COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ORALES LAS CUALES CONTIENEN TRIGLICÉRIDOS DE CADENA LARGA Y TENSIOACTIVOS LIPOFILICOS Campo de la Invención La invención se relaciona a las composiciones farmacéuticas para la administración oral. En particular, la invención se relaciona a las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para encapsulacion en gel suave. Antecedente de la Invención Se conocen una variedad de fármacos los cuales requieren formulación en la presencia de ácidos grasos, tales como el ácido oleico, para proporcionar condiciones óptimas para la biodisponibilidad. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena larga pueden estar predispuestos a la absorción linfática, y por lo tanto, son útiles en las formulaciones farmacéuticas en las cuales el sisterra linfático es el sitio objetivo deseado para el ingrediente activo. Uno de los problemas asociados con las formulaciones las cuales contienen los ácidos grasos es que puede originarse la inestabilidad química debido a su naturaleza acida y la presencia de grupos carboxilo reactivos. Puede ocurrir la esterificación con las de moléculas fármacos que contienen grupos alcohol o la transestepficacion de moléculas de éster. En el pasado, se ha solucionado este problema por No de referencia 13328c
el uso continuo de los ácidos grasos en las formulaciones las cuales se encapsulan en cápsulas de gel suave y al almacenar las cápsulas bajo condiciones de refrigeración para reducir la proporción de reacción entre el fármaco y los ácidos grasos. Sin embargo, donde el fármaco no es suficientemente soluble en la formulación, los métodos de almacenamiento fríos resultan en la cristalización lo cual a su vez necesita el equilibrio de las cápsulas a temperatura ambiente para asegurar la disolución del cristal antes del consumo. Por consiguiente, se requieren regímenes de almacenamiento complejos en toda la cadena de suministro para el uso de tales formulaciones. Lacy et al. en la solicitud WO 95/24893 del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes publicada el 21 de Septiembre de 1995, describió un sistema portador para un fármaco hidrofóbico el cual comprende un aceite digerible y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para dispersar el aceite in vivo después de la administración del sistema portador, el tensioactivo comprende un componente tensioactivo hidrofílico el cual no inhibe substancialmente la lipólisis del aceite digerible, y un componente de tensioactivo lipofílico el cual reduce substancialmente el efecto inhibitorio del tensioactivo hidrofílico. Los aceites digeribles adecuados son esteres completos o parciales de
los ácidos grasos de cadena media (C--C;^) o de cadena larga (C?-C22) con alcoholes mono-, di- o polihídricos de un bajo peso molecular (hasta Ce) . Son particularmente preferidos los triglicéridos de longitud de cadena media o mezclas de tri- y diglicéridos de cadena larga los cuales pueden contener monoglicéridos. El aceite de coco fraccionado es un aceite preferido. Los tensioactivos lipofílicos usados incluyen los ácidos grasos; mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos; esteres acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de mono y/o diglicéridos de ácidos grasos; mono y/o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos; esteres de poliglicerol de ácidos grasos; etoxilados de aceite de ricino; etoxilados de ácido y éster; y esteres de sorbitan de ácidos grasos. Los tensioactivos hidrofílicos usados tienen un valor de equilibrio hidrofílico/lipofílico (EHL) mayor de 10 e incluyen fosfolípido; derivados de ácido graso de sorbitan y polioxietileno; aceite de ricino o etoxilados de aceite de ricino hidrogenado; etoxilados de ácidos grasos; etoxilados de alcohol; copolímeros y copolímeros de bloque de polietíleno, polioxipropileno; tensioactivos aniónicos y tensioactivos de alquilfenol. Las formulaciones pueden contener el etanol como
un cosolvente, y están descritas formulaciones que contienen hasta 15% en peso de etanol. Perry et al. en la Solicitud WO 97/40823 del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes publicada el 6 de Noviembre de 1997, describe una composición farmacéutica la cual comprende un fármaco hidrofóbico; un aceite digerible seleccionado de triglicéridos o esteres de propilenglicol de ácidos grasos de longitud de cadena media (Cs-C?2) y/o longitud de cadena larga (C13-C22) ; monolaurato de propilenglicol (lauroglicol) , un tensioactivo lipofílico el cual comprende un glicépdo de un ácido graso de C a C, ; y un tensioactivo hidrofílico el cual es un aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno, en donde el aceite digerible está presente en una cantidad en el intervalo de 3.0 a 12.0 en peso de la composición y la proporción en peso del tensioactivo hidrofílico a tensioactivo lipofílico está en el intervalo de 1:1.5 a 1:2.5. Las formulaciones pueden contener etanol como un cosolvente para el fármaco y están descritas las formulaciones las cuales contienen 15-25- en peso de etanol . Todavía existe una necesidad para las composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad mejorada las cuales promueven la absorción sistemática.
Sumario de la Invención La invención describe una composición farmacéutica líquida en donde se disuelve el ingrediente activo en un vehículo líquido el cual comprende una combinación de glicéridos de cadena larga y un tensioactivo lipofílico. La composición de acuerdo con la invención es estable y promueve la absorción sistemática y puede ser usada para las formulaciones orales las cuales contienen fármacos o ingredientes activos susceptibles a los efectos adversos de los grupos carboxilo en los ingredientes del portador. La invención es particularmente útil para las formulaciones orales las cuales contienen undecanoato de testosterona (también referida como UT). De acuerdo a la invención se proporciona una composición farmacéutica líquida la cual comprende un fármaco disuelto en un vehículo líquido, el vehículo líquido comprende : a) un glicérido de un ácido graso de cadena larga que tiene una cadena que contiene de 14 a 22 átomos de carbono y está presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 70- en peso, preferentemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 60% en peso del vehículo líquido; b) un tensioactivo lipofílico que tiene un EHL de
compuesto neutral el cual es menos reactivo. De esta forma, la invención minimiza o excluye el uso de los ácidos grasos libres en las composiciones. Los glicéridos adecuados para uso en la invención son mono, di y triglicepdos . Los gliceridos preferidos son los trigliceridos, ya que tienen el contenido mas alto de ácido graso. Los glicépdos de cadena larga pueden liberar los ácidos grasos de cadena larga después de la lipolisis en el tracto gastrointestinal Los trigliceridos de cadeía larga son deseables para promover la absorción linfática en una forma similar a los ácidos grasos respectivos. Véase, por ejemplo, Henk de Nijs, Acta Technol, 33(4) pag. 163-168 (1987), el cual discute el incremento de la absorción linfática al usar trigliceridos y diferentes mecanismos de absorción implicados con los ácidos grasos de cadena larga y media. En la presente invención, la presencia del tensioactivo lipofilico, y opcionalmente el teiisi?activj hidrofílico adicional, incrementa la solubilidad de los fármacos en el portador líquido de tpglicépdos mientras que mantiene la estabilidad de la composición. La invención es particularmente útil en las composiciones farmacéuticas que contienen fármacos; es decir, ingredientes activos, compuestos, profarmacos y
similares, los cuales encuentran problemas de estabilidad cuando se combinan con los ácidos grasos libres. Las composiciones preferidas de la invención son aquellas que contienen undecanoato de testosterona (UT) . Descripción detallada de la Invención Como se usa en la presente y en las reivindicaciones, los términos "fármaco" e "ingrediente activo" son usados sinónimamente para referirse a los compuestos o estructuras moleculares farmacéuticos . Cuando se usan dentro del contexto de esta invención, los términos se refieren a los compuestos farmacéuticos que pueden ser usados en asociación con el portador líquido de la invención para producir la composición farmacéutica resultante. La frase "substancialmente libre de ácido graso libre" como se usa dentro del contexto para describir las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se propone para significar que el portador líquido contiene menos de 1% en peso de ácidos grasos que no se esterifican a un poliol tal como el glicol. La invención incluye una composición farmacéutica líquida que comprende un fármaco disuelto en un vehículo líquido, el vehículo líquido comprende: a) un glicérido de un ácido graso de cadena larga que tiene una cadena que contiene de 14 a 22 átomos de
carbono y está presente en una cantidad d^ aproximadamente 15% a aproximadamente 70 en peso, preferentemente de aproximadamente 15» a aproximadamente 60% en peso del vehículo, y b) un tensioactivo lipofílico que tiene un EHL de menos de 10 y está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 605- en peso del vehículo. La composición de acuerdo con la invención contiene un vehículo líquido el cual está substancialmente libre de ácidos grasos libres y contiene preferentemente menos de 10% en peso de etanol. La composición puede comprender además un tensioactivo hidrofílico, el cual puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 35 en peso del vehículo. Los fármacos adecuados o ingredientes activos los cuales pueden ser usados en la invención son aquellos los cuales encuentran problemas de estabilidad en la presencia de ácidos grasos libres. Tales fármacos o profármacos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que contienen los grupos éster los cuales pueden resultar en la transesterificación, los compuestos que contienen los grupos amida, los compuestos que contienen grupos alcohol los
cuales pueden resultar en una formación de éster, y los compuestos los cuales contienen los grupos amina los cuales pueden resultar en la formación de amidas. Los ejemplos de tales fármacos o ingredientes activos incluyen undecanoatc de testosterona, hexanoato de hidroxiprogesterona otros esteres de esferoides, palmitato de retmilo, fenofibrato, halofantnna, retinol y tocoferol . Las composiciones preferidas de la invención son aquellas que contienen undecanoato de testosterona como el ingrediente activo. Los triglicéridos de cadena larga (Ci -C ) adecuados para uso en la invención incluyen, pero no se limitan a, aceite de arachis, aceite de fríjol de soya, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de hueso de chabacano, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol, aceite de palma y aceite de semilla de colza. Los tpglicéridos están presentes en cantidades de aproximadamente 15% a aproximadamente 70% en peso del vehículo líquido, preferentemente en la cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 60 en peso del vehículo líquido. Los monoglicéridos de cadena larga adecuados los cuales pueden ser usados incluyen monooleato de glicerilo. Los tensioactivos lipofilicos adecuados para uso
en la invención son aquellos que tienen un valor EHL de menos de 10 (EHL<10) . Los tensioactivos lipofilicos que tienen un EHL de menos de 10 los cuales pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a: mono y digliceridos de ácidos grasos; esteres acético, succínico, láctico, cítrico y tartárico de mono y diglicépdos de ácidos grasos; mono y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos; esteres de poliglicerol de ácidos grasos; aceite de ricino y etoxilados de aceite de ricino hidrogenados; etoxilados de acido y éster; esteres de sorbitan de ácidos grasos; gliceridos poliglicolizados msaturados, etoxilados de alcohol; y copolimeros y copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno . Ejemplos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos los cuales pueden ser usados como el tensioactivo lipofilico incluyen, por ejemplo, mono/dicaprilato de glicerilo, mono/dicaprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de gliceplo, monoestearato de glicerilo, mono/diricmoleato de gliceplo, capplato/caprato de gliceplo, monooleato de glicerilo, dilaurato de gliceplo y monoestearato de gliceplo . Los esteres acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de mono- y/o digliceridos de ácidos grasos los cuales pueden ser usados como el tensioactivo lipofilico
incluyen monoglicéridos acetilados destilados, succinato de diglicerilo caprílico/cáprico, monoglicéridos mono/disuccinilados, citrato de estearato de glicerilo, monoestearato/citrato/lactato de glicerilo, cocato/citrato/lactato de glicerilo. Los mono- y/o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos los cuales pueden ser usados incluyen, por ejemplo, lauroglicol (monolaurato de propilenglicol ) y dicaprilato/dicaprato de propilenglicol. Los esteres de poliglicerol de ácidos grasos adecuados como el tensioactivo lipofílico incluyen el oleato de poliglicerilo . El aceite de ricino o los etoxilados de aceite de ricino hidrogenados que tienen bajo contenido de etoxilado y un EHL menor a 10 pueden ser usados también, por ejemplo, 5 moles de óxido de etileno reaccionado con 1 mol de aceite de ricino . Los etoxilados de ácido y éster formados al reaccionar el óxido de etileno con los ácidos grasos o los esteres de glicerol de ácidos grasos los cuales pueden ser usados incluyen, polioxietileno (4) ácido láurico, polioxietileno (2) ácido esteárico, polioxietileno (3) ácido esteárico, dioleato de glicerilo 12 EO. Los esteres de sorbitan de ácidos grasos adecuados
para uso como el tensioactivo lipofílico incluyen, por ejemplo, monolaurato de sorbítan, monooleato de scrbitan, tpoleato de sorbitan, triestearato de sorbitan. Ejemplos de los glicépdos poliglicolizados insaturados incluyen el aceite de hueso de chabacano polioxietilado, aceite de maíz polioxietilado, aceite hidrogenado polioxietilado . Los etoxilados de alcohol los cuales pueden ser usados incluyen el éter oleílico polioxietilado (3), éter oleílico polioxietilado (2). Los ejemplos de los copolímeros y copolimeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno pueden ser usados también como el tensioactivo lipofílico. Se usa el tensioactivo lipofílico en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 30% a aproximadamente 60 s en peso, típicamente de aproximadamente 40Í a aproximadamente 60% en peso del vehículo líquido. Los tensioactivos lipofílicos preferidos para uso en el vehículo líquido son mono y/o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos. Es más preferido el lauroglicol (monolaurato de propilenglicol ) como el tensioactivo lipofílico. En una modalidad adicional, un tensioactivo hidrofílico farmacéuticamente aceptable que tiene un valor
EHL mayor de 10 (EHL > 10) puede ser usado además del glicérido de cadena larga y el ingrediente de tensioactivc lipofílico de la presente invención. Ejemplos de tensioactivos hidrofílicos los cuales pueden ser usados incluyen: a) Fosfolípidos, en particular lecitinas, preferentemente lecitinas de fríjol de soya. b) Derivados de ácidos grasos de sorbitan y polioxietileno, por ejemplo, monolaurato de polioxietileno (20), monopalmitato de polioxietileno (20), monopalmitato de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitan y polioxietileno (20), y monooleato de polioxietileno (20) . c) Aceite de ricino o etoxilados de aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino de polioxietileno (35), aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno (40) , aceite de ricino y polioxietileno (40) y un aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno (60) . d) Etoxilados de ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno (8), monolaurato de polioxietileno (30), estearato de polioxietileno (20), oleato de polioxietileno (15). e) Etoxilados de alcohol, por ejemplo, éter oleílico
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y polioxietileno (10), éter oleilico y polioxietileno (30) , éter graso y polioxietileno (20) C12-C14. f) Copolímeros y copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno . g) Tensioactivos de alquilfenol, por ejemplo, polioxietileno (9-10) nonilfenol, polioxietileno (9) nonilfenol . h) Triglicéridos de cadena media poliglicolizados saturados, por ejemplo, una combinación de caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol
Las composiciones pueden contener hasta 40 en peso de tensioactivo hidrofílico en base al peso del vehículo líquido. Pueden ser usados en las composiciones otros ingredientes o aditivos convencionales de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los antioxidantes tales como el d- alfa-tocoferol, BHA, BHT y cosolventes tales como etanol, monoetiléter de dietilglicol, plastificantes tales como el propilenglicol y similares. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser preparadas usando métodos convencionales tales como aquellos descritos en Lacy et al., Solicitud WO
95/24893 del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes publicado el 21 de Septiembre de 1995. Una forma de procese típico para preparar sistemas portadores de la invención inicia con pesar el componente de aceite en un recipiente de 5 acero inoxidable adecuado y después pesar el tensioactivo lipofílico y agregarlo al recipiente. Se efectúa el mezclado de los dos líquidos por el uso de un mezclador de homogenización u otro dispositivo de esfuerzo cortante alto. Si el material es sólido a temperatura ambiente, se aplica
10 suficiente calor para asegurar la fluidez sin la descomposición química. Si se usa, se agrega el tensioactivo hidrofílico a los otros dos componentes. Si se usa un solvente hidrofílico éste se agrega al último con mezclado. El fármaco es entonces pesado y se agrega a los líquidos
15 combinados y se continua el mezclado hasta que se prepara tanto una solución o suspensión homogénea. Entonces se desairea la formulación antes a la encapsulacion en tanto las cápsulas suaves o duras. En algunos casos, puede ser mantenida la formulación de relleno en una temperatura
20 elevada usando un recipiente enchaquetado adecuado para auxiliar el proceso. Pueden ser encapsuladas las composiciones en cápsulas de gel suave o cubierta dura. Se enseñan los métodos de encapsulación en gel suave en Theory and Practice
of Industrial Pharmacy (Lachman & Leiberman, 2a. Edición, publicado por Henry Kimpton Publishers, Londres) . Están descritos los métodos de encapsulación en cubierta dura con rellenos líquidos en Hardcapsules - Development and 5 Technology, editado por K. Ridge ay, (publicado por Pharmaceutical Press) (1987). Será ilustrada ahora la invención por los siguientes Ejemplos, los cuales no se proponen para ser construidos como limitaciones de la invención. 10 Ejemplos Ejemplos 1A al 14A Preparación de formulaciones con vehículos líquidos Se preparan catorce formulaciones de vehículos 15 líquidos como se miden en partes en peso y contienen los siguientes ingredientes respectivos: E emplo Ingredientes % (p/p) 1 Aceite de fríjol de soya 15 Lauroglicol 60 Monopalmitato de polioxietileno (20) 25
2 Aceite de arachis 25 Lauroglicol 40 Monopalmitato de polioxietileno (20) 35
Aceite de Arachis 40 Lauroglicol 60
Aceite de arachis 40 Monoleato de glicerilo 60
Aceite de ricino 60 Lauroglicol 40
Aceite de fríjol de soya 50 Lauroglicol 50
Aceite de fríjol de soya 20 Mono/dicaprilato de gliceplo 50 Caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol 30
Aceite de ricino 60 Mono/dicaprilato de glicerilo 40
Aceite de ricino 40 Lauroglicol 55
Etanol
10 Aceite de ricino 30 Mono/dicaprilato de glicerilo 40 Aceite de ricino y polioxietileno 30 (35)
11 Aceite de ricino 50 Lauroglicol 30 Caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol 20
12 Aceite de arachis 40 Monooleato de glicerilo 30 Aceite de ricino y polioxietileno 25 (35) Etanol 5
13 Aceite de arachis 25 Lauroglicol 60 Caprilato de gliceplo y caprilato/caprato de polietilenglicol (8) 15
14 Aceite de arachis 60 Mono/dicaprilato de glicerilo 40 Ejemplos IB al 14B Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen formulaciones con vehículos líquidos Se preparan las composiciones que contienen un ingrediente activo y un vehículo líquido al mezclar 88 partes en peso de cada formulación con el vehículo líquido como se preparan en los Ejemplos 1A al 14A junto con 12 partes en peso de undecanoato de testosterona (UT) . La composición resultante contiene undecanoato de testosterona en forma estable la cual es también adecuada para encapsulación en la preparación de las cápsulas de gel suave . Ejemplo 15 Prueba de estabilidad comparativa de undecanoato de testosterona (UT) Se realizan las pruebas de estabilidad acelerada usando las composiciones farmacéuticas que contienen undecanoato de testosterona como el ingrediente activo en muestras que usan el vehículo líquido de acuerdo con la invención y una muestra de control con el vehículo líquido. Se preparan cinco muestras que contienen undecanoato de testosterona de acuerdo con las formulaciones
representadas en los Ejemplos IB al 5B. Se prepara la muestra control que contiene undecanoato de testosterona en combinación con el ácido oleico. Se almacenan entonces todas las seis muestras por un periodo de tres meses. Después del periodo de tres meses, se analiza cada una de las muestras resultantes para contenido de undecanoato de testosterona. Se descubre que las cinco muestras que contienen la composición preparada de acuerdo con la invención contienen por lo menos 86% e incluso por lo menos 90% del ingrediente activo, mientras que se encuentra que la muestra control contiene menos de 70% del contenido de undecanoato de testosterona original. En conclusión, los datos demuestran que las muestras preparadas de acuerdo con la invención exhiben una longevidad incrementada del ingrediente activo original (es decir, undecanoato de testosterona) en almacenamiento cuando se compara con la muestra control que contiene el ingrediente activo con ácido oleico. Aplicabilidad Industrial La invención es útil en la producción de composiciones farmacéuticas para administración oral en donde el fármaco o el ingrediente activo es conocido para tener problemas de estabilidad asociados con el uso de los ácidos grasos libres. Los ejemplos de tales fármacos o
ingredientes activos incluyen hormonas sexuales tales como undecanoato de testosterona. Las composiciones de la invención incrementan la solubilidad de tales compuestos y mejoran la estabilidad de almacenamiento del mismo, puede ser usadas ventajosamente en las formulaciones capsulares de gel suave y cubierta dura. Se incorporan en la presente las descripciones completas de todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones para referencia como si cada una se incorporara individualmente para referencia. Se ha descrito la invención con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo , puede entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .