CN105254585A - 噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物，具体为噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用，先制备4位或5位不同取代的2-氨基噻唑，再与氯乙酰氯或氯丙酰氯进行亲核取代得到2-卤代乙酰氨基噻唑或3-卤代丙酰氨基噻唑衍生物，最后与胺反应得到2-胺基取代乙酰氨基噻唑酰胺类化合物及3-胺基取代丙酰氨基噻唑衍生物。本发明提供的噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用，合成路线简便易行而且可以扩大生产，通过对人肺癌细胞H1299和人胶质瘤细胞SHG-44进行体外生长抑制测试，在较低给药浓度下得到较高的生长抑制率。
Description
技术领域
本发明涉及药物，具体为噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
含有噻唑杂环的化合物具有多种生物活性，有文献报道以噻唑为母环进行结构修饰改造的化合物具有抗肿瘤活性、抑制类二十烷酸代谢、抗克氏锥虫等作用。2-氨基噻唑(HeathEI,BibleK,etal.Investnewdrugs,2008,26:59-65)类化合物具有很好的抗肿瘤活性，目前正在进行对顽固性实体瘤的Ⅰ期临床研究。现有合成路线大多操作繁琐不利于工业扩大生产的需要，而且多数报道的噻唑酰胺类化合物抗肿瘤活性并不是非常理想。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的提供一种抗肿瘤活性较好的噻唑酰胺类化合物。
具体的技术方案为：
噻唑酰胺类化合物为式Ⅰ
式中R为苯基、苄基、对甲基苄基、苯乙基、呋喃甲基、噻吩甲基、芳杂环；R＇在噻唑环4位或5位，为甲基、苯基、溴、并环己基、并环戊基；n＝1、2。
该噻唑酰胺类化合物的制备方法，包括以下几步骤：
(1)制备4位或5位不同取代的2-氨基噻唑，再与氯乙酰氯或氯丙酰氯发生亲核取代得2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺或3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺；
(2)2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应得2-胺基取代乙酰氨基噻唑酰胺类化合物及3-胺基取代丙酰氨基噻唑衍生物；最后经柱层析精制。
其中，步骤(1)中4位或5位不同取代的2-氨基噻唑与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应时所用的缚酸剂，和步骤(2)中2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应时所用的缚酸剂，都为弱碱性的有机物或无机碱。
缚酸剂具体为为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或者多种混合物。
步骤(2)中反应所用的溶剂为非质子溶剂。具体为四氢呋喃、甲苯、环己烷。
该噻唑酰胺类化合物，有明显的抗肿瘤活性，对实体瘤细胞具有很好的杀伤作用，应用于医药方面有作为抗肿瘤药物。
本发明提供的噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用，合成路线简便易行而且可以扩大生产，通过对人肺癌细胞H1299和人胶质瘤细胞SHG-44进行体外生长抑制测试，在较低给药浓度下得到较高的生长抑制率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1制备2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
(1)2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑(34.2g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得白色粉末状产物38.9g，产率68％。
(2)制备2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、β-苯乙胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色针状晶体纯品1.3g，产率46.6％，硅胶柱分离的石油醚：乙酸乙酯为2:1，以下实施例同。mp119.5-121℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.332-7.191(m，5H，PhH)，7.088-7.085(s，1H,CH)，3.453(s，2H,CH2)，2.963-2.929(m，2H,CH2)2.850-2.816(m，2H,CH2)，1.260(m，1H,NH)；13CNMR(CDCl3)：δ11.703(CH3)，36.291(PhCH2)，51.256(NHCH2),51.953(NHCH2)，126.564(S-C＝),127.710(HC＝),128.757(2HC＝),134.418(N-HC＝),139.721(HC-HC＝),156.275(S-C＝N),169.721(C＝O)。
实施例2制备2-(4-甲基苄基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色针状晶体纯品1.3g，产率48.3％,mp98.3-99.8℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.261-7.128(m，4H,PhH)，7.030-7.028(s，1H,CH)，3.788(s，2H,CH2)，3.490(s，2H,CH2)，2.388(s，3H,CH3),2.326(s，3H,CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.667(CH3)，21.165(PhCH2),51.223(NHCH2),53.500(NHCH2),127.563(S-C＝),128.266(2HC＝),129.362(2HC＝),134.162(C-HC＝),135.889(C-HC＝),137.194(N-HC＝),156.640(S-C＝N),169.690(C＝O)。
实施例3制备2-(4-甲氧苄基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧基苄胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色针状晶体纯品1.5g，产率53％,mp110.3-111℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.265-7.222(m，2H,2CH),7.024(s，1H,CH)，6.874-6.853(d，2H,2CH)，3.821-3.734(m，6H,2CH3)，2.391-2.377(q，4H,2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ11.680(CH3)，51.203(NHCH2)，53.282(PhCH2)，55.378(OCH3)，114.132(2HC＝)，127.166(S-C＝)，129.991(2HC＝)，131.007(HC-HC＝)，134.231(N-HC＝)，156.550(O-C＝)，159.111(S-C＝N)，169.685(C＝O)。
实施例4制备2-(苄基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色针状晶体纯品1.2g，产率57.2％,mp109-110℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.345-7.262(m，6H,PhH，CH)，7.028-7.022(s，1H,COCH)，3.837(s，2H,CH2)，3.506(s，2H,CH2)，2.390-2.364(s，3H,CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.629(CH3)，51.237(NHCH2)，53.701(NHCH2Ph)，127.475(S-C＝)，127.557(HC＝)，128.274(HC＝)，128.661(HC＝)，134.048(N-HC＝)，138.931(C＝)，156.700(S-C＝N)，169.904(C＝O)。
实施例5制备2-(4-甲氧苯基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧基苯胺(1.23g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黑色固体纯品1.8g，产率64.2％,mp165.5-167℃；1HNMR(MHz,ppm):δ10.236(s，1H,NH),7.052-7.049(s，1H,CH)，6.795-6.733(m，2H,2CH)，6.588-6.566(m，2H,2CH)，3.962-3.953(s，2H,CH2)，3.738(s，3H,CH3)，2.403-2.401(s，3H,CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.765(CH3)，49.422(NHCH2)，55.874(OCH3)，114.472(2HC＝)，115.220(2HC＝)，128.112(S-C＝)，134.410(N-HC＝)，140.750(N-C＝)，153.648(O-C＝)，156.327(S-C＝N)，169.141(C＝O)。
实施例6制备2-(樟脑基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、樟脑胺(1.52g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色固体纯品2.0g，产率65.4％，mp154-155.4℃；1HNMR(MHz,ppm):δ10.025(s,1H,CONH),7.263-7.085(s，1H，CH)，3.448(s，2H，CH2)，2.544-2.511(q，1H，NH)，2.403-2.400(s，3H，CH3)，1.759-1.529(m，7H，C5H7)，1.076(s，1H，CH)，1.027(s，3H，CH3)，0.982(s，3H，CH3)，0.841(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.734(CH3)，12.563(C-CH3)，20.603(C-CH3)，20.707(C-CH3)，27.227(CH2),36.886(CH2)，39.244(CH2)，45.085(CH)，46.648(C)，48.765(CH-N)，51.470(C)，67.606(CH-NH)，127.701(S-C＝)，134.553(N-HC＝)，156.108(S-C＝N)，170.165(C＝O)。
实施例7制备2-(2-呋喃甲基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、2-呋喃甲胺(0.97g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得橙色固体纯品1.9g，产率74.9％，mp104-106℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.358-7.269(s，1H，CH)，7.069-7.066(s，1H，CH),6.302-6.690(s，1H，CH)，6.212-6.204(s，1H，CH)，3.830(s，2H，CH2)，3.501(s，2H，CH2)，2.278(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.589(CH3)，45.853(NHCH2)，50.875(NHCH2)，107.873(HC＝)，110.240(HC＝)，127.497(S-C＝)，134.089(N-HC＝)，142.233(O-HC＝),152.506(O-C＝)，156.640(S-C＝N)，169.500(C＝O)。
实施例8制备2-(N-甲基-2-噻吩甲基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例1相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、N-甲基-2-噻吩甲胺(1.27g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体纯品1.7，产率61.5％，mp94.1-96℃；1HNMR(MHz,ppm):δ10.175(s，1H，CONH),7.267-7.246(m，1H，CH)，7.098(s，1H，CH)，6.948-6.940(d，2H，2CH),3.872(s，2H，CH2),3.258(s，2H,CH2),2.425(s，3H，CH3),2.398(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ11.714(CH3)，43.410(N-CH3)，56.463(NHCH2)，59.186(NHCH2)，125.848(S-C＝)，126.824(S-HC＝)，126.908(HC＝)，127.812(HC＝)，134.665(N-HC＝)，140.503(S-C＝)，155.817(S-C-N)，168.513(C＝O)。
实施例9制备2-(苄基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
(1)制备2-氯-N-(5-溴-2-噻唑)乙酰胺
称取2-氨基-5-溴噻唑(53.7g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得固体产物45.4g，产率70％。
(2)制备2-(苄基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
称取2-氯-N-(5-溴-2-噻唑)乙酰胺(1.8g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得红棕色固体纯品1.8g，产率67.9％，mp113.4-115.2℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.344(s，3H，CH3)，7.220-7.137(m，4H，PhH)，3.797(s，2H，CH2)，3.504(s，2H，CH2)，2.329(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ21.203(Ph-CH3)，51.058(CH2CO)，53.671(NHCH2)，103.456(S-CH-Br)，128.278(2HC＝)，129.501(2HC＝)，135.471(H2C-C＝)，137.460(H3C-C＝)，138.176(N-HC＝)，158.148(S-C＝N)，170.172(C＝O)。
实施例10制备2-(4-甲氧苄基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧基苄胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色油状液体2.7g，产率74.6％，1HNMR(MHz,ppm):δ9.803(s，1H，CONH)，7.616(s，1H，＝CH)，7.493-7.473(d，2H，PhH)，6.995-6.974(d，2H，ArH)，4.159(s，2H，CH2)，4.000(s，2H，CH2)，3.769(s，3H，CH3)，2.531-2.506(s，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)：δ47.070(CH2CO)，50.080(NHCH2)，55.776(OCH3)，102.757(S-CH-Br)，114.560(2HC＝)，123.757(H2C-C＝)，132.413(2HC＝)，139.439(N-HC＝)，157.906(O-C＝)，160.374(S-C＝N)，165.282(C＝O)。
实施例11制备2-(苯基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苯胺(0.93g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得棕色固体1.3g，产率54.9％，mp177.3-178.6℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.330(s，1H，＝CH)，7.280-7.208(m，2H，PhH)，6.883-6.846(t，1H，PhH)，6.636-6.617(d，2H，PhH)，4.266(s，1H，NH)4.003(s，2H，CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ48.783(CH2CO)，103.985(S-CH-Br)，113.659(2HC＝)，120.273(HC＝)，129.828(2HC＝)，138.343(N-HC＝)，146.512(HN-C＝)，157.995(S-C＝N)，169.440(C＝O)。
实施例12制备2-(4-甲氧苯基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苯胺(0.93g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黑色固体1.5g，产率58.5％，mp143.3-145℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.258(s，1H，＝CH)，6.755-6.754(d，2H，PhH)，6.667-6.645(d，2H，PhH)，3.867—3.672(m，3H，CH2、NH)，2.928(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ49.541(CH2CO)，55.950(OCH3)，103.818(S-CH-Br)，115.023(2HC＝)，116.715(2HC＝)，138.443(N-HC＝)，139.909(HN-C＝)，153.176(O-C＝)，157.843(S-C＝N)，169.734(C＝O)。
实施例13制备2-(4-氯苯基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对氯苯胺(1.27g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色固体1.7g，产率60.4％，mp189.4-190.6℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.837(s，1H，CONH)，7.332(s，1H，＝CH)，7.260-7.177(d，2H，PhH)，7.657-7.652(d，2H，PhH)，4.349(s，1H，NH)，4.022-4.008(s，2H，CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ48.798(CH2CO)，104.058(S-CH-Br)，114.187(2HC＝)，129.748(3HC＝)，138.485(N-C＝)，144.981(HN-C＝)，157.508(S-C＝N)，168.732(C＝O)。
实施例14制备2-(β-苯基乙基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、β-苯乙胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得橙色固体1.2g，产率45.2％，mp130.3-132℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.361(s，1H，＝CH)，7.336-7.300(t，2H，PhH)，7.259-7.253(d，2H，PhH)，7.206-7.188(d，2H，PhH)，3.469(s，2H，COCH2)，2.968-2.934(m，2H，CH2)，2.847-2.814(s，2H，CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ36.148(Ph-CH2)，51.194(NHCH2)，51.681(CH2CO)，103.432(S-CH-Br)，126.615(HC＝)，128.699(2HC＝)，128.776(2HC＝)，138.259(N-HC＝)，138.906(-C＝)，157.964(S-C＝N)，170.258(C＝O)。
实施例15制备2-(呋喃-2-甲基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、呋喃甲胺(0.97g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得棕色固体1.4g，产率54％，mp92.4-95.3℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.357-7.266(m，2H，＝CH),6.301-6.288(m，1H，＝CH)，6.219-6.206(d，1H，＝CH)，3.870-3.836(s，2H，CH2)，3.540-3.518(s，2H，CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ46.061(NHCH2)，50.797(CH2CO)，103.477(S-CH-Br)，108.319(HC＝)，110.419(HC＝)，138.227(N-HC＝)，142.658(O-HC＝)，152.054(O-C＝)，158.142(S-C＝N)，170.021(C＝O)。
实施例16制备2-(N-甲基-2-噻吩甲基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、N-甲基-2-噻吩甲胺(1.27g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得橙色油状液体1.4g，产率49.4％，1HNMR(MHz,ppm):δ11.253(s，1H，CONH)，7.742-7.729(m，1H，＝CH)，7.629(s，1H，＝CH)，7.409-7.401(m，1H，＝CH)，7.155-7.133(m，1H，＝CH)，4.697(s，2H，CH2)，4.240(s，2H，CH2)，2.870(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ53.227(N-CH2)，54.530(CH2CO)，103.107(S-CH-Br)，128.302(S-HC＝)，130.497(HC＝)，130.771(HC＝)，133.526(N—HC＝)，139.591(S-C＝)，157.890(S-C＝N)，164.714(C＝O)。
实施例17制备2-(樟脑基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、樟脑胺(1.52g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得红色固体1.6g，产率50.6％，mp110.9-112℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.361(s，1H，＝CH)，3.471(s，2H，CH2)，2.540-2.506(m，1H，CH),1.765-1.688(m，2H，CH2)，1.078-0.845(m，14H，C9H14)；13CNMR(CDCl3)：δ12.579、20.686、27.179、36.860、39.252、45.024、46.945、48.777、51.219(C10H15)，67.705(CH2CO)，103.435(S-CH-Br)，138.360(N-HC＝)，157.799(S-C＝N)，170.703(C＝O)。
实施例18制备2-(金刚烷基氨基)-N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例9相似的条件下，合成制备2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(5-溴噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、金刚烷胺(1.51g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得橙色固体1.6g，产率53.4％，mp134-135.6℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.364(s，1H，＝CH)，3.473(s，2H，CH2)，2.087-2.044(s，H，NH)，1.664-1.603(m，15H，C10H15)；13CNMR(CDCl3)：δ29.490、36.441、42.632、43.573(C10H15)，51.437(CH2CO)，103.382(S-CH-Br)，138.308(N-HC＝)，157.859(S-C＝N)，171.637(C＝O)。
实施例19制备2-(苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
(1)制备2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺
称取2-氨基-4-甲基噻唑(34.2g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得固体产物38.9g，产率68％。
(2)制备2-(苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
称取2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体1.6g，产率61.1％，mp196.2-197.5℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.854(s，1H，CONH),7.592-7.569(m，2H，PhH),7.422-7.407(m，3H，PhH),6.668(s，1H，CH)，4.245(s，2H，CH2)，3.993(s，2H，CH2)，2.295(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.356(CH3)，47.790(NHCH2)，51.017(NHCH2)，108.540(S-HC＝)，129.197(HC＝)，129.643(HC＝)，130.912(HC＝)，131..898(HC＝)，147.245(N-C＝)，157.368(S-C＝N)，164.995(C＝O)。
实施例20制备2-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例19相似的条件下，合成制备2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧基苄胺(1.38g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体2.1g，产率73.2％，mp201.7-203℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.781(s，1H，CONH)，7.509-7.481(d，2H，PhH)，6.942-6.921(d，2H，PhH)，6.737-6.717(s，1H，CH)，4.179-4.169(s，2H，CH2)，3.986-3.976(s，2H，CH2)，3.797(s，3H，CH3)，2.563-2.554(s，1H，NH)，2.326-2.311(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ16.651(CH3)，47.691(CH2-C＝O)，50.640(Ph-CH2)，55.871(NHCH2)，109.252(S-HC＝)，114.719(2HC＝)，123.608(-C＝)，132.572(2HC＝)，145.976(N-C＝)，160.758(O-C＝)，164.961(S-C＝N)，165.845(C＝O)。
实施例21制备2-(4-甲基苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例19相似的条件下，合成制备2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体1.9g，产率71.2％，mp207.2-208.6℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.680(s，1H，CONH)，7.439-7.420(d，2H，PhH)，7.229-7.209(d，2H，PhH)，6.694(s，1H，CH)，4.186(s，2H，CH2)，3.961(s，2H，CH2)，2.351(s，3H，CH3)，2.290(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.421(CH3)，21.604(CH3)，47.645(NHCH2)，50.753(NHCH2)，108.618(S-HC＝)，128.845(2HC＝)，129.835(2HC＝)，130.965(CH2-C＝)，139.272(CH3-C＝)，147.313(N-C＝)，157.343(S-C＝N)，164.635(C＝O)。
实施例22制备2-(2-呋喃甲基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例19相似的条件下，合成制备2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、呋喃甲胺(0.97g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得灰色固体1.7g，产率68.7％，mp179.9-181.2℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.969(s，1H，CONH)，7.770-7.764(s，1H，CH)，6.839-6.836(s，1H，THF)，6.674-6.666(s，1H，THF)，6.527-6.515(s，1H，THF)，4.302(s，2H，CH2)，4.002(s，2H，CH2)，2.267-2.265(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.548(CH3)，43.181(NHCH2)，47.631(NHCH2),109.146(S-HC＝),111.867(HC＝),113.414(HC＝)，145.040(CHO-C＝)，146.362(N-C＝)，147.368(O-C-C＝)，157.445(S-C＝N)，164.985(C＝O)。
实施例23制备2-(金刚烷基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例19相似的条件下，合成制备2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺。称取2-氯-N-(4-甲基噻唑-2基)乙酰胺(1.9g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、金刚烷胺(1.51g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色固体2.6g，产率84.5％，mp113.4-115℃；1HNMR(MHz,ppm):δ6.524-6.519(s，1H，CH)，3.457(s，2H，CH2)，2.363-2.361(s，3H，CH3)，1.689-1.557(m，14H，C10H14)；13CNMR(CDCl3)：δ17.231(CH3)，29.511、36.527、42.679、43.844(C10H15)，51.385(NHCH2)，108.111(S-HC＝)，147.339(N-C＝)，157.051(S-C＝N)，171.400(C＝O)。
实施例24制备3-(对甲氧苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
(1)制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺
称取2-氨基-4-甲基噻唑(34.2g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯丙酰氯(45.4g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得固体产物42.9g，产率70％。
(2)制备3-(对甲氧苄基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧基苄胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色油状液体1.43g，产率47.8％，1HNMR(MHz,ppm):δ10.957(s，1H，CONH)，7.606-7.584(d，2H，PhH)，7.032-7.011(d，2H，PhH)，6.775-6.773(d，1H，＝CH)，4.330(s，2H，CH2)，3.790(s，3H，CH3)，3.366-3.330(t，2H，CH2)，3.104-3.086(t，2H，CH2)，2.257(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.159(CH3)，29.888(CH2CO)，47.707(NHCH2)，55.807(Ph-CH2)，56.531(OCH3)，108.518(S-HC＝)，114.785(2HC＝)，121.921(-C＝)，133.473(2HC＝)，146.567(O-C＝),157.704(N-C＝)，160.672(S—C＝N)，168.459(C＝O)。
实施例25制备3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例24相似的条件下，合成制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺。称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、β-苯乙胺(1.20g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体1.3g，产率45.8％，mp150.2-151.8℃；1HNMR(MHz,ppm):δ11.882(s，1H，CONH)，7.196-7.058(m，5H，PhH)，6.464-6.462(s，1H，＝CH)，3.043-3.012(t，2H，CH2)，2.842-2.761(t，2H，CH2)，2.630-2.601(t，2H，CH2)，2.357-2.355(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.143(CH3)，32.856(CH2CO),33.949(Ph-CH2)，50.762(NHCH2)，55.852(NHCH2)，107.999(S-CH＝)，126.394(HC＝)，128.634(2HC＝)，128.744(2HC＝)，139.195(-C＝)，147.455(N-C＝)，157.532(S-C＝N)，170.017(C＝O)。
实施例26制备N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-甲基苄胺基)丙酰胺
在与实施例24相似的条件下，合成制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺。称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体，产率52.3％，mp131.56-132.8℃；1HNMR(MHz,ppm):δ11.831(s，1H，CONH)，7.212-7.192(d，2H，PhH)，7.043-7.025(d，2H，PhH)，6.449-6.439(s，1H，＝CH)，3.670-3.661(t，2H，CH2)，2.986-2.935(t，2H，CH2)，2.615-2.585(t，2H，CH2)，2.350-2.336(d，6H，2XCH3)；13CNMR(CDCl3)：δ17.136(CH3)，21.144(Ph—CH3)，33.427(CH2CO)，49.775(NHCH2)，58.512(Ph-CH2)，107.908(S-CH＝)，129.342(2HC＝)，129.518(2HC＝)，133.213(-C＝)，137.492(CH3-C＝)，147.146(N-C＝)，157.589(S-C＝N)，169.876(C＝O)。
实施例27制备3-(樟脑基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例24相似的条件下，合成制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺。称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、樟脑胺(1.53g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色油状液体1.8g，产率56.4％，1HNMR(MHz,ppm):δ7.747(s，1H，CONH)，6.650(s，1H，＝CH)，3.807-3.731(t，2H，CH2)，3.526-3.429(t，2H，CH2)，3.241-3.124(t，1H，CH)，2.526-2.250(s，3H，CH3)，2.265-0.894(m，16H，C9H16)；13CNMR(CDCl3)：δ12.873(CH3)，14.390、18.641、19.472、20.207、20.973、26.222、27.580、28.300、32.952、36.739(C10H15)，108.690(S-CH＝)，138.750(N-C＝)，160.791(S-C＝N)，170.818(C＝O)。
实施例28制备3-(金刚烷基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例24相似的条件下，合成制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺。称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、金刚烷胺(1.51g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体2.0g，产率63.9％，mp166.5-167.7℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.061(s，1H，CONH)，6.776(s，1H，＝CH)，3.166(s，2H，CH2)，2.970-2.935(m，2H，CH2)，2.511-1.588(m，15H，C10H15)；13CNMR(CDCl3)：δ17.377(CH3)，36.111(CH2CO)，29.314、32.655、35.234、38.370、39.822、40.031、40.241、40.450、40.660、40.866(C10H15)，57.172(NHCH2)，108.774(S-CH＝)，146.580(N-C＝)，158.200(S-C＝N)，169.002(C＝O)。
实施例29制备3-(2-乙氧苯基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例24相似的条件下，合成制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺。称取3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺(2.0g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、2-乙氧基苯胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得黄色油状液体1.4g，产率47.2％，1HNMR(MHz,ppm):δ10.431(s，1H，CONH)，6.787-6.765(m，2H，PhH),6.643-6.620(m，2H，PhH)，6.516(s，1H，＝CH)，3.985-3.933(m，2H，CH2)，3.503-3.473(m，2H，CH2)，2.715-2.685(m，2H，CH2)，2.305(s，3H，CH3)，1.391-1.357(t，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ15.118(OCH2-CH3)，17.202(CH3)，35.581(CH2CO)，41.071(NHCH2)，64.183(OCH2)，108.439(S-CH＝)，115.440(2HC＝)，115.906(2HC＝)，141.323(HN-C＝)，146.904(O-C＝)，152.329(N-C＝)，158.060(S-C＝N)，169.878(C＝O)。
实施例30制备2-(N-甲基-2-噻吩甲基氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺
(1)制备2-氯-N-(4-苯基-2-噻唑)乙酰胺
称取2-氨基-4-苯基噻唑(52.9g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得固体产物D142.5g，产率65％。
(2)制备制备2-(N-甲基-2-噻吩甲基氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺称取2-氨基-4-苯基噻唑(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、N-甲基噻吩甲胺(1.27g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体1.6g，产率46.5％；1HNMR(MHz,ppm):δ11.196(s，1H，CONH)，7.914-7.895(m，2H，2＝CH)，7.745(m，2H，2＝CH)，7.464-7.417(m，5H，PhH)，4.719(s，2H，CH2)，4.418(s，2H，CH2)，2.895(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ53.410(NHCH2)，54.789(CH2CO)，109.633(S-HC＝)，126.519(2HC＝)，128.427(HC＝)，128.755(HC＝)，129.567(2HC＝)，130.565(HC＝)，130.923(HC＝)，133.601(-C＝)，134.782(S-C＝)，149.843(N-C＝)，157.528(S-C＝N)，164.428(C＝O)。
实施例31制备2-(苄基氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例30相似的条件下，制备2-氨基-4-苯基噻唑。称取2-氨基-4-苯基噻唑(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体1.4g，产率47.9％，mp97.5-98.9℃；1HNMR(MHz,ppm):δ10.626(s，1H，CONH)，7.847-7.829(d，2H，PhH)，7.429-7.248(d，8H，PhH)，7.132(s，1H，＝CH)，3.842(s，2H，CH2)，3.498(s，2H，CH2)，1.978-1.929(s，H，NH)；13CNMR(CDCl3)：δ51.276(CH2CO)，53.909(NHCH2)，107.835(S-HC＝)，126.172、127.635、128.100、128.248、128.786、128.828(2C5H5)，134.501(-C＝)，138.718(-C＝)，150.060(N-C＝)，157.372(S-C＝N)，170.074(C＝O)。
实施例32制备2-(4-甲苄基氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例30相似的条件下，制备2-氨基-4-苯基噻唑。称取2-氨基-4-苯基噻唑(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体1.7g，产率50.1％，1HNMR(MHz,ppm):δ9.885(s，1H，CONH)，7.910-7.891(d，2H，PhH)，7.729(s，1H，＝CH)，7.470-7.424(m，4H，PhH),7.358-7.321(m，1H，PhrH),7.259-7.239(d，2H，PhH)，4.210-4.186(s，2H，CH2)，4.034-4.009(s，2H，CH2)，2.325(s，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)：δ21.642(Ph-CH3)，47.629(CH2CO)，50.658(NHCH2)，109.526(S-CH-Br)，126.568(HC＝)，128.770(2HC＝)，129.307(2HC＝)，129.597(2HC＝)，130.020(2HC＝)，131.105(-C＝)，134.908(CH2-C＝)，139.331(CH3-C＝)，149.926(N-C＝)，157.744(S-C＝N)，165.231(C＝O)。
实施例33制备3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
(1)制备3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺称取2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成(46.3g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯丙酰氯(45.4g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得白色固体产物E248.6，产率66％。
(2)制备3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
称取3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧苄胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体2.8g，产率79.8％，1HNMR(MHz,ppm):δ9.455(s，1H，CONH)，7.516-7.495(s，2H，PhH)，6.993-6.972(s，2H，PhH)，4.094-4.066(s，2H，CH)，3.772(s，3H，CH3)，3.151-3.122(m，2H，CH2)，2.974-2.940(m，2H，CH2)，2.628-2.514(d，4H，2CH)，1.761(s，4H，2CH)；13CNMR(CDCl3)：δ23.707(CH2)，23.332(CH2)，23.740(CH2)，26.403(CH2)，32.255(CH2-C＝O)，40.870(NHCH2)，50.440(NHCH2)，56.220(OCH3)，114.935(2HC＝)，122.562(HC＝)，124.665(HC＝)，132.727(-C＝)，143.273(N-C＝)，156.109(O-C＝)，160.639(S-C＝N)，169.093(C＝O)。
实施例34制备3-(4-甲苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例32相似的条件下，制备3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺。称取3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲基苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体2.1g，产率64.1％，mp88.9-100.2℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.263-7.258(d，2H，PhH)，7.153-7.134(d，2H，PhH)，3.852-3.848(s，2H，CH2)，2.980-2.951(s，2H，CH2)，2.667-2.549(d，4H，2CH2)，2.333(s，3H，CH3)，1.851-1.845(s，4H，2CH2)，1.255(s，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)：δ22.937(CH2)，23.118(CH2)，23.395(CH2)，26.477(CH2)，29.725(PhCH3)，34.689(CH2-C＝O)，43.821(NHCH2)，52.801(NHCH2Ph)，122.510(S-C＝)，128.416(2HC＝)，129.308(2HC＝)，135.587(-C＝)，137.608(-C＝)，144.118(N-C＝)，155.257(S-C＝N)，170.157(C＝O)。
实施例35制备3-(2-噻吩甲基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例32相似的条件下，制备3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺。称取3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、噻吩甲胺(1.35g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得棕色固体1.7g，产率48.1％，mp103.7-104.6℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.263-7.222(t，1H，CH)，6.977-6.950(m，2H，2CH)，4.085(s，2H，CH2)，3.019-2.911(t，2H，CH2)，2.700-2.647(m，4H，2CH2)，2.572-2.543(t，2H，CH2)，1.852-1.836(m，4H，2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ22.995(CH2)，23.182(CH2)，23.436(CH2)，26.605(CH2)，35.011(CH2-C＝O)，43.754(NHCH2)，47.476(NHCH2)，122.700(S-C＝)，124.926(S-HC＝)，125.797(HC＝)，126.942(HC＝)，142.440(S-C＝)，144.204(N-C＝)，155.326(S-C＝N)，170.024(C＝O)。
实施例36制备3-(苄氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例32相似的条件下，制备3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺。称取3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体1.4g，产率45.6％，1HNMR(MHz,ppm):δ7.376-7.257(m，5H，PhH)，3.881(s，2H，CH2)，2.986-2.957(t，2H，CH2)，2.676-2.644(m，4H，2CH2)，2.566-2.537(t，2H，CH2)，1.85.-1.836(s，4H，2CH2)，1.256(s，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)：δ22.942(CH2)，23.131(CH2)，23.398(CH2)，26.530(CH2)，34.764(CH2-C＝O)，43.925(NHCH2)，53.139(NHCH2Ph)，122.543(S-C＝)，127.417(HC＝)，128.433(2HC＝)，128.628(2HC＝)，138.774(-C＝)，144.151(N-C＝)，155.248(S-C＝N)，170.104(C＝O)。
实施例37制备3-(呋喃甲基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
在与实施例32相似的条件下，制备3-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)丙酰胺。称取3-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(2.5g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体1.8g，产率55.4％，1HNMR(MHz,ppm):δ9.521(s，1H，CONH)，7.781-7.777(s，1H，CH)，6.674-6.540(s，1H，CH)，6.535-6.527(s，1H，CH)，4.304-4.223(s，2H，CH2)，3.193-3.145(m，2H，CH2)，3.941-3.905(t，2H，CH2)，2.630-2.506(m，4H，2CH2)，1.763(s，4H，2CH2),1.074-1.039(s，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)：δ27.605(CH2)，27.708(CH2)，28.127(CH2)，30.760(CH2)，36.650(CH2-C＝O)，46.869(NHCH2)，47.669(NHCH2)，116.422(HC＝)，117.707(HC＝)，127.011(S-C＝)，147.573(O-HC＝)，149.524(O-HC＝)，151.139(N-C＝)，160.576(S-C＝N)，173.469(C＝O)。
实施例38制备2-(4-甲氧苯基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
(1)制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺
称取2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(46.3g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得白色固体产物E147.8g，产率69％。
(2)制备制备2-(4-甲氧苯基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧苯胺(1.23g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体1.7g，产率53.5％，mp149.9-151.3℃；1HNMR(MHz,ppm):δ9.912(s，1H，CONH)，6.786-6.764(d，2H，PhH)，6.571—6.549(d，2H，PhH)，4.147-4.130(s，1H，NH)，3.934(s，2H，CH2)，3.735(s，3H，CH3)，2.697-2.692(s，2H，CH2)，2.607-2.602(s，2H，CH2)，1.847-1.818(m，4H，2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ23.085(CH2)，23.111(CH2)，23.451(CH2)，26.470(CH2)，49.572(CH2-C＝O)，55.846(CH3-O)，114.691(2HC＝)，115.193(2HC＝)，123.395(S-C＝)，140.637(-C＝)，144.484(O-C＝)，153.689(N-C＝)，154.478(S-C＝N)，169.103(C＝O)。
实施例39制备2-(2-呋喃甲基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例38相似的条件下，制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺。称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、2-呋喃甲胺(0.97g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体1.9g，产率66.7％，mp101.6-103.3℃；1HNMR(MHz,ppm):δ10.198(s，1H，CONH)，7.360-7.353(m，1H，CH)，6.307-6.294(m，1H，CH)，6.207-6.194(m，1H，CH)，3.808(s，2H，CH2)，3.488(s，2H，CH2)，2.695-2.656(m，4H，2CH2)，1.851-1.254(m，5H，2CH2、NH)；13CNMR(CDCl3)：δ23.002(CH2)，23.093(CH2)，23.400(CH2)，26.435(CH2)，46.003(NHCH2)，50.846(NHCH2)，107.957(HC＝)，110.292(HC＝)，122.954(S-C＝)，142.424(O-HC＝)，144.338(O-C＝)，152.236(N-C＝)，154.558(S-C＝N)，169.376(C＝O)。
实施例40制备2-(N-甲基-2-噻吩甲基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例38相似的条件下，制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺。称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、N-甲基-2-噻吩甲胺(1.27g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体1.9g，产率61.6％，1HNMR(MHz,ppm):δ11.108(s，1H，CONH)，7.743-7.727(d，1H，＝CH)，7.395-7.387(m，1H，＝CH)，7.156-7.134(m，1H，＝CH)，4.685(s，2H，CH2)，4.188(m，2H，CH2)，2.860(s，3H，CH3)，2.652-2.507(m，4H，2CH2),1.772(s，4H，2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ23.145(CH2)，23.301(CH2)，23.675(CH2)，26.483(CH2)，41.113(N-CH3)，53.343(N-CH2)，55.004(CH2CO)，122.905(S-C＝)，128.460(S-HC＝)，130.551(HC＝)，131.035(HC＝)，133.603(S-C＝)，143.962(N-C＝)，155.453(S-C＝N)，164.464(C＝O)。
实施例41制备2-(苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例38相似的条件下，制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺。称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、苄胺(1.07g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色固体1.9g，产率65.4％，mp101.4-103℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.365-7.263(m，5H，PhH)，3.825(s，2H，CH2)，3.484(s，2H，CH2)，2.707-2.615(m，4H，2CH2)，1.870-1.833(m，5H，2CH2、NH)；13CNMR(CDCl3)：δ21.139(CH2)，23.109(CH2)，23.402(CH2)，26.458(CH2)，51.215(CH2CO)，53.607(NHCH2)，122.967(S-C＝)，128.187(2HC＝)，129.368(2HC＝)，135.708(HC＝)，137.190(-C＝)，144.337(N-C＝)，154.540(S-C＝N)，169.517(C＝O)。
实施例42制备2-(4-甲苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例38相似的条件下，制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺。称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲苄胺(1.21g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得橙色固体2.0g，产率64.6％，mp114.3-116℃；1HNMR(MHz,ppm):δ7.189-7.129(m，4H，PhH)，3.776(s，2H，CH2)，3.464(s，2H，CH2)，2.692-2.643(m，4H，2CH2)，2.330(s，3H，CH3)，1.869-1.842(m，4H，2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ21.139(CH2)，23.006(CH2)，23.109(CH2)，23.402(CH2)，26.458(Ph-CH3)，51.215(CH2CO)，53.607(NHCH2)，122.967(S-C＝)，128.187(2HC＝)，129.368(2HC＝)，135.708(HC＝)，137.190(-C＝)，144.337(N-C＝)，154.540(S-C＝N)，169.517(C＝O)。
实施例43制备2-(4-甲氧苄基氨基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
在与实施例38相似的条件下，制备2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺。称取2-氯-N-(4，5,6,7-四氢苯并-2-噻唑)乙酰胺(2.3g0.01mol)、三乙胺(3.0g0.03mol)、对甲氧苄胺(1.37g0.01mol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃(50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状液体2.1g，产率63.6％，1HNMR(MHz,ppm):δ9.676(s，1H，CONH)，7.478-7.457(m，2H，PhH),6.993-6.971(m，2H，PhH)，4.144-4.132(s，2H，CH2)，3.947-3.936(s，2H，CH2)，3.770(s，3H，CH3)，2.647-2.497(m，4H，2CH2)，1.769(m，4H，2CH2)；13CNMR(CDCl3)：δ23.228(CH2)，23.430(CH2)，23.781(CH2)，26.676(CH2)，47.673(CH2CO)，50.389(NHCH2)，56.207(OCH3)，114.953(2HC＝)，122.954(S-C＝)，124.264(-C＝)，132.960(2HC＝)，144.358(N-C＝)，155.258(S-C＝N)，160.733(O-C＝)，165.088(C＝O)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
实施例44噻唑酰胺类化合物对肿瘤细胞的抑制作用
取对数生长期的人肺癌细胞H1299和人胶质瘤细胞SHG-44悬浮于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下血细胞计数板计数活细胞。96孔板每孔接种细胞悬液180μL，细胞浓度为10000个细胞/孔，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱预培养24小时后，每孔加20μL样品溶液，终浓度设为5μmol/L。并设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底，不加细胞，各组均设3个复孔。再连续培养48小时，然后用MTT法测定。每孔加入20μL5mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时后，仔细吸去上清液。每孔加入100μLDMSO，置微量振荡器振荡5min使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。计算细胞增殖的抑制率：抑制率(％)＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。结果如表1所示，表明式1中R为对甲苄基、R＇为4、5位并环己基、n＝2的化合物对人肺癌细胞H1299和人胶质瘤细胞SHG-44抑制效果较好。
表1样品对H1299、SHG-44的生长抑制率(％，)
| R＇ | R | n | H1299抑制率 | SHG-44抑制率 |
| 5位溴 | 对甲苄基 | 1 | 84.60±3.97 | 57.16±0.666 |
| 5位溴 | 对甲氧苄基 | 1 | 70.03±14.34 | 43.24±9.67 |
| 5位溴 | 苯基 | 1 | 60.04±1.42 | 39.13±6.79 |
| 5位溴 | 对氯苯基 | 1 | 64.18±4.34 | 40.94±3.36 |
| 4、5位并环己基 | 对甲苄基 | 2 | 81.09±9.70 | 92.74±13.06 |
| 4、5位并环己基 | 2-噻吩甲基 | 2 | 77.77±0.32 | 69.55±0.02 |
| 4、5位并环己基 | 苄基 | 2 | 79.35±15.40 | 68.66±8.06 |
| 4、5位并环己基 | 对甲氧苯基 | 1 | 45.35±0.86 | 57.85±4.61 |
Claims (7)
1.噻唑酰胺类化合物，其特征在于，该化合物的化学式为：
式中R为苯基、苄基、苯乙基、呋喃甲基、噻吩甲基、芳杂环；R＇在噻唑环4位或5位，为甲基、苯基、溴、环己基；n＝1、2。
2.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)制备4位或5位不同取代的2-氨基噻唑，再与氯乙酰氯或氯丙酰氯发生亲核取代得2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺或3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺；
(2)2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应得2-胺基取代乙酰氨基噻唑酰胺类化合物及3-胺基取代丙酰氨基噻唑衍生物；最后经柱层析精制。
3.根据权利要求2所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，步骤(1)中4位或5位不同取代的2-氨基噻唑与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应时所用的缚酸剂，和步骤(2)中2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应时所用的缚酸剂，都为弱碱性的有机物或无机碱。
4.根据权利要求3所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或者多种混合物。
5.根据权利要求2所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，步骤(2)中反应所用的溶剂为非质子溶剂。
6.根据权利要求5所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、环己烷。
7.根据权利要求1到6任一项所述的噻唑酰胺类化合物，其特征在于，用于医药方面有作为抗肿瘤药物。
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| CN105832728A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-08-10 | 王彩兰 | 噻唑酰胺类化合物在调节高血脂症患者血清总胆固醇水平中的应用 |
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| CN101492427A (zh) * | 2009-03-03 | 2009-07-29 | 天津药物研究院 | 5-溴代噻唑衍生物、其制备方法和用途 |
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