1 d y carbonato de cesio de una manera similar a como se describe para el ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-de, 400 Hz) d 8,45 (1 H, d, J=5,3 Hz), 8,27 (1 H, q, J=4,5 Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,3 HZ), 7,83 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,28 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,75 (2H, s ancho), 2,82 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,24 (6H, s); EM m/z 412 ( +H)+; Análisis Calculado para C2,H21N302S2. 0,3 H20: C, 60,49; H, 5,22; N, 10,08; S, 15,38: Encontrado: C, 60,47; H, 5,01 ; N, 9,76; S, 15,09. Ejemplo 117(a): 2-metil-6-{[2-<1 -metil-1 H-im¡dazol-2-il)tieno[3f2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carbox¡lato de metilo Este material se preparó por la reacción de 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (200 mg, 0,90 mmol) con 7-cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 1 e (188 mg, 0,75 mmol) y Cs2C03 (1 ,22 g, 3,75 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (200 mg, 51 %). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,52 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,38 (1 H, d, J=9,04 Hz), 8,02 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,89 (1 H, S), 7,40 (2H, S), 7,02 (1 H, s), 6,73 (1H, d, J=5,46 Hz), 3,98 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,82 (3H, s). Ejemplo 117(b): ácido 2-metil-6-{[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 2-metil-6-{[2-(1-metil-l H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-íl]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 117 a (200 mg, 0,46 mmol) con LiOH. H20 (192 mg, 4,6 mmol) de una manera como se describe previamente para e! ejemplo 11 c para dar un Sólido amarillo (165 mg, 85%). ? RMN (D SO-de, 300 MHz): d 8,57 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,45 (1 H, d, J=8,85 Hz), 8,00 (2H, S), 7,53 (1 H, s), 7,40 (1 H, dd, J=2,35, 8,95 Hz), 7,22 (1 H, s), 6,79 (1 H, d, J=5,46 Hz), 4,00 (3H, s), 2,82 (3H, s). Ejemplo 117: ciclopropiiamida del ácido 2-metil-6-{[2-<1-metil-1H-tmidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b)tiofeno-3-carboxílico.

A una disolución de ácido 2-metil-6-([2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi]benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 117 b (75 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 ,5 ml) a 0°C se añadió ?,?-diisopropiletilamina (68 ,ul, 0,39 mmol) y HBTU (100 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a 0°C y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 18 h. La mezcla se vertió sobre H20 (25 ml) y el precipitado se recogió por filtración a vacío. El papel de filtro se extrajo con una mezcla de CH2CI2 (10 ml) y MeOH (10 ml). La disolución se concentró y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/EtOAc) para dar un sólido amarillo pálido (58 mg, 71 %). ? RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 8,52 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,33 Hz), 7,95 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,88 (1 H, S), 7,80 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,40 ( H, s), 7,32 (1 H, dd, J=2,26, 8,85 Hz), 7,02 ( H, s), 6,70 (1 H, d, J=5,46 Hz), 3,98 (3H, s), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s), 0,73 (2H, m), 0,57 (2H, m). Análisis Calculado para C24H2o 402S2: C, 62,59; H, 4,38; N, 12,17; S, 13,92. Encontrado: C, 62,04; H, 4,22; N, 11,91 ; S, 13,49.

Ejemplo 118: 3-hidroxipropilamida del ácido 2-metil-6-{[2-(1 -metiM H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-¡l]oxi>benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de ácido 2-metil-6-{[2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 117 b (85 mg, 0,20 mmol) con 3-amino-1-propanol (46 µ?, 0,44 mmol), N,N-diisopropiletilamina (77 µ?, 0,30 mmol) y HBTU (115 mg, 0,303 mmoi) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 117. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (10:30:60% MeOH/CH2CI2/EtOAc) para dar un sólido amarillo (57 mg, 59%). 1H R N (DMSO-de. 300 MHz) d 8,52 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,37 (1 H, t, J=5,56 Hz), 7,95 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J=2,35, 8,76 Hz), 7,02 (1 H, d, J=0,94 Hz), 6,70 (1 H, d, J=5,46 Hz), 4,51 (1 H, t, J=5,09 Hz), 3,98 (3H, s), 3,50 (2H, q, J=6,22 Hz), 3,35 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1 ,71 (2H, m). Análisis Calculado para Cz^WzSz, C, 60,23; H, 4,63; N, 11 ,71 , S, 13,40. Encontrado: C, 59,01 ; H, 4,70; N, 11 ,13; S, 12,89. Ejemplo 1 9: (ciclopropilmetil)amida del ácido 2-metil-6-{[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de ácido 2-metil-6-{[2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]p¡ridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxilico 117 b (70 mg, 0,166 mmol), (aminometil)ciclopropano (43 µ?, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (58 µ?, 0,33 mmol) y HBTU (94 mg, 0,25 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo pálido (64 mg, 53%). ? RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 8,61 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,49 (1 H, t, J=5,65 Hz), 8,07 ( H, s), 7,99 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,85 ( H, d, J=8,67 Hz), 7,63 ( H, s), 7,37 (1 H, s), 7,36 (1 H, dd, J=2,4, 8,67 Hz), 6,81 (1 H, d, J=5,65 Hz), 4,01 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6,31 Hz), 2,62 (3H, s), 1 ,08 (1 H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m). Análisis Calculado para C2sH22 40_S2. 2(CF2C02H); C, 49,57; H, 3,44; N, 7,97, S, 9,13. Encontrado: C, 48,25; H, 3,48; N, 7,64; S, 8,77. Ejemplo 120: ciclopropilamida del ácido 6-[(2-{[(2S)-2-{metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}t¡eno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-rnetilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 2 a (124 mg, 0,40 mmol) con ciclopropilamida del ácido 6-hidrox¡-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíHco 8 c (119 mg, 0,48 mmol) y Cs2C03 (391 mg, 1,2 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (146 mg, 70%), ? RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,33 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,96 (1H, d, J=2,26 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,17, 8,76 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,27 Hz), 4,30 (1 H, m), 3,84 (2H, m), 3,53 (1 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,27 (3H, s), 2,89 (1 H, m), 2,57 (3H, s), 2,09-1 ,81 (4H, m), 0,72 (2H, m), 0,59 (2H, m). Análisis Calculado para Cz/H^NsC S;-: C, 62,17; H, 5,22; N, 8,06; S, 12,19. Encontrado: C, 60,94; H, 5,34; N, 7,71 ; S, 1 1 ,71. Ejemplo 121: ciclopropilamida del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 a (113 mg, 0,40 mmol) con ciclopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 8 c (1 19 mg, 0,48 mmol) y Cs?C03 (391 mg, 1 ,2 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (130 mg, 66%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,33 Hz), 8,06, 8,00 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=2,35, 8,76 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,27 Hz), 5,07 (1 H, m), 4,38, 4,33 (1 H, s ancho), 4,02-3,92 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2,93-2,87 (1 H, m), 2,57 (3H, s), 2,08-1 ,79 (2H, m), 0,76-0,70 (2H, m), 0,60-0,55 (2H, m). Análisis Calculado para C25H23 3O4S: C, 60,83; H, 4,70; N, 8,51; S, 12,99. Encontrado: C, 57,46; H, 4,80; N, 7,81; S, 13,85. Ejemplo 122(a): 6·[(2-([(23)-2-<G?ß????G?ß???)??GG??€???-1.?]?3G ????}??ß??[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo Este material se preparó por la reacción de 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (85,8 mg, 0,386 mmol) con 7-cloro-2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno(3,2-b]piridina 2 a (100 mg, 0,322 mmol) y CS2CO3 (524 mg, 1 ,61 mmol) de una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón (64 mg, 40%). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), d 8,70 (1 H, d, J=4,90 Hz), 8,51 (1 H, d, J=9,04 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 7,54 (1 H, dd, J=2,17, 8,95 Hz), 6,91 (1 H, d, J=5,46 Hz), 4,47-4,38 (1 H, m), 4,07-3,90 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,72-3,50 (2H, m), 3,42, 3,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,21 -1 ,93 (4H, m).

Ejemplo 122(b): ácido 6-[(2-{t(2S)-2-(metoximetil)pirrolid¡n-1-il]carbon¡l}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la hidrólisis de 6-[(2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tí carboxilato de metilo 122 a (63 mg, 0,13 mmol) con LiOH. H20 (54 mg, 13 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 11 c para dar un sólido blanco (46 mg, 75%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,44 (1 H, d, J=8,85 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,38 (1 H, dd, J=2,45, 9,04 Hz), 6,78 (1 H, d, J=5,84 Hz), 4,35-4,25 (1 H, m), 3,93-3,76 (2H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 3,27, 3,15 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,1 1-1 ,83 (4H, m). Ejemplo 122: 3-hidroxipropilamida del ácido 6-{(2-{[(2S)-2^metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxiJ-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción del ácido 6-[(2-{[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tien carboxílico 121 b (45 mg, 0,093 mmol) con 3-amino-1 -propanol (21 µ?, 0,28 mmol), HBTU (53 mg, 0,14 mmol), y diisopropiletilamina (36 µ?, 0,21 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (44 mg, 88%). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,36 (1 H, t, J=5,46 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7,82 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,33 ( H, dd, J=1 ,70, 8,67 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,27 Hz), 4,51 (1 H, t, J=5, 18 Hz), 4,30 (1 H, m), 3,85 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,09-1 ,83 (4H, m), 1 ,71 (2H, m). Análisis Calculado para C, 60,09; H, 5,42, N, 7,79; S, 11 ,88. Encontrado: C, 57,22; H, 5,72; N, 7,22; S, 11 , 6.

Ejemplo 123(a): 6-[(2^[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piricliri-7. il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo.

Este material se preparó por la reacción de 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3- carboxilato de metilo 11 a (267 mg, 1,20 mmol) con 7-cloro-2- [(3R)-3-metoxipirrolidín- 1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 4 b (297 mg, 1 ,00 mmoi) y Cs2C03 (977 mg, 3,00 mmol) de una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón (480 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-ds, 300 Hz), d 8,58 (1H, d, J=5,46 Hz), 8,39 (1H, d, J=8,85 Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=2,26 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,35, 8,95 Hz), 6,79 (1H, d, J=5,46 Hz), 4,12-3,80 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,68-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,17-1,92 (2H, m). Ejemplo 123(b): ácido 6-[(2-{[{3R)-3-metoxipirrolidin-1-¡l]carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]t¡ofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de 6-[(2-{[(3R 3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 122 a (483 mg, 1,00 mmol) con LiOH. H20 (420 mg, 10,0 mmol) de una manera análoga a al descrita para el ejemplo 11 c. El material en bruto se dejó fluir a través de un relleno de gel de sílice con 10% MeOH/CH2CI2 y la mezcla de productos resultante se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo 123: 2-hídroxietilamida del ácido 6-f(2-(í(3 )-3-metox¡p¡rrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipiffolidin-1-¡l]rarbonil}t¡eno[3,2-b^ carboxílico 123 b (130 mg, 0,278 mmol) con etanolamina (84 µ?, 1 ,39 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,15 mi, 0,83 mmol), y HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (40 mg, 28%). 1H RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 8,58 ( H, d, J=5,27 Hz), 8,33 (1 H, t, J=5,56 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,86 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,26, 8,85 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,46 Hz), 4,76 (1 H, s ancho), 4,13-3,81 (3H, m), 3,67-3,50 (4H, m), 3,43-3,32 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,18-1 ,94 (2H, m). Análisis Calculado para Czs^s aOsSí: C, 58,69; H, 4,93; N, 8,21 ; S, 12,54. Encontrado: C, 56,56; H, 5,01; N, 7,62; S, 11 ,67. Ejemplo 124: 3-hidroxipropilamida del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidln-1-il]carbonil}t¡enot3,2-b]pirldfn-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíl¡co.

Este material se preparó por la reacción del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxilico 123 b (130 mg, 0,278 mmol) con 3-amino-1 -propanol (106 µ?, 1,39 mmol), N.N-diisopropiletilamina (0,15 mi, 0,83 mmol), y HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (34 mg, 23%). ? RMN (DMS0-d6, 300 MHz) S 8,58 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,36 (1 H, t, J=5,65 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,07 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,07, 8,85 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,27 Hz), 4,51 ( H, t, J=5,18 Hz), 4,13-3,82 (3H, m), 3,62 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,39-3,30 (2H, m), 3,27, 3,2 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,18-1 ,93 (2H, m), 1 ,71 (2H, quíntete, J=6,6 Hz). Análisis Calculado para C26HZ7 305S2. HCI: C, 55,56; H, 5,02; N, 7,48; S, 1 1 ,41. Encontrado: C, 53,38; H, 4,96; N, 7,09; S, 10,83. Ejemplo 125: (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-íl]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíHco.

Este material se preparó por la reacción del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3^ carboxílico 123 b (130 mg, 0,278 mmol) con (aminometil)ciclopropano (120 µ?, 1 ,39 mmol), diisopropiletilamina (0,15 mi, 0,83 mmol), y HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (42 mg, 24%). 1H RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 8,61 (1 H, d, J=5,56 Hz), 8,49 (1H, t, J=5,56 Hz), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,59 Hz), 7,34 (1 H, dd, J=2,27, 8,84 Hz), 6,79 (1 H, d, J=5,56 Hz), 4,11-3,80 (3H, m), 3,70-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6,19 Hz), 2,62 (3H, s), 2,18-1 ,91 (2H, m), 1 ,08 (1 H, m), 0,47 (2H, m), 0,26 (2H, m) Análisis Calculado para C27H27N304S2. 2(CF2C02H): C, 49,66; H, 3,90; N, 5,60; S, 8,55. Encontrado: C, 49,29; H, 4,03; N, 5,64; S, 8,59 Ejemplo 126(a): ácido 6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico Este material se preparó a partir de la reacción de 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (283 mg, 1 ,00 mmol) con 7-cloro-2- [(R)-3-hidrox¡pirrol¡d¡na-1-rarbonil]tieno[3,2-b]piridina 4 a y Cs2C03 (977 mg, 3,00 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1. El producto en bruto se hizo reaccionar a continuación con UOH. H20 (227 mg, 5,4 mmol) de una manera similar a la descrita para el ejemplo 11 c para dar un sólido amarillo (202 mg, 45%). 'H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,31 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,84 Hz), 8,14, 8,07 (1 H, s), 8,00 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J=2,40, 8,97 Hz), 6,78 (1 H, d, J=5,56 Hz), 4,38, 4,33 (1H, s ancho), 4,01-3,91 (1H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 3,49-3,22 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,07-1 ,79 (2H, m). Ejemplo 126: (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrol¡din-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]*2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíííco Este material se preparó por la reacción del ácido 6-[(2-H(3R)-3-hidroxipiTOlidin-1-il]carbon¡l}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 126 a (65 mg, 0,14 mmol) con (aminometil)ciclopropano (37 µ?, 0,43 mmol), diisopropiietilamina (50 µ?, 0,29 mmol), y HBTU (81 mg, 0,22 mmol) de una manera similar previamente descrita para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo pálido (47 mg, 46%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,60 (1H, d, J=5(56 Hz), 8,49 (1H, t, J=5,68 Hz), 8,07, 8,01 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=2,27 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,59 Hz), 7,34 (1H, dd, J=2,27, 8,84 Hz), 6,78 (1H, d, J=5,31 Hz), 4,38, 4,33 (0,5H, s ancho), 4,01-3,93 (3H, m), 3,67-3,47 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=6,19 Hz), 2,62 (3H, s), 2,07-1 ,81 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m), Análisis Calculado para C26H25N304S2. 2(CF2C02H): C, 49,72; H, 3,77; N, 5,86; S, 8,95. Encontrado: C, 49,52; H, 3,71; N, 5,83; S, 8,92.

Ejemplo 127: ciclopropilamida del ácido 6-{[2-(azetidin-1-il-carbonil)tieno[3,2- b]piridin-7-il]oxi}2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 2-(azetidin-1-il-carbonil)-7- clorotieno[3,2-b]piridina 25 a (90 mg, 0,36 mmol) con ciclopropilamida del ácido 6- hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíl¡co 8 c (106 mg, 0,43 mmol) y CS2CO3 (349 mg, 1 ,07 mmol) de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (106 mg, 47%). 1H RMN (DMSO-de. 300 MHz), d 8,58 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,45 (1 H, d, J=3,77 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,07 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,17, 8,95 Hz), 6,75 (1H, d, J=5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J=7,35 Hz), 4,10 (2H, t, J=7,72 Hz), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,34 (2H, m), 0,73 (2H, m), 0,58 (2H, m). Análisis Calculado para C24H21N303S2. 1 ,5 (CF3C02H): C, 51 ,10; H, 3,57; N, 6,62; S, 10,11: Encontrado: C, 51 ,40; H, 3,95; N, 6,85; S, 10,29. Ejemplo 128: metilamida del ácido (6-{{2-[4^hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-cloro-2-[4-(hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-ii]tieno[3,2-b]piridina (113 mg, 0,4 mmol) con metilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíüco 1 d (111 mg, 0,5 mmol) y CS2CO3 (6511 mg, 2 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar un Sólido amarillo (99 mg, 53%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,56 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,29 (1 H, q, J=4,5 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J=2,2, 8,7 Hz). 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 5,45 (1 H, s ancho), 4,60 (2H, s), 2,83 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s).

Análisis Calculado para C22H,7N303S3. 0,3 CH3OH. 0,2 EtOAc: C, 56,07; H, 4,03; N, 8,49; S, 19,44. Encontrado: C, 56,05; H, 4,08; N, 8,43; S, 19,47. Ejemplo 129: ciclopropilamida del ácido (6-({2-[4-(hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar (2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-4-il]metanol (124 mg, 0,5 mmol) con ciclopropilamida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxílico 8 c (1 13 mg, 0,4 mmol) y Cs2C03 (391 mg, 1 ,2 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (86 mg, 44%). H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 8,56 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J=4,3 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,34 ( H, dd, J=2,2 Hz, 8,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,4 Hz), 4,60 (2H, d, J=4,9 Hz), 2,96-2,85 (1 H, m), 2,57 (3H, S), 0,78-0,67 (2H, m), 0,62-0,53 (2H, m). Análisis Calculado para C24H,9N303S3. 1 ,2 H20: C, 55,94; H, 4,19; N, 8,16; S, 18,67: Encontrado: C, 55,85; H, 4,19; N, 7,95; S, 19,01. Ejemplo 130(a): (ciclopropilmetil)amina del ácido 6-hidroxi-2-metil-1 -benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó por la reacción de acetato de 3-(clorocarbonil)-2-metil-1-benzotien-6-ilo en bruto (650 mg, 2,42 mmol (teórico)) con (aminometil)ciclopropano (1 ,2 mi, 13,8 mmol) y N,N-d¡isopropiletilamina (0,5 mi, 2,9 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 8 c. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (25-50% EtOAc/hexanos) para dar un vidrio amarillo (475 mg, 72%). 1H RMN d 9,56 (1 H, s), 8,31 (1 H, t, J=5,56 Hz), 7,52 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,18 (1 H, d, J=2,07 Hz), 6,84 (1 H, dd, J=2,26, 8,67 Hz), 3,16 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1 ,05 (1 H, m), 0,44 (2H, m), 0,24 (2H, m).

Ejemplo 130: (ciclopropilmetil)amida del ácido (6-<{2-[4-<hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar [2-(7-clorotieno(3,2-b]pirid/n-2-il)-l ,3-tiazol-4-il]metanol (85 mg, 0,30 mmol) con (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxíl¡co 130 a (94 mg, 0,36 mmol) y Cs2C03 (195 mg, 0,60 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (57 mg, 25%). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,56 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,49 (1 H, t, J=5,75 Hz), 8, 17 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,84 (1 H, d, J=8,67 Hz), 7,65 (1 H, s). 7,36 (1 H, dd, J=2,35, 8,76 Hz), 6,80 ( H, d, J=5,46 Hz), 4,60 (2H, s), 3,20 (2H, t, J=6,22 Hz), 2,62 (3H, s), 1 ,07 (1 H, m), 0,47 (2H, m), 0,26 (2H, m). Análisis Calculado para 2(CF3C02H): C, 47,34; H, 3,15; N, 5,71 ; S, 13,08. Encontrado: C, 46,72; H, 3,15; N, 5,71 ; S, 12,92. Ejemplo 131 : (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-{[2-(azetidin-1-il-carbonil)t¡eno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 2-(azetidin-1 -il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a (88 mg, 0,35 mmol) con (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-hidroxi-2-metil-1 -benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 130 a ( 0 mg, 0,42 mmol) y Cs2C03 (228 mg, 0,70 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (90 mg, 54%). 1H RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 8,58 (1 H, d, J=5,46 HZ), 8,49 ( H, t, J=5,46 Hz), 7,96 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=2,35, 8,76 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J=7,72 Hz), 4, 10 (2H, t, J=7,82 Hz), 3,20 (2H, t, J=6.31 Hz), 2,62 (3H, s), 2,35 (2H, m), 1 ,07 (1 H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m). Análisis Calculado para ^H^C S^ C, 62,87; ?, 4,85; ?, 8,80; S, 13,43. Encontrado: C, 62,58; ?, 4,90; ?, 8,66; S, 13,33. Ejemplo 132: (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-[(2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin- -il]carbonit}tieno(3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 2 a (93 mg, 0,30 mmol), (ciclopropilmetil)amida del ácido 6-hidroxi-2-metilbenzo[b]t¡ofeno-3-carboxílico 130 a (94 mg, 0,36 mmol) y Cs2C03 (195 mg, 0,60 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (33 mg, 18%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,64 (1 H, d, J=5,46 Hz), 8,51 (1 H, t, J=5,65 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,85 Hz), 7,36 (1 H, dd, J=2,26, 8,85 Hz), 6,83 (1H, d, J=5,46 Hz), 4,30 (1 H, m), 3,85 (2H, m), 3,53 (1 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,27 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1 ,97 (2H, m), 1 ,90 (2H, m), 1 ,07 (1 H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m). Análisis Calculado para C2sH29N304S2. 1 ,5 (HCI): C, 56,96; H, 5,21 ; N, 7, 12; S, 10,86. Encontrado: C, 56,05; H, 5,44; N, 7,09; S, 10,68. Ejemplo 133(a): ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[3,2-b]tiofeno-3-carboxíllco.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-clorot¡eno[3,2-b]p¡rid¡na (170 mg, 1 ,0 mmol) con 6- idroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (267 mg, 1,2 mmol) y Cs2C03 (488 mg, 1 ,5 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1. La cromatografía en gel de sílice (10% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título en forma de aceite marrón viscoso (39 mg, 27%). ? RMN (DMSO-de, 300 MHz) ó 8,47 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,41 (1 H, d, J=8,85 Hz), 8,11 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,93 (1 H, d, J=2,07 Hz), 7,55 (1 H, d, J=7,55 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=2,26, 8,85 Hz); 6,64 (1 H, d, J=5,27 Hz), 2,77 (3H, s). Ejemplo 133: (2-morfolin-4-il)etilamida del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de la reacción del ácido 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxüico 133 a (93 mg, 0,27 mmol) con 4-(2-aminoetil)morfolina (0,12 mi, 0,82 mmol), diisopropiletiiamina (0,10 mi, 0,55 mmol), y HBTU (155 mg, 0,41 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 117 para dar un sólido blanco cristalino (35 mg, 28%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,51 (1 H, d, J=5,27 Hz), 8,28 (1 H, t, J=5,37 Hz), 8,15 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=2,26 Hz), 7,94 (1 H, d, J=8,48 Hz), 7,59 (1 H, d, J=5,46 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,26, 8,85 Hz), 6,64 (1 H, d, J=5,27 Hz), 3,58 (4H, t, J=4,33 Hz), 3,42 (2H, q, J=6,09 Hz), 3,32 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,52-2,39 (4H, m). Análisis Calculado para C23H23 303S2: C, 60,90; H, 5,11 ; N, 9,26; S, 14,4. Encontrado: C, 61 ,12; H, 5,16; N, 9,16; S, 14,02. Ejemplo 134(a): 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno.

Este material se preparó a partir de 6-metoxibenzo[b]tiofeno 1 a (2,63 g, 16 mmol) por tratamiento con n-BuLi y yoduro de etilo (7,80 g, 50 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 b para dar un sólido blanco (2,78 g, 90%). 1H RMN (DMSO-d6) S 7,58 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,02 (1H, s), 6,92 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1 ,27 (3H, t, J=7,5 Hz).

Análisis Calculado para CnH12OS: C, 68,71 ; H, 6.29; S, 16,68. Encontrado: C, 68,50; H, 6,21 ; S, 16,93. Ejemplo 134(b): 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno Este material se preparó a partir de 2-etil-6-metoxibenzo[b]tiofeno 134 a (2,30 g, 12 mmol) por tratamiento con BBr3 de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido blanco (1 ,75 g, 82%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9,43 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,95 (1 H, s). 6,78 (1 H, dd, J=2,2, 8,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1 ,26 (3H, t, J=7,5 Hz). Ejemplo 134(c): 6-acetoxi-2-etilbenzo[b]tiofeno.

Este material se preparó por tratamiento de 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno 134 b (1 ,60 g, 9 mmol) con cloruro de acetilo (1 mi, 1 , 10 g, 14 mmol) y Et3N (2 mi, 1 ,45 g, 14 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 8 b para dar un sólido blanco (2,93 g, 93%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7,72 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,08 (1 H, dd, J=2,2, 8,5 Hz), 2,89 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1 ,29 (3H, t, J=7,5 Hz), Análisis Calculado para Ci2H1202S: C, 65,43; H, 5,49; S, 14,56. Encontrado: C, 65,64; H, 5,61 ; S, 14,49. Ejemplo 134(d): metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico Este material se preparó a partir de 6-acetoxi-2-etilbenzo[b]tiofeno 134 c (1 ,77 g, 8 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en presencia de AlC seguido de tratamiento con metilamina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido amarillo pálido (1 ,55 g, 82%). ? RMN (DMSO-d6) d 9.57 (1 H. s). 8,15 (1 H, q, J=4,5 Hz). 7,48 (1 H, d. J=8,6 Hz), 7, 19 (1 H, d. J=2,3 Hz), 5,84 (1 H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 2,90 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,78 (3H, d, J=4,5 Hz), 1 ,22 (3H, t, J=7,5 Hz). Análisis Calculado para C,2H13N02S: C, 61 ,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63. Encontrado: C, 61 ,11 ; H, 5,68; N, 5,88; S, 13,41. Ejemplo 134: metilamida del ácido 2-etil-6-{[2- 1-metil-1 H-imidazol-2-il)tienot3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxíl¡co.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-cloro-2-(1-metil- H-imidazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 1 e (87 mg, 0,35 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidrox¡benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 134 d (99 mg, 0,42 mmol) y Cs2C03 (342 mg, 1 ,05 mmol) de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (89 mg, 37%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,52 (1 H, d, J=5,56 Hz), 8,33 (1 H, m), 7,98 (1 H, d, J=2,27 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J=8,59 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J=2,27, 8,84 Hz), 7,02 (1 H, S), 6,97 ( H, d, J=5,31 Hz), 3,98 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7,58 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,80 Hz), 1 ,28 (3H, t, J=7,58 Hz). Análisis Calculado para C23H2oN4OzS2. 2(CF2C02H): C, 47,93; H, 3,28; N, 8,28; S, 9,48. Encontrado: C, 47,63; H, 3,24; N, 8,14; S, 9,29. Ejemplo 135: metilamida del ácido 2-etil-6-[(2- [(3R)-3-metoxipirrolidin-1- ¡l]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 4 b (74 mg, 0,25 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxibenzo(b]tiofeno-3-carboxílico 134 d (71 mg, 0,30 mmol) y Cs2C03 (244 mg, 0,75 mmol) de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (34 mg, 19%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), S 8,59 (1 H, d, J=5,31 Hz), 8,33 (1 H, q, J=4,46 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,99 ( H, d, J=2,27 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,84 Hz), 7,34 (1 H, dd, J=2,27, 8,84 Hz), 6,76 (1 H, d, J=5,56 Hz), 4,08-3,83 (3H, m), 3,67-3,48 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7,49 Hz), 2.83 (3H, d, J=4,55 Hz), 2, 16-1 ,95 (2H, m), 1 ,28 (3H, t, J=7,58 Hz). Análisis Calculado para C2sH25N 0¿S2- 1 ,25 (CH3C02H). C, 51 ,76; H, 4,15; N, 6,58; S, 10,05. Encontrado: C, 51 ,24; H, 4,23; N, 6,55; S, 10,05. Ejemplo 136: metilamida del ácido 2-etil-6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-cloro-2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 4 a (71 mg, 0,25 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxíiico 134 d (71 mg, 0,30 mmol) y Cs2C03 (244 mg, 0,75 mmol) de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón claro (76 mg, 63%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), d 8,58 (1 H, d, J=5,56 Hz), 8,32 (1 H, q, J=4,38 Hz), 8,07, 8,00 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J=2t27 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,84 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=2,27, 8,59 Hz), 6,75 (1 H, d, J=5,31 Hz), 4,38, 4,33 (1 H, s ancho), 4,01-3,93 (2H, m), 3,67-3,45 (3H, m), 3,00 (2H, t, J=7,49 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,55 Hz), 2,06-1 ,80 (2H, m), 1 ,28 (3H, t, J=7,58 Hz). Análisis Calculado para C24H23 3O S2: C, 59,86; H, 4,81 ; N, 8,73; S, 13,32. Encontrado: C, 58,63; H, 4,78; N, 8,46; S, 13,33.

Ejemplo 137: metilamida del ácido 2-etil-6-{(2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonii}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]benzo(b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 7-cioro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina 2 a (155 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 134 d (141 mg, 0,60 mmol) y Cs2C03 (488 mg, 1 ,5 mmol) de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (25 mg, 10%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz), d 8,59 (1 H, d, J=5,56 Hz), 8,33 (1 H, d, J=4,55 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J=2,02 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,59 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=2,27, 8,84 Hz), 6,77 (1 H, d, J=5,56 Hz), 4,31 (1 H, s ancho), 3,90-3,81 (2H, m), 3,37-3,15 (2H, s), 3,37 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7,41 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,55 Hz), 2,09-1 ,84 (4H, m), 1 ,28 (3H, t, J=7,58 Hz). Análisis Calculado para CzeH^NsC^. 1 ,75 (HCI): C, 54,46; H, 5,05; N, 7,33; S, 1 ,18. Encontrado: C, 54,50; H, 5,19; N, 7,30; S, 1 1 ,22. Ejemplo 138: metilamida del ácido 6-{t2-<azetidin-1-ilcarbonll)tieno[3,2-b3piridin-7-il]oxi}-2-etilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó haciendo reaccionar 2-(azetidin-1-ilcarbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina 25 a (97 mg, 0,40 mmol) con metilamida del ácido 2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico 134 d (113 mg, 0,48 mmol) y Cs2C03 (391 mg, 1 ,2 mmol) de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (120 mg, 52%). ? RMN (DMSO-d6. 300 MHz), S 8,59 (1 H, d, J=5,67 Hz), 8,31 (1 H, m), 7,98 (1 H, d, J=2,27 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J=8,69 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=1 ,51 , 8,69 Hz), 6,76 (1 H, d, J=5,29 Hz), 4,62 (1 H, t, J=7,37 Hz), 4, 11 (2H, t, J=7,37 Hz), 3,00 (2H, q, J=7,55 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,53 Hz), 2,35 (2H, m), 1 ,28 (3H, t, J=7,55 Hz). Análisis Calculado para CF3C02H: C, 53,09; H, 3,92; N, 7,43; S, 11 ,34, Encontrado: C, 52,58; H, 3,80; N, 7,26; S, 1 1 ,12. Ejemplo 139(a): 7-cloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina Este material se preparó a partir de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1 ,69 g, 10 mmol) por tratamiento con n-Buü y yodometano (2 mi, 4,56 g, 32 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 b para dar un sólido amarillo pálido de bajo punto de fusión (1 ,48 g, 81 %). 1H RMN (DMSO-de): d 8,56 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,48 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,38 (1 H, s), 2,65 (3H, s), Análisis Calculado para C8H6NSCI: C, 52.32; H, 3,29; N, 7,63; S 17,46; Cl, 19,30. Encontrado: C, 52,13; H, 3,36; N, 7,86; S, 17,44; Cl, 19,20. Ejemplo 139(b): 2-metll-6-(2-met¡ltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-benzo[b]tíofeno-3-carboxilato de metilo.

Este material se preparó por la reacción de 7-cloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina 139 a (1 ,29 g, 7 mmol) con 6-hidroxi-2-metilbenzo(b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 11 a (2,18 g, 9,8 mmol) y Cs2C03 (6,51 g, 20 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido amarillo (1 ,91 g, 74%). 1H RMN (CDCI3) d 8,43 (1 H, d, J=5,4 Hz), 8,37 (1 H, d, J=9,0 Hz), 7,97 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,2, 9,0 Hz), 7,30 (1 H, s), 6,63 (1 H, d, J=5,4 Hz), 3,91 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,61 (3H, s). Análisis Calculado para Ci9H15 302S. 0,1 CH2CI2: C, 60,70; H, 4,05; N, 3,71 ; S; 16,97. Encontrado: C, 60,71 ; H, 4,17; N, 3,60; S, 17,11. Ejemplo 139(c): ácido 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7Hloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-t>]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 139 b (1 ,80 g, 4,8 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 1 c para dar un sólido amarillo (1 ,41 g, 82%). ? N (D SO-de) d 13.08 (1 H, s ancho), 8,45 ( H, d, J=5,5 Hz), 8,43 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J=2,4 Hz), 7,35 (1 H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,32 (1 H, s), 6,66 (1H, d, J=5,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,62 (3H, s). Análisis Calculado para Ci8H13N03S2. 0,5 H20: C, 59,32; H, 3,87; N, 3,84; S, 17,60. Encontrado: C, 59,31 ; H, 3,74; N, 3,79; S, 17,49. Ejemplo 139(d): cloruro de 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridín-7-iloxi)benzo(b]tiofeno-3-carbonilo.

Este material se preparó a partir de ácido 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 139 c (1 ,34 g, 3,8 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo (1ml, 1 ,63 g, 13,7 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido naranja (1 ,37 g, 97%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8,74 (1 H, d, J=6,6 Hz), 8,50 (1 H, d, J=9,0 Hz), 8,12 (1 H, d, J=2,4 Hz), 7,60 (1 H, s), 7,48 ( H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 7,05 (1 H, d, J=6,6 Hz), 2,83 (3H, s), 2,75 (3H, s). Análisis Calculado para Ci8H12NOS2CI. 0,9 HCI: C, 50,69; H, 3,57; N, 3,28; S, 15,04; Cl, 15,79. Encontrado: C, 50,64; H, 3,56; N, 3,22; S, 14,98; Cl, 15,65.

Ejemplo 139: (2-mor†olin-4-il-etil)amida del ácido 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ilox¡)benzo[b]tiofeno-3-carbonilo 139 d (1 12 mg, 0,3 mmol) y 2-(morfolin-4-il)etilamina (157 mg, 1 ,2 mmol) de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108 para dar un sólido amarillo (105 mg, 75%). ? RMN (DMSO-d6) d 8,44 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,29 (1 H, t, J=4,8 Hz), 7,94 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,30 (1 H, dd, J=2,3, 8,7 Hz), 6,60 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,60 (4H, t, J=4,2 Hz), 3,45 (2H, dt, J=4,8, 6,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,55-2,41 (6H, m). Análisis Calculado para C24H25 3O3S2: C. 61 ,64; H, 5,39; N, 8,99; S, 13,71. Encontrado; C, 61 ,34; H, 5,49; N, 8,90; S, 13,68. Ejemplo 140: (3-morfol¡n-4-il-propil)amida del ácido 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico.

Este material se preparó a partir de cloruro de 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carbonilo 139 d (112 mg, 0,3 mmol) y 3-(morfolin-4-il)propilamina (175 mg, 1 ,2 mmol) de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108 para dar un sólido amarillo (64 mg, 44%). H RMN (DMSO-d6) d 8,43 (1 H, d, J=5,5 Hz), 8,38 (1 H, t, J=5,3 Hz), 7,91 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,28 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J=5,5 Hz), 3,56 (4H, t, J=4,3 Hz), 3,33 (2H, dt, J=5,3, 6,8 Hz), 2,61 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,42-2,31 (6H, m), 1 ,72 (2H, tt, J=6,8, 7,0 Hz).

Análisis Calculado para C25H27 3O3S2. 0, 1 CH2CI2: C. 61 ,51 ; H, 5,59; N, 8,57; S, 13,08. Encontrado: C, 61 ,53; H, 5,55; N, 8,25; S, 13,08. Los compuestos ejemplares descritos anteriormente se pueden ensayar para ver su actividad usando los ensayos descritos a continuación. ENSAYO BIOLOGICO; ENSAYOS ENZIMATICOS La estimulación de la proliferación celular por los factores de crecimiento tales como VEFG, FGF, y otros depende de su inducción de la autofosforilación de cada una de sus respectivas tirosina quinasas del receptor. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de la proteína quinasa para bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con su capacidad de bloquear la autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de la proteína quinasa de los compuestos, se idearon las siguientes construcciones. Construcción de VEGF-R2 para ensayo: Esta construcción determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la tirosina quinasa. Una construcción (VEGF-R2A50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF-R2) que carece de los 50 restos centrales de los 68 restos del dominio de inserción de la quinasa se expresó en un sistema celular de baculovirus/insecto. De los 1356 restos de la longitud total del VEGF-R2, el VEGF-R2A50 contiene los restos 806-939 y 990-1 171, y también una mutación puntual (E990V) dentro del dominio de inserción de la quinasa con relación al VEGF-R2 de tipo natural. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una concentración 4 µ? en presencia de ATP 3 mM y MgCI2 40 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contiene glicerol al 5% y DTT 5 mM, a 4°C durante 2 h. Después de la autofosforilación, se ha mostrado que esta construcción posee actividad catalítica esencialmente equivalente a la construcción del dominio de quinasa autofosforilada de tipo natural. Véase Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998). Construcción de FGF-R1 para ensayo: El dominio de quinasa intracelular de FGF-R1 humano se expresó usando el sistema del vector de expresión de baculovirus comenzando en el resto de metionina endógena 456 hasta el glutamato 766, según el sistema de numeración de restos de Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996). Además, la construcción tiene también las siguientes 3 substituciones de aminoácidos: L457V, C488A, y C584S. Ensayo de VEGF-R2 Ensayo Espectrofotométrico acoplado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene piruvato quinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH). La oxidación de NADH se controló siguiendo la disminución de absorbancia a 340 nm {e^o- 6,22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para el VEGF-R2A50 fosforiiado (Indicado como FLVK-P en las tablas a continuación) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µ?; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; ???(? ? ) 5, 1 mM; ATP 1 mM; y MgCI2 25 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Las condiciones de ensayo para el VEGF-R2A50 sin fosforilar (indicado como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µ?; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; P0IKE4Y1) 20 mM; ATP 3 Mm; y MgCI2 60 mM y MnCI2 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5; Los ensayos se iniciaron con 5 a 40 nM de enzima. Los valores K¡ se determinaron midiendo la actividad de la enzima en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibición a 50 nm (% de inhibición @ 50 nm) se determinó por análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados de la absorbancia en función del tiempo. Las inhibiciones de unión se ajustaron a la ecuación descrita por Morrison. Los datos se analizaron usando el software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph. Ensayo de FGF-R El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se describe anteriormente para VEGF-R2 excepto por los siguientes cambios en la concentración; FGF-R= 50 nM, ATP= 2 mM, y poli(E4Yi )= 15 mM. Ensayo de la proliferación de HUVEC+VEGF Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación simulada del factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical humana ("HUVEC"). Se descongelaron células HUVEC (pasaje 3-4, Clonetics, Corp) en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. Se añadió medio EGM2 de nueva aportación a los matraces 24 horas más tarde. Cuatro o cinco días más tarde, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS ), 60 µg ml de suplemento de crecimiento celular endotelial (ECGS), y 0, 1 mg/ml de heparina). Se usaron células HUVEC de crecimiento exponencial en los experimentos siguientes. Se colocaron de diez a doce mil células HUVEC en placas de 96 pocilios en 100 µ? de rico medio de cultivo (descrito anteriormente). Se dejó que se agregaran las células durante 24 horas en este medio. A continuación se retiró el medio por aspiración y se añadió en cada pocilio 105 µ? de medio de inanición (F12K+ 1 % FBS). Después de 24 horas, se añadió en cada pocilio de tratamiento 15 µ? del agente de ensayo disuelto en DMSO al 1 % en medio de inanición o este vehículo solo; la concentración final de DMSO fue 0,1 %. Una hora más tarde, se añadieron 30 ,ul de VEGF (30 ng/ml) en medio de inanición a todos los pocilios excepto a los que contenían controles sin tratar; la concentración final de DMSO fue 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantificó 72 horas más tarde por reducción del colorante MTT, momento en el que las células se expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp). La reducción del colorante se paró por adición de una disolución de detención (Promega Corp.) y se determinó la absorbancia a 595 nm en un lector espectrofotométrico de placas de 96 pocilios. Ensayo de PK de ratón La farmacocinética (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones se analizó usando el siguiente experimento. Los compuestos de ensayo se formularon en forma de suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400: H20 acidificada). Esta disolución se administró oralmente (p.o.) e intraperitonealmente (i.p.) a 50 mg/kg a dos grupos (n=4) distintos de ratones hembra B6. Se recogieron muestras de sangre vía un sangrado orbital en los siguientes momentos: 0 horas (predosis); 0,5 h, 1 ,0 h, 2,0 h y 4,0 posdosis. Se obtuvo plasma de cada muestra por centrifugación a 2500 rpm durante 5 min. El compuesto de ensayo se extrajo del plasma por un método de precipitación de la proteína orgánica. Para cada tiempo de sangrado se combinaron 50 µ? de plasma con 1 ,0 mi de acetonitrilo, se sometieron a vórtice durante 2 min, y a continuación se centrifugaron a 4000 rpm durante 15 min para precipitar la proteína y extraer el compuesto de ensayo. A continuación, el acetonitrilo sobrenadante (el extracto que contiene el compuesto de ensayo) se vertió en nuevos tubos de ensayo y se evaporó sobre una placa caliente (25°C) bajo una corriente de N2 gaseoso. A cada tubo que contiene el extracto de compuesto de ensayo seco se añadieron 125 µ? de fase móvil (60:40, NH4H2P04 0,025 M + 2,5 ml/l de TEA:acetonitrilo). El compuesto de ensayo se resuspendió en una fase móvil sometiéndolo a vórtice y se retiró más proteína por centrifugación a 4000 rpm durante 5 min. Cada muestra se vertió en un vial para HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en un HPLC Hewlett Packard serie 1100 con detección de UV. De cada muestra, se inyectaron 95 µ? en una columna de 150 x 3,2 mm C-18 de fase inversa Phenomenex-Prodigy y se eluyó con gradiente de acetonitrilo 45-50% durante 10 minutos. Las concentraciones ^g/ml) en plasma del compuesto de ensayo se determinaron por una comparación con la curva estándar (área de pico frente a concentración g/ml) usando concentraciones conocidas de compuesto de ensayo extraído de muestras de plasma de la manera descrita anteriormente. Junto con los estándares y los desconocidos, se realizaron tres grupos (n=4) de controles de calidad (0,25 µ?/???, 1 ,5 ng/ml, y 7,5 µ9 ???) para asegurar la consistencia del análisis. La curva estándar tenía un R2>0,99 y las controles de calidad estaban todos dentro del 10% de sus valores esperados. Las muestras de ensayo cuantificadas se representaron para la observación visual usando software Kalidagraph y sus parámetros farmacocinéticos se determinaron usando el software WIN NONLIN. Ensayo de microsoma de hígado humano (HLM) Se midió el metabolismo del compuesto en microsomas de hígado humano por procedimientos de ensayo analítico de LC S (cromatografía de líquidos- espectrometría de masas) como sigue. Primero, se descongelaron los microsomas de hígado humano (HLM) y se diluyeron hasta 5 mg/ml con tampón de fosfato de potasio (KP04) 100 m . Se preincubaron apropiadas cantidades de tampón de KP0 , disolución regenerante de NADPH (que contiene B-NADP, glucosa-6-fosfato, deshldrogenasa de glucosa-6-fosfato, y MgCI2), y HLM en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37°C durante 10 min (3 tubos por cada compuesto de ensayo-triplicado). Se añadió compuesto de ensayo (5 µ? final) a cada tubo para iniciar la reacción y se mezcló por suave vórtice, seguido de incubación a 37°C. A t=0, y 2 h, se retiró una muestra de 250 µ? de cada tubo de incubación para separar los tubos de vidrio de 12 x 75 mm que contienen 1 mi de acetonitrilo enfriado con hielo con reserpina 0,05 µ?. Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm durante 20 min para precipitar proteínas y sal (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, n° 634). Se transfirió el sobrenadante a nuevos tubos de vidrio de 12 x 75 mm y se evaporó por medio de un evaporador centrífugo a vacío Speed-Vac. Las muestras se reconstituyeron en 200 µ? de 0,1 % ácido formico/acetonitrHo (90/10) y se sometieron a vórtice vigorosamente para disolverlas. Las muestras se transfirieron a continuación a tubos de microcentrífuga separados y se centrifugaron a 14000x g durante 10 min (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para cada réplica (n° 1-3) en cada punto de tiempo (0 y 2 h), se combinó una muestra alícuota de cada compuesto de ensayo en un único vial para HPLC (6 muestras en total) para el análisis por LCMS, que se describe a continuación. Las muestras de compuesto combinadas se inyectaron en el sistema de LCMS, compuesto de un HPLC Hewlett-Packard HP1100 con dispositivo de diodos y un espectrómetro cuadrupolar de masas triple Micromass Quattro II que funciona en el modo SIR de electroespray positivo (programado para barrer específicamente para ver el ion molecular de cada compuesto de ensayo). Cada pico de compuesto de ensayo se integró para cada punto de tiempo. Para cada compuesto, se promedió el área del pico en cada punto de tiempo (n=3), y este área de pico media a las 2 h se dividió entre el área de pico promedio para el tiempo 0 horas, para obtener el porcentaje de compuesto de ensayo que quedaba a las 2 h. Ensayo de la fosforilación de KDR(VEGFR2) en células PAE-KDR Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la autofosforilación del DR en células endoteliales de aorta porcina (PAE)-KDR. Se usaron en este ensayo células PAE que sobreexpresan el KDR humano. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) y 400 µg ml de G418. Se sembraron treinta mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 75 µ? de medio de cultivo y se dejó que se agregaran durante 6 horas a 37°C. Las células se expusieron a continuación al medio de inanición (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1%) durante 16 horas. Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10 µ? de un agente de ensayo en DMSO al 5% en medio de inanición a los pocilios de ensayo y se añadieron 10 µ? del vehículo (DMSO al 5% en medio de inanición) a los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue 0,5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y a continuación se estimularon las células con 500 ng/ml de VEGF (comercialmente disponible del sistema de R&D) en presencia de Na3V04 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con a3V04 1 mM en HBSS y se sometieron a lisis añadiendo 50 µ? por pocilio de tampón de lisis. Se añadieron a continuación a cada pocilio cien µ? de tampón de dilución y el lisado de células diluidas se transfirió a una placa de 96 pocilios revestida de cabra anti-ratón (disponible comercialmente de Pierce) que estaba prerevestida con anticuerpo Anti-flk-1 C-20 anti-humano de ratón (disponible comercialmente de Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1 % en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (disponible comercialmente de Santa Cruz) y se añadió a la placa para una incubación de 30 minutos. Las placas se lavaron de nuevo y se añadió substrato de peroxidasa TMB (disponible comercialmente de Kirkegaard & Perry) para una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien µ? de H2S04 0,09 N a cada pocilio de las placas de 96 pocilios para parar la reacción. Se verificó el estado de la fosforilación por lectura en el espectrofotómetro a 450 nm. Los valores IC50 se calcularon por ajuste de la curva usando un análisis de cuatro parámetros. Ensayo de la fosforilación de PAE-PDGFRp en células PAE-PDGFRB.

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de PDGFRp en células endoteliales de aorta porcina (PAE)-PDGFRp. Se usaron en este ensayo células PAE que sobreexpresan el PDGFRp humano. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) y 400 µg/m de G418. Se sembraron veinte mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 50 µ? de medio de cultivo y se dejó que se agregaran durante 6 horas a 37°C. Las células se expusieron a continuación al medio de inanición (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1 %) durante 16 horas. Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10 µ? de un agente de ensayo en DIVISO al 5% en medio de inanición a los pocilios de ensayo y se añadieran 10 µ? del vehículo (DMSO al 5% en medio de inanición) a los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue 0,5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y a continuación se estimularon las células con 1 µ?}?p\\ de PDGF-BB (Sistema de R&D) en presencia de Na3V04 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3vO4 1 mM en HBSS y se sometieron a lisis añadiendo 50 µ? por pocilio de tampón de lisis. Se añadieron a continuación a cada pocilio cien µ? de tampón de dilución y el lisado de células diluidas se transfirió a una placa de 96 pocilios revestida de cabra anti-ratón (disponible comercialmente de Pierce) que estaba prerevestlda con anticuerpo PDGFRp anti-humano de ratón (Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (Santa Cruz) y se añadió a la placa para una incubación de 30 minutos. Las placas se lavaron de nuevo y se añadió substrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard & Perry) para una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien µ? de H2S0 0,09 N a cada pocilio de las placas de 96 pocilios para parar la reacción. Se verificó el estado de la fosforilación por lectura en el espéctrofotómetro a 450 nm. Los valores ICso se calcularon por ajuste de la curva usando un análisis de cuatro parámetros Los resultados del ensayo de los compuestos usando varios ensayos se resumen en las Tablas 1 y 2 a continuación, en las que la notación "% @" indica el porcentaje de inhibición a la concentración dada. Todas las aminas listadas en la Tabla 3 se hicieron reaccionar con el Ejemplo 101 y se denotan R10i en la Tabla 3 que tienen al siguiente estructura: Las placas de la biblioteca para la Tabla 3 se prepararon de la siguiente manera general: Procedimiento general para la formación del enlace de amida: Se preparó una disolución 0,13 M de cada amina en la Tabla 3 en una mezcla 1 :1 de piridina anhidra y DMF y se colocó en los pocilios apropiados de una placa de pocilios de profundidad de 1 mi. Se preparó la disolución 0,10 del Ejemplo 101 en una disolución de DMF y se añadió a cada pocilio. Las reacciones se agitaron a 50°C durante 4 h. Los compuestos volátiles se retiraron usando el aparato Speedvac™, y las mezclas en bruto se reconstituyeron en DMSO para dar disoluciones con una concentración teórica final de 0,01 M. En las tablas (abreviaturas no usadas en el resto del texto): autofos = autofosforilación; NT (not tested) = no ensayado; AVG (average) = promedio TABLA 1 Compuesto FLVK FLVK Kl HUVEC + PAE KOR PAE bFGF (% Inh « (nM) VEGF autofos POGFR Huvec 50 nM) IC50 (nM) IC50 (nM) autofos IC50 (nM) AVG AVG IC50 (nM) Avg. AVG 1 32% 1.02 0.68 0.31 164 122 2 75% 4.14 2.3 1.8 912 3333 3 59% 0.811 0.442 0.9 756 942 4 88% 2.58 0.404 0.47 284 NT 5 73% 1.91 1.55 NT 1000 235 6 94% 0.721 1-2 NT 255 145 7 95% 1.04 1.21 1.95 1000 2474 8 94% 0.403 1.37 NT 1000 504 9 83% 1.57 13 NT 313 135 10 74% 2.31 10 NT 451 99 11 93% 0.492 0.56 NT 103.5 40 12 100% 0.314 026 0.14 14.4 20 13 97% 0.322 0.082 0.21 41 27 14 81% 1.46 9.4 NT NT 287 15 13% 48.3 NT NT NT NT 16 46% 8.14 10 NT NT 1000 17 77% 2.77 1.2 0.47 20 847 18 78% 2.373 0.64 0.62 32 1000 19 75% 2.63 2.7 1.7 172 10000 20 99% 0.082 0.19 0.217 43 1902 21 43% 13.11 NT NT NT NT 22 38% 25.8 NT NT NT NT 23 19% 78 NT NT NT NT 24 69% 4.2 32 NT NT 10000 25 70% 4.08 0.45 NT 12 7460 26 83% 3.66 0.74 NT 13 2233 27 13% 96 NT NT 205 NT 26 78% 2.8 0.272 NT 15 462 29 6% 88.77 NT NT NT NT 30 63% 6 33.6 NT 74 10000 31 25% 30.2 NT NT NT NT TABLA 1 Compuesto FLVK FLVK Ki HUVEC +¦ PAE KDR PAE bFGF (% Inh O (nM) VEGF autofos PDGFR Huvec 50 nM) IC50 (nM) IC50 (nM) autofos IC50 (nM) AVG AVG IC50 (nM) Avg. AVG 32 22% 39.4 NT NT 29.2 NT 33 61% 11.5 10 NT 63 10000 34 45% 11.4 NT NT 31.3 NT 35 23% 35.166 NT NT 70 NT 36 41% 11.513 NT NT NT NT 37 66% 4.3 10 NT 000 NT 38 60% 6.12 27 NT 12.3 10000 39 12% 47 8.7 NT 61 NT 40 77% 2.95 1.12 NT 24.2 7798 41 71% 3.3 3.7 NT 22.1 1224 42 76% 2.8 4.34 NT 8.9 NT 43 67% 3.21 10 NT 1000 NT 44 87% 1.2 1.78 NT 21.26 6036 45 64% 4.65 10 NT 26.9 NT 46 68% 6.49 3.13 NT NT NT 47 41% 19.7 NT NT NT NT 48 91% NT 0.94 NT 21 239 49 67% 16 7 NT NT NT 50 36% 36,5 NT NT NT NT 51 34% 27.7 82 NT NT NT 52 41% 24.9 NT NT NT NT 53 93% 1.07 1.8 NT 229 7233 54 89% 1.71 1.8 NT 133 10000 55 62% 4.66 5.8 NT 31 NT 56 60% 3.3 22 NT 109 0000 57 63% 9.8 NT 87 NT 58 55% 7.59 3.65 NT 124 7830 59 81% 1.378 0.045 NT 115 1164 60 81% 2.17 1.34 NT 38.3 1703 61 89% NT 0.605 0.4 17.8 3995 62 91% 0.57 2.15 0.24 18.7 619 63 67% 9.33 10 NT 84 10000 64 64% 11.8 10 NT 1000 10000 TABLA 1 Compuesto FLVK FLVK KJ HUVEC + PAE KDR PAE bFGF (% Inh 9 (nM) VEGF autofos POGFR Huvcc 50 nM) IC50 (nM) IC50 (nM) autofos IC50 (nM) AVG AVG IC50 (nM) Avg. AVG 65 65% 7.97 10 NT 59 10000 66 75% 5.2 5.8 NT 90.7 NT 67 58% 12.51 NT NT NT NT 58 37% NT NT NT NT NT 69 95% 0.3 0.57 NT 6.52 4314 70 95% 0.43 0.537 NT 47.1 3975 71 5% NT NT NT NT NT 72 2% NT NT NT NT NT 73 48% 10.286 NT NT NT NT 74 43% 12.721 NT NT 312.5 NT 76 84% 2.62 1.4 NT 16.6 10000 76 36% 6.26 NT NT NT NT 77 99% 0.2 0.2 NT 7.4 8 78 93% 0.221 0.507 NT 14.8 30 79 90% 0.276 0.223 NT 15.5 130 80 95% 0.438 0.239 NT 31 60 81 100% 0.2 0.09 NT 7 25.96 82 89% 0.884 2.28 NT 53.1 2058 83 98% 0.2 0.77 NT 28.8 1 2 64 94% 0.5B 0.322 NT 12.4 429 85 83% 1.71 3.92 NT 27.3 6967 86 81% 1.44 3.07 NT 17.9 87 96% 0.615 1.25 NT 17.8 6044 88 94% 0.574 0.46 NT 15.1 363 89 95% 0.419 NT NT 250 5.2 90 93% 0.739 2.14 NT 33 745 91 94% 0.356 0.168 NT 16.5 250 92 100% 0.2 0.18 NT 4.4 13 93 84% 2.72 NT NT 44 NT 94 81 % 1.453 0.7 NT 112 251 95 89% 0.848 10 NT 235 96 96 51% 9.61 NT NT NT NT 97 70% 4.84 10 NT 293 223 TABLA 1 Compuesto FLVK FLVK Kl HUVEC + PAE KDR PAE bFGF (% inh C (nM) VEGF autofos PDGFR Huvec 50 nM) IC50 (nM) IC50 (nM) autofos IC50 (nM) AVG AVG IC50 (nM) Avg. AVQ 98 86% 0.38 9.4 NT 126.6 NT 99 66% 4.68 NT NT 562.6 NT 100 0% NT NT NT NT NT 102 96% 0.91 0.186 NT · 49 1718 103 52% 7 NT NT 203.4 NT 104 100% NT 8.4 NT 163.9 227 105 61% 8.37 NT NT 127 NT 106 98% NT 10 NT 1000 638 107 17% 36.69 NT NT NT NT 108 61% NT NT NT NT NT 109 82% NT NT NT NT NT 110 21 % NT NT NT NT NT 111 96% NT NT NT NT NT 112 91% NT NT NT NT NT 113 99% NT NT NT NT NT 114 16% 118.85 NT NT 1000 NT 115 4% NT NT NT 1000 NT 116 4% NT NT NT NT NT 117 87% 0.2 0.07 NT 89 86 118 84% 1.2 0.9 NT 1000 736 119 95% 0.375 1.46 NT 90.6 1827 120 93% 0.6 0.491 NT 405 489 121 94% 0.2 0.24 NT 220 100 122 58% 5.14 NT NT 351 NT 123 74% 2.63 10 NT 229 NT 124 82% 2.19 1.6 NT 376 8243 125 95% 0.219 2 NT 179 969 126 96% 0.5896 10 NT 336 5656 127 100% 0.2 1 NT 02 41 128 91% 0.57 0.13 NT 148 100 129 88% 0.2 0.219 NT 168 100 130 95% 0.39 0.49 NT 335 100 131 96% 0.2 1.89 NT 97 260 TABLA 1 Compuesto FLVK FLVK Kl HUVEC + PAE KDR PAE bFGF (% tnh ø (nM) EGF autofos POGFR Huvcc 50 nM) IC50 (nM) IC50 (nM) autofos IC50 (nM) AVG AVG IC50 (nM) Avg. AVG 132 80% 1.78 5.8 NT 467 NT 133 40% 5.9 NT NT 467.9 NT 134 94% 1.44 0.656 NT 176.9 1070 136 87% 1.5411 1.02 NT 212 559 13ß 88% 1.1704 10 NT 609 NT 137 64% 5.1 2.1 NT 213 294 138 35% 0.78 9.9 NT 110 NT 139 40% NT NT NT NT NT 140 90% NT NT NT NT NT TABLA 2 Compuesto ratón K ratón Cmax, ratón Cmin, % restante % restante AUC, po ng- po (ng/mL) po (ng mL) (HL - (HLM- h/mL" UDPGA, 0.5 NADPH, 0.5 h) h) 1 182608 124745 2793 NT NT 2 NT NT NT NT NT 3 2450 956 66 NT NT 4 7674 2340 200 NT NT 5 12254 6743 256 NT NT 6 586 355 20 NT NT 7 NT NT NT NT NT 8 2348 666 105 NT NT 9 NT NT NT NT NT 10 NT NT NT NT NT 11 NT NT NT NT NT 12 11970 5423 270 NT NT 13 63000 24760 700 NT NT 14 NT NT NT NT NT 15 NT NT NT NT NT 16 NT NT NT NT NT 17 71580 28817 2334 NT NT 1ß 8724 4120 342 NT NT 19 120 51 4 NT NT TABLA 3 PAE PDGFR Amina FLVK (% O 100 %TIC FGF(%O100nM) autofos IC50 n ) (nM) 56.552 52 NT 49 53.7991 103 2 53 0 26 NT NT 51.8111 79 20 50 5.4277 20 NT NT 88.1771 75 35 >100 0 16 NT NT 55.2161 17 NT NT " ¡na TABLA 3 PAE PDGFR Amina FLV {% ® 100 %TIC FGF(%©100nM) autofos IC50 nM) (nM) 29.8321 87 0 57 10.8303 29 NT NT 77.1177 16 NT NT 0 20 NT NT H9C"^N^NHR101 0 13 NT NT 55.2355 14 NT NT «??,? ^ CH. 0 14 NT NT 49.6134 25 NT T NR,0, H3C 43.8419 25 NT NT Los compuestos ejemplares descritos anteriormente se pueden formular en forma de composiciones farmacéuticas según los siguientes ejemplos generales. Ejemplo 1 : Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral apropiada para la administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula I en DMSO y a continuación se mezclan con 10 mi de disolución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria apropiada para la administración por inyección. Ejemplo 2: Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula I con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es apropiada para la administración oral. Se debe entender que la precedente descripción es de naturaleza explicativa y ejemplar, y se pretende que ilustre la invención y sus relaciones preferidas. Por medio de la experimentación rutinaria, el experto reconocerá las modificaciones y variaciones evidentes que se pueden realizar sin apartarse del espíritu de la invención. De este modo, se pretende que la invención esté definida no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula I: en la que: Y es -NH-, -O-, -S-, 0 -CHr¡ Z es -O-, -S-, o -N-; RH es un alquilo de d-C6, alquil de Ci-Ce-amino, alquil de d-Ce-hidroxi, cicloalquil de C3-Cio-amino, o grupo metilureido; Rts y R17 son independientemente H, halo, o un grupo alquilo de Ci-C6 sin substituir o substituido con uno o más grupos R5; R16 es H o un grupo alquilo de d-C6 cuando Z es N, y R15 está ausente cuando Z es -O- o -S-; R11 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-Ci0, -C(0)NR12R13, -C(0)(arilo de CrC6), -(CH2 (arilo de C6-Ci0), -(CH2)t(rieterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR'zR13, -S02NR12R'3 o -C02R12, en la que dicho alquilo de d-C6, -C(0)(arilo de C6-Cio), -(CH2),(arilo de C6-C10), y restos -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R11 están sin substituir o substituidos con uno o más grupos R5; cada R5 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NR5C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -S02NR6R7, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Ci0, alquil de d-Ce-amino, -(CH2)jO(CH2)<,NR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9I -(CH2)tOR9, -S(0)¡(alquiio de Ci-C6), -(CH2)t(arilo de Ce-Cío), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2),(arilo de C6-Ci0), de Ce-Cío), -(CH2),0(CH2)q(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)¡NR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, -(CH2)¡NR7(CH2)qNR9C(0)Ra, -(CH2)jNR7(CH2),0(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(alquilo de d-C6), (CH2)jNR7(CH2),R6, -S02(CH2)t(arilo de Ce-d.), y -S02(CH2 heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH2)q- y -(CH2)»- de dichos grupos R5 opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R5 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(0)R3, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -OC(0)OR8, -NRaC(0)R7, -C(0)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(arilo de C6-Ci0), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2 O(CH2)<,OR9, y -(CH2),OR9; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(arilo de Ce-Cío), -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2 O(CH2)«,OR9, -(CH2 CN(CH2),OR9, -(CH2),CN(CH2),R9 y -(CH2),OR9, y el alquilo, arito y restos heterocíclicos de dichos grupos R6 y R7 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)Re, -C(0)ORe, -CO(0)Re, -OC(0)OR8, -NR9C(0)R10, -C(0)NR R10, -NR9R10, alquilo de C Ce, -(CH2),(ariio de Ce-do), -(CH2 heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2XO(CH2)„OR9, y -(CH2),OR9, en los que cuando R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces Rs y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(arilo de C6-Ci0), y -(CH2Mheterociclo de 5 a 10 miembros); t es un número entero de 0 a 6; j es un número entero de 0 a 2, q es un número entero de 2 a 6; cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, -OR6, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-Ci0; y cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(cicloalquilo de C3-C10), -(CH2)t(arilo de C6-Ci0), -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2),0(CH2)qOR9, y -(CH2),OR9, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R12 y R13 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R5, o R12 y R13 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en los que dichos anillos azabiciclo de C5-C9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes Rs, en los que R1Z y R13 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno; o sus profármacos o metabolitos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos y dichos metabolitos. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R11 es un tiazolilo, sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R11 es un imidazolilo, sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R5 4. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R16 es metilo. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R14 es metilo. 6. Un compuesto representado por la fórmula II. en la que: Z es -O-, -S-, o -N-; R14 es un alquilo de d-C6, alquil de Ci-Ce-amino, alquil de Ci-C6-hidrox¡, cicloalquil de C3-Ci0-amino, o grupo metilureido; R15 y R17 son independientemente H, halo, o un grupo alquilo de CrC6, R16 es H o un grupo alquilo de CrC6, cuando Z es -N-, y R16 está ausente cuando Z es -O- o -S-; R11 es un grupo heteroariio sin substituir o substituido con uno o más halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -NR6C(0)R7, -C(0)NR5R7, -NR5R7, -OR9, -SOzNR6R7, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C10l -(CH2)iO(CH2)qNReR7. -(CH2),0(CH2)qOR9, -(CH2),OR9, -S(0)j(alquilo de C C6), -(CH2X(arilo de C<rC10), -<CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2)t(arilo de Ce-Cío), -(CH2),0(CH2)¡(arilo de Cerdo), -(CH2)tO(CH2)9(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(0)(CH2 (heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR (CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7, (CH2)¡NR7(CH2)qNR9C(0)R8, -(CH2)¡NR7(CH2XO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)qS(0¾(alquilo de d-C6), -(CH2)¡NR7(CH2XNR6, -S02(CH2),(arilo de Cedo), y -S02(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH2)„- y -(CH2),- de dichos grupos R5 opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterociciicos de dichos grupos R5 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(0 )R8, -C(0)OR8, -OC(0)RA, -OC(0)OR8, -NR6C(0 )R7, -C(0)NR6R7, -(CH2),NR6R7, alquilo de d-Cs, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2),(arilo de C6-C10), -(CH2),(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2),0(CH2)QOR9, y -(CH2),OR9; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-Ci0, -(CH2),(arilo de C6-Ci0), -(CH2X(heterociclo de 5 a 10 miembros), (CH2),CN(CH2),R9 y -(CH2),OR9, y el alquilo, arilo y restos heterociciicos de dichos grupos R6 y R7 están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)RE, -C(0)OR8, -CO(0)R8, -OC(0)ORE, -NR9C(O)R,01 -C(0)NR9R'°, -NR9R'°, alquilo de Ci-C6, -(CH2Marilo de Ce-do), -(CH2 (heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH^CHCH^OR9, y -(CH2),OR9, en los que cuando R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R6 y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxigeno; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo de C Ci0l cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(arilo de C6-Ci0), y -(CH2 heterociclo de 5 a 10 miembros); cada R9 y R10 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C10; t es un número entero de 0 a 6; j es un número entero de 0 a 2; q es un número entero de 2 a 6; o sus profármacos o metabolitos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos o dichos metabolitos. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R14 es metilo. 8. Un compuesto representado por la fórmula IV: en la que: R14 es un alquilo de Ci-C6l alquil de C,-C6-amino, alquil de Ci-C6-hidrox¡, cicloalquil de C3-C10-amino, o grupo metilureido; R1S y R17 son independientemente H, o un grupo alquilo de d-Ce; R11 es un heterociclo o un grupo heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos seleccionados de -C(0)OR8, alquilo de Ci-C6, y -(CH2)tOR9; cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-Ci0l cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t(arilo de C6-C10), y -(CH2 (heterociclo de 5 a 10 miembros; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de d-C6, y cicloalquilo t es un número entero de 0 a 6; j es un número entero de 0 a 2; q es un número entero de 2 a 6; o sus profármacos o metabolitos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos, y dichos metabolitos. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 216 217 o sus profármacos o metabolitos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos profármacos, y dichos metabolitos. 10. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer o no canceroso. 12. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica, aterosclerosis, enfermedades de la piel, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del inmaduro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovarios, pecho, pulmón, pancreático, de próstata, colon y epidermoide. 14. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un agente anti-hipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de la reivindicación 1 en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-hipertensivo.