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TW200404070A - Benzofused heteroaryl amide derivatives of thienopyridines useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions including the same, and methods for their use - Google Patents

Benzofused heteroaryl amide derivatives of thienopyridines useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions including the same, and methods for their use Download PDF

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Publication number
TW200404070A
TW200404070A TW092116098A TW92116098A TW200404070A TW 200404070 A TW200404070 A TW 200404070A TW 092116098 A TW092116098 A TW 092116098A TW 92116098 A TW92116098 A TW 92116098A TW 200404070 A TW200404070 A TW 200404070A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
hydrogen
group
alkyl
nitrogen
Prior art date
Application number
TW092116098A
Other languages
English (en)
Inventor
William Henry Romines Iii
Robert Steven Kania
Ji-Hong Lou
Michael Raymond Collins
Stephan James Cripps
He Mingying
Zhou Ru
Gail Deal Judith
Louise Palmer Cynthia
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200404070A publication Critical patent/TW200404070A/zh

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Description

玟、發明說明·· 本專利申請案主張於2002年6月14日提出申請之序號 6〇/389，11G美國申請案之敎權，其在此就所有用途完整地u 併入本案以為參考資料。 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關適用於治療哺乳類動物的過度增生性疾 病諸如癌症之新穎_吩並^定衍生物。本發明亦有關使 用該化合物以治療哺乳類動物特別是人類的過度增生性疾 病之一種方法，及有關含有該化合物之藥學組成物。 【先前技術3 發明背景 已知一細胞因為其DNA的一部份轉形為一致癌基因 (亦即在活化時導致形成惡性腫瘤細胞之一基因）而變成癌 細胞。許多致癌基因編碼蛋白質，其係能造成細胞轉形作 用之畸變型酪胺酸激酶。任擇地，原型致癌基因性酪胺酸 激酶的過度表現，亦可能造成增生性病症，有時造成一惡 性表型。 受體酪胺酸激酶係橫跨細胞膜之大型酵素，及具有用 於生長因子諸如表皮生長因子之一個細胞外結合領域、一 個跨膜領域及一個作用為激酶以磷酸化蛋白質中的一特定 酪胺酸殘基及因而影響細胞增生作用之細胞内部份。前述 的路胺酸激酶可分類為生長因子受體型（如EGFR、 PDGFR、FGFR、及erbB2)或非受體型（如c-src及bcr-abl)激 200404070 酶。已知該等激酶通常在常見的人類癌症中異常地表現， 諸如乳癌；胃腸癌諸如結腸、直腸或胃癌；白血病、卵巢 癌、支氣管癌或胰腺癌。在乳癌、卵巢癌、非小型細胞肺 癌、胰腺癌及結腸癌中，曾顯示異常的61^62活性。亦曾顯 5示表皮生長因子受體(EGFR)在許多人類癌症中突變或過度 表現，諸如腦部癌症、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、 乳癌、頭頸部癌症、食道癌、婦科癌症及甲狀腺癌。因而， 據信受體酪胺酸激酶的抑制劑，諸如本發明的化合物，適 於作為惡性癌細胞生長作用的選擇性抑制劑。 1〇 亦冒顯*EGFR^J制劑適用於治療胰腺炎與腎臟疾病 (諸如增生性血管球性腎炎及糖尿病引發的腎疾病），及可降 低胚細胞的成功著床及因此可適用作為避孕藥。見pCT國 際申請公開案WO 95/19970(於1995年7月27日發表），其在 此完整地併入本案以為參考資料。 15 已知多肽生長因子，諸如對於含有人類激酶插入領域 的受體(KDR)或鼠胚肝激酶_1(FLK-1)具有高親和性之血管 内皮生長因子(VEGF)，係與内皮細胞的增生作用及更詳細 地血管增生作用與血管生成作用相關聯。見pcT國際申請 公開案WO 95/21613(於1995年8月17日發表），其在此完整 20地併入本案以為參考資料。可結合或調節KDR/FLK-1受體 之藥劑，諸如本發明的化合物，可用於治療與血管增生作 用及血管生成作用相關的病症，諸如糖尿病、糖尿病性視 網膜病變、老年性黃斑部病變、血管瘤、神經膠質瘤、零 色素瘤、卡波濟氏(Kaposi)肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、騰 6 200404070 腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。 適用於治療過度增生性疾病之化合物，亦揭露於下列 專利與申請案：PCT國際申請公開案wo 00/38665(於2001 年7月6日發表）；PCT國際申請公開案WO 97/49688(於1997 5 年12月31日發表）；PCT國際申請公開案WO 98/23613(於 1998年6月4曰發表）；第60/360,952號美國專利申請案（於 2002年3月1日提出申請）；第60/299,879號美國專利申請案 (於2001年6月21日提出申請）；第29/5〇2，129號美國專利申 請案（於2000年1月1〇日提出申請）；第6〇/2〇9,686號美國專 10利申請案(於200〇年6月6曰提出申請）；第60/214,373號美國 專利申請案（於2000年6月28曰提出申請）；第〇8/953,078號 美國專利申請案(於1997年10月17日提出申請）；於2000年6 月6日頒證之第6,071，935號美國專利；ρ〇Τ國際申請公開案 WO 96/30347(於1996年10月3日發表）；pct國際申請公開案 15 WO 96/40142(於1996年12月19曰發表）；pcT國際申請公開 案WO 97/13771(於1997年4月17曰發表）；及PCT國際申請公 開案WO 95/23141(於1995年8月31曰發表）。前述的專利與 申請案各在此完整地併入本案以為參考資料。 t 1^3 20 發明概要 就一方面而g，本發明係有關由化學式I所代表之一化 合物： 7 200404070
其中： Y為-NH-、-氧-、-硫或 _CH2-; 、 Z為-氧-、-硫·或-氣-; 5 R14為一個CrC6烷基、CrQ烷基胺基、crc6烷基經 基、c3-c10環烷基胺基或曱基脲基； ％ R15與R17獨立地為氫、鹵代基或一個未被取代或被一或 多個R5基取代之(^-(：6烷； 當Z為氮時，R16為氫或一個CrC6烷基，較佳為甲基； 10 當Z為-氧-或-硫-時，R16不存在； R11為氫、CrC6烷基、C3_C1()環烷基、-c(o)nr12r13、 -C(〇XC6-C1()芳基）、-(CH2)t(C6-C10 芳基）、-(CH2)t(5 至 10 員 雜環基）、-(CH2)tNR12R13、-S02NR12R13或_C02R12，其中該 R11 基之CrC6烷基、-C(O)(C6_C10芳基）、-(CH2)t(C6-C1()芳 ® 15 基）、-(CH2)t(5至10員雜環基)部份係未被取代或被一或多個 R5基取代； · 各R5基係獨立地選自鹵代基、氰基、硝基、三氟曱氧 ’ 基、三氟曱基、疊氮基、-C(0)R8、-C(0)0R8、-0C(0)R8、 _0C(0)0R8、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、-OR9、 20 -so2nr6r7、crc6烷基、C3_C1G環烷基、crc6院基胺基、 -(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)t(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、 8 r m 200404070 -S(0)j(CrC6烷基）、-(CH2)t(C6-C10芳基）、-(CH2)t(5至 10員 雜環基）、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基）、_(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 芳基）、_(CH2)tO(CH2)q(5至 10 員雜環基）、_c(〇)(CH2)t(5至 10 員雜環基）、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(0)N-5 R6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO-(CH2)q0R9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(0)j(CrC6 烧基)、-(CH2)jNR7-(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10 芳基)及-S02(CH2)t(5 至 10 員雜 環基），該R5基之-(CH2)q與-(CH2)t部份選擇性地包括一個碳 -碳雙鍵或三鍵，其中t為介於2至6之間之一整數，及該R5 10 基中之烷基、芳基及雜環基部份係未被取代或被一或多個 獨立地選自下列群中的取代基所取代：齒代基、氰基、硝 基、三氟甲基、疊氮基、羥基、-C(0)R8、-C(0)0R8、 _0C(0)R8、-0C(0)0R8、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、 -(CH2)tNR6R7、CrC6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)t(C6-C10 15 芳基）、-(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、_(CH2)tO(CH2)qOR9及 -(CH2)tOR9 ； 各R6與R7係獨立地選自氫、羥基、CrC6烷基、C3-C10 環烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基）、-(CH2)t(5至10員雜環基）、 -(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tCN(CH2)tOR9、-(CH2)tCN(CH2)tR9 2〇及-(CHDtOR9,及該R6與R7基中之烷基、芳基及雜環基部份 係未被取代或被一或多個獨立地選自下列群中的取代基所 取代：羥基、鹵代基、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、 -C(0)R8、-C(0)OR8、-C0(0)R8、-0C(0)0R8、-NR9C(0)R10、 -C(0)NR9R1()、-NR9R1()、crc6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基）、 9 200404070 _(CH2)t(5至 ι〇員雜環基）、_(CH2)tO(CH2)qOR9及_(CH2)tOR9， 其中當R6與R7皆連接於同一個氮時，則R6與R7並非同時直 接經由一個氧而與氮鍵結； 各R8係獨立地選自氫、CrC1()烷基、C3-C1G環烷基、 5 •(C^MkCn)芳基)及-(CH2)t(5至10員雜環基）； 各R9與R1G係獨立地選自氫、·〇Κ6、CrC6烷基及C3-Ci〇 壤烧基； 當j為自0至2之一整數時，t為自〇至6之一整數，q為自2 至6之一整數；及 ίο 各以^與1113係獨立地選自氫、Ci-Cs烷基、C3-C1G環烷 基、_(CH2)t(C3_C1()環烷基）、-(CH2)t(C6_CiG芳基）、_(CH2)t(5 至 1〇員雜環基）、-(CH2)tO(CH2)qOR9及_(CH2)tOR9，及該R12 與R基中之烷基、芳基及雜環基部份係未被取代或被一或 ^個獨立地選自R的取代基取代；或者汉12與“3與其所連接 15的氮一起形成一個C5_C9氮雜雙環基、氮雜環丙烯基、氮環 丁二烯基"比洛烧基”辰唆基、♦嗔基、嗎琳基、硫代嗎 啉基、異喹啉基或二氳異喳啉基環，其中該。_(：9氮雜雙環 基、氮雜環丙烯基、氮環丁二烯基”比錢基"辰咬基、 «基、嗎琳基、硫代嗎琳基、異唆琳基或二氮異峻琳基 2〇環係未被取代或被一或多個R5取代基所取代，其中以^與“3 並非同時直接經由一個氧而與氮鍵結； 或其藥物别體，或该化合物與藥物 受的鹽類或溶劑化物。 # 在具化學式I的化合物之一實施例中，Rll為_(卿《5 10 200404070 至 ι〇員雜環基）、-c(o)nr12r13、-so2nr12r13及 c〇2Rl2 其中該R11基-(CH2)t(5至10員雜環基）係未被取代或被— 多個R5取代基所取代，及其中R12與R13係獨立地選自气: Ci-C6 燒基、C3-C10 環烧基、-(CH2)t(C3-C1〇 環燒爲） 5 -(CH2)t(C6_C1()芳基）、_(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 -(CH2)t〇(CH2)qOR9及-(CH2)tOR9，及該Ri2與Rl3基中之广 基、芳基及雜環基部份係未被取代或被一或多個獨立地弯 自R5的取代基取代；或者R12與R13與其所連接的氮一起形成 〕 〜個C^C：9氮雜雙環基、氮雜環丙烯基、氮環丁二烯基、呪 各烷基、嗫啶基、σ辰嗉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、異喹啉 基或二氳異喳啉基環，其中該CVC9氮雜雙環基、氮雜環丙 烯基、氮環丁二烯基、吡咯烷基、嗫啶基、嗌嗉基、嗎啉 基、硫代嗎啉基、異喳啉基或二氫異喳啉基環係未被取代 ;或被一或多個R5取代基所取代，其中Ri2與Rn並非同時直接 麵由一個氧而與該氮鍵結。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，1111為_((：112)^5 至10員雜環基)及-C(0)NR12R13。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，rU為 〕=(〇)NR12R13,其中R12與R13係獨立地選自氫、Cl-C6烧基、 C3、C10環烧基、《CH2)t(c3-Ci()環燒基）、_(CHMC6_Ci〇芳 基）、-(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、_(CH2)t〇(CH2)q〇R9 及 (CH2)t〇R9，其中t為自〇至6之一整數及q為自2至6之一整 數’及該R12與R13基中之烷基、芳基及雜環基部份係未被取 弋或被一或多個獨立地選自R5的取代基取代；或者化^與^^ 11 200404070 與其所連接的氮一起形成一個c5-C9氮雜雙環基、氮雜環丙 烯基、氮環丁二烯基、π比咯烧基、σ辰啶基、σ辰嗉基、嗎琳 基、硫代嗎啉基、異喳啉基或二氫異喳啉基環，其中該(35<9 氮雜雙環基、氮雜環丙烯基、氮環丁二烯基、吡咯烷基、 5 σ辰σ定基、σ辰啳基、嗎啉基、硫代嗎啉基、異喹啉基或二氫 異喳啉基環係未被取代或被丨至5個R5取代基所取代，其中 R12與R13並非同時直接經由一個氧而與該氮鍵結。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為 -C(0)NR12R13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 10 C5-C9氮雜雙環基、氮雜環丙烯基、氮環丁二晞基、σ比洛烧 基、σ辰啶基、嗫嗉基、嗎琳基、硫代嗎琳基、異喳琳基或 二氫異喳啉基環，其中該c5-c9氮雜雙環基、氮雜環丙烯 基、氮環丁二烯基、0比洛烧基、定基、°辰°秦基、嗎琳基、 硫代嗎琳基、異σ奎琳基或二氫異唆琳基環係未被取代或被1 15 至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為 -C(0)NR12R13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 各烧基、樣11定基、σ辰唉基、嗎琳基、硫代嗎琳基 '異嗜 琳基或二氫異σέσ林基環，其中該啦17各烧基、σ辰咬基、σ辰啳 20 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、異4琳基或二氫異0奎琳基環係 未被取代或被1至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為 -C(0)NR12R13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 各烧基、i唆基、樣0秦基、嗎琳基或硫代嗎琳基環，其 12 200404070 中該咄咯烷基、7辰啶基、σ辰嗉基、嗎啉基或硫代嗎啉基環 係未被取代或被1至5個r5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，Rii為 -c(〇)nr12r13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 5 υ比哈炫基或σ辰咬基環，其中或σ比σ各烧基或°辰°定基環係未被 取代或被1至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R"為 -c(o)nr12r13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 口比17各烧基環’其中该0比σ各炫基$衣係未被取代或被1至5個r5 10 取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，Rll為 -c(o)nr12r13，其中R12與R13與其所連接的氮一起形成一個 吡咯烷-1-基環，其中該吡咯烷小基環係未被取代或被！至5 個R5取代基取代。 15 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為_(CH2)t(5 至10員雜環基），其中該_(CH2)t(5至10員雜環基)係未被取代 或被1至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為_(CH2)t(5 至8員雜環基），其中該-(CH2)t(5至8員雜環基)係未被取代或 20 被1至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為-(CH2)t(5 或6員雜環基），其中該-(CH2)t(5或6員雜環基)係未被取代或 被1至5個R5取代基取代。 在具化學式1的化合物之另一實施例中，R11為-(CH2)t(5 13 r 200404070 員雜環基），其中該_(CH2)t(5員雜環基)係未被取代或被1至5 個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，R11為_(CH2)t 嘍唑基，其中該-(CHJt噻唑基係未被取代或被1至5個R5取 5代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，化11為嚷唾基， 其中該嘍唾基係未被取代或被1至5個R5取代基取代。 在具化學式I的化合物之另一實施例中，Ru為咪唑基， 其中該咪唑基係未被取代或被丨至^固〆取代基取代。 10 本發明亦有關由化學式II所代表之化合物：
其中： Z為-氧-、-硫-或，氮-; R14為一個CVC6烷基、Cl_C6烷基胺基、Ci_C6烷基羥 15基、C3_C10環烧基胺基或甲基脲基； R15與R17獨立地為氫、_代基或一個Ci_C6烷基； 當Z為_氮_時，R16為氫或—個Ci_C6烧基；當2為备或 -硫-時，R16不存在；及 其中R係如具化學式〗的該化合物、藥物前體、代謝 20物、鹽類或溶劑化物；或其藥物前體或代謝物；該化合物、
14 200404070 該藥物前體及該代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物 中所界定。 在一實施例中，R16為甲基。 在另一實施例中，R14為甲基。 5 本發明亦有關由化學式III所代表之化合物：
其中： R14為一個CrC6烷基、CrC6烷基胺基、CrC6烷基羥 基、C3-C10環烷基胺基或甲基脲基； 10 R15與R17獨立地為氫或一個CVC6烷基；及 R11為未被取代或被一或多個選自-C^COORlCVCs烷基 及-(CH2)tOR9之基所取代之一個雜環基或一個雜芳基，其中 t係自0至6之一整數； 各R8係獨立地選自鼠、Ci-CiG烧基、C3-C1G環烧基、 15 -(CH2)t(C6-C10芳基)及-(CH2)t(5至10員雜環基），其中t係自0 至6之一整數； 各R9係獨立地選自氫、CrC6烷基及C3-C1G環烷基；或 其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受 的鹽類或溶劑化物。 20 本發明亦有關由化學式IV所代表之化合物： 15 200404070
IV 其中： R14為一個CrC6烷基、CrC6烷基胺基、CrC6烷基羥 基、C3-C10環烷基胺基或甲基脲基； 5 R15與R17獨立地為氫或一個CVC6烷基；及 R11為未被取代或被一或多個選自-C(0)0R8、CrC6烷基 及-(CH2)tOR9之基取代之一個雜環基或一個雜芳基，其中t 係自0至6之一整數； 各R8係獨立地選自氫、CrCw烷基、C3-C1G環烷基、 10 _(CH2)t(C6-C10芳基)及-(CH2)t(5至10員雜環基），其中t係自0 至6之一整數； 各R9係獨立地選自氫、CVC6烷基及C3-C1G環烷基；或 其藥物前體或代謝物，或該化合物、該藥物前體與該 代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 15 可使用上述具化學式II、III與IV的化合物，以製備由 化學式I所代表之上述化合物。 在另一實施例中，本發明包括選自下列群中的化合物： 16 200404070
17 200404070
ο MeO
Ο
MeO
HO
18 200404070
其藥物前體或代謝物，或該化合物、該藥物前體與該 代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。
如本發明之方法，可藉由具化學式I的化合物及其藥物 5 前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類或溶 劑化物加以治療之病患，例如已診斷患有牛皮癖、BPH、 肺癌、眼部癌症、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌症、皮膚或 眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌 症癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵 10 管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、何傑金 氏(Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌症（如甲 狀腺、副甲狀腺、腎上腺之癌症）、軟組織肉瘤、尿道癌、 陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、孩童時期的實體 性腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管之癌 15 症（如腎細胞癌、腎盂癌）或中樞神經系統之贅生物（如原發 性中樞神經系統淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤或大 腦垂體腺瘤）之病患。 19 2〇〇4〇4〇7〇 本發明亦有關含有農 $具化學式1化合物的藥物前體之藥 予組成物，及有_由投予含有具化學式ι化合 體之藥學組成物㈣療騎細胞生長之方法。°具化學式^ 化合物具有可轉化為藥物前體之游離胺基、_基、減 或羧基。 工土
本發明亦有關用於治療一哺乳類動物的一種過度增生 性疾病之-種藥學組成物，其包括一治療有效量之具化學 式I之-化合物或其藥物前體、該化合物與該藥物前體之= 學上可接受的鹽類或溶劑化物，及包括一種藥學上可接受 10的載劑。在一實施例中，該藥學組成物係用於治療癌症， 諸如腦癌、肺癌、眼部癌症、鱗狀細胞癌、膀胱痒、胃痒 胰腺癌、乳癌、頭部癌症、頸部癌症、腎癌、腎臟痒、印 巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、婦科癌症或甲狀 腺癌。在另一實施例中，該藥學組成物係用於治療非癌性 15過度增生性疾病，諸如皮膚（如牛皮癖）或前列腺(如良性前 列腺肥大(BPH))的良性增生過度。
本發明亦有關用於治療一哺乳類動物的胰腺炎或腎臟 疾病（諸如增生性血管球性腎炎及糖尿病引發的腎疾病）之 一種藥學組成物，其包括一治療有效量之具化學式化 2〇 合物或其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物，及包括一種藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關用於在一哺乳類動物中預防胚細胞著床 之一種藥學組成物，其包括一治療有效量之具化學式〗之一 化合物或其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可 20 200404070 接受的鹽類或溶劑化物，及包括-種藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關用於在-哺乳類動物中治療與血管增生 作用與血管生成作用相關的-疾病之—種藥學組成物，其 包括-治療有效量之具化學幻之—化合物或其藥物前 體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類或溶劑 化物，及包括-種藥學上可接受的載劑。在—實施例中， 該藥學組成物係用於治療選自下列群中的—疾病：腫瘤企 管生成作^慢性發炎疾辆如賴祕關節炎；動脈粥 樣硬化；皮膚疾'病諸如牛皮癬、⑽贿及皮硬化症；糖尿 ίο 病；糠尿病性視賴病變；早產兒視_病變；老年性普 斑部病變；血管瘤；神經膠質瘤；黑色素瘤；卡波濟氏(Kap〇si) 肉瘤及印巢癌；乳癌；肺癌；胰腺癌；前列腺癌；結腸癌 及表皮樣癌。 本發明亦有關用於治療—哺乳類動物的一種過度增生 I5 I*生疾病之種方法’其包括對於該哺乳類動物投予一治療 有效量之具化學式1之-化合物或其藥物前體、該化合物與 該藥物前體之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。在一實施 例中4方絲有Μ治療癌症，諸如腦癌、眼部癌症、鱗 狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭部癌症、頸 20㈣症@逼癌、月;!列腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、 腎臟癌、印巢癌、婦科癌症或甲狀腺癌。在另一實施例中， 該藥學組成物係用於治療非癌性過度增生性疾病，諸如皮 膚(士牛皮癬)或相腺(如良性前列腺肥大(ΒρΗ))的良性增 生過度。 r·· vh :λ 21 本發明亦有關用於治療—喷 性疾病之-種料^ 動物的—種過度增生 有效量之具化學式!之、1對於該哺乳類動物投予一治療 該藥物前體之荜風上匕合物或其藥物前體、該化合物與 传用一 受的鹽類或溶劑化物，以及組合 種選自下列群中的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烧 ^1、抗代謝物、插人型抗生素、生長因子抑制劑、細 、射P制d酵素、拓樸異構酶抑·、生物反應調節 劑、抗荷爾蒙及抗雄性激素。 10 藉由投予^療有效量之_VEGF受體絡胺酸激酶抑 制劑而治療-哺乳_物的—種過度增生性疾病之治療作 用’可能導致血壓的持續性上升。本發_化合物可與-抗高血壓劑（諸如可自輝瑞（Pfizer)藥廠以商品取得的 NORVASC或PROCARDIA XL)併用，以治療一哺乳類動物 的一種過度增生性疾病。 15 本發明亦有關用於在一哺乳類動物中治療與血管增生 作用與血管生成作用相關的一疾病之一種藥學組成物，其 包括一治療有效量之如申請專利範圍第丨項的一化合物、藥 物前體、代謝物、鹽類或溶劑化物，一治療有效量之一種 抗高血壓劑的一化合物、藥物前體、代謝物、鹽類或溶劑 2〇 化物，及一種藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關用於抑制一哺乳類動物（包括一人類）的 異常細胞生長之一種藥學組成物，其包括一量之如上所界 定具化學式I的一化合物或其藥物前體、該化合物與該藥物 前體之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，該量可有效抑制 22 200404070 法呢基蛋白質轉移酶，及一種藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關用於抑制一哺乳類動物的異常細胞生長 之一種藥學組成物，其包括一量之具化學式I的一化合物或 其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的趟 5類或溶劑化物，及與一量的一化學治療劑組合使用，其中 該化合物、鹽類、溶劑化物或藥物前體的量及該化學治療 劑的量一起可有效抑制異常的細胞生長。目前技藝中已知 多種的化學治療劑。在一實施例中，該化學治療劑係選自 下列群中：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、插入 10型抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓 樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗荷爾蒙如抗雄性激 素。 本發明亦有關用於抑制-喷乳類動物的異常細胞生長 之一種方法，該方法包括對於該哺乳類動物投予一量之具 15化予式I的化合物或其藥物前體、該化合物與該藥物前體 之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，及與一放射療法組合 使用其巾撼合物、鹽類、溶劑化物或藥物前體的量與 該放射療法之組合可有效抑制異常的細胞生長。用於投予 放射療法之技術係技藝中所知者，及該等技術可與此述的 2〇療法組合使用。可依據在此所述者，決定本發明的化合物 在該組合療法令之投藥作用。 就殺死及/或抑制異常細胞生長之目的而言據信具化 學式I的化合物可使得該等細胞對於輻射療法的感受性增 加。因此’本發明進—步有_於強化—哺乳類動物的異 23 200404070 常細胞對於輻射療法的感受性之—種方法，其包括對於該 哺乳類動物投予-量之具化學式化合物或其藥物前 體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類或溶劑 化物，其量可有效強化異常細胞對於輕射療法的感受性。 5可依據在此所述之用於確定該等化合物的有效量之方式， 而決定該方法中之化合物、鹽類、溶劑化物或藥物前體的 量° 本發明亦有關用於抑制一哺乳類動物的異常細胞生長 之一種方法與一種藥學組成物，其包括一量之具化學式1的 10 -化合物或其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上 可接5：的鹽類或洛劑化物，或其經同位素標記的一衍生 物；及包括-量之-或多種選自抗血；I；生成劑、訊息轉導 作用抑制劑及抗增生劑之物質。 抗血管生成劑諸如基質-金屬蛋白酶_2 (mmP-2)抑制 15劑、基質-金屬蛋白酶-9 (MMP-9)抑制劑及環氧化酶II (COX-II)抑制劑，可與此述之具化學式〗的一化合物與藥學 組成物併用。適用的cox_n抑制劑之實例包括 CELEBREX™(愛利科昔博（aiec〇xib))、維德科昔博 (valdecoxib)與羅福科昔博(rofecoxi|3)。適用的基質金屬蛋白 20 酶抑制劑之實例係述於WO 96/33172(於1996年10月24曰發 表）、WO 96/27583(於 1996年3月 7 曰發表）、第 97304971.1 號 歐洲專利申請案(於1997年7月8日提出申請）、第99308617.2 號歐洲專利申請案（於1999年10月29日提出申請）、w〇 98/07697(於 1998年2月 26 日發表）、W0 98/03516(於 1998年 1 24 200404070 月29曰發表）、WO 98/34918(於1998年8月13曰發表）、WO 98/34915(於 1998年8月 13 日發表）、WO 98/33768(於 1998年8 月6日發表）、WO 98/30566(於1998年7月16日發表）、第 606,046號歐洲專利公報(於1994年7月13曰發表）、第931,788 5號歐洲專利公報(於1999年7月28日發表）、WO 90/05719(於 1990年5月31日發表）、WO 99/52910(於1999年10月21曰發 表）、WO 99/52889(於 1999 年 10 月 21 曰發表）、WO 99/29667(於1999年6月17曰發表）、pCT國際專利申請案 PCT/IB98/01113(於1998年7月21日提出申請）、歐洲專利申 10請案"搬232·“於1999年3月25曰提出申請）、英國專利申 凊案9912961.1(於1999年6月3日提出申請）、第60/148,464 號美國暫准申請案（於1999年8月12日提出申請）、第 5,863,949號美國專利（於1999年1月26曰頒證）、第5,861，510 號美國專利（於1999年1月19日頒證）及第780,386號歐洲專 15利公報(於1997年6月25日發表），所有皆在此完整地併入本 案以為參考資料。較佳的^〇41>_2與]^]^1>-9抑制劑係該等具 有極微或全無抑制MMP-1之活性者。相對於其他的基質_ 金屬蛋白酶（亦即 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、 MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12 20及MMP_13)而言，以選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者為更 佳0 適用於本發明之MMP抑制劑的一些特定實例為普林 諾史塔(Prinomastat)、R〇 32_3555、RS 13_〇83〇及下列清單 中所引述的化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)_苯磺醯基]-(1-羥基 25 200404070 -胺基甲酿基-壞戊基)-胺基]-丙酸，3 -外-3-[[4-(4-氣-苯氧 基)-苯磺醯基胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯 胺；（2R，3R) 1-[4-(2-氣-4-氟-苄氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-。辰。定-2-竣酸經基酿胺，4-[4-(4-氣-苯氧基)-苯績S盛基 5 胺基]-四氮-0比喃-4-竣酸經基酿胺，3-[[4-(4-氣-苯氧基)-苯 石黃酿基]-(1 -經基-胺基甲酿基-¾ 丁基)-胺基]-丙酸，4-[4-(4_ 氯-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺；（R) 3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯績酿基胺基]-四鼠-σ比喃-3 -竣酸經基 酸胺，（2R，3R) 1-[4-(4-氣-2-甲基-节乳基)-苯石黃酿基]-3-經 10 基-3-曱基-樣唆-2-竣酸經基酿胺，3-[[4-(4-氣-苯氧基)-苯石黃 酿基]-(1 -經基-胺基甲酿基-1 -甲基-乙基）-胺基]-丙酸， 3-[[4-(4-氣-苯氧基)-苯績酿基]-(4-¾基-胺基甲酿基-四鼠_ 0比喃-4-基)-胺基]-丙酸，3-外-3-[[4-(4-氣-苯氧基)-苯續酿基 胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-内 15 -3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛 烷-3-羧酸羥基醯胺；及(R) 3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺 基]-四氫-呋喃-3-羧酸羥基醯胺；及該化合物之藥學上可接 受的鹽類與溶劑化物。其他的抗血管生成劑，包括其他的 COX-II抑制劑與其他的MMP抑制劑，亦可用於本發明中。 20 本發明進一步有關用於在一哺乳類動物中治療與血管 增生作用或血管生成作用相關的一疾病之一種方法，其包 括對於該哺乳類動物投予一治療有效量之如申請專利範圍 第1項的一化合物、藥物前體、代謝物、鹽類或溶劑化物， 及與一治療有效量的一種抗高血壓劑併用。 26 200404070 具化學式I之一化合物亦可與訊息轉導作用抑制劑併 用，諸如可抑制表皮生長因子受體(EGFR)反應之藥劑，如 EGFR抗體、EGF抗體及本身為EGFR抑制劑之分子；血管 内皮生長因子(VEGF)反應之藥劑，如VEGF受體與可抑制 5 VEGF的为子，及erbB2受體抑制劑’如與erbB2受體結合的 有機分子或抗體，例如HERCEPTIN™(美國加州南舊金山之 Genentech有限公司）。 EGFR抑制劑係述於例如WO 95/19970(於1995年7月27 曰發表）、WO 98/14451(於1998年4月9曰發表）、w〇 10 98/02434(於1998年1月22日發表）及第5,747,498號美國專利 (於1998年5月5日頒證），及該等物質可如此述地用於本發明 中。EGFR抑制劑包括但不限於單株抗體C225與抗EGFR 22Mab(美國紐約州紐約之InClone Sysrem公司）、化合物 ZD-1839(AstraZeneca 公司）、BIBX-1382(Boehringer 15 Ingelheim公司）、MDX-447(美國紐澤西州安南達爾 (Annandale)之Medarex公司）、OLX_103(美國紐澤西州白屋 站（Whitehouse Station)之Merck & Co·公司）、VECTC-310 (Ventech Research公司）及EGF融合毒素（美國麻州霍普金頓 (Hopkinton)之Seragen有限公司）。其等與其他的EGFR抑制 20 劑可用於本發明中。 VEGF抑制劑例如SU-5416與SU-6668(美國加州南舊金 山之Surgen有限公司），亦可與本發明的化合物組合使用。 VEGF抑制劑係述於例如WO 99/24440(於1999年5月20日發 表）、PCT國際專利申請案PCT/IB99/00797(於1999年5月3曰 27 200404070 提出申請）、WO 95/21613(於1995年8月17日發表）、w〇 99/61422(於1999年12月2日發表）、第5,834,504號美國專利 (於 1998年 11 月 1〇 日頒證）、w〇 98/50356(於 1998年 11 月 12 曰發表）、弟5,883，113號美國專利（於1999年3月16日頒證）、 5第5,886,020號美國專利（於1999年3月23日頒證）、第 5,792,783號美國專利（於1998年8月11日頒證）、w〇 99/10349(於 1999年3 月 4 日發表）、WO 97/32856(於 1997年9 月12曰發表）、WO 97/22596(於1997年6月26曰發表）、W0 98/54093(於 1998年 12月 3 日發表）、WO 98/02438(於 1998年 1 10月22日發表）、WO 99/16755(於1999年4月8日發表）及WO 98/02437(於1998年1月22曰發表），所有皆在此完整地併入 本案以為參考資料。適用於本發明之一些特定的Vegf抑制 劑之其他實例為IM862(美國華盛頓州科克蘭（Kirkland)之 Cytran公司）；美國加州南舊金山之Genemech有限公司之抗 15 VEGF單株抗體；及自Ribozyme公司（美國科羅拉多州波爾 德（Boulder))與Chiron公司（美國加州愛茉莉維爾 (Emeryville))之一種合成核酶一血管酵素(angi〇zyme)。其等 與其他的VEGF抑制劑可如此述地用於本發明中。 erbB2 义體抑制劑堵如 GW-282974(Glaxo Wellcome 20 plc卜單株抗體AR_209(美國德州伍藍德（Woodlands)的 Aronex藥學有限公司）及2B_1(Chir〇n公司），可進一步與本 發明的化合物組合使用，例如該等述於W〇 98/02434(於 1998年1月22日發表）、w〇 99/35146(於1999年7月15曰發 表）、WO 99/35132(於 1999年7月 15 曰發表）、WO 98/02437(於 28 200404070 1998年1月22日發表）、WO 97/13760(於1997年4月17曰發 表）、WO 95/19970(於 1995年7月 27 日發表）、第 5,587,458號 美國專利（於1996年12月24日頒證)及第5,877,305號美國專 利（於1999年3月2日頒證），所有皆在此完整地併入本案以為 5 參考資料。適用於本發明的ei*bB2受體抑制劑亦述於1999年 1月27曰提出申請之第60/117,341號美國暫准申請案，及述 於1999年1月27曰提出申請之第60/117,346號美國暫准申請 案’二者皆在此完整地併入本案以為參考資料。述於前述 PCT申請案、美國專利與美國暫准申請案之erbB2受體抑制 10劑化合物與物質，以及其他抑制erbB2受體之化合物與物 質，可與本發明的化合物併用。 本發明的化合物亦可與適用於治療異常細胞生長或癌 症之其他藥劑併用，該等藥劑包括但不限於可強化抗腫瘤 免疫反應之藥劑，諸如細胞毒性淋巴球抗原4 (CTLA4)抗體 15及其他可阻斷CTLA4的藥劑；及抗增生性藥劑，諸如其他 的法呢基蛋白質轉移酶抑制劑等。可用於本發明中之特定 的CTLA4抗體，包括該等述於第6〇/113,647號美國暫准申請 案(於1998年12月23日提出申請)者，其在此完整地併入本案 以為參考資料；然而其他的CTLA4抗體可用於本發明中。 20 本發明亦包括經同位素標記的化合物，其等係與化學 式I所引述者相同，但其中之一或多個原子係被原子質量或 質量數不同於自然中常見的原子質量或質量數之一原子所 置換。可納入本發明的化合物中之同位素實例，包括氫、 石反、氮、氧、磷、氟及氣之同位素，其分別諸如·· 2氫、3氫、 29 200404070 13碳、14碳、15氮、18氧、17氧、31填、32構、35硫、18敦及36氯。 含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本發明的 化合物、其藥物前體及該化合物或該藥物前體之藥學上可 接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範_之内。本發明之經同 5 位素標記的特定化合物，例如該等納入放射性同位素諸如3氫 與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析。就其 等在製備與偵測上之容易性而言，以氣標記（即3氫）與碳 -14(即14碳)同位素係為特佳者。更進一步，若以諸如氘(即2氫) 之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性例如增加活 10 體内之半衰期或降低所需之劑量，而提供治療上的優點， 因此其在一些情況下係為較佳者。一般可藉由下列流程圖 及/或實例中所揭露之製程，藉由以即可取得之經同位素標 記的試劑取代未經同位素標記的試劑，而製備本發明具化 學式I、II、III或IV之經同位素標記的化合物及其藥物前體。 15 本發明具化學式I的化合物及其藥學上可接受的鹽類與溶 劑化物，亦可各獨立地用於減輕性新佐劑/輔助療法中，以 減輕與在此所述的疾病相關聯之徵狀以及與異常細胞生長 關聯之徵狀。該療法可為單一療法，或可與化學療法及/或 免疫療法組合使用。 20 在本申請案中，係以可互換方式使用“異常細胞生長” 與“過度增生性疾病”。 如用於此之“異常細胞生長”，係指獨立於正常管制機 制（如接觸抑制作用之喪失)之細胞生長作用，及包括正常細 胞的異常生長作用及異常細胞的生長作用。其包括但不限 30 於下列各者的異常生長作用：（1)表現一個活化的Ras致癌基 因之良性與惡性腫瘤細胞（腫瘤）；（2)良性與惡性腫瘤細 胞，其中因另一基因的致癌性突變作用而活化Ras蛋白質； (3)其他增生性疾病之良性與惡性細胞，其中發生畸變性Ras 活化作用。良性增生性疾病的實例為牛皮癬、良性前列腺 肥大、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及血管再狹窄化。“異常細 胞生長”亦指及包括因酵素法呢基蛋白質轉移酶的活性所 產生之細胞的異常生長作用，其同時包括良性與惡性者。 除非另外說明之，如用於此之“治療，，一詞係指逆轉、 減輕、抑制使用該詞的病症或病況或該病症或病況的一或 多種薇狀之惡化’或加以預防。除非另外說明之，如用於 此之“治療作用”一詞係指治療之動作，而“治療，，係如上所 界定。 除非另外說明之’如用於此之“ _代基，，一詞係指氟代 基、氣代基、演代基及碘代基。較佳的_代基為氟代基、 氣代基與溴代基。 除非另外說明之’如用於此之“烷基，，一詞係指具有直 鏈、環狀或分支部份之飽和單價煙自由基。該“烧基，，可包 括一個選擇性的碳-碳雙鍵或三鍵，其中該烷基包括至少2 個石炭原子。應瞭解該烧基之環狀部份需要至少3個破原子。 除非另外說明之，如用於此之“烷氧基，，一詞係指氧_烷 基，其中“烷基”係如上所界定。 除非另外說明之，如用於此之“芳基，，一詞係指藉由移 除一個氫而自一芳香族烴所衍生之一有機自由基，諸如苯 200404070 基與萘基。 如用於此之“雜環基一詞係包括芳香族與非芳香族雜 環基。除非另外說明之，較佳的雜環基包括具有3至13個環 原子之基，更佳5矣1〇個環原子，及更佳5至6個環原子。此 5外，較佳的雜環基包栝含有1至4個各選自氧、硫與氮的雜 原子之基。該雜環基包括苯並稠合環系統及被一或二個氧 代基(==〇)部份所取代的壞糸統’諸如各烧_2-顯)。5員雜環 基之一實例為噻唑基，10員雜環基之一實例為喳啉基，而 13員雜環基之一實例為咔唑基。非芳香族雜環基之實例包 10 括吡咯烷基、嗫啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基及嗫嗔基。芳 香族雜環基之實例包括0比σ定基、咪σ坐基、σ密咬基、0比σ坐基、 三峻基、σ比嗉基、四吐基、吱喃基、嗔吩基、異σ等唾基及 噻唑基。具有一稠合苯環的雜環基包括苯並咪唑基、苯並 呋喃基及苯並[1，3]二哼茂基。 15 除非另外說明之，如用於此之“藥學上可接受的鹽類，， 一詞，係指可存在於具化學式〗的化合物或藥物前體中之酸 性或鹼性鹽類。具化學式〗的鹼性化合物與藥物前體，可與 各種的無機與有機酸形成廣泛種類的鹽類。可用於製備具 化學式I的該驗性化合物與藥物前體之藥學上可接受的酸 2〇加成鹽類之酸，係該等形成無毒的酸加成鹽類者，亦即含 有藥學上可接受的陰離子之鹽類，諸如氫氣化物、氫溴化 物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸 式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、擰檬 酸鹽、酸式擰檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、 32 200404070 抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順式丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反 式丁稀一酸鹽、葡萄糖酸鹽、glucaronate、糖質酸鹽、甲酸 鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對，甲笨磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即Μ，亞甲基-雙_(2羥基 5 -3-萘甲酸鹽)]。
具化學式I的該等酸性化合物與藥物前體，可與各種藥 學上可接受的陽離子形成鹼鹽。該等鹽類的實例包括鹼金 屬或鹼土金屬鹽類，及特別是鈉與鉀鹽。
本發明的化合物可具有-個不對稱碳原子。該等非對 1〇映立體異構昆合物可基於其等的物理化學差異，藉由網熟 技藝者所知之方法，例如藉由層析法或分級結晶作用，而 ㈣成個別的非對映立體異構物。映異構物之分離，可 藉由與-適宜的光學活性化合物(如醇類)反應，將對映里構 混合物轉變為非對映立體異構遇合物，將非對映立體 物分離轉侧的麵映立料料㈣(如水解)為對庫 的純的對映異構物。所有的該等異構物，包括非對映讀 異構物昆合物及純的對映異構物，皆視為本發明的—部份。 在—些情況下，本發明的化合物能以互變異構物形式 存^本發明係有關所有的該等互變異構物及其混合物之 20 用途。 除非另外說明之’如用於此之“藥物前， 為藥物先質之化合物’其在投藥：在：= =生理作用而釋出藥物(如處於生_值之 體被轉化為所欲的藥物形式）。 33 200404070 藥物前體所包括之化合物，係其中一胺基酸殘基或一 多肽鏈或二或多個（如二、三或四個）胺基酸殘基經由一個醯 胺或酯鍵結，而共鍵連結成為具化學式I的化合物之一個游 離胺基、羥基或羧酸基。該胺基酸殘基包括但不限於一般 5由三個字母符號所顯示之天然存在的20種胺基酸，亦可包 括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、deni0Sine、異dem〇sine、3-甲基組織胺酸、戊胺酸、万-丙胺酸、γ _胺基丁酸、瓜胺酸、 高胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸砜。亦涵蓋其他 類型的藥物前體。例如，可將游離羧基衍生為醯胺或烷基 10 酯。如 Advanced Drug Delivery Reviews (1996年）第 19期第 115頁乙文所概述者，可使用包括但不限於半琥珀酸鹽、磷 酸酯、二甲基胺基乙酸酯及膦醯基氧甲基氧羰基之基，而 衍生游離羥基。亦包括羥基與胺基之胺基甲酸酯藥物前 體，諸如羥基之碳酸鹽藥物前體、磺酸酯與硫酸酯。亦包 15括（醯基氧）甲基與(醯基氧）乙基形式之羥基的衍生作用，其 中醯基可為選擇性地被包括但不限於醚、胺與羧酸官能度 之基取代之一種烷基酯，或者其中醯基為如上述之一種胺 基酸酯。該類型的藥物前體係述於j· Med· Chem· (1996年） 第39期第10頁乙文。游離胺基酸亦可衍生為酿胺類、確酿 2〇胺類或膦醯胺類。所有的該等藥物前體部份可納入包括: 不限於醚、胺與羧酸官能度之基。 就本發明的目的而言，將瞭解可使用具化學式Z的化合 物及其藥物前體之任一溶劑化物(如水合物)形式。 Ό “包含”與“包括”等詞係以其等開放、為_性意涵使 34 200404070 用。 如用於此之貌基一词，係指具有m個碳原子之直 鏈與支鏈絲’巍具有⑴個碳料，及更佳具有⑴ 個碳原子。縣的實例包括甲基(Me)、乙基、正·丙基、異 丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、特-丁基(_、戊基、異 戊基、特-戊基、己基、異己基等。 如用於此之“雜烧基，，一詞，係指含有一或多個選自 氧、硫與氮的雜原子之直鏈與支鏈烷美。 ίο 如用於此之“縣’，_詞，係指二至12個碳原子之直 鏈與支鏈絲，較佳具有2至6個碳原子，及更佳具有⑴ 個碳原子。說雜輯基包括‘一基、丁_2·縣、丁冬 烯基、2-甲基丙-2_烯基、己_2_烯基等。 15 士用於此之炔基一 一，係指具有2至⑵固碳原子之直 鏈與支鏈絲，較佳具有2至6個碳原子及更佳1有㈤ 個碳原子。說明性的炔基包括丙领基、丁韻基、丁_3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己_2•炔基等。 “芳基㈤”-詞係指僅含有碳與氫之單環與多環芳香 族環結構。較麵芳基具有4至湖環原子，及更佳具有6 至14個環原子。芳基的說明實例包括下列部份：
，等
35 20 200404070 “雜芳基(雜Ar)”一詞係指包括一或多個選自氮、氧與硫 的環雜原子之芳基。多環雜芳基可為稠合或非稠合者。雜 芳基的說明實例包括下列部份： ΝΜ νμν ΝΙΝ ΝΙΝ
OUO 30 οο νολ 'Ν ΟΝΟαι9υ0€ Ν
Q
-s， v、N “環烷基”一詞係指僅含有碳與氫之單環與多環的飽 和、部份不飽和或完全不飽和自由基。較佳的環烧基包括 具有3至12個環原子之基，更佳具有5至10個環原子，及更 佳具有5至6個環原子。環烷基的說明實例包括下列部份：A Jb，e〇.C〇.土,0〇,00,〇)，
及類似的化合物。 “雜環烷基”一詞係指包括至少一個選自氮、氧與硫的 環雜原子之環烷基。該自由基可與一芳基或雜芳基稠合。 36 10 雜環烷基的說明實例包括下列部份：
“雜環”一詞同時包括雜環烷基與雜芳基。 “烷氧基”一詞係指自由基-氧-R，其中R係如上所界定 之一烷基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 “鹵素’’一詞係代表氯、氟、溴或碘。“鹵代基，，一詞係 代表氣代基、氟代基、溴代基或碘代基。 “醇”一詞係指自由基-R-OH，其中R係如上所界定之烷 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基。醇 的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、苯酚等。 “醯基”一詞係代表-C(0)R、-C(0)0R、_〇C(0)R 或 -〇C(0)〇R，其中R係如上所界定之烷基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環烷基或環烷基。 “醯胺”一詞係指自由基-C(0)N(R，)(R，，），其中R，與R，， 各獨立地選自如上所界定之氫、烷基、烯基、炔基、羥基、 烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基；或者R，及R，， 200404070 與氮一起環化形成如上所界定之一個雜環烷基或雜芳基。 如用於此之“被取代”一詞，係指所論及的基，如烷基 等，可帶有一或多個取代基。 如上所界定之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基與雜芳 5 基及含有該等基的取代基，可選擇性地被至少一個其他取 代基取代。“選擇性地被取代”一詞，係意欲明白地指出所 論及的基係未被取代或被如上所界定的一或多個取代基取 代。各種基可未被取代或如所示地被取代（亦即其等是選擇 性地被取代）。 10 若取代基本身與本發明的合成方法不相容，則可使用 在該等方法中的反應條件下具安定性之一適宜的保護基， 保護該取代基。該保護基可在該等方法中的反應程序之一 適宜時點除去，以提供所欲的中間產物或標的化合物。用 於不同取代基的保護作用與去保護作用之適宜的保護基與 15 方法，係嫻熟技藝者所熟知的，其等的實例可見於T. Greene 與Ρ· Wuts之“化學合成中之保護基（protective Groups in Chemical Synthesis)” 乙書第三版（美國紐約 John Wiley & Sons公司於1999年出版），其在此完整地併入本案以為參考 資料。在一些情況下，可特定選擇在該等方法所用的反應 20 條件下具反應性之取代基。在該等情況下，反應條件將所 選擇的取代基轉變為另一取代基，其係適用於本發明方法 中的一中間化合物或作為標的化合物中的一個所欲的取代 基。 本發明之一部份的化合物可能以各種立體異構或互變 an 38 200404070 異構形式存在。本發明涵蓋所有的該等抑制細胞增生性化 合物，包括單一純的對映異構物形式（亦即不含其他立體異 構物）之活性化合物；外消旋物；對映異構物及/或非對映立 體異構物之混合物；及/或互變異構物。本發明之具光學活 5 性的化合物，較佳以純的光學形式使用。 如嫻熟技藝者一般所瞭解者，具有一手徵性中心（亦即 一個不對稱碳原子）之光學純化合物，係實質上由二種可能 的對映異構物中之一者組成（亦即在對映異構上為純的化 合物），及具有一個以上的手徵性中心之一光學純化合物， 10係在非對映立體異構上及在對映異構上同為純的一化合 物0 本發明的化合物較佳以具有至少90%光學純度之一形 式使用，亦即含有至少90%的單一異構物(8〇%對映異構超 值（e.e·)或非對映立體異構超值(“de·”))之一形式，更佳為 15 至少 95%(90°/() e.e•或 d.e_)，甚至更佳為至少 97.5%(95。/〇 e.e. 或cU·)，及最佳為至少99%(98% e.e•或d e ) 〇 此外，該化學式意欲涵蓋所示結構之經溶劑化及未經 溶劑化的形式。例如，化學式I包括具所示結構的化合物之 水合與非水合形式。溶劑化物的附加實例包括與異丙醇、 20㈣、甲醇、_、乙酸乙自旨、乙酸或乙醇胺組合之結 構。 除了具化學式1的化合物之外，本發明包㈣學上可接 受的藥物前體；具藥學活性的代謝物；及該化合物與代謝 物之藥學上可接受的鹽類。 39 200404070 蕖牟上可接受一詞係指藥理上可接受，及對於投予 該藥劑的個體實質上無毒性。 種藥學上可接受的藥物前體，，係指一化合物，其在 生理條件下可藉由溶解作用而轉變為所指定的化合物或轉 5 I：為化&物之藥學上可接受的鹽類。“一種具藥學活性的代 身物係心所‘疋的化合物或其鹽類經由體内代謝作用所 產生之-種具藥理活性的產物。可經由技藝中已知的例行 性技術，而辨識出一化合物的藥物前體與活性代謝物。如 見Bertolini等人於 J. Med· Chem•第 4〇期第 2〇112〇16頁（1997 10年）乙文，Shan等人於J· Pharm· Sci·第86(7)期第765-767頁乙 文，Bagshawe於Drug Dev· Res.第 34期第 220-230 頁（1995年） 乙文 ’ Bodor 於 Advances in Drug Res.第 13 期第 224-331 頁 (1984年）乙文；Bundgaard於“藥物前體之設計（DesigI1 of
Prodrugs)” 乙書（Elsevier Press公司於 1985年出版）；及Larsen I5 於“藥物之設計與發展(Drug Design and Development)，，乙書 (Krogsgaard-Larsen 等人編輯及由 Harwood Academic Publisher公司於1991年出版）中之“藥物前體之設計與應用，， 乙文° “一種藥學上可接受的鹽類”係指一鹽類，其保有所指 20 定化合物的游離酸與鹼之生物效用，及並非生物上或其他 方面非所欲者。本發明的一化合物可具有一個充分酸性之 基、一個充分鹼性之基或該二種官能基，及依此與數種無 機或有機驗及無機與有機酸中之任一者反應，以形成一種 藥學上可接受的鹽類。一種藥學上可接受的鹽類之實例， 40 200404070 包括藉由本發明的化合物與一種無機或有機酸或一種無機 鹼之反應所製備之該等鹽類，諸如包括下列各者之鹽類： 硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫氫酸鹽、 磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 5 氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛 酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、 丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、號拍酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二 φ 酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯 10 甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸 鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、 苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、τ -羥基丁 酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘 -1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。 15 若本發明的化合物係一種鹼，可藉由技藝中可用之任 一適宜方法，例如以一種無機酸或一種有機酸處理該游離 馨 鹼，而製備所欲的藥學上可接受的鹽類；無機酸諸如氫氣 酸、氫漠酸、硫酸、胺基磺酸、頌酸、填酸等；有機酸諸 „ 如乙酸、苯基乙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順式丁浠 20 二酸、羥基順式丁烯二酸、異硫羰酸、琥珀酸、苯乙醇酸、 反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水揚 酸；一種σ比喃糖苔酸諸如葡萄糖酸酸或半乳糖酸酸；一種 α-羥基酸諸如擰檬酸或一種酒石酸；一種胺基諸如天冬胺 酸或麵胺酸；一種芳香族酸諸如苯甲酸、2-乙酿氧基苯甲 41 Κ 1 .i 200404070 酸或笨丙烯酸；一種石黃酸諸如對-曱苯石黃酸、曱石黃酸或乙石黃 酸等。 若本發明的化合物係一種酸，可藉由任一適宜方法， 例如以一種無機或有機驗處理該游離酸，而製備所欲的藥 ‘上可接受的鹽類，該驗諸如一種胺（一級、二級或三級）； 種驗金屬鼠乳化物或驗土金屬氯氧化物等。適宜鹽類的 說明實例包括自下列各者所衍生的有機鹽類：胺基酸諸如 甘胺酸與精胺酸；氨；碳酸鹽；碳酸氫鹽；一級、二級與 ι三級胺；及環狀胺諸如节基胺、吡咯烷、嘬啶、嗎啉及嘬 秦，以及自納、妈、鉀、鎮、鍾、鐵、銅、鋅、銘與链所 柯生的無機鹽類。 15 20 除了具化學式！的化合物之外，如本發明㈣學組成物 包括藥學上可接受的藥物前體、具藥學活性的代謝物及該 上合物與代謝物之藥學上可接受的鹽類作為活性成份。該 =‘合物、藥物前體、多重體、鹽類及代謝物在此有時統 辦馮活性劑”或“藥劑”。 在藥劑為固態的情況下，嫻孰 八你^ 1砘技藝者瞭解本發明的化 ^與鹽類可能以不同的結晶或 鱼所+ 1 Λ夕日日形形式存在，本發明 〃所不化學式的範疇意欲涵蓋所有者。 可使用治療有效量之本發明 質激酿W 月的活性劑，以治療由蛋白 係栌一之疾病。一“治療有效量” 、曰樂剜顯著抑制一真核細胞〇 一 + i# ifn . . 哺礼類動物、昆蟲、 植物或真菌細胞)的增生作用 達成所_ m、 ^預防去分化作用及有效 不用逯如特定的治療作用之一量。 42 200404070 對應於5亥里之—特定藥劑的量將依數個因子而異，諸 寺疋的化a物、病況及其嚴重性、需要該項治療的個體 或宿主之狀態(如體重），但仍可依據與該案例相 關之特定情 況，例如包括投予的特定藥劑、投藥途徑、所治療的病況 5及^台療的個體或宿主，而以技藝中所知的方式例行性地 决定之’σ療係指至少減輕一個體諸如一哺乳類動物（如 人類）中至夕#文到―或多種激酶(例如絡胺酸激酶)影響 之疾病狀况’及包括：預防該疾病狀況在-哺乳類動物 中發生，特別當該-哺乳類動物具有罹患該疾病狀況的素 10因性但尚未被診斷出m雛及/或抑制該疾病狀況； 及/或減輕該疾病狀況。 以強力官制、調控或抑制細胞增生作用之藥劑為較佳 者。就特疋機轉而言，係以與CDK錯合物及其他者相關聯 的蛋白質激酶活性之抑制作用，及該等抑制企管生成作用 15及/或發炎者為較佳者。本發明進—步财關藉由投予本發 月的藥j而調控或抑制哺乳類動物組織巾的蛋白質激酶 活I·生之方法„亥藥劑作為抗增生劑之作用，可輕易地藉由 已知方法測量之’例如藉由MTT分析中之全細胞培養。本 發明的藥劑作為蛋白質激酶活性諸如激酶活性的調控劑之 20作用，可藉由嫻熟技藝者所採用之任一方法測量之，包括 活體内及/或試管中之分析。用於仙活性測量之適宜的分 析方法實例，包括崎切案第购99/21845號；以颇等 人於Biochemistry第37期第16788 16謝頁（i998年）乙文； C_ell-Cr〇咖與Harpes於“細胞週期：材料與方法（⑽ 43 200404070
Cycle: Materials and Methods)”(Michele Pagano編輯及由德 國柏林的Springer公司於1995年出版）乙文；國際申請案第 W〇 97/34876號；國際申請案第WO 96/14843號中所述者。 例如可藉由後述實例中所述之生物試驗程序，測量該等性質。 5 本發明的活性劑可配製成為後述的藥學組成物。本發 明的藥學組成物包括一有效調控、管制或抑制量之具化學 式I或具化學式II的一化合物及一種惰性、藥學上可接受的 載劑或稀釋劑。在藥學組成物的一實施例中，提供有效水 平之本發__，藉此提供涉及抗增生能力之治療效 1〇益。“有效水平，，係、指其中增生作频抑贱控制之水平。 該等組成物係以適於投藥模式如非經腸或口服投藥之單一 劑量形式製備。 15 20 本發明的一藥劑能以習知劑型投藥，該劑型係依據習 矣私序肖由將-有效量之作為—活性成份的一藥劑(如具 化予式I的〖合物）與適宜的藥學栽劑或稀釋劑混合而製 傷之。該等程序涉及將所欲製劑的適宜成份混合、 壓製或溶解。 ^ ”、、一、％菔。圊恶戰劑之實例 為礼糖、庶糖、滑石、明膠、私、果膠、阿拉 =酸鎮、硬脂酸等。液態載劑之實例為歸、花生油、二 復油、水等。類似地，該載劑或稀釋劑可包括技藝中所α 之延遲型或定時釋出型物質， 脂酸甘油如錢、乙平硬麟甘㈣或二硬 甲基甲基叫酸科。1基丙基曱基纖維素、 44 ，可採用多種的藥學形式。因此，若使用固態載劑，該 製劑可為錠劑、以粉末或丸劑形式置於硬式明膠膠囊中或 為糖錠或脆性硬糖之形式。固態載劑的量可不同，但一般 5约25耄克至1克。若使用液態載劑，該製劑可為漿狀物、乳 化液、軟式明膠膠囊、位於安瓿瓶或管形瓶中之無菌注射 ’夜或懸浮液或為非水液體懸浮液。 為獲得一種安定的水溶性劑型，可將本發明的一藥劑 之藥學上可接受的鹽類溶於一有機或無機酸的一水溶液 10中，諸如0.31^的琥珀酸或檸檬酸溶液。若無法取得一可溶 氣*員形式，可將該藥劑溶於一種適宜的助溶劑或助溶劑 的纽合物中。適宜的助溶劑之實例包括但不限於醇類、聚 醇、聚乙二醇、300、聚山梨酸醋80、甘油等，其濃度 為〜體積之0-60%。在一例示性實施例中，具化學式丨的一 1化合物係溶於DMSO中，及以水稀釋之。該組成物亦可處 ;"亥/舌性成份的一鹽類形式於一適宜的含水載劑（諸如 水、等滲壓鹽水或右旋糖溶液）中之一溶液形式。 將瞭解用於本發明的組成物中之藥劑的實際劑量，將 依所用的特定錯合物；所配製的特定組成物；投藥模式及 所治療的特定位址、宿主及疾病而異。鑑於一藥劑的實驗 2〇數據’嫻熟技藝者可使用習知的劑量決定試驗，以確定一 特定條件組之下的最佳劑量。就口服投藥而言，一般所用 的例示性每日劑量約自0.001至1000毫克/公斤體重，及以適 且的時間間隔重複该療程。所投樂的藥物前體之重量水 平’典型地係與完全活性形式之重量水平具化學相當性。 45 200404070 乂般所知用於製備藥學組成物之方式，可製造本發 明的組成物’如使用習知的技術諸如混合、溶解、粒化、 製造糖衣鍵劑、磨粉、乳化、包膠、包裹或冷;東乾燥。可 使用-或多種生理上可接受的載劑，依一習知方式配製藥 5學組成物，該栽劑可選自賦形劑與佐劑，其可促進將活性 化合物加工成為藥學上適用的製劑。 適宜的配方係依所選擇的投藥途徑而定。就注射作用 而δ ’可將本發明的藥劑配製成水溶液，較佳在生理上可 相谷的緩衝液諸如漢克斯氏(Hanks)溶液、林格氏⑻η㈣ 1〇溶液或生理鹽水緩衝液中。就透黏膜投藥作用而言，在配 方中使用適合待穿透障壁之滲透劑。該等渗透劑係技藝中 一般所知者。 /、 ，σ 1 1秸田將化合物與技蓺中所 15 20 知之藥學上可接受的_混合，而配製該化合物。該等載 2成本發明的化合物可配製成錠劑、丸劑、糖衣鍵劑、 夕囊液體、乂是膠、糖％、將4 漿水狀物、拴劑等，以供待治療 =服之用。用於口服用途的藥學製劑可藉由使用一 賦關及摻合活性成份(_)，選抛地研磨所得的 ::Γ:添加適宜的佐劑之後進行顆粒混合 ^得錠㈣衣_核心。適宜的賦形 ::填料諸=類，包括乳掩，、甘露糖醇、山 趣知，及_健劑， 殿粉、馬鈴薯歸、日轉、_、田丨麥从和未 甲么隹备轨田& ' 甲基纖維素、羥基丙基 纖輕m纖維素㈣聚乙縣鱗細(PW)。 46 200404070 若為所欲者，可添加崩解劑，諸如交聯型聚乙烯基吡咯烷 酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽類諸如褐藻酸鈉。 可提供糖衣錠劑核心適宜的塗層。就該目的而言，可 使用濃縮的糖溶液，其選擇性地含有阿拉伯膠、聚乙烯基 5 吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、快乾 漆溶液及適宜的有機溶劑或溶劑系統。可在錠劑或糖衣錠 劑塗層中添加著色劑或顏料，以供辨識或特徵化不同的藥 劑組合物。 可供口服的藥學製劑包括由明膠製成的推合型膠囊， 10以及由明膠與塑化劑諸如甘油或山梨糖醇製成的軟式、宓 封膠囊。推合型膠囊可含有該藥劑及摻合填料諸如乳糖、 黏合劑諸如澱粉類及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂，及選 擇性地摻合安定劑。在軟式膠囊中，該藥劑可溶於戋懸浮 於適宜的液體中，諸如脂肪油類、液態石壤或液熊聚乙一 15醇。此外，可添加安定劑。用於口服投藥的所有配方，鹿 具有適合該投藥作用之劑量。就頰投藥作用而+ 1參成 物具有以習知方式配製的錠劑或脆性硬糖形式。 就鼻内或藉由吸入之投藥作用而言，如本發明所用的 化合物之習知的輸送形式係為來自使用一適宜推進巧 20氣二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙燒、-斤^ 一 〜氧化碳或其 他適宜氣體之一加壓組合件或噴霧器之氣霧+ # * 、 在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供―閱以輪之 一量，而測定劑量單位。可配製用於一 又乳态或吹入器中 之由明膠製成的膠囊與藥夾，以包含該化八 47 200404070 粉末基質諸如乳糖或澱粉之一粉末混合物。 可將該活性化合物配製用於供注射用（如藉由快速濃 注或連續注入）的非經腸投藥。注射用配方能以添加防腐劑 之單位劑型呈現，如位於安瓿瓶或多劑量容器中。該組成 5物可具有諸如位於油質載劑或含水載劑中的懸浮液、溶液 或乳化液之形式，及可含有配製劑諸如懸浮劑、安定劑及/ 或分散劑。 用於非經腸投藥的藥學配方，包括該藥劑的水溶性形 式之水溶液。此外，可將該藥劑的懸浮液製備為適宜的油 10質注射用懸浮液。適宜的親脂性溶劑或載劑，包括脂肪油 顯諸如之麻油；合成的脂肪酸醋諸如油酸乙基醋或三酸甘 油醋；或脂質體。含水的注射用懸浮液可含有增加懸浮液 黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。 選擇性地，該懸浮液亦可含有適宜的安定劑或增加該化合 15物溶解度之藥劑，以容許製備高度濃縮溶液。 就投藥至眼睛的投藥作用而言，該藥劑係在一藥學上 可接受的眼用載劑中輸送，藉此該化合物與眼睛表面接觸 段充分的時間’以容許該化合物滲透至角膜及眼睛的内 部區域，例如前房、後房、玻璃體、眼房水、玻璃體液、 20角膜、虹膜/纖毛、晶狀體、脈絡膜/視網膜及鞏膜。藥學上 可接受的眼用載劑可為一油膏、植物油或一包膠性材料。 本發明的一化合物亦可直接注射至玻璃體與眼房水中。 任擇地，該藥劑可為粉末形式，以在使用前以_適宜 的載劑如不含致熱物質的無菌水重組之。該化合物亦可配 48 200404070 製成直腸用組成物’諸如拾劑或保留灌腸劑 的栓劑基質諸如可可豆脂或其他甘油酯類。 除了上述配方之外，亦可將該藥劑配製成-儲存型製 劑。該等長效配方可藉由植入(例如皮下或肌内植入)或肌; 射方式投藥。因而，該化合物例如可與適宜的聚合性或 疏水性物質(例如位於—可接受的油中之—乳化液形式）或 離子交換樹脂配製之；或配製為微雜衍生物，例如微溶 性鹽類。 如含有習知 10 15 20 /用於疏水性化合物之一例示性藥學載劑係一種助溶劑 糸統，其包括？基醇、_種非極性表面活性劑、_種水混 /谷性有機聚合物及-水相。該助溶㈣、統可為_種·助 浴劑系統。VPD係由3%重量/體積的f基醇、抓重量/體積 的非極性表面活性劑聚山梨動旨8()、㈣重量/體積的聚乙 二醇30G及剩餘體積為無水乙醇所組成之—溶液。該柳助 溶劑系統(VPD : 5W)含有與水溶液中的5%右旋糖進行i : i 稀釋之VPD j助，谷劑系統對於疏水性化合物的溶解作用 良好，及其本身在全身性投藥作㈣所產生的毒性低。自 然地’在不破壞-助溶㈣統的溶解性與毒性特性之前提 下，其比例可具有顯著的差異。再者，助溶劑組份可能有 所k異，例如，可使用其他的低毒性非極性表面活性劑以 取代聚山梨酸酯80 ;聚乙二醇的所佔比例可能改變；可使 用其他生物可相容性聚合物如聚乙烯基吡咯烷_以取代聚 乙二醇；及可使用其他糖類或多糖類以取代右旋糖。 任擇地，可使用其他用於疏水性藥學化合物之輸送系
49 200404070 、、’充月曰貝體铃乳化液係用於疏水性藥物之輸送載體或載劑 之已知實例。亦可使用特定的有機溶劑諸如二甲基亞戚， 雖然需付出毒性較高之代價。此外，該化合物可使用〆種 持繽釋出型系統輸送之，諸如含有該治療劑的固態疏水性 5聚合物之半滲透性基f。已研發出不同的持續釋出变材 料，及係為嫻熟技藝者所知者。依其等的化學性質而定， 持縯釋出型膠囊可在數星期至超過丨⑼天之期間釋出該化 合物。依該治療劑的化學性質與生物安定性而定，可採用 附加的蛋白質安定化策略。 10 冑子組成物亦可包括適宜的E1態或凝膠相載劑或赋形 劑。該載劑或賦形劑的實例包括碳_、磷酸約、糖類、 澱粉、纖維素衍生物、a娜及聚合物諸如聚乙二醇。 本心明的-些化合物能以與藥學上可相容的平衡離子 所形成之鹽類形式提供之。可與多種酸形成藥學上可相容 15的鹽類，包括氫氣酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、顏果 k琥ίό fee等。鹽類在含水或其他質子性溶劑中之溶解度， 通常高於對應的游離驗形式。 本發明的藥劑可與已知的抗癌療法組合使用，諸如： DNA交互作㈣諸如魏㈣或阿黴素；㈣異構酶_ 20制劑諸如鬼白乙又苔；拓樸異構酶柳制劑諸如am或拓 樸堤康(t〇P〇teCan);微管蛋白交互作用劑諸如太平洋紫杉 醇' 歐洲紫杉醇或epothilone;荷爾蒙藥劑諸如奉莫辛芬 —ΟΧΙ);料酸合成酶抑制劑諸如5-氟尿錢；及抗代 謝物諸如胺甲嗓吟。其等可一起或依序投藥；當依序投藥 50 200404070 時，該藥劑可在已知的抗癌藥劑或細胞毒性劑之投藥作用 之前或之後投藥。 可使用技藝中所知的一般技術及使用即可取得的起始 物質，採用後述的反應途徑與合成流程，而製備該等藥劑。 5 本發明的較佳化合物之製備作用係詳述於下列實例中，但 嫻熟技藝者將瞭解即可修改所述的化學反應，以製備本發 明之其他多種抗增生劑或蛋白質激酶抑制劑。例如，藉由 嫻熟技藝者所明瞭之修飾，如藉由適宜地保護干擾基，藉 由改用技藝中所知的其他適宜試劑，或藉由例行地修飾反 ίο 應條件，而成功地合成本發明的非例示性化合物。任擇地， 將瞭解在此所揭露或技藝中一般所知的其他反應，可適用 於製備本發明的其他化合物。 【實施方式I 發明之詳細描述 15 實例 在後述的實例中，所有溫度皆以攝氏度數為單位及百 分比為重量百分比，除非另外說明之。試劑係自商品供應 商諸如Aldrich化學公司或Lancaster Synthesis有限公司購 得，及毋需進一步純化即加以使用，除非另外說明之。四 20 氫呋喃（THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯 及二哼烷係以安全密封瓶的形式自AldHch化學公司購得， 及以所購得狀態使用之。所有溶劑係以嫻熟技藝者已知的 標準方法加以純化，除非另外說明之。 後述的反應一般係於氬氣或氮氣或以一乾燥管之正壓 51 200404070 下，在環境溫度(除非另外說明之)在無水溶劑中進行；及該 反應燒瓶配備有橡膠隔片，以經由注射管而導入受質與試 劑。以烘箱乾燥及/或加熱乾燥玻璃器皿。在以玻璃支撐的 Analtech公司的石夕膠60 F 254板(0.25毫米）上進行分析級薄 5層層析(TLC)，以適宜的溶劑比例（體積/體積)加以洗提，及 於適宜處示之。藉由TLC分析該等反應，及其終止係藉由 起始物質的消耗作用而判定之。 以對-茴香醛噴霧試劑或磷鉬酸試劑（來自Aldrich化學 公司之位於乙醇中之20重量％)及加熱活化，而進行TLC板 10的顯像。除非另外說明之，典型地藉由以反應溶劑或萃取 溶劑將反應體積加倍，然後以萃取體積的25體積％之所示 水溶液清洗，而進行處理。產物溶液以無水硫酸鈉乾燥， 然後進行過濾作用，在減壓下在一旋轉式蒸發器上進行溶 劑条發作用，及土錄在真空中除去溶劑。使用貝克(触er) 15等級石夕膠(47-61微米）及約為20 : e5〇 : i之石夕膠··粗製物 質比例，進行閃蒸管柱層析(s仙等人於;· 〇rg chem•第幻 期第2923頁（1978年）乙文），除非另外說明之。在實例中所 示的壓力或在環境壓力，進行氳解作用。 20 在運作於300 MHz的布魯克（Bmk— ±記錄^ 舰光譜，而W光譜傣在乃馳運作時記錄之。 舰光譜仙⑽祕液之形式獲得（以购報導々，視日士 宜的情況使用氣仿(7.25觸與77⑽ppm)或cd3〇d(^ 4.8 PPm與49.3 ppm)作為參考標準，或内部之四甲基石夕燒 (O.OOppm)。視需要可使用其他的難溶劑。當報導^疋 52 200404070 個尖峰時，使用下列縮寫·· S(單峰）；d(雙峰）；t(三峰）；m(多 峰）；br(寬廣）；dd(雙峰的雙峰）；dt(三峰的雙峰）。當顯示 偶合常數時，係以赫茲(Hz)為單位報導之。 紅外線(IR)光谱係在Perkin_Elmer FT-IR光譜儀上，以 5純油類、以溴化鉀丸狀物或以CDCI3溶液記錄之；當顯示 ¥，係以波數(公分-1)為單位報導之。使用LSIMS或電喷灑 法獲得質量光譜。所有的熔點皆未經校正。 在一種通用的合成方法中，依據下列反應流程圖製備 具化學式I的化合物：
,κί
10 143 他 14C 技藝中已知的6-甲氧基_2-甲基笨並[b]噻吩或對應的 笨並呋喃（化合物10)，在三氯化鋁的存在下，以乙二醯氣加 以醯化。所得的醯基氣以過量之適宜的胺（如甲基胺）之處 理，提供所必需之具化學式12的醯胺衍生物。以一適宜試 15劑諸如三溴化硼進行去甲基化作用，而產生具化學式13的 化合物。在諸如DMSO、DMF或乙腈之一溶劑中，藉由加 熱將具化學式13與14的化合物與驗(較佳為碳酸铯）混合，以 形成具化學式15的化合物。在產生具化學式Η的化合物之 偶合反應中’除了使用具化學式14a、14b與14c的化合物之 53 外，可使用其中R仫 ， = 2彳糸一缓酸之具化學式14的化合物。然後， 最終步驟為醯胺形成作用。 μ上述用於苯並咳喃與苯並01吩之類似方式，可製造 吲哚類似物。 5第（U)例：6·甲氡基笨並[b]嘴吩
MeO 將3-甲氧基笨硫吩（1〇毫升 ，11·30克，80毫莫耳）、碳 酉文钟（11.15克’ 80毫莫耳）與溴化乙醛二乙基乙縮醛（12毫 升’ 15·72克’ 80毫莫耳)於丙酮（100毫升）中之一混合物， 10於％境溫度_16小時，然後過渡。之後，在真空中濃縮 濾液。將所得的殘餘物分溶於水（150毫升)與二乙基醚（15〇 笔升）之間。各層分離，及以二乙基醚（150毫升）萃取水層。 混合後的有機萃取物以〇 5…氫氧化鉀(水溶液）、水與鹽水 ’月洗，然後以硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮而得2〇 4克的 15琥珀色油，其未經任何進一步的純化作用即直接用於後續 的環化作用中。 方法A ·將該粗製的ι_(2,2-二乙氧乙基硫醇自由基)_3_ 甲氧基苯(6.41克，25毫莫耳)於二氯甲烷(5〇毫升）中之一溶 液，逐滴添加至三氟化硼醚化物(3·4毫升，3·81克，27毫莫 20耳)於二氯甲即⑼毫升）中之—溶液中。所得的溶液在環境 溫度攪拌30分鐘。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫升）， 攪拌該二相混合物1小時。各層分離，及以二氯甲烷（1刈毫 升）萃取水層。混合後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，及於真 54 5 化中礙纟倚而得4.3克的紅色油，其藉由矽膠層析法 X己烷：二乙基醚(98 : 2)洗提，進行適宜分液 作用而產生丨62克(39%)無色油。 方去B ·將該粗製的1-(2,2_二乙氧乙基硫醇自 液氧基笨(8.27克，32.3毫莫耳）於己烷（1〇〇毫升）中之土一溶 ^逐滴添加至含有16·5克矽藻土（2重量當量）之 (1·05毫斗，士 、田里）之甲石頁酸 液中升，丨·55克，丨6·1毫莫耳)於己烷（1000毫升）中的一溶 ^二所得的溶液於迴流狀態加熱1小時。在冷卻至室溫之 10 由添加三乙基胺(4.5毫升，3.26克，32.3毫莫耳）而將 〜私冷。將粗製的反應混合物過濾，濾液於真空中濃縮 、、色油’其藉由石夕膠層析法加以純化。以己燒一乙 基®一 • 2)洗提，進行適宜分液之蒸發作用而產生3·35克 15 加以純 之蒸發 (63%)無色油。1H NMR(DMSO-d6)57.74 (1Η，d，J=8.7 HZ) ’ 7.56 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·52 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·33 (1H， d，J=5.3 HZ)，6·99 (1H，dd，J=2 3、8 7 Hz)，3 81 (3h，。 S、、、工刀析什异為：石炭：65.82，氫：4.91，氮:19 53。測 ~ ·唆：66·〇卜氫：5.00，氮：19.40。 第（lb)例：6-甲氧基-2-甲基苯並[b]噻吩 在_75〇 ’在氬氣下，將正-丁基經於己烧中之251^溶 液(20毫升，50毫莫耳），添加至6-甲氧基苯並[b]噻吩la(3.68 克22.4¾莫耳)於四氫咬喃（15〇毫升）中的一溶液中。在—75 C授拌30分鐘，更換冷卻浴，及在添加甲基碘(4.2毫升，9.58 克，67毫莫耳）之前，將反應回溫至-l〇°C。所得的混合物於 55 200404070 〇°C攪拌30分鐘，然其逐漸地回溫至室溫，然後以飽和的碳 酸氫鈉（150毫升）稀釋之。各層分離，及以乙酸乙酯（2xl〇〇 毫升）萃取水層。混合後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，及於 真空中濃縮而得4_2克的琥珀色油，其藉由矽膠層析法加以 5 純化。以己烷：二乙基醚(98 : 2)洗提，進行適宜分液之蒸 發作用而產生3.63克（91%)無色油。1H NMR(DMSO-d6)5 7·57 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·43 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.99 (1H， s)，6·92 (1H，dd，J=2.4、8.7 Hz)，3.78 (3H，s)，2·50 (3H，s)。
Ci〇H1()OS經分析計算為：碳：67.38，氫：5.66，氮:17·99。測 10 得：碳：67.42，氫：5.74，氮：17.87。 第（lc)例：6-甲氧基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲醯胺
在〇C，將乙一 g篮氣於二氣甲烧中之2·〇μ溶液（1〇毫 升，20¾莫耳），添加至三氣化鋁（2·69克，2〇毫莫耳）於二 15氯甲烷(2〇耄升）中的一漿狀物中。在0°C攪拌30分鐘，以10 分鐘的時間添加6_甲氧基甲基苯並[冲塞吩叫725毫克， 4·1宅莫耳)於二氯甲燒(4〇毫升）中的一溶液。移除冷卻浴， 該反應在環境溫度授拌3小時，然後添加碎冰(5〇毫升）。各 層分離，及以二氣甲燒(3χ5〇毫升)萃取水層。混合後的有機 2〇萃取物以硫酸納乾燥，及於真空中濃縮而得_毫克的咖 色樹脂，其未經進一步的純化作用即加以使用。 粗製的6-甲氧基曱基笨並附吩冬碳酿氣於四氯 夫南（5〇毫升）中的，谷液，與甲基胺於四氮咬喃中的2翊 56 200404070 溶液(20毫升，40毫莫耳）混合。所得的反應混合物於環境溫 度攪拌3小時。藉由在真空中濃縮而除去溶劑，將所得的殘 餘物分溶於水(50毫升）與二氯甲烷(50毫升）之間。各層分 離，及以二氣甲烷(2x30毫升）萃取水層。混合後的有機萃取 5物以硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮而得0.8克的琥珀色固 體’其藉由矽膠層析法加以純化。以二氣甲烷··乙酸乙酽 (80 · 20)洗提，進行適宜分液之蒸發作用而產生693毫克 (72%)灰白色固體物。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.15 (in τ〜 ，q， J=4.6 Hz)，7.62 (1H，d，J=8.9 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.4 Hz)， 1〇 6·97 (1H，dd，J=2.4、8.9 Hz)，3·79 (3H，s)，2·80 (3H，d，
Hz) ’ 2·53 (3H，s)。C12H13N02S經分析計算為：碳：6125， 氫：5.57，氮:13.63。測得：碳：60.97，氫：5.56，氮：13 44。 第（id)例·· 6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲醯胺
在〇°C，將三溴化石朋於二氣甲娱:中之1.0M溶液(6毫升， 宅莫耳）’添加至6_甲氧基-2-甲基本並[b]a塞吩-3-驗駿甲酸 胺lc(683毫克，2·9毫莫耳)於二氣甲烷(60毫升）中的一溶液 中。將反應攪拌14小時，逐漸地回溫至環境溫度，然後倒 至碎冰（約70克）上。各層分離，及以乙酸乙酯（2x50毫升） 2〇 萃取水層。混合後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，及於真空 中濃縮而得623毫克(97%)的米黃色固體物，其未經進一步 的純化作用即加以使用。1H NMR(DMSO-d6)59.56 (1Η， S) ’ (1H，q，J=4.4 Hz)，7·53 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.18 (1H， 57 200404070 d，J=2.3 Hz)，6.83 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，2.97 (3H，d，J=4.4 Hz)，2.50 (3H，s)。 第（le)例· 7-氣-2-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)嗔吩並[3,2-bp比啶
標題化合物係藉由pCT申請案WO-99/24440第149例所 述的方法加以製備，該申請案在此併入本案以為參考資料。 弟1例· 2_甲基_6-(2-[1-甲基_1H_口米°坐-2-基]σ塞吩並[3,2-b]ffl；b 啶-7-基氧）苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺
ίο 15 在玉衣境溫度’在7-氣-2-(1-甲基-1Η-ϋ米嗤-2-基塞吩並 [3,2-b]吡啶le(l〇〇毫克，0.4毫莫耳)與6-羥基_2_甲基苯並[b] 塞吩-3-羧酸甲醯胺id(133毫克，0.6毫莫耳）於DMSO(1〇毫 升）中的一溶液沖入氬氣數分鐘，然後添加新近壓碎的碳酸 铯(651毫克，2毫莫耳）。所產生的反應混合物在1 i〇°c加熱2 小時。在冷卻至室溫之後，將粗製的反應混合物倒入冷水 (60毫升）中。過遽收集所形成的沈殿物，及藉由石夕璆層析法 加以純化。以二氣甲烷：甲醇(95 : 5)洗提，進行適宜分液 之蒸發作用而產生69毫克（40°/〇)灰白色固體物。1Η NMR(DMSO-d6) (5 8·52 (1Η，q，J=5.4 Hz)，8·29 (1Η，q，J=4.6 Hz)，7.95 (1H, d，J=2.3 Hz)，7·88 (1H, s)，7·85 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.40 (1H，d，J=0.8 Hz)，7·32 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)， 58 200404070
，氫：4·13，氮：12.04。 5第2(a)例· 7-氣_2_[(S)-2-(甲氧基甲基户比咯烧小_炭基]嚷吩並 [3,2-b]吡啶
在7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶_2_羧酸鋰(6.59克，30毫莫耳) 於DMF(100毫升）中的一混合物中，添加二異丙基乙基胺(6 10毫升，4.45克，34.4毫莫耳）、苯並三唑_；[_基氧三（咐咯院) 鱗六氟磷酸酯（16.16克，31毫莫耳)及S-(+)_2-(甲氧基甲基) 吡咯烷(3·73克’ 32.4毫莫耳）。所產生的反應混合物於環境 溫度攪拌16小時。將粗製的反應混合物倒入水(6〇〇毫升） 中，及以乙酸乙酯（3x200毫升）萃取之。混合後的有機萃取 15 物以水(4x200毫升）清洗，以硫酸納乾燥，及於真空中濃縮 而得8.8克的琥珀色油，及藉由矽膠層析法加以純化。以二 乙基St :乙酸乙酯（67 : 33)洗提，進行適宜分液之蒸發作用 而產生6.89克(74<)/o)橘色稠漿液。1HNMR(DMSO_d6)(5 8β¾ (1H，d，J=5.〇 Ηζ)，7·88 (1H，s)，7.35 (1H，d，J=5.〇 Hz)， 20 4·54-4·47 (1H，m)，3.93-3.75 (2H，m)，3·71-3·55 (2H，m)， 3.37 (3H，s)，2.15-1.92 (4H，m)。C14H15N202SC1 經分析計算 為：碳：54·1〇 ’ 氫：4·87 ’ 氣·· 9·01 ;硫：ΐ〇·32 ;氣：i141。 測得：碳：53·96 ; 59 200404070 第2例：6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基）吡咯烷-1-羰基]噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧)-2-甲基苯並[b]喀吩-3-羧酸曱基胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(S)-2-(甲氧基甲基) 5 吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶2a(153毫克，0.5毫莫耳） 與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩_3_羧酸甲醯胺ld(164毫克，0.7 毫莫耳）及碳酸鉋（868毫克，2.7毫莫耳）之反應製備該物 質，而得178毫克(73%)黃色固體物。iHNMR^DMSO-dJ^ 8·57 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·29 (1H，q，J=4.5 Hz)，8.02 (1H， 10 s)，7.95 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·85 (1H, d，J=8.8 Hz)，7·32 (1H， dd，J=2.2、8.8 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.37-4.23 (1H， m)，3.95-3.74 (2H，m)，3.60-3.48 (2H，m)，3·27 (3H，s)，2.83 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.60 (3H，s)，2.08-1.81 (4H，m)。 C25H25N304S2經分析計算為：碳：60.58，氫：5.08，氮：8.48 ; 15 硫·· 12.94。測得：碳：60.55，氫：5.33，氮：8.27;硫：12.68。 第3(a)例：7-氣-2-[(S)-2-(羥基甲基)啦咯烷_1_羰基]嘆吩並 [3,2-b]吡啶
以前述第2a例之一方式，藉由7-氣噻吩並[3,2-b]咄啶 20 -2-羧酸鋰與S-(+)-2_(羥基曱基)吡咯烷之偶合作用製備該物 60 質，而得4.95克（55%)灰白色固體物。1η NMR(DMSO_d6；) (5 8.72 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.08 (1H，s)，7·68 (1H，d，J=5.l Hz)，4.27-4.13 (1H，m)，3·94_3·73 (2H，m)，3·67-3·44 (2H， m)，2.09-1.79 (4H，m)。 C13H13N202SC1經分析計算為：碳：52.6卜氫：4.42，氮: 9.44 ;硫]0.80 ;氣：11.95。測得：碳：52.6卜氫：4.52，氮: 9·62 ;硫：10.59 ;氣：11.96。 第3(b)例：7-氯-2-[(S)-2-([特-丁基二甲基甲矽烷基氧]甲基) 吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶
在7-氣-2-[(S)-2-(羥基甲基）咄咯烷羰基]噻吩並 [3’2_b]°tt*^3a(4.50克’ 15毫莫耳)之經擾摔的^溶液中，添 加特-丁基二甲基氣矽烷(3.18克，21毫莫耳)與三乙基胺(3.4 毫升，2.47克，24毫莫耳）。所產生的反應混合物於環境溫 度攪拌16小時。將粗製的反應混合物倒入水（150毫升）中， 及以二氣甲烷（150毫升）萃取之。混合後的有機萃取物以鹽 水（150毫升）清洗，以硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮而得7 8 克的橘色稠衆液’及精由碎膠層析法加以純化。以二乙基 醚：己烷(67: 33)洗提，進行適宜分液之蒸發作用而產生5 73 克(92%)灰白色固體物。1H NMR(DMSO-d6)58.72 (1H d J=5.〇 Hz)，8·07 (1H，s)，7·68 (1H，d，J=5.0 Hz)，4·30-4·15 (1H，m)，3.94-3.67 (4H，m)，2.12-1.81 (4H，m)，0.85 (9H， s)，0·03 (3H，s)，0·00 (3H，s)。C19H27N202SClSi經分析計算 200404070 為：碳：55.52，氫：6·62，氮：6.82 ;石荒：7·80 ;氣：8.63。測 得：碳：55.49，氫：6.46，氮：6.92 ;硫：7.80 ;氯：8.88。 第3例：6-(2-[(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧)-2·甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(S)-2·([特-丁基二 甲基甲矽烷基氧]甲基）吡咯烷小羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 3b(812毫克，2毫莫耳)與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸 甲醯胺ld(656毫克，3毫莫耳)及碳酸铯(3.47克，11毫莫耳) 10 之反應製備該物質，而得302毫克（32%)黃色固體物。屮 NMR(DMSO-d6) (5 8.57 (1H，d, J=5.3 Hz)，8.29 (1H，q，J=4.5 Hz)，8.01 (1H，s)，7·96 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.85 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·32 (1H，dd，J=2.2、8.8 Hz)，6·75 (1H，d，J=5.3 Hz)， 4.81 (1H，t，J=5.9 Hz)，4.24-4.12 (1H，m)，3.92-3.74 (2H， 15 m)，3.63-3.44 (2H，m)，2·83 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.60 (3H，s)， 2.08-1.81 (4H，m)。 C24H23N304S2 · 0.4 CH2C12經分析計算為：碳：56.84， 氫：4·65，氮：8.15 ;硫：12.44。測得：碳：56.81，氫：4·78， 氮：7.99 ;硫：12.49。 20 第4(a)例：7-氯_2-[(R)-3-羥基啦洛烧-1-羰基]嗔吩並[3,2-b] 0比°定 62 200404070
以前述第2a例之一方式，藉由7_氣噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-羧酸鋰與(R)_3-經基"比0各烧之偶合作用製備該物質，而得 3 〇6克(36%)灰白色固體物。1H NMR(DMSO_d6) 5 δ·73 (1H， d，J=5.1 Hz)，8·15-8·09 (1H，s)，7·69 (1H，d，J=5.1 Hz)， 5.10-5.06 (1H，m)，4.43-4.29 (1H，m)，4.05-3.89 (2H，m)，
3.72-3.43 (2H，m) ’ 2·08_1·79 (2H，m)。 第4(b)例：7-氣甲氧基σ比哈烧-丨-魏基]σ塞吩並[3,2-b] 口比淀
10 哪
將7-氯-2-[(R)-3-經基α比洛烧小羰基]噻吩並[3，2_b] ^比 啶4a(1.86克，6.6毫莫耳）於四氫呋喃（150毫升）中的一溶液 冷卻至-10°C，然後添加氫化鈉（920毫克，23毫莫耳，60重 量％礦物油分散液形式）。所產生的反應混合物於〇°C授拌40 15 分鐘。然後在反應中添加碘代曱烷(4毫升，9.12克，64毫莫 耳），攪拌該反應3小時，及逐漸地回溫至室溫。粗製的反 應混合物以飽和的碳酸氫鈉（150毫升)加以驟冷，然後以乙 酸乙酯（2x100毫升）萃取之。混合後的有機萃取物以硫酸鈉 乾燥，及於真空中濃縮而得2.4克的琥珀色糊狀物，及藉由 20石夕膠層析法加以純化。以二氣甲烧：甲醇(98 ·· 2)洗提，進 行適宜分液之蒸發作用而產生1·64克(84%)黃色固體物。4 NMR(DMSO-d6) (5 8·73 (1Η，d，J=5.1 Ηζ)，8·15 (1Η，s)，7·69 63 200404070 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.11-3.83 (3H，m)，3.69-3.47 (2H，m)， 3.27-3.24 (3H，s)，2.18-1.93 (2H，m)。C13H23N202SC1 經分析 計算為：碳：52.61，氫:4.42,氮：9.44;硫：10.80;氯：11.95。 測得：碳：52.76，氫：4.47，氮：9.38 ;硫：10.84 ;氣：12.01。 5 第4例：6_(2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡 。定-7-基氧)-2-甲基苯並[b]°塞吩-3-魏酸甲基胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(267毫克，0.9毫莫耳）與6-10 羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲醯胺ld(299毫克，1.4毫莫 耳)及碳酸铯（1.47克，4.5毫莫耳）之反應製備該物質，而得 356毫克(82%)黃色固體物。iHNMRXDMSO-dOSSJS (1H， d，J=5.4 Hz)，8·29 (1H，q，J=4.6 Hz)，8·06 (1H，s)，7.96 (1H， d，J=2.3 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.32 (1H，dd，J=2.3、 15 8.7 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.11-3.82 (3H，m)，3.68-3.45 (2H，m)，3.27-3.24 (3H，s)，2.83 (3H，d，J=4.6 Hz)，2.60 (3H， s)，2.17-1.93 (2H，m)。C24H23N304S2 · 0.4 H20經分析計算 為：碳：58.97,氫：4·91，氮：8.60;硫：13.12。測得：碳：58.98, 氫：4.98，氮：8.40 ;硫·· 13.37。 20 第5(a)例：3,4-順式-二羥基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 64 200404070
OH 在苄基3-吡咯烷-1-羧酸酯（15克，90%，66.4毫莫耳)於 四氫呋喃（100毫升）與水(25毫升）中的一溶液中，添加四氧 化锇（10毫升，位於2-甲基-2-丙醇中之2.5重量％溶液，0.8 5 毫莫耳)與固體形式的4-甲基嗎啉N-氧化物（8.56克，73毫莫 耳）。混合物於室溫中攪拌過夜，及於真空中濃縮。將殘餘 物再溶解於乙酸乙酯（300毫升）中，及以亞硫酸鈉水溶液 (1·5克位於100毫升水中）、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清 洗之。混合後的有機層以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取一次。混 10 合後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。粗製 產物進一步藉由閃蒸管柱層析法（以位於甲醇中的4-5%二 氯甲烷洗提)加以純化，而得15.26克(97%)白色固體物。ιΗ NMR(300 MHz，CDC13)5 7·34 (5Η，m)，5·11 (2Η，bs)，《26 (2H，m)，3.66 (2H，m)，3·41 (2H，m)，1·56 (2H，bs)。 15第5(b)例：3,4_順式-二曱氧基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 OMe 在〇°C，在3,4-順式_二羥基比咯烷+羧酸节義妒 5a(15.2克，64.3毫莫耳)於無水四氫呋喃（13〇毫升）中之麵产 拌的一溶液中，添加碘代甲烷(36克，257毫莫耳）；然後在〇。見 緩慢地添加氫化鈉（6.4克，位於礦物油中的60%分散液，丨的 65 20
加以過渡及於真空中濃縮。粗製產物進一步藉由閃蒸管柱 層析法（以位於二 二氣曱燒中的5-25%乙酸乙酯洗提）加以純 化’而得 17克(99%)黃色油。iHNMR(300 MHz，CDC13)5 7.35 (5H，m)，5·12 (2H，m)，3·87 (2H，m)，3.55 (2H，m)， 3·42 (6H，bs)，1·58 (2H，s)。 10第5(c)例：3,4-順式-二甲氧基比咯烷
在〇C ’在3,4-順式-二甲氧基比咯烷小羧酸苄基酯 5b(16.95克，63.9毫莫耳）於甲醇（150毫升）中之經攪拌的一 溶液中，添加10〇/〇碳上把（1·3克）。該混合物在室溫中在氫 15氣球下稅拌3小時，及過渡通過石夕藻土。渡液於真空中濃 縮，再/谷解於二氯甲烧中，及以硫酸納乾燥。將溶液濃縮， 而得8.3克(99%)黃色油。iHNMR(300 MHz，CDC13)5 3 80 (2H，m) ’ 3.47 (2H，bs)，3·41 (6H，s)，3.01 (2H，bs)。 第5(d)例· 7-氯-2-[間-3,4-二曱氧基π比咯燒_丨_羰基]α塞吩並 20 [3,2-b]吡啶
66 2〇〇4〇4〇7〇 以前述第2a例之一方式，藉由7-氣嗔吩並[3,2_bp比啶 -2-羧酸鋰與3,4-順式-二甲氧基-吡咯烷5c之偶合作用製備 該物質’而得淡黃色稠漿液。1H NMR(CD3OD)占8.70 (1H，d， J=5.1 Hz)，8.03 (1H，s)，7·61 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.20-4.07 5 (2H，m)，3.97-3.75 (2H，m)，3·52 (3H，s)，3.48 (3H，s)， 3.35-3.29 (2H，m) 〇 第5例：6-(2-[間-3,4_二甲氧基吡咯烷_1_羰基]σ塞吩並[3,2_b] 吡啶-7-基氧)-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺
OMe 10 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[間_3,4_二甲氧基 ^比洛烧-1-羰基]嚷吩並[3,2-b]喃啶5d(164毫克，0.5毫莫耳) 與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸曱醯胺ld(164毫克，0.7 毫莫耳）及碳酸铯（868毫克，2.7毫莫耳）之反應製備該物 質，而得123毫克(48%)灰白色固體物。1HNMR(；DMSO-d6) 15 6 8.59 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.29 (1H，q，J=4.7 Hz)，8.07 (1H， s)，7·96 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.32 (1H， dd，J=2.3、8.8 Hz)，6·76 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.12-3.98 (3H， m)，3.83 (1H，dd，J=3.6、9.1 Hz)，3·66 (1H，dd，J=4.8、12.9 Hz)，3·51 (1H，dd，】=4·2、12.9 Hz)，3.36 (6H，s)，2.83 (3H， 20 d，J=4.7 Hz)，2.60 (3H，s)。C25H25N305S2 · 0.6 H20經分析 計算為：碳·· 57.47，氫·· 5·06，氮·· 8.04 ;硫·· 12.28。測得： 67 200404070 碳：57.35，氫：5·02，氮：7.89 ;硫：12.37 ° 第6例：6-(2-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧)-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺
5 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自 6-(2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1 -羰基]噻吩並[3，2-b]吡啶-7-基 氧)-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺4(172毫克，0.4毫莫耳) 製備該物質，而得108毫克(65%)灰白色固體物。1H NMR (DMSO-d6) 5 8.58 (1Η，d，J=5.3 Hz)，8·29 (1Η，q，J=4.4 Hz)， 10 8.06 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=1.2 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.7 Hz)， 7.33 (1H，dd，J=1.2、8.7 Ηζ)，6·75 (1H，d，J=5.3 Ηζ)，4·44·4·27 (1H，m)，4.05-3.88 (1H，m)，3.71-3.42 (3H，m)，2.83 (3H，d， J=4.4 Hz)，2.60 (3H，s)，2.10-1.77 (2H，m)。C23H21N304S2 · 1.0 CH3OH經分析計算為：碳：57.70，氫：5.04，氮：8.41 ; 15 硫：12.84。測得：碳：57.41，氫：4.98，氮：8.42 ;硫：12.63。 第7例：6-(2-[間-3,4-二羥基吡咯烷_1_羰基]噻吩並[3,2-b]吡 咬-7-基氧)-2-甲基苯並[b]°塞吩-3-魏酸甲基胺
68 200404070 以前述第1 d例之一方式，藉由三溴化删之處理，自 6-(2-[間-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-2_甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基胺5(74毫克，〇.1毫莫 耳）製備第7例，而得51毫克(73%)灰白色固體物。1H NMR 5 (DMSO-d6)(5 8·58 (1Η，d，J=5.4 Hz)，8·29 (1Η，q，J=4.6
Hz)，7·99 (1H，s)，7·96 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.32 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)，6·75 (1H，d，J=5.4 Hz)， 5.1 (2H，d，J=5.3 Hz)，4·18-4·07 (2H，m)，4·02 (1H，dd， J=5.6、10.2 Hz)，3·66 (1H，dd，J=4.9、10.2 Hz)，3·62 (1H，dd， 10 J=5.1、12·8 Hz)，3.40 (1H，dd，J=4.4、12.8 Hz)，2·83 (3H，d， J=4.7 Hz)，2.60 (3H，s)。C25H25N305S2 · 0.5 NaBr · H20經 分析計算為··碳：49·95，氫：4_19，氮：7.60 ;硫：11.60。測 得：碳：49.93，氫：4.15，氮：7.44 ;硫：11.44。 第8(a)例：6-羥基-2-甲基並[b]噻吩 15 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲氧基-2-甲基苯並[b]噻吩lb(2.92克，16.4毫莫耳）製備該物 質，而得2.51克(93%)白色固體物。巾NMR (DMSO_d6)5 9.43 (1H，s)，7.47 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.14 (1H，d，J=2.2 20 Hz)，6.92 (1H，s)，6.78 (1H，dd，J=2.2、8.5 Hz)，2.46 (3H， s)。C9H8OS經分析計算為：碳：65.82，氫：4.91，硫：19.53。 測得：碳：65.96，氫：5.11，硫：19.69。 第8(b)例：6-乙醯氧基-2-甲基苯並[b]噻吩 69 200404070 在0°C，在6-羥基-2·甲基並[b]噻吩8a(4.50克，15毫莫 耳）於四氫呋喃（120毫升）中的一溶液中，依序添加乙醯氣 (1.5毫升，1.66克，21毫莫耳)與三乙基胺(3毫升，2.18克， 21.5毫莫耳）。將反應攪拌14小時，逐漸回溫至環境溫度， 5 然後以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，及以水（100毫升）與鹽水 (100毫升）清洗之。以乙酸乙酯（100毫升）萃取混合後的水 層。之後，以硫酸鈉乾燥混合後的有機萃取物，及於真空 中濃縮而得3.9克黃色固體物，及藉由矽膠層析法加以純 化。以己烷：二乙基醚(90 : 10)洗提，進行適宜分液之蒸發 10 作用而產生2.93克(93%)白色固體物。4 NMR (DMSO_d6) δ 7·70 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.12 (1H， s)，7.07 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，2.54 (3H，s)，2.27 (3H，s)。 CnHujOj經分析計算為：碳：64.05，氫：4.89，硫：15.55。 測得：碳：63.84，氫：4.93，硫：15.57。 15 第8(c)例：6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺
以前述第lc例之一方式，在三氣化鋁的存在下，藉由 以乙二醯氣進行的醯化作用，然後藉由環丙胺之處理，自 6-乙醯氧基-2-甲基苯並[b]噻吩8b(413毫克，2毫莫耳）製備 20 該物質，而得384毫克（78%)淡黃色固體物。1H NMR (DMSO-d6) (5 9·56 (1Η，s)，8.29 (1Η，d，J=4.3 Hz)，7.48 (1Η， d，J=8.7 Hz)，7·17 (1H，d，J=2.2 Hz)，6·83 (1H，dd，J=2.2、 8.7 Hz)，2.92-2.81 (1H，m)，2·46 (3H，s)，0.74-0.66 (2H，m)， 70 200404070 0.58-0.51 (2H，m)。C13H13N02S · 0·4 H20經分析計算為··碳·· 62.23，氫：5.38，氮：5.60。測得··碳：62.22，氫：5·36，氮: 5.60。 第8例：6-(2-[(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b] 5 0比唆-7-基氧)-2-甲基苯並魏酸環丙基驢胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(S)-2-([特-丁基二 甲基甲矽烷基氧]甲基）吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 3b(206毫克，0.5毫莫耳）與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧 10 酸環丙基醯胺8c(186毫克，0.75毫莫耳）及碳酸铯（868毫 克，2.7毫莫耳)之反應製備該物質，而得132毫克(52%)黃色 固體物。1H NMR(DMSO-d6) (5 8·58 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.46 (1H，d，J=4.3 Hz)，8.00 (1H，s)，7.95 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.80 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·32 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)，6·75 (1H，d， 15 J=5.4 Hz)，4.90-4.72 (1H，m)，4.24-4.11 (1H，m)，3.92-3.74 (2H，m)，3.64-3.43 (2H，m)，2.95-2.84 (1H，m)，2.57 (3H， s)，2.09-1.80 (4H，m)，0.77-0.67 (2H, m)，0.60-0.52 (2H， m)。C24H23N304S2 · 0.4 CH2C12 · 0·4 CH3OH經分析計算為： 碳：58·06，氫：4.98，氮：7.58。測得：碳：58.03，氫：4.98， 20 氮：7.52。 第9(a)例：1-二苯曱基氮雜環丁二烯-3-醇 71 將(聯苯基甲基)胺(2·2毫升，12·8毫莫耳）、2'氯甲基氧 雜壞丙燒(2.G毫升，25.6毫莫耳)於DMF(25毫升）中之一混合 物’於95°C加熱72小時。將所產生的黃色溶液冷卻至〇Ό， 及以0.5Ν鹽1(250毫升)處理之。以甲基特_丁基即χΐ5〇毫 升)清洗水層，及棄置有㈣。藉由氮氧仙使水層變成驗 性，所得的乳白色懸浮液以甲基特-丁基醚(3x150毫升）萃取 之。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及於真 空中濃縮而得一澄清的油（31克）。該油以環己烷與甲基特_ 丁基醚加以研製，而得一白色固體物(2.3克，74%); TLC(4% 甲醇-氣仿及0.1%氫氧化銨)Rf 〇 3 ; iH NMR (DMSO-d6,400 MHz) (5 7.40-7.38 (4H，m)，7.27-7.23 (4H，m)，7.17-7.13 (2H， m) ’ 5·28 (1H，d，J=6.3 Hz)，4.34 (1H，s)，4.22-4.18 (1H，m)， 3·36-3·34 (2H，m)，2·69_2·66 (2H，m)。 第9(b)例：3-羥基氮雜環丁二烯羧基特_丁基酯
rf〇H 將1-二苯甲基·氮雜環丁二烯-3-醇9a(4.0克，16.7毫莫 耳）、乙酸乙酯（150毫升）、二-特-丁基碳酸氫酯（4·4克，20.1 宅莫耳）及20%碳上氫氧化纪(0.8克，20重量％)依序添加至 一圓底燒瓶中。將混合物抽氣，及沖入氫氣。在一大氣壓， 氫解作用在24小時之後完成。將反應混合物過濾通過矽藻 200404070 土，及於真空中濃縮而得澄清的油（7·0克）。將粗製產物溶 於二氯甲烷（150毫升）中，及使用依序以二氯甲烷（150毫升) 與乙酸乙酯（150毫升）洗提的一矽膠塞加以純化。在真空中 濃縮乙酸乙酯分液，而得澄清的油（3.1克，>100%); TLC(5% 5 乙酸乙酯-環己烷)Rf 0·4(Ι2染色）。bNMRCDMSO-c^，300 MHz) 6 5.62 (1H，d，J=6.4 Hz)，4.39-4.32 (1H，m)，3·97 (2H， t，J=7.8 Hz)，3.57 (2H，t，J=4.4 Hz)，1·35 (9H，s)。 第9(c)例：氮雜環丁二烯-3-醇三氟乙酸鹽
,^〇H
H TFA 10 15 將3_羥基氮雜環丁二烯羧基特-丁基酯9b(〇.73克， 毫莫耳）溶於二氯甲烷(2毫升）與三氟乙酸(2毫升）中。小 去保護作用產生快速釋出之氣體。攪拌該澄清的溶液 75分鎊， > ’及於真空中除去溶劑，而得澄清的油（1·4克， /〇) ’ H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 9·56 (1Η，s)，8.63 (2Η，br 、 ’· s) ’ 4.55-4.48 (1Η，m)，4.09-4.02 (2Η，m)，3.76-3.68 (2H，m)。 第9(d)例： [3,2'bl· 比唆 7-氯-2-[3-羥基氮雜環丁二烯羰基]噻吩並
20 莫耳：氣°塞吩並[3’2帅比咬士緩酸的鐘鹽(0·92克，4.2毫 )〜氣甲烧(40毫升)與亞硫醯二氣(〇·92毫升 ，12·6 毫
73 200404070 莫耳）之一混合物加熱至迴流狀態。所得的白色漿狀物在添 加DMF(5毫升）之際，變成一琥珀色溶液。60分鐘之後，反 應混合物在真空中濃縮成為一白色漿狀物。將醯基氯懸浮 於二氣甲烷(40毫升）中，及以氮雜環丁二烯醇三氟乙酸 5鹽9c(0·78克，4·2毫莫耳)與三乙基胺(0.58毫升，4.2毫莫耳） 於DMF(5毫升）中之一溶液加以處理。60分鐘之後，在真空 中除去一氣甲烧層’將所得的米黃色殘餘物倒入飽和的碳 酸氫鈉（100毫升）中。以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取水層。以 鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及於真空中濃 10 縮而得米黃色漿狀物（1·7克）。該漿狀物以甲基特-丁基醚加 以研製，而得米黃色固體物(0.23克，21%)淡黃色固體物； TLC(5% 甲醇-二氣甲烷)Rf 〇·4 ; iH NMR (DMSO-d6，400 MHz)5 8·74 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.99 (1H，s)，7.70 (1H，d， J=4.8 Hz)，5.8 (1H，d，J=6.3 Hz)，4.80-4.78 (1H，m)， 15 4.60-4.56 (1H，m)，4·37-4·34 (2H，m)，3·86-3·84 (1H，m); ESIMS m/z 269 (M+H)+ 〇 第9例：6-(2-[3-羥基氮雜環丁二烯小羰基]嘆吩並[3,2_bp比 啶-7-基氧)-2-甲基苯並[b]嘍吩_3_羧酸甲基醯胺
將7-氣-2-0羥基氮雜環丁二烯_丨_羰基]噻吩並[3,2七] 吡啶9d(120毫克，0·45毫莫耳）' 卜羥基甲基苯並[b]噻吩 74 200404070 -3-羧酸甲基醯胺ld(100毫克，0.45毫莫耳）及碳酸铯(0.73 克，2.2毫莫耳）於乙腈（15毫升）中之一漿狀物，於70°C加 熱。30小時之後，仍留存該二起始物質，但該反應已停止。 將反應混合物倒入50%飽和碳酸氫鈉之一溶液（150毫升） 5 中。以10%異丙醇-氣仿(3x150毫升）萃取水層。混合後的有 機層以鹽水、硫酸鎂乾燥，加以過濾及於真空中濃縮而得 一白色固體物(0.18克）。粗製產物藉由矽膠徑向層析法加以 純化，梯度移動相為5-10%甲醇-二氣甲烷及〇·1%氫氧化 銨。該產物以乙酸乙酯-環己烷加以研製，及分離成為一白 10 色固體物(40毫克，20%) ; TLC(5%甲醇-二氣甲烷)Rf 0.2 ; 4 NMR(DMSO-d6，400 ΜΗζ)5 8·58 (1H，d，J=5.3 Hz)， 8.30- 8.27 (1H，m)，7.96-7.84 (3H，m)，7·32 (1H，d，J=8.9 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.3 Hz)，5·88 (1H，d，J=6.6 Hz)， 4·80·4·78 (1H，m)，4.58-4.55 (1H，m)，4·35·4·30 (2H，m)， 15 3.87-3.82 (1H，m)，2·84 (3H，d，J=4.3 Hz)，2.607 (3H，s)。 C22H19N3〇4S2 · 0.9 H2〇經分析計算為：碳：56.25，氫：4·46， 氮：8.95，硫：13.65。測得··石炭：56.36，氫：4.22，氮：9.00， 硫：13·5卜 第10(a)例：1-甲基-5-三甲基錫烧基-1//^比峻
在室溫中，以正-丁基鋰（12·5毫升，於己烷中的L6M 溶液，20.0毫莫耳)處理卜甲基_1Η_σ比唑（1·6克，20.0毫莫耳) 於二乙基醚中之一溶液10分鐘。將黃色漿狀物授拌9〇分 75 200404070
鐘。之後，一次添加氣化三甲基錫(4·〇克，2〇·〇毫莫耳）。將 褐色漿狀物攪拌30分鐘，加以過濾，濾液於真空中濃縮而 得一黑色油（5·0克）。在1.5托(T〇rr)藉由蒸鶴作用（67-72。〇， 將該產物分離成為澄清的油（2.1克，42%) ; 4 NMR 5 (DMS0-d6，400 MHz) 6 7·40 (1H，d，J=1.5 Ηζ)，6·27 (1H，d， J=1.7 Hz)，3·84 (3H，s)，0.34 (9H，s)。ESIMS m/z 243- 247 離子團（M+H)+。 第10(b)例：7-氯-2-(2-甲基比唾_3_基户塞吩並[3,2_b]u比唆
10 將1-甲基三甲基錫烧基比。坐l〇a(2.1克，8.5毫莫 耳）、7-氣-2-碘-噻吩並[3,2-1)]吡啶(2.5克，8.5毫莫耳）、四（三 苯基膦)鈀(0)(0.5克，0.4毫莫耳，5毫莫耳。/〇)於鄰-二甲苯(85 毫升）中之一混合物抽氣，沖入氮氣及加熱至120°C。14小 時之後，以甲苯（100毫升）稀釋黑色的反應混合物，及以 15 1.2M鹽酸(3x60毫升）萃取之。以甲苯(100毫升）清洗混合後 的有機層。將有機層棄置，水層以氫氧化鈉處理至pH值為 14。收集所得的白色固體物（1.1克，52%) ; TLC(6%甲醇-二氯甲烷)Rf 〇·8 ; 4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) 5 8·70 (1H， d，J=5.3 Hz)，8.00 (1H，s)，7·63 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·56 (1H， 20 d，J=2.0 Ηζ)，6·79 (1H，d，J=2.0 Ηζ)，4·09 (9H，s)〇ESIMS m/z 250 (M+H)+。 第10例：2-甲基-6-(2-[2-曱基-2/f-吡唑-3-基]噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧）苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺 200404070
以前述第1例之一方式，藉由7_氯_2-(2-甲基-2//_吼唾 -3-基）嚷吩並[3，2-b]吨淀1 〇b與6-羥基-2-甲基苯並[b] «塞吩 -3-魏酸甲基醯胺Id與碳酸铯之反應製備第1〇例，而得η; 5毫克米黃色固體物(60%)。TLC(6%甲醇-二氯甲烷)Rf〇 6 ;
4 NMR(DMSO-d6，400 MHz) (5 8.54 (1H，d，J=5.5 Hz)，8.28 (1H，d，J=4.5 Hz)，7.96 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·92 (1H，s)，7·86 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.54 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.33 (1H，dd， J=2.3、8·8 Hz)，6·72 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.68 (1H，d，J=5.5 10 Hz)，4.08 (3H，s)，2·84 (1H，d，J=4.5 Hz)，2.60 (3H，s)。 ESIMS m/z 435 (M+H)+。熔點為210-212°C。C22H18N4〇2S2 · 1.3 H20經分析計算為：碳：57.70，氫:4.53，氮：12.23，硫· 14.00。測得：碳：57.75，氫：4.55，氮：12·2卜硫：14.13。
第11(a)例：甲基6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯
如前述第lc例，在三氣化鋁的存在下，藉由乙二酿氯 進行的醯化作用，而自6-乙醯氧基-2-甲基笨並叫^塞分 8b(500毫克，2.42毫莫耳)製備該物質。將粗製的6-甲氧基_2_ 曱基苯並[b]噻吩-3-碳醯氣於甲醇(24毫升）中之一溶液冷卻 20 至0°C，然後添加碳酸鉀(351毫升，2.66毫莫耳）。將反應回 溫至環境溫度，及攪拌3小時。在真空中除去溶劑，所得的 77 200404070 殘餘物以二氯甲烷(75毫升)與水(25毫升)加以稀釋。將有機 層分開，以二氣甲烷(50毫升）萃取水層。以鹽水(25毫升）清 洗混合後的有機物，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及於真空中濃 縮，而得468毫克(87%)淡褐色固體物。1H NMR (300 MHz， 5 DMSO-d6) 5 9·68 (1H，s)，8.06 (1H，d，J=8.9 Hz)，7·23 (1H， d，J=2.3 Hz)，6.91 (1H，dd，J=2.3、8.9 Hz)。 第11(b)例：甲基6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻 吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩_3_羧酸酯
10 以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(417毫克，1.40毫莫耳）與曱 基6-羥基-2-甲基苯並[b]嘍吩-3-羧酸酯lla(417毫克，2.11毫 莫耳）及碳酸鉋（2.29克，7.02毫莫耳）之反應製備第11(b) 例，而得290毫克(43%)黃色固體物。iHNMR^DMSO-dO^ 15 8.58 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·39 (1H，d，J=9.0 Hz)，8·07 (1H， s)，8.02 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·42 (1H，dd，J=2.3、9.0 Hz)， 6.79 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.08-3.99 (3H，m)，3.87-3.86 (2H， m)，3.91 (3H，s)，3.64-3.59 (2H，m)，3.27-3.24 (3H，s)，2.82 (3H，s)。 20 第11(c)例：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-曱基苯並[b]噻吩-3-羧酸 78 200404070
丨心 在甲基6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩 並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯 llb(258毫克，0.535毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水的一混合物 5 (3:2:1，6毫升）中的一溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(224 毫克，5.35毫莫耳）。該反應於環境溫度攪拌24小時。以水 (10毫升)稀釋該混合物，及以1M鹽酸酸化至pH值為1。藉由 真空過濾作用收集沈澱物，以甲醇清洗，及於50°C及真空 中乾燥，而得116毫克（45%)淡褐色固體物。1H NMR 10 (DMSO-d6)5 8·58 (1Η，d，J=5.4 Hz)，8.44 (1Η，d，J=8.9 Hz)，8.07 (1H，s)，8.00 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.39 (1H，dd， J=2.4、8.9 Hz)，6·78 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.10-3.81 (3H，m)， 3·69·3·54 (4H，m)，3.27-3.24 (3H，s)，2·81 (3H，s)。 第11例：6-[(2-{[(3R)-3_甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 15 [3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3_羧酸環丙基醯胺
在6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3，2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸11 c(40毫 79 克，〇·〇85毫莫耳)於二氯乙即毫升）中之一懸浮液中，添 加亞硫醯二氯(31微升，〇·427毫莫耳）。將反應混合物加熱 至迴流達90分鐘，冷卻至室溫，及於真空中濃縮。將黃色 殘餘物溶於二氯甲烷（1毫升）中，及添加環丙基胺(3〇微升， 〇·427毫莫耳）。所得的混合物在環境溫度攪拌16小時，以二 氣甲烷（10毫升）加以稀釋，及以水(5毫升）清洗之。以二氯 甲烷(2x5毫升）萃取水層，將混合後的有機物乾燥（硫酸 納）、過遽及於真空中濃縮。粗製的混合物藉由矽膠層析法 (5%甲醇/乙酸乙酯）加以純化，而得20毫克(46%)淡黃色固 1〇 體物。lH NMR(DMSO-d6，300 ΜΗζ)5 8·58 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·46 (1H，d，J=4.5 Hz)，8.06 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.81 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.32 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)， 6·75 (1H，d，J=5.3 Hz)，4·10·3·82 (4H，m)，3.61 (2H，m)， 3.27-3.24 (3H，s)，2.91 (1H，m)，2.72 (1H，m)，2.57 (3H，s)， 15 0.76-0.70 (2H，m)，0.50-0.55 (2H，m)。C26H25N304S2經分析 計算為：碳：61.52，氫：4.96，氮：8.28，硫：12.63。測得： 碳：59.30，氫:4.78，氮：7.95，硫]2.23。 第12(a)例：6-甲氧基-2-曱基苯並呋喃
在一壓力管中加入一攪拌棒、2-碘代_5_甲氧基苯酚 (5〇〇毫克，2.0毫莫耳)(依據Heterocycles第45(6)期第1137頁 (1997年）乙文製備）、ci2Pd(PPh3)2(70毫克，〇·1毫莫耳）、碘 化銅（19毫克，〇.1毫莫耳）、l，l，3,3-四甲基胍(2_5毫升，20.0 毫莫耳)及DMF(10毫升），然後冷卻至-78°C，同時將丙炔氣 80 200404070
體冷凝。將該管密封，及讓其回溫至室溫。18小時之後， 將該管的内容物倒入飽和的氣化鈉溶液中，及以乙酸乙酯 (2次）萃取之。以鹽水(3次）清洗混合後的有機層，加以乾燥 (硫酸鎂）及於減壓下濃縮。殘餘物在以3 ·· 1的己烷/乙酸乙 5 酯洗提之矽膠上進行閃蒸層析，而得239毫克(74%)琥珀色 液體。4 NMR(DMSO-d6) (5 7.31 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.95 (1H, d, J=2.2 Hz)，6·80 (1H，dd，J=2.2、8·3 Hz)，6.27 (1H，s)， 3·85 (3H，s)，2.40 (3H，s)。C10H1()O2 · 0.05 己烷經分析計算 為··碳：74.30，氫：6.48。測得··碳：74.63，氫：6.48。 10 第12(b)例· 6-曱氧基-2-甲基苯並σ夫喃-3-魏酸曱基酸胺
以前述第lc例之一方式，在三氯化鋁的存在下，藉由 以乙二醯氣進行的醯化作用，然後藉由曱基胺之處理，自 6-曱氧基-2-甲基苯並呋喃lla(500毫克，3.1毫莫耳）製備該 15 物質，而得541毫克(80%)灰白色固體物。1H NMR (CDC13) —對旋轉異構體之形式）7.48-7.41 (1H，d，J=8.6 Hz)， 6.98、6.55 (1H，s)，6·89、6·71 (1H, dd，J=2.3、8.6 Hz)，6·22、 5.83 (1H，bs)，3.84、3.82 (3H，s)，3.03、2·93(3Η，d，J=4.8 Hz)，2.69、2·38 (3H，s)°C12H13N03經分析計算為：碳：65.74， 20 氫：5·98，氮：6.39。測得：碳：65.86，氫：5.96，氮：6.35。 第12(c)例：6-羥基-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
81 200404070 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲氧基-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺llb(516毫克，2.35 宅莫耳）製備該物質，而得429¾克(89%)灰白色固體物。1Η NMR (DMSO-d6) 5 9.54 (1Η，s)，7·80 (1Η，d，J=4.5 Hz)，7.50 5 (1H，d，J=8.3 Hz)，6·88 (1H，s)，6.72 (1H，d，J=8.3 Hz)，2.79 (3H，d，J=4.5 Hz)，2·57 (3H, s)。CuHuNO; · 0.1 乙酸乙酯經 分析計算為：碳：63.97,氫：5.56,氮：6.54。測得：碳：63.87, 氫：5.68，氮：6.45。 第12例：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 10 -7-基氧)-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(144毫克，0·5毫莫耳）與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺llc(120毫克，0.6 15 毫莫耳）及碳酸铯（794毫克，2.4毫莫耳）之反應製備該物 質，而得134毫克(59%)灰白色固體物。1HNMR(DMSO-d6) 5 8·58 (1H，d，J=5.3 Hz)，8.07 (1H, s)，7.97 (1H，d，J=4.5 Hz)，7.83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·65 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·24 (1H， dd，J=2.0、8.6 Hz)，6·72 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.25-3.75 (3H， 20 m)，3.65-3.45 (2H，m)，3.27、3·24 (3H，s)，2.82 (3H，d，J=4.3 Hz)，2·62 (3H，s)，2.15-1.95 (2H，m)。C24H23N305S · 0.5 H20 82 200404070 經分析計算為：碳：60.74，氫·· 5.10，氮：8.86，硫；6.76。 測得：碳：60.89，氫：5.16，氮：8.69，硫；6.58。 第13例：2-甲基-6-[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧]-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺11c及碳酸铯之反應製備該物質，而得51%產 量之淡黃色固體物。巾NMR (DMSO-d6)58.50 (1H，d， 10 J=5.6 Hz)，8.01 (1H，d，J=4.5 Hz)，7·88 (1H，s)，7·82 (1H，d， J=8.6 Hz)，7·64 (1H，s)，7.40 (1H，s)，7·25 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.03 (1H，s)，6·66 (1H，d，J=5.6 Hz)，3.97 (3H，s)，2.81 (3H，d，J=4.5 Hz)，2·64 (3H，s)。C22H18N403S · 0.25 H20經 分析計算為：碳：62.47，氫·· 4.41，氮：13.25，硫；7.29。測 15 得：碳：62.57，氫：4.37，氮：13.05，硫；7.29。 弟14(a)例.6-甲氧基-2-乙基苯並。夫喃 以前述第12a例之一方式，自2-碘代-甲氧基苯酚（1克， 4毫莫耳)與1-丁炔製備該物質，而得570毫克(81%)褐色油。 20 4 NMR(CDC13) δ 7.33 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，6·97 (1H，d，J=2.2
Hz)，6.80 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，6.26 (1H，s)，3.83 (3H， s)，3.04 (2H，q，J=7.3 Hz)，1.28 (3H，t，J=7.3 Hz)。
83 200404070 第14(b)例：甲氧基-2-乙基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第lc例之一方式，在三氯化鋁的存在下，藉由 以乙二醯氣進行的醯化作用，然後藉由甲基胺之處理，自 5 6-甲氧基-2-乙基苯並呋喃14a(522毫克，2.96毫莫耳）製備第 14(b)例，而得433毫克（63%)灰白色固體物。1H NMR (DMSO-d6)5 7.83 (1Η，d，J=4.8 Hz)，7.56 (1Η，d，J=8.8 Hz)，7·23 (1H，d，J=2.3 Hz)，6·83 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)， 3.78 (3H，s)，3.05 (2H，q，J=7.2 Hz)，2.80 (3H，d，J=4.8 10 Hz)，1.26 (3H, t，J=7.2 Hz)。C13H15N03經分析計算為：碳·· 66.93，氫：6.48，氮：6.00。測得：礙：66.96，氫：6·46，氮: 5.95。 弟14(c)例.6-經基-2-乙基苯並σ夫喃-3-魏酸甲基酿胺
15 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6- 甲氧基-2-乙基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺14b(401毫克，0.72 毫莫耳）製備第14(c)例，而得318毫克(84%)灰白色固體物。 4 NMR (DMSO-d6) 5 9.53 (1H，s)，7·79 (1H，d，J=4.6 Hz)， 7·45 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·88 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·74 (1H，dd， 20 J=2.0、8.6 Hz)，3.03 (2H，q，J=7.3 Hz)，2·77 (3H，d，J=4.6
Hz)，1_24 (3H，t，J=7.3 Hz)。C12H13N03經分析計算為：碳: 65.74，氫：5.98，氮·· 6.39。測得：碳·· 65.61，氫：6·06，氮： 84 200404070 6.32。 第14例：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1_羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基乳)-2-乙基苯並咬喃-3-叛酸甲基酿胺
5 以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(135毫克，0.46毫莫耳)與6-羥基_2_乙基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺14c(120毫克，0.55 毫莫耳）及碳酸铯（594毫克，1.82毫莫耳）之反應製備第14 例，而得75毫克(34%)灰白色固體物。1H NMR (DMSO-d6) 10 (5 8·57 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.07 (1H，s)，8.01 (1H，d，J=4.5
Hz)，7.83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26 (1H， dd，J=2.0、8.6 Hz)，6·73 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.11-3.82 (3H， m)，3.69-3.43 (2H，m)，3.27、3.24 (3H，s)，3.05 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·82 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.18-1.94 (2H，m)，1.27 (3H，t， 15 J=7.5 Hz)。C25H25N305S · 0.2 CH2C12 · 0.25 己烷經分析計算 為：碳：61.90,氫·· 5.62,氮：8·11，硫；6.19。測得：碳：61.88， 氫：5.64，氮：8.03，硫；6.11。 第15(a)例：6-甲氧基-2-(1-甲基乙基）苯並呋喃 20 以前述第12a例之一方式，自2-碘代-甲氧基苯酚(896毫 克，3.6毫莫耳)與3-甲基小丁炔製備第15⑷例，而得265毫克 85 200404070 (38%)琥珀色油。1H NMR(CDC13)57.33 (1H，d，J=8.6 Hz)， 6.97 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.80 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，6.26 (1H， s)，3.83 (3H，s)，3.07-3.01 (1H，m)，1.31 (6H，d，J=7.1 Hz)。 第15(b)例：甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第lc例之一方式，在三氯化鋁的存在下，藉由 以乙二醯氣進行的醯化作用，然後藉由甲基胺之處理，自 6-甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯並呋喃15a(263毫克，1.36毫莫耳) 製備第15(b)例，而得200毫克(60%)灰白色固體物。1HNMR 10 (DMSO-d6)5 7.83 (1H，d，J=4.8 Ηζ)，7·56 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.3 Hz)，6.89 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)， 3.78 (3H，s)，3.68-3.61 (1H，m)，2.78 (3H，d，J=4.8 Hz)，1.26 (6H，d，J=6.8 Hz)。 第15(c)例·· 6-羥基-2-(1-甲基乙基）苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲氧基-2-(1-甲基乙基）苯並咬喃-3-竣酸甲基酿胺15 b( 173 毫克，0.84毫莫耳）製備第15(c)例，而得157毫克(80%)脆性 泡沫體。1H NMR (DMSO-d6)59.54 (1H，s)，7.76 (1H，d， 20 J=4.6 Hz)，7·45 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·88 (1H，d，J=2.0 Hz)， 6.74 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，3.68-3.61 (1H，m)，2.75 (3H，d， J=4.6 Hz)，1.24 (6H，d，J=7.1 Hz)。 86 200404070 第15例：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基乳)-2-(1-甲基乙基）苯並咬喃-3-魏酸甲基酿胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 5 烷_1·羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(122毫克，0.41毫莫耳）與6- 羥基-2-(1-甲基乙基）苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺15c(125毫 克，0.53毫莫耳)及碳酸铯(200毫克，0.61毫莫耳)之反應製備 該物質，而得82毫克(40%)白色固體物。hNMR^DMSO-dJ (5 8.56 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·06 (1H，s)，8·01 (1H，d，J=4.6 10 Hz)，7·79 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.25 (1H， dd，J=2.2、8.6 Hz)，6.73 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.15-3.85 (3H，m)， 3.70-3.45 (3H，m)，3·27、3·24 (3H，s)，2.82 (3H，d，J=4.6 Hz)， 2.15-1.95 (2H，m)，1·30 (6H，d，J=7.1 Hz)。C26H27N305S · 0.2 H2O/0.2 MTBE經分析計算為：碳：62.99,氩：5.84,氮：8.186， 15 硫；6·23。測得：碳：62.92，氫：5.93，氮：7.97，硫；6.07。 第16(a)例：6-甲氧基-1Η-吲嗓-3-叛酸
標題化合物的製備作用係修改自Swaine等人先前所發 表的研究工作(J· Med. Chem· (1992年）第35期第1019-1031 20 頁乙文）。在0°C，在6-甲氧基-1H-吲哚（10克，68毫莫耳)於 87 200404070 DMF(100毫升）中之經搜拌的一溶液中，逐滴添加三氟乙酸 針(21.4毫升，150毫莫耳）。在添加之後，該混合物於165°C 加熱18小時。將混合物自熱源移開，及逐滴添加至冰水（1 公升）中。過濾收集所形成的沈殿物，以水加以清洗，然後 5 懸浮於20%氫氧化鈉水溶液(2〇〇毫升）中。懸浮液於90°C加 熱，直至均質（約2小時)為止。讓暗色的混合物冷卻至室溫， 及以二乙基醚(200毫升）清洗之。以二氣曱烷清洗水層。過 濾收集在萃取期間所形成的沈澱物。將濾液分成各層，使 用6N鹽酸將水層酸化至pH值為3，及造成沈殿物之形成。 10將先前所收集的沈澱物添加至懸浮液中，及攪拌該混合物3 小時。使用6N鹽酸將該混合物酸化至pH值為2，及過濾收 集固體物。以水清洗固體物，及風乾而得1〇〇8克(77%)灰 白色固體物’其未經進一步的純化作用即加以使用。1Η NMR (DMSO-d6) (5 11.53 (1Η，br· s)，7.88 (1Η, d，J=8.7 15 Hz)，7·75 (1H，s)，6.91 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.74 (1H，dd， J=2.0、8.7 Hz)，3.75 (3H，s)。 第16(b)例：6-甲氧基-i-甲基_1H_吲π朶幾酸
在〇°C ’在6_甲氧基-1H，哚羧酸16a(8 〇克，41·2毫 20莫耳)於無水DMF(100毫升）中之經攪拌的一溶液中，一次添 加氫化鈉（位於油中的60%分散液，412克，1〇3毫莫耳）。 在0C觀半1.3小時之後，經由注射管添加蛾代甲院(75毫 升，120毫莫耳）。將所產生的混合物攪拌“小時，及逐漸 88 地回溫至室溫，然後倒入0.2N氫氧化鈉（1公升）中，然後以 乙酸乙酯（3x250毫升）萃取之。混合後的有機萃取物依序以 1Ν氫氧化鈉（50毫升）、水(3x50毫升)及鹽水(50毫升）清洗， 然後以硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。以己烷研製所產生 的粗製6-甲氧基-1-甲基-1Η-吲哚-3-羧酸甲基酯，及過濾收 集之。將該物質懸浮於氫氧化鉀水溶液中（3.36克，60毫莫 耳於150毫升中），所得的懸浮液於迴流狀態加熱3·5小時。 然後將該混合物倒在200克的冰上，及以二氣甲烷(2χ5〇毫 升）清洗之。使用6Ν鹽酸將水層酸化至pH值為2，產生白色 沈澱物，藉由過濾作用加以收集，以水清洗及風乾而得725 克(86%)標題化合物，其未經進一步的純化作用即加以使 用。1HNMR(DMSO-d6)(nl·84(lH，br·s)，7·88(lH，s)， 7·84 (1H，d，J=8.7 Ηζ)，7·02 (1H，d，J=2.2 Ηζ)，6·82 (1H，dd， J=2.2、8.7 Hz)，3.81 (3H，s)，3·79 (3H，s)。CnHnNC^ · 0.2 H20經分析計算為··碳：63.27，氫：5.50，氮：6.71。測得： 碳：63.36，氫：5.35，氮：6.63。 苐16(c)例· 1，2-二甲基-6-甲氧基-1Η-σ弓卜朶-3-叛酸
標題化合物的製備作用係修改自Butter等人先前所發 表的研究工作（J. Chem· Soc. Perkin Trans· (1993 年）第 1425-1431頁乙文）。在-78°C，將6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚 -3-羧酸16b(5.2克，25.4毫莫耳)於無水四氫呋喃（1〇〇毫升) 中之一溶液，逐滴添加至LDA(製備自正-丁基鋰(69毫莫耳) 200404070 與二異丙基胺(60毫莫耳))於無水四氫呋喃（50毫升）中之一 溶液。讓所產生的混合物以3〇分鐘的時間回溫至_1(rc，然 後在經由注射管添加碘代甲烷(8毫升，128·5毫莫耳)之前冷 部至-78 C。讓所產生的琥珀色混合物以3小時的時間回溫 5至15C，然後以1Ν氫氧化鈉（5〇毫升）清洗之。讓固體物懸 浮於水中，使用〇·5Ν鹽酸將所產生的懸浮液酸化至？11值為 3。以聲波處理所產生的黏稠懸浮液及攪拌15分鐘，然後過 濾收集固體物，及以水清洗之。混合後的上述氫氧化鈉層 以6Ν鹽酸酸化至ρΗ值為4，而產生另一批的固體物，藉由 10過渡收集及以水清洗之。將第一批的固體物懸浮於熱的三 氯甲烷·甲醇(3 · 1)，及過濾收集不溶性物質。發現所分離 =即為所欲產物。在減壓下，减液義至乾，殘餘物以 4的〜氯甲烷研製2次而得第二批產物。自鹼性水層之酸化 15 所得的固體物以溫的三氣甲烧研製3次，而得第三批產 。將三批產物混合，以ΜΤΒΕ加以研製，而得313克（56〇/〇) 色固體物。該物質具有不經進一步的純化作用即可加以 使用之適宜純度。iHNMR(DMSO_d6)(ni 83 (m，br s)， 7·81 (1H，d，J=8_6 Hz)，7·03 (1H，d，卜2.3 Hz)，6·76 (1H，dd J=2 。 ， 2〇 8·6 Hz)，3.79 (3H，s)，3.67 (3H，S)，2.67 (3H，s)。 =成必〇3 · 〇_2 H2〇經分析計算為··碳·· 64别，氫：6 〇6， 氮：6·29。測得：碳：64·89，氮：5·91，氮：6·29。 * 6(d)例· 6_曱氧基-ΐ，2_二甲基_1HH3_幾酸甲基醯胺 在〇°C，在羧酸酯16c(700毫克，3.2毫莫耳)於無水二氣 甲燒(15毫升）中之_拌的-溶液中，添加1 Λ、''後’、’二由/主射管添加乙二醯氣(0.55毫升，6.4毫莫耳）。在〇。[ 搜拌I5分狀後，將冰浴關，舰合物於環境溫度搜掉 55分鐘。以苯稀釋該混合物，及在減壓下濃縮至乾=將殘 餘物溶於三氣甲烧（10毫升）中，及經纽射管添加至甲基胺 於四氫吱喃(3G毫升）中之2Μ溶液。在開始添加之際觀察到 輕微的放熱現象之後，在後續添加期間將混合物冷卻至〇乞。 將反應再授拌16小時，逐漸地回溫至室溫，然後分溶於二 氯甲烷（100毫升)與1Ν氫氧化鈉（1〇〇毫升)之間。有機層依序 以1Ν氫氧化鈉（50毫升）、鹽水(50毫升）清洗，以硫酸鈉乾 燥，及於真空中濃縮。以ΜΤΒΕ研製粗製的殘餘物，及過濾 而得590毫克(79%)白色固體物。iHNMRpMSO-ddc^jO (1H，d，J=8.6 Hz)，7.39-7.35 (1H，m)，7.00 (1H，d，j=2.3
Hz)，6.72 (1H，dd，J=2.3、8.6 Hz)，3·79 (3H, s)，3.63 (3H， s)，2·76 (3H，d，J=4.6 Hz)，2·53 (3H，s)。
Ci3H16N2〇2經分析計算為：碳：67.22，氫：6.54，氮: 12.06。測得：碳：67.00，氫：6.95，氮：ιι·99。 第16(e)例：6-經基_1，2-二甲基-1Η-吲σ朶-3-緩酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化石朋之處理，自6-甲氧基·1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺I6d(560毫 克，2.4毫莫耳）製備第16(e)例，而得380毫克(73%)白色固 200404070 體物。4 NMR (DMSO-d6)5 9.05 (1H，s)，7·50 (1H，d， J=8.59 Hz)，7·35-7·28 (1H，m)，6.73 (1H，d，J=1.77 Hz)，6.60 (1H，dd，J=8.5、2.27 Hz)，3.54 (3H，s)，2·75 (3H，d, J=4.55 Hz)，2·53 (3H，s)，2.10-1.77 (2H，m)。C12H14N202 · 0.3 H20 5 經分析計算為：碳：64.44，氫：6.58，氮：12.53。測得：碳: 64.55，氫：6.49，氮：12.35。 第16例：6-[2-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡 。定-7-基氧]-1，2-二甲基-1Η-σ弓卜朶-3-魏酸甲基酿胺
10 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(S)-2-([特-丁基二 甲基甲矽烷基氧]甲基）吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶 3b(76毫克，0.3毫莫耳）與6-羥基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧 酸甲基醯胺16e(100毫克，0.46毫莫耳)及碳酸鉋(488毫克， 1.5毫莫耳）之反應製備該物質，而得53毫克(43%)灰白色固 15 體物。4 NMR(DMSO-d6)5 8.54 (1H，d，J=5.46 Hz)，7.99 (1H，s)，7.83 (1H，d，J=8.67 Hz)，7.61-7.55 (1H，m)，7·54 (1H， d，J=2.07 Hz)，7.03 (1H，dd，J=8.48、2_07 Hz)，6·64 (1H，d， J=5.27 Hz)，5.10-4.80 (1H，2m)，4.41-4.16 (1H，2m)， 3.91-3.77 (1H，m)，3.67 (3H，s)，3.64-3.47 (2H，m)，2.80 (3H， 20 d，J=4.52 Hz)，2.60 (3H，s)，2·04_1·81 (4H，m)。 C25H26N404S · 0.4 H20 · 0.2乙酸乙酯經分析計算為··碳： 92 200404070 61.56，氫：5·69 ; 第17例：1，2-二甲基_6-(2-[1_甲基-1Η-咪唑-2-基]-噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧)-lH-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
5 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1Η-咪唑 - 2-基）嚷吩並[3,2_b]吡啶le(76毫克，〇·3毫莫耳）與6-羥基 -1，2-二甲基-1H-吲α朶-3-羧酸甲基醯胺16e(100毫克，0.46毫 莫耳）與碳酸鉋(488毫克，1.5毫莫耳）之反應製備該物質， 而得51毫克(39%)灰白色固體物。1HNMR(DMSO-d6)(58.48 10 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.88 (1H，s)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7.61-7.55 (1H，m)，7·53 (1H，t，J=2.3 Hz)，7.41 (1H，d，J=1.0 Hz)，7.0-6.99 (2H，m)，6.59 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.98 (3H，s)， 3·67 (3H，s)，2.80 (3H，d，J=4.6 Hz)，2·60 (3H，s)。 C23H21N502S · 0.3 H20 · 0.1乙酸乙酯經分析計算為：碳: 15 63.05，氫：5·07，氮·· 15.71，硫：7·19。測得：碳：63.06，氫: 5.06，氮：15.56，石荒：6.96。 第18例·· 1，2-二曱基-6-(2-[3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基]噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧)-1Η-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
93 200404070 以前述第1例之一方式，藉由7_氯-2-[(R)-3_甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(157毫克，0.5毫莫耳）與6-羥基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺16e(150毫克，0.7 毫莫耳）與碳酸铯(673毫克，2.1毫莫耳）之反應製備該物 5 質，而得51毫克(39%)脆性泡沫體。巾NMR (DMSO_d6)(5 8.54 (1H，dd，J=5.5、1.13 Hz)，8.05 (1H，s)，7·84 (1H，d， J=8.6 Hz)，7.61-7.55 (1H，m)，7.54 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.03 (1H，dd，J=2.1、8.6 Hz)，6·64 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.12-3.51 (5H，m)，6.67 (3H，s)，3.27、3.24 (3H，s)，2.80 (3H，d，J=4.5 10 Hz)，2.60 (3H，s)，2·35，1·95 (2H，m)。C25H26N404S · 0.9 H20 · 0.2乙酸乙酯經分析計算為：碳：60.47，氫：5.78，氮: 10.93，硫：6.26。測得：碳：60.46，氫：5.56，氮：10.8卜硫: 6.34 〇 第19例：1，2-二甲基-6-(2-[3-羥基-吡咯烷-1-羰基]噻吩並 15 [3,2_b]吡啶-7-基氧)-1Η-吲。朶-3-羧酸曱基醯胺
以前述第1 d例之一方式’藉由三澳化侧之處理，自1，2_ 二甲基-6-(2-[3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]喃啶 -7-基氧)-1Η-吲哚-3-羧酸甲基醯胺18(128毫克，〇·27毫莫耳) 20 製備該物質，而得70毫克（56%)白色固體物。iH NMR (DMSO-d6)5 8.54(lH，dd，J=5.3、1·1 Hz)，8·05、7·99(1Η， 94 200404070 2s) ’ 7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.61-7.55 (1H，m)，7.54 (1H，d， J=2.2 Hz)，7.03 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，6.64 (1H，dd， J=5.3、1.1 Hz)，5·10-5·05 (1H，m)，4.41-4.31 (1H，m)， 4·00-3·90 (1H，m)，3·67 (3H，s)，3.66-3.42 (3H，m)，2.80 (3H， d，J=4.5 Hz)，2.60 (3H，s)，2.06-1.92 (2H，m)。C24H24N404S · 0.9 H20經分析計算為：碳：59 96，氫：5 41，氮：1L65，硫： 6·67。測得：碳：59·87，氫：519，氮：u 5卜硫：6 48。 第20(a)例：6·甲氧基-l，2_二甲基-1H-吲哚-3-羧酸環丙基醯胺
10 以前述第16d例之一方式，自1,2-二甲基-6-甲氧基-1H- 吲哚-3-羧酸16c(500毫克，2.3毫莫耳）、乙二醯氣(〇·4毫升， 4·6毫莫耳)及環丙基胺（ι·6毫升，23毫莫耳）製備該物質，而 得480毫克（82%)白色固體物。4 NMR (DMSO_d6)57.57 (1H，d，J=3.8 Hz)，7·50 (1H, d，J=8.8 Hz)，6·99 (1H，d，J=2.3 15 Hz)，6.71 (1H，dd，J=2.3、8.8 Hz)，3.78 (3H，s)，3·63 (3H， s)，2.83-2.80 (1H，m)，2.51 (3H，s)，0.68-0.62 (2H，m)， 0.57-0.53 (2H，m)。 第20(b)例：6-羥基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3_羧酸環丙基醯胺
20 以前述第Id例之一方式’藉由三演化爛之處理，自6 95 200404070 甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸環丙基醯胺2〇a(655毫 克，2.5毫莫耳）製備該物質，而得13〇毫克(21%)白色固體 物°4丽化（〇]^0-〇16)(5 9.06(11^)，7.51(1氏（1，卜4.0 Ηζ)’7·41 (1H，d，J=8.5 Ηζ)，6·73 (1H，d，J=1.8 Ηζ)，6·60 (1H， dd，J=1.8、8·5 Hz)，3.56 (3H，s)，2·82 (1H，m)，2.50 (3H，d， J=4.5 Hz)，0.62 (2H，m)，0.52 (2H，m)。 第20例· 1，2_二甲基-6-[2-(l-甲基_ih_咪唾_2_基）-嚷吩並 [3,2_冲比啶_7_基氧]-1H-吲哚_3_羧酸環丙基醯胺
10 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)嘆吩並[3,2-bp比咬le(79毫克，〇.3毫莫耳）與1，2-二曱 基-6-經基-1H-吲α朶-3-竣酸環丙基酸胺2〇b (93毫克，0.4毫莫 耳）與碳酸鉋(517毫克，1.6毫莫耳）之反應製備該物質，而 得84毫克(58%)白色固體物。b NMR (DMSO-d6)5 8.47 (1H， 15 山 J=4.9 Hz)，7·87 (1H，s)，7.78 (1H，d，J=3.7 Hz)，7·72 (1H， d，J=8.5 Hz)，7·52 (1H，s)，7·40 (1H，s)，7.02 (1H，s)，7.01 (1H，d，J=8.9 Hz)，6.58 (1H，d，J=5.3 Hz)，3·98 (3H，s)，3.67 (3H，s)，2·85 (1H, m)，2.57 (3H，s)，0.68 (2H，m)，0.58 (2H， m)。C25H23N502S · 0.5甲醇經分析計算為：碳：64.67，氫： 20 5.32，氮]4.79，硫：6.77。測得：碳：64.57，氫：5.24，氮： 14.72，硫：6.8卜 第21(a)例：6-甲氧基-1-甲基_1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺 96 200404070
以前述第16d例之一方式，自6-曱氧基·1-曱基哚-3-羧酸16b(515毫克，2·5毫莫耳）、乙二醯氯(0.9毫升，12.6毫 莫耳)及甲基胺(7.5毫莫耳）製備該物質，而得457毫克(83%) 5 淡褐色固體物。1H NMR (CD3OD) 6 7.83 (1Η，d，J=8.7
Hz)，7.51 (1H，s)，6·81 (1H，d，J=2.3 Hz)，6·72 (1H，dd， J=2.3、8.7 Hz)，3.75 (3H，s)，3.67 (3H，s)，2.80 (3H，s)。 ESIMS (MH+) : 219.05。 第21(b)例：6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼的處理作用而 自6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺21a(453毫 克，2.1毫莫耳）製備該物質，而得219毫克(51%)淡橘色固體 物。1H NMR (CD3OD)57.75 (1H，d，J=8.5 Ηζ)，7·47 (1H， 15 s)，6.61-6.66 (2H，m)，3.62 (3H，s)，3.24 (1H，s)，2·82 (1H， m)，2.79 (3H，s)。ESIMS (MH+) : 205.10。 第21例：6-{2-[3-(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2_b]吡 啶-7-基氧}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
97 以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3_羥基吡咯烷 碳基]噻吩並[3,2_b]吡啶4a(152毫克，〇 5毫莫耳)與6_羥基甲 基_1H’H緩酸甲基醯胺21b (110毫克，0.5毫莫耳)與礙酸 鉋(176毫克，〇·5毫莫耳)之反應製備該物質，而得65毫克(27〇/〇) 白色固體物。1H NMR (CD3〇D)占 8 39 (1H，d，J==5 5 Ηζ)，8 12 (1Η，d，J=8·7 Ηζ)，7·77 (1Η，d，J=17.33 Hz)，7·72 (1Η，s)，7·32 (2H，m)，6.99 (dd，1H，J1=6.59 Hz，J2=2.08 Hz)，6.60 (1H，d， J 5.5 Hz) ’ 4.43 (m，1H)，3·95 (1H，m)，3·73 (3H，s)，3.59-3.69 (3H，m)，2·83 (3H，s)，2.01 (2H，m)。ESIMS (MH+) : 451.10。 C23H22N4〇4S · 〇·6 CH3OH · 0.2 CH2C12經分析計算為：碳: 57·91 ’ 氫：5·〇2,氮：1L35。測得：碳：57·68,氫：5 〇6,氮：η·43。 第22例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧]_1-甲基·1H_吲哚各羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7_氯-2-[(1〇-3_甲氧基吡咯 烧小羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b與6-羥基小甲基-1H-吲口朶 -3-羧酸甲基醯胺2lb與碳酸鉋之反應製備該物質。1H NMR (300 MHz，CD3〇D)5 8·53 (1Η，d，J=5.5 Hz)，8·25 (1Η，d， J=8.7 Hz)，7.96 (1H，d，J=6.2 Hz)，7.86 (1H，s)，7.46 (1H，d， J=1.9 Hz)，7·12 (1H，d，J=8.5 Hz)，6·74 (1H，d，J=5.5 Hz)， 4.19-4.11 (1H，m)，4.05-3.95 (2H，m)，3.38 (3H，s)，3.85-3.72 200404070 (2H，m)，3.40 (3H，d，J=13.9 Hz)，2·96 (3H，s)，2.30-2.09 (2H， m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：465，測得：465。 分析(C24H24N404S · 0.4 CH2C12)之碳、氫、氮。 第23例：1-甲基-6-[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)_噻吩並[3,2-b] 5 呲啶_7_基氧]-1H-吲哚-3_羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1•甲基-1H-咪唑 -2-基）噻吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-1-甲基-1H-吲嵘-3-羧 酸甲基醯胺21b與碳酸鉋之反應製備該物質。1H NMR (300 10 MHz，CDC13)5 8.43 (1Η，d，J=5.5 Hz)，8·05 (1Η，d，J=8.7 Hz)，7.67 (1H，s)，7·17 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.13 (1H，s)，7.08 (1H，dd，J=2.1、8.7 Hz)，7.02 (1H，s)，6.54 (1H，d, J=5.5 Hz)，3.95 (3H，s)，3.75 (3H，s)，3.01 (3H, s)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：418，測得：418。分析 15 (C22H19N502S · 0·25乙酸乙酯）之碳、氫、氮。 第24(a)例：6-曱氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
在維持於室溫之6-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚(500毫克， 3.1毫莫耳)(依據JACS (1988年）第110期第22U頁乙文製備) 20 於8毫升無水四氫呋喃中之經攪拌的一溶液中，添加溴化甲 基鎂（1.13毫升，於二乙基醚中之3.0 Μ溶液，3.41毫莫耳）。 99 200404070 在室溫中擾掉1小時之後，導入氯化辞於四氫吱喃中的〇·5Μ 容夜(7·44毫升，3 72毫莫耳），該混合物於室溫中授掉1小 寸後添加異氰酸甲基酯（424毫克，7.44毫莫耳）。所得 的混合物於環境溫度攪掉過夜，以水加以驟冷。及以乙酸 5乙酯萃取之。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥， 加以過渡m殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(以位於二氣 甲烷中的2-5%甲醇洗提)加以純化，而得2〇〇毫克產物(3〇% 產量）。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(5 7.55 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·78 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.70 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)， 10 3·73 (3H，s)，2.90 (3H，s)，2_52 (3H，s)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經計算為：219，測得：219。 第24(b)例：6-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化侧的處理作用而自 15 6-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺24a製備該物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 7·52 (1H，d，J=8.7 Ηζ)，6·72 (1H，d， J=2.3 Hz)，6·65 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，2.93 (3H，s)，2.55 (3H， s)。LCMS (ESI+)[M+H]/z ··經計算為：205，測得：205。 第24例·· 6-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)_噻吩並[3,2-b]吡啶-7-20 基氧]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
100 200404070 以河述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-羥基吡咯烷 -1-M基]嘆吩並[3,2_吵比唆4&與6_經基-2-甲基_11^卜朶-3_ 叛酸甲基酿胺與碳酸鏠之反應製備該物質 。巾 NMR (300 MHz ^ CD3OD) § 8.48 (1H? d? J=5.5 Hz) ^ 7.91 (1H, d, J=17.3
Hz)，7.86 (1H，d，料.6 Hz)，7.21 (1H，s)，7.00 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·69 (1H，d，J=5 5 Hz)，4·50 (1H，m)，4.05-3.70 (4H， m) ’ 2.97 (3H，s)，2·63 (3H，s)，2.40-1.90 (2H，m)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經計算為：451，測得：451。 第25(a)例：2-(氮環丁二烯小基羰基氯嚷吩並[3,2-b]吡啶
以前述第9 d例之一方式，藉由亞硫酿二氣之處理及接著藉 由氮環丁二烯的偶合作用，而自7-氯噻吩並[3,2七]吡啶-2-羧酸 鋰(100毫克，〇·47毫莫耳)製備該物質，而得98毫克(83%)淡黃 色固體物。NMR (DMSOd6) 5 8.72 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.96 15 (1H，s)，7.70 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.62 (2H，t，J=7.4 Hz)，4.12 (2H， t，J=7.7 Hz)，2·34 (2H，tt，J=7.4、7.7 Hz)。CUH19N20SC1 經分 析計算為：碳：52.28，氫：3·59，氣：14.03，氮：ιι·〇9，硫：12.69。 測得：碳：52.39，氫：3.63，氣：14.29，氮：ι〇·99，硫：12.74。 第25例：6-[2-(氮環丁二烯-1-基羰基>-嘍吩並[3,2-b]吡啶-7-20 基氧]-1，2-二甲基-3/ί-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
200404070 以前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯_ι-基羰 基)-7-氯噻吩並[3,2-b]咐^定25a與6-經基-l，2-二甲基-1H-吲 嗓-3-羧酸甲基醯胺I6e與碳酸铯之反應製備該物質。1η NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8·41 (1Η，d，J=5.5 Hz)，7·80 (1Η， 5 d，J=3·20 Hz)，7·74 (1H，d，J=11.68 Hz)，7.30 (1H，s)，6·94 (1H，d，J=8.66 Hz)，6·62 (1H，d，J=5.5 Hz)，4·64-4·59 (2H， m) ’ 4.20-4.15 (2H，m)，3.63 (3H，s)，2·85 (3H，s)，2·57 (3H， s)，2.44-2.36 (2H，m)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經計算為： 435，測得：435。 10弟26例· 1，2-一甲基-6-(2-[4-(每基甲基户塞唾-2-基]嘴吩並 [3,2_b]吡啶_7_基氧吲哚-3-羧酸甲基醯胺
、 以前述第1例之一方式，藉由[2-(7-氯噻吩並[3，2-b]吡啶 -2-基)-噻唑·4_基]-甲醇與6-羥基-1，2_二甲基-1H-吲嗓-3-羧 15酸甲基酿胺丨心與碳酸鉋之反應製備該物質。1η NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.52 (1Η，d，J=5.5 Hz)，8.14 (1Η，s)，7.83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·63 (1H, s)，7.58 (1H，d，J=4.7 Hz)，7·54 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.04 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，7.30 (1H， s)，6.64 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.60 (2H，s)，3·67 (3H，s)，2·80 20 (3H，d，J=4.3 Hz)，2·61 (3H，s)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經 計算為·· 465，测得：465。分析(C23H2〇N403S2 · 0·6 CH3OH) 之碳、氫、氮。 102 200404070 第27(a)例：（3i?)_l-[(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)羰基]-W-二甲基吡咯烷-3-胺
以前述第9d例之一方式，藉由亞硫醯二氣之處理，及 5 接著藉由所產生的醯基氯與二甲基吡咯烷-3 -胺 (0.114克，1.0毫莫耳）及三乙基胺（0.139毫升，1.0毫莫耳） 之反應，而自7-氣噻吩並[3,2_b]吡啶_2_羧酸鋰(0.214克，1.0 毫莫耳）製備該物質，而得淡黃色固體物(0.134克，43%)。 4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 7·24 (1H，d，J=5.1 Hz)，6.57 10 (1H，d，J=8.48 Hz)，6.15 (1H，d，J=5.1 Hz)，2·70 (1H，m)， 2.51 (2H，m)，2·24 (1H，m)，2.04 (1H，m)，1.49 (1H，m)， 0.93 (3H，s)，0.90 (3H，s)，0·52 (1H，m) ; ESIMS (MH+): 310.10。
第27例：6-[(2-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1基]羰基}噻吩 15 並[3，2_b]吨σ定-7-基氧)-7V，1，2_二甲基-弓卜朶-3-竣基酿胺
以前述第1例之一方式，藉由（3i?)-1 -[(7-氯噻吩並[3，2-b] 吡啶-2-基)羰基]-汉，二甲基吡咯烷-3-胺27a(0.136克，0.44 毫莫耳）與6-羥基-7V，1，2-三甲基-li/-吲哚-3-羧基醯胺 103 200404070 16e(0.064克，0.294毫莫耳)及碳酸鉋(0.096克，〇·29毫莫耳) 之反應製備該物質，而得褐色泡沫體(0.059克，17%)。4 NMR (300 MHz，CD3〇D)5 8.40 (1H，d，J=5.46 Hz)，7.84 (1H, d，J=6.59 Hz)，7·76 (1H，d，J=8.67 Hz)，7·29 (1H，d， 5 J=2.07 Hz)，6·95 (1H，dd，J=8.57、2.17 Hz)，6.62 (1H，d，
J=5.65 Hz)，4.06 (1H，m)，3·87 (2H，m)，3.63 (3H，s)，3.03 (2H，m)，2·88 (3H，s)，2·57 (3H，s)，2·37 (3H，s)，2·32 (3H， s)，2.23 (1H，m)，1.95 (1H，m) ; HRMS (MH+)經計算為： 492.2085，測得：492.2069。 10 第28(a)例··（7_氣-噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮
以前述第9d例之一方式，自7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸與吡咯烷之偶合作用製備該物質。1H NMR (300 MHz，CD3〇D) 5 8·60 (1Η，d, J=5.1 Hz)，7·84 (1Η，s)，7.32 15 (1H，d，J=5.1 Hz)，3·82 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.70 (2H，t，J=6.6
Hz)，2.02 (4H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：267， 測得：267。 第28例：1，2-二甲基-6-[2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶 -7_基氧]-1凡吲α朶-3-羧酸甲基醯胺
104 20 200404070 以前述第1例之一方式，自（7-氣-噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基各烧_1_基甲酮28a與6-羥基-1,2-二甲基-l/ί-吲嗓_3_ 羧酸甲基醯胺16e與碳酸鉋之反應製備該物質。1H NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 8.47 (1Η，d，J=5.3 Hz)，7·82 (1Η，s)， 5 7.74 (1H，d，J=8.4 Hz)，7·14 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.02 (1H，dd， J=l_7、8.4 Hz)，6.55 (1H，d，J=5.3 Hz)，5·91 (1H，bs)，3.84 (2H，m)，3.70 (2H，m)，3.65 (3H，s)，3.05 (3H，d，J=4_5 Hz)， 2.72 (3H，s)，2.02 (4H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算 為·· 449，測得：449。 10 分析(C24H24N403S · 0·5 CH3OH)之碳、氫、氮。 第29(a)例：7-氣-尽[2-(二甲基胺基）乙基]-尽甲基嘆吩並 [3,2-b]吡啶-2-羰醯胺
以前述第9d例之一方式，藉由亞硫醯二氣之處理，及 15 接著藉由所產生的醯基氣與三甲基乙烷-1，2-二胺 (0.640毫升，4.93毫莫耳)及三乙基胺(0.624毫升，4.48毫莫 耳）之反應，而自7-氣°塞吩並[3,2-1^比°定-2-叛酸鐘（〇.957 克，4.48毫莫耳）製備該物質，而得褐色固體物（0167克， 13%) 〇 lH NMR (400 MHz ^ CDC13) 5 8.60 (1H? d5 J=5.1 Hz) ^
20 7.74 (1H，s)，7·32 (1H，d，J=5.1 Hz)，3·66 (2H，t，J=6.4 Hz)， 3.26 (3H，s)，2.57 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.25 (6H，s) ; ESIMS (MH+) : 298.05。 105 200404070 第29例：Λ4(2-(二甲基胺基）乙基)-7-({l，2-二甲基-3-[(甲基 胺基）羰基吲哚-6-基}氧)-，甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-Λ42-(二甲基胺基) 乙基]-7V-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羰醯胺29a(0.167克，0.56 毫莫耳）與6-羥基-TV，1，2-三甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺 16e(0.123克，0.56毫莫耳）及碳酸铯(0.182克，0.56毫莫耳） 之反應製備該物質，而得一黃色固體物（0.040克，13%)。巾 10 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8·71 (1H，d，J=6.8 Hz)，8·06 (1H， s)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.46 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.09 (1H， d，J=6.8 Hz)，7.05 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，3.90 (2H，t，J=5.8 Hz)，3.64 (3H，s)，3.42 (2H，t，J=5.8 Hz)，3.23 (6H，s)，2.93 (3H，s)，2·88 (3H，s)，2.58 (3H，s); HRMS (MH+)經計算為： 15 480.2090，測得：480.2069 ° 第30例：6-[2-(3-羥基-氮環丁二烯-1-基羰基)-噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧]-1，2-二曱基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
200404070 以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-基)-(3-經基-氣壞丁二坤-1 -基)-甲綱9d與6-經基-1，2-二甲 基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺16e與碳酸铯之反應製備該物 質。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 6 8.41 (1H，d，J=5.5 Hz)， 5 7.78-7.74 (2H，m)，7.29 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.95 (1H，dd， J=2」、8.6 Hz)，6.62 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.76-4.73 (2H，m)， 4.63 (1H，bs)，4.35-4.32 (2H，m)，3.97-3.94 (1H，m)，3·62 (3H， s)，2.89 (3H，s)，2·57 (3H，s)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經 計算為：451，測得：451。 10 第31(a)例：7-氣羥基乙基甲基噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-羰醯胺
以前述第9d例之一方式，藉由亞硫醯二氣之處理，及 接著藉由所產生的醯基氣與2-(曱基胺基）乙醇(0.414毫升， 15 5.15毫莫耳）及三乙基胺（0.718毫升，5.15毫莫耳）之反應， 而自7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸鋰（1.0克，4.68毫莫耳） 製備該物質，而得淡褐色固體物(0.624克，49%)。hNMR (400 MHz，CDC13) δ 8.61 (1H，d，J=4.8 Hz)，7·80 (1H，s)， 7·33 (1H，d，J=4.8 Hz)，3·92 (2H，m)，3·76 (2H，t，J=5.1 20 Hz)，3.37 (3H，s)，3.19 (1H，s) ; ESIMS (MH+) : 259.10。 第31(b)例：特-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧}乙基)-7-氯U基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羰醯胺 107 200404070
以前述第3b例之一方式，自7-氯-AK2-羥基乙基熔甲 基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羰醯胺31a(1.27克’ 4.68毫莫耳）、特 -丁基二甲基甲矽烷基氣(0.705克，4.68毫莫耳)及三乙基胺 5 (0J18毫升，4·68毫莫耳）製備該物質，而得橘色油（ι·4〇克，
78%)。屮 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·61 (1Η，d，J=5.1 Hz)， 7.74 (1H，s)，7·32 (1H，d，J=5.1 Hz)，3·89 (2H，m)，3·7ΐ (2H， m)，3.37 (3H，s)，0·89 (9H，m)，0.07 (6H，m) ; ESIMS (MH+) : 385.10。 10第31例：7V-({1，2-二曱基-3-[(甲基胺基德基^出-茚-6_基} 氧)-#-(2-經基乙基甲基嗔吩並[3,2-b]%b^-2-敌基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由#_(2-{[特·丁基（二曱基) 甲石夕烧基]氧}乙基)-7-氣-7V«甲基σ塞吩並[3,2-b]^tr定-2-魏醯 15胺31b(0.133克，0.35毫莫耳）與6-羥基υ，2-三甲基弓丨 。朶-3-羧基醯胺16e(0.76克，0.35毫莫耳)及碳酸铯(〇114克， 0.35毫莫耳）之反應製備該物質，而得|(2_{[特_丁基（二甲 基）甲矽烷基]氧}乙基）-7-({1，2-二甲基_3_[(甲基胺基）羰 基卜朶各基丨氧)#曱基噻吩並[3,2仲比啶-2-羰醯胺 108 200404070 與7-({l，2-二甲基-3-[(甲基胺基）羰基]_1H_茚各基） 氧)1(2_經基乙基)善甲基噻吩並[3，2_b] t定_2_緩基醯胺 之浪合物’將其溶於四氫σ夫喃（10毫升）中，及以TBAF(0 7 毫升）處理2小時。反應混合物以水加以驟冷，及分溶於二 5氯甲炫耄升)與水(50¾升)之間。混合後的有機層以硫 酸鎂乾燥，及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位 於一氮甲烧中的5-8 /ί>甲醇洗提)加以純化，而灰白色固體物 (0.064克，41%產量）。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) (5 8.38 (1Η， d，j=5.4 Hz)，7·76 (2H，m)，7·29 (1H，s)，6·95 (1H，dd， 10 J-2.1 ' 8.7 Hz) ^ 6.61 (1H, d, J=5.4 Hz) ^ 3.72 (2H, m) ^ 3.62 (3H，s) ’ 3.22 (3H，s) ’ 3·12 (2H，m)，2·88 (3H，s)，2·57 (3H， s) ; HRMS (MH+)經計算為：453 16〇6，測得：453 1597。 第32(a)例· 7-氣-Λ43-(二甲基胺基）丙基]甲基噻吩並 [3,2-b]吡啶-2-羰醯胺
以别述第9d例之-方式，自7_㈣吩並阳钟比咬j·叛 酸(1·〇克，4.68毫莫耳）、
笔莫耳)製備祕質’而得自色泡沫體(l Q7克，77%)。lHNMR
109 200404070 第32例：Λ43-(二甲基胺基）丙基]-7-({l，2-二甲基-3-[(甲基 胺基）羰基]_1Η-Θ|嗓-6-基}氧)-#-甲基α塞吩並定-2-羧基醯胺
5 以前述第1例之一方式，藉由7·氣-尽[3-(二甲基胺基） 丙基]甲基嘆吩並[3,2-b]吡啶-2-羰醯胺32a(0.095克，〇·32 毫莫耳）與6-羥基-TV，1，2_三甲基, σ朶各羧基醯胺 16e(0.070克，0.32毫莫耳)及碳酸铯(0·104克，〇·32毫莫耳） 之反應製備該物質，而得一白色固體物（0.098克，62%)。巾 10 NMR(300 MHz，CD3OD)5 8·53 (1Η，d，J=5.3 Ηζ)，7·91 (2Η， m) ’ 7·38 (1H，s)，7·09 (1H，dd，J=2.1、8.7 Hz)，6·81 (1H，d， J=5.3 Hz)，3·73 (3H，s)，3·66 (2H，m)，3·28 (2H，m)，3.01 (3H， s)，2·68 (9H，m)，2.06 (2H，m)，1.94 (3H，s) ; HRMS (MH+) 經計算為：494.2223，測得：494.2226。 15 第33(a)例：7-氯二甲噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羰醯胺
以前述第9d例之一方式，自7_氯噻吩並[3,2_b]吡啶-2_ 羧酸(0.57克’ 2·67毫莫耳）、S0C12(5毫升）、位於四氫呋喃 中之2·〇 M 二甲基胺（ι·6〇毫升，3 2〇毫莫耳)及三乙基 200404070 胺(0.447毫升，3.20毫莫耳）製備該物質，而得褐色固體物 (0.54克，84%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 555 1H，d， J=5.0 Hz)，7·74 (1H，s)，7·35 (1H，d，J=5.0 Hz)，3·28 (3H， s)，3·22 (3H，s) ; ESIMS (MH+) : 240.95。 5 第33例：7-({l，2-二曱基-3-[(甲基胺基)羰基]-1H-吲哚-6-基} 氧)二甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2·羧基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣二甲噻吩並 [3,2-b]吡啶-2-羰醯胺33a(0.077克，0.32毫莫耳）與6_羥基 10 -AU，2_三甲基-1//•吲哚_3_羧基醯胺16e(0.070克，0.32毫莫 耳）及碳酸铯(0.104克，0.32毫莫耳）之反應製備該物質，而 得淡黃色固體物（0.098克，73%)。h NMR (300 MHz， CD3OD)5 8·38 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.75 (1H，d，J=8.7 Hz)， 7.66 (1H，s)，7·28 (1H，d，J=2.1 Hz)，6·94 (1H，dd，J=2.1、 15 8 7 Hz)，6.60 (1H，d，J=5.5 Hz)，3·61 (3H，s)，3·21 (6H，m)， 2.87 (3H，s)，2.56 (3H，s)。ESIMS (MH+) : 423.05。 C22H22N4〇3S · 〇·6 H20經分析計算為：碳：59.21，氫: 5·28，氮：12.44。測得：碳：59·20，氫：5.28，氮：12.44。 第34(a)例：苄基(3i?)-3-[(特丁氧基篆基)（甲基)胺基]吡咯烷 2〇 -i_緩酸酷
111 在特-丁基甲基[(3及户比咯烷-3-基]胺基甲酸酯（1·〇克， 5.26毫莫耳）之一溶液中，添加βο〇2〇(ι·26克，5.78毫莫耳) 與DMAP(6.4毫克，〇·〇53毫莫耳）。反應混合物於室溫中搜 拌過夜，及分溶於二氣甲烷(2χΐ〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）之 間。混合後的有機層以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮。殘餘物 藉由閃蒸管柱層析法以位於二氣甲烷中的1_2〇/0甲醇洗提 (以位於一氣甲烧中的1 -2%甲酵洗提）加以純化，而淡黃色 油（1.51 克，99%)。4 NMR (300 MHz，CDC13)(5 7·30 (5Η， m)，3·56 (2H，m)，2·83 (3H，s)，2·76 (2H，m)，2·53 (2H，m)， 2.33 (1Η，m)，2·09 (1Η，m)，1·73 (1Η，m)，1·42 (9Η，m); ESIMS (MH+) : 291.20。 第34(b)例：特-丁基甲基[(3/?)_σ比咯烧_3_基]胺基甲酸酯
在苄基(3及)-3_[(特_ 丁氧基羰基)（甲基）胺基]吡咯烷小 羧酸酯34a(1.5克，5.17毫莫耳)於甲醇（1〇毫升)之經攪拌的 一浴液中’添加碳上氫氧化|巴（15〇毫克）。反應混合物在1 大氣麼的氣氣下放置過仪’過渡通過碎藻土及於真空中濃 縮。所得的殘餘物未經進一步的純化作用即直接用於如下 的後續反應中。1H NMR (300 MHz，CD3OD)54.47 (1H， m)，3.20 (1H，m)，2·91 (2H，m)，2·76 (1H，m)，2·69 (3H，s)， 1.89 (1H，m)，1.68 (1H，m)，1.35 (9H，s)。 第34(c)例：特-丁基(3及)-1-[7-氣°塞吩並[3,2_b]。比咬]。比洛烧 -2-基]羰基]吡咯烷_3_基（甲基)胺基曱酸酯 200404070
以前述第9d例之一方式，自7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸（1.05克，4.94毫莫耳）、SOC12(10毫升）、特-丁基甲基 [(37?)-吡咯烷-3-基]胺基曱酸酯34b(0.989克，4.94毫莫耳)及 5 三乙基胺(0.689毫升，4.94毫莫耳）製備該物質，而得褐色油 (0.723克，30%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.62 (1H，d， J=5.1 Hz)，7.85 (1H，s)，7·35 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·82 (1H， m)，3.93 (3H，m)，3·63 (1H，m)，2.83 (3H，s)，2.12 (2H，m)， 1.47 (9H，s) ; ESIMS (MH+) : 396.05。 10 第34例：特-丁基-(3T?)-1_{[7-({1，2-二甲基-3-[(甲基胺基）羰 基]-1H_吲哚-6-基}氧)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷 -3-基（甲基)胺基甲酸酯
以前述第1例之一方式，藉由特-丁基(37?)-1-[7-氯噻吩 15 並[3,2-b]吡啶]吡咯烷-2-基]羰基]吡咯烷-3-基（甲基）胺基甲 酸酯34c(0.181克，0.46毫莫耳）與6-羥基-iV，l，2-三甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺16e(0.10克，0.46毫莫耳）及碳酸鉋（0.149 113 200404070 克，0.46毫莫耳）之反應製備該物質，而得一黃色固體物
(0.105克，40%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.48 (1H，d， J=5.4 Hz)，7.75 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.15 (1H，d，J=2.1 Hz)， 7.02 (1H，dd，J=2.1、8.7 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.4 Hz)，5·91 5 (1H，d，J=4.7 Hz)，4.82 (1H，m)，4.07 (2H，m)，3·87 (1H， m)，3·68 (1H，m)，3·65 (3H，s)，3.05 (3H，d，J=4.7 Hz)，2.83 (3H，s)，2·73 (3H，s)，2.17 (2H，m)，1.45 (9H，s)。HRMS (MH+)經計算為：578.2450，測得：578.2437。 第35例：1，2-二甲基·6-[2-(3-甲基胺基·吡咯烷·1_羰基)_噻吩 10 並[3,2-b]吡啶-7-基氧]-1//-吲嗓-3-羧酸甲基醯胺
在特-丁基-(3i?)-l-{[7-({l，2_二甲基-3_[(甲基胺基）罗炭 基]-11*1-十朶-6-基}氧)11 塞吩並[3 基（甲基)胺基甲酸酯34(0.090克，0.16毫莫耳)於l，4-二$烷(5毫 15 升）中之一溶液中，添加位於1，4-二噚烷(1〇毫升）中之4N鹽酸。 反應混合物於室溫中攪拌3小時，然後於真空中濃縮。殘餘物 藉由逆相層析法(以位於水中的10-60°/◦乙腈洗提)加以純化，而 得一白色固體物(0.020克，26%)。iHNMRpOOMHz，CDC13) δ 8·54 (1H，d，J=5.3 Hz)，8.01 (1H，s)，7.83 (1H，d，J=8.7 Hz)， 20 7·53_7·57 (2H，m)，7.03 (1H，dd, J=1.9、8.7 Hz)，6·63 (1H，d， J=5.3 Hz)，3.88-3.99 (2H，m)，3·67 (3H，s)，3.61 (1H，m)，3.29 200404070 (3H，m) ’ 2·80 (3H，d，J=4.50 Hz)，2.61 (3H，s)，2·30 (3H，d J=10.55 Hz)，1·78-1·83 (1H，m) ; ESIMS (MH+) ·· 478.10。 C25H27N503S· 1·2 CH2C12經分析計算為：碳：54.30,氫: 5.11 ’ 氮：12.09。測得·碳：53.95，氫：5·52，氮：11.96。 5第36例：6_0(3,4_二甲氧基_。比咯烷小羰基)』塞吩並[3,2_b] 吡啶-7-基氧]-1,2-二甲基_1//_吲0朶！羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7_氣_2_{[(3i?，45>3,4_二甲 氧基吡咯烷-1-基機基}嚷吩並[3,2_b；Kb啶5d(0.152克，0.47 10毫莫耳）與6·羥基-愚1，2-三甲基·ι//4|^_3_羧基醯胺 16e(0.102克，0.47毫莫耳)及碳酸鉋(〇 153克，〇 47毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一灰白色固體物(〇〇93克，39〇/〇)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)3 8·42 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.84 (1H，s)，7·77 (1H，dd，J=3.8、8.7 Hz)，7.31 (1H，d，J=2.30 15 Hz) ’ 3·97 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，6.63 (1H，d，J=5.3 Hz)， 4·04 (4H，m)，3·68 (2H，m)，3·64 (3H，s)，3·42 (3H，s)，3.38 (3H，s)，2.90 (3H，s)，2·59 (3H，s) ; ESIMS (MH+): 409.15。 C26H28N4〇5S· 0.2 CHfl2· 0·2乙酸乙酯經分析計算為： 碳：59.46 ’ 氫：5.73，氮：9.84。測得：碳：59.09，氫：5.95， 20 氮：9.93。 第37例：6_〇(3,4_二羥基』比咯烷小幾基)_。塞吩並[3,24]^ 115 200404070 咬-7-基氧]-1，2-二甲基-1//-σ弓卜朶-3-魏酸甲基酿胺
以前述第Id例之一方式，藉由以位於二氣甲烷中的 1.0M三溴化硼（0.070毫升，0.77毫莫耳）處理6-[(2-{[(3足 5 45>3,4-二甲氧基-吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7- 基氧）-1，2_二甲基_1//_吲哚-3-羧酸甲基醯胺36(0.065克， 0.13毫莫耳）製備該物質，而得一白色固體物（0.017克， 33%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD)5 8.38 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.79 (2H，m)，7.28 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.94 (1H，dd， 10 J=2.卜 8.7 Hz)，6.60 (1H，d，J=5.5 Hz)，5.07-5.13 (2H，m)， 4.41 (1H，m)，3.95 (2H，m)，3.70 (1H，m)，3.61 (3H，s)，2.55 (3H，m)，1.90 (3H，s) ; ESIMS (MH+) : 481.10。 C24H24N405S · 0.2 CH2C12 · h2o經分析計算為：碳: 56.38，氫·· 5·16，氮：10.87。測得：碳：56.36，氫：5.09，氮: 15 10.60。 第38(a)例：7-氯-2-吡啶-4-基噻吩並[3,2-b]吡啶
在4_(三丁基錫烷基)吡啶(0.432克，1.17毫莫耳)與7-氣 -2-碘代噻吩並[3,2-b]吡啶(0.347克，1.17毫莫耳）於DMF(5 20 毫升）中之一溶液中，添加四（三苯基膦)鈀(54毫克，0.05毫 莫耳）。該反應混合物在迴流狀態攪拌3小時，冷卻至室溫。 過濾該混合物，以二氣甲烷清洗，及分溶於水(50毫升)與二 氯甲烷(2x50毫升)之間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，及 加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於己烷中的 30-60%乙酸乙酯洗提)加以純化，而得淡黃色固體物（〇1〇3 克，36%)。iHNMRQOO MHz，CDC13)(5 8.61 (1H，d，J=5.1 Hz)，7·95 (1H，s)，7.66 (2H，m)，7·44 (2H，m)，7·31 (1H，d， J二5.1 Hz) ; ESIMS (MH+) : 481·10。 第38例：1，2-二甲基-6-(2-吡啶-4-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-1//-吲哚-3_羧酸甲基醯胺
以前述弟1例之一方式’精由7-氯-2-atb°定-4-基嘆吩並 [3,2_b]吡啶38a(0.103克，0.42毫莫耳）與6-羥基-#，1，2_三甲 基-1//-吲碟-3-羧基醯胺16e(0.070克，0.32毫莫耳)及碳酸铯 (0·1〇4克，0.32毫莫耳）之反應製備該物質，而得一灰白色固 體物（0.055克，31%)。iHNMRpOOMHz，DMSO-d6)5 8.70 (2H，m)，8.52 (1H，m)，8.37 (1H，m)，7·87 (3H，m)，7.56 (2H， m)，7.05 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.59 (1H，m)，3.68 (3H，s)，2.80 (3H，s)，2.61 (3H，s) ; ESIMS (MH+) : 429.05。 C24H2〇N402S · 0.5 CH2C12 · 〇·4乙酸乙酯經分析計算為： 碳·· 61.92，氫：4·82，氮：11.07。測得：碳：61.93，氫·· 4.97， 200404070 第39(a)例：7-氣_2-(三甲基錫烷基)噻吩並[3,2-b]吡啶
在六曱基一錫燒（1.68克，5.1毫莫耳）與7-氣-2-埃代σ塞 吩並[3,2-b]吡啶（1.52克，5.1毫莫耳)於1，4·二噚烷(20毫升) 5中之一溶液中，添加四（三苯基膦)鈀(238毫克，0.2毫莫耳）。 該反應混合物於110。(：攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，過 濾該混合物，以二氣甲烷清洗，及分溶於水〇〇〇毫升)與二 氯甲烷(2x100毫升)之間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層， 及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析（以位於己烷中的 10 10-15%乙酸乙酯洗提）法加以純化，而得橘色固體物〇9 克 ’ 63%)。iHNMRpoOMHz，CDCl3)5 8.16(lH，d，J=5.1 Hz) ’ 6·87 (1H，s)，6·82 (1H，d，J=5.1 Hz)，0·08 (9H，m); ESIMS (MH+) : 333.95 〇 第39(b)例：7-氣-2-嘧啶-5-基。塞吩並[3,2-b]吡啶
在5_溴嘧啶(0.057克，0.36毫莫耳)與7-氣-2-(三甲基錫 统基)°塞吩並[3,2-b]n比。定39a(〇.ll9克，0.36毫莫耳）甲苯（1〇 笑升）中之一溶液中，添加四（三苯基膦）鈀（17毫克）。該反應 μ β物於90 C搜拌過夜。在冷卻至室溫之後，過濾該混合 20物’以二氣甲烷清洗，及分溶於水(20毫升)與二氯甲烷(2x20 笔升）之間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，及加以濃縮。 殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於二氯甲烷中的0-1。/〇甲 118 200404070 醇洗提)加以純化，而得一白色固體物（0.045克，51%)。4 NMR (300 MHz，C6D6) (5 9.25 (1H，s)，9.10 (2H，s)，8.64 (1H， d，J=5.1 Hz)，7.89 (1H，s)，7.34 (1H，d，J=5.1 Hz) ; ESIMS (MH+) ·· 248.00。 5 第39例：1，2-二甲基-6-(2-嘧啶-5-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-嘧啶-5_基噻吩並 [3,2-b]吡啶39b(0.045克，0.18毫莫耳）與6-羥基-7V，1，2-三甲 10 基-If吲磉-3-羧基醯胺16e(0.040克，0.18毫莫耳)及碳酸鉋
(0.059克，0.18毫莫耳）之反應製備該物質，而得一灰白色固 體物(0.018克，23%)。巾 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 9·23 (3H， m)，8.63 (1H，d，J=6.2 Hz)，8.11 (1H，s)，7.82 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.43 (1H，s)，7.01 (2H，m)，3.63 (3H，s)，2·88 (3H，s)， 15 2·55 (3H，s) ; ESIMS (MH+) : 430.10。 C24H2〇N402S · 1.0 CH2C12 · 1.5 CH3OH經分析計算為： 碳：54.45，氫：4.84，氮：12.45。測得：碳：54.12，氫：4.89， 氮：12.30。 第40(a)例：2-[2·(7-氯嘆吩並[3,2-bp比啶-2-基)-1，3-。塞唑-4 20 基]丙-2-醇
119 200404070 藉由PC10795A第A部份第27例所述之方法，製備標題 化合物。 第40例：6-{2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻唑2-基]-噻吩並 [3,2-b]吡啶_7_基氧卜1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2·[2-(7-氣噻吩並[3,2-b] 吡啶·2_基)-l，3-噻唑-4基]丙-2-醇40a(0.099克，0.32毫莫耳) 與6-羥基-TV，1，2-三甲基-1//-吲磉-3-羧基醯胺16e(0.071克， 0.32毫莫耳）及碳酸鉋(0.106克，0.32毫莫耳）之反應製備該 10 物質，而得一黃色固體物（0.116克，73%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8·50 (1H，d，J=5.46 Hz)，8.12 (1H，s)， 7.84 (1H，d，J=8.67 Hz)，7.58 (2H，m)，7·54 (1H，d，J=2.07 Hz)，7.04 (1H，dd，J=8.67、2.26 Hz)，6.59 (1H，d，J=5.46 Hz)，3·68 (3H，s)，2.80 (1H，d，J=4.71 Hz)，2.61 (3H，s)， 15 2·53 (3H，s)，1.50 (6H，s)。 C25H24N403S2 · 0.45 CH2C12 · 1.0 CH3OH經分析計算 為：碳：55.64,氫：5.18,氮：9.95。測得：碳：56.37,氫：5.22， 氮：9.89。 第41(a)例：7-氣-2-(l，3-噻唑-2基)噻吩並[3,2-b]吡啶
120 200404070 以前述第39b例之一方式，藉由以四（三苯基膦）I巴 (0·019克）偶合7-氣-2-(三甲基錫烧基）嚷吩並[3,2-b]吨σ定 39a(0.140克，〇·42毫莫耳）與2_漠_13-嘍唑(0.038毫升，0·42 毫莫耳）製備該物質，製得黃色固體物(〇·〇49克，46%)。咕 5 NMR(300 MHz，CDCl3)d 8·59 (1Η，d，J=5.1 Ηζ)，7·93 (1Η， s) ’ 7·89 (1H，d，J=3.4 Hz)，7.45 (1H，d，J=3.4 Hz)，7·30 (1H， d，J=5.1 Hz) o 第41例：1，2·二甲基-6-(2•嗔唾-2-基-嚷吩並[3,2-bp比淀-7-基氧)-1//-吲垛-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(l，3-噻唑-2基)噻吩 並[3,2_b]吡啶41a(0.049克，0.19毫莫耳）與6_羥基-TV，1，2-三 甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺16e(0.043克，0.19毫莫耳）及碳酸 鉋(0.062克，0.19毫莫耳)之反應製備該物質，而得一灰白色 15 固體物（0.050克，60%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8·52 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·18 (1H，s)，7.93 (2H，m)，7·84 (1H， d，J=8.9 Hz)，7·56 (2H，m)，7.05 (1H，m)，6·63 (1H，d，J=5.4 Hz)，3·68 (3H，s)，2.80 (1H, d, J=4.5 Hz)，2·61 (3H，s); ESIMS (MH+) : 430.10 〇 2〇 C22H18N402S2 · 0.45 CH2C12 · 1.0 CH3OH經分析計算 為：碳：55.64,氫：5.18,氮：9.95。測得：碳：56.37,氫：5·22， 氮·· 9.89。 200404070 第42(a)例·· 7-氯-2-吡啶-2基嘍吩並[3,2-b]吡啶 以前述第39b例之一方式，藉由使用四（三苯基膦）鈀 (0)(0.036克)作為催化劑，將7-氣_2·(三甲基錫烷基)噻吩並 5 [3,2-b]11 比σ定39a(0.255克，〇.77宅莫耳)與2-漠 σ比σ定(am 克， 〇·77毫莫耳）偶合而製備該物質，製得一白色固體物（〇〇58 克，31%)。4 NMR (300 MHz ’ CDC13) 5 8·66 (1Η，m)，8 57 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.00 (1H，s)，7.83 (3H，m)，7 27 (1H，d， J=5.1 Hz) ; ESIMS (MH+) : 246.95。 l〇 第42例：1，2-二甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻吩並[3,2_bp比唆_7_ 基氧弓卜朶-3-魏酸曱基酿胺
以前述第1例之一方式，藉由氣-2-吡啶_2基噻吩並 [3,2_b]吡啶42a(0.100克，0.41毫莫耳）與6-羥基-三甲 I5 基σ朶-3-魏基醯胺16e(0.089克’ 0.41愛莫耳）及碳酸絶 (〇·134克，〇·41毫莫耳)之反應製備該物質，而得一灰白色固 體物(0.048克，27%)。4 NMR (300 MHz ’ DMSO-d6) 5 8.63 (1H，d，J=4.5 Hz)，8·49 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·35 (1H，s)，8.28 (1H，d，J=7.72 Hz)，7·95 (1H，t，J二8.4 Hz)，7.84 (1H，d，J=8.6 2〇 Hz)，7.58 (1H，d，J=4.5 Hz)，7.54 (1H，d，J=1.9 Hz)，7·43 (1H， m)，7.04 (1H，dd，J=1.9、8.6 Hz)，6·58 (1H，d，J=5.5 Hz)，3·68 122 200404070 (3H，s)，2·80 (3H，s)，2.62 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 429·05。 C24H2GN4〇2S · 0·8 H20經分析計算為：碳：65.08，氫: 4·92，氮·· 12.65。測得··碳：65.16，氫：4.93，氮：12.40。 第43⑷例：2_(7_氣嘍吩並[3,2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑_4_羧酸
在藉由PC10795A第A部份第26例所述之方法製備之 2-(7_氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基）-1,3-噻唑-4羧酸酯（0.200 克’ 0.62愛莫耳)於乙酸乙g旨（5毫升）中之一溶液中，添加in 氫氧化納溶液（1.85毫升，1.85毫莫耳）。該反應混合物於50 10 °C攪拌1小時，冷卻至室溫，以水（10毫升)加以稀釋，及以 鹽酸酸化至pH值約為2。以位於二氣甲烧中的ι〇〇/0甲醇 (5x10毫升）萃取所得的溶液，在真空中濃縮乾燥而得黃色固 體物(0.181 克，98%)。hNMRpOOMHz，DMSO〇5 7.67 (1H，d，J=5.09 Hz)，8·41 (1H，s)，8.65 (1H，s)，8·71 (1H， 15 bs) ; ESIMS(MH+) : 309.95。 第43(b)例：2-(7-氣嚷吩並[3,2-b]吡啶-2-基)甲基-1，3-嚷 吐_4_竣基醯胺
在2_(7-氯噻吩並[3,2七]吡啶_2_基）_ 13-噻唑_4_叛酸 20 43a(0·123克’0.41毫莫耳)於二氯甲烷中之冷卻至〇。(3的一溶 液中η、、加位於一氣甲烧(0.520毫升，1.04毫莫耳)與dmF(2 滴）中之2·0Μ乙二醯氣。該反應混合物於室溫中攪拌卜】、 123 200404070 時，然後加以濃縮與乾燥。將殘餘物溶於二氯甲烷(ι〇毫升) 中，及添加位於二氯甲烷中的2·〇Μ甲基胺(〇·25〇毫升，〇.492 毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌丨小時，然後分溶於 水（100毫升)與二氯甲烷(2x100毫升)之間。以硫酸鎂乾燥混 5合後的有機層，及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法 (以位於二氯甲烷中的2-8%甲醇洗提）加以純化，而得一黃 色固體物(0·116克，91%)。1HNMR(300 MHz，CDα3)(5 8.62 (1Η，d，J=5.1 Ηζ)，8·19 (1Η，s)，7·96 (1Η，s)，7·33 (1Η，d， J=5.1 Hz)，3.06 (3Η，d，J=4.9 Hz) ; ESIMS (ΜΗ+) : 309.95。 10第43例· 1，2_一甲基·6_[2_(4_甲基胺基甲酿基_σ塞唾_2_基)_ σ塞吩並[3,2-1)]^σ定-7·基氧]_1凡吲σ朶-3-幾酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2-(7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基甲基-1,3-嗔唑-4-羧基醯胺43b(0.125克，0.403毫莫耳) 15 與6_羥基-1，2-二甲基-1//-吲口朶-3-羧酸甲基醯胺16e(0.092克， 0.403毫莫耳)及碳酸鉋(〇137克，〇·42毫莫耳)之反應製備該物 質，而得一灰白色固體物(0.015克，9%)^ΗΝΜίΙ(300 ΜΗζ， DMSO-d6)5 8.54 (1Η，d，J=5.3 Hz)，8.43 (1Η，d，J=4.7 Hz)， 8.40 (1H，s)，8·30 (1H，s)，7·84 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·56 (2H， 20 m)，7.05 (1H，dd，J=2.1、8.7 Hz)，6.63 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.68 (3H，s)，2.81 (6H，m)，2·61 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 492.05。 124 200404070 C24H21N403S2a· 0.5 CH2C12經分析計算為··碳：55.10， 氫：4·15，氮：13.11。測得：碳：55.14，氫：4.42，氮：12.99。 第44(a)例：特-丁基吡咯烷-3-基甲基胺基甲酸酯
5 在特-丁基（1-节基吡咯烷-3-基）甲基胺基甲酸酯（3.0
克，10.33毫莫耳）於乙酸乙酯（100毫升）之一溶液中，添加 碳上氫氧化鈀(0.3克）。在室溫中，反應混合物在氫氣氣球 下攪拌3小時，及過濾通過矽藻土。將濾液濃縮而得一無色 油（1.87克，90%)。 10 第44(b)例：特-丁基{1-[(7-氯嗔吩並[3,2-bp比啶-2-基)羰基] 吡咯烷-3-基}甲基胺基甲酸酯
以前述第9d例之一方式，自7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸鋰鹽(2.27克，10.33毫莫耳）、SOC12(10毫升）、特-丁基 15 吡咯烷-3-基甲基胺基甲酸酯44a(2.07克，10.33毫莫耳)及三 乙基胺（1.44毫升，10.33毫莫耳）製備該物質，而得一黃色油 (2.44克，60%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·85 (1H，s)， 7.34 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·73 (1H，s)，3.96 (1H，m)，3.85 (1H， m)，3·55 (1H，m)，3.42 (1H，m)，3.22 (2H，m)，2.54 (1H，m)， 20 2.12 (1H，m)，1.43、1·41 (9H，s) ; ESIMS (MH+) : 396.05。 125 200404070
基]-1H』引口朶_6-基}氧)嗔吩並p，2帅比。定_2_基機基比咯烷 -3-基）甲基胺基甲酸酯
5 以前述第1例之一方式，藉由特-丁基{1-[(7-氣嘆吩並 [3,2-b]吨σ定-2-基）幾基]α比嘻烧-3-基}甲基胺基甲酸酯 44b(0.206克，0.52毫莫耳)與6-羥基_iV，l，2-三甲基弓卜朶-3-羧基醯胺16e(0_113克，0.52毫莫耳)及碳酸|色(0169克，0.52 毫莫耳)之反應製備該物質，而得一灰白色固體物(0.168克， 10 56%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.48 (1H，d，J=5.3 Hz)， 7·82 (1H，s)，7·75 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.25 (1H，s)，7·15 (1H，d， J=2.0 Hz)，7.02 (1H，dd，J=2.0、8.7 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.3 Hz)， 5.89 (1H，s)，4·74 (1H，s)，3·97 (1H，m)，3.84 (1H，m)，3.65 (3H，s)，3.44 (1H，m)，3.20 (2H，m)，3.06 (3H，d，J=4.71 15 Hz)，2·72 (3H，s)，1.77 (1H，m)，1.44、1·42 (9H，s)，0.84 (2H，m)。 C3〇H35N505S · 1.0 H20 · 1.2乙酸乙酯經分析計算為： 碳：59.59，氫：6.70，氮：9.98。測得：碳：59.54，氫：6·44， 氮·· 9.85 〇 第45例：6-[2-(3-胺基甲基-吡咯烷-1-羰基)_噻吩並[3,2-b]吡 20 咬-7-基氧]-1，2-二甲基-1H-吲嗓-3-魏酸甲基醯胺 126 200404070
h2n 在特丁基-(1-{[7-({1，2-二甲基-3-[(甲基胺基）羰 基]-1H-吲哚_6-基}氧)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷 -3-基）甲基胺基甲酸酯44(0.148克，0.26毫莫耳)之經攪拌的 β 5 一溶液中，添加三氟乙酸（1毫升）。反應混合物於室溫中攪 φ 拌15分鐘，及加以濃縮。殘餘物以二乙基醚加以研製，過 濾而得黃色固體物（0.050克，40%)。巾NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.56 (1H，d，J=5.5 Hz)，8.05 (1H，s)，7.84 (3H， m)，7.58 (1H，d，J=4.5 Hz)，7·54 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.02 (1H， 10 d，J=8.8 Hz)，6.67 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.08 (1H，m)，3·92 (1H， m)，3.78 (1H，m)，3·67 (3H，s)，3.54 (1H，m)，3.36 (1H，m)， 2.96 (2H，m)，2.80 (3H，d，J=4.33 Hz)，2.61 (3H，s)，2.09 (1H， m)，1.78 (1H，m) ; ESIMS (MH+) : 470.10。 · C25H27N503S · 1.0 CF3C02H · 2.7 CH2C12經分析計算 15 為：碳：46.69,氫：4.41，氮：9.17。測得：碳：46.87,氫：4.27， ♦ 氮：9.06。 第46(a)例：氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯 烷-3-基}甲基)-尽甲基胺
127 200404070 在〇C ’ 在特-丁基{i-[(7-氣σ塞吩並 基]°比。各烷_3_基}甲基胺基甲酸酯44b(0.271克，〇·68毫莫耳) 於四氫吱喃中之一溶液中，添加氫化鈉（〇 〇33克，〇·82毫莫 耳)與曱基峨(0.064毫升，1.02毫莫耳）。將反應混合物攪拌 5過夜及於該期間回溫至室溫，及分溶於水(50毫升）與乙酸乙 酯（2x50毫升）之間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，及加以 濃縮。殘餘物藉由以位於二氯甲烷中的〇-2〇/〇甲醇洗提之閃 蒸管柱層析法加以純化，而得一黃色固體物（〇·283克， 82〇/〇)。hNMR (300 MHz，CDC13)5 8·62 (1Η，d，J=5.1 Hz)， 10 7·85 (1H，s)，7·34 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.72 (1H，s)，3·99 (1H， m)，3.77 (2H，m)，3.50 (1H，m)，3.19 (2H，m)，2.88 (3H，d， J=12.06 Hz)，2·62 (1H，m)，2·14 (1H，m)，1·83 (1H，m); ESIMS(MH+) : 310.10 〇 第46例：1，2-二甲基-6-[2_(3_甲基胺基甲基比咯烷-1-羰基)-15 σ塞吩並[3,2七]吡啶-7-基氧]_1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由沁({1_[(7_氯噻吩並[3,2-b] 吡啶-2-基）羰基]吡咯烷-3_基}甲基）甲基胺46a(0.115 克，0·41毫莫耳)與6-羥基U，2-三甲基-1//-吲哚-3-羧基醯 20 胺16e(0.090克，〇·41毫莫耳)及碳酸铯(0.147克，〇·41毫莫耳) 128 200404070 之反應製備該物質，而得一灰白色固體物(o.l 10克，54%)。 屮 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8·54 (1H，s)，8·01 (1H，s)， 7.83 (1Η，m)，7.54 (2Η，m)，7.02 (1Η, s)，6·64 (1Η，d，J=5.46 Hz)，7.82 (1H，s)，3·93 (2H，m)，3·68 (3H，s)，3·54 (2H，m)， 3.16 (2H，m)，2.99 (1H，m)，2.80 (3H，s)，2.79 (3H，s)，1.98 (2H，m)，1.65 (1H，m) ; HRMS (MH+)經計算為：492.2064， 測得：492.2048。 第47(a)例：甲基7V-[(7-氯嗔吩並[3,2-bp比啶-2-基）羰基]-L-絲胺酸酯 ίο
15 以前述第9d例之一方式，自7-氣噻吩並[3,2_b]吡啶-2-羧酸鋰鹽（2.69克，12.25毫莫耳）、SOC12(10毫升）、L-絲胺 酸甲基酯鹽酸鹽（2.86克，18.4毫莫耳）及三乙基胺（5.12毫 升，37.7毫莫耳）製備該物質，而得一白色固體物(2.09克， 54%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.61 (1H，d，J=5.1 Hz)， 8·02 (1H，s)，7.35 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·89 (1H，m)，4.15 (2H， m)，3.84 (3H，m)。 第 47(b)例：2-[2-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2_基)-4,5_二氫-1，3-噚唑-4-基]-丙-2-醇
在甲基，[(7-氣喀吩並[3,2-b]吡啶-2-基）羰基]-L-絲胺 酸酯47a(0.728克，2.31毫莫耳)於四氫呋喃（10毫升）中之經 129 200404070
攪拌的一溶液中，添加柏吉斯(Burgess)試劑(0.606克，2·54 毫莫耳）。反應混合物於迴流狀態攪拌2小時，以甲醇（1毫升) 加以驟冷，及分溶於水（3〇毫升）與乙酸乙酯（2x30毫升）之 間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，及加以濃縮。殘餘物 5藉由閃蒸管柱層析法（以位於己烷中的20-60%乙酸乙酯洗 提)加以純化，而得一白色固體物（〇·314克，46%)。hNMR (300 MHz，CDC13) δ 8.66 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.08 (1H，s)， 7·37 (1H，d，J=5.1 Hz)，5.03 (1H，m)，4·81 (1H，t，J=8.4 Hz)，4.70 (1H，m)，3·85 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 296.95。 10第47(c)例：曱基2_(7-氣嘆吩並[3,2-b]口比啶-2-基)-l，3_嘮唑-4- 羧酸酯
在 2-|>(7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)-4,5-二氫-ΐ,3_^ 唑-4-基]-丙-2-醇47b(0.314克，1·06毫莫耳)於苯（15亳升）中 15之一溶液中，添加氧化锰(0·628毫克）。反應混合物於姆漭 狀態攪拌2小時，然後過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，殘餘 物藉由閃蒸管柱層析法（以位於己烷中的1〇_60%乙酸乙妒 洗提)加以純化，而得一白色固體物（〇·22〇克，71 %)。4 (300 MHz，CDCI3) (5 8·65 (1H, d, J=5.0 Hz)，8.35 (ljj s) 20 8.20 (1H，s)，7·36 (1H，d，J=5.0 Hz)，3·97 (3H，s) ; ESijy^ (MH+) : 294.95。 第47(d)例：2_[2-(7-氣嘆吩並[3,2-b]口比啶_2-基)-1，3>^号嗅4 基]丙-2-酵 130 在〇°C，在甲基2_(7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)-1，3巧 唑-4-羧酸酯47c(0.171克，0.58毫莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升) 中之一溶液中，添加MeMgBr(0.483毫升，ι·45毫莫耳）。該 反應混合物於0°C擾拌1小時，以飽和的氯化銨（1毫升）驟 冷’及分溶於飽和的碳酸氫鈉（20毫升）與乙酸乙酯（2x20毫 升）之間。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，及加以濃縮。殘 餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於1 : 1的乙酸乙酯與二氣甲 烧中的0-2%甲醇洗提）加以純化，而得一灰白色固體物 (0.070克，41〇/〇)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.65 (1H，d， J=5.0 Hz)，8.35 (1H，s)，8·20 (1H，s)，7·3ό (1H，d，J=5.0 Hz)，3·97 (6H，s) ; ESIMS (MH+) : 294.95。 第47例：6-{2·[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噚唑-2-基]-噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2-[2-(7-氣噻吩並[3,2-b] σ比啶_2_基)-1，3_嘮唑_4_基]丙-2-醇47d(0.068克，0.23毫莫耳) 與6-羥基-ΛΓ，ΐ，2-三甲基-1//-吲磉冬羧基醯胺16e(0.051克， 0·23毫莫耳）及碳酸鉋(0.081克，0.23毫莫耳）之反應製備該 物質，而得一黃色固體物(0.046克，42%)。NMR (300 200404070 MHz，CD3OD) 5 8.39 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.94 (1H，d，J=1.0 Hz)，7·79 (1H，s)，7.77 (1H，s)，7·32 (1H，s)，6·98 (1H，d， J=8.6 Hz)，6·62 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.63 (3H，s)，2.90 (3H， s)，2·58 (3H，s)，1·51 (6H，s) ; ESIMS (MH+) : 477.10。 5 C25H25N404S · 0.25 CH2C12經分析計算為：碳：60.80， 氫：5·15，氮：11.26。測得··碳：60.84，氫：5·21，氮：10.98。 第48(a)例：7-氣-2-(5-甲氧基吡啶-2基)噻吩並[3,2-b]吡啶
以前述第39b例之一方式，藉由使用四（三苯基膦）鈀 10 (0)(30毫克）作為催化劑，將7-氯-2-(三曱基錫烷基)噻吩並
[3,2-b]吡啶39a(0.214克，0.64毫莫耳)與2-碘代-5-甲氧基吡 啶(0.152克，0.64毫莫耳)偶合而製備該物質，製得一黃色固 體物(0.060克，34%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.55 (1H， d，J=5.1 Hz)，8.43 (1H，s)，8·28 (1H，dd，J=1.3、4.6 Hz)，7.34 15 (1H，m)，7·28 (1H，m)，7·24 (1H，d，J=5.8 Hz)，4.04 (3H，s)。 第48例：6·[2-(5-甲氧基吡啶-2基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 氧]·1，2_二甲基-1//_吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(5-甲氧基吡啶-2 20 基）噻吩並[3,2-b]吡啶48a(0.058克，0.21毫莫耳）與6-羥基 -AU，2_三甲基-1//-吲嗓-3_羧基醯胺16e(0.046克，0.21毫莫 132 200404070 耳）及碳酸鉋(0.068克，0.21毫莫耳）之反應製備該物質，而 得一淡黃色固體物(0.014克，15°/〇)。4 NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.42 (2H，m)，8·26 (1H，dd，J=l.l、4.6 Hz)，7.73 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.34 (1H，m)，7.27 (1H，d，J=4.6 Hz)，7.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.05 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，6·49 (1H，d， J=5.31 Hz)，5.91 (1H，bs)，4.03 (3H，s)，3.64 (3H，s)，3.06 (3H，d，J=4.8 Hz)，2.72 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 459.03。 ίο C25H22N4O3S · 0.7 CH3OH經分析計算為：碳：64.18， 氯：5.20，氣：11.65。測得：碳：64.28 ’ 氮：5.27 ’ 鼠：11.47。 第49(a)例·· 7-氣-2-(6_甲氧基吡啶-2基)噻吩並[3,2-b]吡啶
15 以前述第39b例之一方式’藉由使用四（三苯基膦巴 (0)(67毫克）作為催化劑’將氣_2-(三甲基錫烧基)σ塞吩並 [3,2-bp比咬39a(0.478克’ 1.44毫莫耳)與2-溴_6_甲氧基η比咬 (0.177毫升，1.44毫莫耳)偶合而製備該物質’製得一黃色固 體物(0.249克，63%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.56 (1Η， d，J=51 Hz)，7.98 (1H，s)，7.66 (3H，m)，6.75 (1H，d，J=8.3 Hz)，4.05 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 276.95。 第49例：6-[2-(6-甲氧基0比°定-2基)-嘆吩並[3,2-b]a比唆-7-基 氧]-1,2-二甲基-1私吲σ朶羧酸甲基醯胺
133 20 200404070 以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2 基）嘍吩並[3,2-b]吡啶49a(0.093克，0.34毫莫耳）與6_羥基 i，l，2-三甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺16e(0.074克，0.34毫莫 耳）及碳酸铯(0.111克，0.34毫莫耳)之反應製備該物質，而 5 得—白色固體物(0.029克，19%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.43 (1H，d，J=5.46 Hz)，7.99 (1H，s)，7·76 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·65 (1H，m)，7·45 (1H，d，J=7.4 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.07 (1H，dd，J=2.0、8.7 Hz)，6·73 (1H，d，J=8.1 Hz)， 6·47 (1H，m)，5·87 (1H，s)，4.03 (3H，s)，3.66 (3H，s)，3·07 10 (3H，d, J=4.9 Hz)，2·74 (3H，s) ; ESIMS(MH+) ·· 459.20。 C25H22N403S · 0·85 H20經分析計算為：碳：63.37，氫： 5·04，氮·· 11.82。測得：碳：63.48，氫：4·98，氮：11.43。 第50(a)例·· 7-氣-2-嘧啶-2基嘍吩並[3,2-b]吡啶
以前述第39b例之一方式，藉由使用四（三苯基膦）鈀 (〇)(31毫克）作為催化劑，將7-氯-2-(三甲基錫烷基)噻吩並 [3,2-b]吡啶39a(0.218克，0.66毫莫耳）與2-溴嘧啶(0.104毫 升，0.66毫莫耳）偶合而製備該物質，製得一白色固體物 (0.066克，40%)。屮 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·76 (2H，d， 20 J>4.9 Hz)，8.57 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.41 (1H，s)，7·26 (1H，d， J=5.1 Hz)，7.20 (1H，m) ; ESIMS(MH+) : 248.00。 第50例：1，2-二甲基-6-(2-嘧啶-2基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 氣)-1//-吲哚冬羧酸甲基醯胺 134 200404070
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-嘧啶-2基噻吩並 [3,2-b]吡啶50a(0.066克，0.23毫莫耳）與6·羥基_ΛΓ，1，2-三甲 基弓卜朶-3-竣基酿胺16e(0.050克’ 0.23¾莫耳)及礙酸絶 5 (0.075克，0.23毫莫耳)之反應製備該物質，而得一白色固體 物(0.041 克，41%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.90 (2H， d，J=4.9 Hz)，8.50 (1H，d，J=5.3 Hz)，8.29 (1H，s)，7·81 (1H， d，J=8.5 Hz)，7.50 (3H，m)，7·01 (1H，dd，J=2.2、8.5 Hz)， 6.60 (1H，d，J=5.3 Hz)，3·64 (3H，s)，2·76 (3H，d，J=4.5 10 Hz)，2.57 (3H，s) ; ESIMS(MH+) : 430.10。
CnHnNsC^S · 0·75 CH3OH經分析計算為：碳：62.90， 氫：4·89 ’ 氮：15.44。測得··破：62·92，氫：4.61，氮：15.39。 第51(a)例：1-(7-氣嘍吩並[3,2-b]吡啶-2-基）丙小酮 15 在_78°C ’在7_氣噻吩並[3,2-b]口比唆(0.250克，1.47毫莫 耳）於四氫吱喃（5毫升）中之一溶液中，添加位於己烧中的 2.5M正-丁基經(〇·619毫升，L55毫莫耳）。該反應混合物於 -78C授拌30分鐘，然後添加丙醯氣(0.162毫升，ι·76毫莫 耳）。該反應混合物於-78t攪拌及緩慢回溫至0°c，以水（1〇 20毫升）加以驟冷，及以乙酸乙酯（2x10毫升）萃取之。以硫酸 鎭乾燥混合後的有機層，及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管 135 200404070 柱層析法（以位於己烧中的10-70%乙酸乙酯洗提）加以純 化，而得一灰白色固體物（0.084克，25%)。4 NMR(300 MHz，CDC13)5 8·66 (1H，d，J=4.9 Ηζ)，8·12 (1H，s)，7.38 (1U d，J=4.9 Hz)，3.09 (2H，q，J=7.3 Hz)，1·29 (3H，t，J=7.3 Hz); 5 ESIMS (MH+) : 225.95。 第51例· 1，2-二甲基-6-(2-丙醯基-α塞吩並[3,2七]0比。定基 氧吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由1-(7-氯噻吩並[3,2七]吡啶-2_ ⑺基)丙-1-酮51a(0.062克，0.28毫莫耳)與6璣基一^以王甲基指_ σ引嗓_3遍基酸胺I6e(0.061克’ 0.28毫莫耳)及碳酸铯(〇 〇91克， 〇·28愛莫耳）之反應製備邊物質，而得一灰白色固體物(0.035 克，31%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.51 (1Η，d，J=5.5 Hz)， 8·11 (1H，s)，7·76 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.15 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.02 15 (1H，dd，J:2·1、8 6 Hz)，6.58 (1H，d，J=5.5 Hz)，5.87 (1H，d，J=4.3
Hz)，3·66 (3H，s)，3.10 (2H，m)，3·06 (3H，d，J=4.9 Hz)， 2·73 (3H，s)，1·31 (3H，t，J=7.3 Hz); ESIMS(MH+): 408.05。 C22H21N303S · 0·15 CH2C12經分析計算為：碳：63.31， 氫：5·1 卜氮：10.00。測得：碳：63 42，氮：5 〇3，氮：9 83。 20第52(a)例：6-(7-氣嘍吩並[3,2-b]。比啶-2-基)吡啶-2-咔醛
136 200404070 以前述第39b例之一方式，藉由使用四（三苯基膦）把 (0)(100毫克)作為催化劑，將7-氯-2-(三甲基錫烷基)噻吩並 [3,2-b]吡啶39a(0.707克，2.17毫莫耳）與6-溴吡啶_2_咔醛 (0.396克，2.17毫莫耳)偶合而製備該物質，製得—白色固體 5 物(0.161 克，27%)。bNMRpoO MHz，CDC13)(5 ι〇·ΐ5 (1H， s)，8·61 (1Η，d，J=5.1 Hz)，7.93-8.09 (4Η，m)，7.31 (1Η，山 J=5.1 Hz) ; ESIMS(MH+) : 275.00。 第52(b)例：#-{[6-(7-氯°塞吩並[3,2七]口比°定-2-基)π比咬-2-基] 甲基}-W-二甲基胺
在6-(7_氯σ塞吩並[3,2-b] σ比咬-2-基）π比咬_2_叶酸 52a(0.127克，0.46毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之一溶液 中，添加位於四氫呋喃中之2.0M二甲基胺（ι·5毫升，2·3毫 莫耳）、NaCNBH3(0.063 克，0.92毫莫耳)及NaOAc(〇 〇76克， 15 0·92毫莫耳）。該反應混合物於室溫中授拌過夜，及加以濃 縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於三氣甲炫中的 2-10%甲醇洗提）加以純化，而得一黃色固體物（〇·〇86克， 61%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(5 8.50 (1Η，山
Hz)，8·11 (1H，s)，8.03 (1H，d，J=7.9 Hz)，7·90 (1H，t, ·Κ7·9 20 Hz)，7·41 (2H，m)，4·16 (2H，s)，2·71 (6H，s)。 第52例：6-[2-(6-二甲基胺基甲基·吡啶-2-基)-嚷吩兹[3,2-b] 口比咬-7-基氧]-1，2-二甲基弓卜朶-3-緩酸甲基醢胺 137 200404070
以前述第1例之一方式，藉由7V-{[6-(7-氯噻吩並[3,2-b] 吡啶-2-基)咄啶-2-基]曱基-二甲基胺52b(0.080克，0.26 毫莫耳）與6-羥基省，1，2-三甲基-1仄吲哚-3-羧基醯胺 5 16e(0.058克，0.26毫莫耳）及碳酸铯(0.055克，0.26毫莫耳） 之反應製備該物質，而得一白色固體物(0.016克，13%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8·27 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.91 (1H， s)，7.77 (3H，m)，7·31 (1H，d，J=7.0 Hz)，7·24 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·93 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，6·49 (1H，d，J=5.5 Hz)， 10 3·57 (3H，m)，2.88 (3H，s)，2·54 (3H，s)，2.67 (6H，s)。 C27H27N502S· 1.5 CH2C12經分析計算為：碳：55.84,氫: 4·93，氮：11.43。測得：碳：55.75，氫：5.15，氮：11.01。 第53例：6-[2-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡 啶-7-基氧]-1，2-二甲基-li/-吲嵘-3-羧酸環丙基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-基)_((R)-3-經基-17比洛烧-1 -基)-甲嗣4a與6-經基-1，2-二甲 基-1//-吲哚-3-羧酸環丙基醯胺20b及碳酸鉋之反應製備該 200404070 物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(5 8.50 (1H，d，J=5.5 Hz)，7·93 (1H，d，J=17.33 Hz)，7.80 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·39 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.05 (1H，dd，J=2.1、8.6 Hz)，6·71 (1H，d， J=5.5 Hz)，4·54 (1H，bs)，4·11-4·00 (2H，m)，3.85-3.72 (6H， 5 m)，2.93-2.86 (1H，m)，2·66 (3H，s)，2.19-2.07 (2H，m)， 0.90-0.84 (2H，m)，0.76-0.68 (2H，m)。LCMS (ESI+) [M+H]/z :經計算為：491，測得：491。 分析(C26H26N404S · 0.2 CH2C12)之碳、1、氮。 第54例：尽環丙基_6-[(2_{[(2S)-2_(羥基甲基户比咯烷-1_基] 10 羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7_基）氧]_1，2_二甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺
V 以前述第1例之一方式，藉由{(2S)-H(7-氯噻吩並 [3,2-b]咐^定-2-基)幾基]-π比π各烧_2_基}甲醇3b(0.107克，0.345 15 宅莫耳）與#_環丙基-6-¾基-l，2-二甲基弓丨σ朶-3-叛基醯 胺20b(0.055克，0.23毫莫耳)及碳酸絶(〇 〇73克，〇·23毫莫耳) 之反應製備該物質，而得褐色固體物（〇〇59克，51%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 8.37 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.81 (1H， s) ’ 7·67 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.27 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.92 (1H， 20 dd，J=2.1、8·6 Hz)，6·59 (1H，d，J=5.6 Hz)，4·25 (1H，m)， 3·82 (3H，m)，3.61 (3H，s)，2·76 (1H，m)，2.54 (3H，s)，2.00 139 200404070 (4H，m)，1·84 (1H，m)，1.14 (2H，m)，0·77 (2H，m)。ESIMS (MH+) : 505.15。 C27H28N404S · 0.45 CH2C12經分析計算為：碳：60.74， 氫：5·37，氮：10.32。測得：碳：60.40，氫：5·56，氮：10.06。 5 第55(a)例：7V-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚 -3-羧基醯胺
以前述第9d例之一方式，自6_甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚_3_羧酸16c(0.80克，3.65毫莫耳）、SOC12(0.799毫升， 10 10.95毫莫耳）與環丙基甲基胺(0.38毫升，4.38毫莫耳）製備 該物質，而得一淡黃色固體物(0.382克，38%)。h NMR (300 MHz，CD3OD) 5 7.50 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.81 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.69 (1H，dd，J=2.2、8.7 Hz)，3·74 (3H，s)，3.56 (3H， s)，3.20 (2H，m)，2·50 (3H，m)，1.07 (1H，m)，0.44 (2H，m)， 15 0.21 (2H，m) ; ESIMS (MH+) : 273.10。 第55(b)例：7V-(環丙基曱基)-6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲口朶-3-羧基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由以位於二氯甲烷中的 20 1.0M三溴化硼（4.19毫升，4.19毫莫耳）處理，（環丙基甲 基)-6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺55a(0.38克， 1.4毫莫耳）製備該物質，而得一淡黃色固體物（0.278克， 200404070 77%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD)5 7.55 (1H，d，J=8.5 Hz)，6·77 (1H, s)，6.71 (1H，d，J=8.5 Hz)，3.63 (3H，s)，3.28 (2H，m)，2.61 (3H，s)，1.18 (2H，m)，0.56 (2H，m) ; ESIMS (MH+) : 259.10。 5 第55例：，(環丙基甲基)-1,2-二甲基-6-{[2-(l-甲基-1H-咪唑 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基]氧}-1//-吲垛_3_羧基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(1-甲墓-1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le(0.76克，0.32毫莫耳)與6-羥基-AU，2-10 三甲基-1//-吲哚-3-羧基醯胺55b(0.074克，0.32毫莫耳)及碳
酸铯(0.098克，0.32毫莫耳）之反應製備該物質，而得淡黃色 固體物（0.060克，40%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.33 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·75 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·67 (1H，s)，7.28 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.21 (1H，d，J=l.l Hz)，6·99 (1H，d，J=l.l 15 Hz)，6.95 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，6·57 (1H，d，J=5.6 Hz)， 3·92 (3H，s)，3.61 (3H，s)，2·55 (3H，s)，1.06 (1H，m)，0.46 (2H，m)，0.23 (2H，m) ; ESIMS (MH+) : 472.10。 C26H25N502S · 0.5 CH3OH經分析計算為：碳：65.27， 氫：5.58，氮：14.36。測得：碳：65.52，氫：5.58，氮：14.12。 20 第56例：Λ4環丙基甲基)-6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基] 羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-1，2-二甲基-l/ί-吲哚-3-羧基醯胺 141 200404070
OH
以前述第1例之一方式，藉由（3R)_ 1 -[(7-氯噻吩並[3，2-b] 吡啶-2-基）羰基]吡咯烷-3-醇4a(0.083克，0.29毫莫耳）與6-羥基-7V，1，2-三甲基-1//_吲哚-3-羧基醯胺55b(0.075克，0.29 5 毫莫耳）及碳酸铯（0.050克，0.29毫莫耳）之反應製備該物 質，而得淡黃色固體物（0.050克，34%)。巾NMR (300 MHz， CD3OD) δ 8.50 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·83 (1H，s)，7.73 (1H，d， J=8.7 Hz)，7·50 (1H，d，J=4.7 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.1 Hz)， 6·99 (1H，d，J=2.1、8.7 Hz)，4.53 (1H，m)，3.96 (2H，m)， 10 3.65 (2H，m)，3.61 (3H，s)，3.10 (4H，m)，2.35 (3H，s)，1.09 (1H，m)，0·88 (2H，m)，0.45 (2H，m) ; ESIMS (MH+): 505.20。
C27H28N404S · 0.25 CH2C12經分析計算為：碳：62.24， 氫：5.46，氮：10.66。測得：碳：62.10，氫：5.74，氮：10.33。 15 弟57例· 6-{2-[4-( 1 -經基-1 -甲基-乙基)-°塞σ坐-2-基]塞吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧}-1，2_二甲基-1//-吲嗓_3_羧酸環丙基甲 基醯胺
142 200404070 以前述第1例之一方式，藉由2-[2-(7-氣噻吩並[3,2-b] 吡啶-2-基)-l，3-噻唑-4基]丙-2-醇40a(0.102克，0.33毫莫耳) 與哀丙基甲基)-6-經基-1，2-二甲基_ 引口朶_3-竣基酿胺 55b(0.085克，0.33毫莫耳）及碳酸铯(0.108克，0.33毫莫耳) 5 之反應製備該物質。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)(5 8.50 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·12 (1H，s)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.73 (1H，t，J=5.8 Hz)，7·58 (1H，s)，7·54 (1H，d，J=2.1 Hz)，7·05 (1H，dd，J=2.1、8.6 Hz)，6·59 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.68 (3H， s)，3.17 (2H，t，J=6.1 Hz)，2.61 (3H，s)，1.50 (6H，s)，1.08 10 (2H，m)，0.43 (2H，m)，0.25 (2H，m) ; ESIMS (MH+): 533.15。 C28H28N403S2 · 0·25 H20經分析計算為：碳：62.60，氫: 5.35，氮：10.43。測得··碳：62.65，氫：5.37，氮：10.20。 第58(a)例：6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲嗓-3-羧酸丙基醯胺
以前述第9d例之一方式，自1，2-二甲基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-羧酸16c、亞硫醯二氯及丙基胺製備該物質。iHNMR (300 MHz，CDC13)5 7.55 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.84 (1H，dd， J=2.2、8.6 Hz)，6.78 (1H，d，J=2.2 Hz)，5·87 (1H，bs)，3.87 20 (3H，s)，3.63 (3H，s)，3.45 (2H，m)，2.69 (3H，s)，1.72 (2H， m)，1.02 (3H，t，J=7.4 Hz)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算 為：261，測得：261。 第58(b)例：6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸丙基醯胺 200404070
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲乳基-1，2-二甲基弓卜朶_3_叛酸丙基酿胺58a製備該物 質。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 7·50 (1H，d，J=8.75 Hz)， 5 6·74 (1H，d，J=1.9 Hz)’ 6.68 (1H，dd，J= 1.9、8.7 Hz)，3·61 (3H， s)，3.32 (2H，m)，2.58 (3H，s)，1.66 (2H，m)，1.01 (3H，t，J=7.4 Hz)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：247，測得：247。 第58例：6-(2_[2-(S)-經基甲基-σ比u各烧小幾基]嘆吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧)-l，2-二甲基-1/7-吲哚-3-羧酸丙基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由（7-氣-噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-基)-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮3a(0.127克，0.43毫莫 耳）與6-羥基_1，2_二曱基-1//-吲α朶-3-羧酸丙基醯胺 58b(0.070克，0.285毫莫耳)及碳酸铯(0.099克，0·35毫莫耳) 15 之反應製備該物質，而得30毫克（14%)淡黃色固體物。1Η NMR (CD3OD) δ 8.33 (1Η，d，J=5.1 Hz)，7.69-7.75 (2Η， m)，7.24 (1H，s)，639 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.1 Ηζ)，4·22 (1H，m)，3.64-3.78 (4H，m)，3.56 (3H，s)，3.20-3.31 (2H，m)，2.52 (3H，s)，1.90-1.98 (4H，m)，1.62-1.55 (2H， 20 m)，0.95- 0.90 (3H，m) ; ESIMS (MH+) : 507.20。 200404070 C27H30N4O4S · 1.0 CH3OH經分析計算為：碳：62.43， 氫·· 6_36，氮：10.40。測得··碳：62.44，氫：6.13，氮：10.13。 第59例：6-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧]-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸丙基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(R)-3-羥基吡咯烷 -1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4a與6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲口朶 -3-羧酸丙基醯胺58b及碳酸铯之反應製備該物質。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 8.50 (1Η，d，J=5.6 Hz)，7.96 (1Η，d，J= 10 17.3 Hz)，7·88 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.40 (1H，s)，7·06 (1H，d， 10.7 Hz)，6·72 (1H，d，J=5.6 Hz)，4.61-4.53 (1H，m)， 4.15-4.20 (2H，m)，3.91-3.73 (3H，m)，3.73 (3H，s)，3.50-3.40 (2H，m)，2.67 (3H，s)，2.28-2.07 (2H，m)，1.78-1.69 (2H， m)，1.18-1.04 (3H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為： 15 493，測得：493。 分析(C26H28N404S · 0.3 CH2C12)之碳、氫、氮。 第60例·· 1,2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-1//-吲哚-3-羧酸丙基醯胺
〔κύ 200404070 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1，3-噻唑-2基)噻吩 並[3,2-b]吡啶41a(0.078克，0.314毫莫耳)與6-羥基-1,2-二甲 基-7V-丙基-1//-吲哚-3_羧基醯胺58b(0.076克，0.31毫莫耳) 及碳酸铯(0.101克，0.31毫莫耳)之反應製備該物質，而得一 5 黃色固體物(0.035克，24%)。h NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.46 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·92 (1H，s)，7.88 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·74 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.42 (1H，d，J=3.2 Hz)，7.17 (1H， d，J=1.7 Hz)，7.05 (1H，dd，J=1.7、8.7 Hz)，6.55 (1H，d，J=5.3 Hz)，5.90 (1H，m)，3·66 (3H，s)，3·47 (2H，m)，2·73 (3H，s)， 10 1·69 (2H，m)，1.03 (3H，t，J=7.4 Hz); ESIMS (MH+): 463.10。 C24H22N402S2 · 0.05 CH2C12經分析計算為：碳：61.87， 氫：4·77，氮：12.00。測得：碳：61·90，氫:4.77，氮：11.90。 苐61例：1，2_二甲基-6-[2_(1_甲基口米嗤_2_基）-嘆吩並 [3,2-b]吡啶冬基氧]_1付·吲哚_3_羧酸丙基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)嘍吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-1,2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸丙基醯胺58b與碳酸铯之反應製備該物質。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.42 (1Η，d，J=5.5 Hz)，7.82 (1Η，d， 20 J=8.7 Hz)，7.76 (1H，s)，7·37 (1H，d，J=1.8 Hz)，7·30 (1H， s)，7.08 (1H，s)，7.03 (1H，dd，J=1.8、8.7 Hz)，6·65 (1H，d， J=5.5 Hz)，4.01 (3H，s)，3.70 (3H，s)，3.39 (2H，m)，2.64 (3H， 146 200404070 s) ’ 1.70 (2H，m)，103 (3H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經 計算為：460，測得：460。 分析(C25H25N502S · 0·1 CH3OH)之碳、氫、氮。 第62(a)例：6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸丁基醯胺
以前述第16d例之一方式，藉由6-甲氧基-1，2-二甲基 “ 吲哚羧酸16c(1.12克，5.11毫莫耳)與乙二醯氣(0.682 · 毫升’ 13.6毫莫耳)及丁-1-胺（1.51毫升，15.33毫莫耳)之反 應製備該物質，而得一黃色固體物(0.990克，71%)。WNMR 10 (300 MHz，CDC13)5 8·01 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·31 (1H，dd， J=2.3、8.6 Ηζ)，7·25 (1H，d，J=2.3 Ηζ)，6·32 (1H，s)，4.32 (3H， s)，4.09 (3H，s)，3.95 (2H，m)，3.16 (3H，s)，2.10 (2H，m)， 1·92 (2H，m)，1.44 (3H，t，J=7.4 Hz) ; ESIMS (MH+): 275.15 〇 15第62(b)例：6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲α朶-3-羧酸丁基醯胺 鲁
以前述第Id例之一方式，藉由以位於二氣甲烧中的 1·0Μ三溴化硼（8.53毫升，8.53毫莫耳）處理6-甲氧基-1，2-二 甲基吲哚-3-羧酸丁基醯胺62a(0.78克，2.84毫莫耳）製 20 備該物質，而得一灰白色固體物(0.623克，96%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(5 7·40 (1H，d，J=8.5 Ηζ)，6·64 (1H，d， J=2.1 Hz)，6·59 (1H，dd，J=2」、8.5 Hz)，3_50 (3H，s)，3.29 147 200404070 (2H，m)，2_48 (3H，s)，1.54 (2H，m)，1·36 (2H，m)，0.90 (3H， t，J=7.3 Hz) ; ESIMS (MH+) : 261.15。 第62例：1，2-二甲基-6·(2-噻唑-2-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-1//-吲哚-3-羧酸丁基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1,3-噻唑-2基)嘍吩 並[3,2-b]吡啶41a(0.085克，0.33毫莫耳）與6-羥基-1，2_二甲 基-1//•吲哚-3-羧酸丁基醯胺62b(0.087克，0.33毫莫耳)及碳 酸铯(0.108克，0.33毫莫耳)之反應製備該物質，而得一黃色 10 固體物(0.090克，57%)。巾 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 8.32 (1H，d，J=5.5 Hz)，7·83 (1H，s)，7·78 (1H，d，J=3.2 Hz)，7.72 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·63 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·28 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.94 (1H，dd，J=2.0、8.7 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.5 Hz)， 3.59 (3H，s)，3.34 (2H，m)，2.54 (3H，s)，1.57 (2H，m)，1.38 15 (2H，m)，0.90 (3H，t，J=7.4 Hz) ; ESIMS (MH+) : 477.05。 C25H24N402S2 · 0.7 H20經分析計算為：碳：61.37，氫: 5.23，氮：11.45。測得：碳：61.34，氫：5.22，氮：11.11。 弟63 (a)例· 6-甲氧基-1，2-二曱基-1//-σ引〇朶-3-竣酸(3 -經基-丙基)-醯胺
以前述第16d例之一方式，藉由1，2-二甲基-6-甲氧基 200404070 吲哚-3-羧酸16c與3-羥基-丙基胺及乙二醯氯之反應製 備該物質。1HNMR (300 MHz，CD3OD)5 7·52 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.73 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.68 (1H，dd，J=2.卜 8.6 Hz)， 3.69 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.79 (3H，s)，3·63 (3H，s)，3.51 (2H， m)，2·57 (3H，s)，1.85 (2H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經 計算為：291，測得：291。 第63(b)例：6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸(3-羥基-丙 基)-醯胺
ίο 15 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲氧基-1，2-二甲基-1/7-吲哚-3-羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺63a 製備該物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(57.52 (1H，d， J=8.6 Hz)，6·73 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.68 (1H，dd，J=2」、8·6 Hz)，3.69 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.57 (3H，s)，3·51 (2H，m)，2.57 (3H，s)，1.85 (2H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為： 263，測得：263。 第63例：6-[2-(氮環丁二烯-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 氧]-1，2-二甲基-1//-吲π朶-3-羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7- 149 200404070 氯°塞吩並[3,2-bp比咬25a與6-經基-1，2-二甲基 口木'3-幾 酸(3-羥基-丙基)-醯胺63b及碳酸铯之反應製備該物巧ι NMR (300 MHz，CD3OD) 5 8·50 (1H，d，J=5.5 Hz)，7 89 (ιΗ Ή J=8.7 Hz)，7·82 (1H，s)，7.40 (1H，s)，7.06 (1H，d，J=6 6 Hj)， 6·72 (1H，d，J=5.5 Hz)，4·74-4·65 (2H，m)，4.31-3·68 叫 3·60_3·55 (2H，m)，2.68 (3H，s)，2.54-2.46 (2H，m)，19m 87 (2H，m)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：478，測得·· 478。 分析(C25H26N403S · 0·9 CH2C12)之碳、氫、氮。 ίο 第64例：6-[2-((R)-3-羥基吡咯烷_1_羰基)_嘍吩並[3,2_bHba定 -7-基氧]-1，2_二甲基-1//吲嗓-3-叛酸(3-羥基_丙基)_酿胺
以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-σ塞吩並[3,2-bp比唆 -2-基)-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)-曱酮4a與6-羥基-1，2-二曱 基-li^吲哚-3-羧酸(3-羥基·丙基)-醯胺63b及碳酸铯之反應 15 製備該物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD)58.38 (1H，d， J=5_5 Hz)，7.84-7.74 (2H，m)，7.28 (1H，d，J=2.1 Hz)，6·94 (1H，dd，J=2.1、8.6 Hz)，6.60 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.45-4.42 (1H, m)，3.93-3.91 (2H，m)，3·71-3·60 (8H，m)，3.45 (2H， m)，2·56 (3H，s)，2.01-1.98 (2H，m)，1.72-1.68 (2H，m)。 20 LCMS (ESI+)[M+H] /z :經計算為：509，測得：509。 分析(C26H28N405S · 0.6 CH2C12)之碳、氫、氮。 150 200404070 第65例：1，2-二甲基-6-[2-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡 啶-7-基氧]-1//-吲哚-3-羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺
ίο 以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮與6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲嗓-3-羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺63b及碳酸鉋之反應製備該物質。 巾 NMR (300 MHz，CD3OD) (5 8·44 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.85 (1H，s)，7.83 (1H，d，J=10.0 Hz)，7.35 (1H，d，J=1.9 Hz)，7.01 (1H，dd，J=1.9、8_5 Hz)，6.66 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.88 (2H， m)，3.67 (7H，m)，3.54 (2H，m)，2.63 (3H，s)，1.83-2.10 (6H， m)。LCMS (ESI+)[M+H] /z :經計算為：493，測得：493。 分析（C26H28N404S · 0.5 CH3OH之碳、氫、氮。 第66⑷例：6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸異丙基醯胺
以前述第16d例之一方式，自1，2-二甲基-6-甲氧基-1//-吲嗓-3-羧酸16c、乙二醯氯及異丙基胺製備該物質。iHNMR (300 MHz，CDC13) 5 7.53 (1H，d，J=8.7 Hz)，6·85 (1H，dd， J=2.3、8.7 Hz)，6.77 (1H，d，J=2.3 Hz)，4·35 (1H，m)，3.87 (3H，s)，3.63 (3H，s)，2·69 (3H，s)，1.30 (3H，s)，1.27 (3H， 151 200404070 s)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：261，測得：26卜 第66(b)例：6-羥基-1,2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸異丙基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-5 甲氧基-1,2-二曱基-1//-吲哚-3-羧酸異丙基醯胺66a製備該 物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD)5 7.47 (1H，d，J=8.5 Hz)，6·74 (1H，d，J=2.1 Hz)，6·67 (1H，dd，J=2」、8·5 Hz)， 4.22 (1H，m)，3.61 (3H，s)，2.56 (3H，s)，1.28 (3H，s)，1.26 (3H，s)。LCMS (ESI+)[M+H]/z:經計算為·· 247,測得：247。 10 第66例：1，2-二甲基-6-(2_噻唑-2-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧弓丨嗓-3-魏酸異丙基醯胺
藉由7-氣-2-(1,3-噻唑-2-基）噻吩並[3,2-b]吡啶 41a(0.084克，0.33毫莫耳）與6-羥基-7V-異丙基-1，2-二曱基 15 -1//-吲哚-3-羧基醯胺66b(0.082克，0.33毫莫耳）及碳酸铯 (0.116克，0.33毫莫耳）之反應製備該物質，而得一灰白色固 體物（0.058克，38%)。屮 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.46 (1H， d，J=5.4 Hz)，7·93 (1H，s)，7.88 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·17 (1Η， d，J=2.1 Hz)，7·07 (1H，dd，J=2.卜 8.6 Hz)，6·54 (1H，d，J=5.4 20 Hz)，5.71 (1H，d，J=7.7 Hz)，4·36 (1H，m)，3·66 (3H，s)， 152 200404070 2·72 (3H，s)，1.31 (6H，d，J=6.6 Hz) ; ESIMS (MH+) ·· 463.10。 C24H22N4O2S2 · 〇·3 H2O經分析計算為：碳：61.59 ’ 氯: 4.87，氮：11.97。測得：碳：61.48，氫M.67，氮：11.86。 5 第67(a)例：6-甲氧基-1，2_二甲基-1//-吲哚-3-羧酸異丁基醯胺
以前述第16d例之一方式，自1,2-二甲基-6-甲氧基-1好-吲口朶-3-羧酸16c、乙二醯氯及異丁基胺製備該物質。iHNMR (300 MHz，CDC13)(5 7.56 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.85 (1H，dd， 10 J=2.2、8.6 Ηζ)，6·78 (1H，d，J=2.2 Ηζ)，3·87 (3H，s)，3.63 (3H， s)，3·32 (2H，m)，2.69 (3H，s)，1·93 (1H，m)，1.02 (3H，s)， 1.00(3H，s)°LCMS(ESI+)[M+H]/z:經計算為：275,測得： 275 ° 第67(b)例：6-羥基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸異丁基-醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-甲氧基-1，2-二甲基-1//-吲哚-3-羧酸異丁基-醯胺67a製備該 物質。4 NMR (300 MHz，CD3OD)(5 7.52 (1H，d，J=8.5 Hz)，6·74 (1H，d，J=2.3 Hz)，6·68 (1H，dd，J=2.3、8.5 Hz)， 20 3.61 (3H，s)，3.22 (2H，m)，2.58 (3H，s)，1.95 (1H，m)，1.02 200404070 (3H，s)，1·00 (3H，s)°LCMS(ESI+)[M+H]/z:經計算為：261， 測得：261。 第67例：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-1//-吲哚-3-羧酸異丁基-醯胺
藉由特-丁基7-氯-2-( 1，3 _噻唑-2-基）噻吩並[3，2-b]吡啶 41a(0.086克，0.34毫莫耳）與6-羥基異丁基-1，2-二甲基 -1仄吲嗓-3-羧基醯胺67b(0.087克，0.34毫莫耳）及碳酸铯 (0.120克，0.34毫莫耳)之反應製備該物質，而得一淡黃色固 10 體物（0.065克，40%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·46 (1H， d，J=5.5 Hz)，7.93 (1H，s)，7·88 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·75 (1H， d，J=8.6 Hz)，7.42 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·18 (1H，d，J=2.1 Hz)，7·06 (1H，dd，J=2.1、8.6 Hz)，6·55 (1H，d，J=5.5 Hz)， 5·95 (1H，s)，3.66 (3H，s)，3.35 (1H，t，J=6.4 Hz)，2.73 (3H， 15 s)，1.95 (lH，m)，1.03 (6H，d，J=6.8 Hz) ; ESIMS (MH+): 477.05。 C25H24N402S2 · 0.4 H20經分析計算為：碳：62.06，氫: 5.17，氮：11.58。測得：碳：61·97，氫：5.00，氮：11.47。 第68(a)例：6-甲氧基-1，2-二甲基-Λ43-嗎琳-4-基丙基)-1//-20 吲哚-3-羧基醯胺 154 200404070 、0
以則述第16d例之一方式，自6_甲氧基'2 -二甲基-1//- 口引嗓冬羧酸l6c(0.483克，2·2〇毫莫耳）與位於二氣甲烷中之 2崖乙二1 氣(Μ毫升，4 4毫莫耳)及^嗎琳I基丙基胺製 5備,亥物@而得一白色固體物(〇·445克，％%)。αν·(綱 MHz CDC13) (5 7.60 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.82 (1H，dd，J=2.3、 8·6 Hz) ’ 6·74 (1H，d，J=2.3 Hz)，6·71 (1H，s)，3.87 (3H，s)， 3·62 (3H，s) ’ 3·57 (6H，m)，2.69 (3H, s)，2.50 (1H，t，J=6.6 Hz) ’ 2·43 (4H，m) ’ 1.81 (2H，m) ; ESIMS(MH+) : 346.20。 10第68(b)例：6-經基-U二甲基，3肩琳+基丙基引 嗓-3-叛基酿胺
以前述第Id例之一方式，藉由位於二氣甲烷中之1〇μ 三溴化硼(3·86毫升，3·86毫莫耳)之處理，自6_甲氧基_丨，2_ 15二甲基嗎啉·4·基丙基吲哚-3-羧基醯胺68a製備 該物質，而得一白色固體物（〇 445克，59%)。iHNMR(3〇〇 MHz ’ CD3OD) 7.49 (1H，d，J=8.6 Hz) ，6.71 (1H，s)，6.64 (1H，dd，J=2.2、8.6 Hz)，3.87 (4H，m)，3.56 (3H，s)，3·47 (2H， t，J=6.4 Hz) ’ 3.10-3.24 (6H，m)，2·55 (3H，s)，2.00 (2H，m); 20 ESIMS (MH+) : 332.15 〇 155 200404070 第68例·· 1，2_二甲基-6_(2-丙醯基_σ塞吩並[3,2-b]t定1基 氧)-1/7-丐丨嗓-3-象酸(3-嗎琳-4-基丙基)-胺
以前述第1例之一方式，藉由1-(7-氣喀吩並[3,2-b]吡啶 5 -2-基）丙-1-酮51a(0.074克，0.33毫莫耳）與6-羥基'2-二甲 基-7V-(3-嗎琳-4-基丙基）-1凡吲嗓_3_竣基醯胺68b(0.110 克，0.33毫莫耳)及碳酸鉋(0·108克，0.33毫莫耳）之反應製 備該物質，而得一白色固體物（0.019克，11%)。b NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.58 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·47 (1H，s)，7.82 10 (1H，d, J=8.5 Hz)，7·69 (1H，t，J=5.6 Hz)，7·55 (1H，d，J=2.1
Hz)，7.04 (1H，dd，J=2」、8.5 Hz)，6·67 (1H，d，J=5.5 Hz)， 3·67 (3H，s)，3·54 (4H，m)，3·20 (2H，q，J=7.2 Hz)，2.60 (3H， s)，2.36 (8H，m)，1.71 (2H，m)，1.13 (3H，t，J=7.2 Hz);ESIMS (MH+) : 521.15。 15 C28H32N404S · 1.5 H20經分析計算為：碳：61.40，氫: 6.44，氮：10.23。測得：碳：61.40，氫：6.13，氮：1〇·〇9。 第69(a)例：6-甲氧基-ΐ，2-二甲基-1//-吲π朶-3-羧酸吡啶-2-基 醯胺
156 200404070
以前述第16d例之一方式，自i，2-二甲基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-羧酸16c、乙二醯氣及丙基胺製備該物質。1η NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.34-8.37 (2Η，m)，8·30 (1Η，d，J=5.0 Hz)，7.78 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·71 (1H，d，J=8.9 Hz)，7.03 (1H， 5 m)，6.92 (1H，dd，J=2.3、8·9 Hz)，6·82 (1H，d，J=2.3 Hz)， 3.89 (1H，s)，3.68 (3H，s)，2·76 (3H，s)。LCMS (ESI+)[M+H] /z ··經計算為·· 296，測得：296。 第69(b)例：6-經基-1，2_二甲基σ朶-3-魏酸0比咬-2-基醯胺
10 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6_ 甲氧基-1，2-二曱基弓卜朶-3-緩酸σ比u定_2_基醯胺69a製備 該物質。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 8·29 (1H，m)，8.24 (1H，d，J=8.3 Hz)，7_28 (1H，m)，7·64 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.i2 (1H，m)，6.82 (1H，d，J=2.2 Hz)，6·76 (1H，dd，J=2.2、8 7 15 Hz)，3.66 (3H，s)，2.69 (3H，s)。LCMS(ESI+)[M+H] /z :經 計算為：282，測得：282。 第69例：1，2-二甲基-6-[2-(l -甲基米唾-2-基）-°塞吩並 [3，2-b]啦咬-7_基氧]-1σ弓卜朶_3 _魏酸η比。定_2_基胺
157 200404070 以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1•甲基-iH-咪唑 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-1，2_二甲基-i//_吲哚 羧酸吡啶-2_基醯胺69b及碳酸铯之反應製備該物質。ιΗ NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 8·43 (1H，d，J=5.5 Hz)，8.33 5 (1H，s)，8·20 (1H，d，J=3.8 Hz)，7.75-7.95 (3H，m)，7·61 (1H， s)，7.40 (1H，s)，7.11 (2H，m)，7·03 (1H，s)，6.60 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.05 (3H，s)，3·73 (3H，s)，2.68 (3H，s)。LCMS(ESI+) [M+H] /z :經計算為：495，測得：495。 分析(C27H22N602S · 1.0 H20)之碳、氫、氮。 10 苐70例：1，2-二甲基-6-(2-σ塞τI坐-2_基-σ塞吩並[3,2-b]σ比σ定_7-基氧)-l/^吲哚-3-羧酸吡啶-2-基胺
以前述第1例之一方式，藉由7_氣-2-(1，3-σ塞唑-2-基)嘆 吩並[3,2-b]吡啶41a(0.117克，0.46毫莫耳）與6-羥基_1，2_二 15甲基·吡啶-2-基-1//-吲哚-3-羧基醯胺69b(0.130克，0.46 毫莫耳）及碳酸铯（0.150克，0.46毫莫耳）之反應製備該物 質，而得一黃色固體物（0.051克，22%)。iHNMR (300 MHz， CDC13) 5 8·48 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·38 (1H，s)，8.35 (1H，s)， 8.30 (1H，d，J=3.77 Hz)，7·95 (2H，s)，7·88 (1H，d，J=3.2 20 Hz)，7.75 (1H，m)，7.42 (1H，d，J=3.39 Hz)，7.22 (1H，d， J=1.9 Hz)，7.12 (1H，dd，J=1.9、8.6 Hz)，7.04 (1H，dd， 200404070 J=5.1、6.6 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.70 (3H，m)，2.80 (3H，m) ; ESIMS (MH+) : 498.05。 C26H19N502S2 · 0.1 H20經分析計算為：碳：62.53，氫: 3·88，氮：14.02 ° 測得：碳：62.44，氫：3·96，氮：13.88 ° 5 第71(a)例：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-2-甲基-1//-吲嗓-3-基)-乙酮
在冰浴冷卻之下，在6-甲氧基-2-甲基-1//-吲哚（1克， 6.2毫莫耳)(依據JACS (1998年）第110期第2242頁乙文製備) 10 於25毫升四氫咬喃中之一溶液中，添加TFAA(1.56克，7.44 毫莫耳）。將混合物回溫至室溫及攪拌2小時，及於真空中 濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（以二氣甲烷洗提）進一步純 化，而得1.34克淡黃色固體形式的產物（82%產量）。bNMR (300 MHz，CDC13) 5 7.90 (1H，d，J=8.9 Hz)，6·87 (1H，dd， 15 J=2.2、8.9 Hz)，6.80 (1H，d，J=2.2 Hz)，3.82 (3H，s)，2.69 (3H，s)。 第71(b)例：1-(1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1/f-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮
在冰浴冷卻之下，在2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-2-甲基 20 -1//-吲哚-3-基)-乙酮71a(1.3克，5.05毫莫耳)於20毫升無水 四氫呋喃中之一溶液中，添加乙基碘(2.36克，15.15毫莫耳) 及氫化鈉(404毫克，位於礦物油中的60%分散液形式，10.1 200404070
毫莫耳）。將混合物緩慢地回溫至室溫及再攪拌4小時。該 反應以水加以驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以硫酸鎂乾燥 混合後的有機層，加以過濾及在旋轉式蒸發器之下濃縮。 殘餘物藉由管柱層析法（以位於己烧中的20-30%乙酸乙醋 5 洗提）加以純化，而得一褐色油（580毫克，40%產量）。W NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.91 (1H，d，J=8.9 Hz)，6.93 (1H， dd，J=2.3、8.9 Hz)，6·82 (1H，d，J=2.3 Hz)，4.18 (2H，m)， 3.88 (3H，s)，2.76 (3H，s)，1·40 (3H，m)。 弟71 (c)例· 1 -乙基-6-甲氧基-2-甲基-引嗓-3-竣酸
在1-(1 -乙基-6-甲氧基-2-甲基-1//-°引ΰ朶-3-基)-2,2,2-二 氟-乙酮71b(580毫克，2.03毫莫耳）於10毫升乙醇中之一溶 液中，添加氫氧化鉀（1.1克，20毫莫耳)於10毫升水中之一 溶液。將混合物加熱至迴流達1小時，及冷卻至室溫。添加 15 濃鹽酸，以將pH值調至1。以乙酸乙酯萃取該混合物，及以 硫酸鎂乾燥混合後的有機層，加以過濾及於真空中濃縮。 殘餘物藉由管柱層析法（以位於己烷中的1-2%甲醇洗提）進 一步純化，而得350毫克褐色固體形式的產物（74%產量）。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 8·07 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.90 20 (1H，dd，J=2.2、8.7 Hz)，6.80 (1H，d，J=2.2 Hz)，4·14 (2H，q， J=7.2 Hz)，3.88 (3H，s)，2.77 (3H，s)，1.37 (3H，t，J=7.2 Hz)。 第71(d)例：1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺 160 200404070
以前述第16d例之一方式，自丨_乙基-6_甲氧基•甲基 -1//-吲哚冬羧酸7lc(35〇毫克，15毫莫耳）、乙二醯氣（U 毫升，2·0Μ溶液)及甲基胺（ι·5毫升，2·0Μ溶液)之反應製備 5該物質，而得350毫克米黃色固體形式的產物(95%產量）。 1h NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·55 (1Η，d，J=8.7 Hz)，6.84 (1H，dd，J=2.3、8·7 Hz)，6.80 (1H，d，J=2.3 Hz)，5·84 (1H， bs)，4.10 (2H，q，J=7.2 Hz)，3.87 (3H，s)，3.03 (3H，d，J=4.9 Hz)，2.70 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.2 Hz)。 10 第71(e)例：1-乙基-6-羥基·2-甲基-1//-吲哚-3_羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自1-乙基-6-甲氧基_2_甲基引口朶-3-魏酸甲基醯胺71d(350^ 克，1.42毫莫耳）製備該物質，而得280毫克白色固體形式的 15 產物（85%產量）。iHNMRGOOMHz，CDC13)5 7.48 (1H，d， J=8.3 Hz)，6.73-6.77 (2H，m)，6.01 (1H，bs)，4·02 (2H，q， J=7.2 Hz)，3·03 (3H，d，J=4.9 Hz)，2·66 (3H，s)，1.31 (3H，t， J=7.2 Hz) 〇 第71例：6-[2-(氮環丁二稀-1-M基)_e塞吩並[3,2-b]^a定-7-基 2〇 氧]-1-乙基_2_甲基·1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺 200404070
以前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶25a與1-乙基-6-羥基-2-甲基-1//-吲哚 -3-魏酸甲基醯胺71e及礙酸铯之反應製備該物質。1H NMR 5 (300 MHz，CDC13) 5 8·47 (1Η，d，J=5.5 Hz)，7.75 (2Η，m)， 7·16 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.01 (1H，dd，J=1.7、8.4 Hz)，6.56 (1H，d，J=5.5 Hz)，5.91 (1H，bs)，4·59 (2H，m)，4.28 (2H， m)，4.11 (2H，m)，3.05 (3H，d，J=4.0 Hz)，2·72 (3H，s)，2.45 (2H，m)，1.33 (3H，m)。LCMS(ESI+)[M+H] /z :經計算為： 10 449，測得：449 ° 分析(C24H24N403S · 0·5 H20 · 0.25 甲醇）之碳、氫、氮。 第72例：1-乙基-2-曱基-6-[2-(l-曱基-1H-咪唑-2-基)-噻吩並 [3,2-bp比唆-7-基氧]-li/-吲〇朶_3·魏酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7_氣_2_(1_甲基-1H-咪唑 -2-基）嘆吩並[3,2_b]吡啶le與1-乙基_6_羥基_2_甲基吲 哚-3-羧酸甲基醯胺716及碳酸铯之反應製備該物質。ιΗ NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.44 (1H，d，J=5.4 Hz)，7·74 (1H， d，J=8.7 Hz)，7·68 (1H，s)，7·18 (1H，d，J=1.9 Hz)，7.14 (1H， 162 200404070 s)，7·05 (1H，d，J=1.9 Hz)，7·02 (1H，s)，6·54 (1H，d, J=5.4 Hz)，5.92 (1H, bs)，4·11 (2H, m)，3.96 (3H，s)，3.05 (3H，d， J=4.7 Hz)，2·72 (3H，s)，1.33 (3H，m)。LCMS(ESI+)[M+H] /z :經計算為：446，測得·· 446。 5 分析（C24H23N502S · 0·5 H20 · 0· 5 甲醇）之碳、氫、氮。 第73(a)例：[2-(2-羥基-丁基)-5-甲氧基-苯基]-胺基甲酸特-丁基酯
在（5-甲氧基-2-曱基-苯基)-胺基甲酸特-丁基酯（6.95 10 克，29.3毫莫耳)於冷卻至-45°C的100毫升四氫呋喃中之一 溶液中，缓慢地添加仲-丁基鋰(45毫升，58.5毫莫耳）以將 溫度維持於-45°C以下。攪拌該反應混合物及回溫至-20°C， 然後冷卻至_45°C，及添加丙醛(2.67毫升，36.63毫莫耳）。 攪拌該反應混合物1小時及讓其回溫至室溫，以1N鹽酸加以 15 驟冷及以乙酸乙酯萃取之，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮。殘 餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於己烷中的10-15%乙酸乙 酯洗提）加以純化，而得無色油（3.4克，39%)。咕NMR (CDC13) ά 7·96 (1H，S)，7·44 (1H，s)，6.96-7.00 (1H，m)，6.55 (1H，m)，3.80 (3H，s)，2.60-2.76 (2H，m)，1.93_1·95 (2H， 20 m)，1·50 (9H，s)，0.93-1.01 (4H，m)。ESIMS (MNa+): 318.20。 第73(b)例· [5 -甲乳基-2-(2-氧代-丁基)-苯基]-胺基甲酸特_ 丁基酯 163 200404070
在戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（2.82克，6·68毫莫耳) 於冷卻至0°C的80毫升四氫呋喃中之一溶液中，添加位於20 毫升四氫呋喃中之[2-(2-羥基-丁基)-5-甲氧基-苯基]-胺基 5甲酸特-丁基酯73a(1.64克，5.57毫莫耳）。攪拌該反應混合 物2小時及讓其回溫至室溫，以半飽和的碳酸氫鈉加以驟冷 及以乙酸乙酯萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，及加以濃縮。 殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於己烷中的10-丨5%乙酸 乙酯洗提)加以純化，而得無色油（1.36克，84%)。4 NMR
10 (CDC13)5 7.67 (1H，bs)，7·48 (1H，s)，6.99-7.0· (1H，m)， 6·56-6·60 (1H，m)，3.79 (3H，s)，3.59 (2H，s)，2.53-2.61 (2H， q，J=7.2 Hz)，1.51 (9H，s)，1.02 (3H，t，J=7.2 Hz)。ESIMS (MNa+) : 316.10 〇 第73(c)例：2-乙基-6-甲氧基_1私吲口朶
在[5-甲氧基-2-(2-氧代-丁基)-苯基]•胺基甲酸特_丁基 酯73b(1.36克，4.65毫莫耳）於10毫升四氫呋喃中之一溶液 中’添加4毫升TFA。該反應混合物於室溫中授拌5小時， 以50毫升的水加以驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以硫酸鎮 20乾燥有機層，及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以 位於己烧中的10-15%乙酸乙自旨洗提)加以純化，而得淡黃色 固體物（1.36克，73%)。4 NMR (CDC13) 5 7.75 (1H，bs)， 164 200404070 7.49 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.81 (1H，S)，6·73 (1H，d，J=8.6
Hz)，3·83 (3H，s)，2·75 (2H，q，J=7 5 Hz)，i 32 (3H，t，J=7 5
Hz)。ESIMS (MH+) : 272.10。 第73⑷例· W2•乙基各甲氧基_1_甲基-17/-吲哚 5基)_2,2,2-三氟·乙酮
在0 C ’在2_乙基_6_甲氧基_1//_吲哚73(：(1 79克，1〇2 毫莫耳）於50毫升四氫呋喃中之一溶液中，添加tfaa(158 克，U·22毫莫耳）。反應混合物於〇°C攪拌1小時，然後於真 10二中/辰縮與乾燥，其未經純化即加以使用。(丽: 272·10。將上述殘餘物溶於25毫升四氫呋喃中，及冷卻至0 °C，添加甲基蛾(1·59毫升，25 5毫莫耳)及氯化鈉(6〇%，〇816 克，2〇·4毫莫耳）。該反應於室溫中攪拌1小時，以水加以驟 冷’及以乙酸乙酯萃取之。以硫酸鎂乾燥混合後的有機層，
73〇/〇)。4 I
73/〇)〇 H NMR fcnn^ Λ 7 «δ /11LT ι ______ I 15及=以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(以位於己烧中的 25%乙酸乙自旨洗提)加以純化，而得黃色固體物⑽克， 73%、〇 ________
20 (MH+) : 286.10 〇 第 73(e)例：2- • 2-乙基甲氧基β1_甲基“凡吲哚_3_羧酸
165 200404070 在卜〇乙基-6-曱氧基-i_甲基^吲哚_3_基>2,2,2_三 氟-乙酮73d(2.42克，8.47毫莫耳)於20毫升乙醇中之一溶液 中，添加氫氧化鉀（1.9克，33·49毫莫耳)於20毫升水中之一 溶液。將混合物加熱至迴流達8小時，及加以濃縮。將殘餘 5物溶於水中，以1Ν鹽酸酸化至pH值約為1，及加以過濾。 該固體物藉由閃蒸管柱層析法（以位於二氣甲烷中的入5% 甲醇洗提)加以純化，而得黃色固體物（1.3克，72%產量）。
hNMR (CDC13)5 11.88 (1H，bs)，7·82 (1H，d，J=8.7 Hz)， 7.04 (1H，s) ’ 6.77 (1H，d，J=8.7 Hz)，3.80 (3H，s)，3·7〇 (3H， 10 s)，3·51 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.15 (3H，t，J=7.2 Hz)。ESIMS (MH+) : 234.05 〇 第73(f)例：2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-丨//-吲哚_3_羧酸甲基醯胺
在乙基_6_甲氧基小甲基-1丹-。弓| u朶—3-羧酸73e(〇.347 15克，丨·48^莫耳）之一溶液中，添加亞硫醯二氣(0.383毫升， 4·45耄莫耳）。將反應混合物加熱至迴流達30分鐘，及加以 /辰縮。將殘餘物溶於5毫升的二氯曱烧中，及添加甲基胺(位 於四氫呋喃中的2.0M溶液，2.22毫升，4.44毫莫耳）。該反 應混合物於室溫中攪拌1小時，然後加以濃縮。殘餘物藉由 2 0閃瘵官柱層析法（以位於二氣甲烷中的2 _ 5 %甲醇洗提）加以 純化’而得黃色固體物(0.267克，73%)。4 NMR (CDC13) 5 7·47 (1H，d，J=8.7 Hz)，ό·80 (1H，s)，ό·69 (1H，d，J=8.7 Hz) ’ 3.47 (3H，s)，3·58 (3H，s)，3·00 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.83 166 200404070 (3H，s)，1.14 (3H，t，J=7.2 Hz)。ESIMS (MH+) : 247.10。 第73(g)例：2-乙基_6_羥基_i_甲基-丨仄吲哚_3-羧酸甲基醯胺
在0°C，在2-乙基_6_甲氧基_1_甲基_1//_吲哚_3_羧酸甲 5基醯胺73f(0·267克，！·〇8毫莫耳)於15毫升二氣甲烷中之一 溶液中，添加三溴化硼（位於二氣甲烷中的1〇M溶液，3.25 毫升，3.25毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌2小時，以 飽和的氫氧化敍驟冷，使pH值約為10。以水稀釋該混人物， 及以位於二氣甲烧中的10〇/〇甲醇萃取之。以硫酸鈉乾燥有 10機層，及加以濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（以位於一 氯甲烷中的3-5%甲醇洗提）加以純化，而得淡黃色固體物
6.65 (1H，s)，6.59 (1H，d，J=8.5 Hz)，3·53 (3H，s)，3 28 (2H q，J=7.5 Hz) ’ 2·82 (3H，s)，1·13 (3H，t，J=7.5 Hz)。ESIMS 15 (MH+) : 233.15。 第73例：2-乙基-6-[2-(3-經基比洛烧_1-魏基塞吩並[3 2匕] 吡啶-7-基氧]-1-甲基-1//-吲垛-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-噻吩並[3,2_b]1^btr定 -2-基)-(3-經基咐^各烧-1-基)-甲酮4a(0.146克，〇·5ΐ7毫莫耳) 167 20 200404070 與2_乙基-6- Μ基-1-甲基_17^吲哚_3_羧酸甲基醯胺 73g(0.080克’ 〇·344毫莫耳)及碳酸铯(〇 112克，〇 344毫莫耳) 之反應製備該物質，而得30毫克（18%產量）的淡黃色固體 物。1H NMR (CD3OD) (5 8·34 (1Η，d，J=5.5 Hz)，7.69-7.70 5 (2H，m)，7.26 (1H，s)，6.91 (1H，d，J=6.8 Hz)，6·65 (1H，d， J=5.5 Hz)，4.39 (1H，m)，3·90 (2H，m)，3.67-3.61 (5H，m)， 2·99 (2H，m)，2·86 (3H，m)，2.00 (2H，m)，1.14-1.19 (3H， m)。ESIMS (MH+) : 479.10 〇 C25H26N404S · 0.55 CH2C12經分析計算為：碳：58.42， 10 氫：5·20，氮：10.67。測得：碳：58.47，氫：5.43，氮：11.31。 第74例：2-乙基-1-甲基_6-[2_(1·曱基_1H-咪唑-2-基)-嘆吩並 [3,2_b]吡啶-7-基氧]吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-15 基)嘍吩並[3,2-b]吡啶ie(〇.〇84克，0.34毫莫耳）與2-乙基-6- 經基二甲基-1//-吲垛-3_羧基醯胺73g(0.078克，0.33毫 莫耳)及碳酸铯(0.111克，〇·344毫莫耳)之反應製備該物質， 而得一灰白色固體物(〇·〇58克，40%)。4 NMR(300 MHz， CD3〇D)5 8·27 (1H，d，J=5.4 Ηζ)，7·68 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·59 20 (1H，s)，7.24 (1H，d，J=1.9 Hz)，7·17 (1H，s)，6·96 (1H，s)， 6·9〇 (1H，dd，J=1.9、8.6 Ηζ)，6·50 (1H，d，J=5.4 Ηζ)，3·87 (3H， s) ’ 3.58 (3H，s)，3·01 (2H, m)，2·85 (3H，s)，1.14 (3H，m)。 168 200404070 HRMS (MH+)經計算為·· 446.1665，測得：446.1651。 第75(a)例：6-甲氧基-1-甲基-1//-吲嗓-3-羧酸甲基醯胺
以前述第16d例之一方式，自6-甲氧基-1-甲基-1//-吲口朶 5 -3-羧酸16b(2.39克，10.9毫莫耳）、乙二醯氯及甲基胺製備 該物質，而得一褐色固體物（1.08克，45%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)(5 7.97 (1H，d, J=8.7 Hz)，7.76 (2H，m)， 6.99 (1H，d，J=2.3 Hz)，6.77 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，3.80 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3·74 (3H，s); ESIMS (MH+) : 219.05。 10 第75(b)例：2-氣-6-甲氧基-1-甲基-17/-吲嗓-3-羧酸甲基醯胺
在6-甲氧基小甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺75a(0.243 克，1·11毫莫耳)於四氣甲烷(1()毫升)與DMF(3毫升)中之一溶液 中’添加N-氣琥珀醯亞胺(0.150克，U2毫莫耳）。將反應混合 15物加熱至60°C達3小時，及加以濃縮。殘餘物藉由逆相層析法(以 位於1 : 1的乙酸乙酯與二氯甲烷中的0-1%甲醇洗提)加以純化， 而得一褐色油(〇·243克，87%產量）。iHNMRpOOMHz，CDC13) 占 7.61 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·38 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·19 (1H，s)， 3.35 (3H，s)，2·96 (3H，s)，2·52 (3H，s); ESIMS (MH+) : 253.05。 20第75(幻例：孓氣-6-羥基小甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺 200404070 以前述第Id例之一方式，藉由2-氯甲氧基二曱 基-1//-吲嗓-3-羧基醯胺75b(0.38克，1.4毫莫耳)與位於二氣 甲烷中的1.0M三溴化硼之反應製備該物質，而得一灰白色 固體物(0.195克，85%)。hNMRpOOMHz，CD3OD)5 7.61 5 (1H，d，J=8.3 Ηζ)，6·65 (1H，bs)，6.62 (1H，d，J=2.1 Ηζ)，3·56 (3H，s)，2.85 (3H，s) ; ESIMS (MH+) : 239.00。 第75例：2-氯-6-{2-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基)_噻唑_2-基]•噻 吩並[3,2_b]吡啶-7-基氧}_1_甲基-1/ί-吲哚-3·羧酸甲基醯胺
10 以前述第1例之一方式，藉由2-[2-(7-氣噻吩並[3,2-b] 吡啶-2_基)-l，3-噻唑_4基]丙_2_醇40a(0.102克，0.33毫莫耳) 與2-氣-6-羥基_1_甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺75c(0.085 克，0.33毫莫耳)及碳酸铯(0·108克，〇·33毫莫耳)之反應製 備該物質，而得一灰白色固體物(0.039克，21%)。iHNMR 15 (300 MHz，CDC13)(5 8.40 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·31 (1H，d， J=8.3 Hz)，7·82 (1H，m)，7.20 (1H，s)，7.14 (1H，s)，7.07 (2H， m)，6·47 (1H，d，J=5.5 Hz)，6.34 (1H，m)，3.69 (3H，s)，3.01 (3H，d，J=4.7 Hz)，1.60 (6H，s)。 C24H21N4〇3S2a.0.6H2O· 1.0CH3OH經分析計算為： 20 碳：54.71，氫：4.53，氮：10.36。測得：碳：54.56，氫：4·45， 氮：10.17。 170 200404070 第76(a)例：2-蛾代-5-甲氧基-苯基胺
在4-碘代-3-硝基笨甲醚(5克，17·9毫莫耳)於1〇〇毫升甲 醇中之一溶液中，添加三氯化鐵(50毫克，〇·3毫莫耳）與活 5性碳(45毫克）。將混合物加熱至迴流狀態，及逐滴添加水合 肼（1.75克，35毫莫耳）。該混合物再進行迴流8小時及冷卻 至室溫，過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，及藉由管柱層析 法（以位於己烷中的10%乙酸乙酯洗提)加以純化，而得4.05 克淡黃色油形式的產物(91%產量）。h NMR (300 MHz， 10 CDC13)5 7·47 (1H，d，J=8.7 Ηζ)，6·31 (1H，d，J=2.8 Ηζ)，6·13 (1H，dd，J=2.8、8.7 Hz)，3.73 (3H，s)。 第76(b)例：2,2,2-三氟K2-峨代-5-甲氧基-苯基)-乙醯胺
在2_碘代-5_甲氧基_苯基胺76a(4〇5克，16·3毫莫耳)於 15 10毫升無水二氣甲烷中之一溶液中，添加TFAA(4.1克，19.5 毫莫耳）。該混合物於36°C攪拌過夜，TLC分析顯示仍留存 部份的起始物質。添加附加的TFAA(4.1克，19.5毫莫耳）， 及於38°C再攪拌24小時。在旋轉式蒸發器之下濃縮該混合 物’及藉由管柱層析法（以位於己烷中的5-10%乙酸乙酯洗 20提）加以純化，而得4·6克產物（81%產量）。咕NMR (300 MHz，CDC13)5 7.92 (1Η，d，J=2.8 Hz)，7.66 (1Η，d，J=8.9 Hz) ’ 6·59 (1H，dd，J=2.8、8.9 Hz)，3.82 (3H，s)。 171 ,ν .α.ϋ 200404070 氟碘代-5-曱氧基-苯基胺基)-丁-2- ,COOEt 、cf3 將 2,2,2-二說 鼠碘代_5_甲氧基-苯基）_乙醯胺 76b(4.6克，13.3¾莫耳)與甲基(三苯基正膦亞基）乙酸酯7 €莫耳)於50毫升甲苯中之一溶液，加熱至迴流達5 小時’及冷卻至官、w 10 第 76(c)例：4,4,4-三 浠酸乙基酯
。在真空中濃縮該溶液，及藉由管柱 層析法（以位於己燒中的乙酸乙醋洗提)加以純化，而 知4.8克產物(87%產量）。1ην·(·μΗζ，CDCi3)39 57 (1H’ s) 7·68 (1H’d，㈣ 8 Hz)，6 幻（m，d，；=2 8 Hz)，6 57 (1H，dd，J=2.8、8.8 Η?、，< j…
m)，5·43 (1H，s)，4·23 (2H，m)，3·76 (3H S)^.55(3H,s)M.31(3H5s)0 第76(d)例.6-甲氧基_2_三氟甲基-}心引嗓-3邊酸乙基酯 Ο
CF3 15
20 將4,4,4-三氟·3-(2-峨代-5-甲氧基-苯基胺基)-丁 _2· 1 乙基㈣C(0.5克，U毫莫耳）、pd(pAe)2(22 4毫克， 笔莫耳）、PPh3(52.5毫克’G 2毫莫耳)及魏氫鈉⑽毫^ 6毫莫耳)於5毫升DMF中之一混合物，在氬氣下在12代 熱24小時’及冷卻至室溫。將該混合物倒人乙酸乙醋/ 中’及以脉清洗之。叫義賴有機層，及在旋轉 蒸發器之下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，而得川 克產物(63°/。產量）。4 NMR (300 MHz，CD3〇d) 5 8.00 (1
172 d，>9.0 Hz)，6.96 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·60 (1H，dd，J=2.0 9·0 Hz)，4·37 (2H，m)，3.84 (3H，s)，1.40 (3H，m)。 第76(e)例：6_甲氧基-2-三氟甲基 ov
以前述第16d例之一方式，藉由氫化鈉(274毫克，位於 礦物油中的60%分散液，6.84毫莫耳)與甲基碘（1.21毫升， 8·55毫莫耳)之處理，自甲氧基_2_三氟甲基-丨^吲哚召-羧 酸乙基酯76d(1.64克，5.7毫莫耳）製備該物質，而得丨.5克產 10 物（87%產量）。巾 NMR (3〇〇 MHz，CDCl3)d 7 96 (1H，dd， J 3·7、8.8 Hz)，6·94 (1H，dd，J=2.3、9.1 Hz)，6.77 (1H，d， J〜2.1 Hz)，4.40 (2H，m)，3.89 (3H，s)，3·86 (3H，s)，1·41 (1H， m) 〇 第76⑴例：6_甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1//-吲哚_3_羧酸 ov
OH cf3 15 、，在冰浴冷卻之下，在6-甲氧基-2-三氟曱基-i/f-吲哚-3-幾酸乙基醋76e(1.5克，4.98毫莫耳)於10毫升四氫咬喃與5 宅升甲醇中之一溶液中，添加氫氧化鉀(2.8克，50毫莫斗） a毫升水中之一溶液。將混合物回溫至室溫，及攪拌過 從。添加濃鹽酸，以將pH值調整至卜以乙酸乙醋萃取該混 、 以&酸鈉乾燥混合後的有機層，加以過濾及濃縮。 ，餘物藉由管柱層析法(以位於二氣甲烷中 的1-5%甲醇洗 提)加以純化，❿得88〇毫克產物(65%產量）。1h nmr (则 173 20 200404070 MHz，CD3OD)5 7·90 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.01 (1H，d，J=2.1 Hz)，6.91 (1H，dd，J=2.1、9.0 Hz)，3·90 (3H，s)，3.88 (3H， s) o 第76(g)例：6-甲氧基-1-甲基-2-三氟曱基-1//-吲哚_3_羧酸甲 5 基醯胺 -〇XXfcF3
以前述第16d例之一方式，自6-甲氧基-1-甲基-2-三氟 甲基-1私吲哚-3-羧酸76f(880毫克，3.22毫莫耳）、乙二醯氣 (3毫升，2.0M溶液)及甲基胺(5毫升，2.0M溶液）製備該物 10 質，而得900毫克白色固體形式的產物(98%產量>。bNMR (300 MHz，CDC13) 5 7.62 (1H，d，J=8.9 Hz)，6.88 (1H，dd， J=2.1、8.9 Hz)，6·73 (1H，d，J=2.1 Hz)，5.80 (1H，bs)，3.88 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3·04 (3H，d，J=4.9 Hz)。
第76(h)例：6-經基小甲基-2-三氟甲基-1//-吲嗓-3_羧酸曱基 15 醯胺 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6_ 甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基_17/-吲σ朶冬羧酸甲基醯胺 76g(900毫克，3.14毫莫耳）製備該物質，而得78〇〇毫克白色 20固體形式的產物(89%產量）。iH NMR (3〇〇 MHz，CD3〇D) (5 7.44 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.76-6.81 (2H，m)，3·77 (1H，s)， 2.93 (3H，s)。 174 200404070 第76例：1-甲基-6_[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧]-2-三氟甲基-1//-吲哚-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯_2-(1-甲基-1H-咪唑 5 -2-基）噻吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-1-甲基-2-三氟甲基 -1/7-吲哚-3-羧酸甲基醯胺76h及碳酸鉋之反應製備該物 質。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)(58.51 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.89 (1H，s)，7·78 (1H，s)，7.72 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.41 (1H，s)，7.18 (1H，d，J=9.8 Hz)，4·39 (1H，m)，3.90 (2H，m)， 10 3.67-3.61 (5H，m)，2·99 (2H，m)，7.03 (1H，s)，6·66 (1H，d， J=5.4 Hz)，3·99 (3H，s)，3.86 (3H，s)，2.81 (3H，s)。LCMS (ESI+)[M+H]/z :經計算為：486，測得：486。 分析(C23H18F3N502S · 1.3 H20)之碳、氫、氮。 第77例：6-[2_(氮環丁二烯-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 15 氧]-2-曱基-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶25a(100毫克，0.40毫莫耳)與6-羥基-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺（100毫克，0.49毫莫耳)及碳 20 酸铯(257毫克，0.79毫莫耳)之反應製備該物質，而得124毫 175 200404070 克棕褐色固體形式的產物(74%)。4 NMR (DMSO-d6) d 8.56 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.998 (1H，d，J=4.6 Hz)，7·89 (1H，s)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.24 (1H，dd， J=8.6、2.3 Hz)，6.70 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.61 (2H，t，J=7.6 5 Ηζ)，4·10 (2H，t，J=7J Ηζ)’2·81 (3H，d，J=4.6 Ηζ)，2·63 (3H， s)，2.35 (2H，p，J=7.7 Hz)。 \ C22Hi9N3〇4S · 0.5 H2O經分析計算為：碳：62.03，氯· \ 4.61，氮：9.86,硫：7.53。測得：碳：62.31，氫：4.65,氮：9.60， 硫:7.34。 # 10 第78(a)例·· 1-二苯甲基-3-甲氧基-氮環丁二烯
在1-二苯甲基氮環丁二烯-3-醇9a(1.0克，4.2毫莫耳)於 DMF(10毫升）中之一冰冷的溶液中，添加氫化鈉於礦物油 中的60%分散液(0.25克，6.3毫莫耳）。在〇°c放置3〇分鐘之 15 後，再添加5毫升DMF以及添加甲基碘(0.39毫升，6.3毫莫 耳）。將冰浴移開，反應混合物於室溫中授拌。在1.5小時之 後’將反應倒入鹽水中’及以一乙基_1萃取(2次）。以鹽水 清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鎂）及於減壓下濃縮。 殘餘物藉由以己烷/乙酸乙酯（1 ·· :^洗提之矽膠上的閃蒸層 20析法加以純化，而得919毫克(92%)無色油，其在靜置時形 成結晶。1HNMR(DMSOd6)5 7·42 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.27 (4H，t，J=7.3 Hz)，7·13 (2H，t，J=7,3 Hz)，4·39 (1H，s)，3.95 176 200404070 (1H，p，J=5.8 Hz)，3·35 (2H，t，J=6.3 Hz)，3.U 门口、 _，s)，2.75 (2H，t, J=5.6 Hz) 〇 第78(b)例：（7-氣-嘆吩並[3,2_b]口比咬-2-基)-(3_甲^ — τ乳基-氮環 丁二細-1-基)-甲蒙！
5 MeO 在100毫升的圓底燒瓶裝入1_二苯甲基_3u T虱基-氮環
丁二烯78a(447毫克，1.77毫莫耳）、；[〇%鈀/碳(3〇〇毫克）一 氟乙酸(0.15毫升，1.94毫莫耳)及乙醇(30毫升）， 1 氣壓的氫氣下及於室溫中劇烈地攪拌。2小時 J、俊，將催化
10劑除去，及以甲醇清洗之。濾液於減壓下濃縮而得溶於二 氣甲炫中之粗製的氮環丁二烯。在該溶液中添加三乙基胺 (0.6毫升，4.41毫莫耳)及依據第25a力所述者製備之7_氣嘍 吩並[3,2-b]吡啶-2-碳醯氣。在室溫中攪拌過夜之後，以更 多的二氣甲烧稀釋該反應混合物，及依序以〇·5Ν鹽酸、飽 15和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗之。乾燥有機層（硫酸鎂）， 及於減壓下濃縮至幾近乾燥，然後以己烷研製而得278毫克 (56%)淡黃色固體形式的所欲產物。NMR (DMSO-d6)5 8.73 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.00 (1H，s)，7·70 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.77 (1H，m)，4·49 (1H，m)，4.31 (2H，m)，3.90 (1H， 20 m)，3·24 (3H，s)。APCI m/z 283/285 (M+H)+。 第78例：〇甲氧基-氮環丁二烯小幾基户塞吩並[3,2_b]a比啶 -7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃_3-羧酸甲基醯胺 177 200404070
以前述第1例之一方式，藉由（7-氯-噻吩並[3,2-b]吡啶 -2-基)-(3-甲氧基-氮環丁二烯-1-基)-甲酮78b(241毫克，0.85 毫莫耳）與6-羥基-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺12c(210 5 毫克，1.02毫莫耳)及碳酸铯(833毫克，2.56毫莫耳)之反應 製備該物質，而得298毫克(77%)之一黃色固體物。1H NMR (DMSO-d6)c5 8.57 (1Η，d，J=5.3 Hz)，7·99 (1Η，d，J=4.7 Hz)，7·94 (1H，s)，7.82 (1H，d，J二8.5 Hz)，7·66 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·24 (1H，dd，J=8.5、2.3 Hz)，6.72 (1H，d，J=5.5 Hz)， 10 4.76 (1H，m)，4·47 (1H，m)，4.30 (2H，m)，3.90 (1H，m)， 3.25 (3H，s)，2.82 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.63 (3H，s)。 C23H21N305S · 0·4 H20經分析計算為：碳：60.22，氫: 4.79,氮：9.16,硫：6.99。測得：碳：60.33，氫：4.78,氮：9.13， 硫：6.79。 15 第79例：6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基）吡咯烷-1-羰基]噻吩並 [3,2-b]°tbσ定-7-基氧)-2-甲基-苯並11夫喃-3-竣酸甲基酸胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(R)-2-曱氧基甲基 200404070 吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶2a與6-羥基-2-甲基苯並 吱喃-3-叛酸曱基醯胺12c及碳酸铯之反應製備該物質。1η NMR (DMSO-d6) 5 8·57 (1Η，d，J=5.3 Hz)，8.02 (1Η，s)，7.98 (1H，m)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·66 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·25 5 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6.72 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.31 (1H， m)，3·94·3·80 (2H，m)，3.60-3.39 (2H，m)，3.28 (3H，s)，2.82 (3H，d，J=4.6 Hz)，2.63 (3H，s)，2.06-1.85 (4H，m)。 C25H25N305S · 0.6 H20 · 0·2己烧經分析計算為：碳： 61.99，氫：5.76，氮：8.28，硫：6.32。測得：碳：61.94，氫： 10 5.74，氮：8.12，硫：6.32。 第80例：6-(2-[(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羰基]嘴吩並p，2-b] 。比11 定-7_基氧)-2-甲基-苯並咬喃-3-竣酸甲基酿胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自 15 6_(2_[(S)-2-(甲氧基甲基)σ比洛烧-1-羰基]嚷吩並[3,2_b]。比^定 -7-基氧）-2-甲基-苯並咬喃-3-竣酸甲基酿胺79製備該物 質。1H NMR (DMSO-d6) 5 8·56 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.00-7.98 · (2H，m)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz) ’ 7·66 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.25 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6.73 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·8ΐ (ih 20 m)，4.18 (1H，m) ’ 3.91-3.32 (4H，m)，2.81 (3H，d，J=4.5
Hz)，2.63 (3H，s)，2.05-1.83 (4H，m)。 179 200404070 C24H23N305S · 2Η20· 0.2乙酸乙酯經分析計算為：碳: 57.37，氫：5.55，氮：8.09，硫：6.18。測得：碳：57.15，氫: 5.24，氮：7.7卜硫：6·(Η。 第81例：6-[2-(4-羥基曱基-噻唑-2-基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-5 基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由{2-(7-氯-噻吩並p，2-b]吡 啶-2-基)-嘍唑-4-基}-甲醇與6-羥基-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸 曱基醯胺12c及碳酸铯之反應製備該物質。1H NMR 10 (DMSO-d6) (5 8·55 (1Η，d，J=5.6 Hz)，8.16 (1Η，s)，7·98 (1Η， m)，7·84 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.67 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·63 (1H， s)，7.26 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6.73 (1H，d，J=5.6 Hz)，5.43 (1H，m)，4.61 (2H，s)，2·82 (3H，d，J=4.6 Hz)，2.64 (3H，s)。 C22H17N304S2 · 0·6 H20經分析計算為：碳：57·15，氫: 15 3·97，氮：9·09，硫：13.87。測得··碳：57.13，氫：4.07，氮: 8·95，硫：13.87 〇 第82(a)例：6-甲氧基-2-甲基-苯並吱喃-3-羧酸異丙基醯胺
以前述第lc例之一方式，在三氯化銘的存在下藉由乙 20 二醯氯之醯化作用，然後藉由異丙基胺之處理，自6_甲氧 基-2-曱基苯並呋喃12a(500毫克，3.1毫莫耳)製備該物質， 180 200404070 而得540毫克(71%)之一灰白色固體物。iHNMRpMSO-dJ 5 7.80 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·50 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.14 (1H， d，J=2.2 Hz)，6·89 (1H，dd，J=8.6、2.2 Hz)，4·09 (1H，m)， 3.76 (3H，s)，2·56 (3H，s)，1·16 (6H，d，J=6.6 Hz)。 C14H17NO3經分析計算為：碳：67.99，氫：6.93，氮: 5.66。測得：碳：67.86，氫：6.87，氮：5.60。 第82(b)例·· 6-經基-2_甲基-苯並吱喃-3-緩酸異丙基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6-10 曱氧基-2-甲基苯並呋喃-3-羧酸異丙基醯胺82a(507毫克， 2.05毫莫耳）製備該物質，而得425毫克(89%)之棕黃色固體 物。1H NMR (DMSO-d6) δ 9·54 (1H，s)，7.71 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·38 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·87 (1H，s)，6·70 (1H，d，J=8.6 Hz)，4.07 (1H，m)，2·51 (3H，s)，1.17 (6H，d，J=6.8 Hz)。 15 C13H15N03 · 0.1甲醇經分析計算為：碳：66.54，氫: 6.56，氮·· 5.92。測得··碳·· 66.38，氫·· 6.48，氮：5.93。 第82例：6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-羰基]噻吩並 [3基氧)-2-甲基-苯並咬喃-3-竣酸異丙基驢胺
20 以上述之一方式，藉由7-氯-2-[(S)-2-(甲氧基曱基)-吡 200404070
咯烷-1-羰基]喀吩並[3,2-b]吡啶2a(133毫克，0·43毫莫耳)與 6-羥基-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸異丙基醯胺82b(120毫克， 0.51毫莫耳）及碳酸铯(279毫克，0.86毫莫耳)之反應製備該 物質，而得150毫克(69%)之一灰白色脆性泡沫體。1H NMR 5 (DMSO-d6) (5 8·56 (1Η，d，J=5.3 Hz)，8·03 (1Η，s)，7·96 (1Η， d，J=8.1 Hz)，7·75 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·65 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·24 (1H，dd，J=8.6、2.3 Hz)，6.72 (1H，d，J=5.3 Hz)， 4.30 (1H，m)，4.12 (1H，m)，3.85 (2H，m)，3.56 (1H，m)， 3·42 (1H，m)，3·25 (3H，s)，2·59 (3H，s)，2.08-1.81 (4H，m)， 10 1.20 (6H，d，J=6.6 Hz)。C27H29N305S · 0.3 乙酸乙 S旨經分析 計算為：碳：63.42，氫：5·93，氮：7·87，硫：6.00。測得： 碳：63.20，氫：5.90，氮：7.85，硫：6.05。 第83例：2_甲基-6-[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩並[3,2-b] 0比0定-7-基氧]-苯並咬喃-3-魏酸異丙基酿胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le(89毫克，0.36毫莫耳)與6-甲氧基 -2-曱基-苯並呋喃-3-羧酸異丙基醯胺82b(100毫克，0.43毫 莫耳)及碳酸铯(233毫克，0.72毫莫耳)之反應製備該物質， 20 而得37%產量之一淡黃色固體物。1H NMR (DMSO-d6)5 8·51 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.97 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·88 (1H， s)，7.74 (1H，d, J=8.6 Hz)，7·65 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.40 (1H， 182 s)，7.24 (1H，dd，J=8.3、2.0 Hz)，7.01 (1H，s)，6.65 (1H，d J=5.6 Hz)，4.12 (1H，m)，3.98 (3H，s)，2.60 (3H，s)，1.20 (6H d，J=6.6 Hz)。 C24H22N4O3S · 0.9乙酸乙S旨經分析計算為：碳：63.04， 氣：5·60 ’ 氣：10.66 ’ 硫：6·10。測得·碳：62.85，氫：5 52， 氮：10.76，硫：6.24。 第84(a)例：6-甲氧基-2-甲基-苯並吱喃_3_叛g曼異丁基酸胺
以前述第lc例之一方式，在三氣化鋁的存在下，藉由 乙二醯氣之醯化作用，然後藉由異丁基胺之處理，自6_甲 氧基-2-甲基苯並吱喃12a(500^克，3.1毫莫耳）製備f亥物 質，而得585毫克（73%)之一灰白色固體物。NMr (DMSO-d6)(5 7.95 (1H，t，J=5.8 Hz)，7.56 (1H，d，J=86 Hz)，7.15 (1H，d，J=2.3 Hz)，6.91 (1H，dd，J=8.6、2.3 Hz)， 3.76 (3H，s)，3.07 (2H，m)，2·57 (3H，s)，ι·83 (1H，m)，〇 88 (6H，d，J=6.8 Hz)。
Ci5Hi9N03經分析計异為：碳：68.94，氫：7 33， 5.36。測得：碳：68.75，氫：7.27，氮：5·38。 第84(b)例：6-羥基-2-甲基-苯並呋喃羧酸異丁基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6_ 甲氧基-2-甲基本並吱喃-3-竣酸異丁基驢胺8如製備該物 200404070 質。NMR (DMSO-d6)5 9·53 (1H，s)，7.90 (1H，t，J=6.1 Hz)，7.44 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.86 (1H，s)，6.74 (1H，dd， J=8.6、1.8 Hz)，3.07 (2H，t，J=6.1 Hz)，2.52 (3H，s)，1·81 (1H， m)，0.90 (6H，d，J=6.8 Hz)。 5第84例：2-甲基-6-[2_(l-甲基-1H-咪唾-2-基)-嗔吩並[3,2-b] 定-7-基氧]-苯並呋喃-3-羧酸異丁基醯胺
以上述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(1-甲基-1Η-咪唑 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le與6-羥基-2-甲基-苯並呋喃-3-羧 10 酸異丁基醯胺82b及碳酸鉋之反應製備該物質。1H NMR (CD3CN) δ 8.48 (1Η，d，J=5.6 Hz)，7.81 (1Η，d，J=8.3 Hz)， 7.74 (1H，s)，7·43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.21 (1H，dd，J=8.6、 2.3 Hz)，7.17 (1H，s)，7.04 (1H，s)，6.70 (1H，m)，6.67 (1H， d，J=5.6 Hz)，3.97 (3H，s)，3.23 (2H，t，J=5.6 Hz)，2.66 (3H， 15 s)，1.78 (1H，m)，0.98 (6H，d，J=6.6 Hz)。 C25H24N403S · 0.3 H20經分析計算為：碳：64.44，氫: 5.32，氮：12.02，硫：6.88。測得：碳：64.40，氫：5.38，氮: 11.76，硫：6.72。 第85例·· 6-[2-(2-甲氧基曱基-吡咯烷-1-羰基)-嘍吩並[3,2-b] 20 吡啶-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸異丁基醯胺 200404070
以前述第1例之一方式，藉由氣-2-[(R)-2-甲氧基甲基 吡咯烷-1_羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶2a與6-羥基-2-甲基-笨並 呋喃-3-羧酸異丁基醯胺84b及碳酸铯之反應製備該物質。1ή 5 NMR (CD3CN) 5 8·53 (1Η，d，J=5.3 Hz)，7.87 (1Η，s)，7 82 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.41 (1H，d，J=1.9 Hz)，7·20 (1H，dd J=8.5、1.9 Hz)，6.70 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.38 (1H，m)，3 85 (2H，m)，3.65- 3.41 (2H，m)，3.22 (3H，s)，3·23 (2H，t，J=6 4 Hz)，2·65 (3H，s)，2.15-1.94 (4H，m，因 CD3CN而部份模糊不 10 清），1.73 (1H，m)。 C28H31N305S · 0.2 H20經分析計算為：碳：64·03，氣· 6.03,氮：8.00,硫：6.10。測得：碳：64.02,氫：6.U，氮：7.79, 硫：5.89 〇
第86例：2-甲基-6-[2-(2-羥基甲基^比咯烷小羰基)_嘍吩並 15 [3,2-b]吡啶-7-基氧]-苯並呋喃-3-羧酸異丁基醯胺
以荊述第Id例之一方式，藉由三溴化删之處理，自 6-[2-(2-甲氧基甲基比洛烧小幾基)_嚷吩並[3,2_b]u比咬 185 200404070 基氧]-2-曱基-苯並呋喃-3-羧酸異丁基醯胺85製備該物質。 iH NMR (CD3CN)5 8.52 (1H，d，J=5.5 Ηζ)，7·89 (1H，s)， 7·81 (1H, d, J-8·5 Hz)，7·42 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.20 (1H，dd， J=8.5、2.1 Hz)，6·78 (1H，m)，6.71 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.29 5 (1H，m)，3.94-3.63 (4H，m)，3·22 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·65 (3H， s)，2.22-1.95 (4H，m)，0.98 (6H，d，J=6.8 Hz)。
C27H29N305S經分析計算為：碳：63.89，氫：5·76，氮: 8.28,硫：6.32。測得：碳：63.56,氫：5.95,氮：8.10,硫：6.07。 第87例：6-[2-(3_甲氧基_σ比洛烧-1-魏基)-嚷吩並[3,2_b]。比唆 10 -7-基氧]-2-甲基-苯並17夫喃-3-緩酸異丁基酿胺
MeO 八J
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b與6-羥基-2-甲基-苯並呋喃 -3-羧酸異丁基醯胺84b及碳酸铯之反應製備該物質。1Η 15 NMR (CD3CN)5 8·53 (1Η，d，J=5.5 Hz)，7.88 (1Η，d，J=3.0 Hz)，7·82 (1H，d，J=8.5 Hz)’ 7·41 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.20 (1H， dd，J=8.5、2·3 Hz)，6.70 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.10-3.83 (3H， m)，3·73-3·58 (2H，m)，3.65- 3·41 (2H，m)，3.22 (3H，s)， 3.23 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.33、3.29 (3H，2s)，3·23 (2H，t，J=6.8 20 Hz)，2.65 (3H，s)，2.10-1.95 (2H，m)，0·98 (6H，d，J=6.6 Hz) o 186 200404070 C27H29N305S經分析計算為··碳·· 63.89，氫：5·76，氮: 8.28，硫：6.32。測得：碳：63.83，氫：5.95，氮：8.08，硫：6.10。 第88例：2-甲基·6-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b] 喃17定-7-基氧]-苯並咬喃-3-緩酸異丁基酿胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自 6-[2-(3-甲氧基-π比p各院_ι_羰基）_嘆吩並[3,2_bp比°定_7-基 氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸異丁基醯胺87製備該物質。4 NMR (CD3CN/DMSO-d6)3 8·55 (1H，d，J=5.6 Ηζ)，7·94、7·88 10 (1H，2s) ’ 7·81 (1H，d，J=8.5 Hz) ’ 7·46 (1H，d，J=2· 1 Hz)，7.38 (1H，m)，7.20 (1H，dd，J=8.5、2·1 Hz)，6·76 (1H，d，J=5.7 Ηζ)’4·39 (1H，m)’3.94 (1H，m)，3.74-3.51 (3H，m)，3.18 (2H， t，J=6.5 Hz)，2·63 (3H，s)，2.07-1.82 (2H，m，因 CD3CN而部 份模糊不清），〇·96 (6H，d，J=6.6 Hz)。 15 C26H27N3〇5S.0.5 CH2C12經分析計算為：碳：59·37,氫: 5·27’ 氮：7·84’硫：5·96。測得：碳：59.42,氫：5.44,氮：7.86, 硫：5.99 〇 第89(a)例：6-羥基-2-甲基苯並呋喃 20 以勒述第ld例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自6_ 甲乳基-2_甲基苯並,夫喃製備該物質，而得—無色油產物 187 200404070 (690毫克，75%)，其在靜置期間固化。iHNMR^DMSO-dJ 5 9.32 (1H，s)，7.23 (1H，d，J=8.3 Hz)，6·80 (1H，s)，6.64 (1H， d，J=8.3 Hz)，6·37 (1H，s)，2·35 (3H，s)。 C9H802經分析計算為：碳：72.96，氫：5.44。測得：碳： 5 72.72，氫：5.43。 第89(b)例：6-乙醯氧基-2-甲基苯並呋喃 以前述第8b例之一方式，藉由乙醯氯(0.41毫升，5.74 毫莫耳）與三乙基胺（0.74毫升，5.30毫莫耳）之處理，自6-10 羥基-2-甲基苯並呋喃（654毫克，4.41毫莫耳）製備該物質， 而得油形式的所欲產物（850毫克，約定量）。hNMR^CDCb) δ 7·41 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·13 (1H，s)，6.88 (1H，dd，J=8.3、 1.9 Hz)，6·32 (1H，s)，2·42 (3H，s)，2.30 (3H，s)。
CuHwC^ · 0·5 CH2C12經分析計算為：碳：69.46，氫： 15 5.30。測得：碳：69.02，氫：5.44。 苐89(c)例·曱基-6-¾基-2-曱基-苯並σ夫喃-3-竣酸酉旨
以前述第11 a例之一方式，在三氣化铭的存在下，藉由 乙二醯氣之醯化作用，然後藉由甲醇與碳酸鉀之處理，自 20 6-乙醯氧基-2-甲基苯並呋喃89b(0.81克，4.3毫莫耳）製備該 物質，而得一米黃色固體物（607毫克，69%)。4 NMR (DMSO-d6)5 9.64(1H，s)，7.62 (1H，t，J=8.5 Ηζ)，6·93 (1H，d， J=1.9 Hz)，6·78 (1H，dd，J=8.5、2.0 Hz)，3.79 (3H，s)，2.66 188 200404070 (3H，s) 〇
CuHioC^經分析計算為：碳：64.07，氫：4.89。測得： 碳：64.06，氫：4.89。 第89(d)例：甲基6-[2-(3_甲氧基-吡咯烷-1-羰基）-噻吩並 5 [3,2-b]吡啶-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸酯
以上述實例之一方式，藉由7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯 烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4b(707毫克，2.38毫莫耳)與甲 基-6-羥基-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸酯89c(565毫克，2.74毫 10 莫耳)及碳酸铯(3.10克，9.53毫莫耳)之反應製備該物質，而 得650毫克（58%)之一灰白色固體物。4 NMR 〇)MSO-d6) 5 8.57 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·07(1Η，s)，7·96 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·75 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·31 (1H，dd，J=8.6、2·0 Hz)， 6.74 (1H，d，J=5.6 Hz)，4.10-3.85 (3H，m)，3.90 (3H，s)， 15 3.65-3.45 (2H，m)，3.25 (3H，d，J=12.6 Hz)，2·77 (3H，s)， 2.15-1.95 (2H，m)。 C24H22N206S · 0.2 H20經分析計算為：碳：61.3卜氫: 4.80,氮：5.96,硫：6.82° 測得：碳：61.21，氫：4.99,氮：5.90, 硫：6.68 〇 20 第89(e)例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡 咬-7-基氧]-2-曱基-苯並咬喃-3-魏酸 189 200404070
在甲基6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1 -羰基)-噻吩並[3，2-b] 吡啶-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸酯89d(540毫克，1.16 毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/甲醇(6毫升，1 : 1 : 1)中之經攪拌 5 的一溶液中，添加氫氧化經單水合物（54毫克，1.29毫莫 耳）。當酯類藉由薄層層析(TLC)而消失時，在減壓下除去 有機溶劑，及以2N鹽酸中和含水的殘餘物。過濾收集所沈 澱的白色固體物，及於真空中乾燥而得所欲的酸(411毫 克，83%)。4 NMR (DMSO-d6) 5 13.02 (1H，bs)，8.57 (1H， 10 d，J=5.3 Hz)，8·05 (1H，s)，7·94 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.68 (1H， s)，7.25 (1H，d，J二8.5 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.10-3.85 (3H，m)，3.65-3.45 (2H，m)，3.25 (3H，d，J=9.4 Hz)，2.74 (3H， s)，2.15-1.95 (2H，m)。 第89例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶 15 -7-基氧]-2-甲基-苯並咬喃-3-竣酸環丙基酿胺
以前述第16d例之一方式，藉由乙二醯氯（15微升，0.17 毫莫耳)及環丙基胺(56微升，0·81毫莫耳)之處理，自6-[2-(3- 190 200404070 甲氧基各烧-1-羰基)-σ塞吩並[3,2-bp比咬-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸89e(37毫克，0.08毫莫耳）製備該物質，而 得一灰白色固體物（13毫克，33%)。4 NMR (DMSO-d6)5 8·57 (1H，d，J=5.1 Hz)，8·19 (1H，s)，8.06 (1H，bs)，7.74 (1H， 5 d，J=6.1 Hz)，7·65 (1H，s)，7·24 (1H，d，J=6.1 Hz)，6.71 (1H， d，J=1.8 Hz)，4.10-3.80 (3H，m)，3.70-3.35 (2H，m)，3.25 (3H，d，J=13.1 Hz)，2·86 (1H，m)，2.59 (3H，s)，2.25-1.95 (2H， m)，0.71 (2H，m)，0.60 (2H，m)。
C26H25N305S · 0·1己烷經分析計算為：碳：63.87，氫： 10 5.32,氮：8.40,硫；6.4卜測得：碳：63.61，氫·· 5.51，氮·· 8.31， 硫；6.23 〇 第90例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧]-2_甲基·苯並呋喃-3-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)醯胺
15 以前述第16d例之一方式，藉由乙二醯氯及(2-嗎啉-4- 基）乙基胺之處理，自6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並 [3,2-b]咄啶-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3·羧酸89e製備該物 質。1H NMR (DMSO-d6) (5 8·57 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.06 (1H， s)，7·97 (1H，bs)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·66 (1H，s)，7.27 20 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.71 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.20-3.95 (4H， m)，3.70-3.35 (10H，m)，3.25 (3H，d，J=12.6 Hz)，2·64 (3H， 191 200404070 s)，2.41 (3H，s)，2.06 (2H, m)。 C29H32N406S · 0.7 H2〇經分析計算為：碳：60·34，氫: 5.83,氮：9·71，硫；5.55。測得：碳：60.67’ 氫：5.92’ 氮：9·71 ’ 硫；5.39 〇 5 第91例：6-[2_(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)_噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸環丙基甲基_醯胺
以前述第16d例之一方式，藉由乙二醯氯及(胺基曱基) 環丙烷之處理，自6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並 10 [3,2-b]吡啶-7-基氧]-2-甲基-苯並呋喃-3-羧酸89e製備該物 質。1H NMR (DMSO-d6) 5 8·55 (1H，d，J=5.1 Hz)，8.20 (1H, s)，8.05 (1H, s)，7.80 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·64 (1H，s) , 7.22 (1H，d，J=8.3 Hz)，6·69 (1H，d，J=5.3 Hz)，4.10-3.80 (3H， m)，3.70-3.50 (2H，m)，3·26 (3H，d，J=12.6 Hz)，3.15 (2H， 15 m)，2.63 (3H，s)，2.20-1.95 (2H，m)，1·〇8 (1H，m)，0.45 (2H， d，J=7.1 Hz)，0.25 (2H，d，J=4.3 Hz)。 C27H27N305S · 0.2己烧經分析計算為：破：63.47，氫: 5·86,氮：8.87,硫；6.01。測得：破：63.54,氫：5.88,氮：7.74, 硫；5.91。 2〇第92例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷小羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧]-2-曱基-苯並吱喃-3-魏酸丙基醯胺 192 200404070
以前述第16d例之一方式，藉由乙二醯氣及1-胺基丙烷 之處理，自6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡 啶-7-基氧]-2-曱基_苯並呋喃-3-羧酸89e製備該物質。巾 5 NMR (DMSO-d6)5 8.57 (1H，dd，J=5.6、1.3 Hz)，8.09 (1H， m)，8·06 (1H，s)，7·79 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6.72 (1H，d，J=5.6 Hz)， 4·08·3·82 (3H，m)，3.70-3.44 (2H，m)，3·27-3·22 (5H，m)， 2.62 (3H，s)，2.15-1.92 (2H，m)，1·56·1·54 (2H，m)，0.92 (3H， 10 t，J=7.3 Hz) 0
C26H27N305S · 0·2 H20 · 〇·3 MTBE經分析計算為：碳: 62.01，氫：6·06，氮：7.89，硫；6·02。測得：碳：61.82，氫: 6.07，氮：7·87，石荒；5.97。 第93例：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶 15 -7-基氧]-2-甲基-笨並呋喃-3-羧酸2-羥基乙基醯胺
以前述第16d例之一方式，藉由乙二醯氯及2-胺基乙醇 之處理，自6-[2-(3-甲氧基叶b洛烧-1-幾基塞吩並[3,2-bp比 193 200404070 °定-7-基氧]-2-曱基-苯並咬喃-3-竣酸89e製備該物質。4 NMR (DMSO-d6) 5 8·57 (1H，d，J=5.6 Ηζ)，8·06 (1H，s)，8.00 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.82 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·26 (1H，dd，J=8.3、2.3 Hz)，6·72 (1H，d，J=5.3 Hz)， 5 4·76 (1H，m)，4.10-3.82 (3H，m)，3.67-3.59 (2H，m)，3.55 (2H， t，J=6.1 Hz)，3.37 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.27、3.24 (3H，2s)， 2.63 (3H，s)，2.06 (2H，m)。
C26H27N305S · 0.2 H20 · 0·3 MTBE經分析計算為：碳： 62.01，氫：6·06，氮：7·89，硫；6.02。測得：石炭：61.82，氫： 10 6.07，氮：7.87，石荒；5.97。 第94例：2-乙基-6-[2-(1_甲基-1H-口米唾-2-基)-嗔吩並[3,2-b] u比11 定-7-基乳]-苯並σ夫喃-3-竣酸甲基酿胺
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(1-甲基-1Η-咪唑 15 -2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le(114毫克，0.46毫莫耳）與6-羥基 -2_乙基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺14c(120毫克，0_55毫莫耳) 及碳酸鉋(594毫克，1.82毫莫耳）之反應製備該物質，而得 60毫克(30%)之一棕褐色固體物。4 NMR (DMSO_d6) δ 8.49 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.00 (1H，d，J=4.6 Hz)，7.89 (1H，s)，7.82 20 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·67 (1H，s)，7.41 (1H，s)，7.26 (1H，d， J=8.6 Hz)，7.03 (1H，s)，6.68 (1H，d，J=5.6 Hz)，3.99 (3H， s)，3.04 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.81 (3H，d，J=4.6 Hz)，1·28 (3H， 194 200404070 t，J=7.3 Hz) 〇 C23H2〇N403S · 0.1己烷· 〇·3 H20經分析計算為：碳: 63.48，氫：4.97，氮：12.55，硫：7·18。測得：碳：63.40，氫: 5.07，氮：12.88，硫：7.15。 5 第95例：2·乙基-6-[2-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基氧]-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自2-乙基-6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩並[3,2-b]吡啶-7-10 基氧]苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺製備該物質。4 NMR (DMSO-d6) 5 8·56 (1H，d，J=5.6 Ηζ)，8·07 (1H，s)，8·00 (1H， d，J=4.1 Hz)，7·82 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.25 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6.73 (1H，d，J=5.3 Hz), 5.07 (1H，t，J=3.5 Hz)，4.35 (1H，m)，3.97 (1H，m)，3.86-3.46 15 (3H，m)，3.03 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.80 (3H，d，J=4.5 Hz)， 2·1(Μ·80 (2H，m)，1.27 (3H，t，J=7.6 Hz)。 C24H23N305S · 0·5 H20經分析計算為：碳：60.74，氫: 5.10,氮：8.86,硫；6.76。測得··碳：60.79,氫：5.24,氮：8.61， 硫；6.69。 20第96例：2-乙基-6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻 吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺 200404070
以上述之一方式，藉由7_氣_2屮幻-2_甲氧基甲基吡咯 烧小羰基]嘍吩並[3,2_b]吡啶2a與6-羥基-2-乙基苯並呋喃 -3-羧酸甲基醯胺14c及碳酸絶之反應製備該物質。iHNMR 5 (DMSO-d6) 5 8.57 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·03 (1H，s)，8·01 (1H， m)，7.83 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.67 (1H，d，J=2.1 Hz)，7.25 (1H， dd，J=8.7、2.1 Hz)，6.73 (1H，d，J=5.5 Hz)，4.31 (1H，m)， 3.92-3.77 (2H，m)，3·58-3·45 (2H，m)，3.27 (3H，s)，3.04 (2H， q，J=7.5 Hz)，2.82 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.06-1.85 (4H，m)，1.26 10 (3H，t，J=7.5 Hz)。 C26H27N305S · 0·1 H20 · 0.2 MTBE經分析計算為：碳: 62.34，氫：5.89，氮：8·08，硫：6_16。測得：破：62.38，氫: 5.86，氮：7.97，硫·· 6.15。 第97例：2-乙基-6-(2-[(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩 15 並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自2-乙基-6-[2_(3-羥基“比咯烷小黢基)_σ塞吩並[3,2_b]吡啶-7-基 196 200404070
氧]-苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺96製備該物質。iH NMR (DMSO-d6) (5 8.56 (1H，d，1=5.3 Hz) ’ 8·01 (2H，m)，7 82 (1H d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，s)，7.25 (1H，dd，J=8.3、2.0 Hz)， 6.73 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·82 (1H，m)，4.20 (1H，ιη)，3·92-3 47 5 (4H，m)，3.04 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·81 (3H，d，χ5 Hz)， 2.08-1.83 (4H，m)，1.26 (3H，t，J=7.6 Hz)。 C25H25N305S · 1 H20經分析計算為：碳：60.35，氫:
5·47，氮·· 8·45，硫；6.44。測得··碳：60.59，氫：5.47，氮：8.28， 硫；6.20。 10 第98例：6-[2-(氮環丁二烯-1-羰基)_嘍吩並[3,2-1)]吡唆-7-基 氧]-2-乙基-苯並呋喃-3-羧酸曱基醯胺
以前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶25a與6-羥基-2-乙基苯並呋喃-3-羧酸 15 甲基醯胺14c及碳酸鉋之反應製備該物質。1H NMR (DMSO-d6) 5 8·56 (1Η，d，J=5.6 Hz)，7·99 (1Η，m)，7·89 (1Η， s)，7·82 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·67 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·25 (1H， dd，J=8.6、2.3 Hz)，6·72 (1H，d，J=5.3 Hz)，4·62 (2H，t，J=7.8 Ηζ)，4·11 (2H，t，J=7.8 Ηζ)，3·04 (2H，q，J=7.6 Ηζ)，2·81 (3H， 20 d，J=4.6 Hz)，2.35 (2H，p，J=7.7 Hz)，1.26 (3H，t，J=7.6 Hz)。 C23H21N304S · 0.3 H20經分析計算為：碳：62.65，氫: 4.94,氮：9·53，硫：7.27。測得：碳：62.66,氫：4.84,氮：9.47 ’ 197 200404070 第99例：6-[σ塞吩並(3,2-b户比淀-7-基氧]-2-甲基-苯並吱喃-3-羧酸甲基醯胺
5 以前述第1例之一方式，藉由7-氣嚷吩並[3,2七]吨啶與
6-羥基-2·甲基苯並呋喃-3-羧酸甲基醯胺12c及碳酸铯之反 應製備該物質。1HNMR(CD3CN)68.48 (1H，d，J=5.3 Hz)， 7·91 (1H, d，J=5.6 Hz)，7.84 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.53 (1H，d， J=5.6 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.20 (1H，dd，J=8.6、2.0 10 Hz)，6·62 (1H，d，J=5.3 Hz)，6.60 (1H，bm)，2.91 (3H，d， J=4.6 Hz)，2.66 (3H，s)。 第100(a)例：甲基2-甲基-6-[噻吩並(3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並 吱喃-3-叛酸酯
15 以上述之一方式，藉由7-氯嗔吩並[3,2-bp比啶與甲基6_ 經基-2-甲基苯並吱喃-3-魏酸醋89c及碳酸鉋之反應製備該 物質。4 NMR (CDC13) ά 8.48 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.99 (1H，d， J=8.3 Hz)，7·74 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.56 (1H，d，J=5.3 Hz)， 7.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·16 (1H，dd，J=8.6、2.3 Hz)，6.53 20 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.96 (3H，s)，2·79 (3H，s)。 198 200404070 第100例：2-甲基-6-[噻吩並(3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3- 羧酸
以前述第89e例之一方式，自甲基2-甲基-6-[噻吩並 5 (3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸酯100a製備該物質。1H NMR (DMSO-d6)(5 8.50 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·15 (1H，d， J=5.5 Hz)，7·97 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.69 (1H，d，J=2.1 Hz)， 7·59 (1H，d，J=5.5 Hz)，7.26 (1H，dd，J=8.5、2.1 Hz)，6.64 (1H，d，J=5.5 Hz)，2.74 (3H，s)。 10 第101例：2-甲基_6-[噻吩並(3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3- 碳酸氯
在2-甲基-6-[噻吩並(3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧 酸100(800毫克，2.33毫莫耳)於三氯曱烷(20毫升）中之經攪 15 拌的一懸浮液中，添加亞硫醯二氯(850微升，11.6毫莫耳) 與一催化量的DMF。該反應於50°C攪拌3小時，然後在減壓 下除去揮發性物質。以MTBE研製該粗製的殘餘物，而得淡 黃色固體形式的醯基氯。1HNMR(DMSO-d6)5 8.81 (1H，d， J=6.6 Hz)，8.57 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·03 (1H，d，J=8.6 Hz)， 20 7·86 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·82 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·39 (1H，dd， 200404070 J=8.6、2.0 Hz)，7·06 (1H，d，J=6.3 Hz)，2.76 (3H，s)。 第102例：2-甲基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧）苯並呋喃-3-羧酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)醯胺
5 將2-甲基-6-[噻吩並(3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧 酸100(700毫克，0.215毫莫耳）、6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺(77 毫克，〇·43毫莫耳）、HATU(163毫克，0.43毫莫耳)及二異丙 基乙基胺(75微升，0.43毫莫耳）之一溶液，在DMF(2毫升) 中及於環境溫度攪拌17小時。然後將該混合物逐滴添加至 10 冷的碳酸氫鈉水溶液中，產生沈澱物，及過濾收集之。在
以位於乙酸乙酯與二氣曱烷的1 : 1混合物中的0-5%甲醇梯 度作為洗提液之矽膠上，純化該物質，而得77毫克（17%) 之淡紫色固體物。1H NMR (CD3CN)(58.50 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·37 (1H，d，J=2.5 Hz)，8·29 (1H，s)，7.92-7.88 (3H， 15 m)，7.54 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.45 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.23 (1H， dd，J=8.6、2.0 Ηζ)，6·78 (1H，d，J=9.1 Ηζ)，6·64 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.76 (4H，t, J=4.9 Hz)，3.44 (4H，t，J=4.9 Hz)，2·72 (3H， s) o C26H26N4O4S經分析計鼻為·碳：64.18 ’氮：4.56 ’氮: 20 11.52，硫：6.59。測得：碳：64.42，氫·· 4·77，氮·· 11.32，硫: 200 200404070 6.50。 第103例·· 2-甲基-6-[嘍吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸(2-嗎啉-4_基-乙基)醯胺
5 以前述第102例之一類似方式，自2-甲基-6-[噻吩並 (3,2_b)吡啶_7_基氧]苯並呋喃冬羧酸1〇〇與2_(嗎啉_4_基）乙 基胺製備該物質。1H NMR (CD3CN)58.50 (1H，d，J=5.3
Hz) ’ 7·92 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·89 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.54 (1H， d，J=5.6 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·23 (1H，dd，J=8.6、 10 2·3 Hz)，6·83 (1H，m)，6·63 (1H，d，J=5.6 Hz)，3_65 (4H，t， J=4.6 Hz) ’ 3·51 (2H，q，J=6.1 Hz)，2.69 (3H，s)，2·59 (2H，t， J=6.1 Hz)，2.50 (4H，m)。 C23H23N304S · 1·4 Η20· 〇·〇5 CH2C12經分析計算為：碳: 59·28 ’ 氫：5·59 ’ 氮：9·00 ’ 硫：6.87。測得：碳：59.18，氫: 15 5·23，氮：8.99，硫：6.74。 第104例：2-甲基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧）苯並呋喃-3-緩酸[2_(6_氟嗓_3_基)-乙基]-醯胺
以前述第102例之一類似方式，自2-甲基-6_[噻吩並 20 (3,2_b)吡啶_7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸1〇〇與2-(6-氟-1H-, 口朶 201 200404070 -3-基）乙基胺製備該物質。4 NMR (CD3CN)5 8.48 (1H，d， J=5.6 Hz)，7·91 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.63-7.59 (2H，m)，7·54 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·38 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.17 (1H，d，J=2.3 Hz)，7_14 (1H，d，J=2.3 Ηζ)，7·11 (1H，d，J=2.3 Ηζ)，6·85 (1H， 5 m)，6·65 (1H，bm)，6·61 (1H，d，J=5.6 Hz)，3.69 (2H，q，J=7.1
Hz)，3.06 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·57 (3H，s)。
C27H2〇N303SF · 0.7 H20經分析計算為：碳：65.10，氫: 4.33，氮：8.44,硫：6.44。測得：碳：65.04,氫：4.42,氮：8·34， 硫：6.40。 10第1〇5例：2-甲基-6-卜塞吩並(3,2_b)吡啶_7_基氧]苯並呋喃·3· 羧酸丁基醯胺
<4 以前述第102例之一類似方式，自2-甲基-6-[σ塞吩並 (3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸1〇〇與丁基胺製備該物 15 質。1H NMR (CD3CN) 5 8.48 (1H，d，J=5.3 Ηζ)，7·91 (1H，d， J=5.6 Hz)，7.81 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·53 (1H，d，J=5.6 Hz)， 7.41 (1H，d，J=2_3 Hz)，7.20 (1H，dd，J=8.6、2.3 Hz)，6.62 (1H，d，J=5.3 Hz)，6·62 (1H，bm)，3.40 (2H，q，J=6.9 Hz) ,2.65 (3H，s)，1 ·60 (2H，m)，1.42 (2H，m)，0.97 (3H，t，J=7.31 Hz)。 20第106例：2_甲基_6十塞吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃 -3-羧酸Ο苯基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-醯胺 202 200404070
以前述第102例之一類似方式，自2_甲基-6_[噻吩並 (3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃_3_羧酸1〇〇與5_苯基-[1，3,4]噻 二唑-2-基胺製備該物質。1H NMR (CD3CN/CD3OD；)(58e45 5 (1H，d，J=5·6 Hz)，8·0〇-7·95 (4H，m)，7.52-7.50 (4H，m)， 7·48 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·25 (1H，dd，J=8.6、2.3 Hz)，6·66 (1H，d，J=5.3 Hz)，2·76 (3H，s)。 第l〇7例·· 2-甲基_6_[嘴吩並(3,2_b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸2-[(4-吡啶基)-甲基]醯胺
以前述第102例之一類似方式，自2-甲基-6-[σ塞吩並 (3,2-b)a比啶-7-基氧]苯並呋喃-3-羧酸1〇〇與4-(胺基曱基）吡 啶製備該物質。1H NMR (DMSO-d6)c58.68 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·53 (2H，d，J=5.3 Hz)，8·50 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·15 (1H， 15 d，J=5.3 Hz)，7.88 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.68 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·60 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.36 (2H，d，J=5.6 Hz)，7.27 (1H， dd，J=8.6、2.3 Hz)，6·62 (1H，d，J=5.3 Hz)，4·53 (2H，d，J=6.1 Hz)，2.67 (3H，s)。 C23H17N3O3S · 0.4 H2O經分析計算為：碳：65.36，氫： 203 ζυυ4〇4〇7〇 4·25，氮·· 9.94，硫：7.59。測得：碳：65.33，氫：4.21，氮：9·92， 硫：7·49。 第108例：2-甲基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-笨並呋喃 -3-緩酸[2-(4-胺續酿基-苯基)_乙基]_醯胺
so2nh2 5 的
將2-甲基-6-[噻吩並(3,2_b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃碳 驢氯101(100毫克，〇·29毫莫耳）於DMF(1毫升）中之—懸浮 液，逐滴添加至2-(4-胺磺醯基-苯基)-乙基胺（116毫克，〇 58 毫莫耳）、三乙基胺(8〇微升，〇·58毫莫耳）及二曱基胺基〇比 10 啶(5毫克)於DMF(2毫升）中之一溶液中。所得的黃色溶液於 5〇°C攪拌2小時，然後添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。過 濾收集所產生的沈澱物，以水清洗及加以風乾。以乙酸乙 酯萃取濾液二次。以1N氫氧化鈉清洗萃取物，然後與先前 的固體物混合，以硫酸鎂乾燥，及濃縮至乾。殘餘物依序 15 以MTBE與乙酸乙酯研製，而得49毫克(33%)之一灰白色固 體物。4 NMR (CD3CN) 5 8·48 (1H，d，J=5.3 Hz)，7.91 (1H， d，J=5.6 Hz)，7.81 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·64 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·54 (1H，d，J=5.3 Ηζ)，7·48 (1H，d，J=8.3 Ηζ)，7·39 (1H， d，J=2.0 Hz)，7.16 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，6·68 (1H，bm)， 2〇 6·62 (1H，d，J=5.6 Hz)，5.62 (2H，bs)，3·69 (2H，q，J=6.8
Hz)，3.04 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·57 (3H，s)。 C25H21N305S2 · 0.9 H20 · 0.4乙酸乙酯經分析計算為： 204 200404070 碳：57·15 ’ 氫：4·69 ’ 氣：7.52，硫：ΐι·47。測得：碳：57.15， 氫：4.42，氮：7.60，硫：11.55。 第109例：2-曱基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃 -3-羧酸（異丙氧基-乙基)-醯胺 〇
Vnh 〇J〇V^ 5 的
以前述第108例之一類似方式，自2_甲基-6-[嚷吩並 (3，2-b)%b啶_7_基氧]苯並呋喃_3-碳醯氣丨〇丨與2_(異丙氧基） 乙基胺製備該物質。4 NMR (CD3CN) (5 8·49 (1H，d，J=5.6
Ηζ)，7·91 (1H，d，J=5.6 Ηζ)，7·82 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·54 (1H， 10 d，J=5.6 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.20 (1H，dd，J=8.6、 2.3 Ηζ)’6·67 (1H，bm)，6.63 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.8-3.51 (5H， m) ’ 2·66 (3H，s)，1.15 (6H，d，J=6.1 Hz)。C22H22N204S經分 析計算為：碳：64.37，氫：5.40，氮：6.82，硫：7.81。測得： 碳：64.35 ’ 氫：5.51，氮：6.76，硫：7.74。 15第例· 甲基-6-(σ塞吩並[3,2-bp比唆-7-基氧)-苯並σ夫喃 -3-叛酸[2-(1-甲基-σ比洛烧_2_基)_乙基卜醯胺
以前述第108例之一類似方式，自2-甲基-6-[噻吩並 (3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-碳醯氯1〇1與2-(1-甲基吡咯 20烷-2-基）乙基胺製備該物質。iHNMRCCDsCN；^ 8.49 (1H，d， 205 200404070 =8.3 Hz)， J=5.6 Hz)，7.91 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·85 (1H，d， 7·61 (1H，bm)，7·53 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.40 (1H d 卜2 〇 , 7 ?Π ΠΗ HH T=8 63 ΡΤτΛ ， 6 ^
1.87-1.66 (5H，m)。 C24H25N3〇3S · 0.5 H20經分析計算為：碳：，氮· 5.90,氮：9.45,硫：7.2卜測得：碳：64.73,氫：5.94 ,氮：9 41， 10 硫：6.98。 第111例：2-甲基_6-(嚷吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)_笨並吱喃_3_ 羧酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺
以前述第108例之一類似方式，自2-甲基-6-卜塞吩並 15 比°定-7_基氧]苯並咬哺_3_碳酸氣1〇1與(5-甲基比 唑_3_基）胺製備該物質。1H NMR (DMSO-d6)512.09 (1H， bs)，10.45 (1H，s)，8·50 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.14 (1H，d，J=5.6 Ηζ)，7·77 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·65 (1H，d，J=2.3 Ηζ)，7·59 (1H， d，J=5.3 Hz)，7.24 (1H，dd，J=8.3、2.0 Hz)，6·64 (1H，d，J=5.6 20 Hz)，6·39 (1H，bs)，2·64 (3H，s)，2·23 (3H，s)。 第112例：2-甲基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃 206 200404070 -3 -叛S文(3-嗎琳-4-基丙基)-g藍胺
以前述第108例之一類似方式，自2-甲基_6_[噻吩並 (3,2-吵比咬_7-基氧]苯並呋喃-3-碳醯氣1〇1與3_(嗎啉-4-基) 5 丙基胺製備該物質。lH NMR (DMSO-d6) 5 8·50 (1H，d， J=5.6 Hz)，8.14 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.07 (1H，bm)，7·80 (1H， d，J=8.6 Hz)，7.64 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.59 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·24 (1H，dd，J=8.3、2.0 Hz)，6.61 (1H，d，J=5.6 Hz)， 3·56 (4H，bm)，3·35·3·27 (4H，m)，2·63 (3H，s)，2·36 (4H， 10 bm)，1.73 (2H，bm)。 第113例：2-曱基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並呋喃 -3-羧酸（1H-吲哚·5-基)-醯胺
以前述第108例之一類似方式，自2-甲基-6-[噻吩並 15 (3,2-b)吡啶-7-基氧]苯並呋喃-3-碳醯氣101與5-胺基吲嗓製 備該物質。1H NMR (DMSO-d6)5 11.04 (1H，s)，9·96 (1H， s)，8·52 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·15 (1H，d，J=5.3 Hz)，7·97 (1H， s)，7.83 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·69 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.60 (1H， d，J=5.6 Hz)，7.36 (2H，s)，7.33 (1H，t，J=2.8 Hz)，7.27 (1H， 207 200404070 dd，J=8.6、2.3 Hz)，6·64 (1H，d，J=5.3 Hz)，6.41 (1H，t，J=2.5
Hz)，2.69 (3H，s) 〇 第114(a)例：2-(羥基甲基>7_氣噻吩並[3,2_b]吡啶
將7_氣塞吩並(3,2七风啶羧酸鋰鹽(2·〇克，91毫莫 耳）溶於DMF(10毫升）與氯仿（50毫升）之一溶液中。以亞硫 醯二氯(2.0毫升，27.3毫莫耳）處理該羧酸鹽，及進行迴流i 小時。將所產生的醯基氣冷卻至室溫，及逐滴添加至氫化 鈉（〇·7克，18.2毫莫耳)於DMF(10毫升）中之〇叱溶液中。以 1〇 2小時的時間讓溫度回升至室溫，以濃鹽酸將反應驟冷。以 氫氧化鈉將反應混合物中和，及#MTBE、鹽水與硫酸鎂進 行處理。以MTBE研製粗製的產物，而得米黃色固體形式的 標題化合物(0.7克，40%)。iH NMR (DMSO-d6，400 MHz) 5 8·58 (1H，d，J-5.1 Hz)，7·51 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.47 (1H， 15 s)，5.94 (1H，t，J=5.8 Hz)，4.84-4.82 (2H，m) ; MS m/z 200 (M+H)+ 〇 第114(b)例：7-氣-2-[2-(吡咯烷-l-基）乙氧基甲基]噻吩並 [3,2-b]。比唆
將2-(羥基甲基)_7·氣噻吩並[3,2-b]吡啶114a(0.35克， 1.8毫莫耳）、2_(2_氯-乙基)吡咯烷鹽酸鹽(31克，18毫莫耳）、 溴化苄基三乙基銨(0.2克，〇.7毫莫耳)及19]^1氫氧化鈉（10毫 200404070 升)於甲苯（10毫升）中之一混合物，進行迴流3小時。以50% 飽和的碳酸氫鈉水溶液緩衝該反應混合物，及以乙酸乙 酯、鹽水與硫酸鎂進行處理。在使用2-7%甲醇-氯仿與0·1% 氫氧化敍之矽膠（1〇〇克）上，純化該粗製產物，而得琥珀色 5油形式的標題化合物(〇·38克，62%)。bNMR^DMSO-A， 400 MHz) 5 8.62 (1H，d，J=5.0 Hz)，7·58 (1H，s)，7·54 (1H，d， J=5.1 Hz)，4·86 (2H，s)，3·62 (2H，t，J=6.0 Hz)，2·64 (2H，t， J=5.8 Hz)，2·49_2·47 (4H，m)，1.67-1.63 (4H，m); MS m/z 297 (M+H)+ 〇 10第114例：2-甲基-6-(2-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基甲基]噻吩並 [3,2-吵比咬-7-基氧）苯並[13]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由孓氣_2_(2_(吡咯烷 基乙氧基甲基)嘍吩並[3,2-b]咣啶11牝(150毫克，〇·51毫莫耳）、 15 6 &基甲基·本並[b]°塞吩-3-鼓酸甲基醯胺id(123毫克，0.56 笔莫耳)及碳酸铯(W毫克，I%毫莫耳)之反應製備該物質， 而知一米黃色固體物(0·1 克，41%)。W-NMR (DMSO-d6，400
Hz) (5 8·48 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·28 (1H，q, J=4.5 Hz)，7·92 (1H， d’ J 2.3 Hz) ’ 7.84 (1H，d，J=8.9 Hz)，7.51 (1H, s)，7.30 (1H， 20 dd, J 2·3、8·9 Hz) ’ 6·63 (1H，d，J=5.6 Hz)，4·82 (2H，s)， 3·6〇 (2H，t，J=6.0 Hz)，2·82 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.64-2.60 (5H， )2·47 (4H，bs)，1.66-1.63 (4H，m) ; MS m/z 482 (M+H)+。 209 200404070 C25H27N303S2 · 0·3 H20經分析計算為：碳：61·65，氫·· 5.71，氮：8.63，硫：13.17。測得：碳：61.55，氫：5.71，氮: 8.47，硫：12.97 ° 第115(a)例：7-氣-2十比咯烧-1-基曱基)嚷吩並[3,2-b]喻啶 5
2-(羥基甲基)-7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶114a(100毫克，0.5 毫莫耳)於二氯乙烷中之一溶液，以三乙基胺(〇.〇8毫升，0.55 毫莫耳)與甲磺醯氣(0.04毫升，0.55毫莫耳)加以處理。將透 明的溶液攪拌30分鐘，及以吡咯烷(0.12毫升，1.5毫莫耳) 10 處理之。1小時之後，將反應混合物倒入5%碳酸氫鈉中， 及以二氣甲烷、鹽水與硫酸鎂進行處理。在使用2%曱醇-氯仿與〇·1%氫氧化銨之矽膠（1毫米板)上，純化該粗製產物 (167毫克的綠色油），而得澄清的油形式之標題化合物（71 毫克，56%)。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 8.58 (1Η，d， 15 J=5.1 Hz)，7.51-7.49 (2H，m)，3.96 (2H，s)，2.56 (4H，bs)， 1.75-1.72 (4H，m) ; MS m/z 253 (M+H)+。 第115例：2-甲基-6-(2-[吡咯烷-1-基甲基]噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基氧）苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
20 以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(吡咯烷-1- 基甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶115a、6-羥基-2-甲基-苯並[b]噻吩 210 200404070 -3_羧酸甲基醯胺Id及碳酸鉋之反應製備該物質。1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz) 5 8.44 (1H，d，J=5.3 Hz)，8·27 (1H，q， J=4.6 Hz)，7.91 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·83 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7·43 (1H，s)，7.28 (1H，dd，J=2.3、8.6 Hz)，6.60 (1H，d，J=5.6 5 Hz)，3.93 (2H，s)，2·82 (3H，d，J=4.8 Hz)，2.60 (3H，s)，2.54 (4H，bs)，1·72 (4H，s) ; MS m/z 438 (M+H)+。 C23H23N302S2經分析計算為：碳：63.13，氫：5.30，氮: 9·60，硫：14.66。測得：碳：62.75，氫：5.38，氮：9.35，硫: 14.39。 10 第116例：6-(2-[二曱基胺基甲基]噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 氧)-2-甲基-苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-(二甲基胺 基甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶、6-羥基-2-甲基·苯並[b]噻吩-3-15 羧酸甲基醯胺Id及碳酸铯之反應製備該物質。1H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 8.45 (1H，d，J=5.3 Hz)，8.27 (1H，q， J=4.5 Hz)，7·92 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·83 (1H，d，J=8.8 Hz)， 7.44 (1H，s)，7·28 (1H，dd，J=2.3、8.9 Hz)，6·62 (1H，d，J=5.3 Hz)，3.75 (2H，bs)，2·82 (3H，d，J=4.5 Hz)，2·60 (3H，s)， 20 2·24 (6H，s) ; MS m/z 412 (M+H)+。 C21H21N3O2S2 · 0.3 Η20經分析計算為：碳：60.49，氫: 5.22，氮：10.08，硫：15.38。測得：碳：60.47，氫：5_01，氮: 200404070 9.76，硫：15.09。 第117(a)例：甲基2-甲基-6-{[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩 並[3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸酯
5 以類似於前述第1例之一方式，藉由甲基6-羥基-2-甲基
苯並[b]嘍吩-3-羧酸酯lla(200毫克，0.90毫莫耳）與7-氯 _2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）噻吩並[3,2-b]吡啶le(188毫克， 〇·75毫莫耳)及碳酸鉋（1.22克，3.75毫莫耳)之反應製備該物 質，而得一黃色固體物（200毫克，51%)。iH-NMR 10 (DMSO-d6，300 MHz) (5 8.52 (1H，d，J=5.46 Hz)，8.38 (1H，d， J=9.04 Hz)，8·02 (1H，d，J=2.26 Hz)，7·89 (1H，s)，7.40 (2H， s)，7.02 (1H，s)，6.73 (1H，d，J=5.46 Hz)，3.98 (3H，s)，3.91 (3H，s)，2·82 (3H，s)。
第117(b)例：2-甲基-6-{[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基）噻吩並 15 [3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸
以前述第11c例之一方式，藉由甲基2-甲基-6-{[2-(1·甲 基-1Η-咪唑-2-基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩 -3-羧酸酯117a(200毫克，0.46毫莫耳)與氫氧化鋰一水合物 20 (192毫克，4.6毫莫耳)之反應製備該物質，而得一黃色固體 212 200404070 物（165毫克，85%)。h-NNIR (DMSO-d6，300 MHz)5 8.57 (1H，d，J=5.46 Hz)，8·45 (1H，d，J=8.85 Hz)，8.00 (2H，s)， 7·53 (1H，s)，7.40 (1H，dd，J=2.35、8.95 Hz)，7·22 (1H，s)， 6.79 (1H，d，J=5.46 Hz)，4·00 (3H，s)，2·82 (3H，s)。 第117例：2-甲基-6-{[2_〇甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩並P，2-b] σ比啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺
在0°C，在2-甲基_6-{〇(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嚷吩並 [3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩冬羧酸117b(75毫克，0.18 10毫莫耳)於DMF(1.5毫升）中之一溶液中，添加厦，二異丙基 乙基胺(68微升，〇·39毫莫耳）與HBTU(1〇〇毫克，0.27毫莫 耳）。該反應混合物於〇°C攪拌30分鐘，然後回溫至室溫及 攪拌18小時。將該混合物倒入水(25毫升）中，及藉由真空過 濾作用收集沈澱物。以二氣甲烷（10毫升)與甲醇（10毫升)之 15 混合物萃取濾紙。將溶液濃縮，粗製混合物藉由矽膠層析 法(0.5°/。曱醇/乙酸乙酯）加以純化，而得一淡黃色固體物（58 毫克，71%)。W-NMR (DMSO-d6，300 MHz)占 8.52 (1H，d， J=5.46 Hz)，8·46 (1H，d，J=4.33 Hz)，7.95 (1H，d，J=2.26 Hz)，7·88 (1H，s)，7.80 (1H，d，J=8.67 Hz)，7.40 (1H，s)， 20 7.32 (1H，dd，J=2.26、8.85 Hz)，7·02 (1H，s)，6·70 (1H，d， J=5.46 Hz)，3.98 (3H，s)，2.90 (1H，m)，2·57 (3H，s)，0.73 (2H，m)，0.57 (2H，m)。 213 200404070 C24H2〇N402S2經分析計算為：碳：62.59，氫·· 4.38，氮: 12.17，硫：13.92。測得：碳：62.04，氫：4.22，氮：11.91， 硫：13.49。 第118例：2-甲基-6-{[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b] 5 吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸3-羥基丙基醯胺
以前述第117例之一方式，藉由2-甲基-6-{[2-(l-甲基 -1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸117b(85毫克，0.20毫莫耳）與3-胺基-1-丙醇(46微升， 10 〇·44毫莫耳）、二異丙基乙基胺(77微升，0.30毫莫耳） 及HBTU(115毫克，0.303毫莫耳)之反應，製備該物質。藉 由矽膠層析法（10 : 30 : 60%之甲醇/二氣甲烷/乙酸乙酯）純 化該粗製物質，而得一黃色固體物(57毫克，59%)。^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.52 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.37 (1H，t， 15 J=5.56 Hz)，7·95 (1H，d，J=2.26 Hz)，7·88 (1H，s)，7·82 (1H， d，J=8.85 Hz)，7.40 (1H，s)，7.33 (1H，dd，J=2.35、8.76 Hz)， 7.02 (1H，d，J=0.94 Hz)，6.70 (1H，d，J=5.46 Hz)，4.51 (1H， d，J=5.09 Ηζ)，3·98 (3H，s)，3.50 (2H，q，J=6.22 Ηζ)，3·35 (2H， m)，2.60 (3H，s)，1·71 (2H, m)。 20 C24H22N4O3S2經分析計鼻為·碳：60.23 ’ 氣：4.63 ’ 氣： 11.71，硫：13.40。測得：碳：59.01，氫：4.70，氮：11.13， 硫：12.89。 214 200404070 第119例·· 2-甲基-6-{[2-(l-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸(環丙基甲基）醯胺
以類似於前述第117例之一方式，藉由2-甲基-6-{[2-(l-5 甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻
吩-3-羧酸117b(70毫克，0.166毫莫耳）、（胺基甲基)環丙烷(43 微升，0.50毫莫耳）、二異丙基乙基胺(58微升，0.33毫 莫耳)及HBTU(94毫克，0.25毫莫耳)之反應製備該物質，而 得一淡黃色固體物（64毫克，53%)。iH-NMR (DMSO-d6，300 10 ΜΗζ)δ 8.61 (1H，d，J=5.46 Hz)，8.49 (1H，t，J=5.65 Hz)， 8.07 (1H，s)，7.99 (1H，d，J=2.26 Hz)，7.85 (1H，d，J=8.67 Hz)，7.63 (1H，s)，7·37 (1H，s)，7.36 (1H，dd，J=2.4、8.67 Hz)，6.81 (1H，d，J=5.65 Hz)，4.01 (1H，s)，3.20 (2H，t， J=6.31 Hz)，2.62 (3H，s)，1.08 (1H，m)，0·47 (2H，m)，0.27 15 (2H，m)。 C25H22N402S2· 2 (CF2C02H)經分析計算為：碳：49.57， 氫：3.44，氮：7·97，硫：9.13。測得：碳：48.25，氫：3.48， 氮：7.64，硫：8.77。 第120例：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻 20 吩並[3，2-b] 0比唆-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]ϋ塞吩-3-竣酸ί哀丙 基醯胺 215 200404070
以前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-{[(2S)-2-(甲氧基甲 基)-吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶2a(124毫克，0.40 毫莫耳）與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺 5 8c(119毫克，0.48毫莫耳)及碳酸鉋(391毫克，1.2毫莫耳)之 反應製備該物質，而得一黃色固體物（146毫克，70%)。 iH-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8.58 (1H，d，J=5.27 Hz)， 8.46 (1H，d，J=4.33 Hz)，8.03 (1H，s)，7·96 (1H，d，J=2.26 Hz)，7.80 (1H，d，J=8.67 Hz)，7·32 (1H，dd，J=2.17、8.76 10 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.27 Hz)，4.30 (1H，m)，3·84 (2H，m)， 3.51 (1H，m)，3·42 (1H，m)，3.27 (3H，s)，2.89 (1H，m)，2.57 (3H，s)，2.09-1.81 (4H，m)，0.72 (2H，m)，0.59 (2H，m)。 C27H27N304S2經分析計算為··碳·· 62.17，氫·· 5.22，氮: 8.06，硫：12.19。測得：碳：60.94，氫：5.34，氮：7.71，硫: 15 11.7卜 第121例：6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺
216 200404070
以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(2R)-3-羥基吡咯 烷-1-基羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4a(113毫克，0.40毫莫耳)與 6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺8c(l 19毫克， 0.48毫莫耳）及碳酸铯(391毫克，1.2毫莫耳)之反應製備該物 5 質，而得一黃色固體物（130毫克，66%)。W-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.58 (1H，d，J=5.46 Hz)，8·46 (1H，d， J=4.33 Hz)，8.06、8·00 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.26 Hz)， 7.80 (1H，d，J=8.85 Hz)，7.33 (1H，dd，J=2.35、8.76 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.27 Hz)，5.07 (1H，m)，4·38、4·33 (1H，br s)， 10 4.02-3.92 (2H，m)，3.67-3.44 (2H，m)，2.93-2.87 (1H，m)， 2.57 (3H，s)，2.08-1.79 (2H，m)，0.76-0.70 (2H，m)，0.60-0.55 (2H，m) 〇 C25H23N304S經分析計算為：碳：60.83，氫：4.70，氮·· 8.51，硫：12.99。測得：碳：57.46，氫：4·80，氮：7.81，硫: 15 13.85 。
第122(a)例：甲基6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷小基]羰 基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3_羧酸酯
以類似於前述第1例之一方式，藉由甲基6-羥基-2-甲基 20 苯並[b]噻吩-3-羧酸酯lla(85.8毫克，0.386毫莫耳）與7-氯 -2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)_吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b] 217 200404070 吡啶2a(100毫克，0.322毫莫耳)及碳酸鉋(524毫克，1.61毫 莫耳）之反應製備該物質，而得一褐色固體物（64毫克， 40%)。b-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 6 8·70 (1H，d，J=4.90 Hz)，8·51 (1H，d，J=9.04 Hz)，8.15 (1H，s)，8.14 (1H，s)， 5 7·54 (1H，dd，J=2.17、8.95 Hz)，6.91 (1H，d，J=5.46 Hz)，
4.47-4.38 (1H，m)，4.07-3.90 (2H，m)，4·03 (3H，s)，3.72-3.50 (2H，m)，3·42、3·39 (3H，s)，2.94 (3H，s)，2.21-1.93 (4H，m)。 第122(b)例：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基曱基)吡咯烷_1-基]羰基} 噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸
以前述第11c例之一方式，藉由甲基6-[(2-{[(2S)-2-(甲 氧基甲基）吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基） 氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯122a(63毫克，0.13毫莫耳) 與氫氧化鋰一水合物（54毫克，13毫莫耳）之反應製備該物 15 質，而得一白色固體物(46毫克，TSo/cO^H-NMRpMSO-dr 300 ΜΗζ)(?8·58 (1H，d，J=5.46 Hz)，8·44 (1H，d，J=8.85 Hz)，8.03 (1H，s)，8.00 (1H，d，J=2.26 Hz)，7.38 (1H，dd， J=2.45、9.04 Hz)，6.78 (1H，d，J=5.84 Hz)，4.35-4.25 (1H， m)，3.93-3.76 (2H，m)，3.59-3.50 (2H，m)，3.27、3.15 (3H， 20 s)，2.81 (3H，s)，2.94 (3H，s)，2.11-1.83 (4H，m)。 第122例：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻 218 200404070 吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸3-羥基 丙基醯胺
以前述第117例之一方式，藉由6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基 5 甲基）吡咯烷_1_基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲 基苯並[b]噻吩_3_羧酸122b(45毫克，0.093毫莫耳)與3-胺基 -1-丙醇(21微升，0.28毫莫耳）、HBTU(53毫克，0.14毫莫耳) 及二異丙基乙基胺（36微升，0.21毫莫耳）之反應製備該物 質，而得一黃色固體物(44毫克，88%)。b-NMR (DMSO-d6， 10 300 ΜΗζ)ά 8.58 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.36 (1H，t, J=5.46
Hz)，8.03 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.26 Hz)，7.82 (1H，d， J=8.85 Hz)，7.33 (1H，dd，J=1.70、8.67 Hz)，6.75 (1H，d， J=5.27 Hz)，4.51 (1H，t，J=5.18 Hz)，4.30 (1H，m)，3·85 (2H， m)，3·37 (2H，m)，3·27 (3H，s)，2.60 (3H，s)，2.09-1.83 (4H， 15 m)，1·71 (2H，m)。 C27H29N3〇5S2、_l分析計鼻為：碳：60.09 ’ 氮：5.42 ’ 氮： 7.79，硫：11.88。測得：碳：57.22，氫：5.72，氮：7.22，硫: 11.16。 第123(a)例：甲基6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基} 20 噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯 219 200404070
以類似於前述第1例之一方式，藉由甲基6-羥基-2-甲基 苯並[b]噻吩-3-羧酸酯lla(267毫克，1.20毫莫耳）與7_氣 -2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1 -基]羰基}噻吩並[3，2-b]吡啶 5 4b(297毫克，1.00毫莫耳）及碳酸铯(977毫克，3.00毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一褐色固體物(480毫克，1〇〇°/〇)。 h-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8·58 (1H，d，J=5.46 Hz)， 8.39 (1H，d，J=8.85 Hz)，8.07 (1H，s)，8.02 (1H，d，J=2.26 Hz)，7·42 (1H，dd，J=2.35、8.95 Hz)，6.79 (1H，d，J=5.46 10 Hz)，4.12-3.80 (3H，m)，3.91 (3H，s)，3.68-3.42 (2H，m)， 3·27、3·24 (3H，s)，2.82 (3H，s)，2·17-1·92 (2H，m)。 第123(b)例：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-l-基]羰基}噻吩 並[3,2-b]^ba定-7-基)氧]-2_甲基苯並[bp塞吩-3-叛酸
15 以類似於前述第11c例之一方式，藉由甲基 6- [(2- {[(3 R)-3 _甲氧基处σ各院-1 -基]緣基}嗔吩並[3，2_b]外匕ϋ定 -7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯123a(483毫克，1.00 毫莫耳)與氫氧化鋰一水合物(420毫克，10·0毫莫耳)之反應 220 200404070 製備該物質。以10%甲醇/二氣甲烷將粗製的物質沖洗通過 一矽膠塞，所得的產物混合物未經進一步的純化作用即用 於下一反應中。 第123例：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 5 [3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸2-羥基乙基 醯胺
以類似於前述第117例之一方式，藉由6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲 10 基苯並[b]噻吩-3·羧酸123b(130毫克，0.278毫莫耳）與乙醇
胺(84微升，1.39毫莫耳）、愚尽二異丙基乙基胺(0.15毫升， 〇·83毫莫耳）及HBTU(263毫克，0.694毫莫耳）之反應製備該 物質，而得一黃色固體物（40毫克，28%)。b-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.58 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.33 (1H，t， 15 J=5.56 Hz)，8.06 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.26 Hz)，7.86 (1H， d，J=8.85 Hz)，7.32 (1H，dd，J=2.26、8.85 Hz)，6·75 (1H，d， J=5.46 Hz)^4.76 (1H? br s)^ 4.13-3.81 (3H? m)O.67-3.50 (4H, m)，3.43-3.32 (2H，m)，3.27、3.24 (3H，s)，2.61 (3H，s)， 2.18-1.94 (2H，m)。 20 C25H25N3O5S2經分析計鼻為·石炭：58.69，鼠：4.93 ’氮： 8.21，硫：12.54。測得：碳：56.56，氫：5.01，氮：7.62，硫： 221 200404070 11.67。 第124例：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸3-羥基丙基 醯胺
以類似於前述第117例之一方式，藉由6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]_2-甲 基苯並[b]噻吩-3·羧酸123b(130毫克，0.278毫莫耳)與3-胺基 -1-丙醇（106微升，1.39毫莫耳）、W-二異丙基乙基胺(0.15 10 毫升，0.83毫莫耳)及HBTU(263毫克，0.694毫莫耳)之反應 製備該物質，而得一黃色固體物(34毫克，23%)。^-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.58 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.36 (1H，t， J=5.65 Hz)，8.06 (1H，s)，7·96 (1H，d，J=2.07 Hz)，7·83 (1H， d，J=8.85 Hz)，7·33 (1H，dd，J=2.07、8.85 Hz)，6·75 (1H，d， 15 J=5.27 Hz)，4.51 (1H，d，J=5.18 Hz)，4.13-3.82 (3H，m)，3.62 (2H，m)，3.50 (2H，m)，3.39-3.30 (2H，m)，3·27、3·24 (3H， s)，2.60 (3H，s)，2.18-1.93 (2H，m)，1.71 (2H，五峰，J=6.6 Hz)。 C26H27N305S2*HC1 經分析計算為：碳：55.56,氫：5.02， 20 氮：7·48，硫：11.41。測得：碳：53.38，氫：4·96，氮：7.09， 硫：10.83。 222 200404070 第125例：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3_羧酸（環丙基甲 基）醯胺
5 以類似於前述第117例之一方式，藉由6-[(2-{[(3R)_3- 甲氧基吡咯烷小基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲 基苯並[b]噻吩-3-羧酸123b(130毫克，0.278毫莫耳)與(胺基 甲基）丙烷（120微升，1.39毫莫耳）、二異丙基乙基胺(0.15毫 升，0·83毫莫耳)及HBTU(263毫克，0.694毫莫耳)之反應製 10 備該物質，而得一淡黃色固體物(42毫克，24%)。b-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.61 (1H，d，J=5.56 Hz)，8·49 (1H，t， J=5.56 Hz)，8.06 (1H，s)，7.97 (1H，s)，7.84 (1H，d，J=8.59 Hz)，7·34 (1H，dd，J=2.27、8.84 Hz)，6·79 (1H，d，J=5.56 Hz)，4.11-3.80 (3H，m)，3.70-3.46 (2H，m)，3.27、3.24 (3H, 15 s)，3.20 (2H，t，J=6.19 Hz)，2.62 (3H，s)，2.18-1.91 (2H，m)， 1.08 (1H，m)，0.47 (2H，m)，0.26 (2H，m)。 C27H27N304S2· 2 (CF2C02H)經分析計算為··碳：49.66， 氫：3.90，氮：5·60，硫：8.55。測得：碳：49.29，氫：4·03， 氮：5.64，硫：8.59。 20 第126(a)例：6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基)氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸 223 200404070
以前述第1例之一方式，藉由甲基6-羥基-2-甲基苯並[b] 嘍吩-3-羧酸酯lla(283毫克，1.00毫莫耳）與7-氯-2-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶4a及碳酸鉋（977毫 5 克，3.00毫莫耳）之反應製備該物質。粗製產物以類似於前 述第11c例之一方式，與氫氧化鋰一水合物（227毫克，5.4 毫莫耳）反應，而得一黃色固體物(202毫克，45%)。h-NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 8·58 (1H，d，J=5.31 Hz)，8.44 (1H，d， J=8.84 Hz)，8.14、8.07 (1H，s)，8.00 (1H，s)，7.39 (1H，dd, 10 J=2.40、8.97 Hz)，6·78 (1H，d，J=5.56 Hz)，4·38、4·33 (1H， br s)，4.10-3.91 (1H，m)，3.68-3.56 (2H，m)，3.49-3.22 (2H， m)，2.81 (3H，s)，2·07·1·79 (2H，m)。 第126例：6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-曱基苯並[b]噻吩-3-羧酸(環丙基曱 15 基)醯胺
以類似於前述第117例之一方式，藉由6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基 224 200404070 苯並[b]噻吩-3-羧酸126a(65毫克，0.14毫莫耳)與(胺基甲基) 環丙烷(37微升，0.43毫莫耳）、二異丙基乙基胺(50微升， 0.29毫莫耳)及HBTU(81毫克，0.22毫莫耳)之反應製備該物 質，而得一淡黃色固體物（47毫克，46%)。b-NMR 5 (DMSO-d6，300 MHz) 5 8·60 (1H，d，J=5.56 Hz)，8.49 (1H，t， J=5.68 Hz)，8.07、8.01 (1H，s)，7·97 (1H，d，J=2.27 Hz)， 7.84 (1H，d，J=8.59 Hz)，7.34 (1H，dd，J=2.27、8.84 Hz)，6.78 (1H，d，J=5.31 Hz)，4.38、4.33 (0.5H，br s)，4.01-3.93 (3H， m)，3.67-3·47 (2H，m)，3.20 (2H，t，J=6.19 Hz)，2.62 (3H， 10 s)，2.07-1.81 (2H，m)，1·08 (1H，m)，0.46 (2H，m)，0.26 (2H， m) o C26H25N304S2· 2 (CF2C02H)經分析計算為：碳：49.72， 氫：3.77，氮·· 5.86，硫：8.95。測得：碳：49.52，氫：3.71， 氮：5.83，硫：8.92。 15 第127例：6-{[2-(氮環丁二烯-1-羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7- 基]氧}-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶25a(90毫克，0.36毫莫耳)與6-20 羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺8c(106毫克，
0.43毫莫耳)及碳酸鉋(349毫克，1.07毫莫耳)之反應製備該 物質，而得一黃色固體物（106毫克，47%)。W-NMR 225 200404070 (DMSO-d6,300 MHz) (5 8.58 (1H, d，J=5.31 Hz)，8.58 (1H，d， J=5.27 Hz)，8.45 (1H，d，J=3.77 Hz)，7.95 (1H，d，J=2.07 Hz)，7.89 (1H，s)，7.80 (1H，d，J=8.67 Hz)，7·32 (1H，dd， J=2.17、8.95 Ηζ)，6·75 (1H，d，J=5.46 Ηζ)，4·62 (2H，t，J=7.35 5 Hz)，4.10 (2H，t，J=7.72 Hz)，2.90 (1H，m)，2·57 (3H，s)， 2.34 (2H，m)，0.73 (2H，m)，0.58 (2H，m)。
C24H21N303S2 · 1·5 (CF3C02H)經分析計算為：碳： 51.10，氫：3·57，氮：6·62，硫：10.H。測得：碳：51.40，氫: 3.95，氮：6.85，硫：10.29。 10 第128例：（6_({2·[4-(經基甲基)-1，3-嚷嗤-2-基]咳吩並[3,2-b] 吡啶-7-基}氧)-2-甲基·苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[4-(羥基曱 基)-1，3-嘍唑-2-基]噻吩並[3,2-b]吡啶(113毫克，0.4毫莫耳)與 15 6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺ld(lll毫克，0.5 毫莫耳)及碳酸铯(651毫克，2毫莫耳)之反應製備該物質，而 得一黃色固體物(99毫克，53%)。b-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ)5 8·56 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·29 (1H，q，J=4.5 Hz)，8.17 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.63 20 (1H，s)，7·33 (1H，dd，J=2.2、8.7 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.4 Hz)， 5.45 (1H，bs)，4.60 (2H，s)，2.83 (3H，d，J=4.5 Hz)，2.60 (3H，s)。 C22H17N303S3 · 0.3 CH3OH · 0.2乙酸乙酯經分析計算 226 200404070 為··碳：56.07,氫：4.03,氮：8.49,硫：19.44。測得··碳：56.05, 氫：4.08，氮：8.43，硫：19.47 ° 第129例：（6-({2-[4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基}氧)-2-甲基-苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由[2-(7-氮噻吩並 [3,2_b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇（124毫克，0.5毫莫耳) 與6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸環丙基醯胺8c(l 13毫 克，0.4毫莫耳)及碳酸鉋(391毫克，1.2毫莫耳)之反應製備 10 該物質，而得一黃色固體物（86毫克，44%)。b-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8·56 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.46 (1H，q， J=4.3 Hz)，8.17 (1H，s)，7·96 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.81 (1H，d， J=8.8 Hz)，7·63 (1H，s)，7.34 (1H，dd，J=2.2、8.8 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.4 Hz)，4.60 (2H，d，J=4.9 Hz)，2.96-2.85 (1H， 15 m)，2·57 (3H，s)，0.78-0.67 (2H，m)，0.62-0.53 (2H，m)。 C24H19N303S3 · 1.2 H20經分析計算為：碳：55.94，氫: 4·19，氮：8·16，硫：18.67。測得··碳：55.85，氫：4.19，氮: 7.95，硫]9.0卜 第130(a)例· 6-¾基-2-甲基-1-苯並[b]°塞吩-3-竣酸(環丙基甲 20 基）酸胺
227 200404070 以類似於前述第8c例之一方式，藉由粗製的3-(氯羰 基)-2-甲基-1-苯並噻吩-6-基乙酸酯（650毫克，2.42毫莫耳 (理論值))與(胺基甲基)環丙烷（1.2毫升，13.8毫莫耳）、W-二異丙基乙基胺(0.5毫升，2.9毫莫耳)之反應製備該物質。 5 粗製產物藉由矽膠層析法（25-50%乙酸乙酯/己烷）加以純 化，而得一黃色玻璃(4575毫克，72%)。(1H， s)，8·31 (1Η，t，J=5.56 Hz)，7.52 (1Η，d，J=8.67 Hz)，7.18 (1Η， d，J=2.07 Hz)，6·84 (1H，dd，J=2.26、8.67 Hz)，3.16 (2H， m)，2.51 (3H，s)，1.05 (1H，m)，0.44 (2H，m)，0.24 (2H，m)。 10 第130例：（6-({2-[4-(羥基甲基)-l，3_噻唑-2-基]噻吩並[3,2-b] 吡啶-7-基}氧)-2-甲基·苯並[b]噻吩_3_羧酸(環丙基甲基)醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由[2-(7-氮噻吩並 [3,2-b]吡啶_2_基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇(85毫克，0.30毫莫耳) 15 與6-羥基-2-曱基-1-苯並[b]噻吩-3-羧酸（環丙基甲基）醯胺 130a(94毫克，0.36毫莫耳)及碳酸鉋（195毫克，0.60毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一黃色固體物（57毫克，25%)。 ^NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8·56 (1H，d，J=5.46 Hz)， 8.49 (1H，t，J=5.75 Hz)，8.17 (1H，s)，7.98 (1H，d，J=2.26 20 Hz)，7.84 (1H，d，J=8.67 Hz)，7·65 (1H，s)，7·36 (1H，dd， J=2.35、8.76 Hz)，6.80 (1H，d，J=5.46 Hz)，4.60 (2H，s)， 3.20 (2H，t，J=6.22 Ηζ)，2·62 (3H，s)，1.07 (1H，m)，0.47 (2H， 228 200404070 m)，0·26 (2H，m)。 C25H21N303S3 · 2(CF2C02H)經分析計算為：碳：47.34， 氫：3.15，氮：5·71，硫：13.08。測得：碳：46.72，氫：3·15， 氮：5.71，硫：12.92。 5 第131例：6-{[2-(氮環丁二烯-1-羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基]乳}-2-甲基-苯並[b]°塞吩-3-叛酸(環丙基甲基)酿胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1_ 羰基)-7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶25a(88毫克，0.35毫莫耳)與6-10 經基-2-甲基-1 -苯並[b] ϋ塞吩-3 -竣酸（$哀丙基甲基）酿胺 130a(110毫克，0.42毫莫耳)及碳酸铯(228毫克，0.70毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一黃色固體物（90毫克，54%)。 h-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8·58 (1H，d，J=5.46 Hz)， 8.49 (1H，t，J=5.46 Hz)，7.96 (1H，d，J=2.26 Hz)，7·89 (1H， 15 s)，7·83 (1H，d，J=8.85 Hz)，7.33 (1H，dd，J=2.35、8.76 Hz)， 6.75 (1H，d，J=5.46 Hz)，4.62 (2H，t，J=7.72 Hz)，4.10 (2H，t， J=7.82 Hz)，3.20 (2H，t，J=6.31 Hz)，2·62 (3H，s)，2.35 (2H， m)，1.07 (1H，m)，0.46 (2H，m)，0.26 (2H，m)。 C25H23N303S2經分析計算為：碳：62.87，氫：4.85，氮: 20 8.80，硫：13.43。測得：碳：62.58，氫：4.90，氮：8.66，硫: 13.33 〇 第132例：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻 229 200404070 吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]-2-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸(環丙 基甲基)醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-[(S)-2-(甲氧 5 基甲基)-吡咯烷-1-羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶2a(93毫克，0.30 毫莫耳）、6-羥基-2-甲基-1-苯並[b]噻吩-3-羧酸(環丙基甲基) 醯胺130a(94毫克，0.36毫莫耳）及碳酸鉋（195毫克，0.60毫 莫耳）之反應製備該物質，而得一黃色固體物（33毫克， 18%)。h-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.64 (1H，d，J=5.46 10 Hz)，8.51 (1H，t，J=5.65 Hz)，8.05 (1H，s)，7·99 (1H，d， J=2.26 Hz)，7·85 (1H，d，J=8.85 Hz)，7·36 (1H，dd，J=2.26、 8.85 Hz)，6·83 (1H，d，J=5.46 Hz)，4.30 (1H，m)，3.85 (2H， m)，3.53 (1H，m)，3·42 (1H，m)，3·27 (3H，s)，3.20 (2H，m)， 2.63 (3H，s)，1.97 (2H，m)，1.90 (2H，m)，1.07 (1H，m)，0.46 15 (2H，m)，0.26 (2H，m)。 C28H29N304S2 · 1.5 HC1 經分析計算為：碳：56.96，氫·· 5·21，氮：7.12,硫：10.86。測得：碳:56.05，氫：5.44,氮：7.09, 硫：10.68。 第133(a)例：2-甲基-6-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧）苯並[b] 20 嗔吩-3-魏酸 230 200404070
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氣噻吩並[3,2-b] 吡啶（170毫克，1·〇毫莫耳）、甲基6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩 -3-羧酸酯lla(267毫克，1.2毫莫耳)及碳酸铯(488毫克，1.5 5 毫莫耳）之反應製備該物質。藉由矽膠層析法（10%甲醇/二 氣甲烷），而得褐色黏性油形式的標題化合物（93毫克， 27%)。b-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8·47 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.41 (1Η，d，J=8.85 Hz)，8·11 (1Η，d，J=5.46 Hz)，7.93 (1H，d，J=2.07 Hz)，7.55 (1H，d，J=7.55 Hz)，7.32 (1H，dd， 10 J=2·06、8.85 Hz)，6.64 (1H，d，>5.27 Hz)，2.77 (3H，s)。 第133例：2-甲基-6-(嘆吩並[3,2_b]吡啶-7_基氧）苯並[b]噻吩 -3-魏酸(2_嗎琳-4-基）乙基胺
以類似於前述第117例之一方式，藉由2-甲基-6-(噻吩 15並[3,2_b]吡啶_7_基氧）苯並1>]噻吩-3-羧酸133a(93毫克， 0.27毫莫耳）與4_(2_胺基乙基）嗎琳（012毫升，ο.”毫莫 耳）、一異丙基乙基胺(〇.1〇毫升，0 55毫莫耳)及HBTU(155 耄克，〇·41毫莫耳）之反應製備該物質，而得一白色結晶固 體物(35毫克 ’ 28%)。b-NMR (DMSO-d6，300 8.51 2〇 (1H，d，J=5.27 Hz)，8.28 (1H，t，J=5.37 Hz)，8·15 (1H，d， 231 200404070 J=5.46 Hz)，7.94 (1H，dd，J=2.26 Hz)，7.94 (1H，d，J=8.48 Hz)，7·59 (1H，d，J=5.46 Hz)，7·33 (1H，dd，J=2.26、8.85 Hz)，6.64 (1H，d，J=5.27 Hz)，3·58 (4H，t，J=4.33 Hz)，3.43 (2H，q，J=6.09 Hz)，3.32 (2H，m)，2·63 (3H，s)，2.52-2.39 (4H， 5 m) o
C23H23N3O3S2經分析計算為：碳：60.90 ’氫：5.11 ’氮： 9.62，硫：14.4。測得：碳：61.12，氫：5·16，氮：9.16，硫： 14.02。 第134(a)例：2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩
10 MeO 以前述第lb例之一方式，藉由正-丁基鋰與乙基碘(7.80 克，50毫莫耳)之處理，自6-甲氧基苯並[b]噻吩la(2.63克， 16毫莫耳）製備該物質，而得一白色固體物（2.78克，90%)。 lH-NMR (DMSO-d6)(5 7.58 (1H? d, J=8.7 Hz) ^ 7.44 (1H, d5 15 J=2.3 Hz)，7.02 (1H，s)，6.92 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，2.84
(2H，q，J=7.5 Hz)，1.27 (3H，t，J=7.5 Hz)。
CnH12OS經分析計算為：碳：68.71，氫：6.29，氮： 16.68。測得：碳·· 68.50，氫：6.21，氮：16.93。 第134(b)例：2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩
20 ho 以前述第Id例之一方式，藉由三溴化硼之處理，自2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩134a(2.30克，12毫莫耳）製備該物 質，而得一白色固體物（1.75克，82%)。bNMR^DMSO-dd 232 200404070 5 9.43 (1H，s)，7.48 (1H，d，J=8.5 Hz)，7·16 (1H，d，J=2.2 Hz)，6·95 (1H，s)，6·78 (1H，dd，J=2.2、8.5 Hz)，2.81 (2H，q， J=7.5 Hz)，1·26 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第134(c)例：6-乙醯氧基-2-乙基苯並[b]噻吩
5 AcO 以前述第8b例之一方式，藉由乙醯氯（1毫升，1.10克， 14毫莫耳)與三乙基胺(2毫升，1.45克，14毫莫耳）之處理， 自2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩134b(1.60克，9毫莫耳）製備該 物質，而得一白色固體物(2.93克，QSo/cO^HNMR (DMSO-d6) 10 5 7.72 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.68 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·15 (1H， s)，7.08 (1H，dd，J=2.2、8.5 Hz)，2·89 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.28 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.5 Hz)。 C12H1202S經分析計算為：碳：65.43，氫：5.49，硫: 14.56 ° 測得：碳：65.64，氫：5.61，硫：14.49 ° 15 第134(d)例：2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
以前述第Id例之一方式，在三氯化鋁的存在下，藉由 乙二醯氣之醯化作用，然後藉由甲基胺之處理，自6-乙醯 氧基-2-乙基苯並[b]噻吩134c(1.77克，8毫莫耳）製備該物 20 質，而得一淡黃色固體物（1.55克，82°/〇)。巾NMR (DMSO-d6) 5 9.57 (1H，s)，8·15 (1H，q，J=4.5 Hz)，7.48 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.19 (1H，d，J=2.3 Hz)，6·84 (1H，dd，J=2.3、8.6 Hz)， 2.90 (2H，q, J=7.5 Hz)，2·78 (3H，d，J=4.5 Hz)，1.22 (3H，t， 233 200404070 J=7.5 Hz)。 C12H13N02S經分析計算為：碳：61.25，氫：5.57，硫: 13.63。測得：碳：61.11，氫：5.68，硫：13.41。 第134例：2-乙基6-{[2-(1-甲基-1/f-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b] 5 吡啶-7-基]氧}苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶le(87毫克，0.35毫莫耳）與2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺134d(99毫克，0.42 10 毫莫耳）及碳酸铯(342毫克，1.05毫莫耳）之反應製備該物 質，而得一黃色固體物(89毫克，37%)JHNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5 8.52 (1H，d，J=5.56 Hz)，8·33 (1H，s)，7.98 (1H， d，J=2.27 Hz)，7·89 (1H，s)，7·81 (1H，d，J=8.59 Hz)，7·40 (1H， s)，7·33 (1H，dd，J=2.27、8.84 Hz)，7.02 (1H，s)，6.97 (1H， 15 d，J=5.31 Ηζ)，3·98 (3H，s)，3.00 (2H，q，J=7.58 Ηζ)，2·83 (3H， d，J=4.80 Hz)，1.28 (3H，t，J=7.58 Hz)。 C23H2〇N402S2 · 2(CF2C02H)經分析計算為：碳·· 47.93， 氫：3·28，氮：8.28，硫：9.48。測得：碳：47.63，氫：3·24， 氮：8.14，硫：9.29。 20 第135例：2-乙基-6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷小基]羰基} 噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺 234 200404070
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶4b(74毫克， 0.25毫莫耳）與2-乙基_6_羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺 5 134d(71毫克，0.30毫莫耳)及碳酸铯(244毫克，0.75毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一黃色固體物（34毫克，19%)。4 NMR(DMSO-d6，300 MHz)5 8.59(lH，d，J=5.31 Hz)，8.33 (1H，q，J=4.46 Hz)，8·06 (1H，s)，7.99 (1H，d，J=2.27 Hz)， 7.81 (1H，d，J=8.84 Hz)，7.34 (1H，dd，J=2.27、8·84 Hz)，6.76 10 (1H，d，J=5.56 Hz)，4.08-3.83 (3H，m)，3.67-3.48 (2H，m)， 3.27、3·24 (3H，s)，3.00 (2H，t，J=7.49 Hz)，2.83 (3H，d， J=4.55 Hz)，2.16-1.95 (2H，m)，1.28 (3H，t，J=7.58 Hz)。
C25H25N304S2 · 1.25(CH3C02H)經分析計算為：碳： 51.76，氫：4·15，氮：6.58，硫：10.05。測得：碳：51.24，氫: 15 4.23，氮：6.55，硫：10.05。 第136例：2-乙基-6-[(2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}噻 吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺
235 200404070
以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氯-2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1_基]羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶4a(71毫克，0.25 毫莫耳）與2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸曱基醯胺 134d(71毫克，0.30毫莫耳)及碳酸铯(244毫克，0.75毫莫耳) 5 之反應製備該物質，而得一淡褐色固體物（76毫克，63%)。 4 NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.58 (1H，d，J=5.56 Hz)， 8·32 (1H，q，J=4.38 Hz)，8.07、8·00 (1H，s)，7.98 (1H，d， J=2.27 Hz)，7.80 (1H，d，J=8.84 Hz)，7·33 (1H，dd，J=2.27、 8.59 Hz)，6.75 (1H，d，J=5.31 Hz)，4.38、4.33 (1H，br s)， 10 4.01-3.93 (2H, m)，3.67-3.45 (3H，m)，3.00 (2H，t，J=7.49
Hz)，2·83 (3H，d，J=4.55 Hz)，2.06-1.80 (2H，m)，1.28 (3H， t，J=7.58 Hz)。 C24H23N3O4S2經分析計鼻為：碳：59.86 ’氮：4.81 ’氮: 8.73，硫：13.32。測得：碳：58.634，氫：4.78，氮:8.46，硫: 15 13.33。
第137例：2-乙基-6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基] 羰基}噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧]苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基 醯胺 〇
Me。分^0 20 以類似於前述第1例之一方式，藉由7-氣-2-[(S)-2-(甲氧 基甲基)-吡咯烷小羰基]噻吩並[3,2-b]吡啶2a(155毫克，0.5 236 200404070 毫莫耳）與2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺 134d(141毫克，0.60毫莫耳)及碳酸鉋(488毫克，1.5毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一黃色固體物(25毫克，10%)。4 NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 8.59 (1H，d，J=5.56 Hz)，8.33 5 (1H，q，J=4.55 Hz)，8·03 (1H，s)，7·99 (1H，d，J=2.02 Hz)，
7.81 (1H，d，JN8.59 Hz)，7.33 (1H，dd，J=2.27、8.84 Hz)，6.77 (1H，d，J=5.56 Hz)，4.31 (1H，br s)，3·90·3·81 (2H，m)， 3.37-3.15 (2H，m)，3·37 (3H，s)，3.00 (2H，t，J=7.41 Hz)， 2.83 (3H，d，J=4.55 Hz)，2.09-1.84 (4H，m)，1.28 (3H，t， 10 J=7.58 Hz)。 C26H27N304S2· 1.75(HC1)經分析計算為：碳：54.46,氫: 5.05,氮：7.33,硫：11.18。測得：碳：54.50,氫：5.19,氮:7.30， 硫：11.22。 第138例：6-{[2-(氮環丁二烯-1-羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-15 基]氧}-2-乙基-苯並[13]°塞吩-3-竣酸甲基酸胺
Vnh 〇XX/~\ 以類似於前述第1例之一方式，藉由2-(氮環丁二烯-1-羰基)-7-氣噻吩並[3,2-b]吡啶25a(97毫克，0.40毫莫耳）與2-乙基-6-羥基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲基醯胺134d(113毫克， 20 0.48毫莫耳)及碳酸铯(391毫克，1.2毫莫耳)之反應製備該物 質，而得一黃色固體物（120毫克，52%)。b-NNIR (DMSO-d6，300 ΜΗζ)5 8·59 (1H，d，J=5.67 Hz)，8.31 (1H， 237 200404070 m)，7.98 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.89 (1H，s)，7.81 (1H，d，J=8.69 Hz)，7·33 (1H，dd，J=1.51、8.69 Hz)，6·76 (1H，d，J=5.29 Hz)，4.62 (2H，t，J=7.37 Hz)，4·11 (2H，t，J=7.37 Hz)，3.00 (2H，q，J=7.55 Hz)，2·83 (3H，d，J=4.53 Hz)，2.35 (2H，m)， 5 1.28 (3H，t，J=7.55 Hz)。
C24H21N303S2 · CF3C02H經分析計算為：碳：53·09，氫: 3.92，氮·· 7·43，>5荒：11.34。測得：碳：52.58，氫：3.80，氮: 7.26，硫：11.12 〇 第139(a)例：7-氣-2-甲基嘴吩並[3,2-b]吡啶
10
以前述第lb例之一方式，藉由正-丁基鋰與碘代甲烷(2 毫升，4.56克，32毫莫耳）之處理，自7-氣噻吩並[3,2-b]吡 啶（1.69克，10毫莫耳）製備該物質，而得一淡黃色的低熔點 固體物（1.48克，81%)。iH-NMR (DMSO-d6)5 8.56 (1H，d， 15 J=5.1 Hz)，7.48 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.38 (1H，s)，2.65 (3H，s)。 C8H6NSC1經分析計算為：碳：52.32，氫：3.29，氮·· 7.63，硫：17.46，氣：19.30。測得：碳：52.13，氫：3.36，氮: 7.86，硫：17.44，氣]9.20。 第139(b)例：曱基2-甲基6-(2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基 20 氧)-苯並[b]噻吩-3-羧酸酯
238 200404070 以前述第1例之一方式，藉由7-氯-2_甲基噻吩並[3,2-b] 吡啶139a(1.29克，7毫莫耳)與6-羥基-2_甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸酯lla(2.18克，9.8毫莫耳)及碳酸鉋(6.51克，20毫莫耳) 之反應製備該物質，而得一黃色固體物（1.91克，74%)。 5 b-NMR (CDC13)(5 8·43 (1H，d，J=5.4 Ηζ)，8·37 (1H，d， J=9.0 Hz)，7.97 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·37 (1H，dd，J=2.2、9.0 Hz)，7.30 (1H，s)，6.33 (1H，d，J=5.4 Hz)，3.91 (3H，s)，2.81 (3H，s)，2.61 (3H，s)。 C19H15N3O2S*0.1 CH2C12經分析計算為：碳：60.70,氫: 10 4·05，氮：3·71，硫：16.97。測得：碳：60.71，氫：4·17，氮: 3.60，硫：17.11。 第139(c)例：2-甲基-6-(2-甲基嘆吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧)苯 並[b]噻吩-3-羧酸
"^0 15 以前述第11c例之一方式，自曱基2-甲基6-(2·甲基噻吩 並[3,2-b]吡啶-7-基氧)-苯並[b]噻吩-3-羧酸酯139b(1.80克， 4.8毫莫耳）製備該物質，而得一黃色固體物（1.41克，82%)。 b NMR (DMSO-d6) 5 13.08 (1H，bs)，8·45 (1H，d，J=5.5 Hz)，8·43 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·96 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·35 (1H， 20 dd，J=2.4、8.8 Hz)，7.32 (1H，s)，6.66 (1H，d，J=5.5 Hz)， 2.81 (3H，s)，2·62 (3H，s)。 C18H13N03S2 · 0.5 H20經分析計算為：碳：59.32，氫： 239 200404070 3·87，氮：3·84，硫：17.60。測得··碳·· 59.31，氫：3·74，氮: 3.79，硫：17.49 ° 第139(d)例：2-甲基-6-(2-甲基噻吩並[3,2_b]吡啶-7-基氧)苯 並[b]噻吩-3-碳醯氯
ίο 以前述第11例之一方式，藉由亞硫醯二氯（1毫升，1.63 克，13.7毫莫耳)之處理，自2-甲基-6-(2-甲基噻吩並[3,2-b] 吡啶_7-基氧）苯並[b]噻吩-3-羧酸139c(1.34克，3.8毫莫耳) 製備該物質，而得一橘色固體物（1.37克，97%)。4 NMR (DMSO-d6)5 8.74 (1H，d，J=6.6 Ηζ)，8·50 (1H，d，J=9.0 Hz)，8.12 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·60 (1H, s)，7.48 (1H，dd， J=2.4、9.0 Ηζ)，7·05 (1H，d，J=6.6 Ηζ)，2·28 (3H，s)，2.75 (3H， s) o C18H12NOS2C卜0.9 HC1經分析計算為：碳·· 50.69，氫: 3.57，氮:3.28，硫：15.04，氣：15.79。測得：碳：50.64，氫: 3.56，氮:3.22，石荒：14.98，氣·· 15.65。 第139例：2-甲基-6-(2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧）苯並 [b]a塞吩-3-竣酸(2-嗎淋-4-基-乙基)_酿胺 20
以類似於前述第108例之一方式，自2-甲基-6-(2-甲基 200404070
噻吩並[3,2_b]吡啶-7-基氧）苯並[b]嘍吩-3-碳醯氯139d(112 毫克，0.3毫莫耳)與2-(嗎啉-4-基)-乙基胺（157毫克，1.2毫 莫耳）製備該物質，而得一黃色固體物（105毫克，75%)。巾 NMR (DMSO-d6)占 8.44 (1H，d, J=5.5 Ηζ)，8·29 (1H，t，J=4.8 5 Hz)，7·94 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.92 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·31 (1H， s)，7.30 (1H，dd，J=2.3、8.7 Hz)，6.60 (1H，d，J=5.5 Hz)， 3·60 (4H，t，J=4.2 Ηζ)，3·45 (2H，dt，J=4.8、6.2 Ηζ)，2·64 (3H， s)，2.62 (3H，s)，2.55-2.41 (6H，m)。 C24H25N303S2經分析計算為：碳：61.64，氫：5.39，氮： 10 8.99，硫：13.71。測得：碳：61.34，氫：5.49，氮：8.90，硫_· 13.68。 第140例：2-甲基-6-(2-甲基噻吩並[3,2_b]吡啶-7-基氧）苯並 [b]噻吩-3-羧酸(3-嗎啉-4-基丙基)-醯胺
15 以類似於前述第108例之一方式，自2-甲基-6-(2•曱基 噻吩並[3,2-b]吡啶_7_基氧）苯並[b]噻吩·3_碳醯氣139d(112 毫克，〇·3毫莫耳）與3-(嗎啉-4-基)-丙基胺（175毫克，1.2毫 莫耳）製備該物質，而得一黃色固體物（64毫克，44%)。4 NMR (DMSO-d6) 5 8·43 (1Η，d，J=5.5 Ηζ)，8·38 (1Η，t，J=5.3 20 Hz)，7.91 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.81 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.30 (1H， s)，7·28 (1H，dd，J=2.3、8.6 Hz)，6.59 (1H，d，J=5.5 Hz)， 3·56 (4H，t，J=4.3 Ηζ)，3·33 (2H，dt，J=5.3、6.8 Ηζ)，2·61 (3H， 241 200404070 S) ’ 2·60 (3H，S)，2.42-2.31 (6H，m)，1·72 (2H，tt，J=6.8、7·0
Hz)。 C25H27N3〇3s2 · 0.9 C2H2經分析計算為··碳·· 61.5卜氫: 5.59，氮·· 8·57，硫：13 〇8。測得：碳：61·53，氫：5·55，氮: 5 8.25，硫：ΐ3·〇8。 "Τ使用下列試驗’測試上述例示性化合物之活性。 &素分析 藉由生長因子諸如VEFG、FGF刺激細胞增生之作用， 係仰賴其等引發其個別受體的各酪胺酸激酶之自鱗酸化作 10用。因此，蛋白質激酶抑制劑阻斷由該等生長因子所引發 的細胞增生作用之能力，係與其阻斷受體的自磷酸化作用 之月b力直接相關聯。設計下列的建構體（construct)，以測量 化合物的蛋白質激酶抑制活性。 之VEGF-R2#楫艚 15 該建構體測定一試驗化合物抑制酪胺酸激酶之活性。 缺乏激酶嵌入領域的68個殘基中的5〇個核心殘基之人類血 官内皮生長因子受體2(VEGF-R2)之細胞質液領域的一建構 體(VEGF-R2A 50) ’在桿狀病毒(bacui〇virus)/昆蟲細胞系統 中表現。在全長式VEGF-R2的1356個殘基中，VEGF-R2A 20 50含有806-939與99〇-1171，及在相對於野生型VEGF-R2的 激酶嵌入領域中亦具有一個點突變(E99〇v)。藉由在3 mM ATP與40 mM氣化鎮的存在下，在pH值為7·5及含有5%甘油 與5 mM DTT之100 mM HEPES中，在4°C以4 μΜ的濃度培 養酵素2小時，而進行該純化建構體的自構酸化作用。在自 242 200404070 磷酸化作用之後，顯示該建構體所具有的催化活性實質上 相當於野生型自磷酸化激酶領域建構體。見Parast等人於
Biochemistry 第 37期第 16788-16801 頁（1998 年）乙文。 分析用之FGF-R1建楫體
5 依據 Mohammadi 荨人於 Mol· Cell· Biol.第 16 期第 977-989頁（1996年）乙文中之殘基編號系統，使用自内源性 曱硫胺酸殘基456起始至麵胺酸鹽766之桿狀病毒載體表現 糸統，表現人類FGF-R1之細胞内激酶領域。此外，該建構 體亦具有下列的三個胺基酸取代作用：L457V、C488A及 10 C584S 。 VEGF-R2 分析 偶合分光光度（FLVK_P)分妍
使用磷酸烯醇丙酮酸鹽（PEP)及具有丙酮激酶(pk)與 乳酸去氫酶(LDH)之一系統，將伴隨填醯基轉移之自ATP產 15 生ADP的作用偶合至NADH的氧化作用。使用貝克曼 (Beckman) DU 650分光光度計，藉由注意340 nm吸光度(e340 =6.22公分-ImM-l)之降低，而監測NADH的氧化作用。用 於磷酸化VEGF-R2 △ 50之分析條件（在下列的表中示為 FLVK-P)如下：1 mMPEP ; 250 μΜΝΑϋΗ ; 50單位的LDH/ 20 毫升；20單位的ΡΚ/毫升；5 mMDTT ; 5·1 mM 聚(Ε4Υ〇 ; 1 mMATP;及位於pH值為7.5的200 mMHEPES 中之25mM 氣化鎮。。用於未填酸化VEGF-R2ZX50之分析條件(在的表 中示為FLVK)如下：1 mM PEP ; 250 μΜ NADH ; 50單位的 LDH/毫升；20單位的PK/毫升；5 mM DTT ; 20 mM聚 243 200404070 (E4Y〇; 3mMATP;及位於pH值為7.5的200 mMHEPES 中 之60 mM氯化鎂與2 mM氣化猛。以5至40 nM的酵素起始分 析作用。藉由在不同濃度的試驗化合物之存在下測量酵素 活性，而測定Ki值。藉由作為時間函數的吸光度之線性最 5 小二乘方回歸分析，測定50 nM的抑制百分比(抑制％ @ 50 nM)。如Morrison所述者，將結合抑制作用與等式擬合。數 據係以酵素動力學與KaleidaGraph軟體分析之。 FGF-R分析
除了下列濃度變化·· FGF-R = 50 nM、ATP = 2 mM及 10 聚(EJO = 15 mM之外，如上述VEGF-R2進行分光光度分 析0 HUVEC + VEGF增生作用分妍
該分析測定一試驗化合物抑制臍靜脈内皮細胞 (“HUVEC”)經生長因子所刺激的增生作用之能力。HUVEC 細胞(傳代移種3-4次，Clonetics Corp.公司）在T75燒瓶中的 EGM2培養基(Clonetics Corp·公司）中解凍。24小時之後，在 燒瓶中添加新的EGM2培養基。4至5天之後，讓細胞暴露於 另一種培養基（添補10%胎牛血清(FBS)、60微克/毫升内皮 細胞生長增補劑（ECGS)及0.1毫克/毫升肝素之F12K培養 20 基）。在後續的實驗中，使用呈指數生長的HUVEC細胞。在 96孔平皿中，將1〇,〇〇〇至12,〇〇〇個HUVEC細胞植入100微升 之豐富的培養基(如上述）中。讓細胞在該培養基中黏著24 小時。然後藉由吸出作用除去培養基，及在各孔中添加105 微升的飢餓培養基(F12K+ 1%胎牛血清）。24小時之後，在 244 200404070 各處理孔中添加溶於飢餓培養基中的1% DMSO中之15微 升試驗劑或該載劑本身；最終的DMSO濃度為0.1%。1小時 之後，在該等含有未經處理的對照組以外的所有孔中，添 加30微升之位於飢餓培養基中的VEGF(30奈克/毫升）；最終 5的VEGF濃度為6奈克/毫升。72小時之後，在該時點細胞暴 露於MTT(Promega公司）已達4小時，藉由MTT染料還原作 用而量化細胞增生作用。藉由添加一終止溶液(Promega公 司）而停止染料還原作用，及以分光光度計平孤讀數器測定 595 nm的吸光度。 10小鼠PK分析 以下列實驗分析藥物於小鼠中的藥物動力學（如吸收 作用與排除作用）。將試驗化合物配置成位於一種3〇 : 70(PEG 400 :經酸化的水)載劑中之一懸浮液。該溶液以5〇 毫克/公斤及以口服(ρ·ο·)與腹膜内注射（i.p·)方式投藥至各 15 由6隻雖性小鼠組成的二個不同組別（n=4)中。在下列時點： 0小時(投藥前)及投藥後0.5小時、ΐ·〇小時、2·〇小時及4.〇小 時，經由眼眶放血作用收集血液試樣。藉由在2500叩瓜離 心5分鐘，而自各試樣收集血漿。藉由有機蛋白質沈澱方 法，自血漿中萃取試驗化合物。在各次的放血作用中，將 2〇 50微升血漿與1.0毫升乙腈混合，渦旋2分鐘，然後在4〇00 rpm離心15分鐘，以將蛋白質沈澱及萃取出試驗化合物。接 著，將乙腈上清液(含有試驗化合物的萃取物)倒入新的試管 中’及在氮氣流下’在一熱板(25C)上蒸發。在含有乾燥的 試驗化合物萃取物之各試管中，添加125微升的移動相 245 200404070 (60 · 40 ’ 〇·〇25Μ填酸銨+2.5毫升/公升tea :乙腈）。藉由 渦旋作用，將試驗化合物重新懸浮於該移動相中，及藉由 在4000 rpm離心5分鐘而除去更多的蛋白質。將各試樣倒入 一HPLC管形瓶中，以在惠普(HewlettPackard) 11〇〇系列的 5 HPLC上藉由UV偵測作用而進行試驗化合物之分析。在一 個Phenomenex-Prodigy逆相 018、150x3.2毫米管柱上，注
入95微升的各試樣中，及以45—50乙腈梯度洗提1〇分鐘。使 用依上述方式自血漿試樣所萃取出之試驗化合物的已知濃 度，藉由與標準曲線(尖峰面積相對於濃度(微克/毫升乃相比 10較，而測定試驗化合物的血漿濃度。除了標準組與未知組 之外，亦進行用於品質控管（0.25微克/毫升、1.5微克/毫升 及7.5微克/毫升）的三個組(n=4)，以確保分析的一致性。標 準曲線的&大於0.99，及品質控管組亦皆位於其等預期數 值的10%之内。使用KaleidaGraph軟體繪製量化的試驗試 15 樣，以供視覺展示之用，及使用WIN NONLIN軟體測定其 等的藥物動力學參數。 人類聍臟微粒體(HLM)分妍 藉由如下的LC-MS分析程序’測量化合物在人類肝臟 微粒體中的代謝作用。首先，將人類肝臟微粒體(HLM)解 20 凍，及以冷的100 mM磷酸鉀(KH2P〇4)緩衝液稀釋至5毫克/ 毫升。在13x100毫米玻璃管中，將適宜量的磷酸鉀緩衝液、 NADPH-再生溶液(含有B-NADP、葡萄糖-6-磷酸鹽、葡萄 糖-6-磷酸鹽去氫酶及氣化鎂）及人類肝臟微粒體於37 〇c預 培養10分鐘(每個試驗化合物3個試管一三重複）。在各試管 246 200404070 中添加試驗化合物（最終濃度為5 μΜ)以起始反應，及藉由 輕緩的渦旋作用加以混合，接著在37°C培養。在t = 〇與2小 時’自各培養管中取出250微升，及置入含有1毫升冰冷的 乙腈與〇·〇5 μΜ利血平（reserpine)之不同的12x75毫米玻璃 5 管中。試樣在4000 rpm離心20分鐘以沈澱蛋白質及鹽類（貝 克曼(Beckman) Allegra 6KR，S/N ALK98D06, #634)。將上 清液移至12x75毫米的玻璃管中，及藉由Speed_Vac離心真 空蒸發器加以蒸發。試樣在200微升的〇· 1%甲酸/乙腈（90/10) 中重組，及劇烈地渦旋以將其溶解。然後將試樣轉移至不 10 同的聚丙烯微離心管中，及於14000xg離心1〇分鐘（費雪 (Fisher) Micro 14, S/N M0017580)。就各時點(〇與2小時）的
各重複(#1-3)而言，將一整份的試驗化合物混入一個單一的 HPLC管形瓶置入物（總共6個試樣）中，以進行後述的lc-MS 分析。 15 將混合後的化合物試樣注入LC-MS系統中，該系統係 由惠普（Hewlett Packard) HP1100二極體陣列HPLC及在正 電喷灑SIR模式（經程式化以特定地掃描各試驗化合物的分 子離子）運作的一個Micromass Quattro II三重四元質量光含並 儀組成。在各時點，將各試驗化合物的尖峰積分。就各化 20 合物而言，將各時點0=3)的尖峰面積平均，將在2小時的平 均尖峰面積除以在0小時的平均央峰面積，而得在2小時所 留存的試驗化合物百分比。 在PAE-KQR細胞分析中之KDR(VEGFR2U4shl·作q 該分析測定一試驗化合物抑制豬主動脈内皮 247 200404070 (PAE)-KDR細胞中的KDR自磷酸化作用之能力。在該分析 中使用過度表現人類KDR之豬主動脈内皮細胞。將細胞培 養於添補10。/。胎牛血清(FBS)與400微克/毫升G418之漢姆氏 (Ham)F12培養基中。在96孔平皿中，將30,000個細胞種入 5 75微升的生長培養基中，及讓細胞在37°C黏著6小時。然後 讓細胞暴露於飢餓培養基（添補〇·；[%胎牛血清之漢姆氏 (Ham) F12培養基）16小時。在仇餓期間結束之後，在各試 驗孔中添加位於飢餓培養基中的5% DMSO中之10微升試 驗劑’及在對照孔中添加1〇微升的載劑（位於飢餓培養基中 10的5%DMSO)。各孔中的最終dmSO濃度為0_5%。該平皿於 37 C培養1小時，然後在2 mM他3乂〇4的存在下，以5〇〇奈 克/¾升VEGF(自R & D System公司以商品取得）刺激細胞8 分鐘。細胞以位於HBSS中的1 mMNa3V04清洗一次，及藉 由在每孔中添加5〇微升的溶胞緩衝液而加以溶解。然後在 15每孔中添加100微升的稀釋緩衝液，將經稀釋的細胞溶胞液 轉移至一個經塗覆山羊抗兔的96孔平皿（自pierce公司以商 品取得），該平皿預先塗覆兔子抗人類抗flk-1 c_2〇抗體（自 Santa Cruz公司以商品取得）。該平皿於室溫中培養2小時， 以位於PBS中的1% Tween 20清洗7次。將HRP_PY20(自 2〇 S⑽仏Cruz公司以商品取得）稀釋，及添加至平皿中以進行 3〇刀知的培養。然後再度清洗平皿，及添加過氧化酶 文質（自Kirkegaard & perry公司以商品取得）以進行1〇分鐘 的培養。在96孔平皿的各孔中添加1〇〇微升的〇 〇9N鹽酸， 以、止反應。藉由分光光度計在45〇 讀數，而評估鱗酸 248 200404070 化作用之狀態。藉由使用四參數分析之曲線擬合，而計算 ic50 值。 在PAE-PDGFRS細胞分析中之PAE-PDGFR/9磷酸也ilfi-該分析測定一試驗化合物抑制豬主動脈内皮（PAE)-5 PDGFR/?細胞中的PDGFR/3自磷酸化作用之能力。在該分 析中使用過度表現人類PDGFR/5之豬主動脈内皮細胞。將 細胞培養於添補10%胎牛血清(FBS)與400微克/毫升G418之 漢姆氏(Ham)F12培養基中。在96孔平皿中，將20,000個細 胞種入50微升的生長培養基中，及讓細胞在37°C黏著6小 10 時。然後讓細胞暴露於飢餓培養基(添補0.1%胎牛血清之漢 姆氏(Ham) F12培養基）16小時。在飢餓期間結束之後，在 各試驗孔中添加位於飢餓培養基中的5〇/〇 DMSO中之10微 升試驗劑，及在對照孔中添加10微升的載劑(位於飢餓培養 基中的50/〇DMSO)。各孔中的最終DMSO濃度為0.5%。該平 15皿於37°C培養1小時，然後在2 mM Na3V04的存在下，以1 微克/¾升PDGF-/3厶（自R & D System公司以商品取得)刺 激細胞8分鐘。細胞以位於HBSS中的1 mM Na3V04清洗一 次，及藉由在每孔中添加50微升的溶胞緩衝液而加以溶 解。然後在每孔中添加100微升的稀釋緩衝液，將經稀釋的 20細胞溶胞液轉移至一個經塗覆山羊抗兔的96孔平皿(Pierce 公司），該平皿預先塗覆兔子抗人類PDGFR召抗體（Sa* Cruz公司）。該平皿於室溫中培養2小時，以位於pBs中的
Tween 20清洗7次。將HRP_PY20(Santa Cruz公司）稀釋，及 添加至平皿中以進行3〇分鐘的培養。然後再度清洗平皿， 249 200404070 及添加™B過氧化酶受質(Kirkegaard & Perry公司）以進行 1〇/刀鐘的培養。在96孔平皿的各孔中添加微升的〇⑽n 鹽酸，以終止反應。藉由分光光度計在450 nm讀數，而評 估鱗酸化作用之狀態。藉由使用四參數分析之曲線擬合， $而计异IC50值。 化合物所進行的各種分析之試驗結果歸納於下列的第 1與2表中，其中“ ％ @，，之標示係指在所示濃度的抑制0 比。 77 第3表中所列的所有胺係與第1〇1例反應，及在第）表中 10 示為具有下列結構之R1Q1 :
第3表所用的庫存平皿係依下列通用方式製備之： 形成醯胺鍵結之通用程序： 製備第3表中的各醯胺於無水吡啶與DMF的丨：丨混合物中之 15 〇·13 M溶液，及置於1毫升深孔型平皿中之適宜孔中。在5〇 C攪拌該反應4小時。使用SpeedvacTM裝置將揮發性物質除 去，粗製的混合物在DMS0中重組，而得最終的理論濃度 為〇.〇1 Μ之溶液。 250 200404070
第1表 化合物 FLVK (抑制％@ 50nM) FLVK Ki (nM) HUVEC+ VEGF IC5〇(nM) 平均 PAE KDR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 bFGF HUVEC IC5〇(nM) 平均 1 92% 1.02 0.68 0.31 164 122 2 75% 4.14 2.3 1.8 912 3333 3 59% 0.811 0.442 0.9 756 942 4 88% 2.58 0.404 0.47 284 NT 5 73% 1.91 1.55 NT 1000 235 6 94% 0.721 1.2 NT 255 145 7 95% 1.04 1.21 1.95 1000 2474 8 94% 0.403 1.37 NT 1000 504 9 83% 1.57 13 NT 313 135 10 74% 2.31 10 NT 451 99 11 93% 0.492 0.56 NT 103.5 40 12 100% 0.314 0.26 0.14 14.4 20 13 97% 0.322 0.082 0.21 41 27 14 81% 1.46 9.4 NT NT 287 15 13% 48.3 NT NT NT NT 16 46% 8.14 10 NT NT 1000 17 77% 2.77 1.2 0.47 20 847 18 78% 2.373 0.64 0.62 32 1000 19 75% 2.63 2.7 1.7 172 10000 20 99% 0.082 0.19 0.217 43 1902 21 43% 13.11 NT NT NT NT 22 38% 25.8 NT NT NT NT 23 19% 78 NT NT NT NT 24 69% 4.2 32 NT NT 10000 25 70% 4.08 0.45 NT 12 7460 26 83% 3.66 0.74 NT 13 2233 27 13% 96 NT NT 205 NT 251 200404070
第1表 化合物 FLVK (抑制％@ 50nM) FLVK Ki (nM) HUVEC+ VEGF IC5〇(nM) 平均 PAE KDR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 bFGF HUVEC IC5〇(nM) 平均 29 6% 88.77 NT NT NT NT 30 63% 6 33.6 NT 74 10000 31 25% 30.2 NT NT NT NT 32 22% 39.4 NT NT 29.2 NT 33 61% 11.5 10 NT 63 10000 34 45% 11.4 NT NT 31.3 NT 35 23% 35.166 NT NT 70 NT 36 41% 11.513 NT NT NT NT 37 66% 4.3 10 NT 1000 NT 38 60% 6.12 27 NT 12.3 10000 39 12% 47 8.7 NT 61 NT 40 77% 2.95 1.12 NT 24.2 7798 41 71% 3.3 3.7 NT 22.1 1224 42 76% 2.8 4.34 NT 8.9 NT 43 67% 3.21 10 NT 1000 NT 44 87% 1.2 1.78 NT 21.26 6036 45 64% 4.65 10 NT 26.9 NT 46 68% 6.49 3.13 NT NT NT 47 41% 19.7 NT NT NT NT 48 91% NT 0.94 NT 21 239 49 67% 16 7 NT NT NT 50 36% 36.5 NT NT NT NT 51 34% 57.7 82 NT NT NT 52 41% 24.9 NT NT NT NT 53 93% 1.07 1.8 NT 229 7233 54 89% 1.71 1.8 NT 133 10000 55 62% 4.86 5.8 NT 31 NT 252 200404070 第1表 化合物 FLVK (抑制％@ 50nM) FLVK Ki (nM) HUVEC+ VEGF IC5〇(nM) 平均 PAE KDR 自磷酸化作用 ICso(nM) 平均 PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 bFGF HUVEC IC5〇(nM) 平均 56 60% 3.8 22 NT 109 10000 58 55% 7.59 3.65 NT 124 7830 59 81% 1.378 0.045 NT 115 1164 60 81% 2.17 1.34 NT 38.3 1703 61 89% NT 0.605 0.4 17.8 3995 62 91% 0.57 2.15 0.24 18.7 619 63 67% 9.33 10 NT 84 10000 64 64% 11.8 10 NT 1000 10000 65 65% 7.97 10 NT 59 10000 66 75% 5.2 5.8 NT 90.7 NT 67 58% 12.51 NT NT NT NT 68 37% NT NT NT NT NT 69 95% 0.3 0.57 NT 6.52 4314 70 95% 0.43 0.537 NT 47.1 3975 71 5% NT NT NT NT NT 72 5% NT NT NT NT NT 73 48% 10.286 NT NT NT NT 74 43% 12.721 NT NT 312.5 NT 75 84% 2.62 1.4 NT 16.6 10000 76 36% 6.26 NT NT NT NT 77 99% 0.2 0.2 NT 7.4 8 78 93% 0.221 0.507 NT 14.8 30 79 90% 0.276 0.223 NT 15.5 130 80 95% 0.438 0.239 NT 31 60 81 100% 0.2 0.09 NT 7 25.96 82 89% 0.884 2.28 NT 53.1 2058 83 98% 0.2 0.77 NT 28.8 142 253 200404070
第1表 化合物 FLVK (抑制％@ 50nM) FLVK Ki (nM) HUVEC+ VEGF IC5〇(nM) 平均 PAEKDR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 PAE PDGFR 自磷酸化作用 ICso(nM) 平均 bFGF HUVEC IC5〇(nM) 平均 84 94% 0.58 0.332 NT 12.4 429 85 83% 1.71 3.92 NT 27.3 6987 87 96% 0.615 1.25 NT 17.8 6044 88 94% 0.574 0.46 NT 15.1 363 89 95% 0.419 NT NT 250 5.2 90 93% 0.739 NT NT 33 745 91 94% 0.356 NT NT 16.5 250 92 100% 0.2 NT NT 4.4 13 93 84% 2.72 NT NT 44 NT 94 81% 1.453 NT NT 112 251 95 89% 0.848 NT NT 235 96 96 51% 9.61 NT NT NT NT 97 70% 4.84 NT NT 293 223 98 86% 0.38 NT NT NT NT 99 66% 4.68 NT NT NT NT 100 0% NT NT NT NT NT 102 96% 0.91 NT NT NT NT 103 52% 7 NT NT 203.4 NT 104 100% NT 8.4 NT 163.9 227 105 61% 8.37 NT NT 127 NT 106 98% NT 10 NT 1000 638 107 17% 36.69 NT NT NT NT 108 61% NT NT NT NT NT 109 82% NT NT NT NT NT 110 21% NT NT NT NT NT 111 96% NT NT NT NT NT 112 91% NT NT NT NT NT 254 200404070
第1表 化合物 FLVK (抑制％@ 50_ FLVK Ki (nM) HUVEC+ VEGF IC5〇(nM) 平均 PAEKDR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 平均 bFGF HUVEC IC5〇(nM) 平均 113 99% NT NT NT NT NT 114 16% 118.85 NT NT 1000 NT 115 4% NT NT NT 1000 NT 117 87% 0.2 0.07 NT 189 86 118 84% 1.2 0.9 NT 1000 736 119 95% 0.375 1.46 NT 90.6 1827 120 93% 0.6 0.491 NT 405 489 121 94% 0.2 0.24 NT 220 100 122 58% 5.14 NT NT 351 NT 123 74% 2.63 10 NT 229 NT 124 82% 2.19 1.6 NT 376 8243 125 95% 0.219 2 NT 179 969 126 96% 0.5896 10 NT 336 5656 127 100% 0.2 1 NT 102 41 128 91% 0.57 0.13 NT 148 100 129 88% 0.2 0.219 NT 168 100 130 95% 0.39 0.48 NT 335 100 131 96% 0.2 1.89 NT 97 260 132 80% 1.78 5.8 NT 467 NT 133 40% 5.9 NT NT 467.9 NT 134 94% 1.44 0.656 NT 176.9 NT 135 87% 1.5411 1.02 NT 212 559 136 88% 1.1704 10 NT 609 NT 137 64% 5.1 2.1 NT 213 NT 138 85% 0.78 9.6 NT 110 NT 139 40% NT NT NT NT NT 140 90% NT NT NT NT NT 255 200404070
第2表 化合物 小鼠PK AUC, po (奈克-小時/ 毫升**) 小鼠Cmax po (奈克/ 毫升） 小鼠Cmin po (奈克/ 毫升） 留存％ (HLM-UDPGA, 0.5小時） 留存％ (HLM-NHDPA, 0.5小時） 1 182608 124745 2793 NT NT 2 NT NT NT NT NT 3 2450 956 66 NT NT 4 7674 2340 200 NT NT 5 12254 6743 256 NT NT 6 586 355 20 NT NT 7 NT NT NT NT NT 8 2348 666 105 NT NT 9 NT NT NT NT NT 10 NT NT NT NT NT 11 NT NT NT NT NT 12 11970 5423 270 NT NT 13 63000 24760 1700 NT NT 14 NT NT NT NT NT 15 NT NT NT NT NT 16 NT NT NT NT NT 17 71580 28817 2334 NT NT 18 8724 4120 342 NT NT 19 120 51 4 NT NT 256 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) Η «ιοι^ 56.552 52 NT 49 53.7991 103 2 53 严 jfS ΒιοιΗνΛ,Κ ch3 0 26 NT NT r^\ 〜ην〜ν’^Ρ 51.8111 79 20 50 V^NHR,01 5.4277 20 NT NT rC—- 88.1771 75 35 >100 P 0 16 NT NT R,oiHN H 2HCL 55.2161 17 NT NT NHRlol o=HV^ 65.4679 68 0 >100 95.752 36 NT NT Ch^ 97.7442 24 NT NT fv〇〇 65.2303 20 NT NT 48.6673 22 NT NT 257 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) Η 45.8972 24 NT NT RioiHN^j| 12.783 90 20 >100 甲101 cN〕 55.6 14 NT NT 0 20 NT NT 各 JT c、 0 27 NT NT 0 26 NT NT R,o,HN^S^fF 0 14 NT NT RioiHN^^-CH3 5.35845 62 7 >100 ch3 0 14 NT NT 0-CH3 NK Rl01HNH^ O-CH3 0 16 NT NT HgN οΆα 0 30 NT NT
258 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) NHR101 h3c^^n 19.2675 100 4 46 r-hnhn^O 58.6779 16 NT NT Ν^^_κη 29.8321 87 0 57 10.8303 29 NT NT 77.1177 16 NT NT CH, 0 20 NT NT h3c^V^nhr101 0 13 NT NT ^CCQ 55.2355 14 NT NT Ri〇1HNv^f^CH3 0 14 NT NT ?h3 Q NRtoi h3c 49.6134 25 NT NT hc^^nr^ 43.8419 25 NT NT 259 2ϋϋ4ϋ4υ/0
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) nhr101 V σ° 11.5047 21 NT NT 75.9693 96 0 -100 R1〇1HN Wh3 0 10 NT NT fcr^ 28.1067 13 NT NT r,hn-Acff 28.1967 97 0 >100 R101HN 24.8781 28 NT NT r^〇iHnh〇 0 10 NT NT nJA 22.1224 8 NT NT 1.78077 7 NT NT 0 18 NT NT nhr101 0 22 NT NT # 260 200404070 第3表 胺 % TIC FLVK (% @ ΙΟΟπΜ) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) 28.8916 87 13 約100 ζχ}-^ CHa 50.8697 12 NT NT ,^〇1 Η3〇^ί ό 1.10495 13 NT NT 36.7228 100 4 >100 Br Hp^yNHF^ O-N 0 4 NT NT ^ ch 0 15 NT NT σ°^ nhr101 24.5486 36 NT NT ch3 h3cAn^ch3 ^101 22.7289 17 NT NT CHg Η3Λ)〜NHR- 55.7071 94 0 61 0 /〇碼 N ^101 25.3022 51 NT >100 261 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC50(_ hn^Vnhr101 74.3164 91 NT >100 OH N人 NHR1〇1 0 23 0 NT Η —ch3 NH 〇 R，01 4.01991 13 NT NT /V^ 43.6451 85 7 >100 關，。1 15.565 96 0 >100 nhr101 n^n H 0 5 NT NT 58.6541 101 0 57 nhr101 20.5224 100 56 >100 29.3082 22 NT NT 队广關101 ch3 3.03715 56 3 >100 CH 54.7208 24 NT NT 262 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) RioiHN^N F 0 27 NT NT 0 24 NT NT Η Ν，Ν\ NHR1〇1 27.931 94 0 >100 ο丄 16.4145 92 1 >100 〇Ρ NHR1〇1 0 10 NT NT N-N rV R1〇1HN H 49.5375 10 NT NT H 41.0058 25 NT NT 0 13 NT NT 45.0518 85 3 >100 OH Η 38.7067 12 NT NT
Φ 263 200404070
第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) RioiHNV^ >V^ch3 HO 33.1065 85 0 約100 ccN: 、N、(yCH3 1.9193 35 NT NT Ri〇iHNv_>^ H 0 31 0 >100 n"% R1〇1Hr^i/^OH 0 19 NT NT H〇Nr^VNHRl01 N<^N 0 17 NT NT OH N^N ηΑΛμηα HgC N NHR1〇1 0 15 NT NT H 15.0813 101 1 >100 φΗ NHR1〇1 19.6253 19 NT NT •i/vn ςτ 64.8885 16 NT NT 264
__ 第3表 胺 % TIC FLVK (% @ lOOnM) FGF (% @ lOOnM) PAE PDGFR 自磷酸化作用 IC5〇(nM) HNCH3 20.3244 9 NT NT u ?HRi〇i 24.2001 46 NT NT
上述的例示性化合物可配製成依據下列一般實例之藥 學組成物。 非經腸組成物 為製備適於注射投藥之非經腸藥學組成物，將具化學 式1之一化合物的水溶性鹽類1〇〇毫克溶於DMSO中，然後與 10毫升的0.9%無菌鹽水混合。將該混合物納入適於注射投 藥之一劑型中。
為製備用於口服輸送作用之一藥學組成物，將100毫克 之具化學式I的一化合物與750毫克乳糖混合。將該混合物 納入適於口服投藥之一口服劑型中，諸如一硬式明膠膠囊。 應瞭解前述說明部份為例示與說明性質’及意欲說明 本發明及其較佳實施例。經由例行性實驗，嫻熟技藝者將 15明瞭所能進行的修飾與變化，而不偏離本發明的精神。因 此，本發明並非意圖由上述說明部份加以界定，而是由下 列申請專利範圍及其等效物界定之。 265 200404070 L圖式簡單說明3 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 266

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍： 1. 一種由化學式I所代表之化合物：
    其中： Y為-NH-、_ 氧-、，硫-或 _ch2-; z為-氧·、一石荒一或一氮-; R為一個Ci-C6烧基、Ci-Cs烧基胺基、Ci_C6烧基 罗里基、CVCio環烧基胺基或甲基脈基； R15與R17獨立地為氫、_代基或一個未被取代或被 一或多個R5基取代之CrC6烷； 當Z為氮時，R16為氫或一個crC6烷基；當Z為-氧-或-硫-時，R16不存在； R11為氫、CrC6烧基、C3-C10環烷基、-C(0)NR12R13、 -C(〇)(C6_C1Q芳基）、·(CHWCVCw芳基）、_(CH2)t(5至 10 員雜環基）、-(CH2)tNR12R13、-S02NR12R13或_c〇2R12， 其中該R11基之該CrC6烷基、_C(0)(C6_Ci〇芳基）、 -(CH2)t(C6_C1()芳基）、-(CH2)t(5至10員雜環基)部份係未 被取代或被一或多個R5基取代； 各R5基係獨立地選自鹵代基、氰基、硝基、三氟甲 氧基、二氟甲基、疊氮基、-C(0)R8、 _0C(0)R8、-〇C(0)〇R8、_NR6C(0)R7、一C(〇)NR6R7、 267 _NR6R7、_〇R9、-so2nr6r7、crc6烷基、crc1()環烷基、 Ci-C6 烷基胺基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7 、 _(CH2)t(CH2)qOR9、_(CH2)tOR9、烧基）、 -(CH2)t(C6-C1()芳基）、_(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 -C(O)(CH2)t(C6-C10芳基）、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C1(^ 基）、-((：Η2)ίΟ((：Η2^(5至 10 員雜環基）、-C(0)(CH2)t (5 至 1〇 員雜環基）、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、 KCH2)jNR7CH2C(0)N-R6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)· R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS-(O^CVC^ 烧基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10 芳基)及_S〇2(CH2)t(5至10員雜環基），該R5基之_(CH2)q 與-(CHJt部份選擇性地包括一個碳-碳雙鍵或三鍵，及 該R5基中之烷基、芳基及雜環基部份係未被取代或被一 或多個獨立地選自下列群中的取代基所取代··齒代基、 氰基、石肖基、三氣甲基、疊氮基、經基、_C(0)R8、 -C(0)0R8、-〇C(0)R8、-0C(0)0R8、_NR6c(0)R7、 -C(0)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、CrC6烷基、C3_C1G環烷基、 -(CH2)t(C6-C10 芳基）、-(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 -(CH2)tO(CH2)qOR9及-(CH2)tOR9 ; 各R6與R7係獨立地選自氫、羥基、CrC6烷基、c3_Cl〇 環烧基、-(CH2)t(C6_C10芳基）、-(CH2)t(5至1〇員雜環基）、 -(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tCN(CH2)tOR9、-(CH2)tCN(CH2)tR9 及-(CHDtOR9，及該R6與R7基中之烷基、芳基及雜環基 部份係未被取代或被一或多個獨立地選自下列群中的 268 00404070 取代基所取代：羥基、_代基、氰基、硝基、三氟曱基、 疊氮基、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C0(0)R8、-〇C(0)OR8、 -NR9c(o)R1G、-c(o)nr9r10、-NR9R1G、Crc6烷基、 -(CH2)t(C6-C1()芳基）、-(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 5 _(CH2)tO(CH2)qOR9及-(CH2)tOR9，其中當R6與R7 皆連接 於同一個氮時，則R6與R7並非同時直接經由一個氧而與 氮鍵結； 各R8係獨立地選自氫、CVC1()烷基、C3-C1G環烷基、 -(CH2)t(C6-C10芳基)及-(CH2)t(5至 10員雜環基）； 10 1為自0至6之一整數；j為自〇至2之一整數；q為自2 至6之一整數； 各R9與R1G係獨立地選自氫、_〇r6、Ci_C6烧基及 C3-Ci〇i^烧基，及 各R12與R13係獨立地選自氫、Cl-C6烷基、C3_Ci〇環 15 炫基、-(CH2)t(C3-C10環烧基）、-(CH2)t(C6_C10芳基）、 -(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、_(CH2)t0(CH2)q〇R9 及 -(CHJtOR9，及該R12與Ri3基中之烷基、芳基及雜環基 部份係未被取代或被一或多個獨立地選自R5的取代基 取代；或者R12與R13與其所連接的氮一起形成一個^七^ 20 氮雜雙環基、氮雜環丙烯基、氮環丁二烯基、吡咯烷基、 樣啶基、嗫嗉基、嗎琳基、硫代嗎琳基、異喳啉基或二 氫異喳啉基環，其中該CVC9氮雜雙環基、氮雜環丙烯 基、氮環丁二稀基、吨Π各烧基、Π辰ϋ定基、α辰嗔基、嗎琳 基、硫代嗎琳基、異喳琳基或二氫異喳琳基環係未被取 269 200404070 代或被一或多個R5取代基所取代，其中R12與R13並非同 時直接經由一個氧而與氮鍵結； 或其藥物前體或代謝物，或該化合物與該藥物前體 及該代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 5 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11係一個未被取 代或被1至5個R5取代基取代之噻唑基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11係一個未被取 代或被1至5個R5取代基取代之咪唑基。
    4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R16為甲基。 10 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R14為甲基。 6. —種由化學式II所代表之化合物：
    其中： Z為-氧-、-硫-或-氣-; 15 R14為一個CVC6烷基、Q-C6烷基胺基、CrC6烷基 羥基、c3-c10環烷基胺基或甲基脲基； R15與R17獨立地為氫、i代基或一個CrC6烷基； 當Z為-氮-時，R16為氫或一個CrC6烷基；當Z為-氧 -或-硫·時5 R 6不存在， 20 R11為一個雜芳基，其未被取代或被一或多個鹵代 270 基、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、 -C(0)R8、-C(0)0R8、-〇C(0)R8、-0C(0)0R8、 -NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、OR9、-so2nr6r7、 CrC6烷基、C3-C1G環烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、 -(CH2)t(CH2)qOR9 > -(CH2)tOR9 > -S(0)j(CrC6^ ^) > -(CH2)t(C6-C10 芳基）、-(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 -C(O)(CH2)t(C6-C10芳基）、-(CH2)tO(CH2)j(CVC1(^ 基）、-(CH2)tO(CH2)q(5至 10 員雜環基）、-C(0)(CH2)t (5 至 10 員雜環基）、_(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、 -(CH2)jNR7CH2C(0)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)-R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)q〇R9、-(CH2)jNR7(CH2)qS-(0)j(CrC6 烧基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10 芳基）及-S〇2(CH2)t(5至10員雜環基）所取代，該R5基之 -(CHJq與-(CH2)t部份選擇性地包括一個碳_碳雙鍵或三 鍵，及該R5基中之烷基、芳基及雜環基部份係未被取代 或被一或多個獨立地選自下列群中的取代基所取代：鹵 代基、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羥基、-C(〇)R8、 _C(0)0R8、-0C(0)R8、_〇c(〇)〇R8、-NR6C(0)R7、 -c(o)nr6r7、·(α^Νκν、Cl-C6 烧基、c3_Cl()環烷基、 -(CH2)t(C6-C10 芳基）、_(CH2)t(5 至 10 員雜環基）、 -(CH2)tO(CH2)qOR9及-(CH2)tOR9 ; 各R6與R7係獨立地選自氫、羥基、CrC6烷基、C3_Ci〇 環烷基、_(CH2)t(C6_C1()芳基）、_(CH2)t(5至 10員雜環基）、 -(CH2)tO(CH2)qOR9 、 -(CH2)tCN(CH2)tOR9 、 271 200404070 -(CH2)tCN(CH2)tR9及-(CH2)tOR9，及該R6與R7基中之烷 基、芳基及雜環基部份係未被取代或被一或多個獨立地 選自下列群中的取代基所取代：羥基、鹵代基、氰基、 硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(0)R8、-C(0)0R8、 5 _c〇(〇)R8、-0C(0)0R8、-NR9C(0)R10、-C(0)NR9R10、 _NR9R1G、CVC6烧基、-(CHWCVQ。芳基）、-(CH2)t(5至 10 員雜環基）、-(CH2)tO(CH2)qOR9及-(CH2)tOR9，其中 當R6與R7皆連接於同一個氮時，則R6與R7並非同時直接 經由一個氧而與氮鍵結； 10 各r8係獨立地選自氫、even烷基、c3-c1G環烷基、 -(CH2)t(C6_C10芳基)及_(CH2)t(5至 10員雜環基）； 各以與1^係獨立地選自氫、-CrC6烷基及C3-C10環 烷基； t為自0至6之一整數；j為自〇至2之一整數；4為自2 15 至6之一整數； 或其藥物前體或代謝物，該化合物、該藥物前體或 該代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中rh為曱基。 8. —種由化學式IV所代表之化合物：
    272 ®ϋ4ϋ4ϋ7ϋ 其中： R14為一個CrC6烷基、CrC6烷基胺基、CrC6烷基 羥基、C3-C10環烷基胺基或曱基脲基； R15與R17獨立地為氫、iS代基或一個CrC6烷基；及 5 R11為一個雜環基或一個雜芳基，其未被取代或被 一或多個選自-C(0)0R8、CrC6烷基及-(CH2)tOR9之基所 : 取代； 二 各R8係獨立地選自氫、CrC1()烷基、C3-C1G環烷基、 -(CHWCVCk)芳基)及-(CH2)t(5至10員雜環基）； 鲁 10 各&9係獨立地選自氫、CrC6烷基及C3-C1()環烷基； 及 t為自0至6之一整數；j為自〇至2之一整數；q為自2 至6之一整數； 或其藥物前體或代謝物，該化合物、該藥物前體及 15 該代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 9. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係選自 下列群中： _ 或八藥物$體或代謝物，或該化合物、該藥物前體 · 2〇 纟該代謝物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 ^ 10. -種用於治療-哺乳類動物的—過度增生性疾病之藥 學組成物’其包括一治療有效量之如申請專利範圍第i 項之一化合物、藥物前體、代謝物、鹽類或溶劑化物及 一種藥學上可接受的載劑。 273 200404070 11·如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該過度增生 性疾病係為癌症或非癌性者。 12.—種用於治療一哺乳類動物中之一種與血管增生作用 或血管生成作用相關的疾病之藥學組成物，其包括一治 5 療有效量之如申請專利範圍第1項之一化合物、藥物前 體、代謝物、鹽類或溶劑化物及一種藥學上可接受的載 劑。 13·如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該疾病係選 自下列群中：腫瘤血管生成作用、慢性發炎疾病、動脈 10 粥樣硬化、皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早 產兒視網膜病變、老年性黃斑部病變、血管瘤、神經膠 質瘤、黑色素瘤、卡波濟氏(Kaposi)肉瘤及卵巢癌、乳 癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。 14. 一種用於治療一哺乳類動物中之一種與血管增生作用 15 或血管生成作用相關的疾病之藥學組成物，其包括一治 療有效量之如申請專利範圍第丨項之一化合物、藥物前 體、代謝物 '鹽類或溶劑化物，一治療有效量之一種抗 面血壓劑之一化合物、藥物前體、代謝物、鹽類或溶劑 化物，及一種藥學上可接受的載劑。 20 I5· 一種用於治療一哺乳類動物中之一種與血管增生作用 或血管生成作用相關的疾病之藥學組成物，其包括對於 该哺乳類動物投予一治療有效量之如申請專利範圍第i 項之一化合物、藥物前體、代謝物、鹽類或溶劑化物以 及一治療有效量之一種抗高血壓劑。 200404070 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無) 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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