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TWI222447B - 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents - Google Patents

2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents Download PDF

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Publication number
TWI222447B
TWI222447B TW088118558A TW88118558A TWI222447B TW I222447 B TWI222447 B TW I222447B TW 088118558 A TW088118558 A TW 088118558A TW 88118558 A TW88118558 A TW 88118558A TW I222447 B TWI222447 B TW I222447B
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TW
Taiwan
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isopropyl
thiazole
amino
thiazol
phenyl
Prior art date
Application number
TW088118558A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Gabriella Traquandi
Manuela Villa
Anna Vulpetti
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

1222447
五、發明說明（l) 本發明係關於2 -胺基-°塞唾衍生物，其製法，含有士 化合物之醫藥組合物及其作為治療劑特別用/ Λ等 細胞增生病症之用途。 ^必從丄a >^ ^口療癌症及 若干細胞毒性藥物例如氟尿嘧啶（5-FU)，道諾汝必 (doxorubicin)及喜樹驗（camptothecins)傷害dna 戋旦:斤乡 細胞代謝路徑，因而於許多案例造成細胞週期的5衫響 斷。 / B赉阻 因此經由對正常及腫瘤細胞造成不可逆傷害， 導致嚴重毒性及副作用。梁劑
於此方面，希望由經由選擇性導致腫瘤細胞靜止及細巧 >周零程序（apoptosis)而作為高度特異性抗腫瘤劑，具 與目前藥物相媲美的效果但較低毒性之化合物。 ^ 業界眾所周知細胞週期的進行受到一系列關卡控制管 制，另外稱作約束點，此等約束點受一族稱作環素 吕 (cyclin)依賴型激肽酶（cdk)調節。 cdk本身於許多層面受到調節例如結合至環素。 不同環素/cdk複合體的經協調的激活及鈍化為細胞週期 正常前進所需。臨界G1—s &G2-M過渡受不同環素八心激活
控制。於’環素D/cdk4及環素E/cdk2相信可媒介s期起 點。前進通過S期需要環素A/Cdk2的活性，而環素A/Cdc2 (cdkl)及環素B/C(ic2的活化為中間期的開始所需。有關環 素及環素依賴型激肽酶之一般參考文獻例如Kevin R.
Webster等人，實驗意見研究，藥物，1 9 98年7(6)期865 -887 頁。
88118558.ptd 第7頁 1222447 五、發明說明（2) 腫瘤細胞的關卡控制至少部分由於cdk活性的失調而 缺陷。例如於腫瘤細胞觀察到環素E及cdk表現改變， 之cdk抑制劑P27 KIP基因的刪失結果導致癌症發生二鼠 高。 午升 有漸增證據支持下述構想，cdk為細胞週期進行的 限制酶，如此表示治療性介入的分子標靶。特別直加、 = k。/環素激肽酶活性將有助於限制不受調節的腫瘤細胞增 » =日發現本發明之2—胺基—噻唑被賦與cdk/環素激肽 :芬1性，如此有助於作為抗腫瘤劑之治 :及副仙，因此不具有目前之抗腫瘤藥物之前二 =二發明化合物可用於治療多種癌症包括 肺癌，食道癌，膽二；癌包括小細胞 巴世系的造血細胞腫瘤括鱗狀細胞癌；淋 病，急性淋巴母細胞急?生淋巴球性白血 瘤，何杰金氏淋巴瘤包淋巴瘤’τ細胞淋巴 慢性骨髓生成性白“m:血：胞腫瘤包括急性及 二=王^白病，間葉起源的腫瘤包括纖維肉瘤及橫纹肌 .* 周邊神經系統腫瘤包括星纖 細胞瘤，神經膠瘤及許旺氏瘤；#它腫瘤包括黑素：精
88118558.ptd 第8頁 1222447
色素瘤，角質棘皮 細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，異物皮瘤 瘤，甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。 由於cdks於細胞增生條件上扮演關鍵角 基-噻唑衍生物也可用於治療多種細胞増' 攝護腺肥大，家族性腺瘤性息肉病，“纖丙二°广乾 ΐ炎血：粥瘤硬化，肺纖維硬變，關 即炎’腎盂腎炎及手術後縮窄及再度縮窄。 本發明化合物可用於治療阿兹海墨氏病;如C tau蛋白質磷酸化的事實可證（生物化學期
Ml 。 ’可用於治療癌 病，自體免疫 本發明化合物作為細胞凋零程序調節劑 症，病毒感染，預防ΗIV感染個體出現愛滋 病及神經退化病症。 本發明化合物可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 本發明化合物也可作為其它蛋白質激肽酶抑制劑例如蛋 白質激肽酶C，her2，rafl，ΜΕΚ1，ΜΑΡ激肽酶，EGF受 體，PDGF受體，IGF受體，ΡΙ3激肽酶，weel激肽酶，
Src ’ Ab 1如此可有效治療其它蛋白質激肽酶關聯疾病。
若干2-胺基-1，3-噻唑衍生物為業界已知。其中僅有少 數例為2-乙酿胺基-’2-丙酿胺基-，或2 - 丁酿胺基-1 3一 嗔嗤衍生物進一步由自素原子取代於嘆唾環位置5，其於 JP 73027467 (Sankyo 公司）或 US 3,374,082 (普強公 報 告作為殺草劑；5 _石肖基-2 -苄醢胺基-1，3 - σ塞唾於a η η Rech· Vet·，22(4)，359-63，1991 報告作為殺病蟲害劑；
1222447 五、發明說明（4) 5-苯基〜2、7如 作為合成中胺基_1，3_噻唑類進一步取代於笨基環報告 二甲基ii間物（化學摘要，1 980，92:1 28793);以及卜 3-嘴_ b甲基_或5_二乙基胺基甲基乙醯基胺基 殺草劑。白報告於川71018564(日本瓦斯化學公司）作為 若干发6 的治療^ 胺基_1，3_噻唑衍生物於業界報告作為有用 特別5〜甲孩^ ， 0 部分取抑I ，噻唑類進一步由苯併噻畊基羰基胺基 抑制劑·仞1塞唑環位置2或其衍生物被描述作為環氧激酶 ^，例如參考c」· 1 26 ( 1 997 ):30 1 540。 本甲醯胺基―1，3—噻唑類揭示於EP-A-26 1 503 ( Va leas ·/作為抗過敏劑；5—烷基—2—苯基烷基羰基胺基 °塞^坐類進一步以烯基羰基或炔基羰基部分取代於苯 基環揭示於W〇 98/04536 (otsuka藥品公司）作為蛋白質激 肽酶C抑制劑。5 -芳基硫—2 -醯基胺基—1，3 _噻唑衍生物揭 不於EP-A-41 2404(藤澤藥品公司）作為抗腫瘤劑。 此外業界報告作為治療劑之化合物包括DE 2 1 28941 ( Melle-Bezons)揭示2 -胺基甲基羰基胺基一5 -氯一ι，3-噻唑 類作為抗發炎、鎮靜劑及止痛劑；2 —二乙基胺基曱基羰基 胺基-5 -氯-1，3 -噻唑化合物特別舉例說明於其中。 如此本發明提供一種化合物之用途，該化合物為式 (1)2-胺基-1，3-噻唑衍生物
R
88118558.ptd 第10頁 1 1222447 五 、發明說明（5) 其中 R為鹵原子，硝基，選擇性取代胺基 選擇性經取代且選自： 〆、土 /、進一步可 〇 直鏈或分支烧基，c2_c6烯基 U) (：3-(：6環烷基； 6、基， 11 i)芳基或直鏈或分支烷基鍵含有1至8個碳原 烷基； ”丁心方基
Ri 為選擇性取代基選自： 丄） 直鏈或分支c8烧基或c2-c6烯基； i i ) 3至6員碳環或5至7員雜環族環；
Ui) 芳基或芳基羰基； lv) 直鏈或分支烷基鏈含1至8個碳原子之芳基烧基； ) 直鍵或分支婦基鍵含2至6個碳原子之芳基稀基； v 1 ) 選擇性經保護之胺基酸殘基； 或其醫藥可接受性鹽；其係用於製造細胞依賴型激肽g每活 性改變關聯的細胞增生病症治療用藥。 i根據本發明之較佳具體例，細胞增生病症係選自下列組 、、哉包含癌症’阿茲海墨氏病，病毒感染，自體免疫病或 經退化病症。 、較佳癌症係選自下列組群包含癌瘤，鱗狀細胞癌，骨髓 或類淋巴世系之造血細胞腫瘤，間葉來源的腫瘤，中柩及 周邊神經系統腫瘤，黑素瘤，精細胞瘤，畸胎癌，骨肉 瘤’異物皮瘤’色素瘤，角質棘皮瘤，甲狀腺濾泡癌及卡 第11頁 88118558.ptd 1222447 五、發明說明（6) 波西氏肉瘤。 根據另一本發明之較佳具體例，細胞增生病症係選自 含良性前列腺肥大，家族性腺瘤病息肉，病，神經纖維瘤 :j乾癣’血管平滑細胞增生關聯動脈粥瘤硬化 硬變，關節炎，腎盂腎炎及手術後縮窄及再度縮窄师、、戴維 辦ί:二=細胞依賴性激肽酶活性改變關聯的細皰 ‘ ’本二明之\·广成細胞週期抑制或cdk/環素依賴型抑 =本發明之式⑴化合物也可致使腫瘤血管生成及^ 有告例；：ίΓ式⑴化合物於業界報告作為 因此=明炎、鎮靜及止痛劑。 -1，3-噻唑衍生物 々為一種化合物其為式（1)2-胺基 (Ο s K 、R, 其中 R為齒原子’硝基，選擇性 選擇性經取代且選自· ^基或為一基其進一步可 G 直鏈或分支C1—C8烷基，C - C檢I 4 u) c3-(：6環烷基； h c6烯基或c2-c6炔基； 至8個碳原子之芳基 T基；芳基或直鏈或分支烷基鏈含有1 88118558.ptd 第12頁 1222447 五、發明說明（7) R! 為選擇性取代基選自： i) 直鏈或分支C!_C8烧基或C2-C6婦基； i i) 3至6員碳環或5至7員雜環族環； i i i ) 芳基或芳基羰基； iv) 直鏈或分支烷基鏈含1至8個碳原子之芳基烷基； v) 直鏈或分支烯基鏈含2至6個碳原子之芳基烯基； vi) 選擇性經保護之胺基酸殘基； 或其醫藥可接受性鹽；用作藥物；規定R及心，各自分別 非為^甲基，以及化合物非為2-二乙基胺基甲基—羰基胺基 -5-氯-1,3-1¾ 唾。 前文報告之式（I)化合物中，以若干衍生物為新穎。 因此本發明進一步提供一種化合物其為式（丨）化合物2一 胺基-1，3 - 17塞嗤衍生物 ⑴ 其中 设為南原子，硝基’選擇性取代胺基或為—基其進一步可 、擇性經取代且選自： ^ 直鏈或分支C「C8燒基，c2_C6烯基或快基； • C 3 - C β壞烧基’ ϋ;芳基或直鍵或分支燒基鏈含有⑴個碳原子之芳基 88118558.
Ptd 第13頁 1222447 五、發明說明（8)
Ri i) ii) iii) i v) v) vi) 為選擇性取代基選自 直鏈，分支Ci-Cg烷基或c2 —c6烯基； 3至6員碳環或5至7員雜環族環； 芳基或芳基羰基； ^ ’ =鏈或分支烷基鏈含丨至8個碳原子之芳基烷基； 、鏈或分支烯基鏈含2至6個碳原子之芳基烯基； 選擇性經保護之胺基酸殘基； 或其醫藥可接受性鹽；用作藥物； 但規定： a) R及比各自分別非為甲基； b) 田R為溴或氯時，R!非為無取代C2-C4烷基或選擇性 取代胺基甲基； 评性 c) 當R為硝基或苯基時，心非為無取代苯基。 式（I)化合物具有非對稱碳原子，因此可呈外消旋混人 物或呈個別光學異構物形式存在。 σ 此所有可此的式（I)化合物異構物及其混合物以及其 代邊產物及醫藥可接受性生物亦名前驅藥 法皆屬於本發明之範圍。 /、用 "本發明中除非另行規定，鹵原子一詞意圖包含氯、溴、 氟或硬原子。 ' 2擇性取代胺基一詞意圖表示胺基其中一或二個氫原子 ^ 性由相同或相異的其它取代基置換，如後述。 f鏈或分支(^-(:8烷基一詞意圖表示例如甲基，乙基，正 丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，
五、發明說明（9) 正戊基，正己基，正庚基，正辛基等。 直鏈或分支C2-C6婦基或炔基—詞意 基，烯丙基，異丙烯基，卜，2_或3 Ώ表不基例如乙烯 戊烯基，己烯基，乙炔基，卜或2—而1烯基，異丁烯基， 基，己炔基等。 — 、、基，丁炔基，戊炔 一 環烷基一詞意圖表示環丙基 己基。 畏丁基’環戊基或環 芳基就此或芳基烷基，芳基烯基， 不含1至4個環部分之一―，二—或夕〜山方基叛基荨詞意圖表 包括彼此稠合或藉單鍵連結，1 人裒系及雜環系烴， 少一環為芳香環。 ，、中蚊環系或雜環系環之至 芳基範例為苯基，四氫茆基， 广9，10-:氯葱基…基，二基 基，吲哚基，咪唑基，j，2 ^基*山啶基，口合口井 噻唑基，咄咯基，咄咏其—贫土一氧笨基，噻唑基，異 噻吩基，苯并噻吩基，異；j，：:坐基，氧雜萘基， 基，四唑基苯基，吡一、土，笨并咪唑基，四唑 喳啉基，異喳啉美，2疋土四唑基，異吲哚啉基-苯基， 基-1,2,3-三唑等。 开夫貝基，12, 3-三唑基，；[一笨 未飽和1= :於C3、環烷基，也意圖涵蓋 5至”雜環一二：？戊基或伸環己基。 现方族雜環也稱作芳基，進一步意圖 88118558.ptd 第15頁 ^22447 五、發明說明（ίο) 涵蓋飽和或部分未飽和5至7員碳環，其中一或多個碳原子 係由雜原子如氮、氧及硫置換。 5至7員雜環之例，選擇性經苯稠合或進一步經取代包括 例如1，3 - 一氧伍圜，旅喃，吼略α定，吼p各琳，n米吐σ定，口比 唑啶，咄唑啉，六氫呲啶，六氫吡畊，嗎啉，四氫呋喃 等〇 胺基S文殘基一詞意圖涵蓋式HOOC —匕之天然α -胺基酸殘 基，其中R〗係鍵結至噻唑-NH-C(=〇)-部分且以-CH(Z)NHY 基表示，其中Z為胺基酸之特徵部分且γ為氫或適當胺基保 護基例如第三丁氧羰基或芊氧羰基。 α -胺基酸實例為丙胺酸，異白胺酸，甘胺酸，離胺 酸’精胺酸’胱胺酸’組胺酸，白胺酸，脯胺酸等。 根據刖文對R ’ &及1?2取代基提供定義，任何前述基可進 一步於任何自由位置由一或多個基例如丨至6個基選擇性取 代’取代基係選自：鹵原子，硝基，氧基（=〇 )，羧基，氰 基，烷基，全氟化烷基，烯基，炔基，環烧基，芳基，雜 環基；胺基及其衍生物例如烷基胺基，二烷基胺基，芳基 胺基，二芳基胺基或芳基脲基；羰基胺基及其衍生物例= 鼠Ik基胺基（HCONH-) ’炫基幾基胺基，婦基幾基胺基，芳 基羰基胺基，烷氧羰基胺基；氧取代肟例如烷氧羰基烷氧 亞胺基或烧氧亞胺基；經基友其衍生物例如院負 — 基，炫基幾基氧基，芳基幾基氧基，環稀基=基幾 其衍生物例如烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，芳氧^ 基，環烧氧羰基，胺基羰基，烷基胺基羰基，二燒基^美 88118558.ptd 第16頁 1222447 五、發明說明（Π) " ---- 碳基；硫化衍生物例如烷硫基，芳硫基，烷基碏醯義 ^ 基磺醯基，烷基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，芳基碏ς:方 基，胺基磺醯基，烷基胺基磺醯基或二烷基胺基磺 ^ =適合時，前述各取代基可進一步由一或多個前述基^取 式（I )化合物之醫藥可接受性鹽為與無機或有機酸 的酸加成鹽例如硝酸，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，過氯^， 磷酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，草酸二 一酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，擰檬酸，苯甲酸， 酸，扁桃酸，甲烷磺酸，羥乙基磺酸及水揚酸；以及=盔 機或有機鹼生成之鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬，特別&了 鉀、鈣或鎂氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，無環系严糸 胺，較佳為曱基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺或二^ π比11 定。 式（I )化合物具有非對稱碳原子，因此可呈外消旋混人 物或呈個別光學異構物形式存在。 Μ σ 如此用作抗腫瘤劑，式（1)化合物之全部可能異構物及 2混合物以及代謝產物及醫藥可接受性生物前驅物（亦名 前驅藥）也屬於本發明之範圍。 根據本發明之較佳式（1)化合物為2 -胺基—丨，3-噻唑衍生 物其中R為鹵原子或選擇性取代基選自直鏈或分支C1 — C4烷 基，C3_Ce環烷基，烷基鏈含i至4個碳原子之芳基或芳4基烷 士； h為選擇性取代基選自直鏈或分支Ci_C4烷基或烯基， 芳基或烷基鏈含1至4個碳原子之芳基或芳基烷基，或為選
1222447 五、發明說明（12) 擇性經保護之胺基酸殘基。 又更佳屬於此類之化合物為式（1)衍 原子或為選擇性取代基選自直鏈或分支二烧中;為=虱 基，芳基或炫基鏈含1至2個碳原子之芳‘ 4 ，衣 性取代基選自直鏈或分支C _Γ γ其十 ’ ！為k擇 入…加* β工 1 4基或烯基，芳基或烷基鏈 3 1至4個奴原子之芳基或芳基烷基，或為選擇性經保護之 胺基酸殘基。 本發明化合物適合呈醫藥可接受性鹽例如氫溴酸鹽 氯酸鹽之實例如下： 3_[(5_溴-1，3-嘍唑_2_基）胺基]_3_氧基丙酸乙酯； Ν-(5_溴-1，3-噻唑_2_基）_2_苯基_乙醢胺； Ν -（5-溴-1，3_噻唑一 2_基）一苯甲醯胺； 4-[ (5-溴-1，3-嘍唑-2_基）胺基卜4一氧基丁酸乙酯； Ν -（5_溴_噻唑-2-基）- 3-羥-丙醯胺； Ν -（5-溴_1，3-噻唑-2-基）-4-羥丁醯胺； Ν-（5-溴塞唑-2-基）-2-乙氧-乙醯胺； 2 4-[2-(3-吡啶基）-乙醯基_胺基]—5—溴—噻唑； 9· 2-Ν_[2-(3-咄啶基）一乙醯基一胺基]—5—異丙基-噻唑，· 11· 12. 13. 10· Ν-(5-溴-1，3〜噻唑一 2_基）-2-(3_羥苯基）乙醯胺；， Ν-（5-異丙基〜1，3_噻唑一2_基）-2 —(3—羥苯基）乙醯 胺； Ν-（5-溴-1，3〜噻唑一2_基）-2一（3-甲氧苯基）乙醯胺； N -（5-異丙基〜1，3—噻唑一2_基）一2 —(3—甲氧苯基）乙醯 胺；
1222447 五、發明說明（13) 14. N -（5 -漠-1，3 - σ塞σ坐-2-基）-2-(3 -氯苯基）乙酸胺； 15. Ν_(5 -異丙基-1，3-σ塞11 坐-2 -基）-2-(3-氯苯基）乙醯胺 f 16. N-(5-漠 -1，3-¾17坐-2 -基）-2-(4 -經苯基）乙酿胺； 17. N-(5-異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）-2-(4 -經苯基）乙醯胺 18. Ν-( 5 -溴-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3, 4 -二羥苯基）乙醯胺 19. Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3, 4 -二羥苯基）乙 醯胺； 20. Ν-(5-溴-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（4 -羥-3-甲氧苯基）乙醯 胺； 21. Ν-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2-(4-羥-3-曱氧苯基） 乙醯胺； 22. Ν-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-2 -（4-曱氧苯基）乙醯胺； 23. Ν-(5 -異丙基-1，3-°塞°坐-2-基）-2-（4-甲氧苯基）乙酉篮 胺； 24. Ν -（5 -異丙基-1，3 -嚷唾-2 -基）-2-(4-氯苯基）乙醯胺 25. Ν-(5 -異丙基-1，3 - 17塞唾-2 -基）-2 -苯基-乙酿胺； 26. Ν-(5-溴-噻唑-2-基）-4-胺基磺醯基-苯甲醯胺； 27. Ν-(5 -異丙基-σ塞吐-2 -基）-4 -胺基石黃酿基-苯曱酿胺； 28. 4-胺基-Ν-(5-溴-1,3-噻唑-2-基）丁醯胺； 29. 3 -胺基-Ν-(5 -異丙基-1，3 -嘆0坐-2 -基）丙醯胺；
88118558.ptd 第19頁 1222447 五、發明說明（14) 30. N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）-丁醯胺； 3 1 · N - ( 5 -漠-1，3 - σ塞吐-2 -基）-丁 酸胺； 32. Ν-(5 -氯-1，3-σ塞唾-2 -基）-丁 S& 胺； 33. Ν-(5 -苯基-1，3 -嗔11 坐-2 -基丁 酿胺； 34. Ν-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基）-丁醯胺； 35. Ν-(5-曱基-1，3-σ塞 °坐-2_ 基）-丁 酿胺； 36. Ν-(5-芊基-1，3-噻唑-2-基）-丁醯胺； 37. Ν-(5-異 丁基 -1，3-°塞唾-2- 基）-丁 酷胺； 38. Ν-(5-環丙基-1，3-噻唑-2-基）-丁醯胺； 3 9. Ν-{5-[2-（曱基磺醯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}-丁醯 ❶ 胺； 40. Ν - [5-(2-曱基硫乙基）-1，3-噻唑-2-基]-丁醯胺； 41. Ν-{5- [2-(甲氧羰基）乙基]-1，3 -噻唑-2 -基} - 丁醯胺 42. Ν-[5 -（3-曱氧-丙基）-1，3-°塞°坐-2 -基]-丁酿胺； 43. Ν-[5-(2-曱氧-丙基）-1，3-嚷唾-2 -基]-丁醯胺； 44. 引啼-3 -基-甲基）-1，3-σ塞唾-2 -基]- 丁酿胺； 45. Ν-[5-(3 -氧基-丁基）-1，3 - 17塞唾-2 -基]-丁 酿胺； 46. 2-[3-(3-氯丙氧）苯基]-Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基❶ )乙醯胺； 47. 2-[3-(2 -氯丙氧）苯基]-Ν-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基 )乙醯胺； 48. 2_(4 -胺基苯基）_Ν-(5 -異丙基-1，3 -嘆°坐-2 -基）乙酸 _ 胺；
88118558.ptd 第20頁 1222447 五、發明說明（15) 49. 4 -胺基-N-（5-異丙基_1,3-1¾吐-2-基）乙酿胺； 50. 2-(2_ 胺基 -1，3 - σ塞峻-4 -基）-N_(5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2-基）乙醯胺； 51. Ν-(5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）-2-{3-[3-（4_ 嗎琳基） 丙氧]苯基}乙醯胺； 52· Ν-(5 - 異丙基_1，3 -嚷 °坐-2-基）-2 - {3-[2-(4 -嗎琳基） 乙氧]苯基}乙醯胺； 53. Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞 °坐-2-基）-2-{3-[3-（1- 比。各〇定基 )丙氧]苯基}乙醢胺； 54. Ν-(5-異丙基 -1，3 -17塞嗤-2 -基）-2-{3 - [3 -（4-甲基 -1 -六氫吼畊基）丙氧]苯基}乙醯胺； 5 5. 2-{3-[2-（二甲基胺基）乙氧苯基}-1^1-（5-異丙基-1，3- 噻唑_2-基）乙醯胺； 5 6. 2-{3-[3-（二甲基胺基）丙氧苯基-（5-異丙基-1，3- 噻唑-2-基）乙醯胺； 57. 2-[4-(二曱基胺基）苯基]-Ν-（5-異丁基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺； 58. 2 -（1，3 -苯并二氧伍圜-5 -基）-Ν-(5 -異丁基-1,3-噻唑 - 2 -基）乙酿胺> 59. Ν-(5 -爷基-1，3_σ塞。坐-2_基）-2-[4-（二甲基胺基）苯基 ]乙醯胺； 60. Ν-（5-異丙基-1，3 - σ塞吐-2 -基）-2-[3 -（2-曱氧乙氧）-苯基]乙醯胺； 61. 3-氯 -Ν-（5-異丙基 -1，3 - 17塞 11 坐-2 -基）-4-（4-甲基-1-六
88118558.ptd 第21頁 1222447 五、發明說明（16) 氫吼畊基）苯甲醯胺； 62.1^-(5-異丁基-1，3-17塞0坐-2_基）-2-（3-吼12定基）乙醢 胺； 63. N-(5-辛基_1，3-°塞。坐-2 -基）-2-(3-17比σ定基）乙酿胺； 64. 2 - [Ν - [2’-Ν’-(乙氧羰基-甲基）-胺基]-乙醯基]-胺基 - 5 -漠-嘆0坐； 65. 2 -苯胺基-Ν_(5_異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯胺； 66. (R)-N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-苯基丙醯胺； 67. (S)_N-(5 -異丙基_1，3-σ塞唾-2 -基）-2 -苯基丙醯胺； 68. N -（5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 6 9. 2, 5 -二氯-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 7 0. 3, 5 -二氯-N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 71. 3，4_二氯-N -（5-異丙基-1，3 - 17塞唾-2 -基）苯甲醯胺 72. 2，4 -二氯-N -（5-異丙基-1，3 - 17塞吐-2_基）苯甲醢胺 73. 2, 3 -二氯-N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 74. 3 -碘-N-(5-異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺 75. 2 -碘-N -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺 76. 4 -碘-N-(5-異丙基-1，3_噻唑-2 -基）苯曱醯胺 7 7. 3_溴-N-( 5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯甲醯胺 78. 4_氯-2-氟-N-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯曱醯胺 79. 5 -漠-2-氯-N -（5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）苯甲酿胺 8 0. 3-氯-N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺 81. 2_氯-N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺 82. 4-氯-N-( 5-異丙基-1，3_噻唑-2-基）苯曱醯胺
88118558.ptd 第22頁 1222447 五、發明說明（17) 8 3. 3-氟-N-( 5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）笨曱醯胺 84. 2-氟_N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯曱醯胺 85. 4-氟-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 86. 2,4-二氟-N -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 87. 3，4 -二氟-N -（5 -異丙基-1，3_σ塞ϋ坐-2 -基）苯甲醢胺； 88. 2, 3，4，5，6 -五氟-Ν-(5-異丙基-1，3_°塞。坐-2 -基）苯甲 醯胺； 8 9. Ν-(5_異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-甲基-3 -硝基苯甲醯 胺； 90. Ν-（5-異丙基-1，3 -嚷吐-2 -基）-5-甲基-2 -硝基苯曱酉篮 胺； 91. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2_基）-3-甲基-2 -硝基苯曱醯 胺； 9 2. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3, 5-二甲基-4-硝基苯 曱醯胺； 93. Ν-（5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-4-甲氧-2 -硝基苯甲醯 胺； 9 4. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-甲氧-2 -硝基苯甲醯 胺； 95. Ν-（5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）- 4-甲氧-3 -石肖基苯曱酿 胺； 9 6. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-曱氧-4 -硝基苯曱醯 胺； 97. Ν-（5-異丙基-1，3 -σ塞11 坐-2 -基）- 3，5-二硝基苯曱醯
88118558.ptd 第23頁 1222447 五、發明說明（18) 胺； 9 8. 5-{[ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基卜2 -硝基 苯基辛酸酯； 99. N-(5 -異丙基-1,3 -嚷σ坐-2 -基）- 3-琐基苯曱酸胺； 100. Ν -（5 -異丙基_1，3 - σ塞11 坐-2 -基）- 2-硝基苯甲酿胺； 101. Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-硝基苯甲醯胺； 102. Ν-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-4-(曱基磺醯基3-硝基苯曱醯胺； 10 3. 4-氯-Ν-( 5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-硝基苯曱醯 胺； 10 4. 6 -氯-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3 -硝基苯甲醯 胺； 105. 4-氯-Ν-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2-硝基苯曱醯 胺； 106. 2-氯-Ν-(5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）-4 -石肖基苯曱醢 胺； 10 7. 5 -氯-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-硝基苯曱醯 胺； 10 8. 2 -溴-Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-5-硝基苯曱醯 @ 胺； 109. 4-氟-Ν-(5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-3-硝基苯曱醯 胺； 110. 4-氟-Ν-(5-異丙基-1，3_σ塞嗤-2 -基）- 2 -石肖基苯曱酸 . 胺；
88118558.ptd 第24頁 1222447 五、發明說明（19) 111. N -（5-異丙基-1，3 -嘆11 坐-2-基）-2-硝基-4 -（三IL甲基 )苯甲醯胺； 112. N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-3, 5-貳（三氟甲基）苯 甲醯胺； 113. N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2, 6 -貳（三氟甲基）苯 甲醯胺； 114. N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基2-（三氟甲基）苯曱醯 胺； 115. N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2_基）-3-（三氟甲基）苯曱醯 胺； · 116· 3- H -N-（5-異丙基 -1，3 - °塞〇坐-2_ 基）-4 -（三 It 甲基） 苯甲醯胺； ， 117· 2- H -N-(5-異丙基-1，3-嘆°坐-2 -基）-3-（三氟甲基） 苯甲醯胺； 118. 5-氟-N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-3-（三氟甲基） 苯甲醯胺； 119· 2- -異丙基-1，3 - 17塞唾-2 -基）-4-（三氟甲基） 苯甲醯胺； 12 0. 4-氟-N-（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-3-（三氟曱基） ⑯ 苯甲醯胺； 121. 4-{ [(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基}苯甲酸 甲酯； 122. 2- { [(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基}苯甲酸 _ 曱酯；
88118558.ptd 第25頁 1222447 五、發明說明（20) 123.4-氰基-^-（5-異丙基-1，3_11塞°坐-2-基）苯甲酸胺； 124. 3-氰基-N -（5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 125. N-(5 -異丙基-1，3-σ塞11 坐-2 -基）-3-甲基苯甲酿胺； 126. Ν -（5-異丙基-1，3 -17塞σ坐-2 -基）-2-甲基苯甲酸胺； 127. Ν -（5-異丙基-1，3 -σ塞°坐-2-基）-4-甲基苯甲酸胺； 128. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-乙烯基苯曱醯胺； 129. Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞峻-2 -基）-4-（2 -苯基乙炔基）苯 曱醯胺； 13 0. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-甲氧-4-曱基苯甲 醯胺； 131. 2-窄基-Ν -（5-異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）苯甲酿胺； 132. Ν-(5-異丙基_1，3-噻唑-2-基）-2-苯乙基苯甲醯胺； 133. Ν-(5-異丙基-1，3-嘍唑-2-基）-2-苯基苯曱醯胺； 134. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-苯基苯甲醯胺； 13 5. 4-（第三丁基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯 胺； 136. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-異丙基苯甲醯胺； 137. Ν-(5-異丙基-1,3 -。塞唾-2 -基）-4-戊基苯甲龜胺； 138. 3- I - Ν -（5-異丙基-1，3 - σ塞吐-2 -基）-4-甲基苯曱醯 丨_ 胺； 13 9. Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2_基）-3, 4-二甲基苯甲醯胺 140. Ν-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）_3, 5 -二甲基苯曱醯胺
88118558.ptd 第26頁 1222447 五、發明說明（21) 141. 4-乙醯基-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 142· N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-（曱基磺醯基）苯甲 醯胺； 143. 5-(胺基磺醯基）-2, 4 -二氯-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯曱醯胺； 144. 5-(胺基石黃醢基）-4-氯-N-(5 -異丙基-1，3-σ塞嗤-2-基 )苯甲醯胺； 14 5. 3-氟-Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-甲氧苯甲醯 胺； 146. 3 -氯-Ν-(5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）-4-甲氧苯甲醯 胺； 147.5-氯-1^-（5-異丙基-1，3-17塞0坐-2-基）-2-曱氧苯甲酿 胺； 148. Ν-(5-異丙基-1，3_噻唑-2-基）-4-甲氧苯甲醯胺； 149. Ν -（5 -異丙基-1，3-σ塞嗤-2 -基）- 3-甲氧苯曱酸胺； 150. Ν-(5 -異丙基-1，3 -σ塞峻-2 -基）-2-甲氧苯甲醯胺； 151. Ν -（5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-3,4 -二曱氧苯甲醯胺 ， 152. N-(5-異丙基-1，3 - σ塞峻-2-基）- 3，5 -二甲氧苯甲驢胺 j 153. N -（5 -異丙基-1，3 -σ塞吐-2 -基）-2，4 -二曱氧苯甲醯胺 154. Ν_(5 -異丙基-1,3 -嚷11 坐-2 -基）- 2，3 -二曱氧苯曱醯胺 、
88118558.ptd 第27頁 1222447 五、發明說明（22) 155. N -（5-異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-3 -苯氧苯甲醯胺 156. N-(5-異丙基-1，3-¾°坐-2 -基）-2 -苯氧苯甲醢胺 157. N-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-苯氧苯甲醯胺 158. 2-乙氧-N-(5-異丙基-1，3 -σ塞唾-2 -基）苯甲酿胺 159. 4-乙氧-Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 160. Ν -（5-異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-3, 4, 5-三曱氧苯甲醯 胺； 161. 3, 4-二乙氧-Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺 參 162. 3, 4, 5 -三乙氧-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯 胺； 163. Ν-（5-異丙基-1，3 -σ塞唾-2 -基）-3-曱氧-4-（曱氧曱氧 )苯曱醯胺； 164. 4 -丁氧-Ν-(5-異丙基-1，3 -嚷ϋ坐-2 -基）苯甲酿胺； 165. Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4-丙氧苯曱醯胺； 166. 4-異丙氧-Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 167. Ν-(5 -異丙基-1，3 -嚷唾-2 -基）-1，3 -苯并二氧伍圜-5 -羧醯胺； 16 8. 4-（苄基氧）-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯甲醯胺 9 169. 4-(2 -環己烯_1_基氧）-Ν-(5 -異丙基_1，3 -嚷峻-2-基 )苯甲醯胺； 170. Ν -（5-異丙基-1，3_σ塞唾-2 -基）-4 -（三氟甲氧）苯甲醯 胺；
88118558.ptd 第28頁 1222447 五、發明說明（23) 171. 4-（二氟曱氧）- N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯 胺； 172· N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-(甲基硫烷基）苯甲 醯胺； 173. 2-[(4-氯苯基）亞磺醯基]-N-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 174. N-(5 -異丙基_1，3-σ塞嗤-2 -基）-2-[(4 -石肖基苯基）亞 磺醯基]苯甲醯胺； 175. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4- [ (4-（甲基苯基）磺 醯基]- 3 -硝基苯甲醯胺； 176. Ν-(5-異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-3-[(三氟甲基）硫烷 基]苯甲醯胺； 177. Ν-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2 -甲氧-4-（曱基硫烷 178. 基）苯甲醯胺； !-[(2_氰基苯基）硫烧基]-Ν-(5 -異丙基-1，3 -嚷^坐 - 2 -基）苯甲醯胺； 17 9. Ν〜1〜’Ν〜1〜-二乙基- 3，6 -二氟-Ν〜2〜-（5~異丙 基-1，3-噻唑-2-基）酞醯胺； 180. 181. 182. 4 -甲醯基-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 2-甲醯基-Ν-（5-異丙基_ 1,3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 4 - {[(2，5 -二甲氧苯胺基）魏基]胺基}-Ν-(5 -異丙基-1，3 - 11塞°坐- 2 -基）苯甲酿胺， 183. 4-（羥甲基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺
88118558.ptd 第29頁 1222447 五、發明說明（24) 184. 4-{[(5 -異丙基-1，3_°塞0坐-2-基）胺基]幾基}-2 -石肖基 苄基乙酸酯； 185· 4-{ [ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基}-2 -硝基 芊基4-(乙醯胺基）-3-碘苯曱酸酯； 186. 4-（乙醯胺基）-N-(5_異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）苯甲醯 胺； 187. N-(5 -異丙基-1，3 -嚷。坐-2-基）-4-[(2 -苯基乙醢基） 胺基]苯甲醯胺； 41 188. 4-(乙醯胺基）-3 -碘-N-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基） 苯曱醯胺； 189. 4-胺基-N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 19 0. 4-(二甲基胺基）-N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）苯甲 醯胺； 191. 3-（二甲基胺基）-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲 醯胺； 192. 2-（曱基胺基）-N-（5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）苯甲醯 胺； 193. N -（5 -異丙基-1，3 - σ塞13坐-2 -基）- 2 - [3-(三氣甲基）苯 胺基]苯曱，醯胺； 194. 3-{ [ (5 -溴-1，3_ 二氧基-1，3_ 二氫-2Η-異吲哚-2_ 基） 曱基]胺基卜Ν-(5_異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺 195. Ν-(5 -異丙基-1，3 -嚷嗤-2-基）-4-(1Η- σ比洛-1-基）苯 曱醯胺；
88118558.ptd 第30頁 1222447 五、發明說明（25) 196. 2，6 -二氯-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2-基）異於驗醢胺 9 197. 2-(4-溴苯基）-6-(4-碘苯基）-Ν-( 5 -異丙基-1，3-噻 唑-2-基）異菸鹼醯胺； 198. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-[ 3-（三氟曱基）苯 胺基]於驗醯胺； 199. 2 0 0. 201· 2, 6 -二氯-Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）菸鹼醯胺 5,6 -二氯-Ν-(5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2-基）於驗醢胺 甲基菸鹼醯 -氯-Ν- (5-異丙基-1，3 -嚷吐-2-基） 胺； 202. 2,6 -二氯-5- It-N-(5-異丙基 -1,3 -嗔。坐-2 -基）- 6-甲 基菸鹼醯胺； 203. N-(5 -異丙基-1，3 - 17塞ϋ坐-2-基）-2 -苯氧於驗龜胺； 204. Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）-6-(2，2，2 -三氣乙氧） 菸鹼醯胺； 2 0 5. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2, 6 -二甲氧菸鹼醯胺 j 20 6. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-喳喵啉羧醯胺； 207. N-(5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-5-甲基-2 -咄畊羧醯 胺； 208. N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-8-喳啉羧醯胺； 209. N-(5 -異丙基-1，3-1¾11 坐-2 -基）-2 -笨基-4- 17奎琳魏酿 胺 ； 210. N-(5 -異丙基-1，3_σ塞吐-2 -基）-5-曱基-1-苯基-1H-
88118558.ptd 第31頁 1222447 五、發明說明（26) 口比唾—4 —魏醯胺； 211. N-（5-異丙基一 1，3 - 口塞口坐一2-基）一5-曱基—1H-口比口坐—3- 羧醯胺； 基）- 1H-吼唑-4-羧醯胺； 基）-5-甲基-2_苯基- 2H- 212. N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2 213. N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2 1，2，3 -三唾-4_魏酸胺； 214. 2-[ (2, 1，3 -苯并二唑-5-基氧）甲基]-N-（5 -異丙基 -1，3 -。塞1^坐-2 -基）- 4-曱基-1，3 -嚷。坐-5 -魏S&胺； 215. 216. 217. 218. N -（5 -異丙基-1，3-口塞口坐-2 -基）- 9H-苟-1-魏酷胺； N-(5-異丙基-1，3_噻唑-2 -2-羧醯胺； N-（5 -異丙基-1，3 - σ塞。坐-2 -基）-1-[(4-甲基苯基）石黃 醯基]-1Η-吼咯-3-羧醯胺； 2-乙氧-Ν-(5 -異丙基_1，3 -嚷11 坐-2 -基）-1-蔡甲酿胺 基）-7-甲氧-1-苯并呋喃 219. 4-氟-Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-卜萘甲醯胺； 220. Ν-(5 -異丙基-1,3 -嚷嗤-2 -基）- 2 -萘甲酉篮胺； 221. N-(5 -異丙基-1，3 - 17塞 σ坐-2 -基）-9，10 -二氧基-9，10-二氫-2 -蒽叛酿胺； 222. Ν-(5 -異丙基-1，3-1"塞唾-2-基）-9-氧基-9Η-苟-4 -缓 醯胺； 2 2 3. Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-9 -氧基-9Η-苟-1-羧 醯胺 224. Ν_(5 -異丙基-1，3 -嘆°坐-2 -基）-8-氧基-5，6，7，8 -四
88118558.ptd 第32頁 1222447 五、發明說明（27) 氫- 2 -萘缓醯胺 225. 226· 227· 228. 229. 230. 231· 232. 233. N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-1，3 -二氧基-1，3-二 氫- 2 -苯并1:1夫鳴-5 -魏驢胺； N-(5-異丙基-1，3-N-(5-異丙基-1，3-N-（5-異丙基_1，3-σ弓| π朵-5 -叛S篮胺； 2- 丁基-Ν-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-1 -曱基-1Η-口弓I哚- 5 -羧醯胺； Ν-（5 -異丙基-1，3 -嚷吐-2-Ν -（5_異丙基_1，3-嚷。坐-2- 基）-1Η-吲哚-5 -羧醯胺 基）-1Η-吲哚-4-羧醯胺 嚷唑- 2 -噻吐-2- 噻唑-2 -基）-卜曱基-2-苯基-1H- 基）-1Η-吲哚-6 -羧醯胺； 基）一5-曱氧一 1Η—叫|啼一2 — 羧醯胺； 卜烯丙基-2 - 丁基-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-1Η -吲哚-5-羧醯胺； Ν -（5-異丙基-1，3 -嚷峻-2 -基）-1-甲基-1Η-叫丨π呆-2-羧醯胺； 2 34. 卜爷基-Ν_(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2 -苯基-1Η-口幻哚- 5 -羧醯胺； 235. Ν-(5-異丙基-1，3-σ塞 σ坐-2 -基）-1Η-1，2，3 -苯并三 ϋ圭 5 -魏酿胺； 2 3 6. Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3, 5-二甲基-4 -異碑 唑羧醯胺； 237. Ν-(5 -異丙基-1， Ζ 3 8. Ν - （5- 異丙基-1， 基）-3-噻吩羧醯胺； 基）-3-曱基-2-噻吩羧醯
88118558.ptd 第33頁 1222447 五、發明說明（28) 胺； 239. N -（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-5-曱基-2 -噻吩羧醯 胺； 240. 5_溴-1^-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2 -噻吩羧醯胺 241. N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-[ (2, 3, 3 -三氯丙烯 醯基）胺基]-2-噻吩羧醯胺； 242. 5-溴-N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）_2-呋喃醯胺； 243. N_(5 -異丙基-1，3-嚷唑-2 -基）-2 -咬喃醯胺； 244. N-(5 -異丙基-1，3-嗔0坐-2 -基）-5-(4_石肖基苯基）-2-呋喃醯胺； 24 5. 5 -溴-N-( 5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-5-(2 -硝基苯基 )-2 -咬喃酿胺； 246. 5-（4-氯苯基）-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2 -呋 喃醯胺； 247. N -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-5 - [3 -（三氟甲基）苯 基]_ 2 _呋喃醯胺； 248. 5_(4-氯-2 -石肖基苯基）-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞峻-2-基 )- 2 -咬喃酿胺； 249. Ν -（5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-5 -（4-甲基-2 -硝基苯 基）-2-呋喃醯胺； 250. 5 - [2 -氯-5-(三氟α甲基）苯基]- Ν-(5 -異丙基-1，3 -嘆 吐- 2 -基）-2 -吱喃醯胺； 251· (lR)-2-[(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）胺基]-2 -氧基-
88118558.ptd 第34頁 1222447 五、發明說明（29) 1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯； 2 5 2.乙酸（1R)-2-[(5 -異丙基-1，3-°塞。坐-2 -基）胺基]- 2-氧基苯基乙基酯； 25 3. 乙酸（lS)-2-[(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]-2-氧基-1-苯基乙基S旨； 254. (R，S)-2-氟-N-(5_ 異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2 -苯基 乙醯胺； 25 5. (R)-2-氟-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基-苯基乙 醯胺； 256. (S)-2-氟-N-(5-異丙基 -1，坐-2-基）-2- 苯基乙 醯胺； 257. 2-(乙醯基胺基）-Ν-(5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-2-苯基乙醯胺； 258· (R，S)-2-(曱氧）-Ν-[(5-異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-2- 苯基乙醯胺； 259. (R)-2-(曱氧）-Ν - [(5-異丙基 -1，3-°塞口坐-2 -基）-2-苯 基乙醯胺； 260. (S)-2-（曱氧）-N - [(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-2-苯 基乙醯胺； 261· 3，3，3 -三氟-N - [(5_異丙基-1，3 - σ塞唾-2 -基2-甲氧 - 2 -苯基丙醯胺； 2 62. Ν-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-2-(卜萘基）乙醯胺； 263. Ν-(5-異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2 -（2 -萘基）乙醯胺； 2 64. 2-( 1 Η-吲哚-3 -基-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙
88118558.ptd 第35頁 1222447 五、發明說明（30) 醯胺； 265. 2-(1，3_苯并二氧伍圜-4 -基）-N-(5 -異丙基-1，3-°塞 唑-2-基）乙醯胺； 266. 2-(2，4-二硝基苯基）-N -（5 -異丙基-1，3 - σ塞吐-2 -基） 乙醯胺； 267. Ν-（5-異丙基-1，3 -嚷唾-2 -基）- 2-（2-曱基-1Η-叫丨啼 - 3 -基）乙酿胺； 268. Ν-(5_ 異丙基 -1，3-1¾11 坐-2 -基）-2-（1-曱基-1Η-。3丨啼 - 3 -基）乙酿胺； 2 6 9. N —（5 — 異丙基一1，3—口塞 °坐一2—基）一2 —（5—甲氧一1H—口弓 1 口朵 - 3 -基）乙酿胺； 270. N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(5-爷氧-1 Η-吲哚 - 3 -基）乙酿胺； 271. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（3-甲氧-2_甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯胺； 2 72. 2-( 1 Η-吲哚-3 -基）-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）- 2 -氧基乙酿胺； 273. 2-（5 -演-1Η- ρ朵-3 -基）-Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞 °坐-2- 基）乙醯胺； 2 74. 2-(5_ 氟 -1Η-叫丨嗓-3 -基）-Ν-(5 -異丙基-1， 基）乙醯胺； 2 75. 2- [1-（4_氯苯甲醯基）-5-曱氧-2-甲基-1Η-吲哚-3-基]-Ν - [(5-異丙基-1，3-°塞嗤-2_基）乙醯胺； 276. 3-（1Η- 口弓丨啼-3 -基）- Ν-[(5 -異丙基-1，3 -嚷嗤-2 -基）
88118558.ptd 第36頁 1222447 五、發明說明（31) 丙醯胺； 277· 4-(1H-吲哚-3 -基）-N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）丁 醯胺； 278. N-(5 -異丙基_1，3-噻唑-2_基）-3-(2 -噻吩基）丙醯胺 279. N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(2 -噻吩基）乙醯胺 280. N-(5 -異丙基-1，3 -嘆11 坐-2 -基）-2-氧基-2-(2 - ϋ塞吩基 )乙醯胺； 281. Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）-2-(3 - σ塞吩基）乙醢胺 282. 2-(5-氯-1-苯并嗔吩_3 -基）-Ν-(5 -異丙基-1，3-嘆11 坐 -2-基）乙醯胺； 28 3. 2-( 1 -苯并噻吩-3 -基）-Ν_(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基 )乙醯胺； 284. 2-[2-(曱醯基胺基）-1，3 -噻唑-4-基]-Ν-（5 -異丙基 -1，3 -噻唑-2 -基）-2-(甲氧亞胺基）乙醯胺； 285. 2-{2 - [(2-氯乙酿基）胺基]-1， 異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（甲氧亞胺基）乙醯胺； 2 8 6. 2-氯-Ν-(4-{2-[ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]-2 -氧基乙基}-1，3 -噻唑-2-基）乙醯胺； 287. 2-（{[2-[(5 -異丙基_1，3-°塞吐-2 -基）胺基]-2 -氧基-1 -（1Η-咄唑-3-基）亞乙基]胺基}氧）乙酸乙酯； 288. 2-( 2 -呋喃基）-Ν-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2_基）-2-氧
88118558.ptd 第37頁 1222447 五、發明說明（32) 基乙酷胺， 289· 2-(5 -臭-3-吼°定基）- N-(5 -異丙基-1，3-嚷°坐-2 -基） 乙醯胺； 290. N-(5-異丙基-1，3 -π塞唾-2 -基）- 2 -（7-甲氧-2 -氧基-2Η-氧雜萘-4-基）乙醯胺； 2 91. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-苯基-3 - 丁烯醯 胺； 292. Ν -（5-異丙基-1，3 -嘆。坐-2 -基）-4 -氧基-4 -（4-甲基苯 基）丁醯胺； 293· 294· 29 5· 29 6· 29 7. 298· 29 9. Ν-(5 -異丙基_1，3~·σ塞峻-2 -基）-4-(4 -石肖基苯基）丁酿 胺； Ν -（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）- 4-苯基丁酿胺； 4 - [(5 -異丙基-1，3 -11塞嗤-2 -基）胺基]-4-氧基丁基胺 基甲酸苄酯； 5-[(5 -異丙基-1，3 - °塞。坐_2_基）胺基]-4-氧基丁基戊 酸曱酯； 4-（1，3 -二氧基_1，3 -二氫-2Η -異吲哚-2 -基）-Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）丁醯胺； Ν-（5-異丙基-1，3-口塞ϋ坐-2-基）-4-（4-曱氧-1-蔡基） -4-氧基丁醯胺； 3-（2-氯苯氧）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）丙醯胺 3 0 0. 3-( 4-曱基苯氧）-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）丙醯 胺；
88118558.ptd 第38頁 1222447 五、發明說明（33) 301· 3-環戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）丙醯胺； 302· 3 -環己基-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2-基）丙醯胺； 303. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4 -曱基戊醯胺； 304. 3-(4-氯苯基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -°塞°坐-2 -基）丙醯胺 305. 3 -（4-曱氧苯基）- Ν -（5 -異丙基-1，3 - °塞。坐-2 -基）丙酿 胺； 306. 3 -氯-Ν -（5 -異丙基-1，3 - σ塞峻-2-基）丙酿胺； 307. 3 -苯基-Ν- (5 -異丙基-1，3_σ塞ϋ坐-2-基）丙酿胺； 3 0 8. 2 -環己基-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯胺； 309. Ν-（5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲基丁醯胺； 310. Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-5_氧基-5 -苯基戊醯 胺； 311. 乙酸2 - [(5 -異丙基-1，3 -嗔°坐-2 -基）胺基]-2 -氧基-1 -苯基乙S旨； 312. Ν-（5 -異丙基-1，3 - °塞 σ坐-2 -基）-2-[4-（1 - 氧基 -1，3-二氫-2Η-異叫丨味-2 -基）苯基]丙酿胺； 313. 1-(4-氯苯基）-Ν-(5 -異丙基-1，3-^ϋ坐-2 -基）環戊烧 羧醯胺； 314. 1-苯基-Ν-(5 -異丙基-1，3 - 17塞唾-2-基）環戊烧魏S&胺 315. 2-（3-溴-4-甲氧苯基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基 )乙醯胺； 316. 2-（2-硝基-4 -三氣曱基苯基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -嚷
88118558.ptd 第39頁 1222447 五、發明說明（34) 唑-2-基）乙醯胺； 317. (2S)-2-[(第三丁氧幾基）胺基]戊烧二酸5 -環己酉旨1- (4-{2 - [(5 -異丙基-1，3 -σ塞唾-2 -基）胺基]-2 -氧基乙 基}苄基）酯； 318· 2 -（5，6-二曱基-1Η-苯并口米ϋ坐-1-基）- Ν -(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺； 319· 2-[5_(4-氯苯基）-2Η-1，2, 3, 4-四唑-2-基]-Ν-(5-異 丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯胺； 320· Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑_2_基）-2-[5-(1-咄咯啶基） _2Η-1，2, 3, 4-四唑-2 -基]乙醯胺； 321. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3-甲基-1-苯并噻 吩-2-基）乙醯胺 322· Ν-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-4, 4-貳（4-曱基苯基） -3-丁烯醯胺； 323. 2 -環丙基-Ν -（5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）乙醯胺； 324· Ν - {4-漠-6 - [(5 -異丙基-1，3 -嚷峻-2 -基）胺基]- 6-氧 基己基}苯甲醯胺； 325. 2 -環戊基-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯胺； 32 6. 6-[ (5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）胺基]-6 -氧基己基胺 基甲酸苄酯； 32 7. Ν〜1〜-（5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2-基）- Ν〜4〜-（2-丙 炔基）-2- 丁烯二醯胺； 3 28. 4-（2, 4-二甲基苯基）-Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2_基） -4-氧基丁醯胺；
88118558.ptd 第40頁 1222447 五、發明說明（35) 3 29. 4-(4-爷基氧苯基）-N-(5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-4-氧基丁醯胺； 330. 4-(嗔吩-2 -基）-N-（5 -異丙基-1，3 - °塞唾-2_基）-4-氧 基丁醯胺； 331· 2-{[(芊基氧）幾基]胺基}-5-[(5_異丙基 - 2-基）胺基]-5-氧基戊酸窄酯； 332. 4-( 1 H-吲嘹-3-基）-N-{3-[(5_ 異丙基-1，3 -噻唑-2-基）胺基]_3 -氧基丙基}丁酿胺； 333· 4-氣苯磺酸4-{[ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰
基}苯基酯； 334. N-(5-異丙基-1，3 -嘆^1 坐-2 -基）-4 - {[(2-甲氧苯胺基） 羰基]胺基}苯甲醯胺； 335. 4-{[2-(異丙基石黃醯基）乙醢基]胺基}-N-(5-異丙基 -1，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺； 336. N-(5 -異丙基-1，3 -嘆唾-2-基）-4-{[2-(苯基硫烧基） 乙醯基]胺基}苯曱醯胺； 33 7· 4-[(二乙基胺基）磺醯基]-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑- 2 -基）苯甲醯胺；
338. 2-溴-N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 339. 3,5-二氟-N-（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 340· 3-{[(2-氟苯胺基）幾基]胺基}-N-(5 -異丙基-1，3-°塞 唑-2-基）苯甲醯胺； 341. N_(5 -異丙基_1，3_噻唑-2 -基）-卜苯基-5 -丙基-1H- 吡唑—4 -羧醯胺；
88118558.ptd 第41頁 1222447 五、發明說明（36) 342. 3 -氯-4-(異丙基績醯基）-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2-基）-5-甲基-（硫烧基）- 2 -噻吩缓醯胺； 343. 3 -碘-4-(異丙基磺醯基）-Ν-(5 -異丙基-1,3 -噻唑-2-基）-5 -曱基-（硫烧基）-2-σ塞吩魏醯胺； 344· 2-{ [(4-氯苯基）磺醯基]甲基卜Ν-(5 -異丙基-1，3-噻 吐-2 -基）- 4-甲基-1，3 - σ塞吐-5 -叛酿胺； 345· 5-（4_ 氯苯基）_Ν_(5 -異丙基-1，3 - σ塞 °坐-2 -基）-2-(三 氟甲基）-3-呋喃醯胺； 346· Ν-(5 - 異丙基-1，3 -σ塞吐-2 -基）-2 -（2，3，4，5，6 -五氟 苯基）乙醯胺； _ 347. Ν-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-2-(2-氟苯基）乙醯胺 348. N-(5 -異丙基-1，3 -嗔嗤-2 -基）- 2-（2_漠苯基）乙酿胺 ， 349. N-(5 -異丙基-1，3 - p塞唾-2 -基）-2 -（2 -氣苯基）乙酿胺 3 5 0. N-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-2-(2 -硝基苯基）乙醯 胺； 351. N-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2-(2 -三氟甲基苯基）_ 乙醯胺； 352. N-（5-異丙基-1，3 -嚷。坐-2 -基）-2-（2-甲氧苯基）乙酿 胺； 353. N -（5-異丙基-1，3 -σ塞°坐-2 -基）- 2 -（2，5 -二甲氧苯基） 乙醯胺；
88118558.ptd 第42頁 1222447 五、發明說明（37) 3 54· N-( 5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-(2, 5 -二氟苯基）乙 醯胺； 355. N -（5 -異丙基-1,3 -噻唑-2 -基）-2 -（3, 4, 5 -三甲氧苯 基）乙醯胺； 35 6. N-( 5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-(2, 6 -二氯苯基）乙 醯胺； 3 57· N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-(2-氯-6-氟苯基） 乙醯胺； 35 8. N-（5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-（3, 5 -二曱氧苯基） 乙醯胺； 3 59. N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-(3, 5 -二氟苯基）乙 醯胺； 360. N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2 -（2, 5 -貳-三氟甲基 苯基）乙醯胺； 361.1^-（5-異丙基-1，3_1?塞嗤-2-基）-2-（4-甲基硫苯基）乙 醯胺； 3 62. N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-(4-甲氧苯基）乙醯 胺； 363. N-(5 -異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）-2_(4 -演苯基）乙醯 胺； 3 64. Ν-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-（4-氯苯基）乙醯胺 365. Ν-(5 -異丙基-1，塞唾-2 -基）-2-(4-氣苯基）乙酿胺
88118558.ptd 第43頁 1222447 五、發明說明（38) 366. N-(5 -異丙基-1，3 - 17塞唆-2 -基）-2-(4 -硝基苯基）乙酿 胺； 3 6 7. N-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（4-三氟曱基苯基） 乙醯胺； 368· N-（5-異丙基-1，3 - σ塞峻-2 -基）-2 -（4-曱基苯基）乙醯 胺； 369. Ν-（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-（4-二曱基胺基苯 · 基）乙醯胺； 370· 2-[1，1’ _ 聯苯]-4- 基-Ν-(5-異丙基 -1，3 - σ塞唾-2 -基） 乙醯胺； _ 371. Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-（3_三氟甲基苯基） 乙醯胺； 372. Ν-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2_(3 -溴苯基）乙醯胺 ’ 373. Ν-(5_異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-(3 -氯苯基）乙醯胺 374. Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2-(3 -硝基苯基）乙醯 胺； 375. Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2-(3-曱氧苯基）乙醯 _ 胺； 376. N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(2, 4 -二硝基苯基） 乙醯胺； 377· N-(5 -異丙基-1，3 -嚷嗤-2-基）- 2-(2，4 -二氯苯基）乙 一 醯胺；
88118558.ptd 第44頁 1222447 五、發明說明（39) 3 78. N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2-（2, 4-二氟苯基）乙 醯胺； 3 79. N-（5-異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2-（4-爷基氧-3-甲氧 苯基）乙醯胺； 380· N-(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-（3, 4-二氣苯基）乙 醯胺； 381· N-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-（3, 4-二氟苯基）乙 醯胺； 382· N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3, 4-二曱氧苯基） 乙醯胺； 383. 2-(2，3_ 二氫-1H-外-5 -基）-N-(5 -異丙基-1，3-°塞°坐-2 -基）乙酿胺； 384. N_(5 -異丙基-1，3 -嚷^坐_2_基）-1-苯基環丙烧魏酿胺 38 5. 2 -環戊基-N_(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2 -苯基乙 醯胺； 38 6. 2 -環己基-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-苯基乙 醯胺； 387. N_(5 -異丙基-1，3-嗔17坐-2 -基）-2，2 -二苯基乙酿胺； 388· N-(5 -異丙基-1，3-嚷°圭-2 -基）-2-(2_石肖基苯氧）乙酿 胺； 389. N-(5 -異丙基-1，塞唾-2 -基）-2-(4 -石肖基苯基）丙酷 胺； 390. N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-苯基丙醯胺；
88118558.ptd 第45頁 1222447 五、發明說明（40) 391. N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2-(4-異丁基苯基）丙 醯胺； 3 9 2. N-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2_基）-2 -氧基-2 -苯基乙醯 胺； 393. N-(5-異丙基-1，3 -嘆17坐-2_基）- 3-甲基-2 -苯基戊醯 胺； 39 4. (E，Z)-N-（5_ 異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-苯基-2-丁 烯醯胺； 395· N-( 5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基）雙環[4· 2. 0]辛-1，3, 5 -三烯-7-羧醯胺； 396. N-(5-異丙基-1,3 - °塞°坐-2 -基）-3 -氧基-1-四氫并叛 醯胺； 397. N-(5 -異丙基-1,3 -嚷17坐-2 -基）-2 -苯基丁酿胺； 398. (1S)-2-[(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]-：1 -甲基-2 -氧基乙基胺基甲酸第三丁酯； 399. (lS，2S)-：l-{[(5 -異丙基-1，3_噻唑-2-基）胺基]羰基 }-2-甲基丁基胺基甲酸第三丁酯； 400. 2-[(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）胺基]-2 -氧基乙基胺 基甲酸第三丁酯； -401. (1S)-5-胺基-1-{ [ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基] 羰基}戊基胺基甲酸第三丁酯； 402. 4 - [(亞胺基{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}曱基）胺基 ]-1-{[(5 -異丙基-1,3 -嗔唆-2-基）胺基]魏基} 丁基 胺基甲酸第三丁酯；
88118558.ptd 第46頁 1222447 五、發明說明（41) 403· 1-{[(5 -異丙基-1，3_噻唑一 基）胺基]羰基卜3 —(三 苯曱基胺基）丙基胺基甲酸第三丁_ •’ 404· (1S)-1 -（爷基氧甲基）-2 - [(5 一異丙基-1，3 -嚷嗤一 2 一 基）胺基]-2-氧基乙基胺基甲酸第三丁 sl ; 405. (IS)-1-苄基_2-[(5 -異丙基一 U —噻唑_2 -基）胺基]一 2-氧基乙基胺基甲酸第三丁酯； 406· (1R)-2-[(5-異丙基-1，3-噻唑_2_基）胺基]-2-氧基- 1 -（芊基硫甲基）乙基胺基甲酸第三丁酯； 407. (3S)-3 - [(第三丁氧羰基）胺基]-4-[(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）胺基]-4-氧基丁酸苄酯； 408. (28)-2-{[(5-異丙基-1，3-嚷°坐-2-基）胺基]幾基}-1 -咄咯啶羧酸第三丁酯； 409· (1S)-：1 -（1H-吲哚-3-基曱基）-2- [ (5-異丙基-1，3-噻 唑-2-基）胺基]-2-氧基乙基胺基甲酸第三丁酯； 410· (IS)-1 - {[(5 -異丙基-1，3-嘍唑-2 -基）胺基]羰基}-3 -（甲基硫烧基）丙基胺基曱酸第三丁醋； 411· (1S) - 2-苄基氧-1 - {[(5 -異丙基-1，3-σ塞嗤_2_基）胺 基]羰基}丙基胺基甲酸第三丁酯； 412. 413. 414· (1S) -1 -（4-卞基氧窄基）一2-[(5 -異丙基-1，3-σ塞嗤-2 -基）胺基]-2-氧基乙基胺基甲酸第三丁酯； (IS) 1 {[(5-異丙基-l，3_n塞唾-2-基）胺基]数基}-2 -甲基丙基胺基曱酸策三丁酯； (1S) -卜{[(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基}-3 -甲基丁基胺基甲酸第三丁酯；
88118558.ptd 第47頁 五、發明說明（42) 415mn三丁氧幾基)胺基卜5、[(5-異丙基]，3-塞唑-2-基）胺基〗_5_氧基戊酸爷 及其醫藥可接受性鹽。 ’ 獲ί發；；=(?化合物及其鹽例如可經由-種方法 曼侍δ亥方法包含式（II)化合物 (II)
R S NHL 與式（111)化合物反應 R「C〇X (III) :二及有Rl二義:式前(f)X ”基或適當離去基； 式⑴衍生物及/:轉成其\基:1，3—塞唾衍生物轉成另-種 特疋式（III)化合物1中 # 示齒原子較佳氯或漠/、 Ά虽離去基例如為其中X表 係= = 若根據前述方法製備之式(I)化合物
異構物仍然屬於本發明之範圍根^知技術分離成為單一 同理，根據業界人士眾斛闲A 化t物⑴將仍屬於本二ϋ之料轉成對應鹽之游離 式二方化*人為二根J眾所周知方法進行的類似方法。 I)化合物與式（111)羧酸 偶合劑或聚人物Φ恭彼X Μ /、甲λ為羥基間之反應可於 己Α甲^ Ϊ 偶合劑例如甲二醯亞胺亦即1，3 -二产 己基甲—醢亞胺]，3'二異丙基甲二酿亞胺，二甲i 88118558.ptd 1222447 五、發明說明（43) 胺基丙基）-3-乙基甲二醯亞胺或N-環己基甲二醯亞胺N，一 曱基聚苯乙烯存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷，氯仿， 四氫呋喃，乙醚，1,4 -二烷，乙腈，曱苯或二甲基 甲驢胺’於由約-1 〇至回流溫度經歷適當時間亦即由約 3 0分鐘至約9 6小時進行。 式（11)化合物與式（111)化合物間之反應例如也可藉混 合酐方法使用氯甲酸烷基酯如乙基、異丁基或異丙基、氯 甲酸醋，於第三鹼如三乙基胺，N，N—二異丙基乙基胺或咄 咬存在下，於適當溶劑例如甲苯，二氯甲烷，氣仿，四氳 呋喃，乙腈，乙醚，1，4-二af烷或N，n—二甲基甲醯胺，於 約- 3 0 C至室溫之溫度進行。 式（11)化合物與式（111)羧酸衍生物其中χ為適當離 之反應可於第三級鹼如三乙基胺，N，N_二異丙基乙 口比唆存在下’於適當溶劑如甲苯，二氯甲烧，氣仿，f 喊，四氫吱喝’乙腈或二甲基甲醯胺，於約 回流溫度進行。 i U U主 又式（I )化合物選擇性轉成另一 知方法進行。 成另種式⑴化合物可根據
舉例言之’式（I)化合物之硝笑 如使用氯化亞錫於濃鹽酸處理以% —猎/理轉成胺基’你
如己酸，1，4-二㈣烷及四氫^ :所需使用有機溶 進行。 夫南於至溫至約loot之溫J 同理煶输 J ' ，叼如經由盥Pi 在 當溶劑於適當溶劑如二氣曱β々产/、间〜氯過笨甲酸於適 坑或氯仿於约Rr A 、、勺—5 c至室溫之5
88118558.ptd 苐49頁 1222447
度反應而被轉成對應烷基磺醯基及芳基磺醢基。 式（I)化合物之選擇性鹽化或鹽轉成游離化合物以 構物混合物分離成單一異構物可藉習知方法進行。" 根據本發明之方法目的之式（11)及（111)化合物為 化合物或可根據已知方法獲得。 σ 例如，其中R定義如前之式（11)化合物之獲得方式可^ 由式（IV)化合物 R人CH〇（lv) 其中Z為溴或氯原子與硫脲於適當溶劑如甲醇，乙醇， 氫呋喃，1，4-二烷或曱苯，於室溫至回流間變化之溫产 經歷約1小時至約24小時之適當時間反應獲得。 皿又 /式（111)化合物其中X為如上定義之離去基可根據習知技 術得自其中X羥基之對應式（111)羧酸。 當根據本發明之方法目的製備式（I)化合物時，於起始 物料或其中間物之選擇性關能基可產生非期望的副反廡， 須根據習知技術妥善保護。 ~ 同理’後者轉成游離脫保護之化合物可根據已知程序進 行0 一藥理學 式（I)化合物當根據下述程序測試時可獲得陽性結果故 具有用作c d k /環素抑制劑之活性。 因此式（I )化合物可用於約束腫瘤細胞之未經調節增
1222447
五、發明說明（45) 生如此可用於治療多種腫瘤例如癌瘤如乳癌、肺癌、膀 胱癌、結腸癌、卵巢及子宮内膜癌，肉瘤例如軟組織及骨 肉瘤以及血液惡性病例如白血病。 此外式（I )化合物也可用於治療其它細胞增生病症例如 乾癣，動脈粥瘤硬化關聯的血管平滑細胞增生及手術後狹 窄及再度狹窄以及用於治療阿茲海墨氏病。
推定cdk/環素抑制劑之抑制活性以及選定化合物之強度 係透過檢定分析方法基於使用多重篩檢（MultiScreen) — pH 96孔平板（Mi 11 ipore公司）測定，其中磷酸纖維素濾紙係置 於各孔底許可於洗滌/過濾步驟後結合帶正電荷的基質。 當放射性標記填酸基部分藉絲/蘇激肽酶移轉至過濾膜 結合的組織東（hi stone)時，於閃爍計數器測量發光。 cdk2/環素A活性之抑制檢定分析係根據如下方案進行： 激肽酶·· 1. 5 /zM組織東H1酶基質，25 ΑΤΡ(0· 5 // C i Ρ33 7 - A Τ Ρ) ’ 3 0耄微克環素a / c d k 2複合物，1 0 // Μ抑制 劑於終容積100微升緩衝液（TRIS HC1 10mM pH 7.5，
MgCl2 1 0 mM ’ mM DTT)添加至96孔U形底孔板之各孔。於 37°C培育10分鐘後藉20微升EDTA 120 mM中止反應。
捕捉：1 0 0被升由各孔移至多重篩檢板上，許可酶基質結 合至磷酸纖維素過濾膜。然後平板以丨5 0微升/孔之不含
Ca++/Mg++之PBS洗三次且經多重篩檢過濾系統過濾。 檢測：任過濾膜於37 °C乾燥，然後加入1 00微升/孔閃爍 計，藉放射性計數於頂計數（T〇p-Count)儀器測量33P標記 組織東。
88118558.ptd 第51頁 1222447 五、發明說明（46) 結果：資料經分析並表示為參照酶總活性之％抑制 (=100%) 〇 全部顯示抑制-50%之化合物接受進一步分析俾便研究 及界定強度（I C5 0 )以及透過K i計算抑制劑之動力學側錄 (profile) 〇 LC50之測定:使用之方案同前述，抑制劑係於〇· 0〇45至 1 0 # Μ之濃度測試。實驗資料係藉電腦程式GraphPad P r i z m分析。 KJ計,.,.算：ATP及組織東HI酶基質濃度改變:ATP(含成比例 稀釋的P33r_ATP為4，8，12，24，48#M以及組織東為〇·4 ，0·8，1·2，2·4，4·8//Μ係於無及有兩種不同經過適當 選擇之抑制劑濃度存在下使用。 實驗資料係使用隨機雙反應物系統方程式藉Ki測定用之 電腦程式SigmaP 1 ot分析：
aKAKB v =
1+ UJ + IBJ +
Ka Kb aKAKB 此處A =ATP及B =組織東hi。 遵照前述方法，本發明之获矣从a / 甲基胺基）苯基]-N-（5〜異丙A —:丨）化合物為2一 [4一 示對cdk2/環素A複合物之抑舍丨’塞唑-2-基）乙醯胺 此外，推定cdk/環素抑=2對應於UH(Ki) 劑之抑制活性及選定化合:
1222447 五、發明說明（47) 強度係透過一種檢定分析方法測定，該方法係基於使用 SPA(閃爍近似檢定分析）96孔平板檢定分析。該檢定分析 係基於鏈絲菌抗生物素（31：^018¥丨(1丨11)塗布8?八珠捕捉衍 生自組織東之構酸化位置的生物素化肽的能力。 當放射性標記磷酸基團部分係藉絲/蘇激肽酶移轉至生 物素化組織東肽時，係於閃爍計數器測量發光。 cdk5/p25活性抑制檢定分析係根據如下方案進行： 激肽酶反應：1 · 0 // Μ生物素化組織東肽酶基質，〇. 2 5 uCi P3 3g-ATP，4 nM cdk2/p25 複合物，0-1〇〇 抑制劑 於終容積100微升缓衝液（Hepes 20mM pH 7.5，MgCl2 15 mM，ImM DTT)添加至96孔U形底孔板之各孔。於37培育 20分鐘後，藉加入500微克SPA珠於含0.1%崔頓（Triton) X -100，50" Μ ATP及5mM EDTA之磷酸鹽緩衝鹽水中止反 應。任珠沈降’結合於3 3 P -標記肽之放射性係於頂計數閃 燦計數器偵測。 結果：資料經分析並使用下式以％抑制表示： 10 0Χ(1-(未知-Bkgd)/(酶對照—Bkgd)) IC 5 0值係使用四參數邏輯方程式之變化計算· Y = 10 0/[ 1 + 1(T ((LogEC5 0-X)* 斜率）] # · 此處X = 1 〇 g ( A Μ )及Y = %抑制。 因此式（I)化合物可用於約束不受調節的腫瘤細胞擗 生，因此可用於治療多種腫瘤的療法例如癌瘤如乳癌曰 癌、膀胱癌、結腸癌、印巢及子宮内膜癌，肉瘤例 織及骨肉瘤以及血液惡性病例如白血病。 秋、’且
1222447 五、發明說明（48) 此外式（I )化合物也可用於治療其它細胞增生病症例如 乾癣’動脈粥瘤硬化關聯的血管平滑細胞增生以及手術後 縮窄及再度縮窄以及用於治療阿茲海墨氏病。 本發明化合物可呈單一藥劑投藥，或另外組合其它抗癌 治療例如放射性治療或化學治療計晝併用細胞靜止劑或細 胞毒性劑。 舉例言之，前述化合物可合併一或多種化學治療劑投藥 例如紫杉烷（taxane)，紫杉烷衍生物，CPT-11，喜樹鹼衍 生物’感ί衣素糖4類（anthracycline glycosides)例如道 諾汝必新或表汝必新（epirubicin)，衣托普賽（et〇p〇side )那維食（navelbine)，溫伯斯、汀（vinblastine)，卡玻 拉>丁（〇&]：1}(^131:丨11)，西伯拉汀（ciSpiatin)等選擇性置於 其脂小體配方内部。 本發明式（I )化合物適合投予哺乳動物例如人類，可依 據病人年齡、體重、條件及投藥途徑藉尋常路徑及劑量水 平投藥。 例如用於式（I )化合物口服投藥之適當劑量係於每劑約 10至約500¾克每日1至5次之範圍。 本發明化合物可以多種劑型投藥，例如口服投藥呈啶 劑、膠囊劑、糖衣或膜衣錠、液體溶液或懸浮液劑型；呈 才王知彳劑型直腸投藥；腸外投藥例如肌肉注射或藉靜脈投藥 及/或鞘内投藥及/或椎骨内注射或輸注投藥。 本發明也包括醫藥組合物包含式（丨）化合物或其醫藥可 接文性鹽結合醫藥可接受性賦形劑（可為載劑或稀釋劑）。
1222447 五、發明說明（49) 含本發明化合物之醫藥 且可以醫藥適當劑型投藥 例如固體口服劑型連同 糖’葡萄糖，蔗糖，纖維 滑劑例如矽石、滑石、硬 乙二醇類；結合劑；黏結 甲基纖維素，羧甲基纖維 例如澱粉，褐藻酸，褐藻 物；染料；甜味劑；濕潤 (polysorbates)，硫酸月 活性物質用於醫藥配方。 例如利用混合、造粒、打 口服用液體分散液可為 劑0 組合物通常係遵照習知方法製備 活性化合物， 素，玉米澱粉 脂酸、鎂或鈣 劑例如澱粉， 素或聚乙烯基 酸鹽或乙醇酸 劑如卵麟脂， 桂酯類；以及 该醫藥製劑可 錠、加糖衣或 例如糖激劑、 含有稀釋 或馬鈴薯 硬腊酸鹽 阿拉伯膠 咄咯啶酮 殿粉納； 波麗索貝 一般無毒 以已知方 加膜衣處 乳液劑及 劑例如乳 澱粉；潤 及/或聚 ，明膠， ;崩散劑 發泡混合 類 且藥理盔 式製備， 理。 懸浮液 糖漿劑例如可含有蔗糖或 山梨糖醇作為載劑。 懸浮液劑及乳液劑例如可 ’果膠，甲基纖維素，幾 或 鈉 劑 蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及/ 含有天然樹膠，瓊脂，褐藻酸 甲基纖維素或聚乙烯醇作為载 肌肉注射用之懸浮液齋丨 一種醫藥可接受性載劑，或洛液劑連同活性化合物可含有 酯，甘醇類例如丙二醇，列如無菌水，撖欖油，油酸乙 lidocaine)鹽酸鹽。靜 ^及若有所需適量力度卡因（ 無菌水作為載劑或較=^〉主射或輸注用溶液劑例如可含有 可呈無菌水性等張鹽水溶液劑型，
1ZZZ447 五、發明說明（50) 或含有丙二醇作為載劑。 脂栓：ί同Ϊ性化合物可含有醫藥可接受性載劑例如可可 聚氧伸乙基聚山梨糖醇脂肪㈣界面= 下列貫例舉例說明但非限制本發明。 實例1 (5 基卜3 -筚.其％醯λ酯之製備 ^基丙一醯氯（0·88毫升；6·99毫莫耳）於〇-5°C添加至 2一，基―5—，嗔唾氫溴酸鹽（1· 30克；5· 00毫莫界）及三乙 基胺（2. 08耄升；η· 94毫莫耳）於THF( 6毫升）之混合物。 /把a物於至/皿概拌隔夜，然後反應以肌胺酸鉀（〇 · 2 5克； 2· 00宅莫耳）及水（丨2毫升）淬熄。產物藉過濾分離呈白色 固體（0.75 克，51%):熔點 165-166 °C。 H-NMR (CDC13〉δ ppm: ίο，（bs, iH/ c〇NH); 7.38 (S, 1H， ,‘響坐 CH) ； 4.28 (q, j = 7.3 Hz, 2H, COOCH2CH.3)； 3·56 (S/ 2H, COCH2CO)； 1.32 (t, j = 7.3 Hz, 2H, COOCH2CH3). 以類似方式可製備下列產物：
N-（5-溴-1，3 -噻唑-2 -基）-2-苯基-乙醯胺 熔點206-207 °C 々·NMR (DMS〇-d6) δρρΓη: 3·76 (s, 2H,COCH2Ph); 7.2-7·3 5Η, Ph); 7.54 (S/ 1H/ 噻哩 CH); 12.80 (bs, 1H, CONH);
N-（5 -溴-1，3-噻唑-2-基）-苯甲醯胺 熔點 126-128 °C /H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 12.90 (bs, 1H, CONH) ; 8.07, 7.93 (m, 2H; o-Ph 1 氫 ）；7.63 (s,lH, 噻 Π坐 CH) ; 7.62, 7 /53, _7 · 48 (m； 3H； m' 及 p-ph 氮 );_____
88118558.ptd 第56頁 1222447 五、發明說明（51) 4 - [(5-溴-1，3-嗔唑-2 -基）胺基]-4 -氧基丁酸乙酯。 實例2 N -（ 5 -臭-p塞唾-2 -基）-3 -經-丙酿胺之掣考 棚氫化鐘（44毫克’2.02毫莫耳），3~[(5 -漠- ΐ，3-σ塞吐-2-基）胺基]- 3-氧基丙酸乙酉旨（340毫克，；毫莫耳），甲 醇（0.082毫升，2.02毫莫耳）及乙鱗（5〇毫升）之混合物回 流20分鐘。反應以冰冷卻使用1 Ν鹽酸淬熄。
然後混合物以水稀釋及以一氣曱燒萃取。萃取物經脫水 及溶劑於減壓下蒸發。藉石夕膠層析術純化（二氯甲燒/甲醇 = 98:2及然後95:5)獲得標題化合物呈白色固體（〇 I?克； 52%)。 熔點1 82-1 84 °C (分解） lH，CONH); 7.35 (s, Hz, 2H, COCH2CH2OH); 1H, 2.74 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 10.2 0 (bs, :噻哇 CH〉； 4.04 (t, J = 5·4 (t, J = 5.4 Hz, 2H, COCH2CH2OH)· 以類似方式始於對應酯衍生物，可製備下列產物： N-(5 -漠-1，3 - σ塞峻_2 -基）-4 -經丁醯胺。
實例3 邕一（5 -溴一口塞口坐一2-基）一2-乙氧一乙醢胺之繁備 DECI (〇·53克，2.78毫莫耳）於以冰冷卻下添加至乙氧 乙酸（〇·29克，2.78毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）之溶液。 挽拌1小時後，逐滴加入2 -胺基-5 -演嗔ϋ坐氫演酸鹽
88118558.ptd 第57頁 1222447 五、發明說明（52) (0·6〇克，2.31毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.40毫升， 2·34毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）之溶液，整體混合物於〇 °C維持1小時然後於室溫隔夜。 溶液經蒸發及殘餘物分配於乙酸乙酯與水間。乙酸乙酯 層進一步以水，5%檸檬酸，水，飽和碳酸氫鈉及水洗滌。 以硫酸鈉脫水及蒸發獲得固體，固體以異丙基醚研製獲 得標題化合物呈嗶嘰色固體（0· 43克；70%)
熔點 1 0 0 - 1 0 2 °C H-NMR (CDC13). δ ppm： 9.64 (bs, 1H, CONH) ； 7.38 (s, iH/ '_坐 CH) '· 4·16 (s, 2H, COCH2〇)；3.65 (q, J = 6 8 Hz 2H, OCH2CH山 la (t, 了 = 6 8 Hz, 3h 〇CH2CH3). HZi 以類似方式製備下列產物： 3- [(5-漠-1，3-嘍唑_2-基）胺基]_3_氧基丙基胺基甲酸第 三丁酯； 4- [(5-漠-1，3-嘍唑-2-基）胺基]-4 -氧基丁基胺基甲酸苄 酯； 4-（{2-[(5-異丙基〜丨，3-噻唑—2—基）胺基]一2一氧基乙基}苯 基胺基曱酸第三丁酉旨； 4_({[(5 -演-1，3〜嘍唑-2 -基）胺基]羰基}苯基胺基甲酸第 、 三丁酯； 4-{2-[(5-溴-1，噻唑一2-基）胺基]一2—氧基乙基卜l 3一噻 唑-2-基胺基甲酸第三丁酯； N-(5-漠-1，3-嘍唑—2—基）一2 一溴乙醯胺； N-(5-異丙基-1，噻唑一 2-基）一 2一溴乙醯胺；
88118558.ptd 第58頁 1222447 五、發明說明（53)
2 - N - [ 2 - ( 3 -吼σ定基）-乙酿基-胺基]-5 -臭-σ塞口坐 熔點 2 3 2 - 2 3 5 °C ^H-NMR (DMSO-d6) : 3.82 (s, 2H, C〇CH2Ph) ; 7.34 (dd, J=4.4, 7.7 Hz, 1H, H5 Py) ; 7.55 (s, 1H,嚷口坐 CH) ; 7.71 (ddd, J=1.6, 2.2, 7.7 Hz, 1H, H4 Py); 8.45 (dd, 4.9 Hz, 1H, H6 Py); 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H, H2 Py); 12.65 (s, 1H, CONH); 2-N-[2-(3_吡啶基）-乙醯基-胺基]-5 -異丙基-噻唑‘ 熔點1 78- 1 80 °C (分解） ^-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 12.20 (bs, 1H, CONH); 8.45, 7.7, 7.35 ! (m, 4H, Py) ; 7.17 (s, 1H, 噻口坐 CH) ; 3.78 (s, 2H, C〇CH2); 3.14 (m, 1H, CH(Me)2); 1.22 (d, 6H, CHMe2); N-（5 -漠、-1，3-口塞口坐-2-基）- 2-（3-經苯基）乙酿月安；
N -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3 -羥苯基）乙醯胺 熔點 20 6-2 08 °C 'h-NMR (DMS〇—d6) δ ppm: 12.1 (bs, 1H, GONH) ; 9.34 (s, 1H, ’ 〇H) ; 7.14 (s, 1H, 嚷口坐 CH) ; 7.1 (t, 1H, H5 Ph) ; 6.6-6.7 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph) ; 3.6 (s, 2H, COCH2) ; 3.08 (ept, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H; CHMe2); N-(5-溴-1，3 -噻唑-2 -基）-2 -（3-曱氧苯基）乙醯胺；
N -（5-異丙基-1，3 -σ塞ϋ坐-2 -基）-2 -（3-曱氧苯基）乙醮胺 熔點 97-98 °C ：'H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm： 12 · 12 (s, 1Η, CONH) ; 7.21 (dd, 1Η, Η5 Ph) ; 7.14 (d, 1H, 噻口坐 CH) ; 6.87 (m, 2H, H2, H6 Ph); 6.81 (ddd, 1H, H4 Ph); 3.72 (s, 3H, OMe); 3.67 (s, 2H, COCH2) ; 3.07 (m, 1H, CHMe2) ; 1.22 (d, 6H, CHMe2);
88118558.ptd 第59頁 1222447 五、發明說明（54) N-(5 -漠-1，3-σ塞唾-2_基）-2-(3 -氯苯基）乙醯胺；
Ν -（5 -異丙基-1，3-¾°坐-2 -基）-2 -（3 -氯苯基）乙醢胺 熔點11 6-118 °C 'h-NMR (CDC13) δ-ppm: 11.8 (bs, 1H, CONH); 7.32 (s, 1H, H2 Ph) ; 7.24 (m ,3H, H4, H5, H6 Ph) ; 7.04 (S/. 1H, 噻唑 •31 (d, 6H, CH) ; 3.76 (s, 2H, C0CH2) ; 3.13 (m, 1H, CHMe2); CHMeJ ; N-（5 -溴-1，3 -噻唑-2-基）-2-(4-羥苯基）乙醯胺； N -（5 -異丙基_1，3 - σ塞ϋ坐-2-基）-2-（4 -經苯基）乙酿胺 ^•H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12.07 (bs, 1H, CONH) ; 9.33 (sb, 1H, 〇H);7.17-6.7(m,5H,Ar+CH__ > ; 3 · 60 (s, 2H, C〇CH2),- Β.Ι (m, 1H, C^Me2); 1·23 (d, 6H, CH^2); 1^-（5-漠-1，3-°塞唾-2-基）-2-(3，4_二經苯基）乙龜胺；
N -（5 -異丙基-1，3 -嘆°坐-2 -基）- 2-(3，4 -二經苯基）乙酿胺 熔點 1 6 8 - 1 6 9 °C 'h-NMR (DMS0-d6) δ ppm: 12.01 (bs, 1H, CONH); 8.79 (sb, 2H, 2 _ OH) ; 7.12 (s, 1H, 噻口坐 CH) ; 6.69 (d, 1H, H2 Ph) ; 6.63 (d, 1H, H5 Ph) ; 6.52 (dd, 1H, H6 Ph) ; 3.48 (s, 2H, C0CH2); 3.06 (m, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H, CHMe2); N-(5 -演-1，3 - σ塞σ坐-2 -基）- 2 -（4 -經-3-甲氧苯基）乙醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）- 2-（ 4-經-3-曱氧苯基）乙酉篮 胺
88118558.ptd 第60頁 1222447 五、發明說明（55)
熔點 11 5 - 11 6 °C 'H-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 12.0 (bs, 1H, CONH) ; 8.80 (s, 1H, OH); 7.12 (d, 1H, 噻口坐 CH) ; 6.88 (s, 1H, H2 Ph) ; 6.68 (m, 2H, H5, H6 Ph) ; 3.73 (s, 3H, OMe) ; 3.56 (s, 2H, C〇CH2); 3.07 (m, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H, CHMe2); N-( 5-溴-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（4-甲氧苯基）乙醯胺；
N -（5-異丙基-1，3-^ϋ坐-2 -基）-2-（4-甲氧苯基）乙酿胺 熔點 1 2 9 - 1 3 0 °C ；'H-NMR (DMS〇一d6) δ ppm： 12.08 (s, 1H, CONH) ; 7.21 (dd, 2H, 1 · H2, H6 Ph) ; 7.13 (d, 1H, 噻口坐 CH) ; 6 · 87 (dd, 2H, H3, H5
Ph); 3.70 (s, 3H, OMe); 3.62 (s, 2H, C〇CH2); 3.06 (m, 1H, CHMe2); 1.22 (d, 6H, CHMe2); N-（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）_2-苯基-乙酿胺
熔點 1 3 5 - 1 3 7 °C ^-NMR (DMS0~d6) δ ppm: 12 · 2〇（bs, 1H, CONH) ; 7 · 29 (m, 5H,
Ph) ; 7.13 (s, 1H, —噻哩 CH) ; 3.70 (s, 2H, C0CH2) ; 3.07 (m, 1H, CHMe2) ; 1.22 (d, 6H, CHMe2); 2-[ 3-（3 -氯丙氧）苯基]-N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙 醯胺
熔點 91 - 9 2 °C h-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 12.08 (bs, 1H, CONH); 7.21 (t, 1H, H5 .Ph) ; 7.13 (s, 1H, 噻^坐 CH) ; 6.8-6.9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph) ; 4.05 (t, 2H, 0CH2CH2CH2C1) ; 3.77 (t, 2H, 0CH2CH2CH2C1); 3.67 (s, 2H, C〇CH2) ; 3.07 (ept, 1H, CHMe2) ; 2.14 (quint, 2H, 0CH2CH2CH2C1) ; 1.22 (d, 6H, CHMe2);及
88118558.ptd 第61頁 1222447 五、發明說明（56) 2-[3-(2_氯乙氧）苯基]-N-(5 -異丙基-i，3_噻唑-2-基）乙 醯胺
熔點 1 34-1 35 °C i一:NMR (DMSO-d ) δ OOm· Ί 9 no ^ ppm· 12.09 (bs, 1H, CONH); 7.22 (t, 1H, H5
Ph); 7.13 (S/ lH/ 噻唑 i rm. A p e n ,
Ph)· 4 9 k 。 CH), 6.8-6.9 (m, 3H, H2, H4, H6 '(s \η COCH)Hf 〇CH2CH2C1); 3*91 (t, 2H, 0CH2CH2C1); 3.67 丨 ’ 2 ; 3·07 (_'1Η' C獅2〉； 1·22 (d, 6H, C聰2). 實例4 ( iL一Ι·5τ漠…嘆嗤-gj二HzAzJT基磺醯某笑甲醯胺之贺借 於4 -胺基績醯基苯甲酸（1〇克，4·97毫莫耳），三乙基 胺（1· 5毫升’ 1〇· 78毫莫耳），dmf(5毫升）及thf(5毫升）之 混合物内於-10它逐滴加入氯甲酸異丁酯7〇 5· 36 毫莫耳）。 者，拌!小日^後2一胺基一5一溴噻唑氫溴酸鹽（1· 55克，5· 96 二二4及基月f(〇·83毫升，5·96毫莫耳）於DMF(6毫升 )及THF(4*升）之洛液於同溫逐滴添加至混合物。 所得混合物以3小時時問说、私、田# ” ^ ’間逐漸>jDL熱至室溫，然後真空蒸 發去除溶劑濃縮。所得殇丛从 ’ 加P、々、六 V祕ΛΑ 士 殘餘物内加入乙酸乙醋及5%碳酸氫 ^ ^ r. -r ^ 成从相以水洗條’以無水硫酸鈉脫水及 於減壓下》辰細。殘餘固體兹各 , ^ ^ Q, R Λ 溫藉急速層析（二氯甲烷/曱醇/30% 虱水》谷液=9 5 : 5 : 0 · 5 )純仆雒p描日s a i 1匕獲付標題化合物呈昔舍固艚 (〇· 77 克，43°/〇) ^ ^ ® ^
熔點268-270 °C
88118558.ptd 第62頁 1222447 五 、發明說明（57)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 7.54 (s, 2H, S02NH2) ； 7.67 (s； 1H, 口蕃口生 CH) '· 7 ·94 (d, J=8· 8 Hz, 2H, H3 及 H5 Ph) ; 8·21 (d, J=8.8 Hz, 2H, H2 ,及 H6 Ph); 13.10 (bs, 1H, C〇NH). 以類似方式製備下述化合物： N (5 - >臭-嚷唑- 2〜基）一 4 一胺基石黃醯基_苯曱醯胺
熔點222-224 °C HNMR (DMS〇-d6) δρριη: 12·65 (bs, 1H, C0NH〉； 8.18 (dd, 2H, Η2, Η6 Ph); 7^2 (dd, 2η, η3, Η5 Ph); 7.51 (s, 2Η, S〇2NH2); 7·25 (s, 1H,噻Π坐 CH); 3·13 (m, 1H, CHMe丄· i 28 (d, 6H, .C驅2) · - · f例5 ί^_·胺基-N - d溴-1，3 -噻唑-2 -基)丁醯胺氤溴酸鹽之 溴化鼠以冰酷酸（3 3 %)之溶液（1 · 3毫升）添加至4 - [(5 -澳 -1,3 -噻唑-2 -基）胺基]-3 -氧基丁胺基曱酸苄酯（〇·72克， 1 · 81毫莫耳），及混合物於室溫欖拌1小時。 加入醚及固體經過遽及以醚洗條。粗產物由甲醇/酸再 結晶獲得標題化合物呈嗶嘰色固體（0.38克，61%)，熔點 211-213 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.84 (m, 2H, COCH2CH2CH2NH2 ； 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H, COCH2CH2CH2NH2 ) ； 2.81 (m, 2h, COCH2CH2CH2NH2); 7·68 (bs, 3H, NH3 + ); 12.42 (s, 1H, CONH)·' 實例6 3-胺基-N-（5-溴-1，3 -噻唑-2-基）丙醯胺鹽酸鹽之 3·6Ν鹽酸於異丙醇（14毫升）之溶液添加至3-[(5〜演〜1
1222447 五、發明說明（58) -嚷嗤—2-基）胺基]-4 -氧基丙基胺基甲酸第三丁 S旨（0.90 克’ 2 · 5 7宅莫耳）’及混合物於室溫授拌隔夜。蒸發去除 溶劑及殘餘固體於醚研製，過濾及真空脫水獲得標題化合 物呈白色固體（0.73克，定量產率）。 ϋ 熔點約2 5 5 °C (分解） ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.83 (t, J=6.8 Hz, 2H； COCH2CH2NH2); 3.07 (q, · 4 Hz, 2H, C〇CH2CH2NH2) ; 7 · 55 (s, 1H,噻口坐. CH); 7.96 (bs, 3H, NH3+); 12.58 (s, 1H, C〇NH). 土 以類似方式可製備下列化合物： 2-(4_胺基苯基）-N-(5-異丙基3-嘍唑_2_基）乙醯胺 &麵（删_d6) s ppm: i22 (d, 6h,心）· 3 〇7 ⑽，取
ClJMe2), 3·47 (s, 2H, COCH，〉； 4 94
H6 ph)； 7el2 (d, 1H, CH H3, H5 Ph); 6.93 (m, A 4H294 iS，^ 叫）'· 6.48 ⑽ 2H, .:噻唑)；12.00 (S/ 1H, CONH). 4-胺基-N-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺 h - NMR (DMS〇-d6) δ ρρχη·· ；1·29 (d, 6H,⑶也）,· 3·ΐ2 (m,忉， ·. CHMe2) ; 6·58 (m, 2H, H3,H5 Ph) ; 7.18 (d, iH, CH · _坐?. ）· 7·82 (m, 2H, H2, H6 Ph) ; 12.80 (bs, 1H, C0即土 ·、 2-（2-胺基_1，3-噻唑-4-基異丙基3_噻唑_2—基 )乙醯胺 溶點約2 0 4 - 2 0 6 °C (分解） H-腿师0-d6) S ppm:丄以（d, 6H,㈣上“Ο⑽况 CSMe2); 3.54 (s, 2H, C〇CH2); 6.30 (s, 1H, H5 噻卩坐· (s, 2H, NH2); 7.13 (S/ 1H, H4 •坐,.n g〇 ",: CONH). . . i' 11.90 (S, 1H,
1222447
實例7 iiim基-1，3-隻基）一 丁醯胳夕制磾 一乙^^(0.97¾升；6·34毫莫耳）及丁醯氣（〇·52毫升 ;5· 07毫莫耳）以此順序添加至2_胺基—5—異丙基—〗，3-噻 唑（0· 6克；4· 23毫莫耳）於二氯甲烷（8毫升）冷卻至—5 ι之 溶液。
^應混合物於-5 °C攪拌2小時及然後溫熱至室溫。又經4 J ^•後有機層以水、飽和碳酸氫納、1 n鹽酸、鹽水洗 務，以石危酸納脫水及蒸I。殘餘物由環己烧再結晶獲得 ).45克（50%)標題化合物呈無色固體（熔點95_97。〇 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 11.82 (s, 1H; CONH) ; 7.11 (S/ 1H, 噻口坐，CH); 3.08 (m, 1H, CHMe2); 2·34 (t, J = 7.1 Hz, 2H, COCH2CH2CH3 i) ; 1.58 (m, 2H/C〇CH2CH2CH3) 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H, (CH3)2CH) ; 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H, COCH2CH2CH3).
以類似方式可製備下列化合物： N-(5 -溴-1，3_噻唑-2-基）〜丁醯胺 熔點 1 63-1 64 °C H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 12·27 (bs, 1H, C〇NH); 7·50 (s, 1H, mm CH); 2.39 (t, 2H/COCH2CH2CH3); 1.59 (m,. 2h! COCH2CH2CH3); 0.87 (t, 3H; COCH2CH2CH3 );
88118558.ptd 1222447 五、發明說明（60)
N-（5 -氣-1，3-嘆峻-2 -基）-丁醯胺 熔點 170-171 °C ^-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 12.25 (bs, 1H, CONH) ; 7.46 (s, 1H, tkazole CH); 2.38 (t, 2H, C〇CH2CH2CH3); 1.59 (m; 2H, COCHi CH2.CH.3 ); 0.87 (t，3H，COCH2CH2CH3);; N -（5 -苯基-1，3 -噻唑-2 -基）_ 丁醯胺 熔點1 83-1 84 °C (分解） 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (s, 1H, CONH) , 7 · 84 (s, 1H, 噻口坐· CH) ,· 7.58 (d, J = 6·8 Hz, 2H, o-Ph 氫· .）； 7.39 (dd, J = ..6·8 及 7.8 .Hz, 2H, m-Ph 氫I ); 7·28 (t, J = 7.8 Hz, 1H, p-Ph 氫； 〉；2·41 (t, J = 7.3 Hz, 2H, C〇CH2CH2CH3); 1.61 (m「2H7C〇CH2CH2CH3h〇.89 <t, J = 7.3
Hz, 3h,COCH2CH2CH3); N-（5 -硝基-1，3 -噻唑-2 -基）-丁醯胺 熔點 1 75- 1 76 t： H-NMR (DMSO~d6) δ ppm： 13.02 (s, 1H, CONH); 8.60 (s, 1H, 11 卷口坐， CH) ; 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H, C〇.CH!.CH2CH3) ; 1·62 :(m, 2H, COCHzCHiCH3.) ; 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H, ;COCH2CH2CH3);
N-（5-曱基-1，3 -噻唑-2 -基）丁醯胺 熔點 1 37-1 38 °C 'H-NMR (CDC13) δ ppm·· 11.89 . (s, lH, CONH) ; 7.04 (s, 1h 唾口坐 1 CH) ; 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H, COCHi CH2 CH5 ) ； 2 41 (s, 3H, CH3); 1.80 (m, 2H, COCH2CHZiCH^ ) ； Ϊ.02 (t, j ； = 7
Hz , 3H, C0CH2 CU2 CH3 ) ; .·
第66頁 88118558.ptd 1222447 五、發明說明（61)
N-（5-辛基-1，3_噻唑-2 -基）-丁醯胺 熔點 147-149 °C
I 2H-NMR (CDC13) δ ppm: 7.23 (m, 5H, Ph) / 7.07 (s, 1h;嚇坐
CH) ; 4.08 (s, 2H, CH2Ph); 2.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H ,8 C0CH2.CHi CH-¾) ; 1.7 6 (rn, 2H, COCH2 CH2.CH3.) ; Ο.97 (t, j = '
Hz, 2H, COCH2 CHslCH^ ); N-(5 -異丁基-1，3-噻唑-2 -基）-丁醯胺 熔點58-60 °C 'H-NMR (CDCI3) 7.3 Hz, 2H, COCHz CH2 CH3); ' COCH.2CHz.CH3〉； ppm: 7.03 (s, 1H,噻唑 CH) ; 2 · 61 (d, J ：=
MezCHCHi); 2.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1.81 (m, 1H, Me2CHCH2) ; 1.78 (m, · 2H, ..01 (t, J = 7.8 Hz, 3H, COCHzCH^CH^.) ； 0.95, 0.93 (s, 6H, Mei CHCH2.); N -（5-環丙基-1，3-噻唑-2-基）_ 丁醯胺；
N-{5-[2-(曱基磺醯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}-丁醯胺 熔點 1 53-1 55 °C
H-NMR (CDCI3) thia CH); • CH3 SOz ) ; 2.48 (t, J 1H, 3H, (m, b ppm: 11.01 (s, 1H, C〇NH〉； 7.21 (s, 3· 34 (m, 4H, CH3.SOzCH2.CH2 ) ; 2.90 (s, 7.3 Hz, 2H; COCH^CH2;CH3·) ; 1.80 2H, COCHz CHz CH3 ) ; 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H, C0CHaCH^CH^ )；
N-[5_(2-甲基硫乙基）-1, 3 -噻唑-2-基]-丁醯胺 熔點67-69 °C
88118558.ptd 第67頁 1222447 五、發明說明（62) 'h-NMR *(CDC13) δ ppm: 11.63 (bs, 1H, NHC〇），7.26 (s, 1H, 隆口坐 CH), 3·〇6 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH3SCHZ.CH2); 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CHaSCH2CHS); 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ；：COCHi CHzCH^ ) ; 2.14 (s, 3H, CH；S) ; 1.80 (m, 2H, COCHzCHzCH^ ) ; 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H, COCHzCHaCH^); N-{5- [2-(甲氧羰基）乙基]-1，3 -噻唑-2 -基}-丁醯胺；
N- [5-（ 3-曱氧-丙基）-1，3-噻唑-2 -基]- 丁醯胺 熔點80-82 °C ! XH-NMR (CDC13) δ ppm： 11 (sb, 1H, NHCO) ; 7.07 (s, 1H, H4 噻唑 1 ) ； 3.41 (t, 2H, CH2CH2CH2OMe〉; 3.34 (s 3H; OCH3) ; 2.85 (t, 2H, CH2CH2CH2〇Me) ; 2.46 (t, 2H, NHC0CH2) ； 1.91 (m, 2H, CH2CH2CH2〇Me) ; 1.80 (t, 2H. NHC〇CH2CH2CH3) ; 1.01 (t, 3H,.' 丨丨 NHCOCH2CH2CH3); ’·，.
N-[5-（2_乙氧-乙基）-1, 3-嚷唑-2 -基]- 丁醯胺 熔點74-76 °C j 4-:NMR (CDC13) δ ppm: 7.14 (s, 1H, H4 嚇坐.）；3.64 (t, .j 2H, CH2CH2OEt) ; 3.52 (q 2H,OCH2CH3) ; 3.02 (t, 2H, CH2CH2OEt); ：j 2.47 (t, 2H, NHCOCH2) ; 1.80 (m, 2H, NHC〇CH2CH2) ; 1.23 (t,3H· OCH2CH3) ； 1.02 (t, 3H, NHCOCH2CH2CH3);
N-[ 5-（吲哚-3-基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]- 丁醯胺 熔點240-242 °C
^ ^H-NMR (CDCI3) δ ppm: 9.95 (bs, 1H, CONH) ; 8.00 (bs, 1H, NH 口弓陳 I); 7.54 (d, 1H, H4 :吲哚7.36 (d, 1H, H7 吲哚·）； 7.19 (m, 1H, H6 D引噪）；7 · 17 (s, 1H,噻哩. CH) ; 7.09 (m, 1H, H5’ 口引口朵）；7.07 (s, 1H, H2 吲哚：）；4.23 (s, 2H, CH2); 2.39 (m 2H/CH2CO) ; 1.73 (m, 2H, CH3CH2CH2) ; 0.96 (t, 3H, CH3CH2CH2).
88118558.ptd 第68頁 1222447 五、發明說明（63) N[5 -（3-二曱基胺基亞胺基-丁基）一 l 3一嗔唑一2 -基]_ 丁醯 胺。 實例8 2-胺基-5 -異丙基-1，3 - °塞。坐 2毫升（18.6毫莫耳）3-甲基丁醛溶解於15毫升二烷。 40.4毫升（18.6¾莫耳）2% v/v溴於二烷溶液於〇。〇滴加 入其中。 混合物於室溫於攪拌下維持2小時，然後加入2 83克（ 37.2毫莫耳）硫脲及5毫升乙醇。 於室溫經6小時後溶液蒸發至乾，殘餘物溶解於二氯甲 烧及產物以1Μ鹽酸萃取；水層使用3〇%銨水合物調整為鹼 性及再度以二氣1f烧萃取。有機相以硫酸鈉脫水及真空蒸 發。殘餘物於矽膠管柱層析，以環己烷—乙酸乙酯溶離獲 得1· 1克（42%產率）標題化合物。
Nh.2); 6.58 (s, 1H, 1 ·18 (s, 3H, MeCHMe); ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 6.6 (s, 2H, j 嗔讀 CH); 2.9 (m, 1H, CHMez/); .1-17 (s, 3H, MeCHMe). 以類似方式始於適當醛可製備下列產物： 2-胺基-5-異丁基-1，3-噻唑 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 6.61 (sb, 2H/ NH2) ； 6.56 (s, 1H, _ 哗 ch); 2.39 (dd, 2H,强 CHMe2); 1.65 (m, iH, 山 0.85 (d, 6H, CHMe2)； —
88118558.ptd 第69頁 1222447 五、發明說明（64) 2-胺基_5_苯基-1,3 -嗔嗤； 2 -胺基-5-窄基-l，3-p塞唾；
b-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 7.3-7.2 (m, 5H, Ph); 6.68 d 1H iB塞口坐； CH) ; 6 · 67 (sb, 2H,晒）；3 · 87 (s, 2H,强此）’ 2-胺基-5-（3-叫丨哚基甲基）-1，3-噻唑； 2 -胺基-5-乙氧乙基-1,3 -嗔峻； 2 -胺基-5-甲氧丙基-1，3 -噻唑； 2 -胺基-5 -環丙基-1，3 - ϋ塞17坐；
2 -胺基- 5 -甲基硫乙基-1，3 -嚷17 坐，· 2 -胺基- 5 -甲醯基-1，3 -售峻； 2 -胺基-5-（3-二甲基胺基亞胺基）丁基-1，3 -售吐， 實例9 4-乙氣-1- 丁醉 85毫克（0.004毫莫耳）鈉溶解於50毫升甲醇及加入8·7克 (0.23莫耳）硼氫化鈉。4.6克（0.03 2莫耳）4-乙氧丁酸甲酯 於2 0宅升甲醇溶液於授拌下逐滴加入混合物。反應維持於 〒流經歷6小時，然後加入3 〇 〇毫升鹽水及產物以二氯曱烷 萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及蒸乾獲 率）標題化合物。 兄U1/g產
以類似方式始於適當酯可製備下列產 2 -環丙基-1〜乙醇； 3 -（3-吲哚基）—丨_丙醇；及 5-二甲基胺基亞胺基q —己醇。 實例1 0
88118558.ptd 第70頁 1222447 3_(3-吲哚基）-丙酸— 2克（1 0 · 5 7宅莫耳）5〜吲哚丙酸溶解於5 〇毫升甲醇。溶液 冷卻至〇 c及於攪拌下滴加5毫升硫酸96%。溶液維持於室 溫隔夜後倒入冰水中，以3〇%銨水合物鹼化及最終以 一氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及蒸乾獲得2 3 克油狀產物（93%產率）。 · 以類似方式始於適當羧酸可製備下列產物： 4- 乙氧丁酸甲酯； 環丙基乙酸甲g旨；以及 _ 5- 曱氧羰基乙基-2-胺基——噻唑。 實例11 4-甲基-戊酿 1. 24宅升（14· 18毫莫耳）草醯氯溶解於1〇毫升二氯甲 烷，冷部至-60 °C後滴加2· 31毫升DMSOC35毫莫耳）。 ^ ^ _/JV里5刀名里後，緩慢逐滴加入1毫升（11 · 9毫莫耳）4 - :二严拌二於？毫升二氯甲烷之溶液。混合物於同溫維 持於攪拌下30分鐘，然後加入8. 3毫升（59. 5毫莫耳）三乙 ΐ/ί鹽2酸Ύ於0 °c力山口水二⑨合物於二氣甲燒稀釋及依序 ^ ^水、飽和碳酸氫鈉及最終以鹽水洗滌。有機声 二二石瓜酉夂鈉㈤水及蒸發至乾獲得〇 7克（25%1率）標題丄 ^類似方式始於適當醇可製備下列產物： 2 -環丙基-1〜乙駿； 4 -甲基硫-1〜丁酸；；
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五、發明說明（66) 4-乙氧-1 - 丁酸； 5-甲氧-1-戊醛；以及 5-二甲基胺基亞胺基-1-己醛。 實例1 2 _5 -苄基氧-1 -曱氣戊烧
1·6克（0.039莫耳）55%氮化納於油於室溫槐拌下添加至 50¾升一曱基甲酿胺。然後依序加入5¾升莫耳）5 一 苄基氧-1-戊醇及2. 43毫升（〇· 039莫耳）甲基碘。隔夜後過 量氫化鈉以水分解及溶劑經真空蒸發。殘餘物再度以二氯 甲烧溶解及以水洗條。有機層最終以無水硫酸納脫水及^ 發獲得3 · 5克（7 0 %產率）標題化合物。 以類似方式經由使用乙基碘可製備下列化合物： 4- 乙氧-丁酸。 實例1 3 5- 甲氡-1-戊醇 3·5克（0.018莫耳）5-笮基氧-1-曱氧戊烷溶解於50毫升
乙醇及加入4 0 0毫升1 〇 % |巴/活性炭。混合物於4 〇 p s i於室溫 氫化5小時，然後於西萊特（cei ite)過濾及於真空蒸發獲 付1·77克（84%產率）標題化合物。 實例1 4 5 -二曱基胺基亞胺基-己酸乙酉旨 15.8克（100毫莫耳）4-乙醯基-丁酸乙酯及6克（100毫莫 耳）無水Ν，Ν-二甲基肼於50毫升含0.1毫升之三氟乙酸之曱 苯於7 0 °C加熱5小時。然後混合物以水洗滌，以無水硫酸
88118558.ptd 第72頁 1222447 五、發明說明（67) 鈉脫水及蒸發獲得1 2. 3克（79%產率）標題化合物。 實例1 5 N-[5-(3 -氣基-丁某）1 . 3 -噻唑-2 -基]-丁醯胺 於200毫克（1毫莫耳）乙酸銅於1 0毫升水之經攪拌之溶液 内加入141毫克（〇· 5毫莫耳）N - [5-（3 -二甲基胺基亞胺基一 丁基）-1，3 - °塞唾-2-基]-丁醯胺於10毫升四氩咬喃。及2小 時後於減壓下去除溶劑，加入氯化銨水溶液及氫氧化銨之 混合物，產物以二氣曱烷萃取及於脫水及濃縮後獲得丨i 4 笔克（95%產率）標題化合物。 實例1 6 2-苄基氧羰基胺某-5-甲醯基-1，3 -嚏吔 1克（7.8¾莫耳）2 -胺基-5-甲醯基-1，3 -嚷嗤溶解於2 5毫 升四氫呋喃及於〇°C於攪拌下加入ι·35毫升（9·36毫莫耳） 二乙+基胺及1.33毫升（9.36毫莫耳）氯甲酸苄酯。於室溫經 8小時後蒸發去除溶劑，殘餘物以二氣甲烷再度溶解及以 飽和，石酸洗滌然後以水洗滌。以無水硫酸鈉脫水去除溶 ，及蒸發。殘餘物於矽膠使用環己烷—乙酸乙酯作溶離劑 藉層析術純化獲得1 · 3克（65%產率）標題化合物。 實例1 7
=克（1 4毫莫耳）蝴氫化納分成小部分於室溫添加至 田'莫耳-)2一爷基氧羰基胺基-5-甲醯基-1，3-噻唑糾 :丨德巧拌之溶液。反應持續2小時。蒸發去除溶 h /、猎層析術（環己烷-乙酸乙酯）純化獲得5· 05
UZ2447 五、發明說明（68) 克（71 %產率）標題化合物。 實例1 8 噻唑於25奈并咁咗夕、w丞J歹工T基-1，3- u w \ m ^ ^ ^ ^ ，合液内於〇C逐滴加入ο,"克（4 Μ毫 異耳）甲苯磺醯氯於If)宴立 凡、4.34¾ 办Y欲土…♦ 宅升吼咬。於室溫授拌6小時後，直 及最終以水洗：終。古A再度以二氣甲烷熔解，以1 Μ鹽酸 从认、 //r'有機層以無水硫酸鈉脫水及蔘發。硷餘 物於石夕膠#用援p、卜占， •条、，久 殘餘 r r η 〇/ ^： t \ ^ ^凡乙酸乙酯藉層析術純化獲得1 2克 (80%產率）標題化合物。 又行ι·ζ見 實例1 9 基)-1,3 於毫克55%氫化納於油（7.4毫莫耳）毫升四氮咬 喃之懸沣液内加入1.12毫升（7 4 30分鐘後於攪拌下涿噙★ λ , c 士， α夂一乙酉曰。 某胺美W4 t: 克(3·7毫莫耳基氧羰 二2 土 5-(4-本基-1-磺醯氧曱基噻唑於1〇毫升相 ，溶劑之溶液。6小時後蒸發去除溶劑及殘餘物再度以二 虱曱烷溶解及以水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水及落 發。殘餘物於矽膠管柱（環己烷_乙酸乙酯）層 得… 1.05克（70%產率）標題化合物。 汀筏付 實例20 :一窄 i基氧幾基骑-蓋二氧羰基乙篡-1，3-噻 口坐 於4. 06克（1〇毫莫耳）2〜苄基氧羰基胺基_5_(2—乙氧羰基 88118558.ptd 第74頁 1222447 五、發明說明（69) -3-乙氧羰基乙基）_；!，3_噻唑於1〇毫升二 於擾拌下加入0.64克⑴毫莫耳）氯化鈉及〇^二= Γ餘水物二合物於加熱8小時及然後真W 後氣甲烷溶解及以鹽水洗膝。脫水及濃縮 克（80%產率）標題化合物。 日）層析獲付2. 67 實例21 克毫莫耳^)2_辛基氧艘基胺基―5—乙氧羰基乙基一I t * γ =羊於2〇氅升33%氫溴酸於乙酸。於室溫經2小時後 H Γ，去除溶劑。殘餘物再度溶解於最小量水及標題化 : 虱〉臭酸鹽係藉加入乙醚沈澱（75%產率）。 實例2 2 羞]乙酸ψ酯之 2-[3-（3- 栌r / 笨基）乙酸曱醋（5克’ 〇· 03莫耳），1一漠一3一氣丙 5 uo美毫升’〇〇3莫耳）及無水碳酸钟（6·4克）於無水丙 ^ 升）之混合物回流40小時。冷卻後沈澱經過濾出及 /♦液經蒸發至乾獲得產物呈油，其藉急速層析術純化使用 己烧:,乙酸乙酯= (97:3)作溶離劑（6·2克，85%產率）。 以類似方式製備下列產物： 2 一 [3一（2 -氣乙氧）笨基]乙酸甲酯。 實例23 氧）茉某1乙酸 2-[3一（3-氯丙氧）苯基]乙酸曱酯（4· 95克，〇· 〇2莫耳）及
第75頁 1222447 五、發明說明（70) 1N氣氧化納溶液（〇 · 0 2莫耳）之混合物於室溫授拌2 4小時 酸化後分離呈白色粉末（4· 53克，97%產率）
熔點83-84 °C 以類似方式製備下列產物： 2-[3-(2-氯乙氧）笨基]乙酸 熔點 1 0 0 - 1 〇 1 °(3。 實例24 —3 - [ 3 - (4 -嗎琳基）丙
Llih異丙基二1，3 -噻唑-2- H2 I基}乙醯胺&製備 2 [3 (3-氣丙氧）苯基]—ν-(5_異丙基-1，3 -嘆嗤-2 -基） 乙醯fe(l.〇〇克’2·8毫莫耳），嗎啉（ι·24毫升，ΐ4·2毫莫 耳）丄碘化鉀（〇· 24克，1· 4毫莫耳）於無水二甲基曱醯胺（ 3二5宅升）之混合物於丨〇〇 t加熱6小時。溶液經酸化及以醚 萃取而去除未反應產物；然後溶液經鹼化及以醚萃取。溶 劑蒸乾獲得產物呈油狀半固體，其使用二氯甲烷··甲醇（ 9 7 : 3 )作為溶離劑藉急速層析術純化（丨· 〇克，8 產率） ^-NMR (DMSO-dJ 6 ppm: 12.09 (bS/ 1H, CONH) ； 7.21 (t/ 1H/ H5 Ph); 7.13 (s, 1H, thiazole CH) ； 6.8-6.9 (m, 3H, H2, H4,/ H6 Ph); 3.97 (t/ 2H/ OCH2CH2CH2N) ; 3.66 (s, 2H/ COCHJ ； 3.54 (t 2H, 0CH2CH2N); 3·07 (ept, 1H/ _e2); 2.39 (t, 2h’ 〇CH2CH2CH2N); 2.33 (t, 2H, 〇CH2CH2N ); 2.14 (quii^ 2H' OCH2CH2CH2N) ; 1.22 (d, 6H, CHMe2) . ' ’ 以類似方式可製備下列產物： 1(5-異丙基-Γ，3-噻唑-2-基）-2- {3-[2-（4_嗎啉基）乙氧 88118558.ptd 第76頁 1222447 五、發明說明（71) 基]苯基丨乙醯胺 ^-NMR. (DMSO-d6) δ ppm: 12 · 11 (bs, 1H, C〇NH) ; 7 · 2Ο (t, 1H, H5 :Ph) ; 7.13 (d, 1H,噻哇， CH) ; 6.7-6.9 (m, 3H, H2, H4, H6 :Ph); 4·04 (t, 2H, OCH2CH2N); 3.66 (s, 2H, C〇CH2); 3.55 (m, 4H, OCH2CH2N 嗎啉 ：）；3 · 08 (m, 1H, CHMe2) ; 2 · 66 (t, 2H, 〇CH2CH2N) ; 2 · 44 (m, 4H, OCH2CH2N 嗎啉！ ）； 1 · 22 (d, 6H,. CHMe2); N -（5 -異丙基-1，3 -噻吐-2 -基）-2 - {3-[3-(1-13比嘻σ定基）丙 氧]苯基}乙醯胺 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (bs, 1H, CONH) ; 7.19 (t, 1H, H5
Ph),· 7.13 (d, 1H,噻嗖 CH); 6.7-6.9 (m, 3H, H2, H4, H6
Ph); 3.97 (t, 2H, OCH2CH2CH2N) ; 3.66 (s, 2H, C〇CH2) ; 3 · 08 (m,
1H, CHMe2); 2.50 (m, 2H, OCH2CH2CH2N) ; 2.41 (m, 4H, CH2N 11比咯卩定‘ );1.85 (m, 2H# OCH2CH2CH2N) ; 1.65 (m, 4H, CH2CH2N !吡略D定 i )； 1.23 (d, 6H, CHMe2); (5-異丙基-1，3 -嚷°坐-2 -基）- 2 - {3 - [3 -（4-甲基-1-六氫 吼畊基）丙氧]苯基}乙醯胺 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 12.1 (bs, 1H, CONH); 7.19 (t, 1H, H5
Ph); 7.13 (d, 1H,噻Π坐；ole CH); 6·7_6·9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3.95 (t, 2H,〇CH,CH，CH，N); 3.66 (s, 2H,.C〇CHJ; 3.08 (m, ~1H, CiJMe2); 2.15-2.45 (m, 10H, OCH2CH2CH2N+ 六氫吡哄）；2.11 (s, 3H, NMe); 1.82 (m, 2H, OCH2CH2CH2N〉； 1.22 (d, 6H, CHM^2)· 2 - {3 - [2-（二曱基胺基）乙氧]苯基}-N -（5 -異丙基-1，3-嘆 唑- 2 -基）乙醯胺
88118558.ptd 第77頁 1222447 五、發明說明（72) ^-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12.08 (bs, 1H, CONH) ; 7.2-6.90 (m, 5H, Ph+1 噻唑· CH) ; 4.00 (t; 2H, OCH2CH2N) ; 3.66 (s, 2H, COCH2); 3.07 (m, 1H, CHMe2) ; 2.59 (t, 2H, OCH2CH2N) ; 2.11 (s, 3H, NMe) ; 2.19 (s, 6H, MegN) ; 1.22 (d, 6H, CHMe2)； 2 - {3-[3-（二曱基胺基）丙氧]苯基}-N-（5 -異丙基-1，3-噻 唑-2-基）乙醯胺 ’Η-NMR (DMS0-d6) δ ppm: 12.05 (bs, 1H, CONH); 7.19-6.79 (m, 5H/ Ph+噻口坐' CH) ; 3.95 (t; 2H, OCH2CH2CH2N) ; 3.66 (s, 2H, :COCH2); 3.08 (m, 1H, CHMe2) ; 2.32 (t, 2H, OCH2CH2CH2N) ; 2.11 I . (s, 3H, NMe2) ; 1.81 (m, 2H, OCH2CH2CH2N) ; 1.22 (d, 6H, — — .丨 CHMe2). 實例2 5 2 - [N — [2, - N, -（乙氣罗炭基一甲基）一胺基一乙醯基一月安基一 5-漠一 噻唑之製備 N -（5 -溴-1,3 -噻唑-2 -基）-2-溴乙醯胺（0.35克，1·17毫 莫耳）於DMF ( 5毫升）之溶液逐滴添加至甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (〇·33克，2.33毫莫耳）及三乙基胺（0.49毫升，3.5毫莫耳 )於DMF(10毫升）之溶液。於室溫經3小時後，反應混合物 於4 0 °C加熱約5小時然後以水稀釋及以二氯甲烷萃取。合 併有機層以鹽水洗滌，脫水，濃縮及使用環己烷：乙酸乙 酯7 : 3作溶離劑於矽膠層析。獲得標題化合物呈無色固體 (〇· 15 克，43%) 熔點 115-116 °C r N A 〇s (α 2Η; i-NMR (DMSO-d6〉δ ppm: 7 · 46 (s, 1Η, Η4 噻唑）’· ’ OCH2CH3) , 3.49 (S, 2Η, NHC0CH2) , 3.4 (s, 2H, NHCH2) , l·18
3H, OCH2CH2) 88118558.ptd 第78頁 1222447 五、發明說明（73)
以類似方式可製備下列化合物： 2-本胺基-N-（5 -異丙基—1，3 -η塞坐一2 145 〇C -基）乙醯胺：熔點143- 'H-NMR (DMSO-d6) δ _塞唑），7 · 06-6.6 2H, NHCH2), 3.08 (m, ρριη··11·92 (s, 1H, NHC〇)，7·13 (s, 1H, (m, 5H, Ph), 6.0 (t, 1H,腿CH2〉，3·95 (d, 1H, CHMe2), 1.23 (d, 6H, CHMe2). 實例26
Ni5一異丙基—丨，3二^^胺之製
於樹脂N-環己基甲二醯亞胺N，—曱基聚苯乙烯（〇. 25i 克，2.39¾莫耳/克，〇·β毫莫耳），事先wDCM(3x5毫升） 洗滌，於DCM(4毫升）之懸浮液於室溫加入2—溴苯基乙酸 ( 0.086克，0.4毫莫耳）。10分鐘後加入2—胺基-5—異丙基 -1，3-嘴嗤（0.0284克，〇·2毫莫耳）於DCM(4毫升）之溶液。 混合物於室溫振搖24小時，樹脂經過濾及以DCM(3 X 1〇毫 升）洗滌。濾液經合併，以水、5 %鹽酸、水、飽和碳酸氫 鈉及水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm： 10.05 (s % χΗ/ NHCOCH2) , 7.6-7.2 (m' 4H' Ar) ' 7·08 (S,1H, H4 噻唑』），3.98 (s, 2H, NHC〇〇i2), 3.11 (m# 1H/ CHMe2), 1.31 (d/ 6h；
全部化合物皆藉質譜術（MS)特徵化。LC_MS證實各例中 之主要成分具有對應期望產物之分子離子。
88118558.ptd 第79頁 1222447 五、發明說明（74) 層析術：進行反相HPLC及紫外光偵測。 動相A··水（0· 1%TFA) 動相 B:乙腈··水95:5(0· 1% TFA) 流速：1毫升/分鐘 梯度：10-100% B 12分鐘，維持100% B 3分鐘，返回10% B5分鐘 偵測：紫外光監視器215，254及3 00毫微米 樣本製備呈以乙腈之稀釋溶液（1-1. 5 mM)。 化合物顯示HPLC面積％於40至100%之範圍。 始於適當羧酸，可製備下列化合物： N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基） 乙醯胺； N-（5-異丙基-1，3-口塞口坐-*2-基）- 2 -（2-氯苯基）乙酿胺； N-（5 -異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）- 2 -（2-石肖基苯基）乙醢胺； N -（5 -異丙基-1，3 - 17塞唾-2-基）- 2 -（2 -三氟甲基苯基）乙醢 胺； N -（5-異 N -（5-異 胺； 丙基_1，3 -。塞°坐-2 -基）-2 -（2-曱氧苯基）乙酿胺； 丙基-1，3 - σ塞唾-2 -基）- 2 -（2，5-二曱氧苯基）乙醯 Ν -（5 -異丙基-1，3 - 口塞。坐-2-基）- 2 -（2，5-二IL苯基）乙醯 胺； Ν -（5 -異丙基-1,3 -嚷°坐-2 -基）- 2 -（3，4，5_三甲氧苯基）乙 醯胺； Ν -（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2 -基）- 2-(2，6-二氯苯基）乙酉篮
88118558.ptd 第80頁 1222447 五、發明說明（75) 胺； N-（5 -異丙基-1，3-1¾^2坐-2 -基）-2-（2 -氣-6-氣苯基）乙醯 胺； N-（5 -異丙基-1，3-p塞唾-2_基）-2 -（3，5-二甲氧苯基）乙醯 胺； N-（5 -異丙基-1，3-°塞°坐-2-基）-2-（3，5 -二氟1苯基）乙醯 胺； 1^-（5-異丙基-1，3-嗔唾-2-基）-2-（2，5-戴-三氟曱基苯基） 乙醯胺； N -（5 -異丙基-1,3-17塞唾-2 -基）- 2 -（4-甲基硫苯基）乙醯 € 胺； N -（5 -異丙基-1，3 -嚷0坐-2 -基）-2 -（4-曱氧苯基）乙醯胺； N -（5-異丙基-1，3-口塞σ坐-2 -基）- 2 -（4-漠苯基）乙酉&胺； Ν -（5-異丙基-1，3 - 口塞口坐-2 -基）-2 -（4-氯苯基）乙酉&月安； Ν-(5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）-2-(4 -石肖基苯基）乙醢胺； Ν -（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2 -基）- 2 -（4-三It甲基苯基）乙醞 胺； Ν -（5-異丙基一 1，3-°塞°坐一 2-基）一2 -（4一曱基苯基）乙酿月安； Ν -（5 -異丙基-1，3 -嗔。坐-2 -基）- 2 -（3-三氟甲基苯基）乙醯 胺； N -（5~異丙基-1，3 -嘴0坐-2 -基）-2-(3 -氯苯基）乙醢胺； N -（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(3-曱氧苯基）乙醯胺； N -（5 -異丙基-1，3_σ塞峻_2 -基）-2_(2，4 -二石肖基苯基）乙酿 - 胺；
88118558.ptd 第81頁 1222447 五、發明說明（76) N-(5 -異丙基-1，3 -嘆11 坐-2 -基）-2-(二氯苯基）乙醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 -嚷11 坐-2 -基）-2-（2，4 -二氟苯基）乙酿 胺； N-（5 -異丙基-1，3 -嚷峻-2 -基）-2-（4-辛基氧-3-甲氧苯基） 乙醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 - ϋ塞σ坐-2 -基）-2 -（3，4 -二氯苯基）乙醯 胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 - °塞。坐-2 -基）-2-(3，4 -二氟苯基）乙醯 胺； 2-環戊基-Ν_(5-異丙基-1，3 - 17塞唾-2 -基）-2 -苯基乙醯胺； 2-環己基-Ν-（5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-2-苯基乙醯胺； N -（5-異丙基-1，3 - 口塞口坐-2-基）- 2，2 -二苯基乙酿胺； N -（5 -異丙基-1，3-°塞唾-2 -基）-2-(2 -硝基苯氧）乙醯胺； N -（5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）_2-(4 -硝基苯基）丙醯胺； 1^-（5-異丙基-1，3-嚷°坐-2-基）_2_(4-異丁基苯基）丙醢 胺； N -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2_氧基-2 -苯基乙醯胺； N-(5 -異丙基-1，3-嗔。坐-2 -基）-3-曱基-2-苯基戊酸胺； (E，Z)-N-(5 -異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）-2-苯基-2~ 丁稀酿 胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 -17塞17坐-2 -基）雙環[4· 2. 0]辛-1，3，5 -三浠 - 7 -羧醯胺； Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-苯基丁醯胺； (1R)_2-[(5 -異丙基-1，3-σ塞唾_2_基）胺基]-2-氧基-1-苯
88118558.ptd 第82頁 1222447 五、發明說明（77) 基乙基胺基曱酸第三丁酯； 乙酸（lR)-2-[(5 -異丙基-1，3-°塞唾-2 -基）胺基]-2-氧基 -1 -苯基乙基酯； 乙酸（1S -2-[(5 -異丙基-1，3 -嚷ρ坐-2 -基）胺基]-2 -氧基-1-苯基乙基酯； 2-（乙醢胺基）-Ν-[(5 -異丙基-1，3 -嗔。坐-2 -基）-2 -苯基乙 醯胺； (R) - 2-（甲氧）- Ν - [(5-異丙基-1，3 - σ塞σ坐-2 -基）- 2 -苯基乙 醯胺； 3，3，3_ 三 IL - Ν - [(5 -異丙基-1，3 - 17塞 口坐-2 -基）- 2_ 甲氧 -2 -苯 基丙醯胺； 2-（2, 4-二硝基苯基）_Ν-(5_異丙基-1，3-噻唑-2 -基）乙醯 胺； Ν-（5 -異丙基-1，3_ϋ塞嗤-2-基）-2-(5-竿基氧 -1Η- π3| ϋ朵-3-基）乙醯胺； Ν-(5 -異丙基-1,3 -嗔唾-2-基）-2 -（3_甲氧-2-曱基-1Η-叫1 哚- 3 -基）乙醯胺； Φ 2-(1Η-叫丨噪-3 -基）-Ν_(5_異丙基-1，3 - ϋ塞峻-2 -基）-2 -氧基 乙醯胺； 2 - [1 -（4-氯苯曱醯基5-甲氧-2-曱基-1Η-Ρ弓丨嗓- 3 -基]- Ν-[(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯胺； 4-（1Η) -叫丨口呆-3~基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 - ϋ塞σ坐-2 -基）丁酿 胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-(2 -噻唑基）丙醯胺；
88118558.ptd 第83頁 1222447 五、發明說明（78) 2-（5 -氯-1-苯并嚷吩-3 -基）-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞13坐-2-基）乙酿胺， 2-(1-苯并噻唑-3 -基）-Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）乙醯 胺； 2- [2-（甲醯胺基）-1，3-噻唑-4-基]-Ν -（5 -異丙基-1，3-噻 σ坐一2-基）—2 -（曱氧亞月安基）乙酿月安， 2 - {2_[(2-氯乙醯基）胺基]-1，3-噻唑-4-基}-Ν-(5 -異丙基 -1，3_噻唑-2 -基）-2-（甲氧亞胺基）乙醯胺； 2-氯-Ν-( 4-{[ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]-2 -氧基乙 基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺； 2- （{[2-[(5 -異丙基-1，3_嘆 11 坐-2-基）胺基]-2 -氧基-1-(1Η -咄唑-3-基）亞乙基]胺基}氧）乙酸乙酯； Ν -（5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）-4 -氧基-4 -（4-曱基苯基）丁 醯胺； Ν-（5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-4-(4 -硝基苯基）丁醯胺； Ν -（5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）-4-苯基丁醯胺； 4 - [(5 -異丙基-1，3 -σ塞ΰ坐-2-基）胺基]-4-氧基丁基胺基甲 酸苄酯； 4-（1，3 -二氧基-1，3 -二氫-2Η-異叫丨11 朵-2 -基）-Ν-(5 -異丙基 -1，3 -噻唑-2 -基）丁醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 -嚷。坐-2 -基）-4 -（4-曱氧-1-萘基）-4-氧 基丁醯胺； 3- （2 -氯苯氧）-Ν-(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）丙醯胺； 3 -（4-曱基苯氧）-Ν -（5 -異丙基-1,3_噻唑-2 -基）丙醯胺；
88118558.ptd 第84頁 1222447 五、發明說明（79) 3-環戊基-N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）丙醯胺； 3 -環己基-N-(5 -異丙基-1，3 -嗔11 坐-2 -基）丙醢胺； N-（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2 -基）-4-曱基戊醯胺； 3-（4_氯苯基）-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）丙醯胺； 3一（4-甲基苯基）-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞ϋ坐-2 -基）丙醯胺； 3-氣-Ν-(5_異丙基-1，3-噻唑-2-基）丙醯胺； 3-笨基-Ν-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）丙醯胺； Ν-(5-異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）- 5 -氧基-5-苯基戊醯胺； 乙酸2 - [(5 -異丙基-1, 3 -嚷17坐-2 -基）胺基]-2-氧基_1_苯基 乙基酯； _ Ν-(5-異丙基 -1，3 -嘆唾-2-基）-2-[4-（1-氧基 -1，3 -二氫 -2Η-異吲哚-2-基）苯基]丙醯胺； 卜（4_氯苯基）_Ν_(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）環戊烷羧醯 胺； 卜苯基-Ν-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）環戊烷羧醯胺； 2 -（3-溴-4-甲氧苯基）- Ν -（5 -昇丙基-1，3-口塞口坐-2-基）乙酿 胺； 2-(2 -硝基-4-三氣曱基苯基）- Ν-(5 -異丙基-1，3 -嘆〇坐-2 -基）乙醯胺； m (2S)_2_[(第三丁氧羰基）胺基]戊二酸5 -環己基酯 1-（4-{2-[ (5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）胺基]-2-氧基乙基} 爷基）_ ; 2_(5，6 -二甲基-1H-苯并口米吐-1-基）-N-(5_異丙基-1，3 -嗓 · 唑-2-基）乙醯胺；
88118558.ptd 第85頁 1222447 五、發明說明（80) 2- [5-（4-氯苯基）-2H-1，2, 3, 4-四唑-2 -基]-N-(5 -異丙基 -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 - p塞吐-2-基）-2 - [5-(1- p 比洛。定基）-2Η-1， 2, 3, 4-四唑-2-基]乙醯胺； N -（5 -異丙基-1，3-1¾17坐- 2~~基）-2-（3-甲基-1-苯并σ塞吩-2 -基）乙醯胺； Ν-（5 -異丙基-1，3-17塞ΰ坐-2_基）-4，4-武（4~曱基苯基）-3-丁 烯醯胺； 2 -環丙基-Ν_(5 -異丙基-1，3-嘆°坐-2-基）乙酿胺； Ν-{4-溴-6-[ (5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）胺基]-6 -氧基己 _ 基}苯甲醯胺； 2 -環戊基-Ν-(5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）乙醯胺； 6-[(5 -異丙基-1,3-噻唑-2_基）胺基]-6 -氧基己基胺基甲 酸苄酯； Ν〜1〜-（5 -異丙基-1，3 -嗔°坐-2 -基）-Ν〜4〜-（2 -丙快 基）-2 - 丁烤二酿胺； - 4-（2, 4-二曱基苯基）-Ν-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-4-氧 基丁醯胺； 4 -（4-爷基氧苯基）-Ν -（5 -異丙基-1，3 -嗔唾-2 -基）-4-氧基 ¥ 丁醯胺； 4-（噻吩-2-基）-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4 -氧基丁 醯胺； 2-{[(苄基氧）羰基]胺基}-5_[(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基） * 胺基]-5-氧基戊酸苄酯；
88118558.ptd 第86頁 1222447 五、發明說明（81) 4 -（1H - 口5 丨嘴-3-基）-N_{3-[(5 -異丙基 -1，3 -嚷 ϋ坐-2 -基）胺 基]-3-氧基丙基} 丁醯胺； 4-氯苯石黃酸4-{[(5 -異丙基-1，3 -嚷吐-2 -基）胺基]魏基}苯 基酉旨； Ν -（5-異丙基-1，3~σ塞ϋ坐-2 -基）- 4 - {[(2-甲氧苯胺基）獄基] 胺基}苯甲醯胺； 4 - {[2-（異丙基石黃酿基）乙酿基]胺基}-Ν -（5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； Ν-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-4-{ [2_(苯基硫烷基）乙醯 基]胺基}苯甲醯胺； 4 - [(二乙基胺基）石黃醯基]_Ν_(5 -異丙基-1，3 -嚷°坐-2 -基） 苯曱醯胺； 2- 漠-Ν-(5-異丙基-1，3 -隹。坐-2_基）苯甲醢胺； 3, 5 -二氟-Ν-（5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 3- {[(2-氟苯胺基）獄基]胺基}_1^-（5-異丙基-1，3-嚷17坐-2-基）苯曱醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3-°塞0坐_2_基）-1-苯基-5-丙基--4-羧醯胺； 3-氯-4-(異丙基石黃酿基）-N-(5 -異丙基-1，3-¾°坐-2-基）-5-甲基-（硫烷基）-2-噻吩羧醯胺； 3-破_4_(異丙基石黃酉藍基）- N -（5 -異丙基-1，3 - σ塞口坐-2-基）-5 -甲基-（硫烷基）-2-噻吩羧醯胺； 2 - {[(4-氯苯基）磺醢基]曱基}_Ν -（5 -異丙基-1，3 - σ塞0坐-2 -基）-4-甲基-1，3-°塞°坐-5_魏3篮胺；
88118558.ptd 第87頁 1222447 五、發明說明（82) 5-（4-氯苯基）-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-（三氟甲 基）-3 -咬喃驢胺； 3, 5 -二氯-N-( 5-異丙基-1，3 -噻唑-2_基）苯甲醯胺； 3, 4-二氯-N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 2，4-二氯-N -（5-異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）苯甲酿胺； 2, 3 -二氯-Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 3- 碘-Ν-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 2- 碘-Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺； 4- 碘-Ν-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 3- 漠-Ν-（5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）苯曱酿胺； 4- 氯-2-氟-（5-異丙基-1，3 -。塞11坐-2-基）苯甲酿胺； 5- 溪-2 -氯-Ν-(5 -異丙基-1，3 -嗔。坐-2 -基）苯甲酿胺； 3-氯-Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺； 2- 氣-Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 3- 氟異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 2-氟-Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺； 2，4 -二氟-Ν-(5 -異丙基-1，3 - ^塞唾-2 -基）苯甲酸胺； 3，4 -二氟-Ν -（5 -異丙基-1，3 -嚷。坐-2 -基）苯甲醢胺； 2, 3, 4, 5, 6-五氟-Ν -（5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯 胺； Ν—(5-異丙基一 1，3 - °塞口坐一2-基）一4 一甲基一3 -石肖基苯曱酉&胺； Ν -（5 —異丙基一 1，3-噻°坐-2-基）一5-甲基一 2 -石肖基苯曱醯胺； Ν-（5 -異丙基—1，3-°塞°坐一2-基）一3-甲基一2-石肖基苯曱醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3, 5 -二曱基-4 -硝基苯甲醯
88118558.ptd 第88頁 1222447 五、發明說明（83) 胺； N-（5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-4 -甲氧-2 -硝基苯甲醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 - °塞。坐-2-基）-3-曱氧-2 -石肖基笨曱酿胺； N-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-4-甲氧-3 -硝基苯甲醯胺.； N—(5-異丙基一 1，3 - 口塞11 坐一2-基）一3-曱氧一 4一石肖基苯甲酿胺； N-（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）-3，5-二石肖基苯曱酿胺; 辛酸5-{[(5 -異丙基-1，3 - 17塞吐_2_基）胺基]獄基}-2 -石肖基 苯基酯； N -（5 -異丙基-1，3 -口塞口坐-2-基）- 2-石宵基苯甲酿胺! N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2-基）- 4-琐基苯曱醮胺； _ 4-氯-N-(5-異丙基-1，3~σ塞吐-2_基）-3-石肖基苯甲酿胺； 4- 氯_Ν-(5_異丙基_1，3-嘆0坐-2 -基）-2-石肖基苯甲酿胺； 2-氯-Ν-(5 -異丙基-1，3-17塞ϋ坐-2 -基）-4-石肖基苯曱醯胺； 5- 氯-Ν -（5-異丙基-1，3 - σ塞17坐-2-基）- 2-硝基苯甲醯胺； 2-漠-Ν-(5-異丙基-1，3 - σ塞峻-基）-5-硝基苯甲醯胺； 4-氟-Ν-(5-異丙基-1，3 -嚷唾-2 -基）-3-石肖基苯甲醯胺； 4-氟-Ν-（5-異丙基-1，3 -噻唑-2_基）-2-瑣基苯甲醯胺； Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞峻-2-基）-2 -石肖基-4 -（三敦甲基）苯曱 醯胺； 0 Ν-(5_異丙基-1，3 -噻唑-2_基）-3, 5 -貳（三氟甲基）苯甲醯 胺； Ν-（5-異丙基一 1，3 - °塞口坐一2-基）一2，6 —戴（三就甲基）苯甲醯 胺； 、 Ν-(5 -異丙基-1，3-σ塞唾-2 -基）_2-（三氟甲基）苯甲醯胺；
88118558.ptd 第89頁 1222447 五、發明說明（84) N-(5-異丙基-1，3 -嚷°坐-2 -基）-3-（三氟甲基）苯曱驢胺； 3- 氟-N-(5 -異丙基-1，3 -嘆峻-2 -基）-4 -（三氟i曱基）苯曱酸 胺； 2-氟-N-(5-異丙基-1，3 - σ塞峻-2 -基）-3-（三氟甲基）苯甲醢 胺； 5-氟-Ν-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-3-（三氟甲基）苯甲醯 胺； 2- IL -Ν-（5 -異丙基-1，3 -嗔唾-2 -基）-4-(三氟甲基）苯甲醯 胺； 4- 氣-N -（5-異丙基-1，3-噻σ坐-2-基）-3-（三氟甲基）苯甲醯 胺； 3-噻唑-2-基）胺基]羰基h苯甲酸曱酯； 基-1，3_噻唑-2 -基）苯甲醯胺 基-1，塞°坐-2_基）苯甲酿胺 嘆^坐-2 -基）-3~·曱基苯曱酿胺 噻唑-2 -基）-2-曱.基苯甲醯胺 噻唑-2-基）-4-曱基苯甲醯胺 2- {[(5-異丙基-1， 4-氰基-Ν-(5-異丙 3- 氰基-Ν-(5 -異丙 Ν -（5-異丙基-1，3-Ν-(5-異丙基-1，3- Ν -（5 -異丙基-1，3-Ν-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-4-乙烯基苯曱醯胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-(2 -苯基乙炔基）苯曱醯 胺； Ν -（5 -異丙基-1，3_嗔吐-2 -基）-3 -甲氧-4-甲基苯甲醯胺； 2-苄基-Ν -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺； Ν-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）-2 -苯乙基苯曱醯胺； Ν-（5-異丙基-1，3-口塞口坐- 2-基）- 2-苯基苯曱酿胺；
88118558.ptd 第90頁 1222447 五、發明說明（85) N-（5-異丙基-1，3 -17塞唾-2 -基）-4-苯基苯甲醢胺； 4-（第三丁基）-N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺 N -（5 -異丙基-1，3-噻唑-2_基）-4-異丙基苯甲醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 -嚷ϋ坐-2 -基）- 4-戊基苯甲醮胺； 3- IL-N -（5-異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）-4-甲基苯曱醢胺； Ν-（5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）-3, 4 -二甲基苯甲醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-3,5 -二甲基苯甲醯胺； Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-（甲基磺醯基）苯曱醯 胺； 3-氟-Ν-(5-異丙 3- 氯-Ν-(5-異丙 5-氯-Ν-(5-異丙 Ν -（5-異丙基-1， Ν-(5-異丙基-1， Ν-（5-異丙基-1， Ν-(5-異丙基-1， Ν-(5-異丙基-1， Ν-(5-異丙基-1， Ν-(5-異丙基-1， Ν-（5-異丙基-1， Ν-（5-異丙基-1， Ν-（5-異丙基-1， 2-乙氧-Ν-(5-異 4- 乙氧-Ν-(5-異 基-1，3-噻 基-1，3-噻 3 -噻唑- 2 -3 - 17塞唾- 2 -3 一嗔υ坐一 2 -3 -嗔唑-2 -3 -嗔唾- 2 -3 - σ塞 σ坐一 2 -3 一 σ塞 σ坐一 2 -3 一 σ塞 σ坐一 2 -3 -。塞 ϋ坐- 2 -3 - °塞 σ坐- 2 -丙基-1，3 -丙基-1，3 - 基-1，3 -噻唑-2 -基）-4-曱氧苯甲醯胺 唑-2 -基）-4 -甲氧苯甲醯胺 唑-2 -基）-2-甲氧苯曱醯胺 基）-4-曱氧苯曱醯胺 基）-3-甲氧苯甲醯胺 基）-2-曱氧苯甲醯胺 # 基）-3, 4-二甲氧苯曱醯胺 基）-3，5 -二甲氧苯甲醯胺 基）-2, 4-二甲氧苯曱醯胺 基）- 2，3 -二甲氧苯曱酿胺 基）-3-苯氧苯甲醯胺 基）-2-苯氧苯甲醯胺 基）-4-苯氧苯甲醯胺 ϋ塞唑- 2 -基）苯甲醯胺 噻唑-2-基）苯曱醯胺
88118558.ptd 第91頁 1222447 五、發明說明（86) N -（5-異丙基-1，3 -嚷°坐- 2-基）-3，4，5 -三曱氧苯曱酿胺； 3, 4 -二乙氧-N-（5 -異丙基-1，3-噻唑-2 -基）苯甲醯胺； 3, 4, 5 -三乙氧-N-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）笨曱醯胺； N-（5 -異丙基_1，3-σ塞唾-基）-3-甲氧-4-（曱氧曱氧）苯曱 醯胺； 4-丁氧-Ν-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺； Ν-（5 -異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）-4-丙氧苯曱醢胺，· 4 -異丙氧-Ν-(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 -°塞唾-2 -基）-1，3 -苯并二氧伍圜-5 -魏醯 胺； 4-（爷基氧）-Ν -（5 -異丙基-1，3-σ塞峻-2-基）苯曱醯胺； 4 -（2 -環己稀-1-基氧）- Ν -（5 -異丙基-1，3 -°塞π坐-2 -基）苯甲 醯胺； Ν-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2-基）-4-（三氟甲氧）苯甲醯胺； 4-（二氣曱氧）-Ν-（5 -異丙基-1，3 -嗔11 坐-2 -基）苯曱酿胺； Ν_(5_異丙基-1，3 - σ塞唾-2_基）- 4-（甲基硫烧基）苯甲醢 胺； 2_[(4 -氯苯基）亞績醯基]-Ν-(5 -異丙基_1，3 -嗔唾-2 -基） 苯甲醯胺； Ν -（5_異丙基-1，3 - σ塞吐-2-基）-2-[(4 -石肖基苯基）亞石黃醯 基]苯甲醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 - 17塞吐-2-基）-4 -[(4-（曱基苯基）績醯 基]- 3 -石肖基苯甲酿胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 - °塞°坐-2 -基）- 3_[(三氣曱基）硫烧基]苯
88118558.ptd 第92頁 1222447 五、發明說明（87) 甲醯胺； N-（5-異丙基-1，3 - °塞0坐-2 -基）- 2-曱氧-4-（甲基硫院基）苯 甲醯胺； 2- [(2-氰基苯基）硫烧基](5-異丙基-1，3-嗔吐-2 -基） 苯甲醯胺； N〜1〜，N〜1〜-二乙基-3，6-二氟-N〜2〜-（5 -異丙基-1， 3- 噻唑-2-基）酞醯胺； 4- 甲醯基-N-(5 -異丙基_1，3 -嚷吐-2 -基）苯曱醢胺； 2-曱酿基-N -（5-異丙基-1，3-°塞。坐-2 -基）苯甲酿胺； 4-{[(2，5 -二甲氧苯胺基）幾基]胺基}-N-(5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺； 4-（羥甲基）-N -（5_異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯曱醯胺； 乙酸4-{[ (5 -異丙基-1，3-噻唑-2-基）胺基]羰基卜2 -硝基 笮基酯； 4-（乙醯胺基）-3-峨苯曱酸4-{[(5 -異丙基-1，3 - °塞°坐- 2-基）胺基]鑛基} - 2 -硝基苄基酯； « 4-（乙酿胺基）-N -（5 -異丙基-1,3-1¾11坐-2 -基）苯曱酿胺； N-(5 -異丙基-1，3_噻唑-2 -基）_4-[ (2-苯基乙醯基）胺基] 苯曱醯胺； 4 -（乙醯·胺基3-峨-N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞σ坐-2 -基）苯甲酿 胺； 4 -胺基-Ν-（5 -異丙基-1，3 -口塞ϋ坐-2-基）苯甲酿胺； 4-(二曱基胺基）-Ν-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）苯甲醯 胺；
88118558.ptd 第93頁 1222447 五、發明說明（88) 3-（二甲基胺基）-N-(5 -異丙基-1，3-σ塞嗤-2 -基）苯甲醢 胺； 2- （甲基胺基）-Ν-（5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）苯甲醯胺； Ν-(5-異丙基-1，3 -嘆。坐-2 -基）-2 - [3-(三氟曱基）苯胺基] 苯甲醯胺； 3- {[(5-漠-1，3-二氧基-1，3-二氫-211-異口弓丨喃-2-基）甲基] 胺基}-Ν -(5 -異丙基-1，3 -σ塞吐-2 -基）苯甲醯胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 - 17塞σ坐-2 -基）- 4-(111-17比洛-1-基）苯甲酉篮 胺； 2, 6 -二氯_N_( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）異菸鹼醯胺； 2 -（4-漠苯基）- 6 -（4 -埃苯基）-N-(5*~異丙基-1，3 -坐-2-基）異菸鹼醯胺； N -（5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2 -基）-2 - [3-（三氟甲基）苯胺基] 於驗酷胺； 5, 6-二氯-Ν-(5-2-氣-Ν-(5-異丙基-1，3-噻 2, 6-二氯-5-氟-Ν_(5-異、丙 Ν-(5-異丙基-1， Ν-（5-異丙基-1， 醯胺； 異丙基-1，3 -嚷°坐-2 -基）於驗酿胺； 唑-2-基）-6-甲基菸鹼醯胺； 基-1，3 -噻唑-2 -基）菸鹼醯胺 基）_ 2 -苯氧终驗酿胺； 3 -嚷。坐- 2 - 3 一 σ塞U坐一 2 -基）-6 -（2，2，2-三氟乙氧）於驗 Ν-(5-異丙基-1，3-噻唑-2-Ν-（5 -異丙基_1，3-嘆°坐-2-Ν-（5 -異丙基-1，3 -嗔°坐-2-Ν-（5-異丙基_1，3-噻唑-2-基）- 2，6 -二甲氧菸鹼醯胺： 基）-2 -喳噂啉羧醯胺； 基）-5-曱基-2 -咄啡羧醯胺 基）-2 -喳啉羧醯胺；
88118558.ptd 第94頁 1222447 五、發明說明（89) N-（5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2 -苯基-4 -喳‘羧醯胺； N-(5 -異丙基-1，3 - σ塞嗤-2 -基）- 5-甲基-1-苯基-111-。比°坐 -4-羧醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3~σ塞吐-2 -基）- 5-曱基-1Η- 1:7比吐- 3_魏酿 胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 - 17塞17坐-2-基）-1Η- 口比吐-4-叛酿胺； Ν -（5 -異丙基 -1，3 - σ塞吐-2 -基）- 5-曱基 -2-苯基-2Η-1，2，3-三π坐—4 -缓酿胺； 2-[(2, 1，3 -苯d|二唑-5-基氧）甲基]-Ν-（5 -異丙基-1，3-噻 。坐-2 -基）- 4-曱基-1,3-17塞唾-5 -魏酿胺； N -（5 -異丙基-1，3 - 坐-2-基）_9H-苟-1-缓S篮胺； N-(5 -異丙基-1，3 -嚷。坐-2 -基）-7-曱氧-1-苯井咬喃-2-魏 醯胺； 1^-（5-異丙基-1，3-°塞峻-2-基）-1-[(4-甲基苯基）磺醢 基]-1H-咄咯-3 -羧醯胺； 2-乙氧-N-(5 -異丙基-1，3 - 坐-2 -基）-1-萘甲醯胺； 4- IL-N -（5 -異丙基-1，3 - 17塞11 坐-2_基）-1-萘甲醯胺； N -（5-異丙基-1，3-噻唑-2-基）-2-萘曱醯胺； N -（5 -異丙基 -1，3 -嗔吐-2_基）-9，10 -二氧基-9，10 -二氫 -2-蔥羧醯胺； N-(5 -異丙基-1，3_嚷0坐-2-基）-9 -氧基-9H-芴-4 -叛醢胺； N-(5 -異丙基-1，3 -嚷。坐-2_基）-9 -氧基-9H-努-1-叛醯胺； N -（5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2 -基）-8 -氧基-5，6，7，8 -四氮-2 -萘羧醯胺；
88118558.ptd 第95頁. 1222447 五、發明說明（90) N -（5 -異丙基-1，3 - ϋ 塞峻-2 -基）-1，3 -二氧基-1,3 -二氫- 2 -苯并呋喃-5_羧醯胺； Ν -（5-異丙基-1，3-口塞口坐-2-基）_1Η-口弓丨口朵-5-魏酿月安； Ν-(5 -異丙基-1，3-D塞 ϋ坐-2 -基）-1Η- 口-叛酸胺； N —（5—異丙基一 1，3—。塞口坐一2 -基）一 1—曱基一2 —苯基一 1H—口引口朵 - 5 -魏醢胺； 2- 丁基-N-（5 -異丙基-1，3 -嚷°坐-2 -基）-1 -曱基-1H- p引13朵 - 5 -羧醯胺； N -（5 -異丙基-1，3 - ϋ塞唾-2 -基）-1H-叫丨味- 6"·魏酿胺； Ν —（5—異丙基一 1，3— σ塞嗤—2 —基）一5 —曱氧一 1Η—口弓1 口杀一2—觀醢胺 1-婦丙基-2 - 丁基-Ν -（5-異丙基-1，3-σ塞。坐-2 -基）- 1Η-1^3丨嗓 - 5 -羧醯胺； Ν—(5~·異丙基一 1，3—嗔0坐-2—基）一1 一甲基一 1Η—口弓j 口呆一2 —羧酉篮 胺； 1-窄基-N-(5-異丙基-1，3-σ&σ坐-2 -基）-2-苯基-1H- p弓丨口朵 - 5 -羧醯胺； N -（5 -異丙基_1，3 -嚷°坐-2 -基）-1Η - 1，2，3 -苯并三峻-5-魏 醯胺； N -（5 —異丙基一 1，3 —嚷11坐一2-基）一3，5-二曱基一4一異鸣坐魏醯 胺； N-（5-異丙基-1，3-口塞口坐_2-基）- 3_ 口塞吩魏醯胺； N-（5 -異丙基-1，塞0坐-2 -基）-3-曱基-2 -嘆吩魏醯胺； N_(5_異丙基-1，3-口塞口坐- 2-基）-5-甲基-2-口塞吩叛醯胺；
88118558.ptd 第96頁 1222447 五、發明說明（91) 5-漠-N_(5 -異丙基-1，3_σ塞唾-2 -基）-2 - σ塞吩魏S篮胺； 1^-（5-異丙基-1，3-嗔°坐-2-基）-3_[(2，3，3-三氟丙烯醯基） 胺基]_ 2 -噻吩羧醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，3 - σ塞唾-2 -基）-2 -咬喃醯胺； Ν -（5 -異丙基-1，坐-2-基）-5-(4_石肖基苯基）_2 -吱喃醯 胺； Ν-(5 -異丙基-1，3 - 11塞唾-2-基）-5-(2 -琐基苯基）-2 -吱喃酿 胺； 5-（4-氯苯基）-Ν-(5 -異丙基_1，3 -噻唑-2 -基）-2 -呋喃醯胺 Ν-(5 -異丙基-1，3-ϋ塞σ坐-2 -基）_5 - [3-（三就甲基）苯基]- 2-呋喃醯胺； 5-（4-氯-2-石肖基苯基）-Ν-(5 -異丙基-1，3_p塞唾-2 -基）-2-呋喃醯胺； N-(5 -異丙基-1，3-嚷11坐-2 -基）-5 -（4-曱基-2 -石肖基苯基）-2 - 11 夫嚼酿胺； 5- [2 -氯-5-（三氟曱基）苯基]-N-( 5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）-2_呋喃醯胺； (1S) - 2-[(5 -異丙基-1，坐-2 -基）胺基]-1 -曱基-2-氧 基乙基胺基曱酸第三丁基酯； (1S，2S)-1-{ [ (5_異丙基-1，3_噻唑-2-基）胺基]羰基}-2-甲基丁基胺基曱酸第三丁基酯； 2- [(5_異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]-2-氧基乙基胺基甲 酸第三丁基酯；
88118558.ptd 第97頁 1222447 五、發明說明（92) (1S)_5 -胺基-1-{ [(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基} 戊基胺基曱酸第三丁基酯； 4-[(亞胺基{[(4-曱基苯基）石黃醯基]胺基}曱基）胺基]-1-{[ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基} 丁基胺基曱酸第 三丁基酯； 1 - {[(5 -異丙基-1，3-嚷。坐-2 -基）胺基]獄基}-3-（三苯曱基 胺基）丙基胺基曱酸第三丁基酯； (lS)-l-(爷基氧甲基）-2-[(5 -異丙基-1，3 -嚷11 坐-2 -基）胺 基]-2-氧基乙基胺基甲酸第三丁基酯； (1S)-1-笮基-2-[(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2-基）胺基]-2-氧 基乙基胺基甲酸第三丁基酯； (1R)-2-[(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）胺基]-2-氧基-卜（苄 基硫甲基）乙基胺基甲酸第三丁基酯； (3S)-3-[(第三丁氧獄基）胺基]- 4-[(5 -異丙基-1,3 - °塞°坐 -2-基）胺基]-4_氧基丁酸辛基ϊ旨； (2S)-2-{[(5-異丙基_1，3-ϋ塞σ坐-2-基）胺基]幾基}-1- 1:7比口各 啶羧酸第三丁基酯； (13)_1-（111-吲哚-3-基甲基）-2-[(5-異丙基-1，3-噻唑_2- « 基）胺基]-2 -氧基乙基胺基甲酸第三丁基酯； (1S)-1- { [ (5-異丙基-1，3_噻唑-2-基）胺基]羰基卜3-（曱 基硫烷基）丙基胺基甲酸第三丁基酯； (1S)-2-苄基氧-1-{ [ (5 -異丙基-1，3 -噻唑-2_基）胺基]羰 基}丙基胺基曱酸第三丁基酯； (lS)-l-(4-苄基氧爷基）-2-[(5-異丙基-1，3-噻唑-2 -基）
88118558.ptd 第98頁 1222447 五、發明說明（93) 胺基]-2 -氧基乙基胺基曱酸第三丁基酯； (1S)-1-{ [(5 -異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）胺基]羰基卜2-曱基 丙基胺基甲酸第三丁基酯； (1S) -1 - {[(5 -異丙基-1，3 -嘆峻-2 -基）胺基]鑛基}-3-曱基 丁基胺基甲酸第三丁基酯；及 (4S)-4-[(第三丁氧幾基）胺基]-5-[(5 -異丙基-1，3 -嘆口圭 -2 -基）胺基]- 5 -氧基戊酸苄基酯。 遵照實例3報告的相同程序，可製備下表（I )所述化合 物：
表I 分子結構； 。!點 ""H-NMR .溶齊ϋ ¥ Λγ 0 12.23 (s %, 1H, NHCOCH2), 8.22-7.62 (m, 4H, Ar), 7.15 (s,lH, H4意唑），3·91 (s, 2H, NHC〇CH2), 3.08 (m, 1H, CHMe2), 1.22一6H, CHMe2〉 DMSO-d6 Ο
88118558.ptd 第99頁 1222447 五、發明說明（94) 86-1 9.81 (s ...1¾ 1H, NHC0CH2), 7.5- 7.3 (m； 4H, Ar), 7.ΪΪ (s,lH, H4 嗤 4.83 (s, 1H, NHCOCH), 3.44 (s,3H, Ome) 3.11 (m, 1H, CHMe2), 1.3 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db 124 125 12.06 (s ...% , 1H, NHCO), 7.13 (s,lH, H4.邊唑）6.92-6.81 (m, 3H, Ar), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.70 (s, 3H, OMe) , 3.61 (s/ 2H, NHC0CH2), 3.07 (m, 1H, CHMe2), 1.22 {d7~SUt CHMe2) 一 DMS〇-db
Chiral 77- 78 12.05 (s * % ~ 1H,匪CO}, 7.38- 7.29 (m, 5H, Ar) , 7.12 {s,lH, H4.·峰。坐），4.95 (s,lH,迎 OMe), 3.23 (s, 2H, CHOMe) , 3T〇5 (m, 1H, CHMe2) , 1.20 (d, Th, CHMe2) DMSO-db
136 137 12.08 (s ^ , 1H, NHCOCH2) , 7.28 (d, 2H, Ar), 7.13 (sTiH, H4bI 7.1 (d; 2H, Ar·) , 3.65 s, 2H, NHCOCHz), 3.06 (m, 1H, CHMe2) , 2.98~s, 6H, ·2), 1.22 Td, 6H, CHMe2) —
DMSO-dF 130 131 12.22 (s, 1H, NHCO) , 7.85-7.48 (?n, 7H, Ar) , 7ΤΪ4 (s,lH, H4,達峻3.89 (s, 2H,迎2。〇), 3.07 (m, 1H, l.flTd, 6H, CHMe2) — DMSO-db ---1 CH, N ° 130 131 12.16 (s； 1H, NHCO), 7.52-7.29 (m, 4H, Ar), 7ΤΪ4 (s,lH, H4&碧 l#、，3.73 (s, 2H, ^^2CO), 3·08 (m, 1H, CHMe2), 1.22Td; 6Hf CHMe2) 一 DMSO-db 厂N Ά 177 178 8.07-7.48 (m, 7H, Ar), 7.15 (S,1H, H4bl*^,i, 4.22 (s, 2H, CH2CO) , 3.06 (m, 1H, CHMes), TT^Oid, 6H, CHMe2) 一 DMSO-db
223 224 12.61 (s, 1H, NHCO), 7.69-7.51 (m, 4H, Ar), 7.19 (s,lH, H4, 4.55 (dd, 1H, CHCO), 3.08 (m, 1H, CHMez), 2.89~(m, 2H, COCH2CH) , 1.22Td, 6H, CHMe2) DMSO-db <1 >N. 105 106 12.50 (s , 1H, NHCO), 7.53-7.51 ,5H, Ar), 7.18 (ε,ΙΗ, H4b鏖峻），6.12 (d,lH; JH.F= 46.8, CHF) , 3.09 (m, 1H, CHMe2) , 1.22 Id, 6H, CHMe2) 一 DMSO-d4
88118558.ptd 第100頁 1222447 五、發明說明（95) 86-2 150 152 11.20 (s 1H, NHCO), 7.28-7.07 (m, 5H, Ar+H4>|1^U 3.80 (s, 2H, CH2CO) , 3.13 (m, 1H, CHMe2) , 〇2(d, 6H, CHMe2) DMSO-db 164 166 11.45 (s'%.' 1H,NHC0),7.37-7.14 (m, 5H, Ar+ Η4ρ|Π>^) , 3.88 (s, 2H, NHCOCH2) , 3.12 (m, 1H, CHMe2) , 1.32 "Id, 6H； CHMe；) DMSO-db 98- 100 8.35 (s _· 1 , 1H, NHCO) , 7.40 (m, 5H, Ar), 6.99 (77 1H, H4嗜呛），3.10 (m, 1H, CHMe2), 1.78 (m, 2H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.25 (d, 6H, CHMe2) CDCI3 α 130 132 12.06 (s , 1H, NHCOCH2) , 7.13 (S/ 1H, Η4^^), 6.86-6.75 (m, 3H, Ar), 5.96 (s, 2H, 0CH20), 3.60 (s, 2H, NHCOCH2), 〇5 (m, 1H, CHMe2), 1.22 [d7 6H, CHMe2) DMSO-d6 100 102 12.1 (s .¾一，1H, NHCOCHJ, 7.2-7 (m, 4H, Ar+ H4 屬哗 T7 3.64 (s, 2H, NHCOCH2) , 3.07 (m, 1H, CHMe2), 2.8-1.97~ιπ, 6H, -CH2CH2CH2-T7 1.22 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db CH, 98- 100 12.06 (s 一.¾ 1H, NHCO), 7.3 (m, 5H, Ar), 7.03 (s,lH, H4«^ ), 3.79 (q,lH, CHMe) , 3.10 (m, ·1Η, CHMe2) , 1.59 (^7 3H, CHMe), 1.30 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db ^rr^〇 CH, 167 169 10 (s 袁 ,1H, NHCOCH2), 7.6-7.4 (m, 9H, Ar), 7.04ls, 1H, H4遽吨），3.84 (s, 2H, NHC〇CH2), 3.11 (m, 1H, CHMe2}, 1.31 (<57 飞 H, CHMe2) 一 DMSO-db Chiral 115 116 12.06 (s 寬，1H, NHCO), 7.26 (m, 5H, Ar), 6.99 (sTIh, Η4^^), 3.79 (q^lH, CHMe), 3.10 (m, 1H, CHMe2), 1.59 (d7 3H, CHMe), 〇0 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db Chiral 112 114 12.06 (s -¾ \ 1H, NHCO), 7.33 (m, 5H, Ar); 7.11 (sTIh, H4··13! , 3.93 (q.lH, CHMe), 3.07 (m, 1H, CHMe2), 1.40 (d7 3H, CHMe), 1752 (d, 6H, CHMe2) - -- DMSO-db CH H,C N^CHs HaC 124 126 12.01 (s . ^ . 1H, NHCO), 7.11-6-65 (m, 5H, Ar+H4^^.) , 3.55 (s, 2H, NHCOCH2) f 2.83 (s, 6H, NMe2), 2.56 [dT 2H, CH2iPr) , 1.74 (mT'lH, CHMe2)/ 0.87~d/ · 6H, CHMe2) 一 DMSO-db 疆 88118558.ptd 第101頁 1222447 五、發明說明（96) 86-3 139 141 9.90 (s' % , 1H, NHCO), 7.04· (s, 1H, 114¾¾) , 6.78 (m, 3H, Ar), 5.96 (s, 2H7 0CH20) , 3.72 (s, 2H, NHCOCH山 2.60.瓦 2H; CH2iPr> , ΤΓΓ85 (m, 1H, CHMe2) , 0.93 Td, 6H, CHMe2) CDCI3 175 177 12.0 (s 1H, NHCO) , 7.28 (m, 6H, CH2Ph+H4壤峰.），7.08-6.64 (m, 4H, ArfT4.04 (s, 2H, gj2Ph), 3.53 (s, 2H, NHCOCH2) / 2.82 (s, 6H, NMe2) —_ DMSO-db 88- 90 12.08 (s 'f ; 1H, NHCO), 7.20-6.81 (m, 5H, Ar+H4«>|^)/ 4.01 (dd, 2H, OCH2CH2OMe) , 3.68 (s, 2H, NHCOCH2) , ΓΓ61 (dd, 2H OCH2CHT〇Me) , 3.3 (s, 3H, OCH2CHi〇Me) , 3.05 (m, 1H, CHMe2), 1.22 (s7"~6H, CHMe2) — DMS〇_db 230 231 12.81 (s % ,1H,NHC0},8.63-7.79 (m, 3H, Ar), 7.7Ϊ (s, 2H, NH2> , 7.24 (S,1H, H4# W、， 3.12 (m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) 一 DMSO-dfc 181 182 12.47 (s % v 1H, NHCO), 8.13-7.37 (m, 4H, Ar), 7.23 (s,lH, H4嗤啦、，3.13 (m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) — DMSO-db Ψ 12.0 (s % ., 1H, NHCO), 8.89-7.82 (m, 4H, Ar), 7.27 (s,lH, H4pS ) , 3.13 (m, 1H, CHMe2), 1.28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db 263 264 12.74 (s 1H, NHCO), 8.11-8.0 (2s, 2H’，Ar), 7.ΪΙ (s, 2H, NH2) , 7.24 (s,lH, H4D羞唯），3.15 (m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) — DMSO-db Ί、〉 204 206 12.6 (s % , 1H, NHCO), 8.06-7.60 (m, 3H, Ar), 7.23 (ε,ΙΗ, H4瘦坪），3.12 (m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d6 88118558.ptd 第102頁 1222447 五、發明說明（97) 86-4 h3c^VQ^SW CH, Ν0» 148 150 8.54-8.31 (m, 3H, Ar), 6.98 (S,1H, H4_ 唑），3.43 (s, 3H, S02Me) 3.14 (m, 1H, CHMe2) , 1.35 (dr^H, CHMe2) — CDC13 CHa 173 175 8.16-8.06 (2d, 4H, Ar), 7.25 (s#lH, H4^V^), 3.88 (s, 3H, COOMe) , 3.14 (m, 1H, CHMe2) , 1.28 (d,lH, CHMe2) — DMSO-db HC ，'。>。 164 166 8.50-7.86 (m, 3H, Ar), 7.24 (S,1H,抑电啦），3.15 {m, 1H, CTMe2) , 1.28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db 178 179 12.4 (s .¾ 1H, NHCO), 8·12-7.21 (m, 3K, Ar)# 7?22 (ε,ΙΗ, , 3.2-2.48 (m, 5H# CHMe2, + piperazine), 2.22 (s,3H, NMe), 1.27 (d, 6H, CHMe2) 一 DMS〇_db V：^ h 12.6 (s 1 , 1H, NHCO), 7.73-7.57 (m, 3H, hr), 7Ϊ22 (ε,ΙΗ, H4違峰），3.15 [m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) — DMSO-dfa H»c 12.6 (s ^ , 1H, NHCO), 8.16-8.05 (m, 4H, Ar>, 77^4 (s,lH, H4巍％ ), 3.13 (m, 1H, CHMe2), 2.62 (s, 3H, COMe〉，1.28ld, 6H, CHMe2) DMSO-db 207 209 9.4 (s % ., 1H, NHCO), 8.3 (s, 1H, NH) , 7.55-6.98~m# 6H, indole+H4壤浓纪，3.96 (s, 2H, COCH2) , 3.10 (m, 1H, CHMe2) , 1.30 (d, 6H, CHMe2) 一 CDCI3 o 116 118 9.80 (s _ . 1H, NHCO), 7.37-7.05 (m, 3H, Ar), 7704 (d, 1H, H4嗔唯），3.84 (s,2H, COCH2) , 3.11 (m, 1H, CHMe2}, 1·32 (d, 6H, CHMe2) 一 CDCI3 148 150 10.20 (s t ，，1H, NHCO), 7.28-7.01 (m, 4H, Ar+H4i»ir^.) , 4.02 (s,2H, COCH2), 3.13 (m, 1H, CHMe2) / 1.32 (d, 6H, CHMe2) CDC13 V；^r$r HiC 170 172 12.05 (s : f ., 1H, NHCO), 10.82 (s, 1H, NH), 7.48-6.?0 (m, 5H, indole+H4屬峻> ,3.74 (s,2H, COCH2) , 3.06 (m, 1H, CHMe2) , 2.36 (s, 3H, Me), 1.21 (d, "6H, CHMe2) DMSO-dfc linn 88118558.ptd 第103頁 1222447 五、發明說明（98) 86-5 163 165 12.07 (s 1H, NHCO) , 7.57-7.01 (m, 6H,吲哚+而產.唑>, 3.79 (s,2H, C0CH2), 3.74 (s, 3H, NMe) ,.3.05 (m, 1H, CHMe2) , 1.21 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db 155 157 10.20 (s \ ., 1H, NHCO), 7.88-7.40 (m, 5H, Ar), 6.95 (s, 1H, Η4_^), 4.04 (s,2H, C0CH2), 3·07 (m, 1H, CHMe2), 1.27 (d, 6H, CHMe2) 一 DMSO-db 0 234 236 11.3 (s ^ 1H, NHCO), 7.52-6.28 (m, 5H, Ar+H4邊1^), 3.93 (s,2H, COCH2) , 3.87 (s, 3H, OMe), 3.10 (m, 1H, CHMe2}, 1.27 (d, 6H, CHMe2) — DMSO-db 161 163 12.19 (s, 1H, NHCO)# 8.49-7.34 (m, 4H, Ar), 7ΤΪ2 (s, 1H, H4嘻嗤），2.56 (d, 2H, CH2iPr), 1.75 (m, 1H, CHMe2), 0.§T-(d, 6H, CHMe2) — DMSO-db 一力〇 166 168 12.20 (s, 1H, NHCO), 8.48-7.24 (m, 10H, 2Xar+H4〇^^)/ 4.06 (s, 2H, OHzPh) , 3.77 (s, 2H, CH2CO) DMSO-db H,C 164 167 8.63-7.9 (m； 5H, Ar), 7.11 (s, 1H, H4# 唯}, 3.85 (s, 2H, COCH2), 3.15 (m, 1H, CHMe2), 1.29 (d, 6H, CHMeg) 一 CDC13 11.6 (s \ t 1H, NHCO), 7.10 (ε,ΙΗ, H4bgb^), 3.67 (s, 3H, CH3OCO), 3.15 (m, 1H, CHMe2), 2T60 (m, 2H, CH2CH2CH2) ,"~2.46 (m, 2H, CH2CH2CH2) 71.09 (m, 2H, CH2CH2CH2) ~ΐ·34 (d, 6H, CHMe2) CDCI3 H,C 114 117 10.6 (s f , 1H,迎CO) , 7.36 (m, 5H, Ar), 7.10 (iTlH, H4嗤·嗤），6.61 (d, 1H, J=15.8, CH=CHPh), 6.36 (dt, 1H, J=15.8, 7.3~CH=CHPh) , 3.43 (dd, 2H, J=7.3T~1.3, COCH2〉， 3.14 (m, 1H, CHMe2) , 1.33 (d, 6H, CHMe2) CDCI3 HSC 217 220 12.09 (s t , 1H, NHCO), 11.5 (s, 1H, NH}’，7.78-7.Ή (m, 4H, 印哚」；7.13 (s,lH, H4 噻 b坐）， 3.78 (s, 2H, C0CH2), 3.07 (m, 1H; CHMe2), 1.21 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db 88118558.ptd 第104頁 1222447 五、發明說明（99)86 - 7 H,C f 222 225dec 12.07 (s, 1H,迎CO), 11.03 (s; 1H, NH) , 7.3-6JB0 (m, 5H, 〇?( - H4嘧唑），3.77 (s, 2H, COCH2), 3.06 (m, 1H, CHMe2), 1.22 (d, 6H, CHMe2) 一 DMSO-db
172 173 12.25 (s, 1H, NHCO), 8.02-7.4 (m, 4H, Ar), 7.15 Ti, 1H, H4遂唑:）， 4.0 (s, 2H, COCH2) , 3.07 (m, 1H CHMe2) , 1.22 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d(
203 204 12.05 (s, 1H,迎CO), 10.77 (s, 1H, NH), 7.22-6T70 (m, 5H, 吲哚十H4#唑），3.75《s, 2H, COCH2), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.07 (m, 1H, CHMe2) , 1.22 (d7 6H, CHMe2) 一 DMSO-db
163 164 12.89 (s, 1H, NHCO), 10.75 (s, 1H,刺，7·12-?Τ*97 (m, 5H, 屻嵘 H4?| 唑）,、3.10 (m, 1H, £^Me2), 3.01 (t, 2H, ^^CHsCO), 2T78 (t, 2H, CH2CH2C〇rr~1.25 (d, 6H, CHMe2) — DMSO-db 186 187 12.7《s 實~, 1H, NHCO)V 8.18 (d, 1H, J=7.8, Ar)*T"7.71 《d, 1H, J=7.8, Ar) , 7.24 (s,lH, H4嗔哗、， 3.15 (m, 1H, CHMez), 1.27 (d, 6H, CHMe2) 一 DMSO-db 10.8 (s " 1H, NHCO), 7.45 s, 1H, H4 峻），3*33 (m, 1H, CHMe2)/ 2.54 (m, 2H, CH2CHMe2), 2742 (m, 1H, CH2CHMe2)T'l. 53 (d, 6H, CH2CHMe2), lTTl (d, 6H, CHMe2) 12.4 (s % :, 1H, g^CO),8.05- 7.51 (m, 5H, Ph), 77^3 (s,lH, H4# ^ ), 3.13 (m, 1H, CHMe2), 1.28 (d, 6H, CHMe2) 一 11.8 (s % , 1H, NHCO), 7.11 (s7 1H, H4 2^ ), 3T〇8 (m, 1H, CHMe2) , 2.25 (d, 2H, CH2CO) , 2.42 Jm, 1H, CH迎Me2), 1.23'{ά, 6H, CHMez) , 1:83.8 (m, 11H, έ § ) CDCI3 DMSO-db DMSO-db 丨
8.13 (d, 1H, H3吠响，7.84 1H, 把。夭嗍.，7·25 (d, 1H, H4囔唑）， 6.69 (dd, 1H, H4_> , 7.45 (s, 1H, H4b|^), 3.20 (m, 1H, CHMe2), • 39 (d, 6H, CHMe2) 一 CDCI3 88118558.ptd 第105頁 1222447 五、發明說明（100) 86-8 12.7 [s~~1H, NHCO), 7.54-6.82 (m, 3H, H4»#-·峻乂陡痛.）， .10 (m, 1H, CHMe2), 1.26 (d, 6H, CHMe2)., 一 DMSO-d° _
88118558.ptd 第106頁 1222447
88118558.ptd 第107頁

Claims (1)

1222447 I - 案號88118咖 9a i. 〇ii 年 月 曰 替换本· 六、 申請專利範圍 1· 一種式（1)2-胺基-1，3-噻唑衍生物之化合物 R
(I) 其中’ R為鹵原子或硝基，或為一基其進一步可選擇性經取代且 選自： 、工 i) 直鏈或分支烷基； ii) C3-(：6環烷基； iii) 苯基，苯甲基或吲哚甲基； _ ^ 為選擇性取代基選自： i) 直鏈或分支CrQ烷基； i i ) 3至6員碳環或咄啶、噻唑、噻吩、呋喃、嗎琳及吡 咯啶環； iii) 笨基或苯基羰基； iv) 直鏈或分支烧基鏈含1至8個碳原子之苯基烧基； v) 直鏈或分支烯基鏈含2至6個碳原子之苯基稀基； v i) 或選擇性經保護之胺基酸殘基； 或其醫藥可接受性鹽； 但規定： _ a) R及比分別不是甲基； b) 當1^為漠或氯時，h不是未取代C2-C4烷基或選擇性 取代胺基甲基； c) 當1^為硝基或苯基時，不是未取代苯基；
(：:\總檔\88\88118558\88118558(替換）-2.ptc 第108頁 1222447
2.如申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其係用於譽造 細胞依賴型激肽酶活性改變關聯的細胞增生" 藥，該化合物為式（1)2-胺基-丨，3—噻唑衍生物/σ' R
Ο) 其中， R 代且選 為鹵原子或硝基，或為一基其進 自： 一步可選擇性經取 1) 直鏈或分支C8烷基； ϋ) C3 一 G壤烧基； iii) 苯基，苯曱基或吲哚曱基； Ri 為選擇性取代基選自： i) 直鏈或分支(V-c8烷基； ϋ) 3至6員碳環或咄咬、嚷唑、嗔吩 咯啶環； 、ϋ夫喃、嗎琳及吼 iii) 本基或苯基緣基； iv) v) vi) 直鏈或分支烷基鏈含1至8個碳原子之笨基烧基； 直鏈或分支烯基鏈含2至6個碳原子之笨基稀基； 或選擇性經保護之胺基酸殘基；
\\八326\總檔\88\88118558\88118558(替換）-2.ptc 第109頁 1222447
月 曰 修正 口定其-¾婷务 ^ ^ 土攻本基部份由羧基丙烯醯基或羧基炔基羰基 所取代之喻吟I ^ 土、本基烧基、苯氧基烧基或苯硫基院基。 @ΐ請專利範圍第2項之式（1)化合物，其中，該細胞 二九；丙；正係選自下列組織包含癌症，阿茲海墨氏病，病毒 感乐，自體免疫病或神經退化病症。 二ΐ t ΐ專利範圍第3項之式⑴化合物，其中，該癌症 χ 、、' _匕έ癌瘤，鱗狀細胞癌，骨髓或類淋巴世 f之"Γ血細胞腫瘤，間葉來源的腫瘤，中樞及周邊神經系 j腫瘤，黑素瘤，精細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，異物皮 ;田’色素C ’角貝棘皮瘤，甲狀腺濾、泡癌及卡波西氏肉瘤。 5.如申請專利範圍第2項之式（I)化合物，其中，該细胞 】：經纖維瘤病’乾癬，血管平滑細胞增生關聯動脈粥 :::窄肺纖維硬變，M節炎，腎盂腎炎及手術後縮窄及 甘t如申ΐ專利範圍第2至5項中任一項之式（I)化合物， ’、 4藥物可產生腫瘤血管生成及腫瘤轉移抑制作用。 7_如申請專利範圍第1項之式（Ϊ )化合物，其中，該化合 物可用作藥物；但規定R及心分別不是甲基，且該化合物口 不是2-二乙基胺基曱基-羰基胺基一 5—氯-1 3—嘍唑，"以及 &不是哌啶基或苯基部份由羧基丙烯醯基或羧基炔基羰基 所取代之#ϋ、苯基烧基、苯氧純基或苯硫基院基。
L厶厶厶a f
1222447 _案號88118558_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 (13) 甲氧-1-戊醇； (14) 5-二曱基胺基亞胺基-己酸乙酯； (15) N-[5-(3-氧基-丁基）-1，3-噻唑-2-基]-丁 醯胺； (16) 2-窄基氧羰基胺基-5-曱醯基-1，3 -噻唑； (17) 5-羥曱基-2-芊基氧羰基胺基-1，3_噻唑； (18) 2-苄基氧羰基胺基-5-(4-苯基-1-磺醯氧曱基）-1，3-Π塞。坐； (19) 2-芊基氧魏基胺基-5-(2-乙氧幾基-3_乙氧獄基乙 基）-1，3-噻唑； (20) 2_芊基氧羰基胺基-5-乙氧羰基乙基-1，3-噻唑； (21) 2 -胺基-5 -叛乙基-1，3 -嘆°坐； (22) 2 - [3 -（3-氯丙氧）苯基]乙酸甲酯； (23) 2-[3-(3_氣丙氧）苯基]乙酸； (24) N-(5 -異丙基-1,3-噻唑-2 -基）-2- {3 - [3-(4 -嗎啉基） 丙氧]苯基}乙醯胺； (25) 2- [N-[2’ -Ν’ -(乙氧羰基-曱基胺基]-乙醯基]-胺 基- 5 -漠-17塞峻； (26) Ν-(5-異丙基-1，3 -噻唑-2 -基）-2-(2 -溴苯基）乙醯 胺； 以及其醫藥可接受性鹽。 11. 一種生產申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物之 方法，該方法包含式（I I)化合物
(：:\總檔\88\88118558\88118558(替換）-2.ptc 第112頁 1222447 ------S^_88U8558 曰 修正 (III) 六、申請專利範圍 與式（I 11)化合物反應 R「COX 其中’ R及心定義如申技 離去基； 吻專利圍第1項及X為羥基或適當 1若有所需將式(1)2_胺基]， (1 )衍生物及/或轉成其趟。 丄何生物轉成另一種式 氣。纟申响專利軏圍第丨丨項之方法，其中X為羥基，溴或 13 · 一種用於治療細胞依賴型激肽酶活性改變關聯的細 匕i生病症之醫藥組合物，其係包含一或多種醫藥可心 性載劑及/或稀釋劑以及作為活性主要成分之有效量的文 申請專利範圍第1項定義之式（I )化合物。 里、如 C:\ 總檔\88\88118558\88118558(替換）-2.pt( 第113頁
TW088118558A 1998-10-30 1999-10-27 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents TWI222447B (en)

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