SE511313C2 - Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 511313 nas att fettsyror av polyglycerol hittills har använts som funktionella tillsatsmedel i livsmedel och i kosme- tiska beredningar. Såvitt vi vet gäller emellertid att de diglycerolestrar på vilka föreliggande uppfinning är ba- serad aldrig har beskrivits eller ens antytts som bärar- material. Mera konkret gäller att de karakteristika som gäller för sådana diglycerolestrar som i sig själva bil- dar lipidvattenfaser aldrig har utnyttjats för reglerad frisättning av biologiskt aktiva medel. I samband med livsmedelsanvändningar gäller sålunda att tidigare poly- glycerolestrar har använts för att binda vatten i en olja under stekning för stabilisering av en emulsion eller för påverkan av livsmedlets textur. I samband med kosmetiska beredningar har de tidigare polyglycerolestrarna alltid använts i kombination med andra liknande molekyler, såsom sockerestrar eller polyoxietylenamfifiler. De flesta tillämpningarna avser stabilisering av emulsionsstruktur men ibland också av geler, lösningar och t o m fasta sub- stanser (läppstift). Med andra ord är den vanliga använd- ningen av ”emuleringsmedel/stabilisatorer” aldrig att åstadkomma frisättning av läkemedel eller liknande biolo- giskt aktiva föreningar.

Vad beträffar diglycerol gäller att en detaljerad studie därav har rapporterats av Kumar et al. (JAOCS 66 (1989) 153). Diglycerol isolerades först från polymerise- rad glycerol och esterifierades därefter med fettsyror.

Mono- och diestrar separerades sedan på en kiseldioxidko- lonn. De ytaktiva egenskaperna karakteriserades via yt- spänning och studier av emulsions- och skumstabilisering- ar gjordes. Ingenting sägs emellertid om någon bildning av flytande vattenbaserade faser eller micellära lösning- ar. Den enda rapport som vi känner till avseende bildning av flytande kristallina faser i samband med polyglycero- lestrar är en rapport av Henker (JAOCS 58 (1981) 114). De visade binära fasdiagrammen innefattar emellertid enbart triglycerol- och oktaglycerolestrar och ej diglycerolest- rarna. I alla händelser gäller att denna referens inte 10 15 20 25 30 35 511 313 avslöjar eller antyder de fördelaktiga egenskaper hos diglycerolestrar som utnyttjas vid föreliggande uppfin- ning. Vidare gäller att de triglycerol- och oktaglycerol- estrar som omtalas konkret uppträder på ett annat sätt än diglycerolestrarna enligt föreliggande uppfinning.

Allmän beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning är sålunda baserad på den överraskande upptäckten att vissa fettsyraestrar av di- glycerol är synnerligen effektiva då det gäller solubili- sering eller dispergering av biologiskt aktiva material, både som sådana och i kombination med polära vätskor. Me- ra konkret gäller att föreliggande uppfinning är baserad på upptäckten att de häri definierade diglycerolfettsy- raestrarna kan bilda lipidfaser av de typer som omtalades ovan i den inledande delen av beskrivningen. För det första kan dessa faser användas för att skydda ett biolo- giskt aktivt material, exempelvis mot nedbrytning i ma- gen, eller mot oxidation och hydrolys, t.ex. under lag- ring. Vidare kan upptaget av det biologiskt aktiva mate- rialet förbättras, i synnerhet penetrationen genom slem- hinnor och membran, exempelvis vid oral avgivning eller vid topisk avgivning, varvid en stor fördel är att ifrå- gavarande system är bioadhesiva. Andra fördelaktiga egen- skaper som kan nämnas är icke-irriterande och icke- toxiska egenskaper, vilka åtminstone i viss utsträckning tycks vara beroende av längden av kolvätekedjorna. Dess- utom kan de tidigare kända lipidfaserna åstadkommas pà ett enkelt sätt enligt föreliggande uppfinning, nämligen enbart genom att man varierar antalet eller längden av kolvätekedjorna per molekyl. Med andra ord kan fasegen- skaperna varieras successivt på ett mycket enkelt och fördelaktigt sätt så att man reglerar och optimerar den önskade avgivningen av exempelvis ett speciellt läkeme- del.

Vad beträffar varierandet av fasegenskaper kan det tilläggas att det inom ramen för uppfinningen är möjligt 10 15 20 25 30 35 511313 att åstadkomma diglycerolester-vatten(eller annan polär vätska)-faser alltifrån LG-typ till den oljekontinuerliga L2-typen, varvid de flytande kristallina faserna kubisk och omvänd hexagonal fas ligger däremellan. Som en följd därav är det också möjligt att genom en enkel variation av kolvätekedjorna justera sammansättningen för systemet så att denna hamnar mer eller mindre nära någon av dessa fasövergångar. Som exempel på en intressant fördel vid vissa tillämpningar kan det nämnas att en sammansättning eller beredning just på kanten eller gränsen av, eller nära intill, en övergång från lamellär till kubisk fas representerar fusion eller sammansmältning av cellmem- bran. Om man ligger mycket nära en fasövergång, gäller vidare att en liten förskjutning i fråga om vatteninne- håll, exempelvis vid exponering för den vattenbaserade gastriska miljön, kan inducera snabb frisättning av ett inkapslat läkemedel via en önskad fasövergàng. Även mi- cellära lösningar kan bildas i samband med diglycerolest- rar av de kortaste medlemmarna av de omtalade fettsyror- na. Såvitt vi vet, finns det inget tidigare känt bärar- system som möjliggör så omfattande fasvariationer. Ett annat intressant exempel representeras av det fall då kompositionen är en L2-fas innehållande speciellt digly- cerolmonoglycerid och vilken, då den bringas i kontakt med vatten eller annan polär vätska, omvandlas till en flytande kristallin fas. En sådan kontakt med vatten (eller polär vätska) kan ske i människo- eller djurkrop- pen eller utanför densamma.

Ytterligare en stor fördel, vilken man ej kunde för- vänta sig utgående från nuvarande kunskaper om samband mellan kemisk sammansättning och lipidfunktionalitet, är den låga kedjesmälttemperaturen för våra diglycerolestrar jämfört med exempelvis motsvarande monoglycerolester. Så- lunda innehåller exempelvis beredningar, som upprätthål- les vid l5°C, med glycerolmonoestrar av talloljefettsyror kristaller, under det att motsvarande diglycerolester ej kristalliserar alls vid denna temperatur. Detta är ett 10 15 20 25 30 35 511 313 mycket viktigt särdrag för de avsedda användningarna av våra nya kompositioner därigenom att det allmänna stabi- litetskriterium som gäller för en läkemedelsberedning är att det inte får ske någon kristallisation vid 15°C, det- ta för att möjliggöra lagring eller användning vid rums- temperatur.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Mera konkret gäller att föreliggande uppfinning hän- för sig till en komposition för reglerad frisättning av ett biologiskt aktivt material, vilken komposition inne- fattar minst en fettsyraester med medellång eller lång kedja av diglycerol som bärare för nämnda biologiskt ak- tiva material, där det biologiskt aktiva materialet är upplöst eller dispergerat i ifrågavarande bärare.

Föredragna utföringsformer av kompositionen enligt uppfinningen kan presenteras på följande sätt.

I många fall kan det vara fördelaktigt eller t o m nödvändigt att inte använda fettsyraestern av diglycerol som sådan som nämnda bärare utan att i kompositionen ock- så införliva en polär vätska. I detta avseende kan vatten ofta vara en fördelaktig polär vätska, men även andra po- lära vätskor är användbara enligt uppfinningen så länge som de har ovannämnda förmåga att bilda någon av de tidi- gare kända väldefinierade lipidfaserna med ifrågavarande fettsyraester (-estrar) av diglycerol. I och med att upp- finningsidén nu har avslöjats, torde det sålunda vara möjligt för en fackman pà området att välja en polär vätska för det angivna syftet via enkla experiment. En- ligt en föredragen utföringsform av uppfinningen gäller dock att den polära vätskan är vald bland vatten, glyce- rol, etylenglykol, propylenglykol, etanol och blandningar därav.

Uppfinningsidén är allmänt sett tillämpbar på vilken som helst fettsyra med medellång eller lång kedja för an- vändning vid esterifiering av diglycerolen, där den undre och övre gränsen vad beträffar antalet kolatomer inte är 10 15 20 25 30 35 511 313 helt låst. Även i detta avseende torde det sålunda vara möjligt för en fackman på området att undersöka huruvida en specifik fettsyra fungerar tillfredsställande eller ej. Företrädesvis gäller dock att de fettsyror som an- vänts i kompositionen enligt uppfinningen, eller snarare i diglycerolestrarna, bör vara fettsyra (-syror) med to- talt 6-18 kolatomer.

Eftersom det kan föreligga skillnader i vissa avse- enden vad beträffar karakteristika och de resultat som kan uppnås mellan fettsyror med medellång och lång kedja, gäller att en föredragen grupp av fettsyror är den grupp av fettsyror som innefattar C6-CN-fettsyror, under det att en annan föredragen grupp av fettsyror representeras av gruppen Cm-Cm-fettsyror. Ifrågavarande fettsyror kan allmänt sett vara mättade eller omättade fettsyror.

Vad beträffar nämnda C6-CH-fettsyror gäller dock att dessa syror företrädesvis är valda bland mättade fettsy- ror. Föredragna exempel på sådana mättade fettsyror är kaprylsyra, kaprinsyra, laurinsyra och myristinsyra.

Nämnda Cm-Cm-fettsyror är företrädesvis valda bland omättade fettsyror, varvid föredragna exempel på sådana är oljesyra, ricinolsyra, linolsyra och linolensyra.

Eftersom diglycerolestrar är i och för sig förut kända, kan hänvisning göras till den kända tekniken vad beträffar framställningen av sådana estrar. Generellt kan det dock sägas att ifrågavarande föreningar kan framstäl- las genom molekylärdestillation utgående från diglycerol och fri fettsyra (fria fettsyror) i lämpliga proportioner med avseende på den önskade substitutionsgraden. Maximalt kan diglycerolmolekylen esterifieras med fyra fettsyramo- lekyler och som minimum med en sådan molekyl. De olika estrarna har olika kokpunkt, och därför kan destillatio- nen genomföras till önskad blandning eller sammansättning därigenom att man varierar destillationstemperaturen i di-, teriferade diglyceroler kan alla utnyttjas i samband med överensstämmelse därmed. Mono-, tri- och tetraes- föreliggande uppfinning, även om mono- och/eller diest- 10 15 20 25 30 35 511 313 rarna allmänt sett är föredragna. En speciellt föredragen utföringsform representeras av en esterifierad diglycerol vari monoestern är huvudbeståndsdel, dvs närvarande i me- ra än 50 viktprocent, företrädesvis mera än 70 vikt- procent, ännu hellre mer än 80 viktprocent och i synner- het mera än 90 viktprocent.

Det biologiskt aktiva materialet kan vara vilket lipofilt, hydrofilt eller amfifilt material som helst, beroende på vad som är lämpligt. Företrädesvis är det dock ett lipofilt eller amfifilt material, i synnerhet ett farmaceutiskt material. Exempel på sådana farmaceu- tiska material eller föreningar i samband med vilka upp- finningen är speciellt föredragen är antibiotika, protei- ner, peptider, steroider, vitaminer, nukleinsyror och vacciner. Peptider, eller peptidliknande molekyler, och proteiner är av speciellt intresse, eftersom de ofta har låg eller varierande biotillgänglighet.

I fallet med laddade amfifila biologiskt aktiva ma- terial kan sådana material mycket väl påverka bildningen av de önskvärda lipidfaserna. Ett exempel på ett sådant material är lidokain. För reglering eller upprätthållande av diglycerolesterfasegenskaperna i ett sådant fall är det föredraget att tillsätta en fettsyra för reglering eller neutralisation av ifrågavarande laddningseffekt.

Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfin- ningen gäller sålunda att kompositionen också innehålle- ren en fettsyra i en mängd som är tillräcklig för att neutralisera laddningseffekten eller för att reglera kom- positionens fasegenskaper. Effekten av denna fettsyra an- tas härröra från det faktum att den solubiliseras i de omtalade diglycerolesterfaserna. I praktiken kan tillsat- sen av ifrågavarande fettsyra ske i form av någon typ av titrering mot den önskade fasen.

Den angivna fettsyran väljes företrädesvis bland samma fettsyror som utnyttjas för de i kompositionen när- varande diglycerolestrarna, dvs allmänt sett från fettsy- ror med 6-18 kolatomer, 6-14 kolatomer eller 16-18 t.ex. 10 15 20 25 30 35 511 315 kolatomer. Även om farmaceutiska föreningar kan vara av speci- ellt intresse, är uppfinningen naturligtvis också tillämpbar på vilket som helst annat biologiskt aktivt material på vilket uppfinningsidén kan utnyttjas vid vil- ken som helst tillämpning.

Det biologiskt aktiva materialet är företrädesvis närvarande i kompositionen enligt uppfinningen i en mängd av 0,1-20, ännu hellre 0,2-10, viktprocent räknat på to- talvikten av kompositionen, då det är upplöst i bäraren.

När det dispergeras i bäraren, är det biologiskt aktiva materialet företrädesvis närvarande i kompositionen i en mängd av 0,1-40, ännu hellre 0,2-20 och allra helst l-15, viktprocent räknat på totalvikten av kompositionen. All- mänt sett gäller att kompositionen enligt uppfinningen kan framställas på vilket som helst konventionellt sätt, dvs enligt någon av de tekniker som tidigare har använts för lipidbärare, i synnerhet för monoglycerolfettsyraest- rar. Ytterligare detaljer avseende framställningen kan dock hämtas från de nedan redovisade utföringsexemplen.

Vad beträffar den exakta sammansättningen för pro- dukten enligt uppfinningen gäller att denna kan tas från ett fasdiagram för varje speciell kombination man önskar använda. Generellt gäller dock att den mängd vatten (eller annan polär vätska) som en lamellär flytande fas O-50%, innehåller 20-50% därav, en omvänd hexagonal flytande kristallin fas innehåller innehåller ligger inom området under det att en kubisk flytande kristallin fas 20-40% därav och en L2-fas innehåller 0-10% därav, där samtliga procentandelar avser viktprocent. Närvaro av små mängder laddade lipider kan öka svällningen av lipid- strukturen i polära vätskor i fallet med kubiska och la- mellära faser.

Eftersom den nya kompositionen är av speciellt in- tresse i samband med medicinska användningar, represente- ras en annan aspekt av uppfinningen av en komposition en- ligt tidigare definition för användning som läkemedel för 10 15 20 25 30 35 511 515 reglerad frisättning av ifrågavarande biologiskt aktiva material, dvs i form av en farmaceutisk förening.

Användningen av kompositionen är speciellt intres- sant för oral eller topisk avgivning av den farmaceutiska föreningen, varvid en mycket fördelaktig egenskap eller karakteristiskt särdrag för kompositionen är att denna är bioadhesiv, såsom exempelvis beskrivs i samband med ned- anstàende utföringsexempel.

Eftersom uppfinningen inte är begränsad till inför- livande av ett farmaceutiskt aktivt material i komposi- tionen, representeras ännu en annan aspekt av uppfinning- en av användning av den tidigare definierade kompositio- nen för reglerad frisättning av ett biologiskt aktivt icke-medicinskt material vid vilken som helst tillämpning där de fördelar som uppnås med uppfinningen kan utnytt- jas.

Slutligen gäller att uppfinningen hänför sig till ett sätt för administration till ett däggdjur, i synner- het en människa, av den tidigare definierade kompositio- nen till kroppen hos nämnda däggdjur i en mängd som är effektiv för den avsedda läkande eller profylaktiska be- handlingen. Med hjälp av detta sätt uppnås kontrollerad eller reglerad frisättning av det biologiskt aktiva mate- rialet tillsammans med andra fördelaktiga effekter, såsom har omtalats ovan.

EXEMPEL En bärare vid läkemedelsavgivning exponeras vanligt- vis för ett vattenmedium, och därför är den fas som bil- das av bäraren i överskott av vatten signifikant. Om man tar oljesyraestrarna av diglycerol som exempel, gäller att dessa estrar bildar fyra typer av vattenbaserade fa- ser i överskott av vatten. Med en fettsyrakedja bildas den lamellära flytande kristallina fasen (Lu). När anta- let kedjor ökar, förflyttar man sig successivt till l¶+kubisk fas, ren kubisk fas, kubisk fas+hexagonal(Hn)- fas, fen Hu~faS, Hu-fas+L2-fas och slutligen ren L2-fas. 10 15 20 25 30 10 511313 Det kan också tilläggas att, när alla fyra hydroxylgrup- per hos diglycerolen är esterifierade, det bildas en ol- ja, som inte uppvisar förmåga att införliva vatten. Med minskande grad av esterifiering går denna olja successivt vidare till en L2-fas. På detta sätt är det möjligt att bilda en L2-fas vilken enbart kan uppta en mycket liten mängd vatten, t.ex. 5% (vikt/vikt). Samma faser och myck- et likartade fasgränser erhålles om vatten ersättes med någon av de andra angivna polära vätskorna, dvs glycerol, etylenglykol, propylenglykol eller etanol. I Figur 1 pre- senteras därför ett fasdiagram vilket representerar vat- ten som polär vätska men vilket följaktligen är typiskt i detta avseende. Såsom framgår av detta diagram är det ett fasdiagram avseende vatten, diglycerolmonooleat och en blandning av diglyceroldioleat och diglycerolmonooleat vid rumstemperatur, där procentandelarna avser % vikt/vikt. Såvida inget annat anges, är samtliga häri an- givna procenthalter uttryckta som viktprocent.

EXEMPEL 1 Framställning av diglycerolfettsyraester En diglycerolester av kaprinsyra med nedan angiven sammansättning framställdes med hjälp av konventionell esterifiering av kaprinsyra (98% vikt/vikt) och diglyce- rol (95% vikt/vikt) följt av s.k. vid högt vakuum, som går under benämningen molekylärdes- tillation. kortvägsdestillation Diglycerolmonoester 73% Diglyceroldiester 9% Annat 4% Fri diglycerol 14% EXEIMPEL 2 Oral cyklosporin A-beredning I diglycerolestern från Exempel 1 löstes 10% av cy- klosporin A. Beredningen kristalliserade i ett frysskåp 10 15 20 25 30 ll 511313 men smälte på nytt till en homogen vätska vid 15°C, vil- ket visar att diglycerolestern från Exempel 1 var en god vehikel eller bärare för cyklosporin A, eftersom en tera- peutiskt intressant nivå av läkemedlet var löslig vid rumstemperatur och var oberoende av nämnda tidigare expo- nering för låg temperatur.

EXEMPEL 3 Partikelstorlek för cyklosporin A-beredningar utspädda med vatten.

Två beredningar av cyklosporin A, vilka båda inne- höll diglycerolester, utspäddes med vatten (99% vikt/vikt) vid pH 2,9 och 37°C. Beredningarna var lätta att dispergera och partikelstorlekarna för dispersionerna uppmättes på en Mastersizer S. Medelpartikelstorleken var 2,3 um för beredning A och 1,5 um för beredning B.

Beredning A Beredning B 81% ester från Exempel 1 90% ester från Exempel 1 10% cyklosporin A 10% cyklosporin A 9% etanol Detta exempel visar att kompositionen lätt själv- emulgerade, vilket är en förutsättning för bra oralt upp- tag.

EXEMPEL 4 Framställning av diglycerolester De i detta Exempel använda ràmaterialen var kommer- siell diglycerol med en minimirenhet av 92% diglycerol (linjär) och vegetabiliska fettsyror av livsmedelskvali- tet med en minimal renhet pà 92%.

Det första syntessteget var en reaktion för esteri- fiering av fettsyrorna med diglycerol, vilket resulterade i en jämviktsblandning av diglycerolmonoestrar, diglyce- roldiestrar, diglyceroltriestrar och eventuellt spår av diglyceroltetraestrar, tillsammans med små mängder av fri 10 15 20 12 511 313 diglycerol och fria fettsyror.

Avlägsnandet av nämnda fria diglycerol och den ef- terföljande koncentreringen av diglycerolmonoestrarna ut- fördes i flera steg under användning av kortvägsdestilla- tionsprocesser utförda under starkt vakuum, vilket gav en produkt med följande sammansättning (i viktprocent): Diglycerolmonoestrar 8l,8% Diglyceroldi- och -triestrar 7,3% Monoglycerider 3,6% Diglycerider l,6% Fri diglycerol (polyoler) 5,4% Fria fettsyror 0,2% Totalt 99,9% Fettsyrasammansättningen för diglycerolmonooleatet använt i detta exempel var: Palmitinsyra C16 O,7% Margarinsyra C17 O,3% Stearinsyra C18 2,7% Oljesyra Cl8:1 9l,8% Linolsyra Cl8:2 4,5% Totalt 100% Kemiska karakteristika för produkten är: Förtvàlningsvärde 126 Hydroxyltal 428 Syratal 0,5 EXEMPEL 5 Bioadhesivitet för kompositionen Den hexagonala fasen av diglycerolmonooleat, digly- cerolmonodioleat och vatten 15/75/10% vikt/vikt fästes på människohud på ovansidan av handen i en mängd av approxi- mativt 0,2-0,5 g. Handen hölls i vatten med en temperatur 10 15 13 511 513 på approximativt 30°C under 15 minuter. Fasen avlägsnades sedan från huden med hjälp av en spatel. Den hexagonala fasen innehöll 10% vatten och svällde i överskott av vat- ten. De material som uppsamlades från huden torkades till konstant vikt över fosforpentoxid. Resultaten presenteras i följande tabell: o\° Innehåll av lipid i det efter tork- Prov Mängd appli- Innehåll av cerat prov lipid i det applicerade ning uppsamlade provet materialet I 0,2652 g 0,238? g 0,2378 g 99,6% II 0,27l8 g 0,2446 g 0,2424 g 99,1% III O,4043 g 0,3639 g O,3625 g 99,6% IV O,5726 g 0,5153 g O,5l44 g 99,8% EXEMPEL 6 Topisk beredning med progesteron Komponent Kvantitet Progesteron 40,0% Diglycerolmonodioleat 54,0% Diglycerolmonooleat 6,0% Lipiderna smältes tillsammans. Progesteronet disper- gerades i lipiden till bildning av en homogen mjuk pasta.

Kompositionen var lätt att sprida ut till en film, som blev hårdare vid tillsats av vatten. lätt att fylla på ett rör.

Kompositionen var

Claims (22)

10 15 20 25 30 35 14 511 313 PATENTKRAV

1. Komposition för reglerad frisättning av ett bio- logiskt aktivt material, vilken komposition är flytande eller flytande kristallin och innefattar åtminstone en fettsyraester med medellång eller lång kedja av diglyce- rol som bärare för nämnda biologiskt aktiva material, varvid det biologiskt aktiva materialet är upplöst eller dispergerat i bäraren.

2. Komposition enligt krav 1, vilken också innefat- tar en polär vätska med förmåga att bilda en väldefinie- rad lipidfas med nämnda fettsyraester (-estrar) av digly- cerol.

3. Komposition enligt krav 2, vari nämnda polära vätska är vald bland vatten, glycerol, etylenglykol, pro- pylenglykol, etanol och blandningar därav.

4. Komposition enligt något av de föregående kraven, vari nämnda fettsyra för ifrågavarande diglycerolester är vald bland C6-Cm-fettsyror och blandningar därav.

5. Komposition enligt krav 4, vari fettsyran är vald bland C6-CN-fettsyror och blandningar därav.

6. Komposition enligt krav 5, vari nämnda C6-CM- fettsyror och blandningar därav är väsentligen mättade fettsyror.

7. Komposition enligt krav 6, vari nämnda fettsyror är valda bland kaprylsyra, kaprinsyra, laurinsyra, myris- tinsyra och blandningar därav.

8. Komposition enligt krav 4, vari fettsyran är vald bland Cm-Cm-fettsyror och blandningar därav.

9. Komposition enligt krav 8, vari nämnda Cm-C1y- fettsyror och blandningar därav är väsentligen omättade fettsyror.

10. Komposition enligt krav 9, vari fettsyrorna är valda bland oljesyra, ricinolsyra, linolsyra, linolensyra och blandningar därav.

11. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, vari fettsyraestern av diglycerol innefattar mera än 10 15 20 25 30 35 15 511 313 50 viktprocent, företrädesvis mera än 70 viktprocent, än- nu hellre mera än 80 viktprocent, i synnerhet mera än 90 viktprocent, av monoestern därav.

12. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, vari det biologiskt aktiva materialet är valt bland amfifila och lipofila material, företrädesvis farmaceu- tiska föreningar.

13. Komposition enligt krav 12, vari det biologiskt aktiva materialet är valt bland peptider och proteiner.

14. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, vari det biologiskt aktiva materialet är närvarande i en mängd av 0,1-2O viktprocent, företrädesvis 0,2-10 viktprocent, räknat på totalvikten av kompositionen, då det är upplöst i bäraren.

15. Komposition enligt något kraven 1-13, vari det biologiskt aktiva materialet är närvarande i en mängd av 0,1-40 viktprocent, företrädesvis 0,2-20 viktprocent och allra helst 1-15 viktprocent, räknat på totalvikten av kompositionen, då det är dispergerat i bäraren.

16. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, vari mängderna av de i kompositionen närvarande be- ståndsdelarna är valda så att beredningen eller samman- sättningen ligger nära en fasövergång, företrädesvis nära en övergång från lamellär till kubisk fas.

17. Komposition enligt krav 16, vilken innehåller nämnda fettsyraester av diglycerol som diglycerolmonogly- cerid och är en homogen flytande beredning, varvid sam- mansättningen är sådan att den omvandlas till en flytande kristallin fas eller micellär lösning då den bringas i kontakt med vatten eller någon annan av nämnda polära vätskor.

18. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, företrädesvis en såsom 6-14 eller 16-18, en mängd som är tillräcklig för reglering av kompositio- vilken innehåller en fettsyra, fettsyra med 6-18, kolatomer, i nens fasegenskaper.

19. Komposition enligt något av de föregående kra- 10 15 16 511 313 ven, vilken är en a) lamellär flytande fas vari andelen polär vätska är 0-50 vikt-%; b) kubisk flytande kristallin fas vari andelen polär vätska är 20-50 vikt-%; c) omvänd hexagonal flytande kristallin fas vari an- delen polär vätska är 20-40 vikt-%; eller d) L2-fas vari andelen polär vätska är O-10 vikt-%.

20. vändning som läkemedel för reglerad frisättning av det Komposition enligt något av kraven 1-19 för an- biologiskt aktiva materialet i form av en farmaceutisk förening.

21. Komposition enligt krav 20, vilken har utformats för oral eller topisk avgivning av den farmaceutiska fö- reningen.

22. kraven 1-19 för reglerad frisättning av ett biologiskt Användning av en komposition enligt något av aktivt icke-medicinskt material.