[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA125334C2 - Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази - Google Patents

Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази Download PDF

Info

Publication number
UA125334C2
UA125334C2 UAA201710872A UAA201710872A UA125334C2 UA 125334 C2 UA125334 C2 UA 125334C2 UA A201710872 A UAA201710872 A UA A201710872A UA A201710872 A UAA201710872 A UA A201710872A UA 125334 C2 UA125334 C2 UA 125334C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201710872A
Other languages
English (en)
Inventor
Томас Аллен Чаппі
Томас Аллен Чаппи
Рамалакшмі Єґна Чандрасекаран
Рамалакшми Егна Чандрасекаран
Крістофер Джон Гілал
Кристофер Джон Гилал
Ерік Елфі Лакапелла
Эрик Элфи Лакапелла
Нандіні Чатурбгаї Пател
Нандини Чатурбгаи Пател
Сімон Шабола
Симон Шабола
Патрік Роберт Вергуст
Патрик Роберт Вергуст
Тревіс Т. Вейджер
Трэвис Т. ВЕЙДЖЕР
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA125334C2 publication Critical patent/UA125334C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки формули І Формула І або її фармацевтично прийнятної солі, в якій замісники A, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b та n є такими, як визначено в даному документі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять дані сполуки, способів лікування з використанням сполук та способів отримання сполук.

Description

(54) ТРИЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ІНГІБІТОРІВ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (57) Реферат:
Винахід стосується сполуки формули І
В о
ТЯ ре ї/ й ух, шко я, Ми а
Кй М ; / дент В ГУ
А у і В ваш. х, Що / ен я
А Е х, ху.
Кутя ях і і з» ав ся ши нашо дів ік Її»
Формула або її фармацевтично прийнятної солі, в якій замісники А, ЕК", 82, НЗа, ДЗЬ, Да, ЩД5 та п є такими, як визначено в даному документі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять дані сполуки, способів лікування з використанням сполук та способів отримання сполук.
Винахід належить до трициклічних сполук формули І, які є інгібіторами ізоферментів РОЕ4, особливо зі зв'язуючою афінністю щодо РОЕ4В ізоформи, та застосування таких сполук в способах лікування захворювань або розладів центральної нервової системи (ЦНОе), метаболічних, аутоїмунних та запальних захворювань або розладів.
Передумови створення винаходу
Фосфодіестерази (РОЄЕ) представляють собою клас внутрішньоклітинних ферментів, які розщеплюють фосфодіестерний зв'язок в молекулах вторинного месенджера аденозин 3,5'- циклічного монофосфату (ЦАМФ) та гуанозин 3',5'-циклічного монофосфату (цГМФ). Циклічні нуклеотиди ЦАМФ та цГМФ служать як вторинні месенджери в різних клітинних шляхах.
ЦАМФ діє як вторинний месенджер, який регулює багато внутрішньоклітинних процесів в організмі. Один із прикладів полягає в нейронах центральної нервової системи, де активація цЦАМФ-залежних кіназ та подальше фосфорилювання білків бере участь в критичній регуляції синаптичної передачі, а також нейронального диференціювання та виживання. Складність сигналінгу циклічного нуклеотиду позначається молекулярною різноманітністю ферментів, які беруть участь в синтезі та розкладанні цАМФ. Існує, щонайменше, десять родин аденилілциклаз, та одинадцять родин фосфодіестераз. Крім того, різні типи нейронів, як відомо, експрсують декілька ізоферментів кожного з даних класів, та існують вагомі докази щодо компартменталізації та специфічності функції для різних ізоферментів в межах наданого нейрона.
Принциповий механізм регулювання сигналінгу циклічного нуклеотиду є опопсередкованим катаболізмом циклічного нуклеотиду, каталізованого фосфодіестеразою. Одинадцять відомих родин РОЕ кодуються 21 різними генами; кожен ген, як правило, дає декілька варіантів сплайсинга, що робить додатковий внесок в різноманітність ізоферментів. Родини РОЕ розрізняють функціонально, грунтуючись на специфічності субстрату циклічного нуклеотиду, механізма(ів) регулювання та чутливості до інгібіторів. Крім того, РОЕ диференційовано експресується по всьому організму, в тому числі в центральній нервовій системі. В результаті даних окремих ферментативних активностей та локалізацій, різні РОЕ ізоферменти можуть виконувати різні фізіологічні функції. Крім того, сполуки, які можуть селективно інгібувати різні
РОЕ ізоферменти, можуть запропонувати особливі терапевтичні ефекти, менші побічні ефекти, або як одне, так і друге (Оепіппо, М., Ешиге Оігесіоп5 іп Рпозрподіезіегахзе Огид Оівсомегу.
Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І еНегз 2012, 22, 6794-6800).
Представлений винахід стосується сполук, які мають афінність зв'язування для чотирьох родин РОЕ (тобто, РОЕ4А, РОЕ4В, РОЕ4С, та РОЕ4Б), та, зокрема, афінність зв'язування для ізоформ РОЕ4А, РОЕ4В та РОЕ4С.
Ізоферменти РОЕ4 здійснюють селективне, з високою афінністю гідролітичне розкладання другого месенджера аденозин 3',5'-дциклічного монофосфату (ЦАМФ), де опосередковані переважні фармакологічні ефекти, які виникають в результаті такого інгібування, були показані в різних моделях захворювань. Ряд інгібіторів РОЕ4 були відкриті в останні роки. Наприклад, рофлуміласт (Оаїїгез5рУ), який представлений на ринку компанією Еогез5і Рпаптасеціїса!5, Іпс., є схваленим для лікування важкої форми хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), щоб зменшити кількість загострень або запобігти загостренню симптомів ХОЗЛ.
Апреміласт (Оїеліа?) був схвалений Адміністрацією США щодо харчових продуктів и лекарських речовин (0.5. Боой та Огид Аатіпізігайоп) для лікування дорослих пацієнтів з активним псоріатичним артритом.
У той час як ефективна фармакологічна активність інгібіторів РОЕ4- була показана, загальний побічний ефект такого лікування проявлявся у вигляді індукування шлунково- кишкових симптомів, таких як нудота, блювання та діарея, які, як вважається, є пов'язаними з інгібуванням ізоформи РОЕ4О. Зробленими були спроби розробити сполуки з афінністю до
РОЕ4В ізоформи більшою, ніж до РОЕ40 ізоформи (Дивіться: Ооппеї!, А. Е. еї аї., Ідепійісайоп ої ругідагіпо(4,5-Б|іпаоіїгіпе5 аз зеіІесіїме РОЕ4В іппіріюг5. Віоогдапіс 4. Медісіпа! Спетівігу І еНег5 2010, 20, 2163-7; та Мадапита, К. еї аї., ОСізсомегу ої зеІесіїме РОЕ4В іппібког5. Віоогдапіс апа
Меадісіпа! Спетівігу І енегв 2009, 19, 3174-6). Однак, існує потреба в розробці селективних інгібіторів РОЕ4, особливо тих, які мають афінність до РОЕ4А, РОЕ4В та РОЕ4С ізоформ.
Зокрема, сполуки з підвищеною афінністю зв'язування щодо ізоформи РОЕ4А та РОЕ4В в порівнянні з РОЕ40О ізоформою, як очікується, є прийнятними в лікуванні різних захворювань та розладів центральної нервової системи (ЦНС). Відкриття вибраних сполук за винаходом спрямовується даною тривалою потребою, та забезпечує додаткові терапевтичні підходи щодо лікування різних захворювань та розладів центральної нервової системи (ЦНС), а також метаболічних, аутоїмунних та запальних захворювань або розладів.
Лікування інгібіторами РОЕ4В за винаходом, може також призводити до зменшення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (таких як, нудота, блювота та діарея), як вважають, є пов'язаним з інгібуванням ізоформи РОЕ40О (Кобіспаца, А. еї аї., ЮОеїейоп ої Ріо5рподіевієгавзе 40 іп Місе Зпопеп5 а2-Аагепогесеріог-Медіаїеєд Апезіпевзіа, А Вепаміога! Согтеіа(е ої Етевзвів.
ЧУошптаї! ої Сіїіпіса! Іпмевзіїдайоп 2002, 110, 1045-1052).
Короткий опис суті винаходу
Винахід стосується сполук формули І:
ЩО
3;
Д Й дині ай ех ях, ї М І ГУ я в
І А м і о і рен ! дян м ск Н
ЕЕ, я не: й у і ть (ву ва
Формула або їх фармацевтично прийнятної солі, в яких:
Кільце А є анельоване (4-8-членне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, анельоване фенільне кільце або анельоване (5-8-членне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, та, де хімічно дозволено, анельоване (4-8-ч-ленне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, анельоване фенільне кільце та анельоване (5-8-членне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, є необов'язково заміщеними від одного до шести КЗ;
В' вибирають «(з группи, яка складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (4-10- членного)гетероциклоалкілу, (Свє-Сіо)арилу та (5-14-членного)гетероарилу, та, де хімічно дозволено, (Сз-Св)циклоалкільні, (4-10-членного)гетероциклоалкільні, (Св-Стіодарильні та (5-14- членного)гетероарильні фрагменти є необов'язково заміщеними від одного до шести КУ;
В? вибирають з группи, яка складається з гідрогену, (Сі-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (С2-
Св)алкінілу, (С1-Сів)алкіл-ОН», -С(-0)-85, -0(-0)-0ОН8», -0(-0)-М(ВРАЯ), -(502)Н85, (Сз-
Св)циклоалкілу, (4-10-членного)гетероциклоалкілу, (Све-Стіод)арилу та (5-14-членного)гетероарилу, та, де хімічно дозволено, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Св)циклоалкілу, (4-10- членного)гетероциклоалкіл, (Свє-Ст)арил та (5-14-членного)гетероарил є необов'язково заміщеними від одного до шести К8;
ВЗа, де хімічно дозволено, вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -М(В»Х(А»), необов'язково заміщеного (С:і-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)далкокси та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу; або
Зо В: та вза взяті разом з атомами нітрогену та карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють (4-6-ч-ленне)гетероциклоалкільне кільце, та де хімічно дозволено, (4-6- членне)гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до шести К8; коли присутній, 235» вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(К)(НЯ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)далкокси та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу; або
ВЗа та ЗЬ взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють (Сз-
Св)циклоалкіл або (4-6--ленне)гетероциклоалкіл, та, де хімічно дозволено, (Сз-Св)циклоалкіл або (4-6--ленне)гетероциклоалкіл, де хімічно дозволено, є необов'язково заміщеними від одного до шести Р.
Ва, де хімічно дозволено, вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(Е:)(РУ), необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С:і-Св)алкілу та необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; коли присутній, В"? вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(К)(НЯ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С:і-Св)алкілу та необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; або
Ва та В» взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють (Сз-
Св)циклоалкіл або (4-6б-ч-ленний)гетероциклоалкіл, та, де хімічно дозволено, (Сз-Св)циклоалкіл або (4-6-членний)гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними від одного до шести К8;
АВ? та К5, у кожному випадку, кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (Сі-Св)алкілу;
В'є(С1-Св)алкілом; коли присутній, КУ, у кожному випадку, незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(А)(АУ), необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу, та необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси; коли присутній, КУ, у кожному випадку, незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Со-Св)алкенілу, необов'язково заміщеного (С2-Св)алкінілу, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси, -М(В2)(А), -
М(АуС(О) Не), -С(-0), -С(-0)-85, -Ф(-0)-ОН», -"502)ВУ, та -55-02)М(А») (Р); ----- відсутній (утворення простого зв'язку) або є зв'язок (утворення подвійного зв'язку); та п є ціле число, вибране з 0 або 1, за умови, що коли ----- є присутнім і утворюється подвійний зв'язок, то п є 0, та коли ------ є відсутнім і утворюється простий зв'язок, то п є 1.
Сполуки за винаходом включають Приклади 1-97 або їх фармацевтично прийнятну сіль, як описано в даному документі.
Сполуки формули І представляють собою інгібітори ізоформ РОЕ4А, РОЕ4В та/або РОЕ4С.
Сполуки формули І є прийнятними для лікування або попередження захворювань та/або розладів центральної нервової системи (ЦНС), болю, травми, кардіологічних, тромботичних, метаболічних, аутоїмунних та запальних захворювань або розладів, та розладів, пов'язаних з посиленою ендотеліальною активністю/порушенням бар'єрної функції ендотелію.
Винахід також стосується застосування сполук, описаних в даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, у виробництві лікарського засобу для лікування або попередження стану схильного до модулювання родини генів РОЕ4А, РОЕ4В та РОЕЯ4С (тобто,
РОЕ4В ферментів).
Винахід також стосується фармацевтично прийнятних препаратів, які містять суміш
Зо сполуки() за винаходом, та, щонайменше, один ексципієнт, сформульованих в фармацевтичну дозовану форму. Приклади таких дозованих форм включають таблетки, капсули, супозиторії, гелі, креми, мазі, лосьйони, розчини/суспензії для ін'єкцій (наприклад, депо), аерозолі для інгаляцій та розчини/суспензії для перорального прийому всередину.
Детальний опис винаходу
Заголовки в даному документі використовується тільки з метою прискорення його розгляду читачем. Вони не повинні бути витлумачені як такі, що обмежують винахід або пункти формули винаходу в будь-якій формі.
Визначення та ілюстративні приклади
Як використовується по всій даній заявці, включаючи формулу винаходу, наступні терміни мають значення, визначені нижче, якщо спеціально не зазначено інше. Множину та однину слід розглядати як взаємозамінні, крім зазначення числа:
Як використовується в даному документі, термін "п--ленний", де п є ціле число, як правило, описує кількість утворюючих кільце атомів в фрагменті, де кількість утворюючих кільце атомів становить п. Наприклад, піридин є прикладом б-членного гетероарильного кільця, та тіазол є прикладом 5-членної гетероарильної групи.
В різних місцях в описі, замісники сполук за винаходом є розкритими в групах або в діапазонах. Спеціально передбачається, що винахід включає всі та кожну конкретну підкомбінацію членів таких груп та діапазонів. Наприклад, термін "(Сі-Св)алкіл", як спеціально передбачається, включає С: алкіл (метил), Сг алкіл (етил), Сз алкіл, Са алкіл, С5 алкіл та Св алкіл. Для іншого прикладу, термін "(5-14-членна)гетероарильна група", як спеціально передбачається, включає будь-яку 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- та 14-ч-ленну гетероарильну групу.
Термін "(Сі-Св)алкіл", як використовується в даному документі, стосується насиченої алкільної групи з розгалуженим або лінійним ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів карбону, такої як але не обмежуючись цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, та н-гексил.
Термін "необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл", як використовується в даному документі, стосується (Сі-Св)алкілу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, - бо ЗЕ, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-А8» та - (А»)(РЄ), де Е? та КУ кожен незалежно є гідрогеном або
(С1-Св)алкілом. Наприклад, (С1-Св)алкільний фрагмент може бути заміщеним одним або більше атомами галогену, утворюючи "галоген(С1-Св)алкіл". Ілюстративні приклади галоген(С1-
Св)алкілу включають, але не обмежуються цим, флуорметил, дифлуорметил, 2-флуоретил, трифлуорметил, пентафлуоретил, та 2-хлор-3-флуорпентил.
Термін "(Сг-Св)алкеніл" стосується аліфатичного вуглеводня, який має від 2 до 6 атомів карбону, та який має, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок, включаючи групи з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл, 1- пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, тощо. Коли сполуки за винаходом містять (С2-Св)алкенільну групу, сполука може існувати як чиста Е (епідедеп) форма, чиста 2 (27изаттеп) форма, або будь-яка їх суміш.
Термін "необов'язково заміщений (С2-Св)алкеніл" стосується (С2-Св)алкенілу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Ев, -(С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-В», та -
М(АХ(АУ,, де ЕЕ? та К5 кожен незалежно є гідрогеном або (С:-Св)алкілом.
Термін "(Сг-Св)алкініл" стосується аліфатичного вуглеводня, який має від двох до шести атомів карбону, та, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок, включаючи групи з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, які мають, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл, пропініл, бутиніл, пентиніл та гексиніл.
Термін "необов'язково заміщений (С2-Св)алкініл" стосується (С2-Св)алкінілу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-В», та -
М(А5)(АВ), де К5 та К5 кожен незалежно є гідрогеном або (С:-Св)алкілом.
Термін "(Сі-Св)алкокси", як використовується в даному документі, стосується (С1-
Св)алкільної групи, як визначено вище, приєднаної до родового молекулярного фрагмента через атом оксигену. Ілюстративні приклади (С1-Св)алкокси включають, але не обмежуються цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, та гексилокси.
Термін "необов'язково заміщеного (С1і-Св)алкокси", як використовується в даному документі,
Зо стосується (Сі-Св)алкокси групи, як визначено вище, в якій один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -
ЗЕ, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -«С(-0)-В8», та -М(В»Х(АУ,, де Е? та КУ кожен незалежно єгідрогеном або (С1-Св)алкілом. Наприклад, (С1і-Св)алкокси може бути заміщеним одним або більше атомами галогену, утворюючи "галоген(Сі-Св)алкокси". ілюстративні приклади галоген(Сі-Св)алкокси включають, але не обмежуються цим, флуорметокси, дифлуорметокси, 2-флуоретокси, трифлуорметокси, та пентафлуоретокси.
Термін "(Сі-Св)алкілтіо", як використовується в даному документі, стосується (С1-
Св)алкільної групи, як визначено вище, приєднаної до родового молекулярного фрагмента через атом сульфуру. Ілюстративні приклади (С1-Св)алкілтіо включають, але не обмежуються цим, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, та подібні.
Термін "необов'язково заміщений (С1-Св)алкілтіо", як використовується в даному документі, стосується (С1-Св)алкілтіо групи, як визначено вище, в якій один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -
ЗЕ, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-8», та -«М(В»ХАУ), де КЕ? та КУ кожен незалежно є гідрогеном або (С:і-Св)алкілом.
Як використовується в даному документі, термін "(Сз-Св)уциклоалкіл" стосується карбоциклічного замісника, отриманого шляхом видалення гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, де циклічний фрагмент містить від З до 8 атомів карбону. "(Сз-Св)циклоалкіл" стосується стосується карбоциклічного замісник отриманого шляхом видалення гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, яка має від З до б атомів карбону. "Циклоалкіл" може представляти собою моноциклічне кільце, приклади якого включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, та циклооктил. Крім того, включеними у визначення циклоалкілу є ненасичені неароматичні циклоалкіли, такі як, але не обмежуючись цим, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклопентеніл, циклогептеніл та циклооктеніл. Альтернативно, циклоалкіл може містити більше, ніж одне кільце, наприклад, (Са-Св)біциклоалкіл. Термін "(Са-
Св)біциклоалкіл" стосується біциклічної кільцевої системи, яка містить від 4 до 8 атомів карбону.
Біциклоалкіл може бути анельованим, таким як біцикло/1.1.0|бутаніл, біцикло(2.1.О|Іпентаніл, біцикло/2.2.0)гексаніл, біциклої/3.1.О|гексаніл, біцикло/3.2.0|гептаніл та біциклоїЇ3.3.Ф|октаніл.
Термін "біциклоалкіл" також включає місточкові біциклоалкільні системи, такі як, але не 60 обмежуються цим, біцикло|2.2.1|)гептаніл та біцикло|1.1.1|пентаніл.
Термін "необов'язково заміщений (Сз-Св)уциклоалкіл" стосується (Сз-Св)циклоалкілу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -С(-0)-В», та -Щ(В»)(АУ), де
В? та РУ кожен незалежно є гідрогеном або (С:-Св)алкілом. "Гетероциклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується циклоалкілу, як визначено вище, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів карбону є заміщеним гетероатомом, вибраним з нітрогену, оксигену або сульфуру. Термін /"(4-6- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до б кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є гетероатомом. Термін /"(4-8- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 8 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є гетероатомом. Термін "(4-10- членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 10 кільцевих атомів. Термін "(6б-членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього б кільцевих атомів, щонайменше один з яких є гетероатомом.
Термін "(4-8--ленний)гетероциклоалкіл, який містить оксиген" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 8 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є атомом оксигену. Термін /"(4-6--ленний)гетероциклоалкіл, який містить Оксиген" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього від 4 до 6 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є атомом оксигену. Термін "(5-членний)гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільний замісник, який містить всього 5 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є гетероатомом. Гетероциклоалкіл може представляти собою одне кільце, яке містить всього аж до 10 членів. Альтернативно, гетероциклоалкіл, як визначено вище, може містити 2 або 3 кільця, анельовані разом, де, щонайменше, одне таке кільце містить гетероатом, як кільцевий атом (тобто, нітроген, оксиген або сульфур). Гетероциклоалкільний замісник може бути приєднаним до ядра сполуки за винаходом через атом нітрогену, який має відповідну валентність, або через будь-який кільцевий атом карбону. Гетероциклоалкільний фрагмент млже бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками на атомі азоту, який має відповідну валентність, або на будь-якому доступному атомі карбону.
Крім того, включеними у визначення "гетероциклоалкілу" є гетероциклоалкіли, які є
Зо анельованими з фенільним або нафтильним кільцем або з гетероарильним кільцем, таким як, але не обмежуючись цим, піридинільне кільце або піримідинільне кільце.
Приклади гетероциклоалкільних кілець включають, але не обмежуються цим, азетидиніл, дигідрофураніл, дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротриазиніл, тетрагідропіразоліл, тетрагідрооксазиніл, тетрагідропіримідиніл, октагідробензофураніл, октагідробензімідазоліл, октагідробензотіазоліл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, тетрагідрооксазоліл, морфолініл, оксетаніл, діоксетаніл, діоксоланіл, діоксаніл, оксапаніл, діоксапаніл, оксаканіл, діоксаканіл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, дигідробензодіоксиніл, бензодіоксоліл, бензоксазиніл, індолініл, дигідробензофураніл, тетрагідрохіноліл, ізохроміл, дигідро-1Н-ізоіндоліл, 2-азабіцикло|2.2.1|гептаноніл, 3- азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, З-азабіцикло(4.1.0|)гептаніл та подібні Додаткові приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-зЗ-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3- іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-З-іл, 1,4-оксазепан-1-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинан-З-іл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, оксазолідиноніл, 2-оксопіперидиніл (наприклад, 2-оксо-піперидин-1-іл), та подібні.
Термін "необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу" |наприклад, необов'язково заміщений (4-10--ленний)гетероциклоалкіл| стосується гетероциклоалкілу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-В»5, та Щ(Е)(АУ), де ЕЕ? та Є кожен незалежно є гідрогеном або (С1-Св)алкілом. "(Све-Сто)дарил" стосується моноциклічної або анельовано-кільцевої поліциклічної ароматичної групи з усіма атомами карбону, яка має кон'юговану пі-електронну систему, яка містить від 6 до 10 атомів карбону, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "необов'язково заміщений (Свє-Сію)арил" стосується (Св-Сід)арилу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними замісником, вибраним з групи,
яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, (С1-Св)алкілтіо, нітро, -С(-0)-В», та -
М(А5)(АВ), де К5 та К5 кожен незалежно є гідрогеном або (С:-Св)алкілом.
Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" стосується моноциклічних або анельовано-кільцевих поліциклічних ароматичних гетероциклічних груп з одним або більше гетероатомними кільцевими членами (атомами, які утворюють кільце), де кожен є незалежно вибраним з оксигену (0), сульфуру (5) та нітрогену (М) в, щонайменше, одному кільці. "(5-14- членне)гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 14 кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто, оксигеном, нітрогеном або сульфуром), з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. "(5-10- членне)гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 10 кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто оксигеном, нітрогеном або сульфуром), з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. "(5-8-ч-ленне)гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 8 кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто оксигеном, нітрогеном або сульфуром), з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. "(5-8-членне)нітроген-вмісне гетероарильне" кільце стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 8 кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є нітрогеном, з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. "(5-6-ч-ленний)гетероарил" стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до б кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто оксигеном, нітрогеном або сульфуром), з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену, та сульфуру. "(5-6-ч-ленний)нітроген- вмісний гетероарил" стосується гетероарильного кільця, яке має від 5 до 6 кільцевих атомів, в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є нітрогеном, з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, нітрогену, та сульфуру. "(б-ч-ленний)нітроген-вмісний гетероарил" стосується гетероарильного кільця, яке має 6
Зо кільцевих атомів, в якому в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є нітрогеном, з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, сульфуру та нітрогену. "(5-ч-ленний)нітроген-вмісний гетероарил" стосується гетероарильного кільця, яке має 5 кільцевих атомів, в якому в якому, щонайменше, один з кільцевих атомів є нітрогеном, з останніми кільцевими атомами, які незалежно є вибраними з групи, яка складається з карбону, оксигену, сульфуру та нітрогену. Гетероарил може бути одинарним кільцем або 2 або З анельованими кільцями. Приклади гетероарилів включають, але не обмежуються цим, 6б-членні кільцеві замісники, такі як піридиніл, піразиніл, піримідиніл та піридазиніл; 5-членні гетероарили, такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-, 1,24, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл, оксазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, та піразоліл; 6/5-членні анельовано-кільцеві замісники, такі як індоліл, індазоліл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензотієніл, бензоксадіазоліл, бензотіазоліл, ізобензотіофураніл, бензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, фуранопіридиніл, пуриніл, імідазопіридиніл, імідазопіримідиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, тієнопіридиніл, триазолопіримідиніл, триазолопіридиніл (наприклад, 5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл), та антраніліл; та 6/6--ленні анельовано-кільцеві замісники, такі як хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, оксохроманіл, та 1,4-бензоксазиніл.
Нітроген-вмісні гетероарили включають, але не обмежуються цим, триазоліл, імідазоліл, ізоксазил, ізотіазоліл, 1,2,3-, 1,24, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, фуранопіридиніл, пуриніл, імідазопіридиніл, імідазопіримідиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, тієнопіридиніл, триазолопіримідиніл, триазолопіридиніл хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, та хіназолініл. 5-членні нітроген-вмісні гетероарили включають, але не обмежуються цим, триазоліл, імідазоліл, ізоксазил, ізотіазоліл, 1,2,3-, 1,24, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, та піразоліл. б-членні нітроген-вмісні гетероарили, включають, але не обмежуються цим, піридиніл, піразиніл, піримідиніл та піридазиніл.
Слід розуміти, що гетероарил може бути необов'язково анельованим з циклоалкільною групою, або з гетероциклоалкільною групою, як визначено в даному документі.
Гетероарильний замісник може бути приєднаним до ядра сполуки за винаходом через атом нітрогену, який має відповідну валентність, або через будь-який кільцевий атом карбону або до атому нітрогену амідного фрагменту на ядрі. Гетероарильний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками на атомі нітрогену, який має відповідну валентність, або на будь-якому доступному атомі карбону.
Терміни "необов'язково заміщений (5-14-ч-ленний)гетероарил", "необов'язково заміщений (5- 8-членний)гетероарил", "необов'язково заміщений (5-6-ч-ленний)гетероарил" та "необов'язково заміщений (5-6-ч-ленний)нітроген-вмісний гетероарил" стосуються (5-14-членного)гетероарилу, (4-8--ленного)гетероарилу, (5-6--ленного)гетероарилу та (5-б--ленного)нітроген-вмісного гетероарилу, як визначено вище, в якому один або більше атомів гідрогену є заміщеними, де хімічно можливо, замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -ЗЕв, (С1-Св)алкілтіо, , нітро, -С(-0)-85, та -М(А»)(РЄ), де Е? та КУ кожен незалежно є гідрогеном або необов'язково заміщеним (С1-Св)алкілом. Замісник може бути приєднаним до гетероарильного фрагменту до будь-якого доступного атому карбону або до гетероатому, коли гетероатом є нітрогеном, який має відповідну валентність. "Галоген" або "атом галогену", як використовується в даному документі, стосується атому хлору, флуору, брому, або йоду. "Гідрокси" або "гідроксил", як використовується в даному документі, означає -ОН групу. "Ціано", як використовується в даному документі, означає -СМ групу, яка, крім того, може 5 -ся-к бути зображений як: . "Нітро", як використовується в даному документі, означає -МО:» групу. "Оксо", як використовується в даному документі, означає ОО фрагмент. Коли оксо є замісником на атомі карбону, то вони разом утворюють карбонільний фрагмент І-С(-0)-|. Коли оксо є замісником на атомі сірки, то вони разом утворюють сульфоксидний фрагмент І-5(-0)-|; коли дві оксо групи є замісниками на атомі сульфуру, то вони разом утворюють сульфонільний фрагмент І-5(-0) 2-|. "Необов'язково заміщеного", як використовується в даному документі, означає, що заміщення є необов'язковим та, таким чином, включає як незаміщені, так і заміщені атоми та фрагменти. "Заміщений" атом або фрагмент вказує на те, що будь-який гідроген на
Зо визначеному атомі або фрагменті може бути заміщеним на вибраний із зазначеної групи замісник (аж до та включаючи те, що кожен атом гідрогену на визначеному атомі або фрагменті є заміщеним на вибраний із зазначеної групи замісник), за умови, що звичайна валентність визначеного атому або фрагменту не перевищується, та що заміщення в результаті призводить до стабільної сполуки. Наприклад, якщо метильна група (тобто, -СНз) є необов'язково заміщеною, то аж до З атомів гідрогену на атомі карбону можуть бути заміщеними замісниками з групи.
Як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, точка приєднання замісника може бути від будь-якого прийнятного положення замісника. Наприклад, піридиніл (або піридилу може представляти собою 2-піридиніл (або піридин-2-іл), З-піридиніл (або піридин-3З-іл), або 4-піридиніл (або піридин-4-іл). "Терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, яку вводять, яка полегшить до деякої міри один або декілька симптомів розладу, який лікують. "Пацієнт" стосується теплокровних тварин, таких як, наприклад, свині, корови, кури, коні, морські свинки, миші, щури, піщанки, коти, кролі, собаки, мавпи, шимпанзе та люди.
Термін "лікування" або "лікувати" як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, означає реверсування, полегшення, пригнічення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, стосується дії лікування, так як "лікування" є визначеним безпосередньо вище.
Термін "лікування" також включає ад'ювантне та нео-ад'ювантне лікування суб'єкта. "Фармацевтично прийнятна" вказує на те, що речовина або композиція повинна бути сумісною, хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, які містяться в препараті, та/або із ссавцем, якого ним лікують. "Ізоформа" означає будь-яку з декількох різних форм одного й того ж самого білку. "Ізофермент" або "їзоензим" означає близько споріднений варіант фермента, що відрізняється в амінокислотній послідовності, але каталізує одну й ту ж саму хімічну реакцію. "Ізомер" означає "стереоізомер" та "геометричний ізомер", як визначено далі.
"Стереоіїзомер" стосується сполук, які мають один або більше хіральних центрів, кожен з яких може існувати в К або 5 конфігурації. Стереоїзомери включають всі діастереомерні, енентіомерні та епімерні форми, а також рацемати та їх суміші. "Геометричний ізомер" стосується сполук, які можуть існувати в цис, транс, анти, епідедеп (Е), та гизаттеп (7) формах, а також їх суміші.
Даний опис використовує терміни "замісник", "радікал", та "група" взаємозамінно.
Якщо замісники є описаними, як такі, що є "незалежно вибраними" з групи, кожен замісник вибирають незалежно від будь-якого іншого. Кожен замісник, в наслідок цього, може бути ідентичним до або відрізнятися від іншого(их) замісникак(ів).
Як використовується в даному документі, термін "формула І" може бути вказана в даному документі далі як "сполука(йи) за винаходом". Такі терміни, крім того, як визначається, включають всі форми сполуки за винаходом, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та метаболіти. Наприклад, сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, яка не залежить від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежити від умов вологості та сухості. В таких випадках, нестехіометричне співвідношення буде нормою.
Сполуки за винаходом можуть існувати як клатрати або інші комплекси. Включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або не-стехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси сполук за винаходом, які містять два або більше органічних та/або неорганічних компоненти, які можуть бути в стехіометричних або не- стехіометричних кількості. Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими, або неіонізованими. Для загального огляду таких комплексів, дивіться .). Рпагт. зсі., 64 (8), 1269-1288, Найебііап (серпень 1975).
Деякі зі сполук за винаходом мають асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук формули | можуть бути зображені в даному документі, використовуючи суцільну лінію
Зо (зе), суцільну клиновидну лінію (ен), або пунктирну клиновидну лінію (НЕ,
Застосування суцільної лінії щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) при такому атомі карбону є включеними. Застосування або суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричним атомом карбону, є призначеним, щоб показати, що присутнім є тільки показаний стереоізомер. Коли присутні в рацемічних сполуках, суцільна та пунктирна клиновидна лінія використовується для визначення відносної стереохімії, а не абсолютної стереохімії. Рацемічні сполуки, що мають таку зазначену відносну стереохімію позначають (ч7-). Наприклад, якщо не зазначено інше, мається на увазі, що сполуки за винаходом можуть існувати як стереоіїзомери, які включають цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як К та 5 енентіомери, діастереомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери, конформаційні ізомери, атропізомери, та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Сполуки за винаходом можуть демонструвати більше, ніж один тип ізомерії. Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, де протиіїон є оптично активним, наприклад, Ю-лактат або І -лізин, або рацемічні, наприклад, 0 --тартрат або рі -аргінін.
Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів.
Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), яка вказана вище, де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярній кількості.
Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквімолярній кількості, де кожна містить один енантіомер.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватись в формі солей, одержаних з неорганічних або органічних кислот. В залежності від конкретної сполуки, сіль сполуки можуть бути переважною завдяки одній або більше з фізичних властивостей солей, таких як підвищена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологості, або бажана розчинність у воді або олії. У деяких випадках, сіль сполуки, крім того, може застосовуватись, як допоміжна при виділенні, очистці та/або розділенні сполуки.
Коли мається на увазі, що сіль вводять пацієнту (в порівнянні з, наприклад, тим, що застосовують в контексті іп міїйго), сіль переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, одержаної шляхом поєднання сполуки за 60 винаходом з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, як правило, вважають прийнятним для вживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі є, зокрема, корисними як продукти способів за винаходом, через їх більшу розчинність у воді по відношенню до вихідної сполуки.
Придатні фармацевтично прийнятні адитивні кислотні солі сполук за винаходом, коли можливо, включають ті, які отримані з неорганічних кислот, таких як, але не обмежуються цим, гідрохлоридна, гідробромідна, гідрофлуоридна, борна, флуорборна, фосфорна, метафосфорна, нітрогенна, вугільна, сульфонова та сульфатна кислоти, та органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифлуорметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна та трифлуороцтова кислоти. Прийнятні органічні кислоти, як правило, включають, але не обмежуються цим, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, арилаліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот.
Конкретні приклади прийнятних солей органічних кислот включають, але не обмежується цим, ацетатну, трифлуорацетатну, форміатну, пропіонатну, сукцинатну, гліколятну, глюконатну, диглюконатну, лактатну, малатну, винну кислоту, цитратну, аскорбатну, глюкуронову, малеатну, фумаратну, піруватну, аспартатну, глутаматну, бензоатну, антранілову кислоту, стеаратну, саліцилатну, п-гідроксибензоатну, фенілацетатну, мигдальну, ембонатну (памоатну), метансульфонатну, етансульфонатну, бензолсульфонатну, пантотенатну, толуолсульфонату, 2-гідроксіетансульфонатну, суфанілатну, циклогексиламіносульфонатну, альгінової кислоти,
В-гідроксимасляної кислоту, галактаратну, галактуронатну, адипатну, альгінатну, бутиратну, камфоратну, камфорсульфонатну, ціклопентанпропіонатну, додецилсульфатну, глікогептаноатну, гліцерофосфатну, гептаноатну, гексаноатну, нікотинатну, 2- нафталсульфонатну, оксалатну, пальмоатну, пектинатну, З-фенілпропіонатну, пікратну, півалатну, тіоціанатну та ундеканоатну сіль.
Більш того, коли сполуки за винаходом несуть кислотний фрагмент, придатні їх фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонійні солі. В іншому варіанті здійснення, основні солі є утвореними з основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи алюмінієві, аргінінові, бензатинові, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, лізинові, меглюмінові, оламінові, трометамінові та цинкові солі.
Органічний солі можуть одержувати з солей вторинних, третинних або четвертинних амінів, такі як трометамін, діетиламін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін (М-метилглюкамін), та прокаїн. Групи, що містить основний нітроген, можуть бути кватернізованими агентами, такими як нижчі алкіл (С1-Свє) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл, та бутил хлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діаміл сульфати), галогеніди з довгим ланцюгом (наприклад, децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил та фенетил броміди), та інші.
В одному варіанті здійснення, гемісолі кислот та основ, крім того, можуть бути утворені, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі.
Деякі сполуки за винаходом можуть існувати як геометричні ізомери. Сполуки за винаходом можуть мати один або більше асиметричних центрів, таким чином, існуючи як дві, або більше, стереоізомерних форм. Винахід включає всі індивідуальні стереоізомери та геометричні ізомери сполук за винаходом та їх суміші. Індивідуальні енентіомери можуть отримувати шляхом хірального розділення або використовуючи відповідні енентіомери в синтезі.
Крім того, сполуки за винаходом можуть існувати в несольватованій, а також сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол та аналогічні.
Загалом, сольватовані форми розглядаються еквівалентними до несольватованих форм для цілей винаходу. Сполуки, крім того, можуть існувати в одній або більше кристалічних станах, тобто, поліморфи, або вони можуть існувати як аморфні тверді речовини. Всі такі форми охоплюються формулою винаходу.
Крім того, в межах обсягу винаходу є так звані "пролікарські засоби" сполуки за винаходом.
Таким чином, певні похідні сполуки за винаходом, які можуть мати незначну або не мати власну фармакологічну активність можуть, коли вводяться в або на організм, перетворюються в сполуку за винаходом, яка має бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називаються як "пролікарські засоби". Додаткова інформація щодо застосування пролікарських засобів може бути знайдена в "Рго-дгид5 аз Момеї! Овєїїмегу Зузієтв,
Мої. 14, АС5 Зутровзішт зЗепгез (Т. Нідиспі та УУ. геїа) та "Віогемегзіріе Саїгтієг5 іп Огид Оевзідп", бо Регдатоп Ргез55, 1987 (ей. БЕ. В. Коспе, Атегісап РІагтасешііса! Аззосіайоп). Пролікарські засоби у відповідності з винаходом можуть, наприклад, отримувати шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуках за винаходом з певними фрагментами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгидв" Бу Н. Випадаага (ЕІземієг, 1985).
Винахід також охоплює сполуки за винаходом, які містять захисні групи. Кваліфікованим фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за винаходом також можуть бути отриманими з певними захисними групами, які є корисними для очистки та зберігання та можуть бути видаленими перед введенням пацієнту. Введення захисних групп та видалення захисних групп з функціональних груп є описаним в "Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Спетівігу", еайеа Бу 5.
М. БЕ. МсОтіеє, Ріепит Ргез5 (1973) та "Ргоїесіме Сгоирз5 іп Огдапіс Синтез", Зга еййоп, Т. УМ.
Огеепе та Р. о. М. Умицї5, УмМіеу-Іпіег5сіепсе (1999).
Винахід також включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки, які є ідентичними до тих, що є представленими в даному документі, в яких один або більше атомів є заміщеними на атом, який має такий самий атомний номер, але атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом, включають, але не обмежуються цим, ізотопи гідрогену, такі як 2Н, ЗН; карбону, такі як "С, 13С, та "С; хлору, такі як зв; флуору, такі як "ЯЕ; йоду, такі як 725| та 7251; нітрогену, такі як "УМ та "М; оксигену, такі як 720, 170, та 780; фосфору, такі як ЗР; та сульфуру, такі як 355. Деякі ізотопно-мічені сполуки за винаходом, наприклад, ті, в які введено радіоактивні ізотопи, є прийнятними в дослідженні розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканині (наприклад, аналізі). Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, ЗН, та карбону-14, тобто, ""С, є, зокрема, переважними, для даної мети з точки зору легкості їх одержання та здатними до детектування. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, "Н, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищенного іп мімо періоду напів-виведення або зниження необхідної дози, та звідси може бути переважною в деяких ситуаціях. Заміщення на позитрон-випромінюючі ізотопи, такі як "10, 75, 8, 150 та "ЗМ, можуть бути корисними в позитронно-емісійних томографічних (РЕТ) дослідженнях для вивчення зайнятості рецептора субстрату. Ізотопно-мічені сполуки за винаходом, як правило, можуть
Зо одержувати, застосовуючи способи перетворення, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в супроводжуючих схемах та/або в прикладах та отриманнях, з використанням відповідного ізотопно-міченого реагента замість неміченого реагенту, який застосовували раніше. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, коли розчинник кристалізації можуть бути ізотопно заміщеними, наприклад, 020, ацетон-дв, або ДМСО-дв. Сполуки за винаходом, а також сполуки, проілюстровані в прикладах 1-97, описаних нижче, включають ізотопно мічені версії даних сполук, таких як, але не обмежуються цим, дейтеровані та тритійовані ізотопи та всі інші ізотопи, які обговорювались вище.
В деяких варіантах здійснення, винахід стосується нових, селективних, радіомічених РОЕ4 лігандів, які є прийнятними для візуалізації та кількісного визначення рецептора РОЕ4В в тканинах (наприклад, мозку), використовуючи позитронно-емісійну томографію (РЕТ).
В деяких варіантах здійснення, винахід стосується 4-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- тетрагідропіридо(2",3"4,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-2-ГЗР|флуорбензонітрилу, або його фармацевтично прийнятної солі, та його застосування для візуалізації тканини, клітин або господаря, іп міїго або іп мімо.
Сполуки
Сполуки формули І, як описано вище, мають піроло/1,2-а|Іпіразинонове ядро, анельоване з кільцевим фрагментом, представленим А. Як описано вище, А разом з атомами карбону, до яких воно є приєднаним може утворювати анельоване (4-8-ч-ленне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, анельоване фенільне кільце, або анельоване (5-8-ч-ленне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген (тобто, 4-8-ч-ленне)оксиген-вмісний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил кільця А є анельованим з пірольним кільцем піроло|1,2-а|Іпіразинонового ядра та, таким чином, називається як анельований (4-8--ленний)оксиген-вмісний гетероциклоалкіл, анельований феніл та анельований гетероарил).
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, А вибирають з группи, яка складається з необов'язково заміщеного анельованого (4-8--ленного)гетероциклоалкільного кільця, яке містить оксиген, необов'язково заміщеного анельованого фенільного кільця, або необов'язково заміщеного анельованого (5-6-членного) гетероарильного кільця, яке містить нітроген.
В деяких варіантах здійснення, коли А є анельоване (4-8-членне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, гетероциклоалкільне кільце вибирають з группи, яка складається з оксетанілу, дигідрофуранілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, оксепаніл, та оксоканіл.
В деяких варіантах здійснення, А є анельоване (4-6--ленне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, вибране з групи, яка складається з оксетанілу, дигідрофуранілу, тетрагідрофуранілу, та тетрагідропіранілу. В деяких варіантах здійснення, анельоване (4-6- членне)гетероциклоалкільне кільце, яке містить оксиген, є тетрагідропіраніл.
В деяких інших варіантах здійснення, А є анельоване фенільне кільце.
В деяких інших варіантах здійснення, коли А є анельоване (5-б--ленне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, гетероарильне кільце вибирають з группи, яка складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу піридазинілу, триазолілу, імідазолілу, ізоксазилу, ізотіазолілу, 1,2,3-, 1,24, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу та піразолілу.
В деяких варіантах здійснення, А є анельоване (5-ч-ленне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, вибране з групи, яка складається з триазолілу, імідазолілу, ізоксазилу, ізотіазолілу, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу та піразолілу. В деяких варіантах здійснення анельоване (5-ч-ленне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, є тіазолілом.
В деяких варіантах здійснення, А є анельоване (б-членне)гетероарильне кільце, яке містить нітроген, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу та піридазинілу.
В деяких варіантах здійснення, А є анельоване піридинільне кільце. В деяких варіантах здійснення, А є анельоване піримідинільне кільце. В деяких варіантах здійснення, А є анельоване піразинільне кільце. В деяких варіантах здійснення, А є анельоване піридазинільне кільце.
В будь-якому з попередніх варінтів здійснення, де хімічно дозволено, А є необов'язково заміщеним від одного до трьох КУ, де кожен КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(К)(НУ), необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С:і-Св)алкілу, та необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси.
В деяких варіантах здійснення, коли ЕЗ є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
Ко) В деяких інших варіантах здійснення, коли КЗ є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне.
В ще іншому варіанті здійснення, коли КЗ є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкокси, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
В деяких варіантах здійснення А є незаміщеним.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів А може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення Е', В2г, За, ВЗ», ІДла, Д» та п, як описано вище та далі в даному документі.
В іншому варіанті здійснення, в формулі І. як описано вище, К' вибирають з группи, яка складається з необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного (4-10- членного)гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного (Свє-Сіо)арилу, та необов'язково заміщеного (5-14-членного)гетероарилу.
В деяких варіантах здійснення, коли К' є необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкілом, циклоалкіл вибирають з группи, яка складається з циклопропілу, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, та циклопентеніл. В деяких варіантах здійснення, (Сз-Св)циклоалкіл є циклопентилом.
В іншому варіанті здійснення, коли К' є необов'язково заміщений /(4-10- членний)гетероциклоалкілом, гетероциклоалкіл вибирають з сгруппи, яка складається з азетидинілу, дигідрофуранілу, дигідротіофенілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротриазинілу, тетрагідропіразолілу, тетрагідрооксазинілу, тетрагідропіримідинілу, октагідробензофуранілу, октагідробензімідазолілу, октагідробензотіазолілу, імідазолідинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, піразолідинілу, тіоморфолінілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіазинілу, тетрагідротіадіазинілу, тетрагідрооксазолілу, морфолінілу, оксетанілу, тетрагідродіазинілу, оксазинілу, оксатіазинілу, 60 хінуклідинілу, хроманілу, ізохроманілу, дигідробензодіоксинілу, бензодіоксолілу, бензоксазинілу,
індолінілу, дигідробензофуранілу, тетрагідрохінолілу, ізохромілу, дигідро-1Н-ізоіндолілу, 2- азабіцикло(2.2.1|)гептанонілу, З-азабіциклоїЇ3.1.О)гексанілу, та 3З-азабіцикло|4.1.0)гептанілу та тому подібного. Крім того, приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2- іл, тетрагідрофуран-зЗ-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-З-іл, піперидин-4-їіл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-З-іл, 1,4-оксазепан-і-іл, ізотіазолідиніл, 1,3- тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинан-З-їіл, 1,2- тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, оксазолідиноніл, 2-оксо- піперидиніл. В деяких варіантах здійснення, (4-10-членний)гетероциклоалкіл.о є дигідробензофуранілом.
В деяких інших варіантах здійснення, К' є необов'язково заміщений /(4-6- членний)гетероциклоалкілом, вибраний з групи, яка складається 3 азетидинілу, дигідрофуранілу, дигідротіофенілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротриазинілу, тетрагідропіразолілу, тетрагідрооксазинілу, тетрагідропіримідинілу, імідазолідинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, оксазолідинілу, тіазолідиніл, піразолідинілу, тіоморфолінілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіазинілу, тетрагідротіадіазинілу, тетрагідрооксазолілу, морфолінілу, оксетанілу, оксазинілу, та оксатіазинілу.
В деяких інших варіантах здійснення, коли К! є необов'язково заміщеним (Сев-Сід)арилом, арил є вибраним з фенілу або нафтил. В деяких варіантах здійснення, (Св-Сід)дарил є фенілом.
В деяких варіантах здійснення, коли К' є необов'язково заміщеним /(5-10- членний)гетероарилом, гетероарил вибирають з группи, яка складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, триазолілу, імідазолілу, фуранілу, ізоксазилу, ізотіазолілу, 1,2,3-, 1,24, 1,2,5-, 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензімідазолілу, бензотієнілу, бензоксадіазолілу, бензотіазолілу, ізобензотіофуранілу, бензотіофуранілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, бензодіоксолілу, фуранопіридинілу, пуринілу, імідазопіридинілу, імідазопіримідинілу, піролопіридинілу, піразолопіридинілу, піразолопіримідинілу, тієнопіридинілу, триазолопіримідинілу, триазолопіридинілу, антранілілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, хіназолінілу, оксохроманілу, та 1,4-бензоксазинілу. В деяких варіантах здійснення,
Зо (5-10-ч-ленний)гетероарил є триазолопіридинілом або фуропіридинілом.
В деяких інших варіантах здійснення, К' є необов'язково заміщеним /(5-6- членний)гетероарилом, вибраний з групи, яка складається з оксазолілу, піразолілу, тіофенілу, тіазолілу, триазолілу, піридинілу та піримідинілу.
В деяких варіантах здійснення, К' є необов'язково заміщеним (5-членний)нітроген-вмісним гетероарилом, вибраний з піразолілу або триазолілу.
В деяких інших варіантах здійснення, К' є необов'язково заміщеним (б-членний)нітроген- вмісним гетероарилом, вибраний з піридинілу або піримідинілу.
В будь-якому з попередніх варінтів здійснення, де хімічно дозволено, К' є необов'язково заміщеного від одного до трьох КЕ", де кожен РЕ? незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, необов'язково заміщеного (Сі1-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси, -М(В)(ВА), - (502)87, та -5(-02)М(АР)(НЯ), де К? та КУ у кожному випадку кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С1-Св)алкілу, та ЕК" є (С1-Св)алкілом.
В деяких варіантах здійснення, коли Е? є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
В деяких інших варіантах здійснення, коли КУ є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне.
В ще іншому варіанті здійснення, коли КЕ? є необов'язково заміщеним (С:і-Св)алкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів КЕ" може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, Кг, НЗа, ВЗЬ, Да, ЩДД5 та п, як описано вище та далі в даному документі.
В іншому варіанті здійснення, в формулі І, як описано вище, К2 вибирають з группи, яка складається з гідрогену, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (Сз-
Св)циклоалкілу, необов'язково заміщеного (4-6б-ч-ленного)гетероциклоалкілу та необов'язково заміщеного (5-6б--ленного)гетероарилу.
В деяких варіантах здійснення, ЕК: є гідрогеном.
В деяких інших варіантах здійснення, коли К2? є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу або гексилу. В деяких варіантах здійснення алкіл є метилом. В інших варіантах здійснення, алкіл є етилом. В інших варіантах здійснення, алкіл є пропілом.
В деяких інших варіантах здійснення, коли 2 є необов'язково заміщеним (Сз-
Св)циклоалкілом, циклоалкіл є вибраним з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклопентилу або циклооктилу. В деяких варіантах здійснення циклоалкіл є циклопропілом.
В деяких інших варіантах здійснення, коли 2 є необов'язково заміщеним (4-6- членне)гетероциклоалкілом, гетероциклоалкіл вибирають з огруппи, яка складається з азетидинілу, дигідрофуранілу, дигідротіофенілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротриазинілу, тетрагідропіразолілу, тетрагідрооксазинілу, тетрагідропіримідинілу, імідазолідинілу, піролідинілу, піперидиніл, піперазинілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, піразолідинілу, тіоморфолінілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіазинілу, тетрагідротіадіазинілу, тетрагідрооксазолілу, морфолінілу, оксетанілу, оксазинілу та оксатіазинілу.
В деяких інших варіантах здійснення, коли Кг є необов'язково заміщеним (5-6- членний)гетероарилом, гетероарил вибирають з группи, яка складається з оксазолілу, піразолілу, тіофенілу, тіазолілу, триазолілу, піридинілу та піримідинілу. В деяких варіантах здійснення, КЗ: є оксазолілом. В деяких інших варіантах здійснення, К2 є триазолілом. В деяких інших варіантах здійснення, КЗ є піримідинілом.
В будь-якому з попередніх варінтів здійснення, де хімічно дозволено, К2 є необов'язково заміщеним від одного до трьох КУ, де кожен КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного, нітро, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу та необов'язково заміщеного (С1-
Св)алкокси.
В деяких варіантах здійснення, коли ЕЗ є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
Ко) В деяких інших варіантах здійснення, коли КЗ є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне.
В ще іншому варіанті здійснення, коли КЗ є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів К? може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, ЕК", За, ВЗ», Іа, До» та п, як описано вище та далі в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, КЗа, де хімічно дозволено, вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, М(Е:Х(АУ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С1і-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси, та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення, КЗае є гідрогеном.
В деяких варіантах здійснення, коли КЗаг є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
В деяких інших варіантах здійснення, коли Ка є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне. В деяких варіантах здійснення, Ка є метилом.
В ще іншому варіанті здійснення, коли За є необов'язково заміщеним (С:і-Св)залкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів За може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, В", Вг, ВЗе, Для, ІД? та п, як описано вище та далі в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, 22 та Іза, взяті разом з атомами нітрогену та карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють необов'язково заміщене (4-6- членне)гетероциклоалкільне кільце, вибране з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, та морфолінілу.
В будь-якому з попередніх варінтів здійснення, коли Б? та На взяті разом з атомами нітрогену та карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють (4-6-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де хімічно дозволено, гетероциклоалкіл може бути заміщеним від одного до трьох КУ, де кожен
ВУ незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу та необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів КЗ: та За, взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А,
В", ВЗЬ, Да, Де» та п, як описано вище та далі в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, коли присутній, БЕЗ», де хімічно дозволено, вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -9Е5, нітро,
М(А)(АУ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (Сі1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси, та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення, ЕЗ» є гідрогеном.
В деяких варіантах здійснення, коли З» є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
В деяких інших варіантах здійснення, коли КЗ» є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне. В деяких варіантах здійснення, ВЗ» є метилом.
В ще іншому варіанті здійснення, коли БЕЗ» є необов'язково заміщеним (С:1-Св)алкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково
Зо заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів ЕЗе може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, ВЕ", Вг, НзЗа, Да, ІД? та п, як описано вище та далі в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, де хімічно дозволено. КЗа та ВЗ», взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють необов'язково заміщений (Сз-
Св)циклоалкіл, вибраний з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу. В деяких варіантах здійснення, циклоалкіл є циклопропілом.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів За та БЕЗ», взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, Е", В2, В"2, та ЕХ, як описано вище та далі в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, де хімічно дозволено, Ка вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -5Е5, нітро, -М(А»)(РЄ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (С1і-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С-Св)алкокси, та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення, ІК72 є гідрогеном.
В деяких варіантах здійснення, коли Кг є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
В деяких інших варіантах здійснення, коли Ка є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне. В деяких варіантах здійснення, 72 є метилом.
В ще іншому варіанті здійснення, коли Ба є необов'язково заміщеним (С:і-Св)залкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів Ка може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, ВЕ", 82, ВЗа, ДЗ, В?» та п, як описано вище, та далі в даному 60 документі.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, коли присутній, Б», де хімічно дозволено, вибирають з группи, яка складається з гідрогену, галогену, оксо, ціано, гідрокси, -ОЕ5, нітро, -
М(А)(АУ), необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілтіо, необов'язково заміщеного (Сі1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкокси, та необов'язково заміщеного (Сз-Св)циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення, Р? є гідрогеном.
В деяких варіантах здійснення, коли ЕР: є галогеном, галоген є вибраним з флуору та хлору.
В деяких інших варіантах здійснення, коли КЕ"? є необов'язково заміщеним (С:-Св)алкілом, алкіл є вибраним з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкіл включає, але не обмежується цим, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та тому подібне. В деяких варіантах здійснення, ЕК"? є метилом.
В ще іншому варіанті здійснення, коли Бе є необов'язково заміщеним (С:і-Св)залкоксом, алкокси є вибраним з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору. Наприклад, необов'язково заміщений алкокси включає, але не обмежується цим, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, флуоретокси, дифлуоретокси, трифлуоретокси, та тому подібне.
В ще іншому варіанті здійснення, Ба та В» взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють (Сз-Св)уциклоалкіл або (4-6-членний)гетероциклоалкіл, та де хімічно дозволено, (Сз-Св)уциклоалкіл або (4-6--ленний)гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох В8;
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів Ка та Б"? може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, ЕК", В2, За, ДЗЬ та п, як описано вище.
В деяких варіантах здійснення, в формулі І, ---- є відсутнім або є зв'язок. В деяких варіантах здійснення ------- є зв'язок, та п дорівнює 0. В деяких варіантах здійснення -------- є відсутнім, та п дорівнює 1.
Слід розуміти, що будь-який із зазначених-вище підродів ------- може комбінуватися разом з будь-яким з варіантів здійснення А, 2", В2, За, ІДЗ5, дл: та 2», як описано вище.
В іншому варіанті здійснення, вибрані сполуки за винаходом можуть бути прийнятними в лікуванні РОЕЯ4А, РОЕ4В, та/"або РОЕ4С-опосередкованих розладів, яке включає введення
Зо ссавцю (переважно людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, ефективної для інгібування активності РОЕ4А, РОЕ4В та/або РОЕ4С; більш переважно, введення такої кількості сполуки за винаходом, яка має покращену афінність зв'язування щодо РОЕ4А, РОЕ4В та/або РОЕЯ4С, тоді як, в той же час, демонструючи меншу інгібітору активність щодо РОЕ40.
В деяких інших варіантах здійснення, вибрані сполуки за винаходом можуть демонструвати афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В. В деяких інших варіантах здійснення, вибрані сполуки за винаходом можуть демонструвати афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4А. В деяких інших варіантах здійснення, вибрані сполуки за винаходом можуть демонструвати афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4С.
В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають підвищену афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40, таким чином, що сполуки демонструють від приблизно 2-кратної до приблизно 325-кратної афінності зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють від приблизно 10-кратної до приблизно 50-кратної афінності зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють від приблизно 51-кратної до приблизно 100-кратної афінності зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою
РОЕ4О. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють від приблизно 101-кратної до приблизно 200-кратної афінності зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 2-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 5-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 10-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 20-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 40-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В бо в порівнянні з ізоформою РОЕ40. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 50-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 75-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 100-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи
РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ40О. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють, щонайменше, приблизно 200-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕ4В в порівнянні з ізоформою РОЕ4О. В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом демонструють приблизно аж З325-кратну афінність зв'язування щодо ізоформи РОЕЗ48В в порівнянні з ізоформою РОЕ40. Афінності зв'язування сполук за винаходом щодо ізоформ РОЕ4В та РОЕ40 є показаними в таблицях 9 та 10 Експериментальної частини нижче.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, в суміші 3, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
В ще іншому варіанті здійснення, введення сполук за винаходом пацієнту, який цього потребує, може також призводити до зменшення дискомфорту з боку шлунково-кишкового тракту, такого як блювання, діарея, та нудота, які як вважається на даний момент, є пов'язаними з введенням сполук, які мають афінність зв'язування щодо інших ізоформ РОЕЯ4, зокрема ізоформи РОЕ40, що в результаті призводить до підвищення у пацієнта піддатдивості до лікування, а також загального результату лікування.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає спосіб лікування захворювань або розладів центральної нервової системи (ЦНС), нейрозапальних, метаболічних, аутоїмунних та запальних захворювань або розладів, який включає введення ссавцю, зокрема людині, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає застосування сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування центральної захворювань або розладів нервової системи (ЦНС), нейрозапальних,
Зо аутоїмунних та запальних захворювань або розладів.
Фармакологія
Фосфодіестерази (РОЕ) з родини РОЕ4 характеризуються селективною, гідролітичною деструкцією з високою афінністю циклічного нуклеотиду другого месенджера, аденозин 3',5'- циклічного монофосфату (ЦАМФ). Підтипи РОЕЯ4А, РОЕЯ4В та РОЕ40О, як відомо, широко експресуються по всьому мозку, з регіональним та внутрішньоклітинним розподілом за підтипами РОЕ4А, РОЕ4В та РОЕЯ, які є різними, в той час як підтип РОЕ4С експресується на більш низьких рівнях по всій центральній нервовій системі. (Дивіться: ЗіисіаК, 9. А. еї аї.,
Апіїрзуспоїіс ргоїйе ої гоїїргат: еПісасу іп гаї5 апа гедисей 5епзйїмйу іп тісе аеїйсіепі іп те рпозрподієезівсгазе-48 (РОЕ4В) епгуте, Рзуспорпаттасоїоду (2007) 192:415-424). Розташування підтипів РОЕ4 робить їх цікавим об'єктом для вивчення нових методів лікування захворювань та розладів центральної нервової системи. Наприклад, РОЕ4В був ідентифікований як генетичний фактор сприйнятливості для шизофренія (Дивіться: МіПаг, «). К. еї аї., Оізгирієй іп зспі2орпгепіа 1 апа рпозрподіезієгазе 4В: юуагаз ап ипаегвіапаїпу ої рзуспіаніс ІПпебвв5, у. РНувіої. 584 (2007) рр. 401-405).
Інгібітор РОЕ4, роліпрам, як показано, є прийнятним в лікуванні або реверсії АВ-індукованого порушення пам'яті у щурів за рахунок ослаблення нейронального запалення та апоптоз- опосередкованої ЦАМФ/СКЕВ сигналізації; таким чином, РОЕ4 є потенційною мішенню для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера. (Дивіться: УМапо, С. еї аї.,
Тпе рпозрподіевієгавзе-4 іппірйог гоїргат гемегзез АВ-іпдисей содпійме ітраіїтепі апа пеигоіпіаттайгту апа ароріоїіїс тев5ропзев5 ій гаїв, Іпіегпайопа! дошта! ої
Мешигорзуспорпаптасоїіоду (2012), 15, 749-766).
Інгібітори РОЕ4 також можуть демонструвати антидепресантні ефекти за рахунок зниження у мозку рівнів РОЕ4 у індивідуумів з великим депресивним розладом (МОБ) (Дивіться: Еційа, М. еї аї., С-(8-)-Воїїргат Розйгоп Етіввіоп Тотодгарпу іп Ма)ог Оергезвіме Оівзогаег, Віоіодісаї
Рзуспіаїгу, 71, 2012, 548-554).
Крім того, РОЕ4 інгібітори, як показано, мають терапевтичну активність з можливими наслідками для лікування розсіяного склерозу (Дивіться: Зип, Х. еї аї., КоїЇргат рготоїев5 гетуеїїпайоп розвзіріу міа МЕК-ЕНК зідпа! раїШшуау іп сиргі2опе-іпдисей детуеїїпайоп тоизе,
Ехрептепіаї! Меигоіоду 2012; 237:304-311).
З урахуванням викладеного вище, в деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають широкий спектр терапевтичних застосувань для лікування станів або захворювань центральної нервової системи, які включають неврологічні, нейродегенеративні та/або психічні розлади. неврологічні, нейродегенеративні та/або психічні розлади включають, але не обмежуються цим, (1) розлади настрою (афективні розлади); (2) невротичні, пов'язані зі стресом та соматоформні розлади, включаючи тривожні розлади; (3) розлади, які включають симптом когнітивної недостатності у ссавців, включаючи людину; (4) розлади, які включають дефіцит уваги, дефіцит виконавчих функцій (дефіцитів робочої пам'яті), дисфункцію імпульсного контролю, екстрапірамідальні симптоми, порушення, які грунтуються на порушенні функції базальних гангліїв; (5) поведінкові та емоційні розлади, що починаються, як правило, в дитячому та підлітковому віці; (б) порушення психологічного розвитку; (7) системні атрофії, що впливають на центральну нервову систему; (8) екстрапірамідальні розлади та розлади руху; (9) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями та фізичними чинниками; (10) розлади дорослої особистості та поведінки; (11) шизофренію та інші психотичні розлади; (12) психічні та поведінкові розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин; (13) сексуальну дисфункцію, яка включає надмірний статевий потяг; (14) розумову відсталість; (15) симулятивні розлади, наприклад, гостру галюцинаторну манію; (16) епізодичні та пароксизмальні розлади, епілепсію; (17) нарколепсію; та (18) деменцію.
Приклади розладів настрою (афективних розладів), які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу включають, але не обмежуються цим, біполярні розлади І, гіпоманію (маніакальну та змішану форму), біполярний розлад ІІ; депресивні розлади, такі як одноразовий депресивний епізод або періодичний великий депресивний розлад, хронічна депресія, психотична депресія, незначний депресивний розлад, депресивний розлад з післяпологовим початком, депресивні розлади з психотичними симптомами; стійкі розлади настрої (афективні розлади)|, такі як циклотимія, дистимія, еутимія;х передменструальний синдром (ПМС) та передменструальний дисфоричний розлад.
Приклади невротичних, пов'язаних зі стресом та соматоформних розладів, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, загальний тривожний розлад, панічний
Зо розлад з або без агорафобії, специфічну фобію, соціальну фобію, хронічні тривожні розлади; обсесивно-компульсивний розлад; розлади реакції щодо адаптації та сильного стресу, такі як посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), гострий стресовий розлад; інші невротичні розлади, такі як синдром деперсоналізації-дереалізації.
Фраза "когнітивна недостатність", як використовується в даному документі, при "розладах, які включають симптом когнітивної недостатності" стосується субнормального функціонування або неоптимального функціонування в одному або декількох когнітивних аспектах, таких як пам'ять, інтелект, здатність навчання та логіки, або увага та виконавча функція (робоча пам'ять), в тому чи іншому індивідуальному порівнянні з іншими індивідуумами в межах тієї ж загальної вікової популяції.
Приклади розладів, які включають симптом когнітивної недостатності, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються тільки ними, когнітивні порушення, насамперед, але не виключно, пов'язані з втратою пам'яті, психоз (шизофренію), захворювання Паркінсона, захворювання Альцгеймера, багатофакторну деменцію, старече слабоумство, деменцію з тільцями Леві, напад, лобно-скроневу деменцію, прогресуючий над'ядерний параліч, пов'язану з захворюванням Хантінгтона деменцію, ВІЛ захворювання (деменцію, пов'язану з ВІЛ), мозкову травму та зловживання наркотиками; легкий когнітивний розлад АСНО, синдром Аспергера, та пов'язане з віком погіршення пам'яті.
Приклади розладів, як правило, вперше діагностовані в ранньому дитинстві, дитинстві та підлітковому віці, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, гіперкінетичні розлади, включаючи порушення активності та уваги, синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), гіперкінетичний розлад поведінки; синдром дефіциту уваги (АЮ); розлади поведінки, включаючи, але не обмежуючись цим депресивний розлад поведінки; тикозні розлади, включаючи транзиторні тикозні розлади, хронічні моторні або вокальні тикозні розлади, поєднанні вокальні та багатофакторні моторні тикозні розлади (синдром Жиля де ла Туретта), викликані речовинами тикозні розлади; аутичні розлади; захворювання Баттена, надмірну мастурбацію, гризення нігтів, колупання пальцем в носі та смоктання пальця.
Приклади розладів психологічного розвитку, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються цим, первазивне порушення 60 розвитку, включаючи, але не обмежуючись цим, синдром Аспергера та синдром Ретта,
аутистичні розлади, дитячий аутизм та гіперактивний розлад, пов'язаний з розумовою відсталістю та стереотипними рухами, специфічні розлади розвитку моторної функції, порушення розвитку шкільних навичок.
Приклади системних атрофій, що перш за все вражають центральну нервову систему, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, розсіяний склероз, системні атрофії, які перш за все вражають базальні ганглії, включаючи захворювання Хантінгтона, та бічний аміотрофічний склероз.
Приклади екстрапірамідальних та рухових розладів з порушенням функціонування та/або дегенерацією базальних гангліїв, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, захворювання Паркінсона; вторинний паркінсонізм, такий як постенцефалітичний паркінсонізм; паркінсонізм, який присутній при інших розладах; захворювання Німана-Піка, захворювання з тільцями Леві; дегенеративні захворювання базальних гангліїв; інші екстра пірамідальні порушення та розлади руху, включаючи тремор, есенціальний тремор та викликаний лікарськими засобами тремор, міоклонус, хорею та викликану лікарськими засобами хорею, викликані лікарськими засобами тіки та тіки органічного походження, викликану лікарськими засобами гостру дистонію, викликану лікарськими засобами уповільнену дискінезію, м'язові спазми та розлади, пов'язані з м'язовою спастичністю або слабкістю, включаючи тремор; розумову відсталість (в тому числі спастичність, синдром Дауна та синдром ламкої Х хромосоми), викликані ІЇ-допою дискінезії; синдром неспокійних ніг та синдром м'язової скутості.
Інші приклади розладів рухів з порушенням функціонування та/або дегенерацією базальних гангліїв, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, дистонію, включаючи, але не обмежуючись цим, фокальну дистонію, множинну вогнищеву або сегментарну дистонію, торсійну дистонія, напівсферичну, генералізовану та пізню дистонію (викликану психофармакологічними лікарськими засобами).
Фокальна дистонія включає цервікальну дистонію (кривошия), блефароспазм (судома повіку), аппендикулярну дистонію (судоми в кінцівках, як судома письменника), або нижньощелепеву дистонію та спастичну дисфонію (судома голосових зв'язок); рухові розлади, викликані нейролептиками, включаючи, але не обмежуючись цим, злоякісний нейролептичний синдром
Зо (ММ5), викликаний нейролептиками паркінсонізм, викликаний нейролептиками раннього початку або гостру дискінезію, викликану нейролептиками гостру дистонію, викликану нейролептиками гостру акатизію, викликану нейролептиками пізню дискінезію, викликаний нейролептиками тремор.
Прикладами поведінкових синдромів, пов'язаних з фізіологічними порушеннями та фізичними чинниками, відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, неорганічні розлади сну, включаючи, але не обмежуючись цим, неорганічну гіперсомнію, неорганічний розлад графіка сну та неспання (розлади циркадного ритму сну), безсоння, парасомнію та позбавлення сну; психічні та поведінкові розлади, пов'язані з післяпологовим періодом, включаючи постнатальну та післяпологову депресію; розлади харчової поведінки, в тому числі, але не обмежуючись цим, нервово-психічну анорексію, нервово-психічну булімію, компульсивне переїдання, гіперфагію, ожиріння, компульсивні розлади харчової поведінки та пагофагію.
Приклади розладів особистості та поведінки в дорослому віці, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, розлади особистості, включаючи, але не обмежуючись цим, емоційно нестабільні, пограничні, обсесивно-компульсивні, ананкастний, залежний та пасивно-агресивний розлад особистості; звичку та імпульсні розлади (розлади імпульсного контролю), включаючи розлади переривчастої запальності, ігроманію, патологічний потяг до підпалів (піроманію), патологічне злодійство (клептоманію), трихотилломанію; синдром Мюнхгаузена.
Приклади шизофренії та інших психотичних розладів, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, безперервну або епізодичну шизофренію різних типів (наприклад, параноїдальні, гебефренічні, кататонітичні, недиференційовані, залишкові, та шизофреноподібні розлади); розлади шизотипічні (такі як пограничну, латентну, передпсихотичну, продромальну, псевдоневротичну, псевдопсихопатичну шизофренію та шизотипічні розлади особистості); стійкі маревні розлади; гострі, перехідні та постійні психотичні розлади; індуковані маревні розлади; шизоаффективні розлади різного типу (наприклад, маніакально-депресивного або змішаного типу); післяпологовий психоз та інша та неспецифічний неорганічний психоз.
Приклади розумових та поведінкових розладів, викликаних вживанням психоактивних 60 речовин, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, розумові та поведінкові розлади, викликані вживанням алкоголю, опіатів, канабіноїдів, седативних або снодійних засобів, кокаїну; розумові та поведінкові розлади, пов'язані з вживанням інших стимуляторів, включаючи кофеїн, розумові та поведінкові розлади, викликані залежністю та зловживанням лікарських засобів (наприклад, наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову та метамфетамінову залежність, опіоїдну залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність, синдром відміни лікарських засобів та профілактику рецидивів), використання галюциногенів, тютюну (нікотину), летючих розчинників, та розумові та поведінкові розлади через багаторазове використання наркотичних засобів та використання інших психоактивних речовин, включаючи наступні симптоми підтипу: шкідливе вживання, синдром залежності, стан відміни, та стан відміни з маренням.
Приклади деменції, які можуть лікуватися відповідно до представленого винаходу, включають, але не обмежуються ними, судинну деменцію, деменцію внаслідок захворювання
Крейтцфельдта-Якоба, ВІЛ, черепно-мозкової травми, захворювання Паркінсона, Хантінгтона,
Піка, деменції типу Альцгеймера.
В деяких варіантах здійснення, представлений винахід стосується способів лікування шизофренії шляхом введення терапевтично ефективної кількості трициклічної сполуки за винаходом пацієнту, який цього потребує.
В деяких інших варіантах здійснення винахід, крім того, стосується способу лікування когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією шляхом введення терапевтично ефектівної кількості трициклічної сполуки за винаходом пацієнту, який цього потребує.
На додаток до розладів центральної нервової системи, зазначених вище, існує велика кількість літератури в даній області, яка описує вплив інгібіторів РОЕ на різні аутоімунні та запальні клітинні відповіді, які на додаток до збільшення цАМФ, включають інгібування продукування супероксиду, дегрануляцію, хемотаксис та вивільнення фактору некрозу пухлини (ТМЕ) в еозинофілах, нейтрофілах та моноцитах. Таким чином, трициклічні сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування аутоїмунних та запальних захворювань. (Дивіться: Зспей, с. еї аІ., Аргетіїазі: А поме! РОЕ4 Іппірйог іп їЖте Тгеаїтепі ої Ашоіттипе апа
Іпаттайгу дізеазев5, Тег. Аду. МивсмиозкКеїена! ів. 2010; 2(5):271-278). Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування виразки в ротовій порожнині, пов'язаної з
Зо захворювання Бехчета (І14.-. Сполуки за винаходом також можуть бути прийнятними для лікування болю, пов'язаного з артритом (Дивіться: Нез5, А. еї аї., Віоскаде ої ТМЕ-а гаріау іппірії раіп гезропзез іп Ше сепіга! пег/ои5 зузіет, РМАбБ, мої. 108, по. 9, 3731-3736 (2011) або для лікування псоріазу або псоріатичного артриту (Дивіться: 5сапагег, Р., Аргетіїазі теспапібт ої асцпоп апа арріїсайоп їо рвзогіавіє апа рвзогіайс аппиййв5, Віоспет. РНаптасої. (2012), 15; 83(12):1583-90). Відповідно, трициклічні сполуки за винаходом також можуть бути прийнятними для лікування анкілозуючого спондиліту |Дивіться: Раїап, Е. еї аїЇ., Ейпісасу апа заїеїу ої аргетіїаві, ап ога! рпоз5рподієвівгазе 4 іппірітг, іп апКуїозіпуд зропауїйів, Апп. Апешт. Оів. (5ер. 14, 21023). Інші стани, які піддаються лікуванню шляхом введення сполук за винаходом включають, але не обмежуються цим, гострі та хронічні захворювання дихальних шляхів, такі як, але не обмежуючись цим, астма, хронічний або гострий бронхоспазм, хронічний бронхіт, бронхоектаз, обструкцію малих дихальних шляхів, емфізему, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), ХОЗЛ, пневмоконіоз, сезонний алергічний риніт або цілорічний алергічний риніт або синусит, та гостре пошкодження легенів (АЇ І).
В ще іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування еректильної дисфункції, ревматоїдного артриту, остеоартриту, остеопорозу, подагри, та лихоманки, набряку та болю, пов'язаного з запаленням, розладів, пов'язаних з еозинофілами, розладів, пов'язаних зі шкірою та сполучною тканиною, таких як дерматит або екзема, кропив'янки, кон'юнктивіту, увеїту, псоріазу, запального захворювання кишечника, сепсису, септичного шоку, ураження печінки, легеневої гіпертензії, набряку легенів, захворювання втрати кісткової тканини, виразки стопи та інфекції.
В ще іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування раку. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування раку головного мозку (наприклад, медуллобластоми) (Дивіться: Зсптіаї, А. Г., ВОМЕ апа РОЕ4, риї пої САРА, Недшаїе Міабійу ої Нитап Меашіоріазюта Сеїї5, У. Мої. Мешйигозсіепсе (2010) 40:303- 310). Сполуки за винаходом також можуть бути прийнятними для лікування меланоми (Дивіться:
Магопеце, А. еї аІ., ЕНК апа РОЕА соорегаїе Юю іпдисе ВАЕ ізотогт 5м/йспіпу іп теіапота, Маїшиге зігисіига! а Моїіесшціаг Віоіоаду, моіІ. 18, по. 5, 584-91, 2011). В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування лейкемії, наприклад, хронічної бо лімфоцетарної лейкемії (Дивіться: Кіт, О. Н. еї аїІ., Туре 4 Сусіїс Адепозіпе МопорпозрНаїє
Ріозрподієвзіегазе аз а Пегарешііс Тагдеї іп Спгопіс І утросуїйс І ешетіа, Віоса дошгпаї ої Те
Атетісап босієїу ої Нетайіоау, Осіобе"! 1, 1998, мої. 92, по. 7 2484-2494).
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування діабету або захворювань, пов'язаних з діабетом (Дивіться: МоїІеп, 5. еї аї., Те дінисо5е-Іомегіпд еПесів ої Ше РОЕ4 іппірпог5 гоПитійаві апа гоПшитіаві-М-охіде іп аБ/46 тісе, ріареюіодіа (2012) 55:2779-2788. М/Уошіегв5, Б. Б. М. еї аїІ., ЄМесі ої Ше РПозрподіевієгазе 4 іппірійог Войитіїаві оп СІисозе Меїароїїбт іп Раїієпів м/йй Тгеаїтепі-Маїме, Меулу Оіадпозей Туре 2 Віабеїе5 Меїїйив5, Щдоцигпа! ої Сіїіпісаї Епдосгіпоїоду та Меїароїїзт 2012, 97, 1720-1725). Інші приклади включають, але не обмежуються ними, діабетичну дегенерації жовтої плями, діабетичну невропатію, ожиріння, діабет типу І, цукровий діабет типу ІЇ, ідіопатичний діабет типу
Ї (тип ІБ), латентний аутоїмунний діабет у дорослих (ГАБА), діабет типу ІІ з раннім початком (ЕОБ), атиповий діабет з початком в молодому віці (МОАЮ), діабет зрілого віку у молодих (МОБУ), пов'язаний з розладами травлення діабет, гестаційний діабет, метаболічний синдром, синдром Х, порушення метаболізму глюкози, порушення толерантності до глюкози, стани порушення толерантності до глюкози (ІСТ), стани порушення рівня глюкози натщесерце, гіперглікемію, гіперінсулінемію, резистентність до інсуліну, метаболічний ацидоз, кетоз, нетримання сечі (наприклад, гіперактивність сечового міхура), діабетичний макулярної набряк, нефропатію та, пов'язані зі здоров'ям ризики (наприклад, діабетична нефропатія), симптоми або розлади. Таким чином, сполуки також можуть бути використані для зменшення жиру тіла або маси тіла у індивідуума з надмірною вагою або ожирінням.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними в попередженні та лікуванні розладів, пов'язаних з підвищеною ендотеліальною активністю, порушення функції ендотеліального бар'єру та/або підвищений неоангіогенез, таких як септичний шок; ангіоневротичнийнабряк, периферичні набряки, суміжну або несуміжну гідроцефалію, судинні набряки, набряк головного мозку; патологію зниженого натрійурезу; запальні захворювання, в тому числі астму, риніт, артрит та ревматоїдні захворювання, та аутоїмунні захворювання; гостру та/або хронічну ниркову або печінкову недостатність, гломерулосклероз, порушення функції печінки; неалкогольний стеатогепатит (МАЗН), неалкогольне жирове захворювання печінки (МАРІО), псоріаз, захворювання роздратованого
Зо кишечника (ІВО), захворювання Крона, та доброякісні/злоякісні новоутворення.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути прийнятними для лікування захворювань спинного мозку та/"або периферичної нервової системи, включаючи пошкодження спинного мозку, набряк спинного мозку, пухлини спинного мозку, судинні мальформації або аномалії спинного мозку, сирингомієлію, та гідромієлію.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, крім того, є прийнятними в попередженні та лікуванні розладів, пов'язаних із серцево-судинним захворюванням, тромбозом, емболією або ішемічними розладами, включаючи, але не обмежуючись цим, викликаний тромбозом інфаркт тканини в захворюванні коронарної артерії, в церебрально-васкулярних захворюваннях (включаючи церебральний атеросклероз, церебральну амілоїдну ангіопатію, спадковий мозковий крововилив, та мозкову гіпоксію-ішемію) та/або в периферичних захворюваннях судин; гіпертрофію лівого шлуночка, периферичне артеріальне захворювання, гіпер аро В ліпопротеїнемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, дисліпідемію, післяобідню ліпемію, стабільну та нестабільну стенокардію, стенокардію, транзиторні ішемічні напади, напад, кульгавість, атеросклероз, застійну серцеву недостатність, гіпертензію, інфаркт міокарда (наприклад, некроз та апоптоз), церебральний інфаркт, реперфузійне пошкодження (мозку/серця), черепно-мозкову травму, субдуральний, епідуральний або субарахноїдальний крововилив, мігрень, кластерні головні болі та головні болі напруги, плацентарну недостатність, тромбоз після хірургічних процедур, таких як шунтування, ангіопластика, рестеноз після ангіопластики, стентування, заміна серцевого клапану, зниження когнітивної здатності або марення післяопераційне або пов'язане з інтенсивною терапією, пухлини мозку або офтальмологічні пухлини.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, крім того, є прийнятними для лікування больових станів та розладів. Приклади таких больових станів та розладів включають, але не обмежуються цим, біль при запаленні, гіпералгезію, запальну гіпералгезію, мігрень, біль при раку, остеоартритний біль, післяопераційний біль, незапальний біль, невропатичний біль, де підкатегорії невропатичного болю включають синдроми периферичного невропатичного болю, викликані хіміотерапією нейропатії, комплексний регіональний больовий синдром, ВІЛ сенсорну невропатію, вторинну невропатію по відношенню до пухлинної інфільтрації, більову діабетичну невропатію, фантомний оббіль кінцівок, бо постгерпетичну невралгію, постмастектомічний біль, невралгію трійчастого нерва, центральні невропатичні больові синдроми, центральний після нападу біль, біль при розсіяному склерозі, біль при захворюванні Паркінсона, та біль при травмі спинного мозку.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, крім того, є прийнятними для лікування ран або стимулювання загоєння ран, опіків, рубців, та пов'язаних станів.
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, крім того, є прийнятними для лікування розладів нейронального пошкодження (включаючи очне пошкодження, катаракту, ретинопатію, включаючи діабетичний макулярний набряк або макулярну дегенерацію очей, шум у вухах, порушення та втрату слуху, та набряк мозку).
В деяких інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, крім того, є прийнятними для лікування відторгнення трансплантата, відторгнення алотрансплантату, ніркової та печінкової недостатності, та синдрому неспокійніх ніг.
Сполуки за винаходом також є корисними в лікуванні та/або попередженні захворювання або стану, опосередкованого або іншим чином пов'язаного з ферментом ІКАК; де спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за винаходом.
Захворювання може представляти собою, але не обмежується цим, одне з наступних класів: аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, алергічних захворювань, метаболічних захворювань, інфекційних захворювань, травм або захворювань, що спричинені пошкодженням тканини, фіброзних захворювань, генетичних захворювань, захворювань, зумовлених надмірною активністю шляхів І/1, серцево-судинних захворювань, судинних захворювань, серцевих захворювань, неврологічних захворювань, нейродегенеративних захворювань, захворювань органів дихання, легеневих захворювань, захворювань дихальних шляхів, захворювань нирок, шкірних та/або дерматологічних, захворювань печінки, захворювань шлунково-кишкового тракту, захворювань ротової порожнини, болю та сенсорних захворювань, кровотворних захворювань, захворювань суглобів, захворювань м'язів, захворювань кісток, та офтальмологічних та/або очних захворювань.
Конкретні аутоїмунні захворювання включають, але не обмежуються цим: ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріаз, алергічний дерматит, системний червоний вовчак (та, як наслідок, ускладнення), синдром Сьйогрена, розсіяний склероз, астму, клубочковий нефрит, синдром
Зо подразненого кишечнику, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона, анкілозуючий спондиліт, хворобу Бехета, вовчаковий нефрит, склеродермію, системну склеродермію, тип 1 або ювеніальний діабет, генералізовану алопецію, гострий дисемінований енцефаломієліт, хворобу Аддісона, синдром антифосфоліпідного антитіла, атрофічний гастрит перніціозної анемії, аутоїмунну алопецію, аутоіїмунну гемолітичну анемію, аутоімунний гепатит, аутоімунний енцефаломієліт, аутоїмунну тромбоцитопенію, бульозний пемфігоїд, хворобу Чагаса, глютеїнове захворювання, хронічний гепатит, синдром Когана, дерматоміозит, ендометріоз, синдром Гудпасчера, хворобу Грейвса, синдром Гільєна-Барре, зоб Хашимото (або тиреоїдит
Хашимото), гемолітичну анемію, гідраденіт гнійний, ідіопатичну тромбоцитопенійну пурпуру, інтерстиціальний цистит, мембранну гломерулопатію, кільцеподібну склеродермію, містенію гравіс, нарколепсію, пемфігус, перніціозну анемію, вузликовий поліартеріїт, поліміозит, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, шизофренію, симпатичну офтальмію, системний склероз, тимчасовий артеріїт, тиреоїдит, васкуліт, вітигліо, вульводинію, гранулематоз Вегнера, пальмоплантарну кератодерму, ювенільний ідіопатичний артрит із системним початком (5ЛА), або прояви, перераховані в окремій категорії даного документа.
Конкретні запальні захворювання включають, але не обмежуються цим: хронічне обструктивне захворювання легень, гіперреактивність дихальних шляхів, фіброзно-кистозне захворювання, гострий респіраторний дистрес синдром, синусит, риніт, гінгівіт, атеросклероз, хронічний простатит, клубочковий нефрит, виразковий коліт, увеїт, хвороба пародонту, або прояви, перераховані в окремій категорії даного документа.
Конкретні больові стани включають, але не обмежуються цим: запальний біль, хірургічний біль, вісцеральний біль, зубний біль, передменструальний біль, центральний біль, біль у результаті опіків, мігрень або кластерний головний біль, пошкодження нервів, інтерстиціальний цистит, біль при раку, вірусну, паразитарну або бактеріальну інфекцію, посттравматичне ураження, біль, пов'язаний із синдромом подразненого кишечнику, подагрою, біль, пов'язаний з будь-якими іншими проявами, зазначеними в даному описі, або прояви, перераховані в окремій категорії даного документа.
Конкретні респіраторні, дихальні та легеневі захворювання включають, але не обмежуються цим: астму (яка може охоплювати хронічну, пізню, бронхіальну, алергічну, внутрішню, зовнішню або пилову), хронічне обструктивне захворювання легень, ідіопатичний легеневий фіброз, бо легеневу артеріальну гіпертензію, фіброзно-кистозне захворювання, інстиціальне захворювання легень, гостре пошкодження легень, саркоїдоз, алергічний риніт, хронічний кашель, бронхіт, рецидивну непрохідність дихальних шляхів, емфізему або бронхоспазм, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні розлади шлунково-кишкового тракту (СІ) включають, але не обмежуються цим: синдром роздратованого кишечника (ІВ5), запальне захворювання кишечника (ІВО), біліаарну коліку та інші порушення біліарної функції, ниркову коліку, діарейно-домінантний ІВ5, біль, пов'язаний з розтягненням (І, виразковий коліт, хворобу Крона, синдром подразненої кишечника, целіакію, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні алергічні захворювання включають, але не обмежуються цим: анафілаксію, алергічний риніт, алергічний дерматит, алергічну кропив'янку, ангіоневротичний набряк, алергічну астму, алергічні реакції на: їжу, лікарські засоби, укуси комах, пилок; або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні захворювання на основі інфекції включають, але не обмежуються цим: сепсис, септичний шок, вірусні захворювання, малярію, хворобу Лайма, інфекції очей, кон'юнктивіт, хворобу уїпла, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні травми та стани на основі ушкодження тканин включають, але не обмежуються цим: ниркове клибочкове пошкодження, реперфузійне ушкодження (наприклад, у серці, нирці, легенях), пошкодження спинного мозку, тканинне рубцювання, тканинну адгезію, відновлення тканин, відторгнення трансплантата (наприклад, серця, легені, кісткового мозку, хряща, роговиці, нирки, кінцівки, печінки, м'язу, міобласту, підшлункової залози, острівців підшлункової залози, шкіри, нерва, тонкого кишечника, трахеї), гіперчутливість, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні фібротичні захворювання включають, але не обмежуються цим: ідіопатичний легеневий фіброз, фіброз печінки, нирковий фіброз, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні захворювання, які, як вважають, керуються надвисокою активністю шляхів 11, включають, але не обмежуються цим: криопірин-асоційовані періодичні синдроми, міозити, та прояви, включені в наступну оглядову статтю: С. А. Ріпагеїо, А. 5ітоп та .). МУ. М. мап дег Меег,
Зо Тгєеаййпу іппйаттаїйіоп Бу ріосКіпа іпіепПеийкКіп-1ї іп а бгоай 5ресштит ої аізєазе5, Маї Нем Огид
ОРівсом, 2012, 11(8), 633-652, пер:/ах.аоі.огд/10.1038/пгаз800 та додаткову інформацію, яка зазначені в ньому, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні офтальмологічні / очні захворювання включають, але не обмежуються цим: увеїт, вікову макулярну дегенерацію, діабетичний макулярний набряк, кератокон'юктивіт, увеїт, пов'язаний з хворобою Бехеца, весняний кон'юнктивіт, кератит, індукований лінзою увеїт, герпетичний кератит, конічний кератит, корнеальну епітеліальну дистрофію, очний пемфигоїд, виразку Мурена, склерит, офтальмопатію Грейвса, синдром Вогта-Коянагі-Харада, сухий кератокон'юнктивіт, фликтену, іридоцикліт, симпатичну офтальмію, алергічний кон'юнктивіт, окулярну неоваскуляризацію, синдром сухого ока, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні суглобові, м'язові та кісткові захворювання включають, але не обмежуються цим: остеоартрит, остеопороз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, ерозивний остеоартрит рук, артрофіброз/ травмоване пошкодження коліна, розрив артеріальної хрестоподібної колінної зв'язки, рецидивний поліхондрит, рецидивний множинний остеомієліт,
Маджед-синдром, анкілозуючий спондиліт, подагру поперекового відділу хребта, антисинтетазний синдром, ідіопатичні запальні міопатії, суглобний хондрокальціноз, ювенільний ідіопатичний артрит із системним початком (5ЛА), подагру та пірофосфат-кристалічний артрит, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні шкірні/ дерматологічні захворювання включають, але не обмежуються цим: псоріаз, атопічний дерматит, шкірну волчанку, акне, дерматоміозит, екзему, сверблячку, склеродермію, синдром Світа/ нейтрофільний дерматоз, нейтрофільний панікуліт, акродерматит (форма пустульозного псоріазу), або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні захворювання нирок включають, але не обмежуються цим: гостре ниркове ушкодження (АКІ) (сепсис-АКІ, аорто-кюронарне шунтування-АКІ, кардіохірургія-АКІ, некардіохірургія-АКІ, трансплантаційна хірургія-АКІ, цисплатин-АКІ, індуковане контрастним/візуалізуючим агентом-АКІ), гломерулонефрит, ІДА нефропатію, серпоподібна ОМ, вовчаковий нефрит, ВІЛ-інфіковану нефропатію, мембранну нефропатію, СЗ-гломерулопатію, хворобу щільного осаду, васкуліт АМСА, діабетичну нефропатію, гемолітичний уремічний бо синдром, атиповий гемолітичний уремічний синдром, нефротичний синдром, нефритичний синдром, гіпертонічний нефросклероз, нефропатію АроЇї17, фокальний сегментарний гломерулосклероз, синдром Альпорта, синдром Фанконі, кристалічну нефропатію, нефролітіаз, нефротичний синдром, відторгнення трансплантатів нирок, амілоїдоз, гломерулонефрит в ЗЛА або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні генетичні захворювання включають, але не обмежуються цим: сімейну середземноморську лихоманку (ЕМЕ), САРЗ (ЕСАБ, синдром Макла-Уелса, МОМІБ/СІМСА), чоловічу гіпостерильність при САР5, МІКРІ12, аутозапальний синдром або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні гематопоетичні захворювання включають, але не обмежуються цим: гемолітичну анемію, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні захворювання печінки включають, але не обмежуються цим: фіброз печінки, цироз печінки, неалкогольний стеатогепатит (МА5Н), або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні захворювання ротової порожнини включають, але не обмежуються цим: гінгівіт, пародонтальне захворювання або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Конкретні метаболічні захворювання включають, але не обмежуються цим: діабет типу 2 (та отримані в результаті ускладнення), подагру та гіперурикемію, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, ожиріння, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Сполуки за даним винаходом також є корисними в лікуванні проліферативного захворювання, вибраного з доброякісної або злоякісної пухлини, солідної пухлини, карциноми головного мозку, нирок, печінки, надниркової залози, сечового міхура, молочної залози, шлунку, пухлини шлунка, яєчників, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, піхви, шийки матки, яєчок, сечовивідних шляхів, стравоходу, гортані, шкіри, кісток або щитоподібної залози, саркоми, гліобластоми, нейробластоми, множинної мієломи, раку шлунково-кишкового тракту, особливо карциноми кишечника або колоректальної аденоми, пухлини шиї та голови, епідермальної гіперпроліферації, псоріазу, гіперплазії передміхурової залози, неоплазії, неоплазії епітеліального характеру, аденоми, аденокарциноми,
Зо кератоакантоми, епідермоїдної карциноми, велико-клітинної карциноми, недрібноклітинної карциноми легень, лімфом, ходжкінської та не-ходжкінської, карциноми молочної залози, фолікулярної карциноми, недиференційованої карциноми, папілярної карциноми, семіноми, меланоми, млявоплинної невираженої множинної мієломи, або гематологічних злоякісних новоутворень (в тому числі лейкемію, дифузну велико-В-клітинну лімфому (БІ ВСІ), АВС рі вс, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), хронічної лімфоцитарної лімфоми, первинної ефузійної лімфоми, лімфоми/лейкоз Беркітта, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоплазмоцітарної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрома (МУМ), лімфоми маргінальної зони селезінки, множинної мієломи, плазмоцитоми, внутрішньосудинної велико-В-клітинної лімфоми) або проявів, перерахованих в окремій категорії захворювань даного документа.
Серцево-судинні стани включають, але не обмежуються цим, ішемічне захворювання серця, гострий коронарний синдром, ішемічне захворювання серця, первинний або рецидивуючий інфаркт міокарда, вторинний інфаркт міокарда, інфаркт міокарда без підйому ЗТ-сегмента або інфаркт міокарда з підйомом 5Т-сегмента, ішемічну раптову смерть, транзиторний ішемічний напад, периферичне ооклюзійне артеріальна захворювання, стенокардію, атеросклероз, гіпертензію, серцеву недостатність (наприклад, застійну серцеву недостатність), діастолічну дисфункцію (наприклад, діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, діастолічну серцеву недостатність та порушення діастолічного наповнення), систолічну дисфункцію (наприклад, систолічну серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду), васкуліт, васкуліт АМСА, серцеве ремоделювання фібриляції передсердь після інфаркту міокарда, аритмію (вентикулярну), ішемію, гіпертрофічну кардіоміопатію, раптову серцеву смерть, міокардіальний та судинний фіброз, ослаблену артеріальну пластичність, міокардіальні некротичні ураження, судинне пошкодження, гіпертрофію лівого шлуночка, зниження фракції викиду, серцеві ураження, гіпертрофію судинної стінки, ендотеліальне загущення, фібриноїдний некроз коронарних артерій, несприятливе ремоделювання, інсульт тощо, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа. Крім того, включеними є венозний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, артеріальна емболія, тромбозом коронарної артерії, церебральний тромбоз артерій, емболія судин головного мозку, емболія нирок, емболія легеневої артерії та тромбоз в результаті (а) протезування клапанів або інших імплантатів, (Б) бо порожнинних катетерів, (с) стентів, (4) штучного кровообігу, (е) гемодіалізу або (ї) інших процедур, в яких кров піддається впливу штучної поверхні, що сприяє тромбоутворенню.
Відзначається, що тромбоз включає оклюзію (наприклад, після обходу) та реоклюзію (наприклад, під час або після черевної транслюмінальної коронарної ангіопластики).
Серцево-судинні ускладнення діабету 2 типу є пов'язаними з запаленням, відповідно, сполуки за винаходом можуть використовуватись для лікування діабету та діабетичних ускладнень, таких як макросудинне захворювання, гіперглікемія, метаболічний синдром, порушення толерантності до глюкози, гіперурикемія, глюкозурія, катаракти, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертензія, гіперінсулінемія та синдром інсулінорезистентності, або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Поєднання вродженого імунітету та запалення із захворюванням є продемонстрованим при нейрозапальних та нейродегенеративних станах. Таким чином, сполуки за винаходом є особливо призначеними для лікування нейрозапальних та нейродегенеративних станів (тобто, розладів або захворювань) у ссавців, включаючи людей, таких як розсіяний склероз, мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; травма головного мозку; інсульт; цереброваскулярні захворювання (включаючи церебральний атеросклероз, церебральну амілоїдну ангіопатію, спадкові мозкові крововиливи та мозкову гіпоксія-ішемія); когнітивні розлади (включаючи амнезію, старечу деменцію, пов'язану з ВІЛ деменцію, пов'язану з хворобою Альцгеймера деменцію, пов'язану з Хантінгтоном деменцію, деменцію з тільцями
Леві, судинну деменцію, пов'язану з лікарськими засобами деменцію, делірій та легке погіршення когнітивних властивостей); розумова недостатність (включаючи синдром Дауна та синдром ламкої Х-хромосоми); розлади сну (включаючи гіперсомнію, розлад циркадного ритма сну, безсоння, парасомнію та позбавлення сну) та психічні розлади (такі як тривога (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад та обесивно-компульсивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад ІЇ, манія, змішаний афективний стан, головна депресія, хронічна депресія), симулятивний розлад (включаючи гостру галюцинаторну манію); розлад контролю над імпульсною поведінкою (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермитуючий експлозивний розлад); розлади
Зо настрою (включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад ЇЇ, манію, змішаний афективний стан, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію та післяпологову депресію); психомоторний розлад; психотичні розлади (у тому числі шизофренію, шизоаффективні розлади, шизофреніформ та маячний розлад); залежність від лікарськиї засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, залежність від амфетаміну, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та абстинентний наркотичний синдром); розлади харчування (включаючи анорексію, булімію, порушення харчової поведінки, гіперфагію та пагофагію); та педіатричні психічні розлади (включаючи порушення розлади уваги, дефіцит уваги/гіперактивний розлад, поведінковий розлад та аутизм), міотрофічний бічний склероз, синдром хронічної втоми або прояви, перераховані в окремій категорії захворювань даного документа.
Препарати
Сполуки за винаходом можуть вводити перорально. Пероральне введення може включати проковтування, так що сполука надходить в шлунково-кишковий тракт, або можуть застосовувати трансбуккальне або сублінгвальне введення, за допомогою яких сполука потрапляє в кровоток безпосередньо з ротової порожнини.
В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в кровоток, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні методики.
В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом також можуть бути сформульовані таким чином, що введення місцево на шкіру або слизову оболонку (тобто дермально або трансдермально) призводить до системної абсорбції сполуки. В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом також можуть бути сформульовані таким чином, що введення інтраназально або шляхом інгаляції призводить до системної абсорбції сполуки. В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом можуть бути сформульовані таким чином, що введення ректально або вагінально призводить до системної абсорбції сполуки.
Режим дозування для сполук та/або композицій, які містять сполуки, грунтуються на 60 багатьох чинниках, включаючи тип, вік, вагу, стать та медичний стан пацієнта; тяжкість стану;
шлях введення; та активність конкретних сполук, які використовується. Таким чином, режим дозування може змінюватися в широких межах. Рівні дозування порядку від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла на день є прийнятними в лікуванні вказаних вище станів. В іншому варіанті здійснення загальна добова доза сполуки за винаходом (введена в разовій або розділених дозах) зазвичай становить від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг. В іншому варіанті здійснення, загальна добова доза сполуки за винаходом становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг, та в іншому варіанті, від приблизно 0,5 до приблизно 30 мг/кг (тобто, мг сполуки за винаходом на кг маси тіла). В одному варіанті здійснення, дозування становить від 0,01 до 10 мг/кг/день. В іншому варіанті втілення, дозування становить від 0,1 до 1,0 мг/кг/ день. Дозована одиниця композицій може містити такі кількості або їх часткові одиниці, що складають добову дозу. В багатьох випадках введення сполуки буде повторюватися багато разів на день (як правило, не більш ніж 4 рази). зазвичай можуть застосовувати декілька доз на день, щоб збільшити загальну добову дозу, якщо це необхідно.
Для перорального введення композиції можуть бути представлені у формі таблеток, які містять 0,01,0,05,0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 та 500 міліграм активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дозування пацієнту.
Лікарський засіб, як правило, містить від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта, або в іншому варіанті здійснення від близько 1 мг до близько 100 мг активного інгредієнта. Внутрішньовенно, дози можуть знаходиться в діапазоні від близько 0,1 до близько 10 мг/кг/хвилину під час інфузії з постійною швидкістю.
Прийнятні суб'єкти відповідно до представленого винаходу включають суб'єкти-ссавці.
Ссавці відповідно до представленого винаходу включають, але не обмежуються цим, собаку, кішку, корову, козу, коня, вівцю, свиню, гризунів, зайцеподібних, приматів, тощо, та охоплюють ссавців іп шего. В одному варіанті здійснення, люди є прийнятними суб'єктами. Люди-суб'єкти можуть бути будь-якої статі та на будь-якій стадії розвитку.
В іншому варіанті здійснення винахід включає застосування однієї або більше сполук за винаходом для отримання лікарського засобу для лікування станів, зазначених в даному документі.
Для лікування станів, зазначених вище, сполуку за винаходом можуть вводити як сполуку
Зо рег 56. Альтернативно, фармацевтично прийнятні солі є прийнятними для медичних застосувань через їх більшу розчинність у воді в порівнянні з вихідною сполукою.
В іншому варіанті здійснення, винахід включає фармацевтичні композиції. Такі фармацевтичні композиції містять сполуку за винаходом, представлену з фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути твердим, рідким або обома, та може бути сформульований зі сполукою у вигляді композиції з одноразовим дозуванням, наприклад, таблетки, яка може містити від 0,0595 до 9595 за масою активних сполук. Сполука за винаходом може бути сполученою з прийнятними полімерами як корисними носіями в лікарському засобі. Крім того, присутніми можуть бути інші фармакологічно активні речовини.
Сполуки за винаходом можуть вводити будь-яким прийнятним шляхом, переважно у формі фармацевтичної композиції, адаптованої до такого шляху введення, та в дозі, ефективній для лікування, що передбачається. Активні сполуки та композиції, наприклад, можуть вводитись перорально, ректально, парентерально або місцево (наприклад, інтраназально або очно).
Пероральне введення твердої дозованої форми може бути, наприклад, представлено у вигляді дискретних одиниць, таких як тверді або м'які капсули, драже, крохмальні капсули, пастилки або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість, щонайменше, однієї сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення пероральне введення може бути у формі порошку або гранул. В іншому варіанті здійснення пероральна дозована форма є сублінгвальною, такою як, наприклад, пастилки. В таких твердих дозованих формах, сполуки за винаходом, зазвичай, поєднують з одним або більше допоміжними речовинами. Такі капсули або таблетки можуть містити композицію з регульованим вивільненням. У випадку капсул, таблеток та драже, дозовані форми також можуть містити буферні агенти або можуть бути виготовлені з ентеророзчинним покриттям.
В іншому варіанті здійснення, пероральне введення може бути в рідкій дозованій формі.
Рідкі дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, що містять інертні розріджувачі, які зазвичай використовують в даній галузі (наприклад, воду). Такі композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як зволожуючі, емульгуючі, суспендуючі, смакові добавки (наприклад, підсолоджуючі) та/або ароматизуючі агенти.
В іншому варіанті здійснення, винахід включає парентеральну дозовану форму. бо "Парентеральне введення" включає, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції,
внутрішньочеревні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, інтрастернальні ін'єкції та інфузію.
Препарати для ін'єкцій (наприклад, стерильні водні або олійні суспензії для ін'єкцій) можуть бути сформульованими відповідно до відомого в даній галузі з рівня техніки з використанням прийнятних диспергуючих, зволожуючих агентів та/або суспендуючих агентів, та включають депо препарати.
В іншому варіанті здійснення винахід включає місцеву дозовану форму. "Місцеве введення" включає, наприклад, трансдермальне введення, таке як за допомогою трансдермальних пластирів або пристроїв для іонофорезу, внутрішньоочне введення або інтраназальне, або інгаляційне введення. Композиції для місцевого введення також включають, наприклад, місцеві гелі, спреї, мазі та креми. Препарати для місцевого застосування можуть включати сполуку, яка підсилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені ділянки. Коли сполуки за даним винаходом вводять, застосовуючи трансдермальний пристрій, введення здійснюватиметься з використанням пластирю, або резервуара, або пористого мембранного типу, або різних твердих матриць. Типові препарати для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Крім того, використовуваними можуть бути ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Включеними можуть бути підсилювачі проникності; дивіться, наприклад, Ріппіп апа Могдап 9. Ріагт. 5сі., 88 (10), 955-958, (1999).
Препарати, придатні для місцевого введення в око, включають, наприклад, очні краплі, де сполуку за даним винаходом розчиняють або суспендують у відповідному носії. Типовий препарат, прийнятний для очного або вушного введення може бути у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати, прийнятні для очного та вушного введення, включають мазі, здатні до біологічного розкладання (наприклад, гелеві губки, колаген, що розсмоктуються) та не здатні до біологічного розкладання (наприклад, силіконові) імплантати, капсули-імплантати, лінзи та системи з частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як перехресно зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть бути включеними разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі препарати також можуть бути введені, використовуючи іонофорез.
Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції активні сполуки за винаходом, зазвичай, вводять у формі розчину або суспензії з контейнера з розпилювальним насосом, який стискається або накачується пацієнтом, або як аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском або небулайзера, з використанням відповідного пропелента.
Композиції прийнятні для інтраназального введення, як правило, вводять у вигляді сухого порошку (або окремо, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішані частинки компонентів, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з сухого порошкового інгалятора або як аерозольний спрей з контейнера, що знаходиться під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно розпилювача з використанням електрогідродінамікі для отримання дрібнодисперсного туману), або небулайзера з або без застосування прийнятного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан.
Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.
В іншому варіанті здійснення винахід включає ректальну дозовану форму. Така ректальна дозована форма може бути у вигляді, наприклад, супозиторію. Какао-масло є традиційною основою супозиторіїв, але різні альтернативи можуть бути використані в разі потреби.
Крім того використаними можуть бути інші матеріали-носії та способи введення, відомі у фармацевтичній галузі Фармацевтичні композиції за винаходом можуть одержувати, застосовуючи будь-який з добре відомих в фармації способів, таких як процедури ефективного формулювання та введення. Наведені вище міркування щодо ефективних препаратів та процедур введення є добре відомими в даній галузі та є описаними в стандартних підручниках.
Формуляція лікарських засобів обговорюється, наприклад, в Ноомег, доп Е., Ветіпдіоп'є
Рпагтасецшіїса! Зсіепсез, Маск Рибіївпіпуд Со., Еавіоп, Реппзуїмапіа, 1975; І ірептап еї аї., Едв.,
РПпагптасешіса! ЮБозаде Еопгт5, МагсеІ ЮОесКег, Мем/ МогКк, М.М., 1980; та Кірре еї аї., Еа5.,
Напарсок ої Рпагтасеціїса! Ехсірієпів (39 Ед.), Атегісап Рнпаптасеціїса! Аззосіайоп, Уазпіпдіоп, 1999.
Сполуки за винаходом можуть застосовувати самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, в лікуванні різних захворювань або хворобливих станів. Сполуку(и) за винаходом та іншийй(ії) терапевтичний) агент(и) можуть вводити одночасно (або в одній і тій же дозованій формі або в окремих дозованих формах) або послідовно. Ілюстративним терапевтичним агентом може бути, наприклад, агоніст метаботропного глутаматного рецептора.
Введення двох або більше сполук "в комбінації" означає, що дві сполуки вводять в достатньо близький проміжок часу, таким чином, що присутність одного змінює біологічні ефекти іншого. Дві або більше сполук можуть вводити одночасно, конкурентно або послідовно.
Крім того, одночасне введення можуть здійснювати шляхом змішування сполуки перед введенням або шляхом введення сполук, в один і той же момент часу, але в різних анатомічних ділянках або з використанням різних шляхів введення.
Фрази "конкурентне введення", "спільне введення", "одночасне введення" та "вводять одночасно" означає, що сполуку вводять в комбінації.
Винахід включає застосування комбінації сполуки за винаходом, інгібітора РОЕЯ4, та одного або декількох додаткових фармацевтично активного(их) агента(ів). Якщо вводять комбінацію активних агентів, то вони можуть бути введені послідовно або одночасно в окремих дозованих формах або поєднаними в одній дозованій формі. Відповідно, винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять певну кількість: (а) першого агента, який містить сполуку за винаходом або фармацевтично прийнятну сіль сполуки; (Б) другого фармацевтично активного агента; та (с) фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розріджувача.
Різні фармацевтичні активні агенти можуть бути вибрані для застосування в поєднанні зі сполуками за винаходом, в залежності від захворювання, розладу або стану, що підлягає лікуванню. Фармацевтично активні агенти, які можуть застосовуватися в комбінації з композиціями за винаходом, включають, без обмеження: (ї) інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезилу гідрохлорид (АКІСЕРТ, МЕМАС), фізостигміну саліцилат («АМТІСІКІОМ), фізостигміну сульфат (ЕБЕКІМЕ), метрифонат, неостигмін, ганстигмін, піридостигмін (МЕЗТІМОМ), амбеноній (МУТЕГ АЗЕ), демаркаріум, Оебіо 9902 (також відомий як 2-1; ЮОебіорпагт), ривастигмін (ЕХЕГОМ), ладостигіл, МР-0З361, галантаміну гідробромід (БА2АЮММЕ, РЕМІММІ, МІМАСІМ), такрин (СОСМЕХ), толзерин,
Зо велнакрину малеат, мемоквін, гуперзин А (НОР-А; Меийго-Ніїесп), фенсерин, едрофоніум (ЕМГОМ, ТЕМ5ІЇ ОМ) та ІММ-176; (її) амілоїд-5 (або його фрагмент), такий як Абі-і5 кон'югований з пан НГА ОК-епітопом зв'язування (РАОКЕ), АСС-001 (ЕІап///уєїй), АСІ-01, АСІ-24, АМ-1792, АнНйпоре АО-01, СА0І106, та М-950; (ії) антитіла до амілоїду-б (або їх фрагмент), такі як понезумаб, соланезумаб, бапінейзумаб (також відомий як ААВ-001), ААВ-002 (М/уеїйп/ЕЇІап), АСІ-01-АБ7, ВАМ-2401, внутрішньовенний Ід (САММАСАКО), І 2062430 (гуманізований т266; І Шу), 1450 (Коспе), АСО-5А5, пиСО, та ті, які описані в міжнародній патентній публікації МоМе УМО 04/032868, МО 05/025616, УМО 06/036291, УМО 06/069081, УМО 06/118959, в патентній публікації США МоМе 0О52003/0073655, 052004/0192898, 052005/0048049, 0О52005/0019328, в європейській патентній публікації МоМо
ЕРО994728 та 1257584, та в патенті США Мо 5,750,349; (м) знижуючі або інгібуючі амілоїд агенти (включаючи ті, які знижують продукування, накопичення та фібрилізацію амілоїду), такі як дімебон, давунетид, епродизат, лепролід, 5К-РО-
В7ОМ, целекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамірацетам, варениклін, ніцерголін, колостринін, бікнорцимсерин (також відомі як ВМС), МІС5-15 (Нитапеїісв), Е-2012 (Еїваї), піоглітазон, кліохінол (також відомий як РВТ1), РВТ2 (Ргапа Віоїесппоіоду), флурбіпрофен (АМ5АІЮ, РКОВЕМ) та його К-енантіомер таренфлурбіл (БЕГОКІ2АМ), нітрофлурбіпрофен, фенопрофен (РГЕМОРКОМ, МАГ РОМ), ібупрофен (АЮМІ, МОТКІМ, МОКОРЕМ), ібупрофену лізинат, меклофенамова кислота, меклофенамат натрію (МЕС ОМЕМ), індометацин (ІМООСІМ), диклофенак натрію (МОГ ТАКЕМ), диклофенак калію, суліндак (СГІМОКІ), сульфід суліндаку, дифлунізал (СОГОВІЮ), напроксен (МАРКОБЗУМ), напроксен натрію (АМАРКОХ, АГЕМЕ),
АВСОЗІ1 (Агспег Ріпаптасеціїсаів), САО-106 (Суго5), І 450139 (І Шу), руйнуючий інсулін фермент (також відомий як інсулізин), екстракт гінкго білоби ЕСБ-761 (КОКАМ, ТЕВОМІМ), траміпросат (СЕКЕВКІЇ, АГЛНЕМЕО), епрозидат (РІВКІ ТЕХ, КІАСТА), сполука Му (3,5-біс(4- нітрофенокси)бензойна кислота), МОХ-96992, неприлізин (також відомий як нейтральна ендопептидаза (МЕР)), сцилло-інозитол (також відомий як сциллітол), аторвастатин (ГІРІТОК), симвастатин (27ОСОК), КІ МЕР-(ЕЕХ)З, ЗКЕ-74652, ібутаморену мезилат, ВАСЕ інгібітори, такі як
АБР-1702, 5СН-745966, 4МО-715754, АМО-0683, Ай-12304146, ВМ5-782450, й5К-188909, МВ- 533, Е2609 та ТТР-854; модулятори гамма-секретази, такі як ЕЇ/МО-007, та інгібітори КГАСЕ
(рецептор кінцевих продуктів глікації), такі як ТТРА88 (Тгапеїесп) та ТТРА000О (Тгапеїесп), та ті, що розкриті в патенті США Мо 7,285,293, включаючи РТІ-777; (м) агоністи альфа-адренергічних рецепторів та агенти, такі як гуанфацин (ІМТОМІМ, ТЕМЕХ), клонідин (САТАРКЕ5), метарамінол (АКАМІН), метилдопа (АГООМЕТ, ОрОРАМЕТ,
МОМОМЕБОРА), тизанідин (2АМАНІ ЕХ), фенілефрін (також відомі як неозінефрін), метоксамін, циразолін, гуанфацин (ІМТОМІМ), лофексидин, ксилазин, модафініл (РКОМІСІМ), адрафініл, та армодафініл (МОМІСІЇ); (м) агенти, що блокують бета-адренергічний рецептор (бета блокатори); такі як картеолол, есмолол (ВКЕМІВГОС), лабеталол (МОЕМООУМЕ, ТКАМОАТЕ), окспренолол (ІГАКАСОК,
ТЕАБАСОК), піндолол (МІЗКЕМ), пропанолол (ІМОЕКАЇ), соталол (ВЕТАРАСЕ, 5ОТАГЕХ,
ЗОТАСОК), тімолол (ВГОСАОКЕМ, ТІМОРТІС), ацебутолол (ЗЕСТКАЇ, РЕЕМТ), надолол (СОКОАКО), метопрололу тартрат (ГОРКЕБЗБОК), метопрололу сукцинат (ТОРКОЇ!-Х|), атенолол (ТЕМОКМІМ), бутоксамін, та 5К 59230А (Запоїї); (мі) антихолінергетики, такі як амітриптилін (ЕГАМІ, ЕМОЕР), бутриптилін, бензтропіну мезилат (СОСЕМТІМ), тригексифенідил (АКТАМЕ), дифенгідрамін (ВЕМАОКМІ), орфенадрин (МОКЕГЕХ), хіосциамін, атропін (АТКОРЕМ), скополамін (ТКАМЗОЕКМ-5СОР), скополаміну метилбромід (РАКМІМЕ), дицикловерин (ВЕМТМІ, ВМСІОМІМЕ, бІВЕМТ, ОІГОМІМЕ), толтеродин (ЮЕТКОЇ), оксибутинін (ІТКОРАМ, І МКІМЕЇ Хі, ОХУТКОЇ), пентієнату бромід, пропантелін (РКО-ВАМТНІМЕ), циклізин, іміпраміну гідрохлорид (ТОЕКАМІК), іміпраміну малеат (ЗОАМОМТІЇ), лофепрамін, десіпрамін (МОБРКАМІМ), доксепін (5ІМЕООАМ, 2ОМАГОМ), триміпрамін (ЗОКМОМТІЇ), та глікопіролат (КОВІМИЇ); (мії) протисудомні, такі як карбамазепін (ТЕСКЕТОЇ, САКВАТКОЇ), окскарбазепін (ТКІГЕРТАЇ), фенітоїн натрію (РНЕМУТЕК), фосфенітоїн (СЕВЕВУХ, РВАООІЇГАМТІМ), дивальпроекс натрію (ОЕРАКОТЕ), габапентин (МЕОКОМТІМ), прегабалін (ІМАІСА), торпіримат (ТОРАМАХ), вальпроєва кислота (ОЕРАКЕМЕ), вальпроат натрію (ОЕРАСОМ), 1-бензил-5- бромурацил, прогабід, бекламід, зонісамід (ТКЕКІЕЕ, ЕХСЕСКАМ), СР-465022, ретігабін, талампанел, та примідон (МУЗОЇ ІМЕ); (їх) нейролептики, такі як луразидон (АТОЮБА, також відомий як 5М-13496; Ваїпірроп зутйото), арипіпразол (АВІГІЕМ), хлорпромазин (ТНОКАЛІМЕ), галогенперідол. (НАГООЇ),
Зо ілоперідон (ГАМАРТА), флупентиксолу деканоат (ОЕРІХОЇ, Р ОАМХОЇ), резерпін (ЗЕКРГІАМ), пімозид (ОКАР), флуфеназину деканоат, флуфеназину гідрохлорид, прохлорперазин (СОМРКО), азенапін (ЗАРНКІ5), локсапін (ГОХІТАМЕ), моліндон (МОВАМ), перфеназин, тіорідазин, тіотиксин, трифлуороперазін (ЗТЕГАЛІМЕ), рамелтеон, клозапін (СІГО2АКІМ, норклозапін (АСР-104), рисперидон (КІЗРЕКВАГ), паліперидон (ІММЕСА), мелперон, оланзапін (2УРКЕХА), кветіапін (ЗЕКООШОЕЇ), талнетант, амісульприд, зипразидон (СЕОБОМ), блонансерин (ОМАЗЕМ), та АСР-103 (Асадіа Рнаптасецііса!5); (Х) блокатори кальцієвих каналів, такі як ломеризин, зиконотид, нілвадипін (ЕБЗСОБК,
МІМАОІЇ), діпердипін, амлодипін (МОКМАЗС, ІЗТІМ, АМЛОБІМ), фелодипін (РІГЕМОЇ, нікардипін (САКОЕМЕ), ніфедипін (АБАГАТ, РКОСАКОІА), МЕМ 1003 та його батьківська сполука - німодипін (МІМОТОР), нісолдипін (ЗЦГАК), нітрендипін, лацидипін (ГАСІРІЇ,
МОТЕМ5), лерканідипін (2АМІОІР), ліфаризин, дилтіазем (САКОІ2ЕМ), верапаміл (САГАМ,
МЕНЕГАМ), АВ-К 18565 (Азіга/епеса), та енекадин; (хі) інгібітори катехін О-метилтрансферази (СОМТ), такі як нітекапон, толкапон (ТАБМАК), ентакапон (СОМТАМ), та трополон; (хії) стимулятори центральної нервової системи, такі як атомоксетин, ребоксетин, йохимбін, кофеїн, фенметразин, фендиметразин, пемолін, фенкамфамін (СГ ОСОЄЕМЕКСАМ,
ВЕАСТІМАМ), фенетилін (САРТАСОМ), піпрадол (МЕКЕТКАМ), деанол (також відомі як диметиламіноетанол), метилфенідат (ФАУТКАМА), метилфенідату гідрохлорид (КІТАГІМ), дексметилфенідат (ЕОСАЇГ ІМ), амфетамін (самостійно або в комбінації з іншими стимуляторами
ЦНС, наприклад, АООЕКАГГ. (амфетаміну аспартат, амфетаміну сульфат, декстроамфетаміну сахарат, та декстроамфетаміну сульфат)), декстроамфетаміну сульфат (ОЕХЕОКІМЕ,
РЕХТКО5ТАТ), метамфетамін (0ЕБОКСИМ), лісдекамфетамін (МУМАМ5Е), та бензфетамін (СІОВЕХ); (хії) кортикостероїди, такі як преднізон (ЗТЕКАРКЕЮО, ОБЕГТАБОМЕ), преднізолон (РКЕГОКМЕ), преднізолону ацетат (ОММІРКЕО, РКЕО МІСО, РКЕО РОКТЕ), преднізолону натрію фосфат (ОКАРКЕО О0Т), метилпреднізолон (МЕОКОЇ); метилпреднізолону ацетат (ОЕРО-
МЕОКО)|), та метилпреднізолону натрію сукцинат (А-МЕТНАРВЕОБ, 501 0О-МЕОРОЇ); (хім) агоністи допамінового рецептору, такі як апоморфін (АРОКУМ), бромкріптин (РАКГООЕЇ), каберголін (0О5ТІМЕХ), дигідрексидин, дигідроергокриптин, фенолдопам бо (СОКІГ ОРАМ), лізурид (ОРЕКСІМ), тергуриду сперголід (РЕКЕМАХ), пірибедил (ТЕІМАЗТАЇ,
ТКА5ЗТАМ), праміпексол (МІКАРЕХ), квінпірол, ропінірол (КЕОШІР), ротіготин (МЕОРКО), ЗКЕ- 82958 (СіахозтіїпКіїпе), каріпразин, пардопрунокс та саризотан; (хм) антагоністи допамінового рецептору, такі як хлорпромазин, флуфеназин, галогенперидол, локсапін, рисперидон, тіоридазин, тіотиксен, трифлуороперазін, тетрабеназин (МІТОМАМ, ХЕМАЛІМЕ), 7-гідроксіамоксапін, дроперидол (ІМАРБІМЕ, ОКІБОЇ, ОКОРІ ЕТАМ), домперидон (МОТІШОМ), І -741742, І-745870, раклоприд, 58В-277011А, 5СН-23390, екопіпам,
ЗКЕ-83566, та метоклопрамід (КЕСІ АМ); (хмі) інгібітори зворотного захоплення допаміну, такі як бупропіон, сафінамід, номіфензину малеат (МЕКІТАГМ), ваноксерин (також відомі як ЗВК-12909) та його деканоатний складний ефір складний ефір ОВІ -583, та аміноптин; (хмії) агоністи рецептору гамма-аміномасляної кислоти (САВА), такі як баклофен (ПОКЕЗАЇ,
КЕМ5ЗТКО), сиклофен, пентобарбітал (МЕМВИТАГ), прогабід (ЗАВКЕКМЕ), та клометіазол; (хмії) антагоністи гістаміну З (НЗ), такі як ципроксифан, типролісант, 5-38093, ірдабісант, пітолізант, ЗЗК-239512, с5К-207040, 9ОМ9У-5207852, 9УМУ-17216498, НРР-404, 5АВ-110894, етиламід транс-3-флуор-3-(3-флуор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)циклобутан карбонової кислоти (РЕ-3654746 та ті, які розкриті в патентній публікації США МоМе 05 2005-0043354, 005 2005- 0267095, 5 2005-0256135, 05 2008-0096955, 05 2007-1079175, та 05 2008-0176925;
Міжнародній патентній публікації МоМо УМО 2006/136924, УМО 2007/063385, УМО 2007/069053, УМО 2007/088450, МО 2007/099423, МО 2007/105053, МО 2007/138431, та МО 2007/088462; та патенті США Мо 7,115,600); (хіх) імуномодулятори, такі як глатирамера ацетат (також відомий як співполімер-ї1;
СОРАХОМЕ), МВР-8298 (синтетичний пептид основного мієлінового білку), диметилфумарат, фінголімод (також відомий як ЕТУ720), роквінимекс (ГІМОМІОЕ), лаквінімод (також відомий як
АВНА-215062 та ЗАЇІК-М5), АВТ-874 (людське анти-ІЇ-12 антитіло; АрБоШ, ритуксимаб (КІТОХАМ), алемтузумаб (САМРАТН), даклізумаб (7ЕМАРАХ), та наталізумаб (ТУЗАВЕІ); (09 імунодепресанти, такі як метотрексат (ТКЕХАЇЇ, КНЕШОМАТЕКЕХ), мітоксантрон (МОМАМТКОМЕ), терифлуномід, суплатасту тозилат, мікофенолят мофетилу (СЕГІ СЕРТ), мікофенолят натрію (МУБОКТІС), азатіоприн (ААБАМ, ІМОКАМ), меркаптопурин (РИКІ-
МЕТНОМ), циклофосфамід (МЕО5АК, СУТОХАМ), воклоспорин, РОК-118, АМОа 357, АМОа 811,
Зо ВСТ197, хлорамбуцил (ГЕОКЕКАМ), кладрибін (ГЕОЗТАТІМ, ММ МАХ), альфа-фетобілок, етанерцепт (ЕМВКЕЇ), лефлуномід, циклесонід, хлороквін, гідроксихлороквін, а-пеніциламін, ауранофін, сульфасалазин, натрію ауротіомалат, циклоспорин, кромолін, інфліксімаб, адалімумаб, цетролізумаб пегол, голімумаб, ритуксимаб, окрелізумаб, офатумумаб, 4- (бензилокси)-5-(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)уметилі|-ТН, 1'Н-2,2'-біпірол (також відомий як РМО- 156804); (ххі) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а (АМОМЕХ, КЕВІРЕ) та інтерферон бета-1р (ВЕТАЗБЕНОМ, ВЕТАРЕРОМ); (ххії) леводопу (або її метиловий або етиловий складний ефір), самостійно або в комбінації з інгібітором дофадекарбоксилази БОРА (наприклад, карбідопою (5ЗІМЕМЕТ, САРВІГЕМ,
РАВСОРА), бенсеразидом (МАБОРАК), а-метилдопою, монофлуорметилдопою, дифлуорметилдопою, брокрезином або м-гідроксибензилгідразином); (ххії) антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА), такі як мемантин (Матепаа,
АХИРКА, ЕВІХА), амантадин (Зуттеїгеї), акампросат (Сатргаї), бесонпродил, кетамін (Кеїаїаг), делуцемін, дексанабінол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СрР- 283097, гімантан, ідантадол, іпеноксазон, 1-701252 (МегсК), лансіцемін, леворфанол (ОВОМОВАМ), І М-233536 та ІМ-235959 (обидва І Шу), метадон (Юоіорпіпе), нерамексан, перзинфотел, фенциклідин, тіанептин (ЗТАВІ ОМ), дизоцилпін (також відомий як МК-801), ЕАВ- 318 (умуеїй), ібогаін, всакангін, тілетамін, рілузол (КіїшекК), аптіганел (СЕКЕ5ТАТ), гавестінел та ремацимід; (ххім) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (ЕМ5АМ), селегіліну гідрохлорид (І-депреніл, ЕГОЕРКМІ, 2ЕГАРАК), диметилселегілін, брофаромін, фенелзин (МАКОМ, транілципромін (РАЕМАТЕ), моклобемід (АОКОКІХ, МАМЕРІХ), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (МАКРІАМ), ніаламід (МІАМІС), разагілін (АЛІГЕСТ), іпроніазид (МАК5БІНІЮ,
ІРВОЛІОЮ, ІРВОМІОЮ), СНЕ-3381 (Спіезі Рагтасецшіїсі), іпроклозид, толоксатон (НОМОЕМХІ,
РЕКЕМИМ), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатин або банастерин), гармалін, лінезолід (2 МОХ, 2УМОХІВ) та паргілін (ЕОСАТІМ, БОРІКОМ); (хом) агоністи мускаринового рецептору; (зокрема Мі підтипу), такі як цевімелін, леветірацетам, бетанеколу хлорид (ВОМОЇІЮ, ОКЕСНОІМЕ), ітамелін, пілокарпін (ЗАГАСЕМ),
МОХ267, ареколін, /-687306 (МегсК), 1/-689660 (Мегск), фуртретонію йодид (РОКАМОМ, бо ФУРАНОЇ), фуртретонію бензолсульфонат, фуртретонію п-толуолсульфонат, МеМ-А-343,
оксотреморин, сабкомелін, АС-90222 (Асадіа РпагтасеціїсаІ5), та карбахол (САКВАЗТАТ,
МІО5ТАТ, САВВОРТІС); (ххмі) нейрозахисні лікарські засоби, такі як босутиніб, кондоліаза, аїірмокломол, ламотриджин, перампанел, анірацетам, мінапрім, вілузол, 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-он оксим, десмотеплаза, анатібант, астаксантин, нейропептид МАР (наприклад, АЇ--108 та АЇ-208; обидва АйПоп Тпегарешіісв), нейрострол, перампенел, іспроніклін, біс(4-8-О- глюкопіранозилоксибензил)-2-8-ЮО-глюкопіранозил-2-ізобутилтартрат (також відомий як дактилорхін В або ОНВ), формобактин, ксаліпробен (ХАРКІГА), лактацистин, дімеболіну гідрохлорид (СІМЕВОМ), дисуфентон (СЕКОМІМЕ), арундова кислота (0МО-2506, РАОСТПА,
СЕКЕАСТ), цитиколін (також відомий як цитидин 5'-дифосфохолін), едаравон (КАОІСОТ),
АЕОЇ -10113 та АЕОЇ -10150 (обидва АеоЇи5 Рпагтасеціїса!І5), АСУ-94806 (також відомий як 5А- 450 та М5с-1), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (також відомий як АХ-200), ВАУ- 38-7271 (також відомий як КМ-387271; Вауег АС), анкрод (МІРКІМЕХ, АКУМІМ), ОР-699 (0-Рнатт ца), НЕ-0220 (17-0Б-гідроксіепіандростерон; Мемтоп Рпагтасецшііса!5), НЕ-0420 (також відомий як оліготропін), піридоксаль 5'-фосфат (також відомі як МО-1), мікроплазмін, 5-18986, піклозотан,
МРОЗ1112, такролімус, І-серил-і метіоніл-І -аланіл-І -лізил-І! -глутаміл-гліцил-Ї -валін, АС-184897 (Асадіа Рпаптасеціїсаів), АОМЕ-14 (Маїйопа! Іпзійшев ої Неаїф), стилбазуленілу нітрон, ЗОМ-
М8075 (Оаїїспі З,ипіогу Віотеадіса! Кезеагсії), та зонампанел; (ххмії) агоністи нікотинових рецепторів, такі як епібатидин, бупропіон, СР-601927, варениклін,
АВТ-089 (Аррой), АВТ-594, А2О-0328 (Авігта/епеса), ЕМР-6124, К3487 (також відомий як
МЕМ3454; Коспе/Метогу Рпаптасецшііса!5), К4996 (також відомий як МЕМ63908; Коспе/Метогу
РіпаптасеціісаІв), ТО-4959 та ТО-5619 (обидва Тагдасері), та К)К-2403; (ххмії) інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (норадреналін), такі як атомоксетин (ЗТКАТТЕКА), доксепін (АРОМАЇ, АОАРІМ, БІМЕОШАМ), нортриптилін (АМЕМТМУ!, РАМЕГОК,
МОКТРАЇІЕМ), амоксапін (АБЕМОЇМ, ОЕМОГ ОХ, МОХІВІ, ребоксетин (ЕОКОМАХ, МЕЗТЕА), вілоксазин (МІМАГАМ), мапротилін (ОЕРКІ'ЕРТ, ГОбІОМІЇ, РЗММІОМ), бупропіон (М/ЄП ВОТРКЇІМ), та радаксафін; (ххіх) інгібітори фосфодіестерази (РОЄ), включаючи але не обмежуються цим, (а) РОЕ1 інгібітори (наприклад, вінпоцетин (САМІМТОМ, СЕРАСТІМ, ІМТЕГЕСТОЇ) та ті, які розкриті в
Зо патенті США Мо 6,235,742), (5) РОЕ2З інгібітори (наприклад, еритро-9-(2-гідрокси-3-ноніл)аденін (ЕНМА), ВАМ 60-7550, та ті, які описані в патенті США Мо 6,174,884), (с) РОЕЗ інгібітори (наприклад, анагрелід, цилостазол, мілринон, олпринон, парогреліл та пімобендан), (4) РОЕ4 інгібітори (наприклад, апреміласт, ібудиласт, рофлуміласт, роліпрам, Ко 20-1724, ібудиласт (КЕТА5), пікламіласт (також відомий як КР7З401), СОР840, циломіласт (АКІНІГ О), рофлуміласт, тофіміласт, оглеміласт (також відомі як СКС 3886), тетоміласт (також відомі як ОРС-6535), ліриміфаст, теофілін (ОМІРНУГ, ТНЕОГ АК), арофілін (також відомий як ГА5-31025), доксофілін,
ВРА-122818, або месембрин), та (є) РОЕ5 інгібітори (наприклад, силденафіл (МАСКА,
ЕЕМАТІО), тадалафіл (СІАГІ5), варденафіл (ГЕМІТКА, МІМАМ2А), уденафіл, аванафіл, дипіридамол (РЕКБЗАМТІМЕ), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, йоденафіл, міроденафіл, ВА- 8159, та ті, які розкриті в міжнародних патентних заявках УМО 2002/020521, УМО 2005/049616,
УМО 2006/120552, УМО 2006/126081, УМО 2006/126082, УМО 2006/126083, та УМО 2007/122466), (0
РОЕ?7 інгібітори; (9) РОЕЗ8 інгібітори; (п) РОЕЗ9 інгібітори (наприклад, ВАМ 73-6691 (Вауег АС) та ті, які розкриті в патентних публікаціях США МоМо 5 2003/0195205, 05 2004/0220186, 05 2006/0111372, 05 2006/0106035, та О55М 12/118,062 (подана 9 травня 2008)), () РОЕ1О інгібітори, таких як 2-(4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1 Н-піразол-3-ілуфеноксиметиліхінолін, та ЗСН- 1518291, та () РОЕТ11 інгібітори; (хх) хіноліни, такі як хінін (включаючи його гідрохлоридні, дигідрохлоридні, сульфатні, бісульфатні та глюконатні солі), хлорхін, сонтохін, гідроксихлорхін (РГАОШЕМІ), мефлохін (ГАКІАМ), та амодіахін (САМООШІМ, ЕГАМООЦШІМЕ);
БО (хххі) інгібітори р-секретаза, такі як АБР-1702, ЗСН-745966, УМО-715754, АМО-0683, А- 12304146, ВМ5-782450, 15К-188909, МВ-533, І М-2886721, Е-2609, НРР-854, (-)-фенсерину тартрат (РОБІРНЕМ), І 5М-2434074 (також відомий як І У-2434074), КМІ-574, 5СН-745966, Ас-
ГЕВ (М--ацетил-О-аргініл-І! -аргінін), локсистатин (також відомий як Еб44), та САО7АМе; (хххії) інгібітори та модулятори у-секретази, такі як ВМ5-708163 (Амадасезві),
МмО20060430064 (Мегск), О5РВ6Б58 (Оаїпірроп), 1ТІ-009, І -685458 (МегсК), ЕГАМ-с, ЕГАМ-7, 4- хлор-М-(2-етил-1(5)-(гідроксиметил)бутил|рензолсульфонамід; (хххії) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) ТА (5-НТ.А), такі як спіперон, ліво-піндолол, ВМУ 7378, МАЮ-299, 5-(-)-ОН-301, МАМ 190, лекозотан; (хххім) агоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 2С (5-НТегс), такі як вабіказерин 60 та зикронапін;
Зо
(ххх) агоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 4 (5-НТа), такі як РЕХ-03140 (Еріх); (хехуї) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) б (5-НТв), такі як А-964324,
АМІ-101, АММ-211, міансерин (ТОЇ МОМ, ВОГМІСОМ, МОКМАЇ), метіотепін (також відомий як метітепін), рітанзерин, АЇ-Х-1161, АІ Х-1175, М5-245, І у-483518 (також відомий як 555518; І Шу),
М5-245, Во 04-6790, Во 43-68544, Ко 63-0563, Ко 65-7199, Во 65-7674, 58-399885, 58-214111,
ЗВ-258510, 58-271046, 58-357134, 58-699929, 58-271046, 58-742457 (СпітахозтійнНКіІїпе), и
АЕ58054 (І ипабеск А/5), та РЕХ-07034 (Еріх); (хххмії) інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ), такі як алапроклат, циталопрам (СЕГЕХА, СІРКАМІЇ), есциталопрам (ЕХАРКО, СІРКАГЕХ), кломіпрамін (АМАРКАМІМ), дулоксетин (СУМВАГ ТА), фемоксетин (МАГЕХІ, фенфлурамін (РОМОЇІМІМ), норфенфлурамін, флуоксетин (РКО2АС), флувоксамін ( ОМОХ), індалпін, мілнаципран (ХЕ), пароксетин (РАХІГ,
ЗЕКОКСАТ), сертралін (270 ОЕТ, ГОЗТЕКАМ), тразодон (ФЕБУРКЕЇ, МОГ ІРАХІМ), венлафаксин (ЕРРЕХОРК), зімелідин (МОКМИОЮ, 2ЕЇМІОЮ), біцифадин, десвенлафаксин (РКІ5ТІО), брасофензин, вілазодон, карипразин, нейралстем та тезофензин; (ххехмії) трофічні фактори, такі як фактор росту нервів (МОРЕ), основний фактор росту фібробластів (БЕСЕ; ЕКБОРЕКМІМ), нейротрофін-3 (МТ-3), кардіотрофін-1, нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ), необластин, метеорін, та гліальний нейротрофічний фактор (СОМЕ), та агенти, які стимулюють продукування трофічних факторів, такі як пропентофілін, ідебенон, РУМ50028 (СОСАМЕ; Рпуїорпапт), та АІТ-082 (МЕОТРОРІМ); (хххіх) інгібітори гліцинового транспортера-1, такі як палірлутин, ОМО-25935, М.-17305600, та ОКО-26041; (х) модулятори глутаматного рецептора АМРА-типу, такі як перампанел, мібампатор, селурампанел, 55К-729327 та М-(35, 45)-4-І4-(5-ціанотіофен-2-ілуфенокси|гетрагідрофуран-3- ілупропан-2-сульфонамід, та подібне. (хії) інгібітори Янус кінази (АК), такі як, але не обмежуючись цим, тофацитиніб, руксолітиніб, барицитиніб, СУТ387, СІ РОО634, лестауртиніб, пакритиніб, та То101348.
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули І може спільно вводитись з агентом проти ожиріння, де агент проти ожиріння вибирають з группи, яка складається з кишкових селективних інгібіторів МТР (наприклад, дирлотапіду, мітратапіду та імплітапіду, К56918 (СА5 Мо 403987) та САБ Мо 913541-47-6), агоністів ССКа (наприклад, М- бензил-2-І4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10р-тетрааза-бензо(е|)азулен- б-іл|-М-ізопропілацетаміду, описаного в публікації РСТ Мо. УМО 2005/116034 або публікації США
Мо. 2005-0267100 Ат), 5НТ2с агоністів (наприклад, лоркасерину), агоніста МСОКА (наприклад, сполук, описаних в патенті США 6,818,658), інгібітора ліпази (наприклад, цетилістату), РУХ з-зв (як використовується в даному документі "РУУз-зв" включає аналоги, такі як пегільовані РУУ з-з6 наприклад, ті, які описані в публікації США 2006/0178501), опіоїдних антагоністів (наприклад, налтрексону), комбінації налтрексону та бупропріону, олеоїл-естрону (САЗ Мо. 180003-17-2), обінепітиду (ТМ30338), прамлінтиду (ЗутіїпФт), тесофензину (М52330), лептину, ліраглутиду, бромкриптину, орлистату, ексенатиду (ВуейцаФ), АООБ-9604 (САБ Мо. 221231-10-3) та сибутраміну.
Інші агенти проти ожиріння включають інгібітори 11р-гідроксистероїд-дегідрогенази-1 (11р-
НЗО типу 1), інгібітор стеароїл-СоА-десатурази-1 (5С20-1), агоністи холецистокініну-А (ССК-А), інгібітори зворотного захоплення моноаміну (такі як сибутрамін), симпатоміметичні агенти, Вз адренергічні агоністи, агоністи допаміну (такі як бромкриптин), аналоги меланоцит-стимулюючих гормонів, антагоністи меланін-концентруючого гормону, лептин (білок ОВ), аналоги лептину, агоністи лептину, антагоністи галаніну, інгібітори ліпази (такі як тетрагідроліпстатин, тобто орлістат), аноректичні агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи нейропептиду-У (наприклад, антагоністи МРМУ М5), тироміметичні засоби, дегідроепі«андростерон або його аналог, глюкокортикоїдні агоністи або антагоністи, антагоністи орексину, глюкагон подібні агоністи пептиду-1, циліарні нейротрофічні фактори (такі як АхоКіпе"М, доступні від компанії
Ведепегоп РІапгтасеціїса!в, Іпс., Гаггуїм/п, МУ та компанії Ргосіег 5 (атріє, Сіпсіппаї!і, ОН), інгібітори людського агуті-зв'язаного білку (АСКР), антагоністи греліну, антагоністи гістаміну З або зворотні агоністи, агоністи нейромедину М, інгібітори МТР/АроВ (наприклад, кишкові селективні інгібітори МТР, такі як дилотапід), антагоніст опіоїдів, антагоніст орексину, комбінація налтрексона з бупропріоном, тощо.
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу сполука формули І може спільно вводитись з антидіабетичним агентом, де антидіабетичний агент вибирають із групи, яка включає інгібітор ацетил-СоА карбоксилази (АСС), такий як той, який описаний в УМО 60 2009144554, МО 2003072197, УМО 2009144555 та УМО 2008065508, інгібітор діацилгліцеролу О-
ацилтрансферази 1 (ОСАТ-1), такий як той, який описаний в УУО 09016462 або УМО 2010086820,
АЙ0О7687 або 1СО0908, інгібіторів моноацилгліцерин-О-ацилтрансферази, інгібітор фосфодіестерази (РОЕ)-10, активатор АМРК, сульфонілсечовину (наприклад, ацетогексамід, хлорпропамід, діабінезу, глібенкламід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліклазид, гліпентид, гліквідон, глізоламід, толазамід та толбутамід), меглітинід, інгібітор а-амілази (наприклад, тендамістат, трестатин та АЇ-3688), інгібітор са-глюкозидгідролази (наприклад, акарбозу), інгібітор са-глюкозидази (наприклад, адипозин, каміглібозу, еміглітат, міглітол, воглібоз, прадиміцин-ОО ота салбостатин), агоніст РРАКУу (наприклад, балаглітазон, циглітазон, дарглітазон, енглітазон, ізаглітазон, піоглітазон та розиглітазон), агоніст РРАК а/у (наприклад,
СІ хХ-0940, сМуУ-1536, СМУ-1929, СМуУ-2433, КАР-297, І -796449, 18-90, МК-0767 та 58-219994), бігуанід (наприклад, метформін), модулятор глюкагоноподібного пептида 1 (С Р-1), такі як агоніст (наприклад, ексендин-3, ексендин-4, 2УО00-1 та ТТР273), ліраглутид (Місіо7аф), альбіглютид, екзенатид (ВуецаФф, ВудигеопФ), альбіглютид, ліксісенатид, дулаглутид, семаглютид (ММ-9924), ТТР-054, інгібітор білкової тирозин фосфатази-1В (РТР-1В) (наприклад, тродусквемін, екстракт хіртіози та сполуки, описані 2папо, 5., еї аі., Огид Оізсомегу Тодау, 12(9/10), 373-381 (2007)), активатор 5ІКТ-1 (наприклад, ресвератрол, 55К2245840 або о5К184072), інгібітор дипептидилпептидази ІМ (ОРР-ІМ) (наприклад, ті, які в МО 2005116014, ситагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин), підвищуючий секрецію інсуліну агент, інгібітор окиснення жирних кислот, антагоніст Аг, інгібітор с-ішп аміно- термінальної кінази (МК), активатори глюкокінази (ОКа) такі як ті, які описані в УМО 2010103437,
МО 2010103438, МО 2010013161, МО 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, А70О1656,
АВНАУ403, МК-0599, ТАК-329, АО5658 або СОКМ-001, інсулін, міметик інсуліну, інгібітор фосфорилази глікогену (наприклад, СЗК1362885), агоніст рецептора МРАС, інгібітори 5ОІ 2, такі як ті, які описані в Е.С. Спао еї а. Маїшге Кемієме Огиа Оівсомегу 9, 551-559 (шу 2010), включаючи дапагліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин, тофогліфлозин (055452), АБР-1941,
ТНА1474, Т5-071, І5ІЗ388626 та І Х4211, а також ті, які в УМО 2010023594, модулятор рецептора глюкагону, такий як той, який описаний в ЮОетопод, О.Е. еї аІ. Аппиа! Керогі5 іп Меаісіпа!
Спетівігу 2008, 43, 119-137, модулятори СРК119, зокрема агоністи, такі як ті, які описані в УМО 2010140092, МО 2010128425, МО 2010128414, МО 2010106457, допев, В.М. еї аї. іп Медісіпа!
Зо Спетівігу 2009, 44, 149-170 (наприклад, МВХ-2982, 55К1292263, АРОБ597 та РЗМ821), похідні
ЕСЕ21 або аналоги, такі як ті, які описані в КпагіопепкКом, А. еї аї. еї аї., Ситепі Оріпіоп іп
Іпмезіїдайопа! Огидбе 2009, 10(4)359-364, ТОК5 (також називається ОРВАКІ), рецепторні модулятори, зокрема агоністи, такі як ті, які описані в 2попд, М., Ситепі Торіс5 іп Медісіпаї!
Спетівігу, 2010, 10(4), 386-396 та ІМТ777, агоністи СОРКЯ0О, такі як ті, які описані в Меаіпа, «).С.,
Аппиа! Рерогпз іп Меадісіпа! Спетівігу, 2008, 43, 75-85, включаючи, але не обмежуючись цим, модулятори ТАК-875, СОРКІ120, зокрема агоністи, активатори високоафінного рецептора нікотинової кислоти (НМ74А), та інгібітори 501 11, такі як З5К1614235, перелік антидіабетичних агентів, наведених на від сторінки 28, рядок 35 до сторінки 30, рядка 19 ММО 2011005611, інгібітори або модулятори ферментів карнітин пальмітоїлтрансферази, інгібітори фруктоза-1,6- дифосфатази, інгібітори альдозаредуктази, інгібітори мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори ТОКС2, інгібітори ССК2 та/або ССК5, інгібітори ізоформ РКС (наприклад, РКСа,
РКСВІ, РКСВ2, тощо), інгібітори синтетази жирної кислоти, інгібітори серину пальмітоїлтрансферази, модулятори ОРК81, СРКЗ9, СРК43, ОРКА1, ОРК105, Км1.3, ретинол- зв'язуючий білок 4, глюкокортикоїдний рецептор, соматостатинові рецептори (наприклад
З5ТІК1, 55ТК2, 55ТКЗ та 55Т5), інгібітори або модулятори РОНК2 або РОНКУА, інгібітори
МАРАК4, модулятори родини 7, включаючи І/1 бета, модулятори ЕХКальфа, прийнятні антидіабетичні агенти включають механізми, наведені Сагріпо, Р.А., боодм/іп, В. Ехрегі Оріп.
Тег. Раї, 2010, 20(12), 1627-51.
Переважними антидіабетичними агентами є метформін та інгібітори ОРР-ЇМ (наприклад, ситагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин). Інші антидіабетичні засоби можуть включати інгібітори або модулятори ферментів карнітину пальмітоїлтрансферази, інгібітори фруктози 1,6-дифосфатази, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори ТОКС2, інгібітори ССК2 та/або ССК5, інгібітори ізоформ РКС (наприклад, РКСа, РКСВ, РКСУ), інгібітори синтетази жирних кислот, інгібітори серин-пальмітоїлтрансферази, модулятори ОРК81, СРКЗ39, ОРК43, СРК41, ОРК105,
Км1.3, ретинол-зв'язуючий білок 4, глюкокортикоїдний рецептор, рецептори соматостатину (наприклад, З5ТК1, 55ТК2, 55ТКЗ та 551тК5), інгібітори або модулятори РОНК2 або РОНКА, інгібітори МАРАКА4, модулятори родини І1, включаючи ІІ.1 бета, модулятори ЕХКальфа.
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу сполука формули І може спільно бо вводитись з холестерин/ліпід - модулюючим агентом, при цьому холестерин/ліпід - модулюючий агент вибирають із групи, яка складається з інгібіторів НМО-СоА редуктази (наприклад, правастатину, ловастатину, аторвастатину, симвастатину, флувастатину, МК-104 (також відомий як ітавастатин, або нісвастатин, або нісбастатин) та 2720-4522 (також відомий як росувастатин, або атавастатин, або вістастатин)); інгібітора експресії гена НМО-СоОА редуктази; інгібіторів скваленсинтетази; інгібітора скваленепоксидази; інгібітора скваленциклази; комбінованого інгібітора скваленепоксидази / скваленциклази, інгібітора СЕТР; фібратів; ніацина, іонообмінної смоли, антиоксиданта; речовин, які посилюють екскрецію жовчних кислот (таких як квестран); інгібіторів АСАТ; інгібіторів секреції МТР/АРО В; інгібіторів ліпооксигенази; інгібіторів абсорбції холестерину; інгібіторів транспортного білку холестеринових естерів; агента, такого як міпомерсен; та/або атеросклеротичних агентів, включаючи модулятори
РОКУ.
В іншому варіанті здійснення сполука формули | може спільно вводитись з агентами для лікування не-алкогольних стеатогепатитів (МАЗН) та/або неалкогольних жирних захворювань печінки (МАРІО), такими як орлістат, Т2О та іншими інсулін-сенсибілізуючими агентами, аналогами БОБ21, метформіном, етиловими естерами омега-3-кислот (наприклад, І омала), фібратами, інгібіторами НМО СоА-редуктази, езетимібом, пробуколом, урсодезоксихолевою кислотою, агоністами ТОК»5, агоністами ЕХК, вітаміном Е, бетаїном, пентоксифіліном, антагоністами СВІ, карнітином, М-ацетилцистеїном, відновленим глутатіоном, лоркасерином, комбінацією налтрексону з бупропріоном, інгібіторами 50172, фентерміном, топіраматом, інкректином (СІ Р та СІР) та блокаторами рецепторів ангіотензину.
Додаткові терапевтичні агенти включають антикоагулянтні агенти або агенти, які інгібують коагуляцію, антитромбоцитарні агенти або тромбоцит-інгібуючі агенти, інгібітори тромбіну, тромболітичні або фібринолітичні агенти, антиаритмічні агенти, антигіпертензивні препарати, блокатори кальцієвих каналів (типу Ї та типу Т), серцеві глікозиди, діуретики, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, МО-донорські агенти, такі як органонітрати, МО-стимулюючі агенти, такі як інгібітори фосфодіестерази, холестерин/ліпідо-знижуючі агенти та терапії ліпідних профілів, антидіабетичні засоби, антидепресанти, протизапальні агенти (стероїдні та нестероїдні), протиостеопорозні агенти, гормоно-замісні терапії, пероральні контрацептиви, агенти проти ожиріння, протизапальні агенти, антипроліферативні агенти, протипухлинні агенти, агенти проти виразки та гастроезофагеального рефлюксного захворювання, гормон росту та/або засоби, які посилюють секрецію соматотропного гормона, міметики щитоподібної залози (включаючи антагоніст рецепторів гормонів щитоподібної залози), антиінфекційні агенти, антивірусні агенти, анти-бактеріальні агенти та протигрибкові агенти. Прикладами прийнятних антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів є спріонолактон та еплеренон.
Кваліфіковані фахівці в даній галузі визнають, що сполуки даного винаходу також можуть використовуватися в комбінації з іншими серцево-судинними або цереброваскулярними процедурами, включаючи РСіІ, стентування, елюючі лікарські засоби стенти, терапію стовбуровими клітинами та медичні пристрої, такі як імплантовані кардіостимулятори, дефібрилятори або серцеву ресинхронізаційну терапію.
Агенти, які використовуються в установці ІСО, включають, наприклад, добутамін, допамін, дпінефрин, нітрогліцерин, нітропрусид, тощо.
Комбіновані агенти, які використовуються для лікування васкуліту, включають, наприклад, азатіоприн, циклофосфамід, мікофенолат, мофетил, ритуксимаб, тощо.
В іншому варіанті здійснення винахід передбачає комбінацію, де другий агент представляє собою, щонайменше, один агент, вибраний з інгібітору фактора Ха, антикоагулянтного агента, протитромбоцитарного агента, тромбін-інгібуючого агента, тромболітичного агента та фібринолітичного агента. Ілюстративні інгібітори фактора Ха включають апіксабан та ривароксабан. Приклади прийнятних антикоагулянтів для застосування в комбінації зі сполуками за винаходом включають гепарини (наприклад, нефракціоновані та низькомолекулярні гепарини, такі як еноксапарин та далтепаран).
В іншому переважному варіанті здійснення другий агент представляє собою, щонайменше, один агент, вибраний з варфарину, дабігатрану, нефракціонованого гепарину, низькомолекулярного гепарину, синтетичного пентасахариду, хірудина, аргатробануса, аспірину, ібупрофена, напроксена, суліндаку, індометацину, мефенамату, дроксикаму, диклофенаку, сульфінпіразону, піроксикаму, тиклопідину, клопідогрелю, тирофібану, ептіфібатиду, абциксимабу, мелагатрану, дисульфатогірудину, активатору плазміногену тканин, активатору плазміногену модифікованої тканини, аністреплази, урокінази та стрептокінази.
Переважний другий агент представляє собою, щонайменше, один агент проти тромбоцитів.
Особливо переважними антитромбоцитарними агентами є аспірин та клопідогрел.
Термін "антитромбоцитарні агенти" (або тромбоцит- інгібуючі агенти), як використовується в даному документі, означає агенти, які інгібують функцію тромбоцитів, наприклад, за рахунок інгібування агрегації, адгезії або гранулярної секреції тромбоцитів. Агенти включають, але не обмежуються цим, різні відомі нестероїдні протизапальні засоби (М5ЗАЇО5), такі як аспірин, ібупрофен, напроксен, суліндак, індометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфінпіразон, піроксикам та їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Серед М5АІЮ5 переважними є аспірин (ацетилсаліцилова кислота або АБА) та інгібітори СОХ-2, такі як
СЕГЕВКЕХ або піроксикам. Інші прийнятні тромбоцит-інгібуючі агенти включають антагоністи
ІПБ/Па (наприклад, тирофібан, ептифібатид та абциксимаб), антагоністи тромбоксан-А2- рецепторів (наприклад, іфетробан), інгібітори тромбоксан-А2-синтетази, інгібітори РОБ-ПІ (наприклад, плетал, дипіридамол), та їх фармацевтично прийнятні солі або проліки.
Термін "антитромбоцитарні агенти" (або тромбоцит- інгібуючі агенти), як використовується в даному документі, також, як передбачається, включають антагоністи рецептора АДФ (аденозиндифосфату), переважно антагоністи пуринергічних рецепторів РоУї та РеоМі2, при цьому ще більш переважним є Р2У12. переважні антагоністи рецептора РоУ12 представляють собою тикагрелор, прасугрел, тиклопідин та клопідогрель, у тому числі їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Ще більш переважним агентом є клопідогрель. Тиклопідин та клопідогрель є також переважними сполуками, оскільки вони, як відомо, є ніжними до шлунково- кишкового тракту при застосуванні.
Термін "інгібітори тромбіну" (або антитромбінові агенти), як використовується в даному документі, означає інгібітори тромбіну серинпротеази. При інгібуванні тромбіну перериваються різні процеси, опосередковані тромбіном, такі як опосередкована тромбіном активація тромбоцитів (тобто, наприклад, агрегація тромбоцитів та/або грануляторна секреція інгібітору активатора плазміногену-і! та/або серотоніну) та/(або утворення фібрину. Ряд інгібіторів тромбіну є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, та дані інгібітори, як передбачається, використовуються в комбінації з представленими сполуками. Такі інгібітори включають, але не обмежуються цим, похідні бораргініну, борпептиди, дабігатран, гепарини, гірудин, аргатробан та мелагатран, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки.
Похідні бораргініну та борпептиди включають М-ацетил та пептидні похідні борної кислоти, такі
Зо як С-термінальні альфа-аміноборонової похідні лізину, орнітину, аргініну, гомоаргініну та їх відповідних ізотіуронієвих аналогів. Термін "гірудин", як використовується в даному документі, включає прийнятні похідні або аналоги гірудина, згадані в даному документі як гірулоги, такі як дисульфатогірудин.
Термін тромболітики або фібринолітичні агенти (або тромболітики або фібринолітики), як використовується в даному документі, означає агенти, які лізують згустки крові (тромби). Такі агенти включають тканинний активатор плазміногену (природний або рекомбінантний) та його модифіковані форми, аністреплазу, урокіназу, стрептокіназу, тенектеплазу (ТМК), ланотеплазу (пРА), інгібітори фактора Мііа, інгібітори РАЇ-1 (тобто інактиватори інгібіторів активатора тканинного плазміногену), інгібітори альфа2г-антиплазиміну та комплекс анізоіїльованого активатора стрептокінази плазміногену, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Термін "аністреплаза", як використовується в даному документі, стосується комплекса анізоїльованого активатора стрептокінази плазміногену, як описано, наприклад, в ЕР 028,489, розкриття якого є, таким чином, включеним в даний документ, як посилання в даному документі.
Термін "Уурокіназа", як використовується в даному документі, є призначеним для позначення як подвійної, так і одноланцюгової урокінази, при цьому остання також називається в даному документі як проурокіназа.
Приклади прийнятних антиаритмічних агентів включають: агенти класу ! (такі як пропафенон); агенти класу ІІ (такі як метопролол, атенолол, карвадіол та пропранолол); агенти класу ПШ (такі як соталол, дофетилід, аміодарон, азимілид та ібутилід); агенти класу ІМ (такі як дитіазем та верапаміл); відкривачі К" каналу, такі як інгібітори Ідси, та інгібітори Ікоиг (наприклад, сполуки, такі як ті, які описані у УМО 01/40231).
Сполуки за винаходом можуть використовуватись в комбінації з антигіпертензивними засобами, та така антигіпертензивна активність легко визначається кваліфікованим фахівцем в даній галузі відповідно до стандартних аналізів (наприклад, вимірювання артеріального тиску).
Приклади прийнятних антигіпертензивних препаратів включають: альфа-адренергічні блокатори; бета-адренергічні блокатори; блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін та амлодипін); вазодилататори (наприклад, гідралазин), діуретики (наприклад, хлоротіазид, гідрохлортіазид, флуметіазід, гідрофлуметіазід, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазід, бензтіазід, етакринову кислоту, трикринафен, 60 хлорталідон, торасемід, фуросемід, музолімін, буметанід, триамтренен, амілорид,
спіронолактон); інгібітори реніну; інгібітори АСЕ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, кераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квінаприл, раміприл, лізиноприл); антагоністи рецептора АТ-1 (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан); антагоністи ЕТ-рецепторів (наприклад, ситаксентан, атрсентан та сполуки, описані в патентах
США МоМо 5,612,359 та 6,043,265); подвійний ЕТ/АЇІ! антагоніст (наприклад, сполуки, описані в
МО 00/01389); інгібітори нейтральної ендопептидази (МЕР); інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори МЕР-АСЕ) (наприклад, гемопатрилат та нітрати). Ілюстративний антиангінальний агент є івабрадином.
Приклади прийнятних блокаторів кальцієвих каналів (І-типу або Т-типу) включають дилтіазем, верапаміл, ніфедипін та амлодипін, та мібефрадил.
Приклади прийнятних серцевих глікозидів включають дигіталіс та строфантин.
В одному варіанті здійснення сполука формули І може спільно вводитись з одним або декількома діуретиками. Приклади прийнятних діуретиків включають (а) петлеві діуретики, такі як фуросемід (такий як ГАБІХ"М), торасемід (такий як ОЕМАОЕХ М), беметанід (такий як
ВИМЕХ "М) та етакринову кислоту (наприклад, ЕОЄЕСКІМ "М); (Б) тіазидного типу діуретики, такі як хлоротіазид (наприклад, ОІРКІС тм, ЕБІОКІХ М або НУХОКОВДІШРІ тм), гідрохлортіазид (такий як
МІСКОЛІОЕ"М або ОМКЕТІС"М), бензтіазид, гідрофлуметіазид (такий як 5БАГШКОММ), бендрофлуметіазид, метихлортіазид, політіазид, трихлорметіазид та індапамід (такий як
ГО2ОЇ тм); (с) фталімідинового типу діуретики, такі як хлорталідон (такий як НУКЗКОТОМ М) та метолазон (такий як ЛАКОКСОЇ УМ "М); (4) хіназолінового типу діуретики, такі як хінетазон; та (є) калій-зберігаючі діуретики, такі як триамтерен (наприклад, ЮМЕЕМІОШМ'М) та амілорид (наприклад, МІРАМОК М або МОБИОРМКЕТІС М),
В іншому варіанті здійснення сполука формули І може спільно вводитись з петлевим діуретиком. В ще одному варіанті здійснення, петлевий діуретик вибирають з фуросеміду та торасеміду. В ще одному варіанті здійснення, одна або декілька сполук формули | можуть спільно вводитись з фуросемідом. В ще одному варіанті здійснення, одна або декілька сполук формули !/ можуть спільно вводитись з торасемідом, який необов'язково може бути контрольованою або модифікованою формою вивільнення торасеміду.
В іншому варіанті сполука формули І може спільно вводитись з тіазидного типу діуретиком.
Зо В ще одному варіанті здійснення тіазидного типу діуретин вибирають з групи, яка складається з хлортіазиду та гідрохлортіазиду. В ще одному варіанті здійснення одна або декілька сполук формули І можуть спільно вводитись з хлортіазидом. В ще одному варіанті здійснення одна або декілька сполук формули І можуть спільно вводитись з гідрохлортіазидом.
В іншому варіанті здійснення, одна або декілька сполук формули І можуть спільно вводитись з фталімідинового типу діуретиками. В ще одному варіанті здійснення, фталімідинового типу діуретиком є хлорталідон.
В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом також можуть бути спільно введені разом з:
Антидіарейні засоби, такі як дифеноксилат (ломотил) та лоперамід (імодіум);
Зв'язуючі жовчну кислоту агенти, такі як холестирамін, алосетрон (І оїгопех) та убіпростон (Атійіга);
Проносні засоби, такі як емульсію магнезії, поліетиленгліколь (Міга! ах), ОцЇсоЇах, корректол та сенокот, та антихолінергічні або спазмолітичні засоби, такі як дицикломін (Бентил);
Інгібітори активації лімфоцитів, включаючи, але не обмежуючись цим, абатацепт: терапії анти-ІЇ1, включаючи, але не обмежуючись цим, анакінру, рилонацепт, канакінумаб, гевокізумаб, МАВр1 та МЕОІ-8968;
Модулятори глюкокортикоїдного рецептора, які можуть бути дозовані перорально, інгаляційно, ін'єкційно, місцево, ректально, шляхом окулярної доставки, включаючи, але не обмежуючись цим, бетаметазон, преднізон, гідрокортизон, преднізолон, Ффлюнісолід, триамкіноліну ацетонід, беклометазон, дипропіонат, будесонід, флютиказону пропіонат, циклесонід, мометазону фуроат, флуцинонід, дезоксиметазон, метилпреднізолон або РеЕ- 04171327;
Похідні аміносаліцилової кислоти, включаючи, але не обмежуючись цим, сульфасалазин та мезалазин;
Анти-а4 інтегрин, включаючи, але не обмежуючись цим, наталізумаб; а1- або аг2-адренергічні агоністичні агенти, включаючи, але не обмежуючись цим: пропілгексидрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин або нафазоліну гідрохлорид, оксиметазоліну гідрохлорид, тетрагідрозоліну гідрохлорид, ксилометазоліну гідрохлорид або етилнорепінефрину гідрохлорид;
а-адренергічні агоністи, включаючи, але не обмежуючись цим, метапротеренол, ізопротенерол, ізопреналін, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталін, орципреналін, ботолтеролу мезилат, пірбутерол;
Антихолінергічні агенти, включаючи, але не обмежуючись цим, іпратропію бромід, тіотропію бромід, окситропію бромід, акліндіну бромід, глікопіролат, пірензепін або теленезпін;
Винахід додатково включає набори, які є прийнятними для використання в здійсненні способів лікування, описаних вище. В одному варіанті здійснення, набір містить першу дозовану форму, яка містить одну або декілька сполук за винаходом та контейнер для дозування, в кількостях достатніх для здійснення способів за винаходом.
В іншому варіанті здійснення, набір за винаходом включає одну або більше сполук за винаходом.
Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані за різними способами, які є аналогічними до відомих в даній галузі. Схеми реакцій, описані нижче, разом із синтетичними способами, відомими в галузі органічної хімії, або модифікаціями та отриманнями похідних, які є добре відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі, ілюструють способи одержання сполук. Інші, включаючи їх модифікації, будуть легко зрозумілими фахівцеві в даній галузі з рівня техніки.
Вихідні речовини, які використовують в даному документі, є комерційно доступними або їх можуть одержувати за загальноприйнятними способами, відомими в даній галузі (такими як ті способи, які розкриті в стандартних довідкових книгах, таких як Сотрепаїцт ої Огдапіс Зупіпеїйс
Меїподз, Мої. І-ХІЇ (опублікована Уміеу-Іпіег5сіепсе)). Переважні способи включають, але не обмежуються цим, ті, що описані нижче.
Під час будь-яких з наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захист чутливих або реакційноздатних груп в будь-яких молекулах, що викликають зацікавленість. Це може досягатись за допомогою загальноприйнятих захисних груп, таких як ті, що описані в Т. МУ. сгеепе, Ргоїесіїме СгоиМирз іп Огдапіс Спетівігу, уопп Уміеу 5 5оп5, 1981; Т. МУ.
Стеепе апа Р. ах. М. М/шв, Ргоїесіїме СтоиМрзв іп Огдапіс Спетівігу, допп У/їєу б Бопв, 1991; апа Т.
М. Сгеепе апа Р. о. М. Ууці5, Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу, допп Уміеу 5 5оп5, 1999, які є включені в даний документ у вигляді посилання.
Зо Сполуки за винаходом, або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або таутомерів та радіоіїзотопи, можуть одержувати відповідно до схем реакції, які обговорюються в даному документі нижче. Якщо не зазначене інше, замісники в схемах є такими, як визначено вище. Виділення та очистку продуктів проводять за стандартними методтками, який є відомими хіміку звичайної кваліфікації.
Фахівецю у даній галузі техніки зрозуміло, що в деяких випадках, сполуки на схемах 1-11, будуть утворюватися у вигляді суміші діастереоізомерів та/або енантіомерів; вони можуть бути розділені на різних стадіях схеми синтезу з використанням загальноприйнятих способів або комбінації таких способів, таких як, але не обмежуючись цим, кристалізація, хроматографія з нормальною фазою, хроматографія з оберненою фазою та хіральна хроматографія, в результаті чого отримували індивідуальні енантіомери за винаходом.
Кваліфікованому фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні символи надстрокові та підстрокові індекси, які використані в схемах, способи та приклади використовуються для зручності представлення та/або щоб відобразити порядок, за яким вони є включеними в схемах, та не призначені для того, щоб обов'язково відповідати символам, надстроковим та підстроковим індексам в поданій формулі винаходу. Схеми є ілюстративними для способів прийнятних в синтезі сполук за винаходом. Вони будь-яким чином не обмежують обсяг винаходу.
Кваліфікованому фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні символи надстрокові та підстрокові індекси, які використані в схемі, способи та приклади використовуються для зручності представлення та/або щоб відобразити порядок, за яким вони є включеними в схему, та не призначені для того, щоб обов'язково відповідати символам, надстроковим та підстроковим індексам в поданій формулі винаходу. Схеми є ілюстративними для способів прийнятних в синтезі сполук за винаходом. Вони будь-яким чином не обмежують обсяг винаходу.
Схема 1 нижче ілюструє одну синтетичну послідовність для отримання сполук формули І, як описано вище, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельований феніл або анельоване гетероарильне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та
С; є простим зв'язком).
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує гетероцикли формули 1 як бо початкову вихідну речовину. Гетероцикли формули 1 піддають алкілуванню з використанням алкілгалогеніду в присутності основи як поглиначем протонів або з використанням алкілового спирту в умовах Міцунобу. Під час стадії алкілування, 7 є відповідною групою, яка відщеплюється, замісники За, ВЗЬ, ла, Дб та п формули 2 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як потрібно в кінцевому продукті або його захищеній варіації. Наприклад, кінцевий продукт з продукта 2 може бути отриманий, застосовуючи реакцію на Схемі 1, де замісники За, ДЗЬ, Ід7а, та Д"Ь з формули 2 кожен є гідрогеном та п дорівнює 1.
Наступна стадія послідовності є 5м2 заміщення галогеніду формули ЇЇ на амін формули З в присутності основи, як поглинача протонів, при температурі від кімнатної температури до 60 "С, з отриманням амінів формули ІІ. Під час стадії реакції Зме, В? замісник на амінному нуклеофілі формули З повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті. Наприклад, кінцевий продукт з продукта 2 може бути отриманий, застосовуючи реакцію на Схемі 1, де К? амінного нуклеофілу формули З є циклопропіламіном.
На наступній стадії, трициклічна кільцева система формули ІМ може утворюватися за рахунок внутрішньомолекулярного амінного приєднання до етилового естера формули ПІ при різних умовах, таких як К2СОз в ацетонітрилі (АСМ), МО(ОМе): в Меон, або Сасіг в Меон, при температурах від кімнатної температури до 80 "с.
На кінцевій стадії Схеми 1, перетворення сполук формули ІМ в сполуки формули І може бути здійснене шляхом електрофільного бромування з наступним сполученням Сузукі. Отриманий в результаті бромід піддається сполученню Сузукі з бороновими кислотами формули 4 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурах від кімнатної температури до 100 "С з отриманням потрібної кільцевої системи
Формули І (дивіться посилання де Мгієв5, у. (з. Торіс5 іп Огдапотегїаїййс Спетівзігу 2012, 42, рд12- 20 та посилання, які зазначені в ньому). Під час сполучення Сузукі, замісник ЕК! боронової кислоти Формули 4 повинен бути представлений тим самим фрагментом як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації. Наприклад, кінцевий продукт з продукта 2, зазначений вище, може бути отриманий, застосовуючи реакцію на Схемі 1, де Е" боронової кислоти формули 4 є 4-хлорфенілом.
Схема 1 - ка з ува В сот В ин чЯ Я я Щі А | же, сид ві Ди Я
СА аву Б и ен ке А ТАЙ ваті ь з тех М ве 4 Зате ай-
Н є повинний воя АК оси сееекссеснкссескссссссссфйю суд чай х яд вх чу, пі Ве а) мн ї В ши
Й в! / сх -ї - ше з ГУ (да ди не мч ре
М М-во | 41. Ех М м з кеш товеВюНь А дій
Зо Схема 2 нижче описує альтернативну синтетичну послідовність для отримання сполук формули І, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельований феніл або анельоване гетероарильне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та С7 є простий зв'язок).
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує гетероцикли формули 1, як початкову вихідну речовину. Гетероцикли формули 1 піддають електрофільному бромуванню з наступним сполученням Сузукі з бороновими кислотами формули 4 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурі від кімнатної температури до 1007С з отриманням сполук Формули М. Під час сполучення, замісник К' боронової кислоти Формули 4 повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Наступна стадія сполучення Сузукі, сполуки формули МІ можуть бути отримані шляхом алкілуванню із силіл-етерними функціоналізованими алкілтгалогенідами формули 5 в стандартних умовах. Під час стадії алкілування, замісники За, ДЗЬ, да, та В? та п формули 5 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як потрібно в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На наступній стадії, лакгон формули МІ! може утворюватись за рахунок силільного зняття захисту, та наступне утворення лактону сполук формули Мі в кислотних умовах, при температурах від кімнатної температури до 100 "С.
Наступна стадія алкілування, сполуки формули МІ можуть утворюватись шляхом окиснення лактону до напівацеталю в присутності амінів з Формулою 3. Під час процесу додавання, КВ? замісник аміна Формули З повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На кінцевій стадії Схеми 2, перетворення сполук формули МІ в сполуки формули | може бути здійснене в стандартних умовах Міцунобу (дивіться посилання Міїзипори, О. Синтез 1981, 1, ра1-28 та посилання, які зазначені в ньому).
Схема 2
ТО ве
Що КН нших о ів ши шими мн СУ а що ит доб 8о5 й СМ 5 о фр (ГАЇ у 00 нн Її дО ке понннннннтнннннго фі М дю кі х в. вічиань зе І що за Ей се а Що тя "ше ж В, х Х А отв
З У м
К | я р я 3
Ат о 3 м; ВОМ ит
Б: ШЕ Ще тд тк й и: і ца ----- о М дв я- и --- «ож о вою и в зав, БИ Ко:
КН Ех пон Ї Я «видів ТТ В он мя чвеу і БАН У
Схема 3 нижче описує альтернативну синтетичну послідовність для отримання сполук
Формули І, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельованим фенілом або анельоване гетероарильне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та С7 є простий зв'язок).
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує сполук формули М як початкову вихідну речовину. Сполуки формули М можуть піддавати безпосередньому перетворенню в потрібний амід за різних умов; деякі з яких є описаними в синтезі формули ІМ на Схемі 1.
Альтернативно, сполуки, зображені Формулою М, можуть піддавати омиленню, щоб отримати карбонові кислоти, за кислотних або основних умов, при температурах від кімнатної температури до 80 "С, які потім можуть бути сполучені з амінами формули З в присутності агента амідного сполучення або дегідратування, такого як, 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (ТЗР), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'- тетраметилуронію гексафлуорфосфат (НАТИ), дициклогексилкарбодімід (ОСС), тощо, при температурах, які знаходяться в діапазоні від -20 "С до 100 "С. Під час сполучення, замісник 2 аміна Формули З повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є
Зо потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На кінцевій стадії Схеми 3, сполуки формули ЇХ можуть бути алкілованими заміщеним бісгалогенідом Формули 6 в присутності основи, при температурі 100 "С, щоб отримати сполуки формули І. Під час стадії алкілування, замісники НЗа, ВЗЬ, Ва, та В» та п формули 6 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як потрібно в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Схема З ді в вкоВе в!
Еж хх Кк Сх Ат щ-- : нки ВИ-мн» ши Ше КО ЧА и нн
СА З АЮ з ие мо
Й о й НУ й до ВО й -к се Й Ко у ЕН де х
У їх З
Схема 4 нижче описує потеційну синтетичну послідовність для отримання сполук формули
Іа", які є підвидом формули І, де А є анельоване піридинільне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та С; є простий зв'язок).
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує 2,3-дибромпіридин формули 7, як початкову вихідну речовину. 2,3-дибромпіридин формули 7 піддається обміну метал-галоген в положенні 2 в присутності джерела літію, такого як ТМ5СН»Ї ії та ГОМЕА з наступним додаванням отриманого в результаті аніону до електрофілів, таких як альдегіди формули 8, з отриманням спиртів формули Х. Під час стадії додавання аніону до електрофілу, замісник ЕК! альдегідів Формули 8 повинен бути представленим тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На наступній стадії, сполуки формули ХІ можуть утворюватися шляхом окиснення спирту формули Х в стандартних умовах окиснення, таких як МпО»2, окиснення Сверна, або перйодинани Деса-Мартіна.
На кінцевій стадії Схеми 4, перетворення сполук формули Хі в сполуки формули Іа!" здійснюють шляхом каталізованого металом сполучення. Формулу Хі піддають метал- опосередкованому сполучення типу Бухвальда-Хартвіга із заміщених піперазин-2-онів формули 9 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурах від кімнатної температури до 100"С з отриманням Формули Іа' (дивіться посилання Виспучлайа, 5. І... еї аіІ. Сйштепі Огдапіс Зупіпевзі5 2011, 8(1), рд53-78 та посилання, які зазначені в ньому). Під час метал-опосередкованого сполучення, замісники К2, НЗа, ВЗЬ, Ід"а, та
Де» та п піперазин-2-онів формули 9 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як і ті, який є потрібними в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Схема 4
З
Мч Усно М Її : В кози СОН й ЕК о ий
Вк т Ж
ІЗ 2 х 3 й не Ощ-Е о, чі о пи МИ, з
ПОСТУ у актуа» В ож ШТ ща; а !
Кк Й й а я » де їі хі
Схема 5 нижче описує альтернативну синтетичну послідовність для отримання сполук формули Іа', які є підвидом формули І де А є анельоване піридинільне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та С7 є простий зв'язок).
Зо Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує 2-бром-3-галогенпіридин формули 10, як початкову вихідну речовину. 2-бром-З-галогенпіридин формули 10 піддають каталізованому металом сполученню із заміщеними піперазин-2-онами формули 9 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурі від кімнатної температури до 100"С з отриманням сполук Формули ХІіЇ. Під час даної трансформації, Х є відповідною групою, яка відщеплюється, замісники К2, За, ВЗ, Для, та В» та п піперазин-2-онів Формули 9 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як і ті, які є потрібними в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На наступній стадії сполуки формули ХІІ можуть бути отримані зі сполук формули ХІЇ шляхом додавання діетилхлорфосфату в присутності основи, при температурах від 0 до -78 760.
На наступній стадії сполук формули ХІМ можуть утворюватися шляхом конденсації сполук формули Хі та альдегідів формули 8, застосовуючи реакцію Хорнера-Вадсворза-Еммонса (дивіться посилання Магуапоїї, В.Е. еї аІ. Спетіса! Кемієм/ 1989, 89, рд 863-927 та посилання, які зазначені в ньому). Під час реакції Хорнера-Вадсворза-Еммонса, замісник К' альдегіда формули 8 повинен бути представлені тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На кінцевій стадії Схеми 5, сполуки формули Іа' можуть бути отримані за рахунок внутрішньомоекулярної реакції Хека сполук формули ХІМ, в присутності основи, металічного каталізатора, фосфінового ліганда, при температурі від 50 до 100 "С (дивіться посилання де
Мгієв, У. сх. Торісв іп Огдапотеїаїїїс Спетівігу 2012, 42, рд3-11 та посилання, які зазначені в ньому).
Схема 5 о
Мои В двеул тв ше ши зоюж кри 4 ев и со ДИ п НН СО епох К. В Що: Й т ве ва не вок Ше «ВВ ов 10 хі хів
Усно!
В шк
Ї ет, Що ; М ВЕ т ді я я і Я Н ІВ ей дет» М М ж: во ВКА АНА я я о І: ЧІ яр «Кене», ву Ко гра т 7 їв! ХМ
Схема 6 нижче описує синтетичну послідовність для сполук формули аг, які є підвидом формули І, де А є "обернене" анельоване піридинове кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Св та С; є простий зв'язок).
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує 2,3-дибромпіримідин формули 7, як початкову вихідну речовину. 2,3-дибромпіримідин формули 7 піддають обміну металу з наступним додавання відповідного аніону до альдегідів формули 8, з отриманням спиртів формули ХМ (дивіться Тгесоцгі, Е Теїгапедгоп 2000, 56(10), 1349-1360). Під час додавання аніону, замісник К! альдегіду Формули 8 повинен бути представленим тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На наступній стадії, сполуки формули ХМІ можуть утворюватися шляхом окиснення спиртів формули ХМ при кімнатній температурі.
На кінцевій стадії Схеми 6, перетворення сполук формули ХМІ в сполуки формули Іа?
Зо здійснюють за реакцією каталізованого металом сполучення. Формулу ХМ! піддають металічному сполученню з піперазин-2-онами формули 9 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурах від кімнатної температури до 100 "С з отриманням Формула Іа-. Під час металічного сполучення, замісники 2, НзЗа, ВЗ, Іра, та 25 та п піперазин-2-онів формули 9 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як і ті, які є потрібними в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Схема 6 но Несй висно «У ї кое тк ку пш: ЗШ
ЗМ ха В - че це 7 ХУ в НМ о щ-я- , лен Дн дах вк
Гей М я й ді дов ко. і їй і5Уй НІ й яАШК ТТ нс ном оплхшии Ку й М Мм-в? пекрсетсстетсттетсттттстттння ; Й меле ЩА 8 ЗВ; «вда ід: ХМ
Схема 7 описує синтетичну послідовність для отримання сполук формули І, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, фенільним або гетероарильним кільцем; піперазинільне кільце є насиченим або ненасиченим (зв'язок між Сє та С7 є простий або подвійний зв'язок); За, ДЗЬ, ІДла, та В» є гідрогеном та п є відсутнім, коли зв'язок між Св та С7 є простим зв'язком; або Заг та 72 є гідрогенами, КЗ» та ЕВ? є відсутнім та п є 0, коли зв'язок між Св та С; є подвійним зв'язком.
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує сполуки формули У, як початкову вихідну речовину. Сполуки формули М піддають алкілуванню з аліловим спиртом, застосовуючи умови Міцунобу (дивіться: Сшитепі Огдапіс СПпетівзігу (2009), 13(16), 1610-1632) або з алілгалогенідами, застосовуючи умови 5м2 з отриманням алілпіролопіридинів формули ХМІЇ.
Під час стадії алкілування замісник КЕ" формули М повинен бути представлений, тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На наступній стадії, сполуки формули ХМ можуть утворюватися з Формули ХМІЇ, в умовах окиснення, таких як О505.
Наступне окиснення алкену, сполуки формули ХіІХ можуть бути отримані шляхом окиснюючого розщеплення діолу, застосовуючи реагенти, такі як МаЇО4, тощо з отриманням сполук формули ХМ.
На наступній стадії, сполуки формули ХХ можуть утворюватися шляхом поєднання сполуки формули ХІХ та амінів формули З в умовах відновного амінування, при температурі від кімнатної температури до 80 "С. Під час відновного амінування, замісник КЕ? аміну Формули З повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
На кінцевій стадії Схеми 7, перетворення сполук формули ХХ в суміш зі сполук формули може бути здійснене шляхом обробки кислотою Льюїся в полярному протонному розчиннику.
Сполуки формули | (насичені та ненасичені) потім можуть бути розділені з використанням хроматографічних способів.
Схема 7
В НЯ в
КТК дня САУ сс ГАК
УК дин и М
М й М Сн а (4 нн я в щ і й 2. ре х ГАННА ОЗ. мно ку шо
У ще
ХУ м ХМ т щи й що й о В»мн» Е ит, КІ : Ті з ких Но
М М-ве х-В х М ах
Яд каш ННІ Ае-тма х ред» ши НЕ
Не т : 77 а відсутній збо к хк щ кік зв'язок
Схема 8 нижче описує альтернативну синтетичну послідовність для отримання сполуки формули І (де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельований феніл або анельоване гетероарильне кільце; піперазинільне кільце є ненасиченим; КЗ» та КЕ» є відсутнім; та п дорівнює 0.
Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує сполуки формули ХМІЇ (Схема 7), як початкову вихідну речовину. Сполуки формули ХМІІ піддаються амідному утворенню або шляхом безпосереднього перетворення естера шляхом обробки відповідними амінами в присутності кислот Льюїса, або двостадійного способа омилення за кислотних або основних умов з отриманням карбонової кислоти, яку можуть змішувати з амінами формули З в присутності агента амідного сполучення або дегідратування, такого як, 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,б-триоксид (ТЗР), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'- тетраметилуронію гексафлуорфосфат (НАТИ), дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), тощо, при температурах, які знаходяться в діапазоні від -20 "С до 100 "С, щоб отримати сполуки формули
ХХІ. Під час сполучення, замісники К", ІНза, та Д'а формули ХМІЇ та замісник К? аміну формули З повинні бути представлені тим самим фрагментом як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Наступна стадія амідного сполучення, сполуки формули ХХІЇ можуть бути отримані шляхом окиснюючого розщеплення алкенового фрагмента сполук формули ХХІ.
На кінцевій стадії Схеми 8 отримують сполуки формули І, це можуть здійснювати за рахунок дегідратації сполук формули ХХІЇ в кислотних умовах, отримуючи сполук формули І.
Схема 8 в ще в! тн, у т а Ше. чо ро; сх І . в с
КА - й Го и ке А і; ї тм, юн КА о- М ьо у я, з х ша У О00М-НЕ ев з НИ ПИ уро Нчя по о пн Я ї дае ютера ще но х й хх
ХА! хх в! 2 он Га
М. М--г
А і
Схема 9 нижче описує синтез анельованих амідів формули ІБ, які представляють собою інший під вид формули /, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельованим фенілом або анельоване гетероарильне кільце; ЕК: та Аза разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють (4-6--ленне) гетероциклоалканове кільце; Ба є гідрогеном; піперазинільне кільце є насиченим; та ХУ може представляти собою -СНе-, -СНо-СНе-, -СнНо-СНо-СНег- або -СНо-СНг-0О-). Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує сполуки формули 1 як початкову вихідну речовину. Сполуки формули 1 піддають алкілуванню спиртами формули 11 в стандартних умовах Міцунобу з отриманням сполук формули ХХІ. Під час стадії Міцунобу, замісник У на спирті формули 11 повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його продуктах.
Далі, зі сполук формули ХХІ знімали захист в кислотних умовах з наступним внутрішньомолекулярним приеднанням аміну до етилового естеру, яке каталізується МО(ОМе)», з отриманням анельованих амідів формули ХХІМ.
На кінцевій стадії Схеми 9, перетворення сполук формули ХХІМ в сполуки формули ІБ може бути здійснене шляхом електрофільного бромування з наступним сполученням Сузукі. Сполуки формули ХХІМ піддають електрофільному бромуванню з отриманням арил/гетероарилброміду, який піддають сполученню Сузукі з бороновими кислотами формули 4 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурах від кімнатної температури до 100 з отриманням потрібної кільцевої системи Формула Ір. Під час сполучення Сузукі, замісник Е! боронової кислоти Формули 4 повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Схема 9 я Он и її пат о Я рних ше ШІ ши Нв ач но й Ше х Ме шику х Є х
КІ М
Вас
В й па о 1. Вт; ит, ре ши а на
Мей К й ин
Ф
ККУ в
Схема 10 нижче описує синтетичну послідовність для отримання сполук формули Іс, які є іншим підвидом формули І, де А є анельованим оксиген-вмісним гетероциклоалкілом, анельованим фенілом або анельоване гетероарильне кільце; та піперазинільне кільце є насиченим (зв'язок між Сє та С7 є простим зв'язком). Виходячи зі сполук формули ХХУ, які можуть бути отримані за Схемами 1-3, заміщення нітро групи сполук формули ХХМ на
ГУРІфлуорид аніон в присутності основи, такої як, КаСОз або КОАс, дає сполуки формули Іс.
Схема 10
См См гак ЧИ Я ве
К м й т о» м; ра А й с й я ден, се т м - т ли й У У І
Вк. во Л-яЕ те ТВ Яся пес де ЧО ЛО св ВА пу г ешя реа т і? (Ж і ху КЕ
Схема 11 нижче описує потенційну синтетичну послідовність для отримання сполук формули Іа», які є іншим підвидом формули І, де А є анельоване тетрагідропіранове кільце; та піперазинільне кільце є насиченим. Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує метил 1Н-пірол-2-карбоксилат формули 12, як початкову вихідну речовину. Метил 1Н-пірол-2- карбоксилат формули 12 піддають алкілуванню з використанням алкілгалогеніду формули 2 в присутності основи як поглинача протонів або з використанням алкілового спирту в умовах
Міцунобу з утворенням сполуки формули ХХМІ. Під час стадії алкілування, 7 є відповідною групою, яка відщеплюється, замісники Ка, ВЗЬ, ла, та КК? та п формули 2 повинні бути представлені тими самими фрагментами, як потрібно в кінцевому продукті або його захищеній варіації. Наступна стадія послідовності є Зм2 заміщення галогеніду на амін в присутності основи, як поглинача протонів, при температурі від кімнатної температури до 60 "С, з отриманням амінів формули ХХМІІ. Під час бЗм2 стадії реакції, замісник БК? на амінному нуклеофілі формули З повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті.
На наступній стадії лактам формули ХХМІї може утворюватися за рахунок внутрішньомолекулярного приєднання аміну до метилового естеру в різних умовах, таких як
К»бОз в ацетонітрилі (АСМ), Мо(ОМе)г в Меон, або Сасі» в МеонН, при температурах від кімнатної температури до 80 "С.
На наступній стадії Схеми 11, сполуки формули ХХІХ можуть бути отримані шляхом формілювання сполук формули ХХМІІ в присутності РОСІз та М,М-диметилформаміду.
Наступна стадія формілювання, сполуки формули ХХХ можуть бути отримані, застосовуючи
Зо реакцію Хорнера-Вадсворза-Еммонса або Віттіга до сполук формули ХХІХ з наступним відновленням отриманого в результаті алкена в присутності металічного каталізатора (Ра, РІ, ес) та гідрогена.
На наступній стадії, сполуки формули ХХХІ можуть бути отримані шляхом електрофільного бромування (такого як МВ5 або Вгг) з наступним відновленням естера металгідридом (ГГ іВНа,
ПАЇН», тощо).
Далі, сполуки формули ХХХІЇ отримуть за рахунок внутрішньомоекулярного закриття кільця сполук формули ХХХІ, в присутності основи, металічного каталізатора (Си, РО), при температурі від 100 до 120 "С.
На кінцевій стадії Схеми 11, перетворення сполук формули ХХХІ! в сполуки формули Іа» може бути здійснене шляхом електрофільного бромування (МВ5 або Вгг), з наступним сполучення Сузукі. Сполуки формули ХХХІ! піддають електрофільному бромуванню з отриманням гетероарилброміду, який піддають сполученню Сузукі з бороновими кислотами формули 4 в присутності основи, металічного каталізатора (Ра, Мі, Си), фосфінового ліганда, при температурах від кімнатної температури до 100 С з отриманням потрібної кільцевої системи Формула Іа? (дивіться посилання де Мгієв5, 9. б. Торіс5 іп Огдапотеїаїїс Спетівігу 2012, 42, руд 12-20 та посилання, які зазначені в ньому). Під час сполучення Сузукі, замісник К' боронової кислоти Формули 4 повинен бути представлений тим самим фрагментом, як і той, який є потрібним в кінцевому продукті або його захищеній варіації.
Схема 11 ав й КУ
Ку с Щ- Тк шк її я , кт К «ак та Вт | Ух Кі Кен. ї МК г них як з рі м. - ка х Ж
Ел КО Кі скй х з З лев ті що.
НО бр ддалнннлляаннлннллннлнлидіе НІ р ї с 3 р Мк Кс пунк кроків з х ща оку у М-К В оке
М о) Ккка кех В: Шо КО Ще
Я и ву че, ве У, х паз М осв х АС Ве ВН 12 хх ХКчй ' зх тк а
ЕР хх Ко В ши ях о
ЩОжннняя ан мо ї - их х звання КОХ нк М -в3 я ж ше у. ! і М. ща зи Кая ї М-ва мед ет вв (б Те, туш й
МАСІ Ве яв у я 7 За й сан Чек й ту до В Ме! де б
ХХХ ххх ХКУ
Кк ; (3. і В ще ка чи м НИЄ ши щу
КОЖ и доня ! фоО-ф п Ан и ША
А вона гей х щ -- Я і М Б. шк Кк М-де діва М з. в"уВОнЬ й оте, Ко
Ву йо г ЕК, що й І ПВ, не В Їх ад чу й «й з З ваг !
ЯН ще. о ман ті дя п ххх ХХХ із
Схема Р1 нижче описує синтетичну послідовність для отримання сполук формули РІ, де 0 може бути або карбоном, або нітрогеном. Синтез сполук формули Р1 є однією синтетичною послідовністю, яка використовує отримання сполук формули 1, як описано вище на Схемах 1, 2, та 9. Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує гетероцикли формули 13, як початкову вихідну речовину. Гетероцикли формули 13 піддають конденсації з 2- оксопропаноатом Формули 14 в присутності каталітичної кількості кислоти з отриманням сполук формули ХХХІЇ (дивіться Тгесошгі, Е Теїгапедгоп 2000, 56(10), 1349-1360).
На наступній стадії сполуки формули Рі можуть утворюватися шляхом внутрішньомоекулярної реакції Хека сполук формули ХХХІЇЇ в присутності основи, металічного каталізатора, при температурах від 100 "С до 140 "С.
Схема Р1 о е | ц 0 уєтоух М р До: : 74 чн доохжТ, а кос ї жк шк їй ре С лек ;
СУ Мну м ши ши о ше
Ше У й х 43 ХХХ о РІ
Схема Р? нижче описує синтетичну послідовність для отримання сполук формули Ра.
Синтез сполук формули Р2 є іншою синтетичною послідовністю, яка використовується для отримання сполук формули 1 як описано вище на Схемах 1, 2, та 9. Початкова стадія в синтезі, як зображено, використовує гетероцикли формули 15, як початкову вихідну речовину.
Гетероцикли формули 15 піддають конденсації з етил 2-азидоацетатом Формули 16 в присутності основи з отриманням сполук формули ХХХІМ.
На наступній стадії сполуки формули Р? можуть утворюватися в результаті реакції циклізації сполук формули ХХХІМ при температурах від 100 "С до 140 "с.
Схема Р2 а
М Ж. ль Ма о - а пе нн нні Машшн-я о шу 16 ша и по х От, и ІЙ пенні
З Н нин У, М й чи м жк а М Дн щи ін н у 18 ХХХ ро х
Експериментальні методики та робочі приклади
Наступне ілюструє синтез різних сполук за винаходом. Додаткові сполуки в межах обсягу даного винаходу можуть одержувати, застосовуючи способи, проілюстровані в даних прикладах, або самостійно або в комбінації з методиками, як правило, відомими в даній галузі з рівня техніки.
Експерименти, як правило, здійснюють в інертній атмосфері (азот або аргон), зокрема, у випадках, коли застосовували оксиген- або вологочутливі реагенти або проміжні сполуки.
Комерційні розчинники та реагенти, як правило, застосовували без додаткової очистки.
Безводні розчинники застосовували, де це доречно, як правило, Асгозеакю продукти від Асго5
Огдапісх або Огібоїме продукти від ЕМО Спептіса!5. В інших випадках, комерційні розчинники пропускали через колонки, заповнені 4А молекулярними ситами для того, щоб досягти наступних стандартів ОС за вмістом води: а) «100 м.ч. для дихлорметану, толуолу, М,М- диметилформаміду та тетрагідрофурану; р) «180 м.ч. для метанолу, етанолу, 1,4-діоксану та діізопропіламіну. Для дуже чутливих реакцій, розчинники додатково обробляють металевим натрієм, гідридом кальцію або молекулярними ситами, та дистилюють безпосередньо перед застосуванням. Продукти, як правило, сушили в вакуумі перед тим, як здійснювати наступні реакції, або піддавати біологічним дослідженням. Дані мас-спектрометрії є представленими із застосуванням або рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХМС), хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ) або газової хроматографії-мас-спектрометрії (ГХМО). Хімічні зсуви для даних ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) є представлені в мільйонних частках (м.ч., б) з посиланням на залишкові піки від дейтерованих розчинників, які використовують. В деяких прикладах, здійснювали хіральне розділення, щоб розділити енентіомери або атропоіїзомери (або атропоенантіомери) конкретних сполук за винаходом (в деяких прикладах розділені атропоіїзомери позначаються як ЕМТ-1 та ЕМТ-2, відповідно до їх порядку елюювання). В деяких прикладах, оптичне обертання для енентіомера або атропоїзомера вимірювали, використовуючи поляриметр. Відповідно до його даних обертання, які спостерігались, (або його конкретних даних обертання), енентіомер або атропоїзомер (або атропоенантіомер) з
Зо обертанням за годинниковою стрілюою позначали як (ж)-енентіомер або (ж)-атропоїзомер (або (Юатропоенантіомері, та енентіомер або атропоізомер (або атропоенантіомер) з обертанням проти годинникової стрілки позначали як (-)-енентіомер або (-)-атропоїзомер (або (- )атропоенантіомері.
Реакції, які протікають через проміжні сполуки, які детектували, як правило, відслідковували за РХ-МС, та давали проходити до повного перетворення перед додаванням наступних реагентів. Для синтезів, які посилаються на методики в інших прикладах або способах, умови реакції (тривалість реакції та температури) можуть варіювати. Загалом, перебіг реакції відслідковували за тонкошаровою хроматографією або мас-спектрометрією, та піддається дослідженню, коли доречно. Очистки можуть варіювати між експериментами: загалом, співвідношення розчинників та розчинника, який застосовують для елюєнтів/градієнтів вибирали таким чином, щоб забезпечити відповідні Кі або часи утримання.
Приклад 1 10-(4-Хлорфеніл)-8-(піримідин-2-іл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|(1,2-а|піразин-9(6Н)-он (1) о сі сі
Сон З
Вг но-в
М Ге) о М , че
СО 06 лк СО-6 но ЯМ 0- РФоррюсь им о
Н Ма» Со "нших
С1 с2
Мет ман
СІ Х СІ
СІ
М--
М. Ко є на- М о де ЧК я МО НМ- Б, /-щше І | ЯМ о ? МА Ммезді-М7оМ-АІМез ЯМ ОО / Ще
ХМ / ки он с5 с4 о з о Ж, сі 7-8. зро о РРІИ
З Ма у о
М мМ - не; 1
Стадія 1. Синтез етил 3-бром-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2-карбоксилата (С1).
М-Бромсукцинімід (15,4 г, 86,5 ммоль) додавали до розчину при 0 "С етил 1Н-піролої3,2-
ВІпіридин-2-карбоксилату (15,0 г, 78,9 ммоль) в дихлорметані (150 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після додавання дихлорметану (150 мл) та води (200 мл), водний шар екстрагували дихлорметаном (3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5х50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 50 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 13 г, 48 ммоль, 61 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,94 (ш с, 1Н), 8,65 (дд, 9У-4,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9-84, 1,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У-8,4, 4,5 ГЦ, 1Н), 4,49 (кв, 9-71 Гу, 2Н), 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 3-(4-хлорфеніл)-1Н-піроло|3,2-в|піридин-2-карбоксилату (С2).
Даний експеримент здійснювали п'ять разів. До суміші з С1 (1,08 г, 4,01 ммоль), (4- хлорфеніл)боронової кислоти (936 мг, 5,99 ммоль) та карбонату натрію (1,27 г, 12,0 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) та воді (2 мл) додавали (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (І) (146 мг, 200 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин, та потім концентрували в вакуумі. Додавали воду (30 мл), та суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3х20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та чистили застосовуючи силікагелеву хроматографію (Градієнт: від 0 9о до 30 95 етилацетату в петролейному етері), отримуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Загальний вихід: 5,2 г, 17 ммоль, 85 9». "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,25 (ш с, 1Н), 8,62 (дд, 9У-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (дд, уУ-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 (ш д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,43 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 9-8,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,36 (кв, 927,2 Гц, 2Н), 1,29 (т, 9У9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез етил 1-(2-ЦЧгрет-бутилідиметил)силіл|оксі)етил)-3-(4-хлорфеніл)-1 Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату (С3).
Суміш з гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії, 1,4 г, 35 ммоль) та М,М-диметилформаміду (30 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли по краплям розчином С2 (7,00 г, 23,3 ммоль) М,М-
Зо диметилформаміді (40 мл). Отримане перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджували до 0 "С. Після додавання (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилан (11,2 г, 46,8 ммоль), реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 16 годин, та потім гасили водою (150 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х150 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5х50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 10 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 6,8 г, 15 ммоль, 64 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,57 (дд, 9-44, 1,4
Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,45 (ш АВ квартет, длв-8,6 Гц, Дмдв-22,3 Гц, 4Н), 7,26 (дд,
У 8,4, 4,5, 1Н, припускається; частково закривається піком розчинника), 4,65-4,71 (м, 2Н), 4,23 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 1,12 (т, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (с, 9Н), -0,20 (с, 6Н).
Стадія 4. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-6,7-дигідро-9Н-піридо|2",374,5|піроло|2,1-с|1,оксазин-9- ону (С4).
Розчин СЗ (6,5 г, 14 ммоль) в 6 М водному розчині гідрохлоридної кислоти (78 мл) та тетрагідрофурану (156 мл) нагрівали при 70 "С протягом З годин. Після видалення тетрагідрофурану в вакуумі, водний залишок повільно виливали в насичений водний розчин натрію бікарбонату та екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (Градієнт: від 0 9о до 70 95 етилацетату в петролейному етері), отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 3,23 г, 10,8 ммоль, 77 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,69 (дд, 9У-4,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (ш д, У-8,7 Гц, 2Н), 7,75 (дд, 9-8,5, 1,3 Гу, 1Н), 7,47 (ш д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,39 (дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,79-4,84 (м, 2Н), 4,40-4,45 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез /3-(4-хлорфеніл)-1-(2-гідроксіетил)-М-(піримідин-2-іл)-1Н-піролої|3,2-
ВІпіридин-2-карбоксаміду (С5).
До розчину піримідин-2-аміну (72,7 мг, 0,764 ммоль) в тетрагідрофурані (9 мл) додавали біс(триметилалюмінію)-1,4-діазабіцикло|2,2,2октановий адукт (97 95, 202 мг, 0,764 ммоль) при кімнатній температурі, трьома порціями протягом 2 хвилин. Дану суміш перемішували протягом 5 хвилин, та потім обробляли С4 (114 мг, 0,382 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш нагрівали протягом 20 годин при 70 "С та потім охолоджували до кімнатній температурі; в доній точці, додавали суміш з додаткового піримідин-2-аміну (35 мг, 0,37 ммоль) та біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіциклої(2,2,2|октанового адукту (97 905, 100 мг, 0,38 ммоль), який перемішували в тетрагідрофурані (2 мл) протягом 5 хвилин, та реакційну суміш нагрівали при 70"С протягом додаткових 3,5 годин. Після того, як охолоджували до температури навколишнього середовища, реакційну суміш обробляли 1 М водним розчином гідроксиду натрію до сильно основного середовища; дану суміш екстрагували три рази дихлорметаном.
Водну фазу підкислювали до рН приблизно 5-6 1 М водним розчином гідрохлоридної кислоти, та потім екстрагували три рази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари з кислотних екстракцій
Зо сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 119 мг, 0,302 ммоль, 79 95. РХ-МС т/: 394,1, 396,2
ІМААНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,62 (дд, 9У-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,51 (ш д, У-4,8 Гц, 2Н), 8,32 (ше, 1Н), 7,86 (дд, У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,42 (ш д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,32 (дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,02 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 4,68-4,73 (м, 2Н), 4,08-4,14 (м, 2Н).
Стадія 6. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-8-(піримідин-2-іл)-7,8-іпудгопіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону (1).
До розчину С5 (117 мг, 0,297 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (0,147 мл, 0,742 ммоль) та нанесений на полімер трифенілфосфін (1,6 ммоль/г, 464 мг, 0,742 ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, її розбавляли етилацетатом, та рідину над осадом пропускали через одноразовий шприць, оснащенний Асгодізсяю фільтром. Фільтрат промивали водою, сушили над сульфатом магнію, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 4 95 метанолу в дихлорметані) давала продукт у вигляді білої піни. Вихід: 99 мг, 0,26 ммоль, 88 95. РХ-МС т/2 376,1, 378,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,76 (д, 34,6 Гц, 2Н), 8,66 (дд, 9У-4,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,74-7,79 (м, ЗН), 7,41 (ш д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 3-8,4, 4,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 4,57-4,62 (м, 2Н), 4,49-4,54 (м, 2Н).
Приклад 2 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-он (2)
НО. хв у м с у РРАз Ме в) --к-
Со -3-А 056 5 (в; лив ев аа с про св ст Нк
СІ СІ о р зе
М-Вг
Вг -В
М Ге) но ОН М, Х (в) (Ф) М. Х (6)
Ф у; Р(Е-ВизР) Ам М Со -виЗг)» 2 с9 св
Стадія 1. Синтез етил 1-(2-брометил)-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2-карбоксилату (Сб).
Розчин етил 1Н-піроло!|3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату (23 г, 0,12 моль), 2-брометанолу (37,9 г, 0,303 моль) та трифенілфосфіну (79,4 г, 0,303 моль) в тетрагідрофурані охолоджували до 0 "с.
Діїізопропілазодикарбоксилат (61,2 г, 0,303 моль) додавали по краплям протягом 20 хвилин, та отриману в результаті суміш нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 18 годин. Після того, як розчинник видалили при зниженому тиску, залишок розбавляли етилацетатом (300 мл) та екстрагували водним розчиним гідрохлоридної кислоти (1 М, 3х100 мл). Об'єднані водні екстракти підлужнювали рН 8 - 9, використовуючи насичений водний розчин карбонату натрію розчин, та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі; силікагелева хроматографія (Елюєнт: 5:1 петролейний етер / етилацетат) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 25 г, 84 ммоль, 70 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,59 (дд, 9-4,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (ш д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (ш с, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,92 (т, 9-6,7 Гц, 2Н), 4,42 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,73 (т, 9-6,7 Гц, 2Н), 1,44 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 1-(2-(циклопропіламіно)етил|-1 Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-карбоксилату (С7).
Карбонат калію (17,4 г, 0,126 моль) додавали до розчину Сб (25 г, 84 ммоль) в ацетонітрилі (400 мл), з наступним додаванням циклопропіламіну (192 г, 3,36 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 60 "С, після чого фільтрували та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у вигляді жовтої напів-твердої речовини (23 г). За РХ-МС аналізом, були присутніми обидва очікуваних продукта С7 (т/2 273,9 |МАНІ") та С8, трициклічна сполука, отримана в результаті внутрішньомоекулярної циклізації (пт/2 227,8 МАНІ"). Дану речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3. Синтез 8-циклопропіл-7/,8-дигідропіридо(2",3":4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-ону (С8).
Магнію метоксид (7,26 г, 84,1 ммоль) додавали до розчину С7 (з попередньої стадії, 23 г, «84 ммоль) в метанолі (350 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 80 "С, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, та фільтрат концентрували при
Зо зниженому тиску. Очистка з використанням силікагелевої хроматографії (Елюєнт: 1:1 петролейний етер / етилацетат) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 18,5 г, 81,4 ммоль, 97 95 омег 2 стадія5. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,51 (дд, 9У-4,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,59 (ш д, 98,5 Гц, 1Н), 7,40 (ш с, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,18-4,23 (м, 2Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 0,93-0,99 (м, 2Н), 0,74-0,80 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез 10-бром-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо(|2',3"4,5|піроло(1,2-а|піразин- 9(6Н)-ону (С9).
М-Бромсукцинімід (17,4 г, 97,8 ммоль) додавали до розчину С8 (18,5 г, 81,4 ммоль) в дихлорметані (400 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 25 "С. Потім концентрували при зниженому тиску, охолоджували, та обробляли насиченим водним розчином тіосульфату натрію (100 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3х100 мл), та об'єднані органічні шари сушили, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Елюєнт: 20:11 дихлорметан / метанолу) давала продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Вихід: 17,9 г, 58,5 ммоль, 72 95. РХ-МС т/: 307,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,61 (ш д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,63 (ш д, 9-84 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,4, 4,5 Гц, 1Н, припускається;
частково закривається піком розчинника), 4,23-4,28 (м, 2Н), 3,82-3,87 (м, 2Н), 2,82-2,89 (м, 1Н), 0,95-1,02 (м, 2Н), 0,77-0,83 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону (2).
Дану реакція здійснювали чотири рази. Біс(три-трет-бутилфосфін)паладію(0) (83 мг, 0,16 ммоль) додавали до суміші з С9 (500 мг, 1,63 ммоль), (4-хлорфеніл)боронової кислоти (509 мг, 3,26 ммоль), 1,4-діоксану (15 мл), та карбонату натрію (864 г, 8,15 ммоль, у вигляді З М розчину у воді). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин, потім розбавляли водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Після екстракції водного шару етилацетатом (3х30 мл), об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка об'єднаних сирих продуктів з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: від 0 95 до 100 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 870 мг, 2,58 ммоль, 39 95. РХ-МС тп/2 337,8 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,60 (дд, 9-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,16 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,67 (дд, У-8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,43 (ш д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (дд, У-8,4, 4,5
Гу, 1Н), 4,27-4,32 (м, 2Н), 3,86-3,92 (м, 2Н), 2,81-2,87 (м, 1Н), 0,92-0,99 (м, 2Н), 0,73-0,80 (м, 2Н).
Альтернативний синтез продукта 2 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-он (2) сі сі ун, сі й
М о ПОН М о ту на М о
ХГ й | і НАТУ й | і - с в
Мо М он М нм-3 с2 сС10 сі С11
Ве итву
КСО
М
2 | ; чу; с
ОА
2
Стадія 1. Синтез 3-(4-хлорфеніл)-1 Н-піроло|3,2-в|піридин-2-карбонової кислоти (С10).
Суміш з С2 (300 мг, 1,0 ммоль) та гідроксиду літію моногідрату (126 мг, 3,00 ммоль) в етанолі (10 мл) та воді (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Реакційну суміш розбавляли водою та підкислювали водним розчиним гідрохлоридної кислоти до рН менше, ніж 5. Видалення етанолу в вакуумі, з наступною ліофілізацією, давало продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 300 мг, вважається кількісним.
Стадія 2. Синтез 3-(4-хлорфеніл)-М-циклопропіл-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2-карбоксаміду (С11).
До розчину С10 (200 мг, 0,73 ммоль) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'- тетраметилуронію гексафлуорфосфату (НАТИ, 555 мг, 1,46 ммоль) в М,М-диметилформаміді (6
Зо мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,40 мл, 2,3 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали циклопропіламін (63 мг, 11 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім розбавляли водою та екстрагували етилацетатом (4х25 мл). Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі та чистили використовуючи високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (Колонка: ОІКМА бОіатопві(2) С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Рухома фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 10 95 до 30 95 В), отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 20 мг, 64 мкмоль, 9 95. РХ-МС т/л 311,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 12,26 (ш с, 1Н), 8,48 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,32 (ш д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 7,95-8,02 (м, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 0,66-0,73 (м, 2Н), 0,44-0,50 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону (2). 5О0
Розчин С11 (25 мг, 80 мкмоль), карбонату калію (98 мг, 0,71 ммоль) та 1,2-диброметану (0,5 мл) в ацетонітрилі (2,5 мл) перемішували при 100 "С протягом 4 годин. Після фільтрування суміші, фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: Кгоптаві!ї Егегпйу-5-С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Рухома фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 15 95 до 35 95 В), отримуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 9,9 мг, 29 мкмоль, 36 95. РХ-МС т/2 338,0 МАНІ. НН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 6 8,48 (ш д, У-4,3 Гу, 1Н), 8,06 (ш д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,77 (ш д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,44 (ш д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,36 (дд, уУ-8,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,35-4,41 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 2Н), 2,82- 2,90 (м, 1Н), 0,71-0,83 (м, 4Н).
Приклад З
Трифлуорацетатна сіль (бак)-12-(4-хлорфеніл)-ба, 7,8,9-тетрагідро-бН, 11 н- піридо(2',374,5|піроло|1,2-а|піроло|1,2-4|Іпіразин-11-ону (3) но х
Х (9)
Сж- | М 2-0 - «ж К п-ж Мб ям о о у Я
Н д о. М: ЖД АХ Ск в) Ка тр що мо фо осл2 Сн с1з (Ф)
СІ сі рай | оо (ФІ й- Ма -
З м Вг Сча М
М но-В о
СЕ соб» КЗ ПеоргОсь КЗ КЗ
З косо з н 2773 с15 Н с1іа Н
Стадія 1. Синтез етил 1-(2Н8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|метил)-1Н-піролої|3,2-
ВІпіридин-2-карбоксилату (С12).
Етил 1Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-карбоксилат (200 мг, 1,05 ммоль), трет-бутил (2К)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (529 мг, 2,63 ммоль), та трифенілфосфін (690 мг, 2,63 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (200 мл) та охолоджували до 0"сС. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,521 мл, 2,63 ммоль) додавали по краплям протягом 20 хвилин, та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватись протягом 18 годин. Розчинник видаляли в вакуумі, та очистка з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: від 0 95 до 100 95 етилацетату в гептані) давала продукт (500 мг), який все ще містив домішки. Дану речовину брали безпосередньо на наступну стадію. РХ-МС т/: 374,3 ІМ-ААНІ".
Стадія 2. Синтез етил 1-(2В)-піролідин-2-ілметил|-1 Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-карбоксилату (С13).
Розчин С12 (з попередньої стадії, «1,05 ммоль) в діетиловому етері обробляли розчином гідрогенхлориду в діеєтиловому етері (4 М, 5 мл), та реакційній суміші давали перемішуватись протягом З днів. Реакційну суміш аналізували застосовуючи РХ-МС та, як виявилось, переважно міститься сполука С13: іт/7 274,2 |МАНІ". Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок змішували
Зо з водою та екстрагували етилацетатом. Водний шар підлужнювали шляхом додавання насиченого водного розчину карбонату натрію та потім екстрагували етилацетатом (2х100 мл).
Дані два органічні шари об'єднували та сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт (90 мг), який за ЯМР аналізом головним чином повністю був циклізованим в С14, продукт стадії 3. Дану речовину однак брали на наступну стадію.
Стадія 3. Синтез (бак)-ба, 7,8,9-тетрагідро-6Н, 11Н-піридо(|2',374,5|піроло|1,2-а|піроло|1,2- д9|піразин-11-ону (С14).
Речовину з попередньої стадії (90 мг) змішували з розчином магнію метоксиду в метанолі (6- 10 95 розчин, 4 мл), та реакційну суміш нагрівали з кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Проводили випаровування розчинника при зниженому тиску з наступним додаванням води та екстракцією етилацетатом (2х100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі; силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 10 95 метанолу в дихлорметані) давала продукт. Вихід: 70 мг, 0,31 ммоль,
ЗО 95 за З стадії. РХ-МС тп/2 228,1 |МаАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,43 (дд, 9-46, 1,3 Гц,
1Н), 8,00 (ддд, 9У-8,5, 1,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,36 (дд, У-8,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,25 (ш с, 1Н), 4,85 (дд, 9У-121, 4,5 Гц, 1Н, припускається; частково закривається піком води), 4,19-4,29 (м, 1Н), 3,87 (дд, 9-121, 12,1 Гу, 1Н), 3,77-3,84 (м, 1Н), 3,60-3,69 (м, 1Н), 2,36-2,44 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 1,98-2,11 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н).
Стадія 4. Синтез (бак)-12-бром-ба, 7,8,9-тетрагідро-бН, 11Н-піридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піроло|!1,2-4|піразин-11-ону (С15).
Сполуку С14 перетворювали в продукт відповідно до способа, описаного для синтезу С1 в прикладі 1. В даному випадку, хроматографічну очистку здійснювали, використовуючи 5 90 метанол в дихлорметані як елюєнт. Вихід: 70 мг, 0,23 ммоль, 58 95. РХ-МС т/2 306,0, 308,0
ІМАНЕГ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,49 (дд, 9У-4,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 9У-8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У-8,5, 4,6 ГЦ, 1Н), 4,87 (дд, 9-12,1, 4,3 ГЦ, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 3,88 (дд, У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 3,75-3,82 (м, 1Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 2,35-2,42 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 1,97-2,10 (м, 1Н), 1,686-1,97 (м, 1Н).
Стадія 5. Синтез трифлуорацетатної солі (бак)-12-(4-хлорфеніл)-ба, 7,8,9-тетрагідро-бН, 11Н-піридо(2",374,5|піроло|1,2-а|піроло|1,2-4|піразин-11-ону (3).
Сполуку С15 перетворювали в продукт відповідно до загального способа, описаного для синтезу С2 в прикладі 1. Очистку в даному випадку здійснювали, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: УМаїег5 Зипіге С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,0595 трифлуороцтової кислоти у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,05 95 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./06.); Градієнт: від 1095 до 3095 В), отримуючи продукт. Вихід: 33 мг, 73 мкмоль, 74 95. РХ-МС тп/: 338,0, 340,0 (МАНІ. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 8,48 (дд, 9-44, 1,4
Гц, 1ТН), 8,04 (ш д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,84 (ш д, 9)-8,6 Гц, 2Н), 7,44 (ш д, У-8,7 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 9-84, 4,4 Гц, 1Н), 4,89 (дд, У-12,1, 3,9 Гц, 1Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 3,87 (дд, 9У-12,1, 12,0 Гц, 1Н), 3,60- 3,65 (м, 1Н), 3,46-3,52 (м, 1Н), 2,25-2,31 (м, 1Н), 2,03-2,10 (м, 1Н), 1,87-1,95 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Нн).
Приклад 4 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2",3":4,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-2- флуорбензонітрил (4)
СМ
: ува і
М Г о НО в Е
С он М. о
ОМ М | З
МИ) 000 Ра(дррось «а со Ма»СОз 4 чу
Зо П,1-Бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (Ії) (242 мг, 0,331 ммоль) додавали до суміші з карбонату натрію (1,04 г, 9,81 ммоль, у вигляді З М розчину у воді), С9 (1,0 г, 3,3 ммоль), та (4-ціано-3-флуорфеніл)боронової кислоти (592 мг, 3,59 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл).
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин, після чого розбавляли водою (30 мл) та етилацетатом (30 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3х30 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Хроматографічна очистка на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 75 95 етилацетату в петролейному етері, з наступною другою колонкою, використовуючи 8095 етилацетат в гептані як елюєнт) давала тверду речовину, яку суспендували в діетиловому етері, перемішували протягом 30 хвилин, та збирали шляхом фільтрації, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 590 мг, 1,70 ммоль, 52 95. РХ-МС т/: 347,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,62 (ш д, 9-44 Гц, 1Н), 7,76-7,81 (м, 2Н), 7,73 (ш д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-7,9, 7,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 9У-8,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,30-4,36 (м, 2Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 0,96-1,02 (м, 2Н), 0,75-0,81 (м, 2Н).
Приклад 4а 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2",3":4,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-2- (8Е)флуорбензонітрил (4а)
о о СМ
СМ В-В, б о Мо»
МО» - 65СЬ«З2 єЄюВЄ- 52 2 щ Ра(аррі)СІ» о-в
КОАс 7к
С16
СМ о-в СМ в)
Вг 7х ств МО»
М (в
С 098 м - М М-1 хх 6)
К/ х Вис Ви / | ру й, с9 ра
КК пе ІК Ся
ЇВисСІ Ви сС17 18- 18 и м що зх (6) (Ф/е) Ге) ще че
М - « хм да
Стадія 1. Синтез 2-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил (С16). 4-Бром-2-нітробензонітрил (800 мг, 3,52 ммоль), 4,4,44",5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і-1,3,2- діоксаборолан (940 мг, 3,70 ммоль), та калію ацетат (1,0 г, 10 ммоль) об'єднували в 1,4-діоксані (35 МЛ), та суміш дегазували протягом 15 хвилин. додавали П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) (120 мг, 0,16 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Після того, як охолоджували до кімнатній температурі, розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Елюєнт: дихлорметан), отримуючи продукт у вигляді коричнювато-жовтої твердої речовини.
Вихід: 940 мг, 3,43 ммоль, 97 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,69 (ш с, 1Н), 8,18 (дд, 9У-7,6, 1,0
Гц, 1Н), 7,90 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,38 (с, 12Н).
Стадія 2. Синтез 4-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2',3"4,5|піроло|(1,2- а|піразин-10-іл)-2-нітробензонітрилу (С17).
Реакцію СУ з С16 здійснювали, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С49 в прикладі 13. Продукт отримували у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 315 мг, 0,844 ммоль, 98 95. РХ-МС т/: 374,2 |МАНІ". "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,90 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 9-44, 1,2 Гу, 1), 8,36 (дд, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У-8,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,33-4,40 (м, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 2,82-2,89 (м, 1Н), 0,91-0,99 (м, 2Н), 0,73-0,81 (м, 28). НАМ (т/2): (МАНІ розраховано для СгоНі5М5Оз, 374,1248; знайдено, 3741246.
Стадія 3. Синтез 4-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2',3"4,5|піроло|(1,2- а|піразин-10-іл)-2-(8Е)флуорбензонітрилу (4а).
ГУРІ|ІФлуорид у воді отримували в "ЗО(р, п)" ядерній реакції на СТІ КО5-111 циклотроні.
Вихідна речовина для р/п реакції представляла собою 9795 0-18 збагачену воду від
Ниауй5ойех; опромінення здійснювали на променевій лінії мішені 2 Е-18 НР (об'єм - 2,4 мл), протягом 30 хвилин при 60 мкампер. Напів-препаративну ВЕРХ колонку урівноважували рухомою фазою протягом 15 хвилин зі швидкістю З мл/хвилину перед початком експерименту.
Активність була ненавантаженою від мішені та доставленою по прямій до скляної М-віали на
Зо модулі синтеза Сепега! ЕІесігіс ЕХ-ЕМ. ГР|флуорид пропускали через картридж Спготаїйїх Р5Б-
НСО:» (Маспегеу-Мадеї), який попередньо обробляли етанолом (1 мл), потім водою (1 мл), водою, потім осушували, використовуючи шприць. Флуорид елюювали розчином карбонату калію (3 мг, 20 мкмоль) у воді (0,5 мл), потім розчином 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10- діазабіцикло|8,8,8|гексакозану (Кгуріоїйхеб 222, 20 мг, 53 мкмоль) в ацетонітрилі (1 мл).
Післявисушування суміші Е-18/Кгуріоїїх, залишок розчиняли в розчині С17 (2 мг, 6 мкмоль) в безводному М,М-диметилформаміді (0,5 мл) та нагрівали при 130 "С протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до 35 "С, потім розбавляли 30 95 ацетонітрилом в 0,05 М амонію ацетаті (4,5 мл). Отриманий в результаті світло-жовтий розчин пропускали через картридж
МУаїет5 Аіїштіпа М бЗер-Рак Гід (попередньо оброблений водою (10 мл)| в проміжну ємність.
Сиру реакційну суміш потім чистили, застосовуючи напів-препаративну ВЕРХ (Колонка:
Рпепотепех І ипа Феніл-Гексил, 10х250 мм, 5 мкм; Елюєнт: 30 95 ацетонітрил в 0,05 М водному ацетаті амонію; Швидкість потоку: 6,0 мл/хвилину) шляхом автоматичного заповнення 5,0 мл петлі Кпесдупе, з наступним впорскуванням в колонку. Активність, пов'язану з 4а, елюювали від 33 хвилин до 36 хвилин (14000 герц), та збір 4а починали 2000 герц та зупиняли при 6000 герц.
Час утримання 4а становив 34 хвилин. ВЕРХ елюєнт, який асоціюється з даним збором, розбавляли водою (50 мл), яка містила аскорбінову кислоту (12 мг), з наступним захватом на картридж, що задовільняє технічним умовам, Рпепотепех 5ігаїаФ С18-Е 50 мг. Картридж промивали водою (3 мл), потім елюювали етанолом (0,5 мл) та сольовим розчинос (4,5 мл).
Питома активність 4а в кінці синтезу: 14305 Кі/ммоль; активність продукту: 289 мКі; Радіохімічна чистота да: »99 95; хімічна чистота: »99 965.
Сполуку 4а спільно елюювали зі сполукою продукта 4, застосовуючи аналітичну ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех Сетіпк» С18, 150х4,6 мм, 4 мкм; Елюєнт: 45:55 ацетонітрил / вода;
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.), із часом утримання - 7,8 хвилин.
Приклади 5 та 6 10-(4-Хлорфеніл)-8-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он (5) та 10-(4-Хлорфеніл)-8-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридо(2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(8Н)-он (6)
СІ СІ СІ си ди ВІ ри .
М о М. в) (в; М, (в; щі проти при ман дп ОБО хдй д М о 4 М о но о д о д с2 сів Х й с19 ів) сі СІ уд
Маї м-м а о,
І! .
М. о Щи Мн»; ц іх Н зх о
АЖ их - - І. ? мавн, М У с21 нс сго
МН
Мет маон й
М ОМН а меон
СІ СІ
М ни М ак я М ку а Ху Я 5 6
Стадія 1. Синтез етил 3-(4-хлорфеніл)-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоксилат (С18).
Гідрид натрію (6095 в мінеральній олії, 150 мг, 3,75 ммоль) повільно додавали до охолодженого до 0 "С розчин С2 (750 мг, 2,49 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл). Через 10 хвилин, по краплям додавали З3-бромпроп-1-ен (99 95, 0,432 мл, 4,98 ммоль), та видаляли охолоджуючу баню. Через 4,5 години, реакційну суміш виливали у воду (25 мл) та розбавляли етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали напів-насиченим водним розчином хлориду натрію (4х50 мл), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Залишок піддавали силікагелевій хроматографії (Градієнт: від 5 9о до 50 95 етилацетату в гептані), отримуючи продукт у вигляді жовтої олії (900 мг). Дану речовину брали безпосередньо на наступну стадію. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») 6 8,61 (дд, 9У-4,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, У-8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,48 (ш АВ квартет, лв-8,7 Гу,
Дудв-33,5 Гц, 4Н), 7,30 (дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 5,98-6,09 (м, 1Н), 5,17-5,22 (м, ЗН), 4,99-5,06 (м, 1Н), 4,25 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 1,14 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 3-(4-хлорфеніл)-1-(2,3-дигідроксипропіл)-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-2- карбоксилату (С19). 4-Метилморфоліну М-оксид моногідрат (674 мг, 4,99 ммоль) додавали до розчину С18 (з попередньої стадії, 900 мг, 22,49 ммоль) в тетрагідрофурані (35 мл). Через 20 хвилин, до суміші додавали осмію тетраоксид (2,5 масовий відсоток розчину в трет-бутанолі, 0,94 мл, 75 мкмоль).
Через 4,5 години, реакцію гасили шляхом додавання 10 95 водного розчину тіосульфату натрію (20 мл), та суміші давали перемішуватись протягом 20 хвилин, після чого її екстрагували етилацетатом (4х45 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним розчином тіосульфату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 850 мг, 2,27 ммоль, 91 95 за 2 стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,41 (дд, 9-4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,06 (дд, У-8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,44 (м, 4Н), 7,32 (дд, У-8,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,73 (дд, 9У-14,5, 4,1 Гу, 1), 4,55 (дд, 9У-14,5, 7,9 Гц, 1Н), 4,20 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,99-4,05 (м, 1Н), 3,61 (дд, половина АВХ картини, )-11,3, 4,7 Гу, 1Н), 3,55 (дд, половина АВХ картини, 9У-11,3, 5,2 Гу, 1Н), 1,08 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез етил 3-(4-хлорфеніл)-1-(2-оксоетил)-1Н-піроло|З,2-б|піридин-2- карбоксилату (С20).
Сполуку С19 (з послідовності реакцій, подібних до стадій 1 та 2 вище, «2,49 ммоль) розчиняли в 1:1 суміші з етилацетату та тетрагідрофурану (50 мл), та обробляли по краплям розчином натрію перйодату (815 мг, 4,27 ммоль) у воді (30 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, реакційну суміш обробляли додатковим натрію перйодатом (815 мг, 4,27 ммоль) та давали ще провзаємодіяти, за РХ-МС аналізом, вихідна речовина витрачалась. Додавали водний розчин натрію бісульфіту (10 95, 30 мл), та водний шар екстрагували етилацетатом (2х250 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі; очистка з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: від 095 до 70 96 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді твердої речовини. Вихід: 290 мг, 0,846 ммоль, 234 95. РХ-МС т/: 341,1, 343,1 |М-1). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) б 9,79 (с, 1Н), 8,60 (дд, 9У-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 98,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (ш АВ квартет, Удв-8,4 Гц, Дмав-33 Гц, 4Н), 7,30 (дд, 9У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,87-5,04 (м, 2Н), 4,20 (кв, 9У-7,1
Гц, 2Н), 1,10 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 4. Синтез етил 3-(4-хлорфеніл)-1-(2-(4Н-1,2,4-триазол-3-іламіно)етил/|-1 Н-піролої|3,2-
ВІпіридин-2-карбоксилату (С21).
Сполуку С20 (200 мг, 0,58 ммоль), 4Н-1,2,4-триазол-3-амін (65,0 мг, 0,773 ммоль) та 5:11 суміш з етанолу та толуолу (15 мл) змішували в ємності та нагрівали при 80 "С протягом 4 годин. В доній точці, насадку видаляли, та реакційну суміш нагрівали при 100 С доки не випаровувалось 8095 розчинника. Після охолодження до кімнатної температури, суміш обробляли натрію боргідридом (73,1 мг, 1,93 ммоль) та метанолом (10 мл) та давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали насичений водний розчин натрію бікарбонату (10 мл), та перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Суміш потім розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (30 мл), та органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (265 мг), який брали на наступну стадію без очистки.
Стадія 5. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-8-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-7,8- дигідропіридо(2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-он (5) та 10-(4-хлорфеніл)-8-(4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)піридо(|2",3":4,5|піроло|(1,2-а|піразин-9(8Н)-он (6).
Сполуку С21 (з попередньої стадії, «0,58 ммоль) розчиняли в метанолі (15 мл) та обробляли бо водним розчином гідроксиду натрію (2 М, 2 мл). Через 6 годин при кімнатній температурі, РХ-
МС аналіз показав присутність як очікуваного продукту 5, так і ненасиченого аналога 6.
Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (130 мл) та водою (10 мл), та органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт об'єднували з тим, який отримували за аналогічною реакцією, яку здійснювали з С21 (78 мг, «0,19 ммоль) з отриманням 250 мг речовини. Одну третю з цього піддавали ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,03 95 амонію гідроксиду у воді (об./06.); Рухома фаза В: 0,03 95 амонію гідроксиду в ацетонітрилі (о0б6./06.); Градієнт: від 20 95 до
ЗО 96 В), отримуючи 5. Вихід: 4,0 мг, 11 мкмоль, 4 95 за дві стадії. 5: РХ-МС п/72 365,1, 367,1
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав), характеристичні піки: б 8,54 (д, У-4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,84 (ш с, 1Н), 7,78 (ш д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (ш д, 9-8 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 9-84, 4,4 Гц, 1Н), 4,62 (ш с, 2Н).
Іншу одну третю сирого продукта чистили, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: У/асег5 ХВгідде С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,03 95 амонію гідроксиду у воді (06./о6.);
Рухома фаза В: 0,03 95 амонію гідроксиду в ацетонітрилі (06./06.); Градієнт: від 20 95 до 30 95 В) отримуючи 6. Вихід: 2,6 мг, 7,2 мкмоль, З 95 за дві стадії. 6: РХ-МС т/: 363,1, 365,1 МАНІ. "НН
ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 8,72 (дд, 9-44, 1 Гц, 1Н), 8,64 (ш д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,46 (ш с, 1Н), 8,12 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,80 (ш д, 9-84 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 9У-8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,49 (ш д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,28 (ш д, У-5,7 Гц, 1Н).
Приклад 7 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіразино|1",271,5|піроло|3,2-4|піримідин- 9(6Н)-он (7) обро
Мис о Мо РФ(РРАзМ 0О0ИМЬ, о ше неон нова
М. ЗМН, о р-твОН Ям -7 т Мом 0
Н о М Н с22 ту т сС23 (в)
А. ві В косо
Вг М-Вг МН» 5
С20-й -5 З рУуф о цисох сру ф
Мам М Мам Со с26 с25 вай см у
С55СО»з натоннв сих СІ
СІ емвай
Е
. М. о но Во . че,
ХО
7
Стадія 1. Синтез етил 2-(4-хлорпіримідин-5-іл)аміно|Іпроп-2-еноату (С22).
Суміш з 4-хлорпіримідин-5-аміну (8,0 г, 62 ммоль), етил 2-оксопропаноату (14,4 г, 124 ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти моногідрату (0,90 г, 4,7 ммоль) в толуолі (100 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З годин, при цьому воду азеотропно видаляли застосовуючи насадку Діна-Старка. Суміш потім концентрували до невеликого об'єму та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (Градієнт: від 0 95 до
Зо 3096 етилацетату в петролейному етері) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 2,1 г, 9,2 ммоль, 15 95.
Стадія 2. Синтез етил 5Н-піролоЇ3,2-4|Іпіримідин-б-карбоксилату (С23)
Суміш С22 (21 Г, 9,2 ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (3 МЛ), та тетра(трифенілфосфін)паладію(О) (0,2 г, 0,2 ммоль) в піридині (25 мл) дегазували декілька разів азотом та перемішували при 140 "С протягом 4 годин. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (Градієнт: від 09о до 100 95 етилацетату в петролейному етері), отримуючи продукт у вигляді коричневої твердої речовини.
Вихід: 500 мг, 2,6 ммоль, 28 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,33 (ш с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,05 (д, 3-0,5 Гц, 1Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 4,50 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,47 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез етил 5-(2-брометил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (С24).
Суміш з С23 (400 мг, 2,1 ммоль), 1,2-диброметану (1,57 г, 8,36 ммоль) та карбонату калію (1,1 г, 8,0 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) нагрівали при 50 "С протягом 18 годин. Після того, як реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду (20 мл), концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити ацетонітрил. Водний залишок екстрагували етилацетатом (3х20 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі з отриманням продукт у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 350 мг, 1,2 ммоль, 57 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,12 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 5,01 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 4,46 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,80 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,46 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 4. Синтез 8-циклопропіл-7,8-дигідропіразиної|1",271,5|піроло|3,2-4|Іпіримідин-9(6Н)-ону (С25).
До розчину С24 (300 мг, 1,0 ммоль) та циклопропіламіну (3,0 г, 52 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали карбонат калію (284 мг, 2,05 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли в вакуумі, та залишок змішували з ацетонітрилом (15 мл) та М,М-діізопропілетиламіном (5 мл), та перемішували при 80 "С протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 180 мг, 0,79 ммоль, 79 95. "Н ЯМР (400
МГу, СОСІз) 6 9,07 (с, 1Н), 8,91 (д, 9У-0,6 Гу, 1Н), 7,38 (д, 9-0,7 Гу, 1Н), 4,33-4,38 (м, 2Н), 3,87- 3,92 (м, 2Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 0,98-1,04 (м, 2Н), 0,78-0,84 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 10-бром-8-циклопропіл-7,8-дигідропіразино|1"2"71,5|піроло|3,2-4|піримідин- 9(6Н)-ону (С26).
Сполуку С25 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С1 в прикладі 1, за виключенням того, що в даному випадку не здійснювали ніякої хроматографічної очистки. Продукт отримували у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 500 мг, 1,6 ммоль, 91 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,15 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 4,39-4,44 (м, 2Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 2,86-2,92 (м, 1Н), 0,99-1,05 (м, 2Н), 0,80-0,85 (м, 2Н).
Зо Стадія б. Синтез 10-(4-хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8- дигідропіразиної|1",271,5|піроло|3,2-4|Іпіримідин-9(6Н)-ону (7).
Сполуку С26 (400 мг, 1,3 ммоль), (4-хлор-3-флуорфеніл)боронову кислоту (341 мг, 1,96 ммоль) та цезію карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль) об'єднували в суміші 1,4-діоксану (20 мл) та води (2
МЛ), та дегазували азотом протягом 2 хвилин. Додавали дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладію (ІІ) (20 мг, 27 мкмоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 18 годин, потім концентрували в вакуумі, розбавляли водою (50 мл), та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та чистили застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію з оберненою фазою (Колонка: Рпепотепех Септіпі С18, 8 мкм; Рухома фаза А: водний аміак, рН 10; Рухома фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від Зб 9о до 5695 В), отримуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 30 мг, 84 мкмоль, 6 95. РХ-МС т/» 357,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,12 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 7,65 (дд, 9У-10,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,56 (ш дд, уУ-8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-82, 7,8, 1Н), 4,39-4,45 (м, 2Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 2,85-2,92 (м, 1Н), 0,97-1,04 (м, 2Н), 0,77-0,83 (м, 2Н).
Приклад 8 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-БЇдипіразин-9(6Н)-он (8) оби
Мис с Мис РаИ(РРИз) Ма о
СХ --- Ж 6-5. (7-Х
МУ СМНЬ р-твОН ММ маша ММ о н є! М Н
С27 йо т с28 о НО. ву О. Ме Х ХХ тр У осмто
Вг Срна их РРАз о на о М о Мне М. (в) ва - -2Ж 005655
ММА МОМ - КСОз 00 мИ ТМ о
С31 сзо с29 о
СІ Вг
С5Е С сі но-в Е х (Ви Ви Я джин вд їВисСі 0 ЕВи ( зу (6)
М ку -к 8
Стадія 1. Синтез етил 2-((З-хлорпіразин-2-іл)аміно|проп-2-еноату (С27).
З-Хлорпіразин-2-амін перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С22 в прикладі 7. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 14,0 г, 61,5 ммоль, 77 9». "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,11 (ш с, 1Н), 8,09 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,87 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 4,36 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 5Н-піроло|2,3-б|Іпіразин-6-карбоксилату (С28).
Сполука С27 перетворювали в продукт відповідно до способа, описаного для синтезу С23 в прикладі 7. Продукт отримували у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 7,6 г, 40 ммоль, 83 95.
РХ-МС т/з 191,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 11,43 (ш с, 1Н), 8,63 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,55 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-21 Гц, 1Н), 4,51 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,48 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез етил 5-(2-брометил)-5Н-піроло|2,3-Б|Іпіразин-6-карбоксилату (С29).
Сполуку С28 піддавали взаємодії з 2-брометанолом, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С12 в прикладі 3. В даному випадку, хроматографію здійснювали, використовуючи градієнт від 10 9о до 40 9о етилацетату в петролейному етері, та продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 2,0 г, 6,7 ммоль, 64 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,58 (д, 9-24
Гц, 1Н), 8,42 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 5,13 (т, У-7,1 Гц, 2Н), 4,46 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,74 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,46 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 4. Синтез в8-циклопропіл-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-Б|Їдипіразин-9(6Н)-ону (С30).
До розчину С29 (2,0 г, 6,7 ммоль) та циклопропіламіну (33 мл) в ацетонітрилі (100 мл) додавали карбонат калію (2,8 г, 20 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 80 "с протягом 18 годин. Після видалення летких речовин при зниженому тиску, залишок розподіляли між дихлорметаном та водою. Органічну фазу відокремлювали, водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х80 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували в вакуумі.
Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 70 9о до 100 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 665 мг, 2,91 ммоль, 43 965. РХ-МС т/2 228,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,53 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 4,40-4,45 (м, 2Н), 3,84-3,89 (м, 2Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 0,97-1,04 (м, 2Н), 0,78-0,84 (м, 2Н).
Зо Стадія 5. Синтез 10-бром-8-циклопропіл-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-БЇдипіразин-9(6Н)-ону (С31).
Перетворення С30 в продукт здійснювали, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С1 в прикладі 1. В даному випадку, застосований хроматографічний градієнт становив від 0 95 до 9 95 метанолу в дихлорметані, отримуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини, який за 'Н
ЯМР містив залишкову кількість забруднень. Вихід: 3,0 г, 9,8 ммоль, «75 95. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІ») б 8,55 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,39 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 3,84-3,89 (м, 2Н), 2,86- 2,93 (м, 1Н), 0,97-1,04 (м, 2Н), 0,79-0,86 (м, 2Н).
Стадія б. Синтез 10-(4-хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-
Б'Їдипіразин-9(6Н)-ону (8).
Суміш з С31 (190 мг, 0,62 ммоль), (4-хлор-3-флуорфеніл)боронової кислоти (220 мг, 1,26 ммоль) та цезію флуориду (380 мг, 2,50 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) дегазували азотом протягом 2 хвилин. Після додавання бісІди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфінідихлорпаладію (І) (22 мг, 31 мкмоль), реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли в вакуумі, та залишок піддавали силікагелевій хроматографії (Градієнт: етилацетат в петролейному етері) з наступною препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюєнт: 1:1 петролейний етер / етилацетат) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 32,2 мг, 90,2 мкмоль, 15 95. РХ-МС тп/2 356,8 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,57 (д, 92,4 ГЦ, 1Н), 8,42 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,69 (дд, У-10,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (ш дд, уУ-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,0, 7,9 Гц, 1Н), 4,46-4,52 (м, 2Н), 3,87-3,93 (м, 2Н), 2,85-2,92 (м, 1Н), 0,96-1,02 (м, 2Н), 0,76-0,83 (м, 2Н).
Приклад 9 5-(4-Хлорфеніл)-7-циклопропіл-8,9-дигідропіридої3",274,5|піроло|1,2-а|піразин-6(7Н)-он (9)
СІ СІ
СІ , п-ВиГі зи ВГ п-ВиМуСсІ МпО» со ух
М Вг | й: (Фін! | й Ге) но М Ве М Ве с32 РІ(ОАС)» с33
ВІМАР
СІ С55СОз ни воя
ХУ (в); . у інь 9
Стадія 1. Синтез (2-бромпіридин-3-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (С32). н-Бутиллітію (2,5 М в гексанах, 0,56 мл, 1,4 ммоль) додавали по краплям до охолодженого до 0 "С розчину н-бутилмагнію хлорид (2,0 М в діетиловому етері, 0,35 мл, 0,70 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл). Після того, як перемішували протягом 10 хвилин, суміш охолоджували до -787С та обробляли по краплям розчином 2,3-дибромпіридину (474 мг, 2,00 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл). Реакційній суміші давали перемішуватись при -78 "С протягом 30 хвилин, після чого додавали 4-хлорбензальдегід (422 мг, 3,00 ммоль); перемішування продовжували при -78 "С протягом 10 хвилин, потім при 0 "С протягом 10 хвилин. Додавали насичений водний розчин натрію бікарбонату, та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 5 95 до 45 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді безбарвної смоли. Вихід: 0,28 г, 0,94 ммоль, 47 965. РХ-МС т/: 297,9, 299,9, 301,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,31 (ддд, 9-4,7, 2,0, 0,3 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 9-7,7, 2,0, 0,6 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (м, 4Н), 7,33 (ддд, 9У-2:7,7, 4,7, 0,5 Гц, 1Н), 6,13 (ш с, 1Н).
Стадія 2. Синтез (2-бромпіридин-3-іл)(4-хлорфеніл)метанон (С33).
Суміш з С32 (0,28 г, 0,94 ммоль) та марганцю (ІМ) оксиду (815 мг, 9,37 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш потім фільтрували через діамантову землю, використовуючи додаткового дихлорметан, та фільтрат концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 40 95
Зо етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 203 мг, 0,684 ммоль, 73 95. РХ-МС пт/л 295,9, 297,9, 299,9 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,55 (дд, 9У-4,8, 2,0 Гу, 1Н), 7,76 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,67 (дд, 9У-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,44 (дд, у-7,5, 4,68 Гц, 1Н).
Стадія 3. Синтез 5-(4-хлорфеніл)-7-циклопропіл-8,9 дигідропіридо(|3',2":4,5|-піроло|1,2- а|піразин-6(7 Н)-ону (9).
Суміш з С33 (137 мг, 0,462 ммоль), 1-циклопропілпіперазин-2-ону (97,9 мг, 0,554 ммоль) та цезію карбонату (903 мг, 2,77 ммоль) в толуолі (1 мл) обробляли сумішшю з паладію(іІЇ) ацетату (5,2 мг, 23 мкмоль) та 1,1'-бінафталін-2,2'-діїлбісідифенілфосфану) (ВІМАР, 14,3 мг, 23,0 мкмоль) в толуолі (0,5 мл), яку перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 16 годин, потім фільтрували. Фільтрат чистили з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: від 10 9о до 100 95 етилацетату в гептані); наступна кристалізація з суміші етилацетат / гептан давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 83 мг, 0,25 ммоль, 54 95. РХ-МС т/2 338,1, 340,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 5 8,48 (дд, 9У-4,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 9У-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (ш АВ квартет, Удв-8,7
Гц, Дмдв-44,1 Гц, 4Н), 7,22 (дд, У-8,0, 4,6 Гу, 1Н), 4,38-4,44 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 2,80-2,87 (м, 1Н), 0,69-0,82 (м, 4Н).
Приклад 10 (78)-10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7-метил-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он (10) і) ос ва о но Н » нс
М ---к о6гг нин на но МОН 7 маон о рфо ЕОСІ ші о нон т но м" - с34 вава с35
М т З в ) ї ЕОСІ | ; "Мн г - 2 ум М-14.7 ) шо і обо 9-х бо» оноббоК 00 Меволевн фе с38 у с37 с36 (в) (в)
Но 9-х 9 /х ра/С он-а можна би 9 зн г 4 се У сло
НМ М
М /
С41
СІ
(в) СІ (9 СІ Ч нм Ас
Мар но МО» слі" М і - --ькя - -- 2- - -- (---жк | зх 6) - | , РІА(ОАс)»
Вг СВ | М он | Ме (в) ВІМАР ї Ма -- - С8»СО»з ря
АМоОНн Вг Вг 7 сС42 с43 10
Стадія 1. Синтез 2,2'--(бензилокси)карбонілііміно)діоцтової кислоти (С34)
Суміш з 2,2'-імінодіоцтової кислоти (150 г, 1,13 моль) та водного розчину гідроксиду натрію (2 М, 1,5 І, З моль) перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Після додавання по краплям бензилхлорформіату (211 г, 1,24 моль) при 0 С, реакційну суміш перемішували при 10 С протягом 18 годин. Реакційну суміш потім промивали етилацетатом (1 л), та водний шар підкислювали до рН приблизно 2 та екстрагували етилацетатом (2х1 л). Даних два органічних шара об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у виляді жовтої смоли. Вихід: 180 г, 0,674 моль, 60 95. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз) б 8,07 (ш с, 2Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 5,16 (с, 2Н), 4,19 (ш с, 2Н), 4,13 (ш с, 2Н).
Стадія 2. Синтез ((бензилокси)карбоніл|(2-(метокси(метил)аміно|-2-оксоетиліаміно)оцтової кислоти (С35). бо
До розчину С34 (180 г, 0,674 моль) в М,М-диметилформаміді (900 мл) додавали 1-(|3- (диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕОСІ, 97 г, 0,51 моль), М,М- діізопропілетиламін (65 г, 0,50 моль) та М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (46 г, 0,47 моль), та реакційну суміш перемішували при 10 С протягом 18 годин. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті (2 л), промивали 1 М водним розчином гідрохлоридної кислоти, та екстрагували водним розчином бікарбонату натрію. Водну фазу натрію бікарбонату корегували до рН приблизно 2 водним розчиним гідрохлоридної кислоти та потім екстрагували етилацетатом (2 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у виляді жовтої смоли (155 г), який, як припускалось, містив суміш ротамерів виходячи з аналізу його "Н ЯМР спектру. Дану речовину брали безпосередньо на наступну стадію. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з), характеристичні піки: б 7,29-7,40 (м, 5Н), 5,14-5,21 (м, 2Н), 3,51 та 3,81 (2 с, загальний ЗН), 3,30 та 3,21 (2 с, загальний ЗН).
Стадія 3. Синтез М-Кбензилокси)карбоніл|-М-(2-оксопропіл)гліцин (С36).
Метилмагнію бромід (3,0 М розчин в діетиловому етері, 670 мл, 2,0 моль) додавали по краплям до охолодженого до 0 "С розчину С35 (з попередньої реакції, 155 г, 50,47 моль) в тетрагідрофурані (2 л), та отриманій в результаті суміші давали повільно нагрітися до 12 "С та перемішуватись при такій температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину амонію хлорид, рН корегували до приблизно 2 водним розчиним гідрохлоридної кислоти, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар підлужнювали шляхом додавання 1 М водного розчину гідроксиду натрію; основу водну фазу промивали етилацетатом, потім підкислювали водним розчиним гідрохлоридної кислоти до рн приблизно 2 та екстрагували етилацетатом (2 л). Даний органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (60 г) у вигляді червоної олії, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4. Синтез М-Кбензилокси)карбоніл|-М-(2-(циклопропіламіно)пропіл|гліцину (С37).
До розчину С36 (60 г, х230 ммоль) в дихлорметані (2 л) додавали циклопропіламін (39 г, 0,68 моль), натрію триацетоксиборгідрид (145 г, 0,684 моль) та оцтову кислоту (20 мл), та
Зо реакційну суміш перемішували при 13 "С протягом З днів. Видалення розчинників в вакуумі давало сирий продукт у вигляді оранжевої олії, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 5. Синтез бензил 4-циклопропіл-З-метил-5-оксопіперазин-1-карбоксилату (С38). 1-(ІЗ--«Диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕОСІ, 200 г, 1,04 моль) та М,М- діізопропілетиламін (215 г, 1,66 моль) додавали до розчину С37 (з попередньої стадії) в М,М- диметилформаміді (2 л), та реакційну суміш перемішували при 14 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в етилацетаті (1,5 л), промивали послідовно 1 М водним розчином гідрохлоридної кислоти, насиченим водним розчином натрію бікарбонату, та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: Звід 0 95 до 100 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 18 г, 62,4 ммоль, 13 95 за чотири стадії. РХ-МС т/27 288,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,30-7,41 (м, 5Н), 5,16 (АВ квартет, Удв-12,4 Гц,
Дудв-7,6 Гц, 2Н), 4,23-4,36 (ш м, 1Н), 3,97 (д, У-18,2 Гц, 1Н), 3,69-3,84 (ш м, 1Н), 3,36-3,60 (ш м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 1,21-1,33 (ш м, ЗН), 1,00-1,10 (м, 1Н), 0,69-0,80 (м, 2Н), 0,48-0,61 (ш м, 1Н).
Стадія 6. Виділення бензил (З3К)-4-циклопропіл-З3-метил-5-оксопіперазин-1-карбоксилату (С39) та бензил (35)-4-циклопропіл-З3-метил-5-оксопіперазин-1-карбоксилату (С40).
Сполуку С38 (2,60 г, 9,02 ммоль) розділяли на його компоненти-енантіомери, застосовуючи надкритичну флюїдну хроматографію (Колонка: Рпепотепех Гих СеїйЙшіозе-4; Елюєнт: 3:1 діоксид карбону / метанолу). Першого елюювання енантіомер, отриманий у вигляді твердої речовини, який демонстрував негативне (-) обертання, назначали як С39. Вихід: 1,0 г, 3,5 ммоль, 39 956. Другого елюювання енантіомер, отримували у вигляді смоли з позитивним (ж) обертанням, назначали як С40. Вихід: 1,0 г, 3,5 ммоль, 39 95. Абсолютну конфігурацію даних двох сполук визначали, як показано на основі визначення структури за рентгено-структурним аналізом кристалу продукту, отриманого з С39; дивіться дані рентгено-структурного аналізу для приклада 10 нижче. С39: РХ-МС т/ 289,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,30-7,41 (м, 5Н), 5,16 (АВ квартет, Удв-12,5 Гц, Дмав-7,0 Гц, 2Н), 4,29 (ш д, уУ-18,0 Гу, 1Н), 3,96 (д, 9У-18,0 Гц, 1Н),
З3,70-3,84 (ш м, 1Н), 3,37-3,59 (ш м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 1,21-1,33 (ш м, ЗН), 1,00-1,10 (м, 1Н), 60 0,69-0,80 (м, 2Н), 0,48-0,61 (ш м, 1Н). С40: РХ-МС т/ 289,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б
7,30-7,41 (м, 5Н), 5,16 (АВ квартет, Улдв-12,4 Гц, Дмав-7,0 Гц, 2Н), 4,29 (ш д, 9-18 Гц, 1Н), 3,96 (д,
У-18,2 Гц, 1Н), 3,70-3,84 (ш м, 1Н), 3,47-3,59 (ш м, 1Н), 3,42 (ш д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 1,22-1,32 (ш м, ЗН), 1,00-1,10 (м, 1Н), 0,69-0,79 (м, 2Н), 0,49-0,60 (ш м, 1Н).
Стадія 7. Синтез (6К)-1-циклопропіл-б-метилпіперазин-2-ону (С41)
Паладій на вугіллі (10 95, вологість, 40 мг) додавали до розчину С39 (200 мг, 0,694 ммоль) в етанолі (12 мл), та реакційну суміш гідрогенізували в шейкері Парра при тиску водню 50 фунтів на кв. дюйм протягом 18 годин, потім фільтрували через діамантову землю. Фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді олії. Вихід: 103 мг, 0,668 ммоль, 96 95.
РХ-МС т/; 155,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 3,47 (АВ квартет, Улдв-17,3 Гц, Дмав-11,6 Гц, 2Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 3,13 (дд, У-13,2, 4,6 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 9У-13,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 1,31 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,02-1,11 (м, 1Н), 0,66-0,76 (м, 2Н), 0,53-0,62 (м, 1Н).
Стадія 8. Синтез (3-бромпіридин-2-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (С42).
Дану сполуку синтезували, використовуючи спосіб Р. С. бго5 та Р. ЕІааспрошпі, Спет.
Соттип. 2008, 4813-4815. (ТГриметилсиліл)метил|літію (1,0 М розчин в пентані, 12,7 мл, 12,7 ммоль) додавали по краплям до охолодженого до 0 "С розчину 2-(диметиламіно)етанолу (423 мкл, 4,22 ммоль) в толуолі (14 мл), та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Потім охолоджували до -30 "С та обробляли розчином 2,3-дибромпіридином (1,0 г, 4,2 ммоль) в толуолі (6 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин при -30 "С, по краплям додавали розчин 4-хлорбензальдегіду (99 95, 899 мг, 6,33 ммоль) в толуолі (5 мл), та перемішування продовжували протягом 30 хвилин при -30 "С. В доній точці, реакцію гасили шляхом додавання насиченого водного розчину натрію бікарбонату (25 мл), та суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Її екстрагували три рази етилацетатом, та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від
О 95 до 40 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 949 мг, 3,18 ммоль, 76 95. РХ-МС пт/: 298,0, 300,0, 302,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) б 8,60 (дд, 94,7, 1,3 ГЦ, 1Н), 7,88 (дд, 9У-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 4Н), 7,20 (дд, 9-8,0, 4,7 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,27 (ш с, 1Н).
Стадія 9. Синтез (3-бромпіридин-2-іл)(4-хлорфеніл)метанону (С43).
Зо Сполуку С42 перетворювали в продукт відповідно до загальної процедури синтезу СЗЗ в прикладі 9, за виключенням того, що не здійснювали ніякої хроматографічної очистки. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 257 мг, 0,867 ммоль, 98 95. РХ-МС тп/2 295,9, 297,9, 300,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,63 (дд, 9У-4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 3-82, 1,3 Гц, 1Н), 7,80 (ш д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,46 (ш д, 9-86 Гц, 2Н), 7,35 (дд, У-8,2, 4,7 Гц, 1Н).
Стадія 10. Синтез (7кЮ)-10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл- 7-метил-7,8- дигідропіридо(2",374,5|піроло|1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-ону (10).
Сполуку С43 піддавали взаємодії з С41 відповідно до загальної процедури синтезу 9 в прикладі 9. В даному випадку, після силікагелевої хроматографії, отриману в результаті жовту склоподібну тверду речовину (155 мг) обробляли діетиловим етером (1 мл) та концентрували в вакуумі; залишок змішували з діетиловим етером (1 мл) та пентаном (1 мл), та обробляли порціями додатковим пентаном до тих пір, доки тверда речовина не переставала осаджуватись з розчину. Розчинники видаляли в вакуумі, та речовину, яка залишилась, промивали в етилацетаті. Концентрування при зниженому тиску давало світло-жовту тверду речовину (135 мг). Її змішували з пентаном (1,5 мл), піддавали дії ультразвуку протягом З хвилин, потім давали постояти протягом 30 хвилин. Після видалення пентану за допомогою піпетки, залишок сушили в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 115 мг, 0,327 ммоль, 57 95. РХ-МС пт/ 352,2, 354,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,62 (дд, 9-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (ш д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,67 (дд, У-8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,44 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 9У-8,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,28 (дд, половина АВХ картини, 9У-12,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,22 (дд, половина АВХ картини, 9У-12,1, 1,7 Гу, 1Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 2,80-2,86 (м, 1Н), 1,39 (д, 9-66 Гц, ЗН), 1,09-1,17 (м, 1Н), 0,87-0,94 (м, 1Н), 0,78-0,86 (м, 1Н), 0,57-0,64 (м, 1Н).
Частину сполуки 10 перекристалізовували з трет-бутилметилового етеру та гексанів. Один з отриманих в результаті кристалів піддавали рентгено-структурному аналізу, який встановив абсолютну стереохімію, як показано. Кристалографічні дані представлені нижче. рентгено-структурний аналіз монокристала продукта 10
Збір даних здійснювали на дифрактометрі Вгикег АРЕХ при кімнатній температурі. Збір даних складався з омега та фі сканів. Збір даних був досить тривалим, з кристалу незначної та слабкої дифракції. Кристал, як було виявлено, був здвоєним не мероєдрично, та був уточнений як такий, відокремлюючи ділянки під час інтеграції.
Структуру вирішували, застосовуючи безпосередні способи, використовуючи набір програмного забезпечення 5НЕЇХ в просторовій групі РІ. Структуру потім уточнювали, застосовуючи повноматричний метод найменших квадратів. Всі атоми не гідрогени знаходили та уточнювали, використовуючи анізотропні параметри заміщення. Накладання чотирьох молекул в асиметричній одиниці показує, що вони є майже ідентичними. Файли Сеї!Ї пом, ріайп та їйате припускають, що асиметрична одиниця є коректно визначеною, за чотирма незалежними молекулами.
Всі атоми гідрогену розташовувались в розрахованих положеннях та були обумовленими їх атомами носіями. Кінцеве уточнення включало параметри ізотопного заміщення для всіх атомів гідрогену.
Абсолютна конфігурація грунтується не перевірці параметра Флека. В даному випадку, параметр Флека - 0,0729 з еза 0,0197, в межах діапазону для абсолютної конфігурації.
Кінцевий К-індекс становий 4,8 95. Кінцева різниця Фурьє розкривалась без втрати або невідповідності електронної густини.
Прийнятний кристал, збір даних та уточнення наведені в таблиці 1. Координати атомів, довжини зв'язків, кути зв'язків, торсійні кути та параметри заміщення наведені в таблицях 2 - 5.
Програмне та посилання
ЗНЕЇГХТІ,.,, Мегзіоп 5,1, ВгиКег АХ5, 1997.
РІ АТОМ, А. Г.. 5рек, у. Аррі. Стгуві. 2003, 36, 7-13.
МЕВСИНВУ, 0. Р. Мастає, Р. В. Едіпдюп, Р. МеСабе, Е. Ріасоск, с. Р. ЗнівїЇд», В. Тауїог, М.
Тоулег та у). мап де 5ігеек, 9. Аррі. Стуві. 2006, 39, 453-457.
А. М. Ноот ев! аї., 9. Аррі. Стузі. 2008, 41, 96-103.
Н. р. НіаскК, Асіа Стузі. 1983, АЗ9, 867-881.
Таблиця 1
Кристалічні дані та уточнення структури для 10
Емпіричнаформула 71171111 СоНівСіМО З: ЇЇ 77777771 оМасазаформулою. /-/-:/ 77771171 35182 Її (Температура. г9ваК Її
Довжинахвилі 77777711 Т5МТВА Її (Кристалчнасистема.ї 77777770 | трикливна.7//////Г/ | 7777777777ССССсС2С
Просторовагрупла.ї//-/-/:/77777711Ї111111111111СР С Її
Розміри елементарної комірки
Оббєм 77777771 лиБееБИЛА Її міІ"ИИИШХКИТИЬИТЬТХКХКККТНИІНШЗзнннн нин (Густина(розрахована)ї 1111111 132вмимб///// | 77777771 (Коефіцієнтпоглинанняд/ 11111111 2б17мми Її що 111111111111111786 Її
Розміркристала 77777711 боб5хбовхббо5ммо | 71
Діапазонтетадлязборуданихї | Від2б!до54,36.
ГЕС ЗНИНННННННЯ Пан завіси НИ
Ос-І«-17
ЗібранівідбиттядГ /-/-:77777111111111Ї111111111114247С
Незалежнівідбиття.д | 4247|В(іп)-000001. | Су (Завершенністьщодотета 5 54,367.НИ)././| |. ./рюмюЮюИюИьйШьовВяЇ1сс21 (Корекціяпоглинлання.д 01711100 Емпірична.7////// | 777777777777ССССсС2СС (Мах. та тіп.трансмсіяї | 0 0б,9059таб06306 | :(И г зивуснне ши 1 00 квадрати на Е?
Дані/обмеження/параметриї | //// 4247/3/905.:КЄ (СтупіньузгодженностінаЄ? | 7777171717171711101108811 ЇЇ
Кінцеві К індекси (І»2 сігма ()) о вІі-0,0484,мВ2-01173
Кіндекси(всідан) 7701 ВІ-00590,мва-бй2 |777Ис2
Абсолютний структурнийпараметр.ї | 0042) пшшнння | шееаюж заглибленням
Таблиця 2
Координати атомів (х 107) та еквівалентні параметри ізотропного заміщення (Агх103) для 10
Ц(екв.) визначають як одну третю сліду ортогоналізованого Ії тензора
Сх 1 у1711111171211111111|1 екв) шини ВВ ВВ ВНІ
Таблиця 2
Координати атомів (х 107) та еквівалентні параметри ізотропного заміщення (Агх103) для 10
Ц(екв.) визначають як одну третю сліду ортогоналізованого Ії тензора 2 11х1 11111 у171 11111121 | ще)
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Таблиця З
Довжини (А та кути ("| зв'язків для 10
Трансформації симетрії використовували для генерування еквівалентних атомів.
Таблиця 4
Параметри анізотропного заміщення (А2:103) для 10.
Експонента фактора анізотропного заміщення приймає форму: -2пгагуптляко вовка я 01171111 022 1033. | 023 | 013 | 2
Таблиця 4
Параметри анізотропного заміщення (А2:103) для 10.
Експонента фактора анізотропного заміщення приймає форму: -2п ато а впкар и) 01171111 022 | 033. | 023 | 013 | 2 без) | 966) | 4605) | 6865) | 24) | 144) | -504)
Таблиця 4
Параметри анізотропного заміщення (А2:103) для 10.
Експонента фактора анізотропного заміщення приймає форму: -2п ато а впкар и) 01171111 022 | 1033. | 023 | 013 | 2 6079) | 996) | 7206) | 62) | 935) | 294) | 2605)
Таблиця 5
Координати гідрогену (х 107) та параметри анізотропного заміщення (А2"103) для 10 1111111х1Їуї1111121 11 ще) 71111111 НОБА) 777777 | 1944 | 7764-1330 | 80 гФж 77111111 Н05В) 7777777 | 3392 | 8500-1136 | 80 гФж 7711111 Нав) 77777717 3917 | 13055 | -86 2 | 166 77111111 НОВЕ) 77777717 270 | лото 177-669 | 1151 77111111 Нв) 77777771 | 44320 | 99207177 4228 | 9 г Ф 111111 но5г) 7777777 | 4383 | 8824 | 2724 | 8 г Ф
Таблиця 5
Координати гідрогену (х 107) та параметри анізотропного заміщення (А2"103) для 10 н"шн»ЯІВНВТНТНТНХНИИЙЬТНТЬЖЙИЙХТИСЬИНТЙИТЬСТЯВО ВОСЕНИ ПО ГСТУ 77111111 НОбА) 77777 | 8994 | 7234 | 9977 | 96 7777777. НОобВ) 77777 | 9309 | 6794 | 10751 | 96 77777... нс) 77777771 179645 | 8114 | 10877 | 96 711111 НнФфяу 77777771 173946 | 6915 | 7150 | 68 гФ 7711111 НнФ) 77777777 171690 | 9962 5148. | 86 Ф 77111111 НнФфаяу 77777 | гло | 6318 772914 | 66 Ф ( 1111111 НнФфев) 7777777 | 7226, | 9661/4742 | 86 ДФ 77771111 нов) 77777771 175976. | 3з283 | 2024 | 86 ДФ Ж 111111 нФфеє 7777777 | 79207. | 4445 | 396 | 88 г Ф
Таблиця 5
Координати гідрогену (х 107) та параметри анізотропного заміщення (А2"103) для 10 1111111х1Їуї111112и1 111 ще)
Н(072 8860 5663 1822
Приклад 11 (75)-10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7-метил-7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло|(1,2-а|піразин- 9(6Н)-он (11) (Фі
СІ гро ж- о 6) Вг 9 0-4 йо - саз м о
Х-й М-3 ---; НМ мМ-3 "Родос, | вх (в) РДКОН - с)» - їй (5 ен» ВІМАР кінь й сао сад сво 11 -
Стадія 1. Синтез (65)-1-циклопропіл-б-метилпіперазин-2-ону (С44). 1-Метилциклогекса-1,4-дієн (1 мл) додавали до розчину С40 (255 мг, 0,884 ммоль) в етанолі (4 мл), та суміш нагрівали до 50 "С. Паладію гідроксид на вугіллі (25 мг, 0,18 ммоль) додавали однією порцією, та нагрівання продовжували при 70 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували через діамантову землю, та відфільтрований корж промивали три рази етанолом; об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді олії. Вихід: 150 мг, вважається кількісним. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,46-3,57 (м, ЗН), 3,19 (дд, 9У-13,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,81 (дд, 9У-13,1, 5,9 Гц, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 1,33 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 1,03-1,12 (м, 1Н), 0,67-0,79 (м, 2Н), 0,55-0,64 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез (75)-10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл- 7-метил-7,8- дигідропіридо(2",374,5|піроло|1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-ону (11).
Сполуку С44 піддавали взаємодії з С43 відповідно до загальної процедури синтезу 9 в прикладі 9; продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 123 мг, 0,350 ммоль, 39 95. РХ-МС т/: 352,2. 354,1 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,63 (дд, 9-46, 1,4 Гц, 1Н), 7,18 (ш д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,70 (дд, У-8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,44 (ш д, У-8,7 Гц, 2Н), 7,32 (дд, У-8,4, 4,6
Гц, 1Н), 4,29 (дд, половина АВХ картини, 9-12,1, 4,0 Гу, 1Н), 4,23 (дд, половина АВХ картини,
У-12,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 2,80-2,86 (м, 1Н), 1,39 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,09-1,18 (м, 1Н), 0,78-0,94 (м, 2Н), 0,57-0,65 (м, 1Н).
Приклад 12 10-(4-Хлорфеніл)-2-циклопропіл-3,4-дигідропіразино|1,2-а|індол-1(2Н)-он (12) ------ ----
М ОО юсо» ? 0-0 юсО» у о-у
Вг 845 МН с46 сі о «Т
СІ ) Сасі,
ГУ но. в, Вг МОВе
В (Ф) (0) є) он ЗХ (в) З
СО плен ня
СвьСОо М
М 23 Ку лм РО(РСУузі»СЬ 12 с48 С47
Стадія 1. Синтез етил 1-(2-брометил)-1Н-індол-2-карбоксилату (С45).
Етил 1Н-індол-2-карбоксилат (4,12 г, 21,8 ммоль), 1,2-диброметан (4,51 г, 24,0 ммоль) та карбонат калію (4,51 г, 32,6 ммоль) об'єднували з М,М-диметилформамідом (100 мл) та нагрівали при 100 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити М,М-диметилформамід, та залишок розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі; силікагелева хроматографія (Градієнт: від 5 90 до 9 9о етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 544 мг, 1,84 ммоль, 8 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,69 (ш д, 9-8 Гц, 1Н), 7,46 (ш д, половина АВ квартету, У-8,3 Гц, 1Н), 7,34- 7,42 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 4,93 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,40 (кв, 9У-7 Гц, 2Н), 3,70 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,43 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 1-(2-(циклопропіламіно)етил|-1 Н-індол-2-карбоксилату (С46)
До суспензії С45 (544 мг, 1,84 ммоль) та карбонату калію (381 мг, 2,76 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали циклопропіламін (4,2 г, 73,6 ммоль), та реакційну ємність герметично закупорювали та нагрівали при 60 "С протягом 18 годин, потім при 80 "С протягом 4 годин.
Після того, як розчинник видаляли в вакуумі, залишок розбавляли водою (5 мл) та екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 250 мг, 0,92 ммоль, 50 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,68 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,16 (дд, 9У-7,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,70 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 4,38 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,11 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 1,42 (т, 927,2 Гц, ЗН), 0,40-0,47 (м, 2Н), 0,29-0,35 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез 2-циклопропіл-3,4-дигідропіразиної|1,2-а|індол-1(2Н)-ону (С47).
До розчину С46 (100 мг, 0,37 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали кальцію хлорид (41 мг, 0,37 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 днів. Суміш об'єднували з ідентичною реакційною сумішшю, отриманою зі 100 мг С46 та концентрували в вакуумі, отримуючи залишок, який потім розбавляли водою та екстрагували дихлорметаном (3х10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 160 мг, 0,707 ммоль, 96 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 7,66 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,10
Зо (дд, У-7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,26-4,30 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 2Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 0,78- 0,84 (м, 2Н), 0,70-0,76 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез 10-бром-2-циклопропіл-3,4-дигідропіразино|1,2-а|індол-1(2Н)-ону (С48).
До охолодженого до -50 "С розчину С47 (200 мг, 0,88 ммоль) в дихлорметані (20 мл) додавали М-бромсукцинімід (180 мг, 1,01 ммоль). Через 5 хвилин, суміш промивали водою (10 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 200 мг, 0,655 ммоль, 74 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,70 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н, припускається; частково закривається піком розчинника), 4,22-4,27 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 2,81-2,87 (м, 1Н), 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,76-0,82 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 10-(4-хлорфеніл)-2-циклопропіл-3,4-дигідропіразино|1,2-а|індол-1(2Н)-ону (12).
Суміш з С48 (100 мг, 0,33 ммоль), (4-хлорфеніл)боронової кислоти (52 мг, 0,33 ммоль), та цезію карбонату (210 мг, 0,644 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) та воді (0,5 мл) дегазували азотом протягом 2 хвилин. Дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладіюці!) (36 мг, 49 мкмоль) додавали однією порцією, та реакційну ємність герметично закупорювали та нагрівали при 90 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували досуха та залишок чистили, застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію; далі очистку здійснювали, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: Рпепотепех Септіпі С18, 5 мкм; Рухома фаза А: аміак у воді, рн 10; Рухома фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 50 9о до 70 95 В), отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 13,5 мг, 40,1 мкмоль, 12 95. РХ-МС т/: 336,9 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 7,65 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,59 (ш д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,42 (ш д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,18 (дд, 9У-7,3, 7,3 Гц, 1Н), 4,26-4,32 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 0,90- 0,97 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н).
Приклад 13 8-Циклопропіл-10-(4-метилфеніл)піридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(8Н)-он (13)
у
Вг он
М (о, М
С - 5 --5 5 ЩГ (ГУ
М (Ф) Вис 0 еВи М о я дин І сі / вВисСІ Ви х с49
Фін! / жен маон;
М о пон М є) о (в; ОТ вини ши
М.О. р р
ЩИТ М он М о
Ор о? МЕ С51 Х с50 Х
Ан,
Н Н і її» Св Я У Гл
Що нях х и; Щ « с І м Уржн маю, м уні р-тВОоМ бук
С ГО о девтях КОС вся М НК ее ві М. - Мої юкуляр Є мі к- - ге і ше нЕФитВ вро! й : пе бсва сез он 13
Стадія 1. Синтез етил 3-(4-метилфеніл)-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату (С49).
Толуол (10 мл) дегазували застосовуючи евакуацію вакуумом з наступним заповненням азотом. Наступні додавання С1 (138 мг, 0,513 ммоль) та (4-метилфеніл)/бороновою кислотою (140 мг, 1,03 ммоль) відбувалися кожне з наступною такою самою процедурою дегазування.
Вводили водний розчин цезію флуориду (1,0 М, 2,56 мл, 2,56 ммоль), з наступним додаванням розчину бісІди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін|дихлорпаладію (ІІ) (45,3 мг, 64 мкмоль) в 1,2-дихлоретані, та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом З годин. Після видалення розчинника в вакуумі, очистка з використанням силікагелевої хроматографії (Елюєнт: 30 Фо етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 137 мг, 0,489 ммоль, 95 95. РХ-МС тп/2 281,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,81 (ш с, 1Н), 8,60 (ш д, 9-44
Гц, 1Н), 7,68 (ш д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,59 (ш д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,21 (шд, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,33 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,25 (т, У-71 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 3-(4-метилфеніл)-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоксилату (С50).
Порошкоподібний безводний калію гідроксид (109 мг, 1,94 ммоль) обробляли диметилсульфоксидом (1,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин.
Отримане додавали до розчину С49 (136 мг, 0,485 ммоль) в диметилсульфоксиді (1,0 мл), та додатковий диметилсульфоксид (0,5 мл) використовували для здійснення повного переносу.
Потім додавали 3-бромпроп-1-ен (82 мкл, 0,97 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, після чого її обережно нейтралізували шляхом додавання 1 М водного розчину гідрохлоридної кислоти. Отриману в результаті суміш розподіляли між водою та етилацетатом; органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 155 мг, 0,484 ммоль, 100 95. РХ-МС т/: 321,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 8,58 (ш д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,71 (ш д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,44 (ш д, У-7,9 Гц, 2Н), 7,22-7,27 (м, ЗН), 5,96-6,07 (м, 1Н), 5,14- 5,19 (м, ЗН), 5,01 (д, 9У-16,6 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,11 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез 3-(4-метилфеніл)-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2-карбонової
Зо кислоти (С51).
Суміш з С50 (155 мг, 0,484 ммоль), циклопропіламіну (98 95, 0,346 мл, 4,83 ммоль) та кальцію хлориду (53,7 мг, 0,484 ммоль) в метанолі (5 мл) нагрівали при 50 "С протягом 18 годин, потім при 65 "С протягом 5 годин в ємності під тиском. За РХ-МС, основний компонент не був очікуваним амідом, а метиловим естером вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі (5 мл) та воді (б мл), обробляли водним розчином гідроксиду натрію (12 М, 80 мкл, 0,96 ммоль), та нагрівали до 70 "С протягом 7 годин. Реакційну суміш концентрували досуха, потім суспендували в суміші з етанолу, тетрагідрофурану та води (1:1:1, 6 мл). додавали гідроксид літію (58 мг, 2,4 ммоль), та реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після видалення летких речовин при зниженому тиску, водний залишок нейтралізували 6 М водним розчином гідрохлоридної кислоти; отримане екстрагували двічі сумішшю 3:1 з хлороформу та 2-пропанолу, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді твердої речовини. Вихід: 105 мг, 0,359 ммоль, 74 95. РХ-МС т/:2 293,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб), характеристичні піки: б 8,32 (дд, 94,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 9У-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,52 (ш д, 9-81
Гу, 2Н), 7,32 (дд, У-8,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,16 (ш д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 5,97-6,08 (м, 1Н), 2,32 (ш с, ЗН).
Стадія 4. Синтез М-циклопропіл-3-(4-метилфеніл)-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин- 2-карбоксаміду (С52).
Триетиламін (0,249 мл, 1,80 ммоль) та циклопропіламін (0,124 мл, 1,80 ммоль) додавали до суспензії С51 (105 мг, 0,359 ммоль) в етилацетаті (4 мл), яку потім обробляли 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксидом (ТЗР, -50 95 розчин в етилацетаті, 0,7 мл, 1 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, після чого її гасили шляхом додавання насиченого водного розчину натрію бікарбонату та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували через Ж» дюйма шар силікагеля, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Елюєнт: 40 96 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 53 мг, 0,16 ммоль, 45 95. РХ-МС т/: 332,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,55 (ш д, У-4,3 Гц, 1Н), 7,71 (ш д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,48 (ш д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,30 (ш д, У-7,8 Гц, 2Н), 1,22 (дд, 9У-8,4, 4,5 Гц, 1Н), 5,99-6,10 (м, 1Н), 5,86 (ш с, 1Н), 5,14-5,19 (м, ЗН), 5,04 (д, У-16,4 Гу,
Зо 1Н), 2,69-2,77 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 0,69-0,76 (м, 2Н), 0,26-0,32 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 8-циклопропіл-7-гідрокси-10-(4-метилфеніл)-7,8- дигідропіридо(2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-ону (С53).
Осмію тетраоксид (2,5 масовий відсоток розчину в трет-бутанолі, 0,8 мл, 60 мкмоль) додавали до розчину С52 (53 мг, 0,16 ммоль) в ацетоні (5 мл) та воді (5 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Додавали натрію перйодат (110 мг, 0,51 ммоль), та перемішування продовжували протягом 2 годин, після чого додавали водний розчин тіосульфату натрію. Суміш розподіляли між дихлорметаном та водою; водний шар екстрагували дихлорметаном, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Залишок пропускали через шар силікагеля, елюювали дихлорметаном та етилацетатом, та елюєнт концентрували при зниженому тиску, отримуючи продукт у вигляді світло-персикової твердої речовини, яку переносили далі без додаткової очистки. Вихід: 22 мг, 66 мкмоль, 41 95. РХ-МС т/: 334,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб), характеристичні піки: б 8,42 (ш д, У-4,4 Гц, 1Н), 8,03 (ш д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,54 (ш д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,41 (дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,25 (ш д, 9-8 Гц, 2Н), 5,48-5,50 (м, 1Н), 4,63 (дд, 913,1, 1,7 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 9-13, З Гу, 1Н), 2,85-2,91 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН).
Стадія 6. Синтез 8-циклопропіл-10-(4-метилфеніл)піридо/2",3":4,5|піроло|/1,2-а|піразин-9(8Н)- ону (13).
До розчину С53 (22 мг, 66 мкмоль) в дихлорметані (2 мл) додавали порошкоподібні молекулярні сита з наступним додаванням моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (13,1 мг, 69,0 мкмоль), та реакційній суміші давали перемішуватись протягом 1 години. Потім фільтрували через діамантову землю, промивали додатковим дихлорметаном, та об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі. Очистку здійснювали з використанням силікагелевої хроматографії (Елюєнти: етилацетат, потім сумішшю 1:1 етилацетат / метанол). Дану речовину розподіляли між дихлорметаном та насиченим водним розчином натрію бікарбонату; концентрування органічного шару при зниженому тиску давало продукт у вигляді флуоресцентної жовтої твердої речовини. Вихід: 16 мг, 51 мкмоль, 77 906. РХ-МС пт/: 316,3
ІМАНЕГ. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ»з) 5 8,74 (дд, У-4,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,72 (ш д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 98,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,30 (ш д, У-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,17-3,24 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,05-1,11 (м, 2Н), 0,85-0,91 (м, 2Н). (510)
Приклад 14 4-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро|1,3|гіазоло|4",5":4,5|піроло|1,2-а|піразин-9-іл)-3- метилбензонітрил (14) о (е) в)
Ма ди Мз ол» ЛА Х о ге ТИ м. се М о маогє:ї г Ї Нн Н ХХ
З с54 С55 (о) но. х
УВІ зручно.
РАзР (є)
М М в)
Сб же» СрУЄ се дру
ЗМ 5 ТМ (в) «
МОА-31 0 меон с У Кюсоз3 0 З'М о с58 С57 НМ с56 що в) соча см см ь вв
НО. в
Вг он
М (в) СЕ соб -- й 5 мед в
З М М ї-ВисСІ 0 2-Ви ау, -33 х -й У б Шк / (3 М М 1 й ват М У у 5 с59 їВисСІ еВи 14
Стадія 1. Синтез етил 2-азидо-3-(1,3-тіазол-4-іл)упроп-2-еноату (С54).
До охолодженого до 0 "С розчину натрію етоксиду (отриманого з металічного натрію (7,36 г, 320 ммоль) та етанолу (120 мл)| повільно додавали розчин 1,3-тіазол-4-карбальдегіду (9,13 г, 80,7 ммоль) та етилазидоацетату (20,64 г, 159,8 ммоль) в етанолі (120 мл) протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 додаткової години при 10 "С, охолоджували до -40 "С, та обробляли розчином амонію хлориду (8,4 г, 160 ммоль) у воді (100 мл). Отриману в результаті суміш виливали в крижану охолоджену воду, та осад збирали шляхом фільтрації, отримуючи продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 3,94 г, 17,6 ммоль, 22 95. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,81 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,24 (ш д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,27 (ш с, 1Н), 4,38 (кв, у7,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 4Н-піролоїЇ3,2-411И1,3|гіазол-5-карбоксилату (С55).
Розчин С54 (2,0 г, 8,9 ммоль) в ксилолі (200 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин, потім концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 10 95 до 30 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 0,83 г, 4,2 ммоль, 47 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,40 (ш с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,40 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез етил 4-(2-брометил)-4Н-піроло|3,2-4|11,З)гіазол-5-карбоксилату (С56).
Сполуку С55 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С12 в прикладі 3, за виключенням того, що 2-брометанол використовували замість трет-бутил (2К)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату. Хроматографію в даному випадку здійснювали, використовуючи градієнт від 5 95 до 16 956 етилацетату в петролейному етері. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,0 г, 23 ммоль, 92 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,84 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,35 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,80 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,41 (т,
У-71 Гц, ЗН).
Зо Стадія 4. Синтез етил 4-(2-(циклопропіламіно)етил|-4Н-піроло|3,2-4(1,3|гіазол-5- карбоксилату (С57).
Сполуку С56 перетворювали в продукт відповідно до способа, описаного для синтезу С46 в прикладі 12. Очистку здійснювали з використанням силікагелевої хроматографії (Градієнт: від 10 95 до 50 95 етилацетату в петролейному етері), отримуючи продукт у вигляді безбарвної олії.
Вихід: 6,34 г, 22,7 ммоль, 99 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,52 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,59 (т,
3-6,3 Гц, 2Н), 4,34 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 1,39 (т, 9-71 Гу,
ЗН), 0,39-0,45 (м, 2Н), 0,25-0,30 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 7-циклопропіл-б, 7-дигідро|1,3)гіазоло|4",574,5|піроло|1,2-а|піразин-8(5Н)- ону (С58).
Карбонат калію (3,13 г, 22,6 ммоль) додавали до розчину С57 (6,34 г, 22,7 ммоль) в метанолі (200 мл), та реакційну суміш перемішували при 35 "С протягом 18 годин. Після того, як суміш концентрували в вакуумі, залишок екстрагували дихлорметаном (3х300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 50 Фо до 80 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 3,5 г, 15 ммоль, 66 95. РХ-МС т/2 233,68 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 8,52 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 2,78-2,84 (м, 1Н), 0,92-0,99 (м, 2Н), 0,72-0,78 (м, 2Н).
Стадія 6. Синтез 9-бром-7-циклопропіл-б,7-дигідро|1,З)гіазоло|4",57:4,51- піроло(1,2-а|піразин- 8(5Н)-ону (С59).
М-Бромсукцинімід (420 мг, 2,36 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С58 (500 мг, 2,14 ммоль) в дихлорметані (21 мл). Через 20 хвилин при 0 "С, реакційну суміш обробляли водою, та шари розділяли. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді світлої жовтувато-коричневої твердої речовини. Вихід: 670 мг, 2,1 ммоль, 98 95. РХ-МС т/2 312,0, 314,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІ») б 8,57 (с, 1Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 2Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 0,93-0,99 (м, 2Н), 0,73-0,79 (м, 2Н).
Стадія 7. Синтез 4-(7-циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро/1,З|гіазоло|4",57:4,5|піроло|1,2- а|піразин-9-іл)-3-метилбензонітрилу (14).
Сполуку С59 піддавали взаємодії з (4-ціано-2-метилфеніл/бороновою кислотою, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С49 в прикладі 13, за виключенням того, що реакції давали проходити протягом 48 годин. В даному випадку, силікагелеву хроматографію здійснювали, застосовуючи етилацетат як елюєнт; речовину, виділену після хроматографії суспендували в діетиловому етері протягом 30 хвилин та потім збирали шляхом фільтрації, отримуючи продукт у вигляді твердої речовини. Вихід: 3,0 мг, 8,6 мкмоль, 11 95. РХ-МС т/27 349,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,54 (с, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 4,25- 4,29 (м, 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 2,31 (ш с, ЗН), 0,88-0,95 (м, 2Н), 0,68-0,74 (м, 2Н).
Приклад 15 10-(4-Хлор-2-флуор-5-метоксифеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он (15) -о. ви сі
РОСЬ с АК; мав С
М. сі ни ВІМАР Ез і; ще у Фіди
Ж Сом сесо ві о 4 о ак уз Ин; тк " НОЇ сво 5. сві ММ
У У сі пове сі
Е х Н т
РФ(РРИз)»СІІ Си о м оо --22- | Х і вх й ак в) їй МО - вок вони 15 с62
Стадія 1. Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-1-циклопропілпіперазин-2-ону (С60) 1,1-Бінафталін-2,2'-діїлбісідифенілфосфан) (ВІМАР, 2,5 г, 4,0 ммоль) та паладію(Ії) ацетат (1,0 г, 4,5 ммоль) додавали до суміші з 1-циклопропілпіперазин-2-ону гідрохлориду (12,6 г, 71,3 ммоль), 2-хлор-З-йодпіридину (20,5 г, 85,6 ммоль) та цезію карбонату (139 г, 427 ммоль) в толуолі (500 мл). Після того, як дегазували декілька разів азотом, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин та потім при 120 "С протягом 18 годин. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали етилацетатом (2х200 мл); об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 50 95 до 100 95 етилацетату в петролейному етері), отримуючи продукт у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 7,3 г, 29,0 ммоль, 41 95. РХ-МС т/: 251,9 МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,07 (д, 9-46 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,38 (дд, У-8,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,46-3,52 (м, 2Н), 3,37-3,42 (м, 2Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 0,82-0,89 (м, 2Н), 0,73-0,80 (м, 2Н).
Стадія (2. Синтез дієтил и (|1-(2-хлорпіридин-3-іл)-4-диклопропіл-З-оксопіперазин-2- іл|фосфонату (С61). н-Бутиллітій (2,5 М в гексанах, 8,4 мл, 21 ммоль) додавали до охолодженого до -78 "С розчину діїзопропіламіну (2,94 мл, 21,0 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл). Після того, як дану суміш перемішували протягом 10 хвилин, розчин Сб0 (2,52 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали по краплям, та перемішування продовжували при -78 "С протягом додаткових 10 хвилин. Потім додавали діетилхлорфосфіт (3,16 мл, 22,0 ммоль), та реакційну суміш витримували при -78 "С протягом 30 хвилин, після чого нагрівали до кімнатної температури, обробляли водним розчином лимонної кислоти (10 95 розчин, 20 мл) та охолоджували до 0 "с. додавали гідрогену пероксид (30 95 у воді, 3,4 мл, 30 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Потім натрію сульфіт (3,78 г, 30 ммоль) додавали до охолодженої реакційної суміші, та перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували двічі етилацетатом, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Елюєнти: етилацетат, потім 5 95 метанолу в етилацетаті) давала світло-жовту олію (3,68 г), яку визначили як суміш очікуваного продукта та його єнол-фосфату, застосовуючи РХ-МС та "Н ЯМР аналіз. РХ-МС п/2 388,2 та 524,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б (8,13 (ш дд, 9У-4,6, 1,6 Гц) та 8,06 (дд, 9У-4,6, 1,7 Гу), загальний 1НІ, (7,49 (дд, У-7,9, 1,8 Гц) та 7,39 (ш дд, 9У-7,9, 1,6 Гу), загальний
ІНІ, 17,21 (ш дд, 9У-7,9, 4,6 Гц) та 7,15 (дд, 9У-7,9, 4,6 Гц), загальний 1НІ. Дану речовину об'єднували з продуктами з декількох аналогічних реакцій, використовуючи Сб60 (загальний Сб60: 7,81 г, 31,0 ммоль), для гідролізу єнол-фосфату: об'єднані продукти нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником в етанолі протягом 16 годин, потім концентрували в вакуумі та
Зо чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 10 9о метанолу в етилацетаті). Виділена речовина (11 г) ще містила єнол-фосфат, тому її розчиняли в етанолі (30 мл) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 4 годин. Після видалення розчинника при зниженому тиску, залишок кристалізували із суміші гептан / етилацетат, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,0 г, 18 ммоль, 58 95.
РХ-МС т/; 388,2, 390,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,13 (дд, 9-46, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 98,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9У-7,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 9У-22,8, 1,5 Гц, 1Н), 4,13-4,27 (м, ЗН), 3,98-4,08 (м, 2Н), 3,26-3,45 (м, ЗН), 2,79-2,86 (м, 1Н), 1,33 (ш т, 9-71 Гц, ЗН), 1,13 (ш т, 9-71 Гу,
ЗН), 0,82-0,95 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 1Н), 0,63-0,71 (м, 1Н).
Стадія 3. Синтез 3-(4-хлор-2-флуор-5-метоксибензиліден)-4-(2-хлорпіридин-З-іл)-1- циклопропілпіперазин-2-ону (С62).
Гідроксиду літію моногідрат (16,8 мг, 0,400 ммоль) додавали до суміші з 4-хлор-2-флуор-5- метоксибензальдегіду (20,7 мг, 0,110 ммоль) та С61 (38,8 мг, 0,100 ммоль) в тетрагідрофурані (0,5 мл) та етанолі (50 мкл). Після того, як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, її розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі, отримуючи продукт. Вихід: 34 мг, 80 мкмоль, 80 95. РХ-МС п/з: 4221, 424,1, 426,0 МАНІ».
Стадія 4. Синтез 10-(4-хлор-2-флуор-5-метоксифеніл)-8-циклопропіл- 7,8- дигідропіридо(2",374,5|піроло|1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-ону (15).
Суміш з С62 (42,2 мг, 99,9 мкмоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І) (7,0 мг, 10 мкмоль) та М,М-діїзопропілетиламіну (87 мкл, 0,50 ммоль) в М,М-диметилформаміді (0,5 мл) перемішували при 120 "С протягом 16 годин, потім концентрували в вакуумі. Очистка з використанням ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,03 96 амонію гідроксиду у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,03 95 амонію гідроксиду в ацетонітрилі (об./о6.); Градієнт: від 30 95 до 100 95 В) давала продукт. Вихід: 9,5 мг, 25 мкмоль, 25 95. РХ-МС п/з 386,2, 388,1 |МАНІ". "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 8,46 (дд, 9У-4,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,5, 1,0 Гу, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,36 (дд, У-8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-6,4 Гу, 1Н), 4,40 (ш с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,81 (ш с, 2Н), 2,81-2,87 (м, 1Н), 0,70-0,82 (м, 4Н).
Приклад 16 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагідро-2Н-піраної|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)- 60 2-флуор-5-метилбензонітрил (16)
в) 9) но в-в за СМ
ХО мет 20" - - - -к-
Ра(арросі. Й
Ве й КОАс ОВ, 7 с63 о о о ве Ве р Ан, С й: 070 ---яд х. о - -6 - у М о-
У мн кон М, сх юс щі
Ве нМ-3 с64 с65 70. мОх о х
ЖЖ ою о. . (в) в
І, фу рось ; Я --еВ252В М -- 0603 - ман о -а с68 о Н Ходи оо А свт свв
РОН)» "о в) о / Соча о / (в) і хе М Ти Вг Еш М ГІвнА я М
Х м. - - - х М. --- 38В-К м. с69 сто С71 го Го но
Ге! -0 Ф уз
Кк щу хи че ше ЧИ, о; о О осі
М -ф7ф М -щ3
Ул м с73 сС72
СвЕ х їВисі ЕВи / СМ
М р--ва-в М / ВИС 0 ЕВи х СМ Е --у 6) (е) о-В Що 7к св63 МОм-3 16
Стадія 1. Синтез 2-флуор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензонітрилу (С63). 4-Бром-2-флуор-5-метилбензонітрил перетворювали в продукт відповідно до способа, описаного для синтезу С16 в прикладі 4а. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 281 мг, 1,08 ммоль, 45 95. СМ т/2 261 (МУ). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,56 (д, У-9,3
Гц, 1ТН), 7,38 (ш д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 2,51 (ш с, ЗН), 1,36 (с, 12Н).
Стадія 2. Синтез метил 1-(2-брометил)-1Н-пірол-2-карбоксилату (С64).
Калію гідроксид (11,2 г, 200 ммоль) додавали однією порцією до розчину метил 1Н-пірол-2- карбоксилату (5,0 г, 40 ммоль) в диметилсульфоксиді (40 мл), та суміш перемішували протягом 1,25 годин, в даний момент приблизно половина калію гідроксиду розчинилася. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали 1,2-диброметан (37,5 г, 200 ммоль) за допомогою шприця протягом З - 5 хвилин. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватись протягом 18 годин. Потім її розподіляли між діетиловим етером (150 мл) та водою (100 мл); органічний шар промивали двічі напів- насиченим водним розчином натрію хлориду, промивали один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 95 до 60 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 7,05 г, 30,4 ммоль, 76 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,00 (дд, 94,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,93 (ш дд, 9У-2,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 9У-4,0, 2,6 Гц, 1Н), 4,67 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2Н).
Стадія 3. Синтез метил 1-(2-(циклопропіламіно)етил|-1 Н-пірол-2-карбоксилату (С65).
Сполуку Сб64 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С7 в прикладі 2. Продукт отримували у вигляді світло-жовтої олії. Вихід: 6,30 г, 30,2 ммоль, 99 95. РХ-
МС т/: 209,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,97 (дд, 9У-4,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,89-6,91 (м, 1Н), 6,14 (дд, 9У-4,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,45 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,07 (т, У-6,3 Гу, 2Н), 2,10-2,16 (м, 1Н), 0,42-0,47 (м, 2Н), 0,31-0,36 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез 2-циклопропіл-3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1(2Н)-ону (С66).
Сполуку С65 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С8 в прикладі 2. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 3,23 г, 18,3 ммоль, 61 95. РХ-МС т/з 177,1 (МАН. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 6,93 (дд, 9У-3,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 92,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 9У-3,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,06-4,11 (м, 2Н), 3,66-3,70 (м, 2Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 0,87-0,93 (м, 2Н), 0,68-0,73 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез 2-циклопропіл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразин-6- карбальдегіду (С67).
Фосфору оксихлорид (1,43 мл, 15,6 ммоль) додавали по краплям до охолодженої до 0"
Зо суміші з М,М-диметилформаміду (98 95, 1,23 мл, 15,5 ммоль) та 1,2-дихлоретану (15 мл). Через 20 хвилин, розчин С66 (2,49 г, 14,1 ммоль) в 1,2-дихлоретані (10 мл) додавали за допомогою шприця, та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 3,5 годин. До реакційної суміші додавали воду, рН якої потім корегували до 9 1 М водним розчином натрію гідроксиду та невеликою кількістю насиченого водного розчину натрію бікарбонату.
Водний шар екстрагували двічі дихлорметаном, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 095 до 100 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 1,18 г, 5,78 ммоль, 41 95. РХ-МС т/2 205,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,67 (с, 1Н), 6,95 (АВ квартет, половина в сильному полі є уширеною, дв-4,2 Гц, Дмдв-6,4 Гц, 2Н), 4,57-4,61 (м, 2Н), 3,69-3,73 (м, 2Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 0,91-0,97 (м, 2Н), 0,72-0,77 (м, 2Н).
Стадія 6. Синтез метил (2Е)-3-(2-циклопропіл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіроло-|1,2-а|піразин- б-іл)упроп-2-еноат (С68).
Метил (диметоксифосфорил)ацетат (9895, 1,05 мл, 7,14 ммоль) додавали по краплям протягом 3-4 хвилин до охолодженої до 0 "С суспензії гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії, 285 мг, 7,13 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл). Додавали додатковий тетрагідрофуран (10 мл), щоб полегшити перемішування, та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого додавали розчин Сб67 (1,12 г, 5,47 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватись протягом 18 годин. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували двічі дихлорметаном, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 4 956 метанолу в дихлорметані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 1,21 г, 4,65 ммоль, 85 95. РХ-МС т/: 261,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,51 (ш д, 9У-215,7 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9-42, 0,6 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9У-15,7 Гу, 1Н), 4,12-4,16 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,71-3,75 (м, 2Н), 2,74-2,80 (м, 1Н), 0,90-0,96 (м, 2Н), 0,70-0,75 (м, 2Н).
Стадія 7. Синтез метил 3-(2-циклопропіл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразин-6- іл)упропаноату (С69).
Сполуку С68 перетворювали в продукт відповідно до способа, описаного для синтезу С44 в прикладі 11. Продукт отримували у вигляді сірої твердої речовини, частину якої брали на наступну стадію без додаткової очистки.
Стадія 8. Синтез метил 3-(7-бром-2-циклопропіл-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіроло|(1,2- а|піразин-6-іл)упропаноату (С70).
Сполуку С69 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С1 в прикладі 1. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 618 мг, 1,81 ммоль, 79 95. РХ-МС т/ 341,0, 343,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 6,91 (с, 1Н), 4,06-4,11 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,63-3,67 (м, 2Н), 2,90 (дд, 927,2, 7,1 Гц, 2Н), 2,17-2,77 (м, 1Н), 2,64 (дд, 9-73, 7,0
Гу, 2Н), 0,87-0,93 (м, 2Н), 0,67-0,72 (м, 2Н).
Стадія 9. Синтез 7-бром-2-циклопропіл-6-(З-гідроксипропіл)-3,4-дигідропіроло- (|1,2- а|піразин-1(2Н)-ону (С71).
Розчин літію боргідриду в тетрагідрофурані (2 М, 1,12 мл, 2,24 ммоль) додавали до розчину з С70 (586 мг, 1,72 ммоль) в тетрагідрофурані (6 мл). Реакційну суміш нагрівали з кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом 2 годин, перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, та потім гасили насиченим водним розчином натрію бікарбонату. Суміш екстрагували три рази етилацетатом, та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від О Фо до 4 95 метанолу в метиленхлориді) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 429 мг, 1,37 ммоль, 80 95. РХ-МС т/л 313,1, 315,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 6,92 (с, 1Н), 3,99- 4,04 (м, 2Н), 3,61-3,68 (м, 4Н), 2,70-2,78 (м, ЗН), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,51 (ш т, У-5 Гу, 1Н), 0,87- 0,93 (м, 2Н), 0,67-0,72 (м, 2Н).
Стадія 10. Синтез 8-циклопропіл-3,4,7,8-тетрагідро-2Н-пірано|2'",374,5|піроло- (1,2-а|піразин- 9(6Н)-ону (С72).
Розчин калію 2-метилбутан-2-оляту (41,7 М в толуолі, 0,44 мл, 0,75 ммоль) додавали за допомогою шприця до суміші з С71 (79 мг, 0,25 ммоль) та дихлор(1,10-фенантролін)купруму (ІІ) (9 мг, 0,03 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл). Аргон барботували через розчин протягом 2 хвилин, після чого реакційну суміш нагрівали при 100 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 18 годин. Потім розбавляли водою та етилацетатом, та водний шар екстрагували двічі
Зо етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 0 9о до 100 95 етилацетату в гептані) давала продукт. Вихід: 17 мг, 73 мкмоль, 29 95. РХ-МС т/2 233,2 МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,46 (с, 1Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 3,82-3,87 (м, 2Н), 3,63-3,67 (м, 2Н), 2,69-2,75 (м, 1Н), 2,60 (дд, У-6,5, 6,5 Гц, 2Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 0,85-0,91 (м, 2Н), 0,65-0,70 (м, 2Н).
Стадія 11. Синтез 10-бром-8-циклопропіл-3,4,7,8-тетрагідро-2Н-пірано- (2,374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону (С73).
М-Бромсукцинімід (13 мг, 73 мкмоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С72 (17 мг, 73 мкмоль) в дихлорметані (1 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 С. потім промивали 0,5 М водним розчином гідроксиду натрію та концентрували в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 22 мг, 71 мкмоль, 97 95. РХ-МС т/: 311,1, 313,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,13-4,17 (м, 2Н), 3,83-3,87 (м, 2Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 2,68- 2,14 (м, 1Н), 2,61 (дд, 9У-6,5, 6,4 Гц, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 0,85-0,91 (м, 2Н), 0,66-0,71 (м, 2Н).
Стадія 12. Синтез 4-(8-циклопропіл-9-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагідро-2Н- пірано(/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-2-флуор-5-метилбензонітрилу (16).
Розчин цезію флуориду (53 мг, 0,35 ммоль) у воді (0,40 мл) додавали до суміші з С63 (42,3 мг, 0,162 ммоль) та С7З (36 мг, 0,12 ммоль) в толуолі (2 мл); потім додавали бісІди-трет- бутил(їАадиметиламінофеніл)/фосфін| дихлорпаладію (Ії) (8,5 мг, 12 мкмоль). Реакційну колбу вивільняли та наповнювали азотом три рази, після чого реакційну суміш нагрівали протягом 18 годин при 80 "С. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок розподіляли між водою та дихлорметаном. Водний шар екстрагували двічі дихлорметаном, та об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: М/аїеге Зипіїге С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,05 95 трифлуороцтової кислоти у воді (об./06.); Рухома фаза В: 0,05 95 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі (06./06.); Градієнт: від
ЗО 95 до 100 95 В) давала продукт. Вихід: 17 мг, 46 мкмоль, 38 95. РХ-МС пт/: 366,2 МАНІ. 'Н
ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 7,70 (д, 9У-6,8 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9У-10,5 Гу, 1Н), 3,98-4,01 (м, 2Н), 3,94 (дд, уУ-5,8, 5,8 Гц, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 2,62-2,67 (м, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,92-1,97 (м, 2Н), 0,67- 0,71 (м, 2Н), 0,56-0,60 (м, 2Н).
Отримання бо Отримання Р1
10-Бром-8-циклопропілпіридо/2",3":4,5|піроло|/1,2-а|піразин-9(8Н)-он (Р1) є Ве д м Ве м бе
Меч шк вени ке ОВ «но щ- М ї ня кон -Ей М а- а М ОН ся см ств с
К ек з КУ о с ре . о рак низ НИ і | Ще м й Ай Шок и мой ово; Ве «о ни ее є МЯО; сен а: ше нон щи НИХ
МОм ВОНО ТМ вт Мона
ЗшЙй і - не у
Рі ст он ств у
Стадія 1. Синтез етил 3-бром-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піроло/3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату (С74).
Сполуку С1 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С50 в прикладі 13. Коли, як вважалось, реакція завершилась за РХ-МС аналізом, додавали воду, та реакційну суміш екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Силікагелева хроматографія (Градієнт: від З 95 до 15 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 2,7 г, 8,7 ммоль, 79 96. РХ-МС ті/ 308,9 |МААНІУ.
Стадія 2. Синтез 3-бром-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2-карбонової кислоти (С75).
Гідроксиду літію (0,42 г, 17,5 ммоль) додавали до розчину С74 (2,7 г, 8,7 ммоль) в суміші з тетрагідрофурану, етанолу, та води (співвідношення 1:1:1, 45 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Видалення розчинників в вакуумі давало продукт у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки.
Вихід: 1,7 г, 6,0 ммоль, 69 95.
Стадія 3. Синтез 3-бром-М-циклопропіл-1-(проп-2-ен-1-іл)-1Н-піролоЇ3,2-б|піридин-2- карбоксаміду (С76).
Сполуку С75 перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С52 в прикладі 13, за виключенням того, що реакції давали проходити протягом 24 годин. Продукт отримували у вигляді сірої твердої речовини. Вихід: 2,81 г, 8,78 ммоль, 80 95. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОСІіз) б 8,63 (дд, 94,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9-84, 1,1 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,4, 4,4 Гц, 1Н, припускається; частково закривається піком розчинника), 6,95 (ш с, 1Н), 5,94-6,05 (м, 1Н), 5,21 (ш д, 9-51 Гу, 2Н), 5,15 (ш д, У-10,4 Гу, 1Н), 4,97 (ш д, 9У-17,1 Гу, 1Н), 2,92-3,00 (м, 1Н), 0,91- 0,98 (м, 2Н), 0,70-0,76 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез 10-бром-8-циклопропіл-7-гідрокси-7,8-дигідропіридо- (2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону (С77).
Зо Сполуку С76Є перетворювали в продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С53 в прикладі 13. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 3,4 г, 11 ммоль, 69 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,52 (дд, 9-44, 1,2 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 9У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 98,5, 4,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 955,5 Гц, 1Н), 5,32-5,37 (м, 1Н), 4,58 (дд, 9У-13,0, 1,4 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 912,9, 2,5 Гц, 1Н), 2,80-2,87 (м, 1Н), 0,90-0,98 (м, 1Н), 0,70-0,80 (м, ЗН).
Стадія 5. Синтез 10-бром-8-циклопропілпіридо(2",37:4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(8Н)-ону (РІ).
До розчину С77 (1,0 г, 3,1 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали п- моногідрат толуолсульфонової кислоти (619 мг, 3,25 ммоль) та 4А молекулярні сита (7,9 г), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 18 годин, фільтрували через діамантову землю, та відфільтрований шар промивали дихлорметаном; об'єднані фільтрати промивали послідовно насиченим водним розчином натрію бікарбонату та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Силікагелева хроматографія (Градієнт: від 10 95 до 50 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 0,56 г, 1,8 ммоль, 58 95. РХ-МС т/27 304,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,79 (ш д, 9-44 Гц, 1Н), 7,95 (ш д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,37
(дд, У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 0,90-0,96 (м, 2Н).
Спосіб А
Синтез 8-циклопропіл-10-(заміщений феніл)-7,8-дигідропіридо(|(2",3":4,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-они за реакцією Сузукі
Кк
Вг Кк 2-х Ра(аррі)СІь» ява кс гру 2593 - но"б'он м м-1 с9 ку
Суспензію СУ (61 мг, 0,20 ммоль) в дегазованому 1,4-діоксані (0,Ф8 мл) додавали до відповідної заміщеної фенілборонової кислоти (0,3 ммоль) в ємності. Вводили водний розчин карбонату калію (З М, 0,2 мл, 0,6 ммоль) та (П1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І), дихлорметановий комплекс (8 мг, 0,01 ммоль), та реакційну суміш дегазували, застосовуючи два цикла вакуумного випаровування з наступним заповненням азотом.
Реакційну суміш нагрівали зі струшуванням при 70 "С протягом 20 годин, потім розподіляли між водою (1,5 мл) та етилацетатом (2,5 мл). Органічний шар завантажували в 5СХ-2 картридж екстракції твердої фази (5іййсусіе, б мл, 1 г). Екстракцію водного шару здійснювали двічі або більше, та органічні шари завантажували в той самий картридж. Картридж елюювали з метанолом (5 мл), та потім розчином триетиламіну в метанолі (1 М, 7,2 мл); основний елюєнт збирали та концентрували в вакуумі. Продукти чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,03 95 амонію гідроксиду у воді (об./06.); Рухома фаза В: 0,03 95 амонію гідроксиду в ацетонітрилі (о0б6./06.); Градієнт: від 10 95 до 100 95 В).
Використовуючи методологію, описану вище для прикладів 1-16, синтезували приклади 17- 77. Дивіться таблицю б та таблицю 7 щодо конкретних використовуваних способів, а також характеристичних даних для даних прикладів.
Таблиця 6
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 17-29
Спосіб синтезу:
Н Номер прикладу; /Н'ЯМР (400 МГц, СОС»), 6 (м.ч.); РХ- омер . . -
Структура джерело МС, іон, який спостерігається т/7 прикладу тв я некомерційних ІМАНІ вихідних речовин (Фі І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 8,48 (дд, 4-44, 1,1 Гц, 71Н), 8,06 (ш д,
Апьтер-нативний 3-8,3 Гц, 1), 7,77 (ш д, 9У-8,5 Гу, 17 синтез одукта 2: 2Н), 7,44 (ш д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,37 й о о " | (дд, 4-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,40-4,45 (м, щ | З 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 3,44-3,50 (м,
М М 2Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 0,89 (т, 9У-7,3
М гц, ЗН); 340,0
СІ
8,58 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,42 (д, 9-24
Гц, 1Н), 7,79 (ш д, уУ-8,7 Гц, 2Н), 7,45 , (ш д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 4,47-4,51 (м, 2Н), 18 м. о Приклад 8:29 13 88-3,93 (м, 2Н), 2,85-2,91 (М, 1Н), ( З 0,96-1,02 (м, 2Н), 0,77-0,82 (м, 2Н); ж
М 338,9
М хОИ-У
Таблиця 6
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 17-29
Спосіб синтезу:
Номе Номер прикладу; /Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ- п икла Структура джерело МС, іон, який спостерігається т/7
Р ду некомерційних ІМАНІ вихідних речовин
СІ
8,63 (ш д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,81 (ш д, 5-8, ГЦ, 2), 7,71 (ш д, 9-84 Гу, 19 Со! 1), 7,44 (ш д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,32
М (Ф) (дд, 98,5, 4,4 Гц, 1Н), 6,30 (ш с, 1Н),
ШИХ 4,32-4,37 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н); -ю 298,0
МН к/ 8,55 (дд, 4-45, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (шд,
У-8и1 Гц, 2Н), 7,57 (дд, У-8,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,26 (ш д, У-8 Гц, 2Н), 7,20 (дд,
М Приклад 8; С9 4-8,4, 4,5 ГЦ, 1Н), 4,13-4,18 (м, 2Н), --к 3,74-3,79 (м, 2Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), ро 2,37 (с, ЗН), 0,86-0,92 (м, 2Н), 0,68- інь 0,74 (м, 2Н); 318,2 м 9,08 (с, 2Н), 8,61 (дд, 4-44, 1,2. Гц,
М 19, 7,71 (дд, У-8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,33 д- «ла» 0 (дд, 9У-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,30-4,35 (м, 21 м. о Приклад 8; 97. он), 3,89-3,94 (м, ?2Н), 2,83-2,89 (М,
ЗХ 1Н)У, 2,79 (с, ЗН), 0,94-1,01 (м, 2Н),
М 0,75-0,81 (м, 2Н); 319,9
Ол ( )
СМ 8,61 (ш д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 7,79 (ш дд,
У-7,6, 7,3 Гц, 1Н), 7,72 (ш д, 9-84 Гц,
Е 1Н9, 7,56 (дд, У-8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,47 . (дд, 9У-9,2, 1,2 ГЦ, 71Н), 7,33 (дд, 22 м о Приклад?;С9 0-84, 4,5 ГЦ, ІН), 422-444 (ш м, т 2Н), 3,81-4,06 (ш м, 2Н), 2,81-2,88 (м,
М 1Н), 0,96 (ш с, 2Н), 0,77 (ш с, 2Н);
М 1 1 1 1 1 1 1
М / 4 346,9 і 8,60 (дд, 9-45, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (ш дд, 4-8,9, 5,6 Гц, 2Н), 7,66 (дд, 4-84, 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 4-84, 4,4 Гу, 23 М Приклад 3; С9 1Н), 7,15 (ш дд, 9У-8,9, 8,9 Гц, 2Н), --к 4,25-4,30 (м, 2Н), 3,85-3,90 (м, 2Н), ру 2,81-2,87 (м, 1Н), 0,92-0,98 (м, 2Н),
МО А-З 0,73-0,79 (м, 2Н); 322,2 "о
Е 8,59 (д, 4-4,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-84
Е Гц, тн), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,29 (дд, 4-8,4, 4,5 ГЦ, 1Н), 4,25-4,30 (м, 2Н), 2 24 М о Приклад8; 97.14 02 (с, ЗН), 3,85-3,90 (м, ?Н), 2,82- г 2,89 (м, 1Н), 0,93-1,00 (м, 2Н), 0,73- я-- мо 0,80 (м, 2Н); 370,1 х/
Таблиця 6
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 17-29
Н Номер прикладу; /Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ- омер . . -
Структура джерело МС, іон, який спостерігається т/7 прикладу що некомерційних ІМАНІ вихідних речовин (і 9,12 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 7,74 (ш д, 3-8,5 Гц, 2Н), 7,45 (ш д, 9У-8,7 Гу, 25 Приклад 7; С26 2Н), 4,39-4,44 (м, 2Н), 3,92-3,97 (м,
Се х 6) 2Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 0,96-1,03 (м,
М. 2-к 2Н), 0,77-0,82 (м, 2Н); 339,1
М-1 к/
СМ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), б 9,13 шд-е- (дд, 9-2,1, 0,8 Гц, 7), 8,54 (дд, ч Лі 4-44, 1,4 Гу, 1Н), 8,42 (дд, У-8,1,2,2 , Гц, 1Н), 8,13 (дд, 9У-8,4, 1,4 Гц, 1Н), 26 М о Приклад8; 97. 809 (дд, /-8,1, 0,9 ГЦ, 1Н), 7,43 (дд,
Шх 3-8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,40-4,45 (м, 2Н), вит М 3,82-3,86 (м, 2Н), 2,86-2,92 (м, 1Н),
У / - 0,74-0,85 (м, 4Н); 330,2
СІ
8,55 (с, 1Н), 7,93 (ш д, 9-8 Гц, 2Н), 7,39 (ш д, У-8 Гц, 2Н), 4,18-4,23 (м, 27 Приклад 8; С57 2Н), 3,81-3,87 (м, 2Н), 2,76-2,83 (м,
М х (в) 1Н), 0,90-0,97 (м, 2Н), 0,70-0,76 (м, с | й гН); 3441 х.лк
СМ
8,55 (с, 1Н), 7,50 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н),
Е 7,24-1,28 (м, МН, припускається; частково закривається піком 28 Приклад 8; С57, Сб63З | розчинника), 4,25-4,30 (м, 2Н), 3,84-
М Х ів) 3,91 (м, 2Н), 2,72-2,79 (м, 1Н), 2,25 с | м (с, ЗН), 0,88-0,96 (м, 2Н), 0,69-0,75 інь (м, 2Н); 367,1 с І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав), 6 7,36
Е (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 3,92 (дд, 9-5,9, 23 Приклад 16:73 /|5,8 Гц, 2Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 2,61- о) Х 6) 2,66 (м, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,91-1,96 (м, 2Н), 0,66-0,70 (м, 2Н), 0,55-0,59
МО (м, 2Н); 375,1, 3771 1. Сполуку С2 піддавали реакції Міцунобу з трет-бутил (2-гідроксіетил/укарбаматом, отримуючи етил 1-2-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-3-(4-хлорфеніл)-1Н-піролої|3,2-
ВІпіридин-2-карбоксилат. Опосередковане кислотою видалення трет-бутоксикарбонільної групи давало етил 1-(2-аміноетил)-3-(4-хлорфеніл)-1Н-піроло|3,2-вВ|Іпіридин-2-карбоксилат, який циклізували до Прикладу 19, використовуючи триетиламін та кальцію хлорид в метанолі при 507. 2. В даному випадку, використовували похідну 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу, а не боронову кислоту.
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС. іон. який
Номер Структура прикладу, джерело спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
СІ
Альтернативний
І С св М-- к/
СІ
31 Примітка 2 326,0, 328,0 ах ЧУ,
Зав МВ ко / (Фі
Е
32 Приклад 3; С9 356,1, 358,1
М. х (о) й
М М-3
З Спосіб А; С9 332,2
М х Ге!
І, М ' ї
Ме (Фі 34 Спосіб А; С9 363,2, 365,1
М х (о)
М ж 4 (Ф)
Спосіб А; С9 346,2
М х е! , М мл 4
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС, іон, який
Номер прикладу; джерело й
Структура г й спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
Е
СІ
36 Спосіб А; С9 356,1, 358,1 рУф д
М м-с1
Е
37 Спосіб А; С9 336,2
М. (о)
І В, мл 4
Е
Е
З8 М Спосіб А; С9 340,2 ваш 6)
І, м хи
З
ЧІ
39 М х е) Спосіб А; С9 310,2 --З
М М- щ;
Е
40 Спосіб А; С9 358,1 рф й
М М-«І
Е
А М о) Спосіб А; С9 322,2 ші -
М м-«3 42 до Спосіб А; С9 304,2
ЯМ -1 хм л
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС. іон. який
Номер Структура прикладу, джерело спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
СМ
43 М Спосіб А; С9 329,2 г
М - мл "о 44 Спосіб А; С9 3342 м (в; щі сви -а хол "о
Е
Спосіб А; С9 352,2 дя о х са -ї мл
Е
Е
46 М. х о Спосіб А; С9 3402 свт ху
СІ
Е
47 М Спосіб А; С9 356,1, 358,1 зх (в) д
М - «Фі мл
СІ
48 М х о Спосіб А; С9 338,2, 340,1
ЯМ -1 хл
Е
49 М Спосіб А; С9 336,2 0-й
ОМ - мл
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС. іон. який
Номер Структура прикладу, джерело спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних Ман речовин
СМ
Спосіб А; С9З 343,2 іс Че сви -1 мл
М-
СІ хі 51 М. Х о Спосіб А; С9 339,1, 341,1 й
М - чі мл
СІ
52 с, Приклад З 338,0, 340,0 шко
Н о-
М
МО
5З М - Приклад 3; С9 335,2 з (в) х д
М мл "о
БА й Приклад 3; СУ ЗБ
М х Ге) , м мл З --к
Ф; де Приклад 3; С9З 306,1 ятМоОм- х/
СІ
56 М Приклад 3; С9 352,1, 354,1 -- їй
М М-
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС, іон, який
Номер с прикладу; джерело й труктура ще й спостерігається т/2 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
СІ
57 с, Приклади 5 та 6; С27 379,0, 381,0
ІС ак Ше к-/ ев руль
М
М х 58 Приклад 8; С99 3451
М (в) са | хх хх
М М-«І
М
Е (Ф)
Е
59 Приклад 7; С295 371,0
М
С0-Є а
СМ
М х о Приклад 8; С93 343,1 -д
М ж
СМ
61 М є) Приклад З 329,2 щі
Шо
Е
ЛІХ
М нний 62 Приклад 15; С59 323,1
М о!
Ї х сви -1 хм лм
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС, іон, який
Номер прикладу; джерело й
Структура г й спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
СІ
63 ту Приклад 37 354,2 - М У щей
Ге; Ше / м 64 -- Приклад 15; С59 3451
М (є) щі
ОМ -фа чі 65 Приклад 8; С9 332,2 м. о р д х сви -2 мл
М о Приклад 13; С1 330,2 г сви -1 х-/
СІ
67 М о Приклад З 323,8
І С
- М М (я) -7 (Фі нс, Приклад 678 324,1, 326,2 щі - М М
ЕМмт.1 - 7
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Номер прикладу. дмерето РХЖ-МС, іон, який
Структура де й спостерігається т/27 прикладу некомерційних вихідних Ман речовин
СІ нс, Приклад 678 3241, 326,1 - М М
ЕМТ-2 -
СМ
70 М о Приклад 8; Р1 327,1
І С їй
М що М-І
СМ
М
/ й 7 що Приклад 8; С573 336
М (в) й; ж! -щф3 лм
СМ
Е
72 Приклад 8; С57 353,3
М (в) сло - Я мл
СІ
73 ко, Приклад 8; С19 390,2, 392,1
М
М ша, « СЕЗСООН
СІ
Е
74 М о Приклад 879 394,1, 396,1 к Ме
М пд,
Таблиця 7
Спосіб синтезу та фізикохімічні дані для прикладів 30-77
Спосіб синтезу: Номер РХ-МС, іон, який
Номер с прикладу; джерело й труктура а й спостерігається т/7 прикладу некомерційних вихідних (Мане речовин
СІ
75 Приклад 16; С7З3 343,1, 345,1 о (в я
МО Ана
СІ во 76 Приклад 16; С7З3 361,2, 363,2 о (в) х
Ока (о ву
Е
77 Приклад 16; С7З3 379,1, 381,1 о о) х
АК
1. 3-(4-Хлорфеніл)-М-метил-1 Н-піроло/З,2-б|Іпіридин-2-карбоксамід отримували за реакцією
С2 з метиламіном при підвищеній температурі. 2. Опосередкована хлоридом кальцію реакція (дивіться М. М. Випаезтапнп еї а!., Темзгапедгоп
І ей. 2010, 51, 3879-3882) етил 1Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилату з 2-(етиламіно)етанолом давала //М-етил-М-(2-гідроксіетил)-1 Н-піроло|3,2-бБ|Іпіридин-2-карбоксамід, який піддавали внутрішньомоекулярній реакції Міцунобу З трифенілфосфіном та діізопропілазодикарбоксилатом, отримуючи 8-етил-7,в-дигідропіридо|2",37:4,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он. Дану сполуку піддавали взаємодії з 1-бром-4-хлорбензолом в присутності срібла ацетата, паладію (ІІ) ацетата, купруму (Ії) ацетата, трифенілфосфіна та карбоната калію при підвищеній температурі, щоб отримати приклад 31. 3. В даному випадку, використовували похідну 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу, а не боронову кислоту. 4. В даному випадку, проміжний етил 3-(4-хлорфеніл)-1-(2-(5-метил-1,2-оксазол-3- іллуаміно|етил)-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2-карбоксилат отримували за реакцією Міцунобу С2 з 2-
Кб-метил-1,2-оксазол-3-іл)аміно|етанолом. 5. Потрібний 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин отримували З б-бромі1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридину за опосередкованою 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладієм (ІІ) реакцією з 4,4,4",4,5,5,5',5'-октаметил-2,27-бі- 1,3,2-діоксабороланом. 6. Потрібний 2-(3,5-дифлуор-4-метоксифеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан отримували З 5-бром-1,3-дифлуор-2-метоксибензолу за опосередкованою П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладієм (Ії) реакцією з 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,27-бі- 1,3,2-діоксабороланом. 7. ба, 7,9,10-Тетрагідро-6Н, 12Н-піридо|2",3":4,5піроло|1",27:4,5|піразино|2,1-с|1,4оксазин- 12-он синтезували за опосередкованою О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуронію гексафлуорфосфатом реакцією між 1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-карбоновою кислотою та морфолін-3-ілметанолом, отримуючи |З-(гідроксиметил)морфолін-4-іл)|(1 Н-піроло|З,2-б|піридин- 2-ілуметанон, з наступною внутрішньомоекулярною реакцією Міцунобу.
8. Рацемічний приклад 67 розділяли на його компоненти атропоенантіомери, застосовуючи надкритичну флюїдну хроматографію (Колонка: Спіга! ТесппоЇодіеє5, Спігазїрак АБ-Н, 5 мкм;
Елюєнт: 3:11 діоксид карбону / 2-пропанол). Першого елюювання атропоенантіомер (ЕМТ-1) призначали як приклад 68, та другого елюювання атропоенантіомер (ЕМТ-2) - як приклад 69. 9. Сполуку С1 перетворювали в 10-бром-6,7-дигідро-9Н-піридо|2',374,5|піроло|2,1- сІ1,4оксазин-9-он, використовуючи хімізм, описаний в прикладі 1. Наступне розкриття лактону піримідин-2-аміном, як описано в прикладі 1, давало 3-бром-1-(2-гідроксіетил)-М-(піримідин-2- іл)-1Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-карбоксамід, який циклізували, використовуючи реакцію Міцунобу з отриманням потрібного 10-бром-8-(піримідин-2-іл)-7,8-дигідропіридо(2',3"4,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-ону. 10. 10-Бром-8-(піримідин-2-іл)-7,8-дигідропіридо|2",3"4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-он отримували, як описано в примітці 9.
Сполуки в таблиці 8 отримували, використовуючи способи, аналогічні до тих, які описані для сполук 1-77, або можуть бути отримані за способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі з рівня техніки.
Таблиця 8
Фізикохімічні дані для прикладів 78-97
РХ-МС, іон, який спостерігається (і 78 М 340,1, 3421
Ех (в) х й МАК (в)
СІ
79 М о 376,1, 378,1 г ще о
МО мМ-е-. /х (в)
СІ нс, 369,1, 371,1 (в)
М ші
ЧІ
М
Г- --М 81 М 320,1 0-6 ск м-31
Таблиця 8
Фізикохімічні дані для прикладів 78-97
Н РХ-МС, іон, який спостерігається омер прикладу Структура т/» "ІМАНЕ й
М
82 М 325 би; -
М М-«
М
/ х 83 320,2
М з 2 | х (в)
З М мо ку
Сх -М 84 М 319,1 зх (в) -
М -о5т хм / -М 0 в (в) 85 411
М
У ї-
М М-сі
М о 296,2 су -
Мом-3 в ім 87 що 337
М
С 2.
А
Альо г
М
88 М 325 их (9)
Х-дй
М хол 4
Таблиця 8
Фізикохімічні дані для прикладів 78-97
Номео прикла Структура РХ-МС, іон, який спостерігається р пр ду руктур т/7 ІМАНЕ в м щ 337,2
М з 2 (о) сг
М / -
Е
М ще
Ме Е
М
Х
М 359,1 7 Мо уд
М -о іч 0
А М
-ї- сви мл /д
ММ
92 (2-6 294,1 ра
М хл 4
М
СІ Х М. 93 г Х (о) 342,1, 344,0 -
МО м-аї /0 оях 94 382,1 й че; д
М -ьф71 мл
СІ
95 М о 418,5, 420,3 ші ре -
Ул и
Таблиця 8
Фізикохімічні дані для прикладів 78-97 т/2 (МАНІ сі
М. є!
І 41271, 414,2 - М М
М й (о) х
СІ
97 М 418,3, 420,3 зх
Мови
Афіність зв'язування РОЕ4А, РОЕ4В, РОЕ4С та РОЕ40О для сполук за винаходом визначали, застосовуючи наступний) біологічний) аналіз(и):
Біологічні аналізи
Людську РОЕ4АЗ кодуючу послідовність (амінокислоти з 2 по 825 з послідовності з номером доступу МР 001104779) клонували в векторі експресії бакуловірусу рЕазіВас (Іпмігодеп), сконструйованого таким чином, щоб включати М-термінальний Нібб тег афінності та с- термінальний ЕГАсС тег афінності для того, щоб допомогти в очистці. Рекомбінантний Вастіа виділяли та використовували, щоб трансфектувати клітини комахи, щоб генерувати вірусну вихідну лінію. Для того, щоб згенерувати клітинну пасту для очистки, клітини комах інфікували вірусною вихідною лінією, та клітини збирали через 72 години після інфікування. Клітинну пасту комах лізували, та після центрифугування супернатант серійно зв'язували з Мі-МТА агарозою (СЕ Неасаге) та елюювали з 250 мМ імідазолу. Даний елюат розбавляли БІГ Ас буфером (50
ММ Тті5 НС. рн 7,5, 100 мМ Масі, 5 95 гліцерину, 1 мМ ТСЕР з інгібіторами протеази) та серійно зв'язували з апі-ГГ АС Ма2 агарозою (Зідта) протягом ночі при 4 "С. Агарозу запаковували в колонку, промивали буфером та елюювали буфером який містить елюат, застосовуючи 250 мкг/мл Ріад-пептид. Фракції аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування Кумасі блакитним та об'єднували грунтуючись на чистоті. Об'єднані фракції хроматографували на 5200 120 мл колонці (СЕ Неаййсаге) в 50 мМ Ттгі5 НС рн 7,5, 150 мМ Масі, 10 95 гліцерину, 2 мМ
ТСЕР з інгібіторами протеаз. РОЕ4АЗ фракції аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування Кумасі блакитним, об'єднували, грунтуючись на чистоті, діалізували проти 50 мМ
Ті НС рн 7,5, 100 мМ Масі, 20 95 гліцерину, 2 мМ ТСЕР, заморожували та зберігали при - 80 с.
Людську РОЕ4В1 кодуючу послідовність (амінокислоти з 122 по 736 з послідовності з номером доступу 007343) з мутаціями, які в результаті дають амінокислотні заміщення 5134Е, 5654А, 5659А, та 5661А, клонували в векторі експресії бакуловірусу рЕазіВас (Іпмігодеп), сконструйованого таким чином, щоб включати М-термінальний Нівб тег афінності для того, щоб допомогти в очистці з наступним сайтом розщеплення тромбіном. Рекомбінантний Вастіа виділяли та використовували для того, щоб трансфекувати клітини комах для того, щоб
Зо генерувати вірусну вихідну лінію. Для того, щоб генерувати клітинну пасту для очистки, клітини комах інфікували вірусною вихідною лінією, та клітини збирали через 72 години після інфікування як описано в 5ееодег, Т. Р. еї а!., Вгаіп Кезеагсп 985 (2003) 113-126. Клітинну пасту комах лізували, та після центрифугування супернатант хроматографували на Мі-МТА агарозі (СОіадеп), як описано в зЗеедетг, Т. Е. еї аї., Вгаіп Кезеагсп 985 (2003) 113-126. Фракції елюювання
Мі-МТА агарози, які містили РОЕЯ4, об'єднували, розбавляли О буфером А (20 мМ Ттгі5 НСІ рН 8, 595 гліцерину, 1 мМ ТСЕР), щоб зменшити Масі до «100 мМ, та завантажували в колонку
Зошигсе 150 (СЕ Неайсаге). Після промивання ОО буфером А/10 95 буфером В до базової лінії,
РОЕ40О елюювали градієнтом від 10 95 до 60 95 буферу В (20 мМ Тті5 НСІ рН 8, 1 М Масі, 5 95 гліцерину, 1 мМ ТСЕР). РОЕ4О фракції аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування
Кумасі блакитним, об'єднували, грунтуючись на чистоті, заморожували та зберігали при -80 "С.
Людську РОЕ4С1 кодуючу послідовність (амінокислоти з 2 по 712 з послідовності з номером доступу МР 000914.2) клонували в векторі експресії бакуловірусу рЕазіВас (Іпмігодеп), сконструйованого таким чином, щоб включати М-термінальний Нібб тег афінності та с- термінальний ЕГАсС тег афінності для того, щоб допомогти в очистці. Рекомбінантний Вастіай виділяли та використовували для того, щоб трансфекувати клітини комах, щоб генерувати вірусну вихідну лінію. Для того, щоб генерувати клітинну пасту для очистки, клітини комах інфікували вірусною вихідною лінією, та клітини збирали через 72 години після інфікування.
Клітинну пасту комах лізували, та після центрифугування супернатант серійно зв'язували з Мі-
МТА агарозою (СЕ Неайвсаге) та елюювали 250 мМ імідазолом. Даний елюат розбавляли БІ АС буфером (50 мМ Тгі5 НОСІЇ рн 7,5, 100 мМ Масі, 5 95 гліцерину, 1 мМ ТСЕР з інгібіторами протеаз) та серійно зв'язували з апі-РІ АС М2 агарозою (Зідта) протягом ночі при 4 "С. Агарозу запаковували в колонку, промивали буфером та елюювали буфером, який містить елюат застосовуючи 250 мкг/мл РіІад-пептиду. Фракції аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування Кумасі блакитним, та об'єднували, грунтуючись на чистоті. Об'єднані фракції хроматографували на 5200 120 мл колонці (ЗЕ Неайсаге) в 50 мМ Тгі5 НС. рн 7,5, 150 мМ
Масі, 1095 гліцерину, 2мМ ТСЕР з інгібіторами протеаз. РОЕ4С1 фракції аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування Кумасі блакитним, об'єднували, грунтуючись на чистоті, діалізували проти 50 мМ Тіз НСІ рН 7,5, 100 мМ Масі, 2095 гліцерину, 2МмМ ТСЕР, заморожували та зберігали при -80 "С.
Частину людської РОЕ4О3 кодуючої послідовності (амінокислоти з 50 по 672 з послідовності з номером доступу 008499-2) клонували в векторі експресії бакуловірусу рЕазіВас (Іпийгодеп), сконструйованого таким чином, щоб включати С-термінальний Нівб тег афінності для того, щоб допомогти в очистці, як описано в беедег, Т. РЕ. еї аїЇ.,, Вгаіїп Кезеагсп 985 (2003) 113-126.
Рекомбінантний Вастій виділяли та використовували для того, щоб трансфекувати клітини комах, щоб генерувати вірусну вихідну лінію. Для того, щоб генерувати клітинну пасту для
Зо очистки, клітини комах інфікували, та клітини збирали через 72 години після інфікування.
Клітинну пасту комах лізували, та після центрифугування супернатант хроматографували на Мі-
МТА агарозі (Сіадеп), як описано в беедег, Т. Р. еї аї., Вгаїп Кезеагсп 985 (2003) 113-126. фракції елюювання Мі-МТА агарози, які містили РОЕ4, об'єднували, розбавляли О буфером А (50 мМ Тті5 НСІ рн 8, 4 95 гліцерину, 100 мМ Масі, 1 мМ ТСЕР, інгібітори протеази, які не містять
ЕДТО (Коспе)), щоб зменшити вміст МасСі до «200 мМ, та завантажували в 0 сефарозну колонку (СЕ Неаййсаге). Після промивання ОО буфером А до базової лінії, РОЕ4О елюювали градієнтом від 10 95 до 60 95 буферу В (50 мМ Тті5 НСІ рН 8, 1 М Масі, 4 95 гліцерину, 1 мМ
ТСЕР). Фракції РОЕ40О аналізували, застосовуючи 505-РАСЕ фарбування Кумасі блакитним, об'єднували, грунтуючись на чистоті, заморожували та зберігали при -80 "С.
Аналізи РОЕ4АЗ, РОЕ4В1, РОЕ4С1 та РОЕ4О3 використовують технологію сцинтиляційного аналізу наближення (5РА), щоб вимірювати інгібування активності людського рекомбінантного ферменту РОЕ4АТ, РОЕ4В3, РОЕ4СІ1, та РОЕ4О3 сполуками іп міго. Аналізи РОЕ4АТ, РОЕ4В3,
РОЕ4С1, та РОЕ4О3 проводять паралельно, використовуючи ідентичні параметри, за виключенням концентрації ферменту (80 ПМ РОЕ4АЗ, 40 ПМ РОЕ4В3, 40 ПМ РОЕ4С1 та 10 пмМ
РОЕ40). Аналізи здійснюють в 384-лунковому форматі з 50 мкл буферу для аналізу (50 мМ
ТКІ5 рн7,5; 1,3 ММ МасІг2;,01 96 Вгі)), який містить достатню кількість РОЕ4АЗ, РОЕ4ВІ1,
РОЕ4СІ1, та РОЕ40, щоб перетворити «20 95 субстрату (ІмкМ ЦАМФ, що складається з 20 нм
ЗН-ЦАМФ «з 980 нМ холодної цАМФ) та ряд інгібіторів. Реакції інкубують протягом 30 хвилин при 2570. Додавання 20 мкл 8 мг/мл кульок 5РА з силікату ітрію (Регкіп ЕІтег) зупиняє реакцію.
Планшети герметично закривали (Торзеаї, Регкіп ЕІтег), та кулькам давали осісти протягом 8 годин, після чого їх зчитують на Тгйих Місгобеїа протягом ночі.
Таблиця 9
Біологічні дані для прикладів 1-77
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер | РОЕЯ4А | РОЕ4В | РОЕ4С | РОЕ4О прикладу! РІ:ІСво | РІ:ІСво | РІ:ІСво | РІ ІСво Назва за ІОРАС нм) нм) нм) нм) 10-(4-Хлорфеніл)-8-(піримідин-2-іл)-7,8- 1 18,85 16,15 1825 12305 |дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8- 2 -0,99 «0,42 4 75,3 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он
Трифлуорацетатна сіль (бак)-12-(4- хлорфеніл)-ба, 7,68,9-тетрагідро-бН, 11 Н-
З Н.В. 1,38 Н.В. 150 | піридо(2",34 5|піроло/1,2-а|піроло/1,2- а|піразин-11-ону 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- 4 4,66 -0,815 17,0 36,32 |тетрагідропіридо(|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-10-іл)-2-флуорбензонітрил 10-(4-Хлорфеніл)-8-(1Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
Н.В. 5,87 Н.В. 476 7,8-дигідропіридо- (2.374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-(1Н-1,2,4-триазол-3-
Н.В. 8,32 Н.В. 2670 |іл)піридо(2',3"4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(8Н)- он 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 7 14,3 2,53 714 159 7,8-дигідропіразино І17271,5|піролої/3,2- а|піримідин-9(6Н)-он 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 1,19 -1,27 13,9 88,5 7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-р'|дипіразин- 9(6Н)-он 5-(4-Хлорфеніл)-7-циклопропіл-8,9- 129 2985 127 81905 |дигідропіридо/3'2"4,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 6(7Н)-он (78)-10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл- 7 - 15,5 12,25 28,2 7685 метил-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он (75)-10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл- 7 - 11 -0,3 -0,525 -0,57 28,75 |метил-7,8-дигідропіридої|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-2-циклопропіл-3,4- 8-Циклопропіл-10-(4- 13 1,86 2,70 6,59 1825 метилфеніл)піридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(8Н)-он 4-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8- 14 18,5 19,3 79,0 2090 /тетрагідро|1,3)гіазоло|4",574,5|піроло|1,2- а|піразин-9-іл)-3-метилбензонітрил 10-(4-Хлор-2-флуор-5-метоксифеніл)-8- циклопропіл-7,8-
Н.В. 6,87 Н.В. 442 дигідропіридо/2',374,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-3,4,6,7,8,9- гексагідро-2Н-пірано|2",374,5|піроло|1,2- 16 1,57 1,78 152 45,5 | аіпіразин-10-іл)-2-флуор-5- метилбензонітрил
Таблиця 9
Біологічні дані для прикладів 1-77
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер | РОЕЯ4А | РОЕ4В | РОЕ4С | РОЕ4О прикладу БІ: ІСво | ЕІОІСво | БО1Сво | БІО ІСво Назва за ІОРАС (нМ)е (нМ)е (НМУ (НМУ 10-(4-Хлорфеніл)-8-пропіл-7,8- 17 Н.В. 1,00 Н.В. 81,0 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8- 18 4,12 10,2 24,4 345 дигідропіроло|1,2-а:4,5-рЇдипіразин-9(6Н)- он 10-(4-Хлорфеніл)-7,8- 19 Н.В. 18,5 Н.В. 1600 |дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(4-метилфеніл)-7,8- 2,52 4,88 11,5 465 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2-метилпіримідин-5-іл)- 21 8,60 75,9 132 4340 /|7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- 22 7,47 11,35 202 8725 |тетрагідропіридо(|2",3":4,5|піроло|1,2- а|Іпіразин-10-іл)-3-флуорбензонітрил 8-Циклопропіл-10-(4-рлуорфеніл)-7,8- 23 13,02 3,13 82,02 321 дигідропіридо/2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3,5-дифлуор-4- метоксифеніл)-7,8- 24 448 294 | 245 1259 дигідропіридо|2',34,5Іпіроло/1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8- 25,02 48,2 1002 1780 |дигідропіразино|1",271,5|піролої|3,2- а|піримідин-9(6Н)-он 5-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- 26 8,15 2,985 14,8 1385 |тетрагідропіридо(|2",3"4,5|піроло|1,2- а|Іпіразин-10-іл)піридин-2-карбонітрил 9-(4-Хлорфеніл)-7-циклопропіл-б, 7- 27 2,28 3,045 9,03 4345 |дигідро|1,З|гіазоло|4",5:4,5|піроло|1,2- а|піразин-8(5Н)-он 4-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8- 28 3,92 2,14 21,0 85,7 тетрагідро|!1,3|гіазоло|4",574,5|піроло|1,2- а|піразин-9-іл)-2-флуор-5-метилбензонітрил 10-(4-Хлор-5-флуор-2-метилфеніл)-8- 23 1,00 1,00 2,45 12,7 циклопропіл-3,4,7,8-тетрагідро-2Н- пірано(|2",3:4,5|піроло|1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-метил-7,8-
Н.В. 27,9 Н.В. 803 дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-етил-7,8- 31 Н.В. 2,43 Н.В. 87,9 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 32 -0,45 -0,70 1,44 9,07 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло!/1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3,4-диметилфеніл)-7,8-
З 4,93 112 497 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он
Таблиця 9
Біологічні дані для прикладів 1-77
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер | РОЕЯ4А | РОЕ4В | РОЕ4С | РОЕ4О прикладу БІ: ІСво | ЕІОІСво | БО1Сво | БІО ІСво Назва за ІОРАС (нМ)е (нМ)е (НМУ (НМУ рев яноою зо о 34 0,98 -0,64 2,88 23,3 тетрагідропіридо|2",3"4,5|піроло|1,2- а|Іпіразин-10-іл)бензонітрил 8-Циклопропіл-10-(2,3-дигідро-1- бензофуран-5-іл)-7,8- 2.08 4,15 вдо ТОЇ дигідропіридо|2' 374, 5Іпіроло/1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(3-Хлор-4-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 36 -0,67 -110 3,48 28,1 7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(4-рлуор-3-метилфеніл)- 37 2,52 3,76 3,30 98,7 7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2,4-дифлуорфеніл)-7,8-
З8 5,59 10,9 21,0 569 дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 39 Н.В. 78,7 Н.В. 1720 |дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3,4,5-трифлуорфеніл)- «0,41 «0,67 4,36 172 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло!/1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3-рлуорфеніл)-7,8- 41 1,26 2,38 9,22 130 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-феніл-7,8- 42 12,2 23,3 541 1050 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- 43 Н.В. 26,5 Н.В. 1470 )|тетрагідропіридо|2',374,5|піроло|1,2- а|Іпіразин-10-іл)бензонітрил 8-Циклопропіл-10-(4-метоксифеніл)-7,8- 44 33,02 6,37 86,02 212 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3-флуор-4- метоксифеніл)-7,8- 1,59 5,8! 7,88 281 дигідропіридо/2',374,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(-2,5-дифлуорфеніл)-7,8- 46 2,29 4,04 6,98 203 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлор-2-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 47 2,00 1,14 2,88 142 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(З3-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8- 48 1,00 -0,72 3,16 19,8 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(4-рлуор-2-метилфеніл)- 49 2,71 5,79 9,39 395 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло!/1,2- а|піразин-9(6Н)-он
Таблиця 9
Біологічні дані для прикладів 1-77
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер | РОЕЯ4А | РОЕ4В | РОЕ4С | РОЕ4О прикладу! РІ:ІСво | РІ:ІСво | РІ:ІСво | РІ ІСво Назва за ІРАС (нм) (німа (нм) (нм) море) ою зе не 2,993 9,62 3565 |тетрагідропіридо(|2",3"4,5|піроло|1,2- а|піразин-10-іл)-3-метилбензонітрил 10-(5-Хлорпіридин-3-іл)-8-циклопропіл-7,8- 51 86,7 26,1 694 2010 |Ідигідропіридо(|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он (баб)-12-(4-Хлорфеніл)-ба, 7,8,9-тетрагідро- 52 Н.В. 12,4 Н.В. 1110 |6Н, 11Н-піридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піроло|1,2-4|піразин-11-он 8-Циклопропіл-10-(б-метоксипіридин-З-іл)- 53 Н.В. 6,54 Н.В. 426 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло!/1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2-флуор-4- метоксифеніл)-7,8- 54 21,2 54,6 35,8 3770 дигідропіридо/2",374,5|піроло(12-а|піразин- 9(6Н)-он он рин | етю ДКР Я АН нлнн 222 1115 500 37005 |дигідропіридо|2',374,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлор-2-метилфеніл)-8-циклопропіл- 56 Н.В. 5,52 Н.В. 253 7,8-дигідропіридо|2',374,5|піроло!/1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-(5-метил-1,2-оксазол-3- 57 3,49 3,815 10,8 38,35 | іл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(П1,2,4|гриазоло|1,5- ь а|піридин-б-іл)-7,8- 58 12,6 24,0 62,6 624 дигідропіридо|2", 374, 5|піроло(1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3,5-дифлуор-4- 59 12,6 9,73 87,7 290 метоксифеніл)-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5-
Б'Їдипіразин-9(6Н)-он ери) в не 11,8 11,2 397 тетрагідропіридо|2",3":4,5|піроло|1,2- а|піразин-10-іл)-4-метилбензонітрил 4-(11-Оксо-ба, 7,8,9-тетрагідро-бН, 11Н- 61 з51 39,05 60,3 16405 |піридої|2",3"74,5|піроло|1,2-а|піроло|1,2- а|піразин-12-іл)бензонітрил 8-Циклопропіл-10-(5-флуорпіридин-2-іл)-7,8- 62 Н.В. 332 Н.В. »30000 |дигідропіридо|2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 13-(4-Хлорфеніл)-ба, 7,9,10-тетрагідро-бН, 12н- 63 219 З2ги 31 1350 піридо(2", 34,5 |піроло|1",27:4,5|піразино|2,1-
СІ, Доксазин-12-он 8-Циклопропіл-10-(фурої|3,2-б|піридин-б-іл)- 64 3,56 11,5 37,5 458 7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2,4-диметилфеніл)-7,8- 65 5,65 6,70 13,8 481 дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он
Таблиця 9
Біологічні дані для прикладів 1-77
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер | РОЕЯ4А | РОЕ4В | РОЕ4С | РОЕ4О прикладу БІ: ІСво | ЕІОІСво | БО1Сво | БІО ІСво Назва за ІОРАС (нМ)е (нМ)е (НМУ (НМУ 8-Циклопропіл-10-(2,4- 5,42 6,87 16,7 460 диметилфеніл)піридої(2",37:4,5|піроло|1,2- а|піразин-9(8Н)-он 11-(4-Хлорфеніл)-6б,ба, 7,8-тетрагідро-10Н- 67 Н.В. 4,93 Н.В. 862 азето|1,2-а|піридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-10-он 11-(4-Хлорфеніл)-6б,ба, 7,8-тетрагідро-10Н- 26,02 18,5 26,05 538 азето|1,2-а|піридо(2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-10-он, ЕМТ-1 11-(4-Хлорфеніл)-6б,ба, 7,8-тетрагідро-10Н- 8,87 16,35 24,3 6895 азето|1,2-а|Іпіридо|2',374,5|піроло|1,2- а|піразин-10-он, ЕМТ-2 4-(8-Диклопропіл-9-оксо-8,9- 70 2,80 2,67 8,55 108 дигідропіридо/2',374,5|піроло|1,2-а|піразин- 10-ілубензонітрил 5-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8- 71 27,6 43,5 52,5 1070 тетрагідро|!1,3|гіазоло|4",57:4,5|піроло|1,2- а|Іпіразин-9-іл)/упіридин-2-карбонітрил 4-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8- 72 3,53 4,36 15,1 90,4 тетрагідро|!1,3|гіазоло|4",574,5|піроло|1,2- а|піразин-9-іл)-2-флуорбензонітрил
Трифлуорацетатна сіль 10-(4-хлор-2- метилфеніл)-8-(піримідин-2-іл)-7,8- 73 7.66 25,2 122 700 дигідропіридо/2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-(піримідин-2- 74 19,0е 27,09 52,02 66ос іл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-циклопропіл-3,4, 7,8- 75 1,26 3,99 11,7 286 тетрагідро-2Н-пірано((2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-8-циклопропіл- 76 -0,31 -0,55 2,00 21,6 3,4,7,8-тетрагідро-2Н- пірано/2",374,5Іпіроло/1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлор-2,5-дифлуорфеніл)-8- 77 1,00 0,84 5,94 56,2 циклопропіл-3,4,7,8-тетрагідро-2Н- пірано(|2",3:4,5|піроло|1,2-а|Іпіразин-9(6Н)-он а. значення є середнім геометричним значенням з 2-9 визначень, якщо не зазначено інше. р. Значення є середнім геометричним значенням з 210 визначень. с. Значення є одним визначенням.
Н.В. Значення не визначалось.
Біологічні дані для сполук з прикладів 78-97 наводяться в таблиці 10 нижче:
Таблиця 10
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер РОЕЯ4А РОЕ4В РОЕ4С РОЕ4О прикладу РІсІСвю | Б:ІСво | БІСво |ОБ Со Назва за ІРАС (нм) (німа (німа (нм) 8-Ацетил-10-(4-хлорфеніл)-7,8- 78 Н.В. 59,5 Н.В. 30,6 дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8- (метилсульфоніл)-7,8- 79 104 212 173 120 дигідропіридо/2",34,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-М-етил-9-оксо- 6,7- 44,0 66,2 106 42,8 дигідропіридо|2", 374, 5|піроло|12- а|піразин-8(9Н)-карбоксамід 8-Циклопропіл-10-(2- ь ь метилпіримідин-4-іл)-7,8- 81 30000 30000 29688 30000 дигідропіридо (2,374,51 піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(4-метилтіазол-2- ь ь іл)-7,8- 82 11100 18500 4820 30000 дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(б-метилпіридин- 83 Н.В. 15400 Н.В. 229700 |3-іл)-7,8-дигідропіроло|1,2-а:4,5- р'Їдипіразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(З-метилпіридин- 2-іл)-7,8- ь ь , 84 15500 225800 30000 30000 дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 3-(8-Диклопропіл-9-оксо-6,7,8,9- ь ь тетрагідропіридо|2",3"4,5|піроло|1,2- 85 254 437 4960 724 аІпіразин-10-іл)-М,М- диметилбензолсульфонамід 10-Циклопентил-8-циклопропіл-7,8- 2,52 2,63 18,1 29 дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2- метоксипіримідин-5-іл)-7,8- 87 Н.В. 2640 Н.В. 228700 дигідропіроло|1,2-а:4,5- р'Їдипіразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2-метилтіазол-4-
Ь Ь іл)-7,8- 88 8080 11000 8420 16100 дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(2- метоксипіримідин-5-іл)-7,8-
Н.В. 2960 Н.В. 730000 дигідропіразино|1",2:1,5Іпіроло|3,2- а|піримідин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(5- (дифлуорметил)-1-метил-1 Н-1,2,4- »300005 30000 Н.В. »30000 | триазол-з-іл)-7,8- дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он
Таблиця 10
Людський | Людський | Людський | Людський
Номер РОЕЯ4А РОЕ4В РОЕ4С РОЕ4О прикладу РІсІСвю | Б:ІСво | БІСво |ОБ Со Назва за ІРАС (нм) (німа (німа (нм) 8-Циклопропіл-10-(1-метил-1 Н- ругаго!-4-іл)-7,8-
З 889 2760 2360 4450 дигідропіридо|2,3:4,51 піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(1 Н-піразол-1-іл)- 7,8- 92 Н.В. 15300 Н.В. 29900 дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлор-1-метил-1Н-піразол-5- ь ь іл)-8-циклопропіл-7,8- 93 24000 224700 6970 30000 дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 8-Циклопропіл-10-(3- ь ь (метилсульфоніл)феніл)- 7,8-
За 720 467 1050 858 дигідропіридо|2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-(5- пропілпіримідин-2-іл)-7,8- 345 1890 б49 1920 | дигідропіридо|2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-(6- метоксигексил)-7,8- 87,5 Зв, 52,8 1837 дигідропіридо/2",34,5|піроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он 10-(4-Хлорфеніл)-8-(4- пропілпіримідин-2-іл)-7,8- 97 287 1040 526 1180 Ї дигідропіридо(2",374,5Іпіроло|1,2- а|піразин-9(6Н)-он а. Значення є середнім геометричним значенням з 2 - 9 визначень, якщо не зазначено інше. р. Значення є одним визначенням.
Н.В. Значення не визначалось.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули І: щі о її я о Й шт й я Шк раль бу щ- до А М ! ї хх атм, і КТК м ув / і поз ем вв ж Формула або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кільце А є анельованим (б-ч-ленним)гетероциклоалкільним кільцем, яке містить 1 атом оксигену, анельованим фенільним кільцем, анельованим (б-ч-ленним)гетероарильним кільцем, яке містить 1-2 атоми нітрогену або (5-членним)гетероарильним кільцем, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, та, де хімічно дозволено, анельоване гетероциклоалкільне кільце, анельоване фенільне кільце та анельоване гетероарильне кільце є необов'язково заміщеними від одного до трьох КЗ; А! вибирають з групи, яка складається з (Сз-Св)циклоалкілу, (4-10-членного)гетероциклоалкілу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, (Св-Сід)арилу та (5-10- членного)гетероарилу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, та, де хімічно дозволено, (Сз-Св)циклоалкільні, (4-1 0-членні)згетероциклоалкільні, (Све-С1іддарильні та (5-10-членні)гетероарильні фрагменти є необов'язково заміщеними від одного до трьох КУ; В? вибирають з групи, яка складається з гідрогену, (С1-Св)алкілу, (С1-С15)алкіл-ОВ», -С(-0)-ВУ, - С(-0)-ов8», -С(-0)-М(А) (Ре), -(502)НА», (Сз-Св)циклоалкілу, (4-6-членного)гетероциклоалкілу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, фенілу та (5-6- членного)гетероарилу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, та, де хімічно дозволено, (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл, (4-6-ч-ленний)гетероциклоалкіл, феніл та (5-6--ленний)гетероарил є необов'язково заміщеним одним К8; дза вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним гідроксилом; або В? та ВЗе, взяті разом з атомами нітрогену та карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють (4-6-ч-ленне)гетероциклоалкільне кільце, що необов'язково містить атом оксигену або сульфуру; коли присутній, З» є гідрогеном, або дзг та 225, взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють (Сз-Св)циклоалкіл; Дт вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С:-Св)алкілу; коли присутній, В: є гідрогеном; В? та КУ, у кожному випадку, кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С:-Св)алкілу; В" є (С:-Св)алкілом; коли присутній, ЕЗ у кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з флуору, хлору, ціано, гідрокси, (С1-Св)алкілтіо, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси; коли присутній, К" у кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, галоген(С:-Св)алкілу, (С1-Св)алкілтіо, (Сі-Св)алкокси, галоген(С1- Св)алкокси, -М(В2Х(Р), -"502)87 та -5(-02)М(А») (А); ----- відсутній (утворення простого зв'язку) або є зв'язок (утворення подвійного зв'язку); та п є цілим числом, вибраним з 0 або 1, за умови, що, коли ------ є присутнім, утворюється подвійний зв'язок, то п дорівнює 0, та, коли ---- -- відсутній, утворюється простий зв'язок і п дорівнює 1.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце А є: ї) анельованим тетрагідропіранілом, необов'язково заміщеним від одного до трьох К8; ії) анельованим фенільним кільцем, необов'язково заміщеним від одного до трьох КЗ; ії) анельованим (б-ч-ленним)гетероарильним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу або піридазинілу, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до трьох РБ8; або їм) анельованим (5--ленним)гетероарильним кільцем, вибраним з групи, яка складається з триазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу та піразолілу, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до трьох КЗ.
    З. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце А є анельованим тетрагідропіранілом, необов'язково заміщеним від одного до трьох КЗ.
    4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце А є анельованим (6- членним)гетероарильним кільцем, вибраним з групи, яка складається з піридинільного кільця, піримідинільного кільця, піразинільного або (5-членного)гетероарильного кільця, що є тіазолільним кільцем, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до трьох КЗ.
    5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з флуору та (С:-Св)алкілу.
    б. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Б' вибирають з групи, яка складається з: ї) (Сз-Св)циклоалкілу, вибраного з групи, яка складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, циклогексадієнілу та циклопентенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним від одного до трьох КУ; ї) заміщеного (4-10-членного)гетероциклоалкілу, вибраного з групи, яка складається з азетидинілу, дигідрофуранілу, дигідротіофенілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротриазинілу, тетрагідропіразолілу, тетрагідрооксазинілу, тетрагідропіримідинілу,
    октагідробензофуранілу, октагідробензімідазолілу, октагідробензотіазолілу, імідазолідинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, піразолідинілу, тіоморфолінілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіазинілу, тетрагідротіадіазинілу, тетрагідрооксазолілу, морфолінілу, оксетанілу, тетрагідродіазинілу, оксазинілу, оксатіазинілу, хінуклідинілу, хроманілу, ізохроманілу, дигідробензодіоксинілу, бензодіоксолілу, бензоксазинілу, індолінілу, дигідробензофуранілу, тетрагідрохінолілу, ізохромілу, дигідро-1Н-ізоіндолілу, 2- азабіциклої|2,2,1|гептанонілу, З-азабіциклої3,1,О)гексанілу, З-азабіциклої|4,1,О|гептанілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-з-ілу, імідазолідин-1-ілу, імідазолідин-2-ілу, імідазолідин-4-ілу, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піролідин-З3-ілу, піперидин-1-ілу, піперидин-2- ілу, піперидин-З3-ілу, піперидин-4-ілу, піперазин-1-ілу, піперазин-2-ілу, 1,3-оксазолідин-З-ілу, 1,4- оксазепан-1-ілу, ізотіазолідинілу, 1,3-тіазолідин-З-ілу, 1,2-піразолідин-2-ілу, 1,2-тетрагідротіазин- 2-ілу, 1,3-тіазинан-3-ілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідродіазин-1-ілу, 1,4-оксазин-4-ілу, оксазолідинонілу, 2-оксопіперидинілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним від одного до трьох КУ; ії) (Се-Стодарилу, вибраного з фенілу або нафтилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним від одного до трьох РУ; та їм) (5-10-членного)гетероарилу, вибраного з групи, яка складається з піридинілу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, триазолілу, імідазолілу, фуранілу, ізоксазилу, ізотіазолілу, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензімідазолілу, бензотієнілу, бензоксадіазолілу, бензотіазолілу, ізобензотіофуранілу, бензотіофуранілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, бензодіоксолілу, фуранопіридинілу, пуринілу, імідазопіридинілу, імідазопіримідинілу, піролопіридинілу, піразолопіридинілу, піразолопіримідинілу, тієнопіридинілу, триазолопіримідинілу, триазолопіридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, хіназолінілу, оксохроманілу та 1,4-бензоксазинілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним від одного до трьох КУ.
    7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В' є (Све-Сіодарилом, та арил є фенілом, необов'язково заміщений від одного до трьох РУ, незалежно вибраних з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, (С1і-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(С:і-Св)алкокси, -М(А82)(Ае), -(502)8 та -55-02)М(А)(РУ), де Е? та КУ, у кожному випадку, кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С:і-Св)алкілу, та В" є (С.- Св)алкілом.
    8. Сполука за п. б або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є (5-10- членним)гетероарилом, та гетероарил вибирають з групи, яка складається з оксазолілу, піразолілу, тіофенілу, тіазолілу, триазолілу, піридинілу, піримідинілу, триазолопіридинілу та фуропіридинілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним від одного до трьох К", незалежно вибраних з групи, яка складається з галогену, ціано, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, галоген(С1- Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси, -М(В?Х(Р), -(502)87, та -55-02)М(А?) (А), де Ко та РЕЯ, у кожному випадку, кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С1-Св)алкілу, та В" є (Сі-Св)алкілом.
    9. Сполука за будь-яким одним з пп. 6-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КУ незалежно вибирають з флуору, хлору, ціано, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, галоген(Сі- Св)алкокси або (С:-Св)алкокси.
    10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ? є вибраним з: ї) (Сі-Св)алкілу, вибраного, з метилу, етилу або пропілу, та метил, етил та пропіл є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору; та її) (С1-Св)алкокси, вибраного з метокси, етокси або пропокси, та метокси, етокси та пропокси є необов'язково заміщеними від одного до трьох атомами флуору.
    11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Кк? вибирають з групи, яка складається з гідрогену, (С:і-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (4-6- членного)гетероциклоалкілу та (5-6-ч-ленного)гетероарилу, де (С:і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6-ч-ленний)гетероциклоалкіл та (5-6--ленний)гетероарил є необов'язково заміщеними одним ВВ, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси.
    12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ: є гідрогеном.
    13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Р2 є (Сі-Св)алкілом, вибраний з метилу, етилу або пропілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним КЗ, незалежно вибраним з групи, яка складається з (Сі-Св)алкілу та (С1-Св)алкокси.
    14. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ: є (Сз-Св)уциклоалкілом, вибраний з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклопентилу або циклооктилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним КЗ, незалежно вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси.
    15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ? є циклопропілом. 16 Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Б? є (5-6- членним)гетероарилом, де гетероарил вибирають з групи, яка складається з оксазолілу, піразолілу, тіофенілу, тіазолілу, триазолілу, піридинілу та піримідинілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним РУ, незалежно вибраним з групи, яка складається з (Сі- Св)алкілу та (Сі-Св)алкокси.
    17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Ка є гідрогеном та КзЗа вибирають з групи, яка складається з гідрогену та (С:-Св)алкілу.
    18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К2 та дза, взяті разом з атомами нітрогену та карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють (4-6- членне)гетероциклоалкільне кільце, вибране з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу та морфолінілу.
    19. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ЕЗЬ та В» є гідрогеном.
    20. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: 10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо(2",3":4,5Іпіроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-ону; 10-(4-хлор-2-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)- ону; 4-(7-циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро|1,З)тіазоло|4",574,5|піроло|1,2-а|піразин-9-іл)-3- метилбензонітрилу; (баб5)-12-(4-хлорфеніл)-ба,7,8,9-тетрагідро-6Н,11Н-піридо(2',374,5Іпіроло|1,2-а|піроло(1,2- д9|піразин-11-ону; 10-(4-хлорфеніл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)-ону; 4-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2',3"4,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-3- флуорбензонітрилу; 8-циклопропіл-10-(4-флуор-2-метилфеніл)-7 вдигідропіридо(2",3":4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)- ону; 8-циклопропіл-10-(б-метоксипіридин-3-іл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|(1,2-а|піразин-9(6Н)- ону; (75)-10-(4-хлорфеніл)-8-циклопропіл-7-метил-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-ону; 4-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо|2'",3"4,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)-3- метилбензонітрилу; 5-(8-циклопропіл-9-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо(|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин-10-іл)піридин-2- карбонітрилу; 10-(4-хлор-2-метилфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",37:4,5|піроло|1,2-а|піразин-9(6Н)- ону; 4-(7-циклопропіл-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро|1,З)тіазоло|4",574,5|піроло|1,2-а|піразин-9-іл)-2- флуор-5-метилбензонітрилу; та 8-циклопропіл-10-(3-флуор-4-метоксифеніл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-ону; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    21. 4-(7-Циклопропіл-8-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,3|гіазоло|4",5":4,5|піроло|1,2-а|піразин-9-іл)-2- флуор-5-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль.
    22. 8-Циклопропіл-10-(3-флуор-4-метоксифеніл)-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло/1,2-а|піразин- 9(6Н)-он або його фармацевтично прийнятна сіль.
    23. 10-(4-Хлор-2-флуорфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",374,5|піроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он або його фармацевтично прийнятна сіль.
    24. 10-(4-Хлор-2-метилфеніл)-8-циклопропіл-7,8-дигідропіридо|2",3":4,5Іпіроло|1,2-а|піразин- 9(6Н)-он або його фармацевтично прийнятна сіль.
    25. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від захворювання або стану, опосередкованого ізоформою РОЕ4В, який включає введення зазначеному пацієнту, який потребує зазначеного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому одному з пп. 1-24, або фармацевтичної композиції, як визначено в п. 26, де зазначене захворювання або стан вибирають з групи, яка складається з психозу, шизофренії, депресії, тривоги, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, хронічного обструктивного захворювання легень, запалення, інсульту, астми, церебрально-васкулярного захворювання, алергічного кон'юктивіту, псоріатичного артриту,
    травми головного мозку, епілепсії, аутоїмунних захворювань, запальних захворювань та порушення поведінки через наркотичну залежність та зловживання.
    26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним 3 пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
UAA201710872A 2015-06-17 2016-06-09 Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази UA125334C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562180815P 2015-06-17 2015-06-17
PCT/IB2016/053398 WO2016203347A1 (en) 2015-06-17 2016-06-09 Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125334C2 true UA125334C2 (uk) 2022-02-23

Family

ID=56418558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710872A UA125334C2 (uk) 2015-06-17 2016-06-09 Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази

Country Status (29)

Country Link
US (3) US11472805B2 (uk)
EP (2) EP3310784B1 (uk)
JP (1) JP6827959B2 (uk)
KR (2) KR20180004817A (uk)
CN (1) CN107787322B (uk)
AU (2) AU2016280137B2 (uk)
BR (1) BR112017026191B1 (uk)
CA (1) CA2989456C (uk)
CO (1) CO2017012994A2 (uk)
CR (1) CR20170572A (uk)
CU (1) CU20170153A7 (uk)
DK (2) DK3310784T3 (uk)
DO (1) DOP2017000297A (uk)
EA (1) EA039714B1 (uk)
EC (1) ECSP18003372A (uk)
ES (2) ES2924371T3 (uk)
HK (2) HK1245790A1 (uk)
HU (2) HUE059372T2 (uk)
IL (1) IL255444B (uk)
MX (1) MX2017016149A (uk)
PE (1) PE20180478A1 (uk)
PH (1) PH12017502260A1 (uk)
PL (2) PL3766885T3 (uk)
PT (2) PT3766885T (uk)
SG (1) SG10201912333PA (uk)
TN (1) TN2017000485A1 (uk)
TW (1) TWI623538B (uk)
UA (1) UA125334C2 (uk)
WO (1) WO2016203347A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TN2017000485A1 (en) * 2015-06-17 2019-04-12 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
CN109438448B (zh) * 2018-11-07 2021-08-27 成都大学 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途
CN113490739A (zh) * 2019-01-23 2021-10-08 通路治疗公司 通过磷酸二酯酶4(pde4)抑制治疗癫痫的方法
CA3155885A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Lewis D. Pennington Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022026417A1 (en) * 2020-07-26 2022-02-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
WO2023076547A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Deuterated forms of alkaloid compounds and therapeutic uses thereof
US11999694B2 (en) 2021-10-29 2024-06-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Delivery of therapeutic alkaloid compounds
WO2024118524A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3702321A (en) * 1968-02-13 1972-11-07 Sumitomo Chemical Co Process for preparing benzodiazepine derivatives
DE2005845A1 (de) 1969-02-12 1970-09-03 Sumitomo Chemical Company, Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen
CH560201A5 (en) 1969-03-11 1975-03-27 Hoffmann La Roche 1 4-benzodiazepin derivs anti-convulsive, - muscle relaxant, tranquillising
AT299964B (de) * 1969-04-14 1972-07-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung neuer [2-(Dioxo-piperazino)-benzoyl]-pyridinderivate bzw. von Salzen hievon
DE2144272A1 (en) * 1971-09-03 1972-03-23 Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) Nitro-benzodiazepines - prepn from 2-(2,3-diketopiperazino) nitrobenzophenones
US4022778A (en) * 1971-11-05 1977-05-10 American Home Products Corporation 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof
JPS5033259B2 (uk) * 1972-03-31 1975-10-29
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE69432629T3 (de) 1993-01-25 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP3816111B2 (ja) 1997-04-09 2006-08-30 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド β−アミロイド末端に特異的な組換え抗体、それをコードするＤＮＡ及びその使用法
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
IT1313593B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1,2-diidro-1-oxo-pirazino 1,2-a indolo.
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
TR200202799T3 (tr) 2000-02-24 2003-03-21 Washington University St.Louis AB peptidini sekanslayan insanlaştırılmış antikorlar
BR0112918A (pt) 2000-07-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche Composto, utilização do mesmo, processo de tratamento de distúrbios, processo para a preparação de composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para preparar uma composição e processo de tratamento de obesidade em um ser humano
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
JP4708675B2 (ja) 2000-11-03 2011-06-22 プロテオテック・インコーポレーテッド ウンカリア・トメントーサおよび関連植物からアミロイド阻害化合物を単離する方法ならびに単離した化合物の使用
CZ20032325A3 (cs) 2001-02-28 2004-02-18 Erck & Co., Inc. Acylované piperidinové deriváty
EP1406631A4 (en) 2001-06-13 2005-03-23 Univ Michigan DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS AND CORRESPONDING THERAPEUTIC METHODS
EP1285922A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
US20040192898A1 (en) 2001-08-17 2004-09-30 Jia Audrey Yunhua Anti-abeta antibodies
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
FR2832711B1 (fr) * 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
ES2246481T3 (es) 2002-02-27 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Inhibidores de la acc.
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
PL377769A1 (pl) 2002-10-09 2006-02-20 Rinat Neuroscience Corp. Sposób leczenia choroby Alzheimera z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciw peptydowi beta amyloidu i ich kompozycje
FR2853329B1 (fr) 2003-04-02 2006-07-14 Onera (Off Nat Aerospatiale) Procede pour former sur un metal un revetement protecteur contenant de l'aluminium et du zirconium
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
CA2528652A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
GB0327319D0 (en) 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2007519707A (ja) 2004-02-02 2007-07-19 ファイザー・プロダクツ・インク ヒスタミン−３受容体モジュレーター
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
ITMI20040874A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2005116014A1 (en) 2004-05-12 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU2005247693A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[E]azulene derivatives and analogs thereof
NZ552480A (en) 2004-07-30 2010-01-29 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods of using same
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1827493A4 (en) 2004-12-22 2009-09-30 Univ St Louis USE OF ANTI-ABETA ANTIBODIES FOR TREATING TRAUMATIC BRAIN INJURY
EP1836192A2 (en) 2005-01-03 2007-09-26 Universita' Degli Studi di Siena Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
MX2007013215A (es) 2005-05-12 2007-12-12 Pfizer Formas cristalinas anhidras de la n-[1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n- metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h-pirazolo[4,3-d] pirimidina -3-carbonil] metanosulfonamida.
WO2006126081A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126082A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126083A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
DE602006018301D1 (de) 2005-06-22 2010-12-30 Pfizer Prod Inc Histamin-3-rezeptorantagonisten
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EP1779849A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EP1945639A1 (en) 2005-11-04 2008-07-23 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
WO2007063385A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
WO2007069053A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Pfizer Products Inc. Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
WO2007088462A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
WO2007105053A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Tetralines antagonists of the h-3 receptor
NL2000581C2 (nl) 2006-04-20 2008-01-03 Pfizer Prod Inc Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
PL2013208T3 (pl) 2006-04-21 2011-10-31 Pfizer Prod Inc Pirydyno[3,4-B]pirazynowy
WO2007138431A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
WO2008065508A1 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Spiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
MX2009007782A (es) 2007-01-22 2009-07-31 Pfizer Prod Inc Sal de tosilato de un compuesto terapeutico y composiciones farmaceuiticas de la misma.
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
CA2711576C (en) * 2008-01-25 2016-06-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Tricyclic compounds as inhibitors of tnf-.alpha. synthesis and as pde4 inhibitors
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
CA2724603A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EP2318370A1 (en) 2008-07-29 2011-05-11 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
JP4825322B1 (ja) 2008-08-28 2011-11-30 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
BRPI1013246B1 (pt) 2009-03-11 2019-10-01 Pfizer, Inc. Derivados de benzofuranila, suas composições farmacêuticas e seus usos
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2764021C (en) 2009-06-05 2014-04-22 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2013148748A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
EP2841417A1 (en) * 2012-04-26 2015-03-04 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
ES2638850T3 (es) 2013-02-19 2017-10-24 Pfizer Inc. Compuestos de azabenzimidazol como inhibidores de las isoenzimas de la PDE4 para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos
ME03557B (me) 2013-03-15 2020-07-20 G1 Therapeutics Inc Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije
US11497586B2 (en) 2014-03-21 2022-11-15 Align Technology, Inc. Segmented orthodontic appliance with elastics
TN2017000485A1 (en) * 2015-06-17 2019-04-12 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
BR112018015191B1 (pt) * 2016-02-23 2023-10-17 Pfizer Inc Compostos de 6,7-di-hidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

Also Published As

Publication number Publication date
CA2989456C (en) 2022-01-04
CR20170572A (es) 2018-03-20
HK1245790A1 (zh) 2018-08-31
US20190263816A1 (en) 2019-08-29
US12049465B2 (en) 2024-07-30
PE20180478A1 (es) 2018-03-07
HUE059372T2 (hu) 2022-11-28
PT3310784T (pt) 2020-11-30
CU20170153A7 (es) 2018-01-10
EP3766885A1 (en) 2021-01-20
PL3766885T3 (pl) 2022-09-19
US20230002386A1 (en) 2023-01-05
ECSP18003372A (es) 2018-07-31
BR112017026191B1 (pt) 2023-10-10
HUE051898T2 (hu) 2021-03-29
TWI623538B (zh) 2018-05-11
EP3310784A1 (en) 2018-04-25
CO2017012994A2 (es) 2018-03-09
IL255444B (en) 2021-02-28
KR20180004817A (ko) 2018-01-12
AU2016280137A1 (en) 2017-11-30
PL3310784T3 (pl) 2021-03-08
AU2016280137B2 (en) 2021-02-04
DK3310784T3 (da) 2020-11-09
US20230146535A1 (en) 2023-05-11
ES2924371T3 (es) 2022-10-06
WO2016203347A1 (en) 2016-12-22
CN107787322A (zh) 2018-03-09
BR112017026191A2 (pt) 2018-08-14
TN2017000485A1 (en) 2019-04-12
CN107787322B (zh) 2023-07-07
ES2832893T3 (es) 2021-06-11
US11472805B2 (en) 2022-10-18
HK1254661A1 (zh) 2019-07-26
EP3310784B1 (en) 2020-10-07
DK3766885T3 (da) 2022-08-01
PT3766885T (pt) 2022-08-09
MX2017016149A (es) 2018-04-18
DOP2017000297A (es) 2018-03-15
EP3766885B1 (en) 2022-05-25
EA201792425A1 (ru) 2018-05-31
IL255444A0 (en) 2017-12-31
TW201712013A (zh) 2017-04-01
KR102426986B1 (ko) 2022-07-28
JP6827959B2 (ja) 2021-02-10
SG10201912333PA (en) 2020-02-27
CA2989456A1 (en) 2016-12-22
AU2021200232A1 (en) 2021-03-18
PH12017502260A1 (en) 2018-06-11
JP2018521986A (ja) 2018-08-09
EA039714B1 (ru) 2022-03-03
KR20200058599A (ko) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230339960A1 (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
US12049465B2 (en) Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
TW202019899A (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
OA18469A (en) Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors