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CN111533735A - 氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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CN111533735A
CN111533735A CN202010380853.8A CN202010380853A CN111533735A CN 111533735 A CN111533735 A CN 111533735A CN 202010380853 A CN202010380853 A CN 202010380853A CN 111533735 A CN111533735 A CN 111533735A
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

本发明属药物技术领域，具体涉及一种氧代二氢哒嗪类及其在抗肿瘤药物中的应用。MTT结果显示，本发明的氧代二氢哒嗪类衍生物衍生物具有较强的抗肿瘤活性优点，可用于制备抗肿瘤药物,

Description

氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及一种氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是人类面临的主要致死原因之一，它严重危害着人类的生命和健康。多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的重要途径之一。随着科学医疗的进步，肿瘤分子靶向治疗成为一种新型的治疗手段。它是以一些能够在肿瘤细胞的细胞膜上或细胞内进行特异性表达的分子为作用靶点，直接阻断其细胞信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，最终达到临床治疗的目的。
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)属于丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶家族，直接参与细胞周期的调控，促进细胞有序的生长、增殖和凋亡。细胞分裂周期分为4期:G1期、s期、G2期和M期，其中以G1-S 调控点最为重要，其调控与CDKs紧密相关。CDKs通过与周期蛋白结合形成蛋白激酶复合物，该复合物可以催化底物磷酸化，控制细胞周期进程，依次完成DNA的复制与有丝分裂，引起细胞的分裂增殖。
在CDKs家族中，CDK2的晶体结构无论是在结构还是在生化方面都具有明显的特性，在细胞进行有丝分裂时至关重要的激酶。CDK2基因突变引起的自身过度活化、CDK2和周期蛋白E协同异常表达，都能够导致肿瘤的发生。在乳腺癌、卵巢癌、膀肌癌、子宫内膜癌、胃癌的肿瘤组织中，常有 CDK2的异常表达。鉴于CDK2与肿瘤发生发展的相关性和重要性，调节 CDK2的活性从而抑制细胞分裂将为肿瘤的治疗打开新的局面。目前，找到选择性更高、对患者副作用更小的药物来抑制CDK2的活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖己成为人们治疗肿瘤的新方向。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供如通式(I)所示的氧代二氢哒嗪噻唑类：
Figure RE-GDA0002573232340000021
所述通式中的R1为氢基、卤素、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基。
所述的R2为(C1-C6)烷基、苯基或者取代的苯基；所述的取代的苯基为卤素取代的苯基或烷氧基取代的苯基。
本发明通式I化合物优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
Figure RE-GDA0002573232340000022
本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物可在抗肿瘤药物中应用。
所述的抗肿瘤包括抗乳腺癌、骨肉瘤、甲状腺癌、肺癌等。
本发明含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其按照本发明公开的路线的方法，具体为：由不同取代的苯胺经重氮化后与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体2，接着与N,N-二甲基甲酞胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合得到中间体3，随后中间体3在弱碱条件下进行环化反应，再用强碱进行水解反应得到中间体5，最终与取代的2-氨基-4-甲基噻唑或取代的2-氨基-4-苯基噻唑通过酰胺反应得到目标产物。具体合成路线如所示：
Figure RE-GDA0002573232340000031
合成路线1试剂和条件：(a)Ethyl acetoacetate,NaNO2,EtOH,0℃；(b) DMF-DMA,80℃；(c)EtOH,5％NaOH,80℃；(d)2N NaOH,MeOH/H2O；(e) EDCI,HOBt,DIEA,rt。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物衍生物，其制备方法、药物组合物和应用。MTT结果显示，本发明的氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物衍生物具有较强的抗肿瘤活性优点，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000041
步骤1中间体2的合成
将苯胺(4.00g,42.95mmol)加入到100mL水和盐酸(1:1)的混合溶液中，搅拌30分钟后将亚硝酸钠(3.11g,45.10mmol)的水溶液缓慢滴加到反应混合液中，室温条件下搅拌20分钟，生成重氮盐溶液，不经纯化直接用于下步反应。
将乙酰乙酸乙酯(5.59g,42.95mmol)、乙酸钾(42.15g,429.15mmol)加入到100mL乙醇中，室温搅拌10分钟，再将上述制备的重氮盐溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完毕继续室温反应2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入到水中，析出大量固体，抽滤得黄色固体6.20g，收率61.62％。
步骤2中间体3的合成
将中间体2(4g,17.08mmol)加入到60mL DMF-DMA中，升温至80℃反应，反应6h后TLC检测反应完成，将反应液降至室温，加入200mL石油醚，析出大量固体，过滤得黄色固体4.50g，收率91.08％。
步骤3中间体4的合成
将中间体3(5.0g,17.28mmol)溶于100mL乙醇中，加入10mL 5％NaOH 水溶液，升温至回流反应，TLC检测反应进程。反应完成后减压蒸除溶剂，加入水中析出大量固体，抽滤得白色固体3.6g，收率85.3％。
步骤4中间体5的合成
将中间体4(2g,8.19mmol)溶于10mL乙醇中，加入10mL 2N的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌2h，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，加水后用 3N的盐酸调节pH至4-5，析出大量固体，过滤得白色固体1.62g，收率 91.51％。
步骤5 N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将中间体5(1.0g,4.63mmol)溶于干燥得DMF中，再加入EDCI(0.98g, 5.09mmol)和HOBt(0.69g,4.4mmol)。在室温下反应1h后加入苯甘氨醇 (0.63g,4.63mmol)和DIEA(1.20g,9.25mmol)，升温至70℃反应8h。TLC 检测反应完成，将温度降至室温，反应液倒入100mL水中，析出固体，过滤、干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得0.96g白色固体，收率61.9％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.85 (d,J＝8.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.91 (d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),2.52(s,3H).ESI-MS m/z:313.1[M+H]+.
按照实施例1的方法，分别使用不同取代的苯胺为原料，经重氮化、缩合、关环、水解、缩合等5步反应制备得到实施例2-9。
实施例2 N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪- 3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000061
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),9.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.61 (d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(s,1H), 1.95(s,3H).ESI-MS m/z:347.1[M+H]+.
实施例3N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000062
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.51 (d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(s,1H), 1.96(s,3H).ESI-MS m/z:331.2[M+H]+.
实施例4 N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000063
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.49 (d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,1H), 2.32(s,3H),1.98(s,3H).ESI-MS m/z:327.1[M+H]+.
实施例5 N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000071
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),9.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.51 (d,J＝7.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(s,1H), 3.80(s,3H),1.97(s,3H).ESI-MS m/z:343.1[M+H]+.
实施例6N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000072
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.73 (d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.91 (d,J＝7.8Hz,1H),6.51(s,1H),1.98(s,3H).ESI-MS m/z:365.2[M+H]+.
实施例7N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000073
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1 H),8.08(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz, 2H),7.44-7.42(m,3H),7.26(s,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H).ESI-MS m/z:4 09.2[M+H]+.
实施例8N-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000081
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1 H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz, 2H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.25(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H).ESI- MS m/z:427.1[M+H]+.
实施例9N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure RE-GDA0002573232340000082
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.00(d,J＝7.8Hz,1 H),7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz, 2H),7.26(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,2H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),3.81 (s,3H).ESI-MS m/z:339.3[M+H]+.
一、药理活性测试：
CDK2激酶抑制活性评价：
(1)化合物的配制:将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM 的储存液。
(2)激酶的配制:配制1×Kinase buffer，用其配制2.5倍终浓度的CDK2激酶溶液。
(3)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的CDK2激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(4)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate 18 的混合溶液，取10μL加入到上述孔中，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(5)终止反应:加入3 0μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀后用酶标仪读取转化率。计算公式:
Inhibition％＝(Conversion％max-Conversion％sample) /(Conversion％max-Conversion％min)×100，
其中Conversion％max表示阳性对照孔转化率读数，Conversion％sample表示样品转化率读数，Conversion％min表示阴性对照孔转化率读数，具体见表1。
表1 CDK2激酶抑制活性。
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
实施例1 2.9
实施例2 0.8
实施例3 0.7
实施例4 10.2
实施例5 12.6
实施例6 0.9
实施例7 2.2
实施例8 0.6
实施例9 1.5
二、MTT法抗癌细胞增殖实验：
癌症细胞接种至96孔板，应用含5％CO2、100U/mL青霉素和100μg/mL 链霉素的RPMI 1640完全培养基37℃培养24h，加入不同浓度的化合物，每个浓度设定5个复孔，药物作用48h后，弃培养液，MTT试剂测定细胞活力。
测定方法为：15μL/孔加入预先配制好的MTT反应液，继续培养4h，吸弃上清，100μL/孔加入DMSO溶解还原产物，避光反应5min，490nm波长处读取吸光度值，计算细胞活力，以测定化合物干预孔吸光度值/对照孔吸光度值作为细胞活力。
IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度，具体见表2。
表2 MTT法测试化合物对癌细胞的抑制活性。
Figure RE-GDA0002573232340000101
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (4)

1.通式I所示的氧代二氢哒嗪类衍生物，
Figure FDA0002481919700000011
所述通式中的R1为氢基、卤素、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基，或被卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
所述的R2为(C1-C6)烷基、苯基或取代的苯基。
2.通式I所示的氧代二氢哒嗪类衍生物，选自：
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-(4-溴苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-氧代-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-[1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺、
N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
3.通式I所示的氧代二氢哒嗪类衍生物作为抗肿瘤药物的应用。
4.如权利要求3所述的氧代二氢哒嗪类衍生物作为抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、骨肉瘤、甲状腺癌或肺癌。
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