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DE69925145T2 - 2-aminothiazolederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel - Google Patents

2-aminothiazolederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel Download PDF

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DE69925145T2
DE69925145T2 DE69925145T DE69925145T DE69925145T2 DE 69925145 T2 DE69925145 T2 DE 69925145T2 DE 69925145 T DE69925145 T DE 69925145T DE 69925145 T DE69925145 T DE 69925145T DE 69925145 T2 DE69925145 T2 DE 69925145T2
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amino
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Raffaella Amici
Gabriella Traquandi
Manuela Villa
Anna Vulpetti
Antonella Isacchi
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Pharmacia Italia SpA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aminothiazol-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere bei der Behandlung von Krebs und Zellproliferationskrankheiten.
  • Mehrere zytotoxische Arzneimittel wie Fluoruracil (5-FU), Doxorubicin und Camptothecin haben zur Folge, die DNA zu schädigen oder Zellstoffwechselwege zu beeinträchtigen und somit, in vielen Fällen, eine indirekte Blockierung des Zellzyklus hervorzurufen.
  • Deshalb führen diese Arzneimittel durch Bildung eines irreversiblen Schadens sowohl an normalen Zellen als auch an Tumorzellen zu einer signifikanten Toxizität und Nebenwirkungen.
  • In dieser Hinsicht sind Verbindungen wünschenswert, die in der Lage sind, hoch spezifische Antitumormittel zu sein, indem sie selektiv zu Tumorzellhemmung und Apoptose führen, mit vergleichbarer Wirksamkeit, aber verringerter Toxizität als die aktuell verfügbaren Arzneimittel.
  • Es ist auf dem Gebiet gut bekannt, dass eine Progression während des Zellzyklus durch eine Reihe von Kontrollpunktsteuerungen, die im übrigen als Restriktionspunkte bezeichnet werden, bestimmt wird, welche reguliert werden durch eine Familie von Enzymen, die als die Cyclin-abhängigen Kinasen (cdk) bekannt sind.
  • Die cdks selbst wiederum werden auf vielen Ebenen reguliert, wie zum Beispiel Bindung an Cycline.
  • Eine normale Progression während des Zellzyklus wird durch die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung von unterschiedlichen Cyclin/cdk-Komplexen gesteuert. In der G1-Phase wird sowohl für Cyclin D/cdk4 und Cyclin E/cdk2 angenommen, dass sie das Einsetzen der S-Phase vermitteln. Progression während der S-Phase erfordert die Aktivität von Cyclin A/cdk2, während die Aktivierung von Cyclin A/cdc2 (cdk1) und Cyclin B/cdc2 für das Einsetzen von Metaphasen erforderlich ist.
  • Für eine allgemeine Referenz zu Cyclinen und Cyclin-abhängigen Kinasen siehe zum Beispiel Kevin R. Webster et al. in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865–887.
  • Kontrollpunktsteuerungen sind bei Tumorzellen teilweise wegen einer Disregulierung der cdk-Aktivität unvollkommen. Zum Beispiel ist eine geänderte Expression von Cyclin E und cdks in Tumorzellen beobachtet worden, und für Deletion des cdk-Hemmer-p27-KIP-Gens in Mäusen ist gezeigt worden, dass sie zu einer höheren Inzidenz von Krebs führt.
  • Zunehmendes Beweismaterial unterstützt die Idee, dass die cdks Geschwindigkeits-begrenzende Enzyme in der Zellzyklusprogression sind und als solche molekulare Ziele für eine therapeutische Behandlung darstellen. Insbesondere sollte die direkte Hemmung der cdk/Cyclinkinaseaktivität bei der Begrenzung der ungeregelten Proliferation einer Tumorzelle hilfreich sein.
  • Es ist herausgefunden worden, dass die 2-Amino-1,3-thiazole der Erfindung mit cdk/Cyclinkinase-hemmender Aktivität ausgestattet sind und dass sie folglich in der Therapie als Antitumormittel nützlich sind, während sie sowohl hinsichtlich Toxizität als auch Nebenwirkungen nicht die zuvor genannten Nachteilen haben, die für aktuell verfügbare Antitumormittel bekannt sind.
  • Ausdrücklicher sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich bei der Behandlung einer Vielfalt von Krebsarten einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Karzinome wie Karzinom der Blase, Brust, Dickdarm, Niere, Leber, Lunge einschließlich kleinzelliges Karzinom der Lunge (Haferzellkarzinom), Speiseröhre, Gallenblase, Eierstock, Pankreas, Magen, Zervix, Schilddrüse, Prostata und Haut einschließlich Plattenepithelkarzinom; hämatopoietische Tumoren lymphoider Abstammung einschließlich Leukämie, akute lymphozytäre Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie, B-Zellenlymphom, T-Zellen-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellen- Leukämie und Burkett-Lymphom; hämatopoietische Tumoren myeloischer Abstammung einschließlich akute und chronische myelogene Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und promyelozytische Leukämie; Tumoren mesenchymalen Ursprungs einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen; andere Tumoren einschließlich Melanom, Seminom, Teratocarcinom, Osteosarkom, Xenoderma Pigmentosum, Keratoakanthom, follikulärer Schilddrüsenkrebs und Kaposi-Sarkom.
  • Wegen der Schlüsselrolle von cdks bei der Regulierung der Zellproliferation sind diese 2-Amino-1,3-thiazol-Derivate außerdem nützlich bei der Behandlung einer Vielfalt von Zellproliferationskrankheiten wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer adenomatöser Polypose, Neurofibromatosis, Schuppenflechte, vaskulärer glatter Muskelzellproliferation verbunden mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis-Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, wie durch die Tatsache nahegelegt wird, dass cdk5 in die Phosphorylierung des tau-Proteins verwickelt ist (J. Biochem., 117, 741–749, 1995).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung könnten als Modulatoren der Apoptose nützlich sein bei der Behandlung von Krebs, Virusinfektionen, Prävention der AIDS-Entwicklung bei HIV-infizierten Personen, Autoimmunkrankheiten und neurodegenerativer Störung.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung könnten nützlich sein beim Hemmen von Tumorangiogenese und -metastase.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können außerdem als Hemmer von anderen Proteinkinasen agieren, z.B. Proteinkinase C, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, wee1-Kinase, Src, Abl, und somit wirksam sein bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen verbunden sind.
  • Mehrere 2-Amino-1,3-thiazol-Derivate sind in dem Fachgebiet bekannt. Nur einige Beispiele unter ihnen sind 2-Acetamido-, 2-Propionamido- oder 2-Butyramido-1,3-thiazol-Derivate, die weiter substituiert sind durch Halogenatome in Position 5 des Thiazolrings, welche als Herbizide berichtet werden in JP 73027467 (Sankyo Co., Ltd.) oder US 3.374.082 (The Upjohn Co.); 5-Nitro-2-benzamido-1,3-thiazol wird berichtet als Pestizid in Ann. Rech. Vet., 22(4), 359–63, 1991; 5-Phenyl-2-acetamido-1,3-thiazole, die weiter am Phenylring substituiert sind, werden berichtet als synthetische Zwischenverbindungen (Chemical Abstracts, 1980, 92: 128793); und 5-Dimethylaminomethyl- oder 5-Diethylaminomethyl-2-acetamido-1,3-thiazol, berichtet als Herbizide in JP 71018564 (Japan Gas Chem Co.).
  • Für mehrere andere 2-Amino-1,3-thiazol-Derivate ist auf dem Gebiet berichtet worden, dass sie nützliche therapeutische Mittel sind.
  • Insbesondere 5-Methyl-1,3-thiazole, die weiter in Position 2 des Thiazolrings durch eine Benzothiazinyl-Carbonylamino-Komponente substituiert sind, oder Derivate davon, sind als Cyclooxygenase-Hemmer beschrieben worden; siehe zum Beispiel C. A. 126(1997): 301540.
  • 2-Benzamido-1,3-thiazole sind in EP-A-261503 (Valeas S.p.A.) als antiallergische Mittel offenbart; 5-Alkyl-2-phenylalkylcarbonylamino-1,3-thiazole, die an dem Phenylring weiter mit einer Alkenylcarbonyl- oder Alkinylcarbonylkomponente substituiert sind, sind in WO 98/04536 (Otsuka Pharmaceutical Co.) als Proteinkinase-C-Hemmer offenbart. 5-Arylthio-2-acylamino-1,3-thiazol-Derivate sind in EP-A-412404 (Fujisawa Pharm. Co.) als Antitumormittel offenbart.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen, die auf dem Fachgebiet als therapeutische Mittel berichtet werden, offenbart DE 21 28 941 (Melle-Bezons) 2-Aminomethylcarbonylamino-5-chlor-1,3-thiazole als entzündungshemmende, sedative und analgetische Mittel; wobei die Verbindung 2-Diethylaminomethylcarbonylamino-5-chlor-1,3-thiazol darin besonders als Beispiel dienen soll.
  • Darüber hinaus sind 5-Halogenthiazole mit entzündungshemmender Aktivität in US 4.027.031 offenbart. Thiazole, die in Position 5 durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sind, sind außerdem offenbart in C. A. 61(1964): 3087; C. A. 50(1956): 964e; C. A. 81(1974): 22258q; Helvetica Chimica Acta 28, 1945, 985–91; J. Am. Chem. Soc., 71, 1949, 4007–10; J. Med. Chem., 15(9), 1972, 951–954; J. Med. Chem., 14(10), 1971, 916–20; US 3.427.318 ; FR 1499557; US 3.591.600 ; FR 1488625; und DE 16 42 352 .
  • Zuletzt sind 5-Methyl-, Ethyl- oder Benzylthiazole außerdem offenbart in J. Heterocycl. Chem., 14(5), 1977, 917–19; und J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1982), 939–43.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung bereit, welche ein 2-Amino-1,3-thiazol-Derivat ist mit der Formel (I):
    Figure 00050001
    worin
    R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus:
    • i) Aryl;
    • ii) Arylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geraden oder verzweigten Alkylkette;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; in der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Zellproliferationskrankheiten, die in Verbindung stehen mit einer veränderten Zell-Zyklus-abhängigen Kinaseaktivität.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist diese Zellproliferationskrankheit gewählt aus der Gruppe bestehend Krebs, Alzheimer-Krankheit, Virusinfektionen, Autoimmunkrankheiten oder neurodegenerativen Krankheiten.
  • Vorzugsweise ist der Krebs gewählt aus der Gruppe bestehend aus Karzinom, Plattenepitelkarzinom, hämatopoietischen Tumoren myeloischer oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoakanthom, follikulärer Schilddrüsenkrebs und Kaposi-Sarkom.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zellproliferationskrankheit gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer adenomatöser Polypose, Neurofibromatosis, Schuppenflechte, vaskulärer glatter Muskelzellproliferation verbunden mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis-Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Zusätzlich ermöglichen die Verbindungen mit der Formel (I), da sie nützlich sind bei der Behandlung von Zellproliferationskrankheiten, die verbunden sind mit einer veränderten Zell-abhängigen Kinaseaktivität, folglich Zellzyklushemmung oder cdk/Cyclin-abhängiger Hemmung, außerdem Tumorangiogenese- und Metastasehemmung.
  • Deshalb ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Verbindung, welche ein 2-Amino-1,3-thiazol-Derivat ist mit der Formel (I)
    Figure 00060001
    worin
    R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus:
    • i) Aryl;
    • ii) Arylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geraden oder verzweigten Alkylkette;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; für die Verwendung als ein Medikament.
  • Für die Verbindungen mit der Formel (I), die oben berichtet sind, ergibt sich, dass sie neu sind.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung weiter eine Verbindung bereit, welche ein 2-Amino-1,3-thiazol-Derivat ist mit der Formel (I)
    Figure 00060002
    worin
    R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus:
    • i) Aryl;
    • ii) Arylalkyl mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geraden oder verzweigten Alkylkette;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können deshalb entweder als racemische Gemische oder als einzelne optische Isomere vorliegen.
  • Entsprechend liegen alle möglichen Isomeren und deren Gemische und von beiden die Metabolite und die pharmazeutisch verträglichen Biovorstufen (ansonsten als Prodrugs bezeichnet) von den Verbindungen mit der Formel (I) sowie deren Verwendungen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Entsprechend den oben angegebenen Substituentenbedeutungen kann jede der obigen R1-Gruppen an jeder der freien Positionen wahlweise substituiert sein durch eine oder mehrere Gruppen, zum Beispiel 1 bis 6 Gruppen, die aus folgendem gewählt sind: Halogen, Nitro, Oxogruppen (=O), Carboxy, Cyano, Alkyl, perfluoriertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocycyl; Aminogruppen und Derivate davon wie zum Beispiel Alkylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Arylureido; Carbonylaminogruppen und Derivate davon wie Hydrogencarbonylamino (HCONH-), Alkylcarbonylamino, Alkenylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino; Sauerstoff-substituierte Oxime wie zum Beispiel Alkoxycarbonylalkoxyimino oder Alkoxyimino; Hydroxylgruppen und Derivate davon wie zu Beispiel Alkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkenyloxy; Carbonylgruppen und Derivate davon wie zum Beispiel Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl; sulfurierte Derivate wie zum Beispiel Alkylthio, Arylthio, Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl, Alkylsulphinyl, Arylsulphinyl, Arylsulphonyloxy, Aminosulfonyl, Alkylaminosulphonyl oder Dialkylaminosulphonyl. Wiederum kann, wann immer geeignet, jeder der obigen möglichen Substituenten an R1 weiter substituiert werden durch eine oder mehrere der zuvor genannten Gruppen.
  • In der vorliegenden Beschreibung beabsichtigen wir, sofern nichts anderes angegeben ist, mit dem Ausdruck Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • Mit dem Ausdruck wahlweise substituierte Aminogruppe beabsichtigen wir eine Aminogruppe, worin ein oder beide Wasserstoffatome wahlweise ersetzt sind durch andere Substituenten, welche die gleichen oder verschieden sind, wie unten ausgeführt wird.
  • Mit dem Ausdruck gerades oder verzweigtes C1-C8-Alkyl beabsichtigen wir eine Gruppe wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl oder Alkinyl beabsichtigen wir eine Gruppe wie zum Beispiel Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, Isobutylenyl, Pentenyl, Hexenyl, Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck C3-C6-Cycloalkyl beabsichtigen wir eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Mit dem Ausdruck Aryl, entweder als solches oder als Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylcarbonyl und dergleichen, beabsichtigen wir entweder einen mono-, bi- oder polycarbocyclischen oder -heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit von 1 bis 4 Ringgliedern, entweder kondensiert oder miteinander durch Einfachbindungen verknüpft, worin mindestens einer der carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe aromatisch ist.
  • Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Indanyl, Biphenyl, α- oder β-Naphthyl, Fluorenyl, 9,10-Dihydroanthracenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Imidazolyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl-phenyl, Furyl, Phenyl-furyl, Benzotetrahydrofuran, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Chromenyl, Thienyl, Benzothienyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Tetrazolyl, Tetrazolylphenyl, Pyrrolidinyl-tetrazolyl, Isoindolinyl-phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,6-Diphenyl-pyridyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Phenyl-chinolyl, Benzofurazanyl, 1,2,3-Triazol, 1-Phenyl-1,2,3-triazol und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck 3- bis 6-gliedriger Carbocyclus, der folglich C3-C6-Cycloalkylgruppen umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, beabsichtigen wir außerdem einen ungesättigten carbocyclischen Kohlenwasserstoff wie zum Beispiel Cyclopentylen oder Cyclohexylen.
  • Mit dem Ausdruck 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus, der folglich aromatische Heterocyclen umfasst, die auch als Arylgruppen bezeichnet werden, beabsichtigen wir weiter einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • Beispiele für 5- bis 7-gliedrige Heterocyclen, wahlweise benzokondensiert oder weiter substituiert, sind 1,3-Dioxolan, Pyran, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran und dergleichen.
  • Beispiele für Verbindungen mit der Formel (I), worin R1-Gruppen durch ein oder mehrere der zuvor genannten Substituenten substituiert sind, welche wiederum wahlweise weiter substituiert sind wie oben ausgeführt, werden unten gegeben.
  • Pharmazeutische verträgliche Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind die Säure-Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulphonsäure, Isethionsäure und Salicylsäure, sowie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, besonders Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, acyclische oder cyclische Amine, vorzugsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperidin.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können deshalb entweder als racemische Gemische oder als einzelne optische Isomere vorliegen.
  • Entsprechend liegt die Verwendung all der möglichen Isomeren und deren Mischungen sowie sowohl der Metabolite als auch der pharmazeutisch verträglichen Biovorstufen (ansonsten als Prodrugs bezeichnet) von den Verbindungen mit der Formel (I) als ein Antitumormittel ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-1,3-thiazol-Derivate, worin R Isopropyl ist und R1 eine wahlweise substituierte Gruppe gewählt aus Aryl oder Arylalkyl ist mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung, wann immer geeignet in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, z.B. Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsalz, werden in dem experimentellen Abschnitt und den Ansprüchen berichtet.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und die Salze davon können erhalten werden zum Beispiel durch ein Verfahren, das das Reagieren einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00100001
    mit einer Verbindung mit der Formel (III) R1-COX (III)umfasst, worin R1 wie oben definiert ist und X Hydroxy oder eine geeignete Austrittsgruppe ist;
    und, falls erwünscht, Umwandeln eines 2-Amino-1,3-thiazol-Derivats mit der Formel (I) in ein anderes derartiges Derivat mit der Formel (I) und/oder in ein Salz davon.
  • Beispiele für spezielle Verbindungen mit der Formel (III), worin X eine geeignete Austrittsgruppe ist, sind solche, worin X ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Es ist für den Fachmann klar, dass falls die Verbindung mit der Formel (I), die gemäß dem obigen Verfahren hergestellt wird, als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, deren Trennung in die einzelnen Isomere gemäß herkömmlicher Techniken immer noch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegt.
  • Ähnlich liegt die Umwandlung eines entsprechenden Salzes davon in die freie Verbindung (I) gemäß gut bekannter Verfahren auf dem Gebiet immer noch innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Das obige Verfahren ist ein Analogieverfahren, welches gemäß gut bekannter Verfahren ausgeführt werden kann.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (II) und einer Carbonsäure mit der Formel (III), worin X eine Hydroxylgruppe ist, kann ausgeführt werden in der Gegenwart eines Kopplungsmittels oder eines Polymer-gestützten Kopplungsmittels wie zum Beispiel Carbodiimid, d.h. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpoylstyrol in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluol oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis Rückfluss für eine geeignete Zeit, d.h. von etwa 30 min. bis ungefähr 96 Stunden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (II) und einer Verbindung mit der Formel (III) kann zum Beispiel auch ausgeführt werden nach einem Mischanhydridverfahren unter Verwendung eines Alkylchlorameisensäureesters wie Ethyl-, Isobutyl- oder Isopropylchlorameisensäureesters in der Anwesenheit einer tertiären Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa –30°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (II) und einem Carbonsäurederivat mit der Formel (III), worin X eine geeignete Austrittsgruppe ist, kann in der Anwesenheit einer tertiären Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis Rückfluss ausgeführt werden.
  • Außerdem kann die wahlweise Umwandlung einer Verbindung mit der Formel (I) in eine andere Verbindung mit der Formel (I) gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Als ein Beispiel kann die Nitrogruppe einer Verbindung mit der Formel (I) in eine Aminogruppe umgewandelt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit Zinn(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure und unter Verwendung, falls erforderlich, eines organischen Lösungsmittels wie Essigsäure, 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C variiert.
  • In ähnlicher Weise kann eine Alkylthio- oder eine Arylthiogruppe in eine entsprechende Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppe umgewandelt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen etwa –5°C und Raumtemperatur.
  • Die wahlweise Salzbildung von einer Verbindung mit der Formel (I) oder die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung sowie die Trennung eines Gemischs von Isomeren in die einzelnen Isomere können durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) gemäß dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel (II) erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (IV)
    Figure 00120001
    worin Z ein Brom- oder Chloratom ist, mit Thioharnstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Toluol bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und Rückfluss variiert, für eine geeignete Zeit im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden.
  • Eine Verbindung mit der Formel (III), worin X eine Austrittsgruppe wie oben definiert ist, kann gemäß herkömmlicher Verfahren erhalten werden aus den entsprechenden Carbonsäuren mit der Formel (III), worin X Hydroxy ist.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) gemäß dem Verfahrensgegenstand der vorliegenden Erfindung müssen wahlweise funktionelle Gruppen sowohl innerhalb der Ausgangsmaterialien als auch der Zwischenprodukte davon, welche unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen könnten, gemäß herkömmlicher Verfahren richtig geschützt werden.
  • Ähnlich kann die Unwandlung von diesen später in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) sind wirksam als cdk/Cyclin-Hemmer, da sie positive Ergebnisse liefern, wenn sie gemäß dem folgenden Verfahren getestet werden.
  • Die hemmende Wirksamkeit vermeintlicher cdk/Cyclin-Hemmer und die Wirksamkeit ausgewählter Verbindungen wurde durch ein Assayverfahren getestet, das auf der Verwendung der MultiScreen-PH 96-Vertiefungsplatte (Millipore) basierte, worin ein Photocellulosefilterpapier auf den Boden jeder Vertiefung gelegt wurde, was die Bindung von positiv geladenem Substrat nach einem Wasch-/Filtrationschritt erlaubte.
  • Wenn eine radioaktiv markierte Phosphatkomponente durch die Ser/Threo-Kinase auf das Filter-gebundene Histon überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Der Hemmassay für die cdk2/Cyclin-A-Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
    Kinase-Reaktion: 1,5 μM Histon H1-Substrat, 25 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 30 ng Cyclin A/cdk2-Komplex, 10 μM Hemmer in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (10 mM TRIS HCl pH 7,5, 10 mM MgCl2, 7,5 mM DTT) wurden zu jeder Vertiefung einer 96-U-Bodenvertiefungsplatte hinzugegeben. Nach 10 Min. Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch 20 μl EDTA 120 mM gestoppt.
    Einfang: 100 μl wurden von jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte überführt, um Substratbindung an Phosphocellulosefilter zu ermöglichen. Platten wurden dann 3 mal mit 150 μl/Vertiefung Ca++/Mg++-freiem PBS gewaschen und durch ein MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
    Detektion: Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl/Vertiefung Szintillationsmittel hinzugegeben und 33P-markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätszählung in dem Top-Count-Messgerät detektiert.
    Ergebnisse: Daten wurden analysiert und als % Hemmung bezogen auf die Gesamtwirksamkeit des Enzyms (= 100%) ausgedrückt.
  • Alle Verbindungen, die eine Hemmung ≥ 50% zeigten, wurden weiter analysiert, um die Wirksamkeit (IC50) sowie das Kinetik-Profil des Hemmers durch Ki-Berechnung zu untersuchen und zu definieren.
  • IC50-Bestimmung: Das verwendete Protokoll war das gleiche, das oben beschrieben wurde, wobei Hemmer bei Konzentrationen im Bereich von 0,0045 bis 10 μM getestet wurden. Experimentelle Daten wurden durch das Computerprogramm GraphPad Prizm analysiert.
  • Ki-Berechnung: Entweder die Konzentration von ATP oder Histon H1-Substrat wurde variiert: 4, 8, 12, 24, 48 μM für ATP (das proportional verdünntes P33g-ATP enthielt) und 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 μM für Histon wurden in Abwesenheit und Anwesenheit von zwei unterschiedlichen, passend gewählten Hemmkonzentrationen verwendet.
  • Experimentelle Daten wurden durch das Computerprogramm SigmaPlat zur Ki-Bestimmung unter Verwendung einer Zufalls-Zweireaktanden-Systemgleichung analysiert:
    Figure 00150001
    worin A = ATP und B = Histon H1 ist.
  • Nach dem oben beschriebenen Verfahren zeigte eine repräsentative Verbindung der Formel (I) der Erfindung, welche 2-[4-(Dimethylamino)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid ist, eine Hemmwirksamkeit gegenüber dem cdk2/Cyclin-A-Komplex, der 0,1 μM (Ki) entsprach.
  • Zusätzlich wurde die Hemmwirksamkeit von vermeintlichen cdk/Cyclin-Hemmern und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen bestimmt durch ein Assayverfahren, das auf der Verwendung eines SPA(Scintillation Proximity Assay)-96-Vertiefungsplattenassays basiert. Der Assay basiert auf der Fähigkeit von Streptavidin-beschichteten SPA-Kügelchen, ein biotinyliertes Peptid einzufangen, das von einer Phosphorylierungsstelle von Histon abgeleitet ist.
  • Wenn eine radioaktiv markierte Phosphatkomponente durch die Ser/Threo-Kinase auf das biotinylierte Histon-Peptid überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Der Hemmassay für die cdk5/p25-Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
    Kinase-Reaktion: 1,0 μM biotinyliertes Histon-Peptid-Substrat, 0,25 μCi P33g-ATP, 4 nM cdk2/p25-Komplex, 0–100 μM Hemmer in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (20 mM HEPES pH 7,5, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT) wurden zu jeder Vertiefung einer 96-U-Bodenvertiefungsplatte hinzugegeben. Nach 20 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 500 μg SPA-Kügelchen in Phosphat-gepufferter Salzlösung, die 0,1% Triton X-100, 50 μM ATP und 5 mM EDTA enthielt, gestoppt. Die Kügelchen wurden sich setzen gelassen und die Radioaktivität, die in dem 33P-markierten Peptid eingelagert war, wurde in einem Top Count-Szintillationszähler detektiert.
    Ergebnisse: Daten wurden analysiert und als % Hemmung ausgedrückt unter Verwendung der Formel: 100X(1 – (Unbekannt – Bkgd)/(Enz. Kontrolle – Bkgd))IC50-Werte wurden berechnet unter Verwendung einer Variation der logarithmischen Vier-Parameter-Gleichung: Y = 100/[1 + 10^((LogEC50 – X)·Steigung)]worin X = log (μM) und Y = % Hemmung ist.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) sind daher nützlich, um die ungeregelte Proliferation von Tumorzellen zu beschränken, folglich in der Therapie bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren wie zum Beispiel Karzinomen, z.B. Brustkarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Darmkarzinom, Eierstock- und Gebärmutterschleimhauttumoren, Sarkomen z.B. Weichgewebe- und Knochensarkome, und die hämatologischen Malignitäten wie z.B. Leukämien.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen mit der Formel (I) außerdem nützlich bei der Behandlung von anderen Zellproliferationskrankheiten wie Schuppenflechte, vaskulärer glatter Muskelzellproliferation verbunden mit Atherosklerose, und postoperative Stenose und Restenose sowie bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder als einziges Arzneimittel oder alternativ in Verbindung mit anderen bekannten Antikrebs-Behandlungen wie Strahlentherapie oder Chemotherapie in Kombination mit zytostatischen oder zytotoxischen Mitteln verabreicht werden.
  • Als ein Beispiel können die obigen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Mitteln wie zum Beispiel Taxan, Taxan-Derivaten, CPT-11, Camtothecin-Deriaten, Anthracyclinglykosiden, z.B. Doxorubicin oder Epirubicin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin und dergleichen verabreicht werden, wahlweise innerhalb von Liposomformulierungen davon.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) der vorlegenden Erfindung, die geeignet sind für die Verabreichung an ein Säugetier, z.B. an Menschen, können auf den gebräuchlichen Wegen verabreicht werden und der Dosispegel hängt ab von Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann sich eine geeignete Dosierung, die für die orale Verabreichung einer Verbindung mit der Formel (I) angepasst ist, von etwa 10 bis etwa 500 mg pro Dosis erstrecken, von 1 bis 5 mal täglich.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Arzneiformen verabreicht werden, z.B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Zäpfchen; parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Die vorliegende Erfindung schließt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung mit der Formel (I) umfassen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden normalerweise unter Befolgung herkömmlicher Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Sucrose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Disaggregationsmittel wie zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; brausende Mischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und im Allgemeinen nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- und Filmbeschichtungsprozesse.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glyzerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel einen Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspension oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und, falls erwünscht, eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, isotonischen Salzlösungen sein, oder sie können als einen Träger Propylenglykol enthalten.
  • Die Zäpfchen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen, schränken die vorliegende Erfindung aber nicht ein.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(5-Bromthiazol-2-yl)-2-ethoxyacetamid
  • EDCI (0,53 g, 2,78 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethoxyessigsäure (0,29 g, 2,78 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde eine Lösung von 2-Amino-5-bromthiazolhydrobromid (0,60 g, 2,31 mmol) und Diisopropylethylamin (0,40 ml, 2,34 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise hinzugegeben und die gesamte Mischung wurde 1 h lang bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
  • Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde weiter mit Wasser, 5%iger Citronensäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
  • Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfung ergab einen Feststoff, der mit Isopropylether verrieben wurde, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben (0,43 g, 70%).
    Schmelzpunkt 100–102°C
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9,64 (bs, 1H, CONH); 7,38 (s, 1H, Thiazol-CH); 4,16 (s, 2H, COCH2O); 3,65 (q, J = 6,8 Hz, 2H, OCH2CH3); 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H, OCH2CH3).
  • Analog können die folgenden Produkte hergestellt werden:
    tert-Butyl-4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}phenylcarbamat
    tert-Butyl-4-{[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}phenylcarbamat
    tert-Butyl-4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-ylcarbamat;
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-bromacetamid;
    2-N-[N-(3-Pyridyl)-acetyl-amino]-5-isopropylthiazol
    Schmelzpunkt 178–180°C (dec.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (bs, 1H, CONH); 8,45, 7,7, 7,35 (m, 4H, Py); 7,17 (s, 1H, Thiazol CH); 3,78 (s, 2H, COCH2); 3,14 (m, 1H, CH(Me)2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 206–208°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 9,34 (s, 1H, OH); 7,14 (s, 1H, Thiazol CH); 7,1 (t, 1H, H5 Ph), 6,6–6,7 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,6 (s, 2H, COCH2); 3,08 (ept, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 97–98°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,12 (b, 1H, CONH); 7,21 (dd, 1H, H5 Ph); 7,14 (d, 1H, Thiazol CH); 6,87 (m, 2H, H2, H6 Ph); 6,81 (ddd, 1H, H4 Ph); 3,72 (s, 3H, OMe); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 116–118°C
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 11,8 (bs, 1H, CONH); 7,32 (s, 1H, H2 Ph); 7,24 (m, 3H, H4, H5, H6 Ph); 7,04 (s, 1H, Thiazol CH); 3,76 (s, 2H, COCH2); 3,13 (m, 1H, CHMe2); 1,31 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,07, (bs, 1H, CONH); 9,33 (sb, 1H, OH); 7,17–6,7 (m, 5H, Ar + Chthiazol); 3,60 (s, 2H, COCH2); 3,1 (m, 1H, CHMe2); 1,23 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 168–169°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,01, (bs, 1H, CONH); 8,79 (sb, 2H, 2OH); 7,12 (s, 1H, Thiazol CH); 6,69 (d, 1H, H2 Ph); 6,63 (d, 1H, H5 Ph); 6,52 (dd, 1H, H6 Ph); 3,48 (s, 2H, COCH2); 3,06 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 115–116°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,0 (bs, 1H, CONH); 8,80 (s, 1H, OH); 7,12 (d, 1H, Thiazol CH); 6,88 (s, 1H, H2 Ph); 6,68 (m, 2H, H5, H6 Ph); 3,73 (s, 3H, OMe); 3,56 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid
    Schmelzpunkt 129–130°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (s, 1H, CONH); 7,21 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,13 (d, 1H, Thiazol CH); 6,87 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,62 (s, 2H, COCH2); 3,06 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl-acetamid
    Schmelzpunkt 135–137°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (bs, 1H, CONH); 7,29 (m, 5H, Ph); 7,13 (s, 1H, Thiazol CH); 3,70 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    2-[3-(3-Chlorpropoxy)phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Schmelzpunkt 91–92°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (bs, 1H, CONH); 7,21 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, Thiazol CH); 6,8–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,05 (t, 2H, OCH 2CH2CH2Cl); 3,77 (t, 2H, OCH2CH2CH 2Cl); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,14 (Quint, 2H, OCH2CH 2CH2Cl); 1,22 (d, 6H, CHMe 2); und
    2-[3-(2-Chlorethoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Schmelzpunkt 134–135°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,09 (bs, 1H, CONH); 7,22 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, Thiazol CH); 6,8–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,2 (t, 2H, OCH 2CH2Cl); 3,91 (t, 2H, OCH2CH 2Cl); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe 2).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid
  • Zu einer Mischung von 4-Sulfamoylbenzoesäure (1,0 g, 4,97 mmol), Et3N (1,5 ml, 10,78 mmol), DMF (5 ml) und THF (5 ml) wurde Isobutylchlorameisensäureester (0,70 ml, 5,36 mmol) bei –10°C tropfenweise hinzugegeben.
  • Nach 1 h Rühren wurde eine Lösung von 2-Amino-5-bromthiazolhydrobromid (1,55 g, 5,96 mmol) und Et3N (0,83 ml, 5,96 mmol) in DMF (6 ml) und THF (4 ml) tropfenweise zu dieser Mischung bei der gleichen Temperatur hinzugegeben.
  • Die resultierende Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 h erwärmt und dann durch Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum eingeengt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde AcOEt und 5%iges wässeriges NaHCO3 hinzugegeben.
  • Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der übrige Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol/30%iges wässeriges Ammoniak = 95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,77 g, 43%).
    Schmelzpunkt 268–270°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,54 (s, 2H, SO2NH2); 7,67 (s, 1H, Thiazol CH); 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H3 und H5 Ph); 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H2 und H6 Ph); 13,10 (bs, 1H, CONH).
  • Analog kann das folgende Produkt hergestellt werden:
    N-(5-Isopropyl-thiazol-2-yl)-4-sulfamoyl-benzamid
    Schmelzpunkt 222–224°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,65 (bs, 1H, CONH); 8,18 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,92 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 7,51 (s, 2H, SO2NH2); 7,25 (s, 1H, Thiazol CH); 3,13 (m, 1H, CHMe2); 1,28 (d, 6H, CHMe 2).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 3-Amino-N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)propionamidhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3,6 N HCl in Isopropanol (14 ml) wurde zu tert-Butyl-3-[(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxopropylcarbamat (0,90 g, 2,57 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der restliche Feststoff wurde in Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,73 g, quantitative Ausbeute).
    Schmelzpunkt 255°C ca. (dec.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H, COCH 2CH2NH2); 3,07 (q, J = 6,4 Hz, 2H, COCH2CH 2NH2); 7,55 (s, 1H, Thiazol CH); 7,96 (bs, 3H, NH3+); 12,58 (s, 1H, CONH).
  • Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (d, 6H, CHMe 2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 3,47 (s, 2H, COCH2); 4,94 (s, 2H, NH2); 6,48 (m, 2H, H3, H5 Ph); 6,93 (m, 2H, H2, H6 Ph); 7,12 (d, 1H, CH Thiazol); 12,00 (s, 1H, CONH).
    4-Amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (d, 6H, CHMe 2); 3,12 (m, 1H, CHMe2); 6,58 (m, 2H, H3, H5 Ph); 7,18 (d, 1H, CH Thiazol); 7,82 (m, 2H; H2, H6 Ph); 12,80 (bs, 1H, CONH).
    2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Schmelzpunkt 204–206°C ca. (dec.)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, CHMe 2); 3,10 (m, 1H, CHMe2); 3,54 (s, 2H, COCH2); 6,30 (s, 1H, H5 Thiazol); 6,88 (s, 2H, NH2); 7,13 (s, 1H, H4 Thiazol); 11,90 (s, 1H, CONH).
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol
  • 2 ml (18,6 mmol) 3-Methylbutyraldehyd wurden in 15 ml Dioxan gelöst. 40,4 ml (18,6 mmol) einer Lösung von 2 Vol-% Brom in Dioxan wurden bei 0°C dort hinein getropft.
  • Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 2 Stunden lang gehalten, dann wurden 2,83 g (37,2 mmol) Thioharnstoff und 5 ml Ethanol hinzugegeben.
  • Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung bis zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und das Produkt mit 1 M Salzsäure extrahiert; die wässerige Schicht wurde basisch gemacht durch Zugabe von 30% Ammoniumhydrat und wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert unter Elution mit Cyclohexan-Ethylacetat, um 1,1 g (42% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6,6 (s, 2H, NH2); 6,58 (s, 1H, Thiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe2); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
  • Beispiel 5
  • 4-Ethoxy-1-butanol
  • 85 mg (0,004 mmol) Natrium wurden in 50 ml Methanol gelöst und 8,7 g (0,23 mol) Natriumborohydrid wurde hinzugegeben. Eine Lösung von 4,6 g (0,032 mol) Methyl-4-ethoxybutanoat in 20 ml Methanol wurde in die Mischung unter Rühren hineingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückfluss 6 Stunden lang gehalten, dann wurden 300 ml Salzlösung hinzugegeben und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft, um 2,25 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analog können die folgenden Produkte ausgehend von dem geeigneten Ester hergestellt werden:
    2-Cyclopropyl-1-ethanol;
    3-(3-Indolyl)-1-propanol; und
    5-Dimethylaminoimino-1-hexanol.
  • Beispiel 6
  • Methyl-3-(3-indolyl)-propanoat
  • 2 g (10,57 mmol) 3-Indolpropionsäure wurden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 5 ml 96%ige Schwefelsäure wurden unter Rühren hineingetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gehalten und dann auf Eis-Wasser geschüttet, mit 30%igem Ammoniumhydrat basisch gemacht und zuletzt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft, um 2,3 g eines öligen Produkts zu ergeben (93% Ausbeute).
  • Analog können die folgenden Produkte ausgehend von der geeigneten Carbonsäure hergestellt werden:
    Methyl-4-ethoxybutanoat;
    Methylcyclopropylacetat; und
    5-Methoxycarbonylethyl-2-amino-1,3-thiazol.
  • Beispiel 7
  • 4-Methylpentanal
  • 1,24 ml (14,18 mmol) Oxalylchlorid wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und nach Kühlen auf –60°C wurden 2,31 ml DMSO (35 mmol) dazugetropft.
  • Nach 5 Minuten bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 1 ml (11,9 mmol) 4-Methyl-1-pentanol in 10 ml Methylenchlorid langsam hinzugetropft. Die Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten lang auf der gleichen Temperatur gehalten, dann wurden 8,3 ml (59,5 mmol) Triethylamin hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und zuletzt mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft, um 0,7 g (25% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analog können die folgenden Produkte ausgehend von dem geeigneten Alkohol hergestellt werden:
    2-Cyclopropyl-1-ethanal;
    4-Methylthio-1-butanal;
    4-Ethoxy-1-butanal;
    5-Methoxy-1-pentanal; und
    5-Dimethylaminoimino-1-hexanal.
  • Beispiel 8
  • 5-Benzyloxy-1-methoxypentan
  • 1,6 g (0,039 mol) 55%iges Natriumhydrid in Öl wurden zu 50 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. 5 ml (0,026 mol) 5-Benzyloxy-1-pentanol und 2,43 ml (0,039 mol) Methyliodid wurden dann nacheinander hinzugegeben. Nach einer Nacht wurde der Überschuss an Natriumhydrid mit Wasser zersetzt und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde wieder mit Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zuletzt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 3,5 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analog kann unter Verwendung von Ethyliodid die folgende Verbindung hergestellt werden:
    4-Ethoxybutansäure
  • Beispiel 9
  • 5-Methoxy-1-pentanol
  • 3,5 g (0,018 mol) 5-Benzyloxy-1-methoxypentan wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 400 mg 10% Palladium auf Aktivkohle wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 40 psi bei Raumtemperatur 5 Stunden lang hydriert, dann auf Celite filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 1,77 g (84% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • Ethyl-5-dimethylaminoimino-hexanoat
  • 15,8 g (100 mmol) Ethyl-4-acetylbutanoat und 6 g (100 mmol) wasserfreies N,N-Dimethylhydrazin in 50 ml Toluol, das 0,1 ml Trifluoressigsäure enthielt, wurden 5 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 12,3 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von Methyl-2-[3-(3-chlorpropoxy)phenyl]acetat
  • Eine Mischung von Methyl-(m-hydroxyphenyl)acetat (5 g, 0,03 mol), 1-Brom-3-chlorpropan (3,26 ml, 0,03 mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,4 g) in wasserfreiem Aceton (60 ml) wurde 40 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Nach Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und die Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, um das Produkt als ein Öl zu ergeben, welches durch Flash-Chromatographie mit Hexan:AcOEt (97:3) als Elutionsmittel (6,2 g, 85% Ausbeute) gereinigt wurde.
  • Analog kann das folgende Produkt hergestellt werden:
    Methyl-2-[3-(2-chlorethoxy)phenyl]acetat.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-[3-(3-Chlorpropoxy)phenyl]essigsäure
  • Eine Mischung von Methyl-2-[3-(3-chlorpropoxy)phenyl]acetat (4,95 g, 0,02 mol) und eine Lösung von 1 N Natriumhydroxid (0,02 mol) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Ansäuerung trennte sich die Säure als ein weißes Pulver ab (4,53 g, 97% Ausbeute).
    Schmelzpunkt 83–84°C
  • Analog kann das folgende Produkt hergestellt werden:
    2-[3-(2-Chlorethoxy)phenyl]essigsäure
    Schmelzpunkt 100–101°C
  • Beispiel 13
  • Herstellung von N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung aus 2-[3-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (1,00 g, 2,8 mmol), Morpholin (1,24 ml, 14,2 mmol), Kaliumiodid (0,24 g, 1,4 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (3,5 ml) wurde auf 100°C 6 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde angesäuert und mit Ether extrahiert, um nicht umgesetzte Produkte zu beseitigen; dann wurde die Lösung basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit eingedampft, um dass Produkt als einen öligen halbfesten Stoff zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (97:3) als Elutionsmittel gereinigt wurde (1,0 g, 87% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,09 (bs, 1H, CONH); 7,21 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, Thiazol CH); 6,8–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH 2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,54 (t, 2H, OCH 2CH2N); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,39 (t, 2H, OCH2CH2CH 2N); 2,33 (t, 2H, OCH2CH 2N); 2,14 (Quint, 2H, OCH2CH 2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe 2).
  • Analog kann das folgende Produkt hergestellt werden:
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,11 (bs, 1H, CONH); 7,20 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, Thiazol CH); 6,7–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,04 (t, 2H, OCH 2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,55 (m, 4H, OCH 2CH2N Morpholin); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,66 (t, 2H, OCH2CH 2N); 2,44 (m, 4H, OCH2CH 2N Morpholin); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(1-pirrolidinyl)propoxy]phenyl}acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, Thiazol CH); 6,7–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,50 (m, 2H, OCH2CH2CH 2N); 2,41 (m, 4H, CH2N Pirrolidin); 1,85 (m, 2H, OCH2CH 2CH2N); 1,65 (m, 4H, CH 2CH2N Pirrolidin); 1,23 (d, 6H, CHMe 2);
    N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl))propoxy]phenyl}acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, Thiazol CH); 6,7–6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,95 (t, 2H, OCH 2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,15–2,45 (m, 10H, OCH2CH2CH 2N + Piperazin); 2,11 (s, 3H, NMe); 1,82 (m, 2H, OCH2CH 2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    2-{3-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (bs, 1H, CONH); 7,2–6,90 (m, 5H, Ph + Thiazol CH); 4,00 (t, 2H, OCH 2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 2,59 (t, 2H, OCH2CH 2N); 2,11 (s, 3H, NMe); 2,19 (s, 6H, Me 2N); 1,22 (d, 6H, CHMe 2);
    2-{3-[3-(Dimethylamino)propoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,05 (bs, 1H, CONH); 7,19–6,79 (m, 5H, Ph + Thiazol CH); 3,95 (t, 2H, OCH 2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,32 (t, 2H, OCH2CH2CH 2N); 2,11 (s, 3H, NMe 2); 1,81 (m, 2H, OCH2CH 2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe 2).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-[N-(2'-N'-(Ethoxycarbonyl-methyl)-amino]acetyl]-amino-5-brom-thiazol
  • Eine Lösung von N-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-bromacetamid (0,35 g, 1,17 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Glycinethylesterhydrochlorid (0,33 g, 2,33 mmol) und Triethylamin (0,49 ml, 3,5 mmol) in DMF (10 ml) hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bei 40°C etwa 5 Stunden lang erhitzt und dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und auf Silicagel unter Verwendung von 7:3 Cyclohexan:Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff erhalten (0,15 g, 43%).
    Schmelzpunkt 115–116°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,46 (s, 1H, H4thiaz), 4,05 (q, 2H, OCH 2CH3), 3,49 (s, 2H, NHCOCH 2), 3,4 (s, 2H, NHCH2), 1,18 (t, 3H, OCH2 CH 3).
  • Analog kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
    2-Anilin-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid:
    Schmelzpunkt 143–145°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11,92 (s, 1H, NHCO); 7,13 (5, 1H, H4thiaz), 7,06–6,6 (m, 5H, Ph), 6,0 (t, 1H, NHCH2), 3,95 (d, 2H, NHCH 2), 3,08 (m, 1H, CHMe2), 1,23 (d, 6H, CHMe 2).
  • Beispiel 15
  • Herstellung von N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-bromphenyl)acetamid
  • Zu einer Suspension des Harzes N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyrol (0,251 g, 2,39 mmol g–1, 0,6 mmol), der zuvor mit DCM (3 × 5 ml) gewaschen wurde, in DCM (4 ml) bei Raumtemperatur wurde 2-Bromphenylessigsäure (0,086 g, 0,4 mmol) hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Amino-5-isopropyl-1,3-thiazol (0,0284 g, 0,2 mmol) in DCM (4 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, das Harz wurde filtriert und mit DCM (3 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde vereinigt, mit Wasser, 5%iger HCl, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,05 (s breit, 1H, NHCOCH2), 7,6–7,2 (m, 4H, Ar), 7,08 (s, 1H, H4thiaz), 3,98 (s, 2H, NHCOCH 2), 3,11 (m, 1H, CHMe2), 1,31 (d, 6H, CHMe 2).
  • Alle Verbindungen wurden durch Massenspektroskopie (MS) charakterisiert. LC-MS bestätigte, dass in jedem Fall die Hauptkomponente ein Molekülion entsprechend dem erwarteten Produkt hatte.
    Chromatographie: Umkehrphasen-HPLC mit UV-Detektion wurde durchgeführt.
    Mobile Phase A: Wasser (0,1% TFA)
    Mobile Phase B: Acetonitril:Wasser 95:5 (0,1% TFA)
    Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
    Gradient: 10–100% B in 12 Minuten, 100% B 3 min. halten; zurück zu 10% B in 5 min.
    Detektion: UV-Monitor 215, 254 und 300 nm
  • Proben wurden als verdünnte Lösungen in Acetonitril (1–1,5 mM) vorbereitet.
  • Die Verbindungen zeigten einen HPLC-%-Flächenanteil im Bereich von 40 bis 100.
  • Ausgehend von der geeigneten Carbonsäure können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • 1. 2-N-[2-(3-Pyridyl)-acetylamino]-5-isopropylthiazol;
    • 2. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyphenyl)acetamid;
    • 3. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamid;
    • 4. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)acetamid;
    • 5. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid;
    • 6. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamid;
    • 7. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid;
    • 8. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid;
    • 9. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid;
    • 10. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 11. N-(5-Isopropylthiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
    • 12. 2-[3-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 13. 2-[3-(2-Chlorethoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 14. 2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 15. 4-Amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 16. 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 17. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}acetamid;
    • 18. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    • 19. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(1-pirrolidinyl)propoxy]phenyl}acetamid;
    • 20. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]phenyl}acetamid;
    • 21. 2-{3-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 22. 2-{3-[3-(Dimethylamino)propoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 23. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]acetamid;
    • 24. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamid;
    • 25. 2-Anilino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 26. (R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylpropanamid;
    • 27. (S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylpropanamid;
    • 28. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 29. 2,5-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 30. 3,5-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 31. 3,4-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 32. 2,4-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 33. 2,3-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 34. 3-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 35. 2-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 36. 4-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 37. 3-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 38. 4-Chlor-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 39. 5-Brom-2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 40. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 41. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 42. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 43. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 44. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 45. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 46. 2,4-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 47. 3,4-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 48. 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 49. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-nitrobenzamid;
    • 50. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid;
    • 51. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid;
    • 52. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nitrobenzamid;
    • 53. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-2-nitrobenzamid;
    • 54. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;
    • 55. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-3-nitrobenzamid;
    • 56. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-nitrobenzamid;
    • 57. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
    • 58. 5-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrophenyloctanoat;
    • 59. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    • 60. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    • 61. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
    • 62. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)-3-nitrobenzamid;
    • 63. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    • 64. 6-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    • 65. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    • 66. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
    • 67. 5-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    • 68. 2-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid;
    • 69. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    • 70. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    • 71. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzamid;
    • 72. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid;
    • 73. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,6-bis(trifluormethyl)benzamid;
    • 74. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzamid;
    • 75. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    • 76. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
    • 77. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    • 78. 5-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    • 79. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
    • 80. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    • 81. Methyl-4-{[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}benzoat;
    • 82. Methyl-2-{[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}benzoat;
    • 83. 4-Cyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 84. 3-Cyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 85. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methylbenzamid;
    • 86. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methylbenzamid;
    • 87. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
    • 88. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
    • 89. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(2-phenylethinyl)benzamid;
    • 90. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methylbenzamid;
    • 91. 2-Benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 92. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenethylbenzamid;
    • 93. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylbenzamid;
    • 94. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenylbenzamid;
    • 95. 4-(tert-Butyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 96. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-isopropylbenzamid;
    • 97. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
    • 98. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
    • 99. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethylbenzamid;
    • 100. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethylbenzamid;
    • 101. 4-Acetyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 102. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)benzamid;
    • 103. 5-(Aminosulfonyl)-2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2- yl)benzamid;
    • 104. 5-(Aminosulfonyl)-4-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 105. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    • 106. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    • 107. 5-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
    • 108. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    • 109. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxybenzamid;
    • 110. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
    • 111. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
    • 112. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
    • 113. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
    • 114. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamid;
    • 115. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-phenoxybenzamid;
    • 116. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenoxybenzamid;
    • 117. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenoxybenzamid;
    • 118. 2-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 119. 4-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 120. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
    • 121. 3,4-Diethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 122. 3,4,5-Triethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 123. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzamid;
    • 124. 4-Butoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 125. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid;
    • 126. 4-Isopropoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 127. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-benzodioxol-5-carboxamid;
    • 128. 4-(Benzyloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 129. 4-(2-Cyclohexen-1-yloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 130. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid;
    • 131. 4-(Difluormethoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 132. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfanyl)benzamid;
    • 133. 2-[(4-Chlorphenyl)sulfinyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 134. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]benzamid;
    • 135. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-nitrobenzamid;
    • 136. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzamid;
    • 137. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzamid;
    • 138. 2-[(2-Cyanophenyl)sulfanyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 139. N~1~,N~1~-Diethyl-3,6-difluor-N~2~-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalamid;
    • 140. 4-Formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 141. 2-Formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 142. 4-{[(2,5-Dimethoxyanilino)carbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 143. 4-(Hydroxymethyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 144. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrobenzylacetat;
    • 145. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrobenzyl-4-(acetylamino)-3-iodobenzoat;
    • 146. 4-(Acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 147. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(2-phenylacetyl)amino]benzamid;
    • 148. 4-(Acetylamino)-3-iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 149. 4-Amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 150. 4-(Dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 151. 3-(Dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 152. 2-(Methylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 153. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzamid;
    • 154. 3-{[(5-Brom-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 155. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(1H-pyrrol-1-yl) benzamid;
    • 156. 2,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonicotinamid;
    • 157. 2-(4-Bromphenyl)-6-(4-iodphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonicotinamid;
    • 158. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]nicotinamid;
    • 159. 2,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid;
    • 160. 5,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid;
    • 161. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-6-methylnicotinamid;
    • 162. 2,6-Dichlor-5-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid;
    • 163. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenoxynicotinamid;
    • 164. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nicotinamid;
    • 165. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxynicotinamid;
    • 166. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-chinoxalincarboxamid;
    • 167. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazincarboxamid;
    • 168. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-chinolincarboxamid;
    • 169. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid;
    • 170. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    • 171. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid;
    • 172. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    • 173. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamid;
    • 174. 2-[(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yloxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamid;
    • 175. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9H-fluoren-1-carboxamid;
    • 176. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxamid;
    • 177. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid;
    • 178. 2-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-naphthamid;
    • 179. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-naphthamid;
    • 180. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-naphthamid;
    • 181. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthracencarboxamid;
    • 182. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-4-carboxamid;
    • 183. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-1-carboxamid;
    • 184. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalencarboxamid;
    • 185. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamid;
    • 186. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-5-carboxamid;
    • 187. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-4-carboxamid;
    • 188. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-2-phenyl-1H-indol-5-carboxamid;
    • 189. 2-Butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-1H-indol-5-carboxamid;
    • 190. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-6-carboxamid;
    • 191. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methoxy-1H-indol-2-carboxamid;
    • 192. 1-Allyl-2-butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-5-carboxamid;
    • 193. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-1H-indol-2-carboxamid;
    • 194. 1-Benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl-1H-indol-5-carboxamid;
    • 195. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamid;
    • 196. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid;
    • 197. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-thiophencarboxamid;
    • 198. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-thiophencarboxamid;
    • 199. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-thiophencarboxamid;
    • 200. 5-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- thiophencarboxamid;
    • 201. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichloracryloyl)amino]-2-thiophencarboxamid;
    • 202. 5-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    • 203. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    • 204. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(4-nitrophenyl)-2-furamid;
    • 205. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(2-nitrophenyl)-2-furamid;
    • 206. 5-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    • 207. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-furamid;
    • 208. 5-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    • 209. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2-furamid;
    • 210. 5-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    • 211. tert-Butyl-(1R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylcarbamat;
    • 212. (1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat;
    • 213. (1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat;
    • 214. (R,S)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 215. (R)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 216. (S)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 217. 2-(Acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 218. (R,S)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 219. (R)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 220. (S)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 221. 3,3,3-Trifluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-2-phenylpropanamid;
    • 222. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1-naphthyl)acetamid;
    • 223. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-naphthyl)acetamid;
    • 224. 2-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 225. 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 226. 2-(2,4-Dinitrophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 227. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid;
    • 228. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid;
    • 229. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)acetamid;
    • 230. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid;
    • 231. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid;
    • 232. 2-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
    • 233. 2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 234. 2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 235. 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 236. 3-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 237. 4-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
    • 238. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid;
    • 239. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
    • 240. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
    • 241. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-thienyl)acetamid;
    • 242. 2-(5-Chlor-1-benzothiophen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 243. 2-(1-Benzothiophen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 244. 2-[2-(Formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamid;
    • 245. 2-{2-[(2-Chloracetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamid;
    • 246. 2-Chlor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 247. Ethyl-2-({[2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-(1H-pyrazol-3-yl)ethyliden]amino}oxy)acetat;
    • 248. 2-(2-Furyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
    • 249. 2-(5-Brom-3-pyridinyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 250. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetamid;
    • 251. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanamid;
    • 252. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)butanamid;
    • 253. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenylbutanamid;
    • 254. Benzyl-4-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylcarbamat;
    • 255. Methyl-5-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoat;
    • 256. 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
    • 257. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-1-naphthyl)-4-oxobutanamid;
    • 258. 3-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 259. 3-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 260. 3-Phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    • 261. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-oxo-5-phenylpentanamid;
    • 262. 2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat;
    • 263. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)phenyl]propanamid;
    • 264. 1-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopentancarboxamid;
    • 265. 1-Phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopentancarboxamid;
    • 266. 2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 267. 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 268. 5-Cyclohexyl-1-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl)-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentandioat;
    • 269. 2-(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 270. 2-[5-(4-Chlorphenyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 271. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[5-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid;
    • 272. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)acetamid;
    • 273. N-{4-Brom-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexyl}benzamid;
    • 274. Benzyl-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylcarbamat;
    • 275. 4-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    • 276. 4-(4-Benzyloxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    • 277. 4-(Thiphen-2-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    • 278. Benzyl-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoat;
    • 279. 4-(1H-Indol-3-yl)-N-{3-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}butanamid;
    • 280. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}phenyl-4-chlorbenzensulfonat;
    • 281. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxyanilino)carbonyl]amino}benzamid;
    • 282. 4-{[2-(Isopropylsulfonyl)acetyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 283. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-{[2-(phenylsulfanyl)acetyl]amino}benzamid;
    • 284. 4-[(Diethylamino)sulfonyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 285. 2-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 286. 3,5-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 287. 3-{[(2-Fluoranilino)carbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    • 288. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-phenyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    • 289. 3-Chlor-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(methylsulfanyl)-2-thiophencarboxamid;
    • 290. 3-Iod-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(methylsulfanyl)-2-thiophencarboxamid;
    • 291. 2-{[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]methyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamid;
    • 292. 5-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-furamid;
    • 293. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)acetamid;
    • 294. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-fluorphenyl)acetamid;
    • 295. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-bromphenyl)acetamid;
    • 296. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlorphenyl)acetamid;
    • 297. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrophenyl)acetamid;
    • 298. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-trifluormethylphenyl)acetamid;
    • 299. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methoxyphenyl)acetamid;
    • 300. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetamid;
    • 301. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-difluorphenyl) acetamid;
    • 302. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamid;
    • 303. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid;
    • 304. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)acetamid;
    • 305. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid;
    • 306. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid;
    • 307. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid;
    • 308. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylthiophenyl)acetamid;
    • 309. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid;
    • 310. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-bromphenyl)acetamid;
    • 311. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid;
    • 312. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid;
    • 313. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetamid;
    • 314. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-trifluormethylphenyl)acetamid;
    • 315. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylphenyl)acetamid;
    • 316. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-dimethylaminophenyl)acetamid;
    • 317. 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 318. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)acetamid;
    • 319. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-bromphenyl)acetamid;
    • 320. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)acetamid;
    • 321. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-nitrophenyl)acetamid;
    • 322. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamid;
    • 323. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrophenyl) acetamid;
    • 324. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid;
    • 325. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)acetamid;
    • 326. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)acetamid;
    • 327. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid;
    • 328. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)acetamid;
    • 329. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamid;
    • 330. 2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 331. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid;
    • 332. 2-Cyclopentyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 333. 2-Cyclohexyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid;
    • 334. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,2-diphenylacetamid;
    • 335. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)propanamid;
    • 336. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl)propanamid;
    • 337. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-isobutylphenyl)propanamid;
    • 338. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-phenylacetamid;
    • 339. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-phenylpentanamid;
    • 340. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxamid;
    • 341. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-1-indancarboxamid;
    • 342. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl)butanamid;
    • 343. tert-Butyl (1S)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat;
    • 344. tert-Butyl (1S)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-isopropyl-1,3- thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat.
  • Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das in Beispiel 1 berichtet wurde, können die Verbindungen, die in Tabelle (I) unten beschrieben sind, hergestellt werden:
  • Tabelle I
    Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001

Claims (14)

  1. Die Verwendung einer Verbindung, welche ein 2-Amino-1,3-thiazol-Derivat ist mit der Formel (I)
    Figure 00510001
    worin R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus: i) Aryl; ii) Arylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geradkettigen oder verzweigten Alkylkette; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; in der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Zellproliferationskrankheiten, die in Verbindung stehen mit einer veränderten Zell-Zyklus-abhängigen Kinaseaktivität.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Zellproliferationskrankheit gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer-Krankheit, Virusinfektionen, Autoimmunkrankheiten oder neurodegenerativen Krankheiten.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin der Krebs gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietische Tumoren myeloischer oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoakanthom, follikulärer Schilddrüsenkrebs und Karposi-Sarkom.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Zellproliferationskrankheit gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer adenomatöser Polypose, Neurofibromatosis, Schuppenflechte, vaskulärer glatter Muskelzellproliferation verbunden mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis-Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  5. Verwendung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament Tumorangiogenese- und Metastasehemmung ermöglicht.
  6. Eine Verbindung, welche ein 2-Amino-1,3-thiazolderivat ist mit der Formel (I)
    Figure 00520001
    worin R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus: i) Aryl; ii) Arylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geraden oder verzweigten Alkylkette; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; für die Verwendung als ein Medikament.
  7. Eine Verbindung, welche ein 2-Amino-1,3-thiazolderivat ist mit der Formel (I)
    Figure 00520002
    worin R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus: i) Aryl; ii) Arylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen innerhalb der geraden oder verzweigten Alkylkette; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Eine Verbindung von Formel (I) gemäß Anspruch 7, worin (R Isopropyl ist und) R1 eine wahlweise substituierte Gruppe ist gewählt aus Aryl oder Arylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette.
  9. Eine Verbindung von Formel (I) gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wann immer geeignet, in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1. 2-N-[2-(3-Pyridyl)-acetylamino]-5-isopropylthiazol; 2. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyphenyl)acetamid; 3. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamid; 4. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)acetamid; 5. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid; 6. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamid; 7. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid; 8. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid; 9. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid; 10. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 11. N-(5-Isopropylthiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid; 12. 2-[3-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 13. 2-[3-(2-Chlorethoxy)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 14. 2-(4-Aminophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 15. 4-Amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 16. 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 17. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}acetamid; 18. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; 19. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(1-pirrolidinyl)propoxy]phenyl}acetamid; 20. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]phenyl}acetamid; 21. 2-{3-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 22. 2-{3-[3-(Dimethylamino)propoxy]phenyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 23. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]acetamid; 24. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamid; 25. 2-Anilino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 26. (R)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylpropanamid; 27. (S)-N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylpropanamid; 28. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 29. 2,5-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 30. 3,5-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 31. 3,4-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 32. 2,4-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 33. 2,3-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 34. 3-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 35. 2-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 36. 4-Iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 37. 3-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 38. 4-Chlor-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 39. 5-Brom-2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 40. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 41. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 42. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 43. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 44. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 45. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 46. 2,4-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 47. 3,4-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 48. 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 49. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-nitrobenzamid; 50. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid; 51. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid; 52. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nitrobenzamid; 53. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-2-nitrobenzamid; 54. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid; 55. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-3-nitrobenzamid; 56. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-nitrobenzamid; 57. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid; 58. 5-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrophenyloctanoat; 59. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid; 60. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid; 61. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid; 62. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)-3-nitrobenzamid; 63. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid; 64. 6-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid; 65. 4-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid; 66. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid; 67. 5-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid; 68. 2-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid; 69. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid; 70. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid; 71. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzamid; 72. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid; 73. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,6-bis(trifluormethyl)benzamid; 74. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzamid; 75. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid; 76. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid; 77. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid; 78. 5-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid; 79. 2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid; 80. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid; 81. Methyl-4-{[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}benzoat; 82. Methyl-2-{[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}benzoat; 83. 4-Cyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 84. 3-Cyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 85. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methylbenzamid; 86. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methylbenzamid; 87. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid; 88. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid; 89. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(2-phenylethinyl)benzamid; 90. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methylbenzamid; 91. 2-Benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 92. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenethylbenzamid; 93. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylbenzamid; 94. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenylbenzamid; 95. 4-(tert-Butyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 96. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-isopropylbenzamid; 97. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid; 98. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid; 99. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethylbenzamid; 100. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethylbenzamid; 101. 4-Acetyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 102. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)benzamid; 103. 5-(Aminosulfonyl)-2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2- yl)benzamid; 104. 5-(Aminosulfonyl)-4-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 105. 3-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid; 106. 3-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid; 107. 5-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid; 108. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid; 109. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxybenzamid; 110. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid; 111. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid; 112. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethoxybenzamid; 113. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,4-dimethoxybenzamid; 114. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamid; 115. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-phenoxybenzamid; 116. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenoxybenzamid; 117. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenoxybenzamid; 118. 2-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 119. 4-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 120. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid; 121. 3,4-Diethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 122. 3,4,5-Triethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 123. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzamid; 124. 4-Butoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 125. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid; 126. 4-Isopropoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 127. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-benzodioxol-5-carboxamid; 128. 4-(Benzyloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 129. 4-(2-Cyclohexen-1-yloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 130. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid; 131. 4-(Difluormethoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 132. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfanyl)benzamid; 133. 2-[(4-Chlorphenyl)sulfinyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 134. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]benzamid; 135. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-nitrobenzamid; 136. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzamid; 137. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzamid; 138. 2-[(2-Cyanophenyl)sulfanyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 139. N~1~,N~1~-Diethyl-3,6-difluor-N~2~-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalamid; 140. 4-Formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 141. 2-Formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 142. 4-{[(2,5-Dimethoxyanilino)carbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 143. 4-(Hydroxymethyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 144. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrobenzylacetat; 145. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}-2-nitrobenzyl-4-(acetylamino)-3-iodobenzoat; 146. 4-(Acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 147. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(2-phenylacetyl)amino]benzamid; 148. 4-(Acetylamino)-3-iod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 149. 4-Amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 150. 4-(Dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 151. 3-(Dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 152. 2-(Methylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 153. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzamid; 154. 3-{[(5-Brom-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 155. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(1H-pyrrol-1-yl) benzamid; 156. 2,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonicotinamid; 157. 2-(4-Bromphenyl)-6-(4-iodphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonicotinamid; 158. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]nicotinamid; 159. 2,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid; 160. 5,6-Dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid; 161. 2-Chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-6-methylnicotinamid; 162. 2,6-Dichlor-5-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nicotinamid; 163. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenoxynicotinamid; 164. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nicotinamid; 165. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxynicotinamid; 166. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-chinoxalincarboxamid; 167. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazincarboxamid; 168. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-chinolincarboxamid; 169. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid; 170. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamid; 171. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid; 172. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-carboxamid; 173. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamid; 174. 2-[(2,1,3-Benzoxadiazol-5-yloxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamid; 175. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9H-fluoren-1-carboxamid; 176. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxamid; 177. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid; 178. 2-Ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-naphthamid; 179. 4-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-naphthamid; 180. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-naphthamid; 181. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthracencarboxamid; 182. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-4-carboxamid; 183. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-1-carboxamid; 184. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalencarboxamid; 185. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamid; 186. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-5-carboxamid; 187. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-4-carboxamid; 188. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-2-phenyl-1H-indol-5-carboxamid; 189. 2-Butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-1H-indol-5-carboxamid; 190. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-6-carboxamid; 191. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methoxy-1H-indol-2-carboxamid; 192. 1-Allyl-2-butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-indol-5-carboxamid; 193. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-methyl-1H-indol-2-carboxamid; 194. 1-Benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl-1H-indol-5-carboxamid; 195. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamid; 196. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid; 197. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-thiophencarboxamid; 198. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-thiophencarboxamid; 199. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-thiophencarboxamid; 200. 5-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- thiophencarboxamid; 201. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichloracryloyl)amino]-2-thiophencarboxamid; 202. 5-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid; 203. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid; 204. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(4-nitrophenyl)-2-furamid; 205. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(2-nitrophenyl)-2-furamid; 206. 5-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid; 207. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-furamid; 208. 5-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid; 209. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2-furamid; 210. 5-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid; 211. tert-Butyl-(1R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylcarbamat; 212. (1R)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat; 213. (1S)-2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat; 214. (R,S)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 215. (R)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 216. (S)-2-Fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 217. 2-(Acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 218. (R,S)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 219. (R)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 220. (S)-2-(Methoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 221. 3,3,3-Trifluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-2-phenylpropanamid; 222. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1-naphthyl)acetamid; 223. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-naphthyl)acetamid; 224. 2-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 225. 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 226. 2-(2,4-Dinitrophenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 227. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid; 228. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid; 229. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)acetamid; 230. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid; 231. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid; 232. 2-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid; 233. 2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 234. 2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 235. 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 236. 3-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 237. 4-(1H-Indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid; 238. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid; 239. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid; 240. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid; 241. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-thienyl)acetamid; 242. 2-(5-Chlor-1-benzothiophen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 243. 2-(1-Benzothiophen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 244. 2-[2-(Formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamid; 245. 2-{2-[(2-Chloracetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamid; 246. 2-Chlor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 247. Ethyl-2-({[2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-(1H-pyrazol-3-yl)ethyliden]amino}oxy)acetat; 248. 2-(2-Furyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid; 249. 2-(5-Brom-3-pyridinyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 250. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetamid; 251. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanamid; 252. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)butanamid; 253. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-phenylbutanamid; 254. Benzyl-4-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylcarbamat; 255. Methyl-5-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoat; 256. 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid; 257. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-1-naphthyl)-4-oxobutanamid; 258. 3-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 259. 3-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 260. 3-Phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid; 261. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-oxo-5-phenylpentanamid; 262. 2-[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1-phenylethylacetat; 263. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)phenyl]propanamid; 264. 1-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopentancarboxamid; 265. 1-Phenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyclopentancarboxamid; 266. 2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 267. 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 268. 5-Cyclohexyl-1-(4-{2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl)-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentandioat; 269. 2-(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 270. 2-[5-(4-Chlorphenyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 271. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[5-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2,3,4-tetraazol-2-yl]acetamid; 272. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)acetamid; 273. N-{4-Brom-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexyl}benzamid; 274. Benzyl-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylcarbamat; 275. 4-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid; 276. 4-(4-Benzyloxyphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid; 277. 4-(Thiphen-2-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid; 278. Benzyl-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-5-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoat; 279. 4-(1H-Indol-3-yl)-N-{3-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}butanamid; 280. 4-{[(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]carbonyl}phenyl-4-chlorbenzensulfonat; 281. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxyanilino)carbonyl]amino}benzamid; 282. 4-{[2-(Isopropylsulfonyl)acetyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 283. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-{[2-(phenylsulfanyl)acetyl]amino}benzamid; 284. 4-[(Diethylamino)sulfonyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 285. 2-Brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 286. 3,5-Difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 287. 3-{[(2-Fluoranilino)carbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; 288. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-phenyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-carboxamid; 289. 3-Chlor-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(methylsulfanyl)-2-thiophencarboxamid; 290. 3-Iod-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(methylsulfanyl)-2-thiophencarboxamid; 291. 2-{[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]methyl}-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamid; 292. 5-(4-Chlorphenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-furamid; 293. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)acetamid; 294. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-fluorphenyl)acetamid; 295. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-bromphenyl)acetamid; 296. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlorphenyl)acetamid; 297. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrophenyl)acetamid; 298. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-trifluormethylphenyl)acetamid; 299. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methoxyphenyl)acetamid; 300. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetamid; 301. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-difluorphenyl) acetamid; 302. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamid; 303. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid; 304. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)acetamid; 305. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid; 306. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid; 307. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid; 308. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylthiophenyl)acetamid; 309. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid; 310. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-bromphenyl)acetamid; 311. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid; 312. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid; 313. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)acetamid; 314. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-trifluormethylphenyl)acetamid; 315. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylphenyl)acetamid; 316. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-dimethylaminophenyl)acetamid; 317. 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 318. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)acetamid; 319. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-bromphenyl)acetamid; 320. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)acetamid; 321. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-nitrophenyl)acetamid; 322. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamid; 323. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrophenyl) acetamid; 324. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid; 325. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)acetamid; 326. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)acetamid; 327. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid; 328. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)acetamid; 329. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamid; 330. 2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid; 331. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid; 332. 2-Cyclopentyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 333. 2-Cyclohexyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylacetamid; 334. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,2-diphenylacetamid; 335. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)propanamid; 336. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl)propanamid; 337. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-isobutylphenyl)propanamid; 338. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-phenylacetamid; 339. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-phenylpentanamid; 340. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxamid; 341. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-1-indancarboxamid; 342. N-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenyl)butanamid; 343. tert-Butyl (1S)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat; 344. tert-Butyl (1S)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-isopropyl-1,3- thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), wie in Anspruch 7 definiert, wobei das Verfahren das Reagieren einer Verbindung von Formel (II)
    Figure 00680001
    mit einer Verbindung von Formel (III) R1-COX (III)umfasst, worin R1 wie in Anspruch 7 definiert ist und X Hydroxy oder eine geeignete Austrittsgruppe ist; und, falls erwünscht, Umwandeln eines 2-Amino-1,3-thiazolderivats von Formel (I) in ein anderes derartiges Derivat von Formel (I) und/oder in ein Salz davon.
  11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin X Hydroxy, Brom oder Chlor ist.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel und, als den aktiven Stoff, eine wirksame Menge einer Verbindung von Formel (I), wie in Anspruch 7 definiert, umfasst.
  13. Eine Verbindung von Formel (I), gemäß Anspruch 7, worin R1 wahlweise substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus: Halogen, Nitro, Oxogruppen (=O), Carboxy, Cyano, Alkyl, perfluoriertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocycyl; Aminogruppen und Derivate davon wie Alkylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Arylureido; Carbonylaminogruppen und Derivate davon wie Hydrogenocarbonylamino (HCONH-), Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino; Sauerstoff-substituierte Oxime wie Alkoxycarbonylalkoxyimino oder Alkoxyimino; Hydroxygruppen und Derivate davon wie Alkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkenyloxy; Carbonylgruppen und Derivate davon wie Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl; sulfurierte Derivate wie Alkylthio, Arylthio, Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl, Alkylsulphinyl, Arylsulphinyl, Arylsulphonyloxy, Aminosulfonyl, Alkylaminosulphonyl oder Dialkylaminosulphonyl.
  14. Eine Verbindung von Formel (I), gemäß Anspruch 13, worin R1 wahlweise substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus: Halogen, Nitro, Oxogruppen (=O), Carboxy, Alkyl, perfluoriertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocycyl; Aminogruppen; Carbonylaminogruppen wie Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Alkoxycarbonylamino; Hydroxygruppen und Derivate davon wie Alkoxy, Aryloxy oder Alkylcarbonyloxy; Carbonylgruppen und Derivative davon wie Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl.
    Figure 00690001
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