JP2001508773A - 徐放性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 液体または液晶であり、生物学的に活性な物質の担体として少なくとも１種の媒質またはジグリセロールの長鎖脂肪酸エステルを含有し、生物学的に活性な物質は前記担体に溶解または分散していることを特徴とする生物学的に活性な物質の徐放性組成物が開示されている。本組成物は特に医薬組成物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 徐放性組成物 本発明は主として多くの異なる技術分野において所望されるような吸収量の増 加と、制御された例えば徐放性を達成するために、例えば製薬上活性な物質の作 用をより長く持続させるまたは遅らせるために生物学的に活性な物質を封入する 技術分野に関する。さらに詳しくは、本発明は幾つかの興味ある特徴を有する新 規な封入または担体物質または系に関する。 1960年代から特定の脂質およびそれらの類似体はさまざまな水性相を形成する ことができ、親油性、親水性または両親媒性の分子は、これらの相中に溶解また は分散可能なことが知られている。これはドラッグデリバリーにおける種々の脂 質相の適用の基礎である。過剰の水中におけるリポソームとしてのラメラ液晶相 およびその分散液は、これに関して多分最もよく知られている例であり、リポソ ームに封入された薬剤が現在市場に出回っている。最近の開発では立方晶および 逆六方晶相が使用されている。脂質および脂質類似体を使用する第三のタイプの 担体は微小乳濁液であり、最近シクロスポリン用担体として販売されている。更 に、PCT／SE96／00893はシクロスポリン用担体としてＬ２相の使用を開示してお り、参照することができる。 上記の担体系は一般にグリセロールの脂肪酸エステルをペースにしている。し かしながら、下記で説明されるように本発明は新規な担体系、すなわち特定のジ グリセロールの脂肪酸エステルをペースにしている。これに関してポリグリセロ ールの脂肪酸がこれまで食品および化粧品において機能的添加剤として使用され ていることが挙げられる。しかしながら、我々が知る限りでは、本発明のペース であるジグリセロールエステルは担体物質として開示または示唆されていない。 さらに詳しくは、それら自身が脂 質水相を形成するジグリセロールエステルの特性は生物学的に活性な薬剤の徐放 に利用されていない。したがって、食品への適用に関して従来のポリグリセロー ルエステルは油を使って調理する間の油中の水を結合して乳濁液を安定にする、 または食品のテクスチュアに影響を与えるために使用されている。化粧品に関し て、従来のポリグリセロールエステルは常に他の同様の分子、例えば糖エステル またはポリオキシエチレン両親媒性物質と組み合わせて使用されている。ほとん どの適用は乳濁液構造の安定化に関わるが、時にはゲル、溶液、さらには固体（ リップスティック）の安定化にも関係する。換言すれば、“乳化剤／安定剤”の 一般的な施用は薬剤または同様の生物学的に活性な化合物の放出を達成するため ではない。 ジグリセロールに関して、Kumarらがその詳細な研究を報告している(JAOCS 66 ，153（1989年）)。ジグリセロールは最初に重合グリセロールから単離され、次 に脂肪酸でエステル化された。モノ−およびジエステルはシリカカラムで分離さ れた。界面活性剤の性質は表面張力により決定され、乳濁液および泡の安定化の 研究がなされた。しかしながら、液−水相やミセル溶液の形成には全く言及して いない。我々が知る限りでは、ポリグリセロールエステルに関連する液晶相の形 成についての報告はHemkerによる報告(JAOCS 58，114（1981年）)だけである。 しかしながら、開示された二成分状態図は単にトリグリセロールおよびオクタグ リセロールエステルに関連するだけで、ジグリセロールエステルに関するもので はない。何れにしても前記文献は本発明で使用されるジグリセロールエステルの 有利な特性を開示または示唆していない。さらに、トリグリセロールおよびオク タグリセロールエステルは特に本発明のジグリセロールエステルとは異なる作用 をすることが示されている。 従来技術として、例えば製薬分野で使用されるポリグリセロール脂肪酸 エステルを開示しているEP 0 455391を参照することもできる。しかしながら、 そこで開示された製剤は粒状、すなわち固体の組成物であり、本発明の液状また は液晶組成物が持つ全ての有用な特性を有していない。さらにEP 0 455391は特 にジグリセロールエステルまたはその有用な特性を他のポリグリセロールエステ ルと比較したものではない。発明の一般的記載 したがって、本発明は特定のジグリセロールの脂肪酸エステルが生物学的に活 性な物質をそのままで、また極性液体と組み合わせて溶解または分散させるのに 非常に有効であるという予想外の発見に基づいている。さらに詳しくは、本発明 は開示したジグリセロール脂肪酸エステルが本明細書の冒頭部分で引用したタイ プの液状または液晶脂質相を形成することができるという発見に基づいている。 第１に。これらの相は例えば胃領域での分解または例えば滞留中の酸化および加 水分解に対して生物学的に活性な物質を保護するために使用することができる。 さらに生物学的に活性な物質の吸収も改善することができ、例えば経口投与また は局所投与において特に粘液層および粘膜を通しての浸透が改善され、その系が 生物接着性であると非常に有利である。挙げられる他の有利な特性は炭化水素鎖 の長さに少なくとも幾分依存すると思われる非刺激性および非毒性である。また 、以前から知られている脂質相は本発明に従って簡単な方法で、すなわち単に１ 分子あたりの炭化水素鎖の数、または長さを変えることにより達成することがで きる。換言すれば、相の性質は例えば特定の薬剤について所望のデリバリーを制 御し最適にするため、非常に簡単で有利な方法により連続的に変えることができ る。 相の性質を変えることに関して、さらに本発明の範囲内でL_α−タイプから油 −連続Ｌ２−タイプまでのジグリセロールエステル−水（または他の 極性液体）相、その間にある液晶相の立方晶および逆六方晶相を達成することが できる。その結果、単に炭化水素鎖を変えるだけで系の組成を調整して多少これ らの相転移に近づけることもできる。特定の用途における興味ある利点の例とし て、ラメラから立方晶相への転移の際の組成物または製剤は細胞膜の融合をもた らすことが挙げられる。さらに相転移に非常に近づけいている場合、例えば胃の 水性条件にさらした時の含水量の小さな変化により望ましい相転移によるカプセ ル封入薬剤の迅速な放出をもたらすことができる。最も短い炭素鎖の脂肪酸のジ グリセロールエステルの場合はミセル溶液でさえ生成することができる。我々が 知る限りでは、このような広範囲の相変化を可能にする担体系はこれまで知られ ていない。他の興味ある例は組成物が特に脂肪酸のジグリセロールモノエステル を含有するＬ２相であり、水または他の極性液体と接触すると液晶相に転移する 場合である。このような水（または極性液体）との接触はヒトまたは動物の体内 または外部で起こる。 化学組成と脂質の機能性との関係についての現在の知識からは予想することが できない他の大きな利点は、例えば相当するモノグリセロールエステルと比較し て本発明のジグリセロールエステルの融点が低いことである。従って、例えばト ール油の脂肪酸のグリセロールモノエステルを用いた15℃に保持された製剤は結 晶を含有するが、他方、相当するジグリセロールエステルは前記温度で全く結晶 化しない。これは薬剤の安定性の一般的な判定基準である室温での保存または使 用を可能にする15℃で結晶化しないこと、という点からみて本発明の新規な組成 物の用途において非常に重要な特徴である。発明の詳述 さらに詳しくは、本発明は生物学的に活性な物質の徐放性組成物に関し、 その組成物は液体または液晶であり、生物学的に活性な物質の担体として少なく とも１種の媒質またはジグリセロールの長鎖脂肪酸エステルを含有し、生物学的 に活性な物質は前記担体に溶解または分散している。 本発明の組成物の好ましい態様は次の通りである。 特に好ましい本発明の液状または液晶組成物は次のグループ、すなわちラメラ 液相、立方液晶相、逆六方液晶相およびＬ２相から選択される。 多くの場合、前記担体のようなジグリセロールの脂肪酸エステルを使用しない で本組成物中に極性液体を含有させることは有利であり、または必要でさえある 。これに関して、水は大抵好ましい極性液体であるが、他の極性液体もまたそれ らが上記のようにジグリセロールの前記脂肪酸エステルを用いて以前から知られ ている明確な脂質相を形成することができるならば、本発明において有用である 。従って、本発明が今般開示されたため当業者ならば簡単な実験により所定の目 的のための極性液体を選択することができるであろう。しかしながら本発明の好 ましい態様によれば、極性液体は水、グリセロール、エチレングリコール、プロ ピレングリコール、エタノールおよびそれらの混合物から選択される。 本発明は一般にジグリセロールのエステル化に使用される任意の媒質または長 鎖脂肪酸に適用することができ、炭素原子の数について下限および上限は厳密で はない。従って、これに関しても当業者ならば特定の脂肪酸がうまく作用するか どうかを調べることができる。しかしながら、好ましくは本発明の組成物または ジグリセロールエステルにおいて使用される脂肪酸は全部で６〜18個の炭素原子 を有する脂肪酸である。 媒質と長鎖脂肪酸の間には特性および達成できる結果に関して幾らか違いがあ るため、好ましい脂肪酸グループはC₆〜C₁₄−脂肪酸からなる脂肪酸グループで あり、また考えられる他の好ましい脂肪酸グループはC₁₆〜 C₁₈−脂肪酸のグループである。これらの脂肪酸は一般に飽和または不飽和脂肪 酸である。 しかしながら、C₆〜C₁₄−脂肪酸に関して、これらの酸は好ましくは飽和脂肪 酸の中から選択される。このような飽和脂肪酸の好ましい例はカプリル酸、カプ リン酸、ラウリン酸およびミリスチン酸である。 前記C₁₆〜C₁₈−脂肪酸は好ましくは不飽和脂肪酸の中から選択され、その好ま しい例はオレイン酸、リシノール酸、リノール酸およびリノレン酸である。 ジグリセロールエステルそのものは以前から知られており、このようなエステ ルの製造に関する従来技術を参照することができる。しかしながら、一般に当該 化合物は所望の置換度に関して適当な割合のジグリセロールおよび遊離脂肪酸か ら出発して分子蒸留により製造することができる。最大のジグリセロール分子は ４個の脂肪酸分子を用いてエステル化することができ、そして最小のものは１個 の脂肪酸分子を用いてできる。種々のエステルはそれぞれ異なる沸点を有するた め、蒸留温度を相応に変えて蒸留を行うことにより所望の混合物または組成物に することができる。モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−エステル化ジグリセロ ールはすべて本発明において使用することができるが、一般にモノ−および／ま たはジ−エステルが好ましい。地区に好ましい態様はモノエステルが主成分であ る、すなわち50重量％以上、好ましくは70重量％以上、より好ましくは80重量％ 以上、とりわけ90重量％以上存在するエステル化ジグリセロールである。 生物学的に活性な物質は好適には親油性、親水性または両親媒性の物質である 。しかしながら好ましくは親油性または両親媒性の物質、特に医薬物質である。 特に本発明に好ましいこのような薬用物質または化合物の例は抗生物質、タンパ ク質、ペプチド、ステロイド、ビタミン、核酸および ワクチンである。ペプチドまたはペプチド様分子およびタンパク質はしばしば低 いまたは変動しうるバイオアベイラビリティーを有するため特に重要である。 帯電した両親媒性の生物学的に活性な物質の場合、このような物質は望ましい 脂質相の形成に良好な影響を与える。このような物質の１例はリドカインである 。このような場合のジグリセロールエステル相の性質を制御または維持するため 、帯電効果を制御または中和する脂肪酸を加えることが好ましい。 従って本発明の他の好ましい態様によれば、本組成物は帯電効果を中和する、 または組成物の相の性質を制御するのに十分な量の脂肪酸もまた含有する。この 脂肪酸の作用はそれがジグリセロールエステル相に溶解することに由来すると考 えられる。実際、脂肪酸の添加は所望の相に対してある種の滴定のように行うこ とができる。 このような脂肪酸は好ましくは組成物中に存在するジグリセロールエステルに おいて使用されるものと同じ脂肪酸から、すなわち一般に６〜18個の炭素原子、 例えば６〜14個の炭素原子または16〜18個の炭素原子を有する脂肪酸が選択され る。 医薬化合物は特に重要であるが、本発明はもちろん他の生物学的に活性な物質 にも適用でき、本発明の概念を任意の用途に利用することができる。 本発明の組成物において生物学的に活性な物質は担体に溶解した時。好ましく は組成物の総重量に基づいて0.1〜20、より好ましくは0.2〜10重量％の量で存在 する。担体に分散している場合、生物学的に活性な物質は好ましくは組成物の総 重量に基づいて0.1〜40、より好ましくは0.2〜20、そして最も好ましくは1〜１ ５重量％の量で組成物中に存在する。一般に本発 明の組成物は慣用の方法で、すなわち特にモノグリセロール脂肪酸エステルのた めの脂質担体について以前から使用されている方法のいずれかに従って製造する ことができる。製造に関しては下記の実施例によりさらに詳しく説明する。 本発明の液状または液晶製剤の正確な組成は使用されるそれぞれすべての組み 合わせについての状態図から読み取れる。しかしながら、一般にラメラ液相が含 有する水（または他の極性液体）の量は０〜50％の範囲であり、立方液晶相の含 有量は20〜50％であり、逆六方液晶相の含有量は20〜40％であり、そしてＬ２相 の含有量は０〜10％であり、すべての百分率は重量による％として表される。立 方晶相およびラメラ相の場合、少量の帯電脂質の存在は極性液体中における脂質 構造の膨潤を増加しうる。 新規な組成物は医学的用途において特に重要であるため、本発明の別の見地に よれば、生物学的に活性な物質の徐放性薬剤として使用される。すなわち医薬化 合物の形態の上記で定義された組成物が提供される。 本組成物の使用は例えば実施例で開示したように医薬化合物の経口または局所 投与において特に重要であり、本組成物の非常に有利な特徴または性質はそれが 生物接着性であるということである。 本発明は製薬上活性な物質の組成物への導入に制限されるものではなく、本発 明のさらに別の見地によれば本発明により達成される利点を役立たせることがで きる任意の用途における生物学的に活性な非医療物質の徐放性の上で定義された 組成物の使用が提供される。 最後に、本発明は哺乳動物、特にヒトの体に上で定義された組成物を治療的ま たは予防的処置に有効な量で投与する方法に関する。この方法により生物学的に 活性な物質の徐放が上記のような他の有利な効果と共に達成される。 〔実施例〕 ドラッグデリバリーの担体は通常水性媒質にさらされるため、過剰の水中で担 体により形成される相は重要である。ジグリセロールのオレイン酸エステルを例 にとると、これらのエステルは過剰の水中で４つのタイプの水性相を形成する。 脂肪酸鎖が１個の場合、ラメラ液晶相（L_α）が形成する。炭素鎖の数が増加す るにつれて、相は連続的にL_α＋立方晶相、純粋な立方晶相、立方晶相＋六方晶( Ｈ_II)相、純粋なＨ_II−相、Ｈ_II−相＋Ｌ２−相、最後には純粋なＬ２−相に転 移する。さらにジグリセロールの４個のヒドロキシル基がすべてエステル化され た時は水を取り込むことが全くできない油相が形成する。エステル化度が低下す るにつれて、前記油相は連続的にL2−相に転移する。このようにして非常に少な い量、例えば５％(w／w)の水しか取り込めないＬ２−相を形成することができる 。水をたの極性液体、すなわちグリセロール、エチレングリコール、プロピレン グリコールまたはエタノールに代えた場合も同じ相および非常に似た相境界が得 られる。従って、図１に示した状態図において極性液体は水であるが、これに関 して典型的なものである。状態図を見てわかるように、それは室温における水、 オレイン酸のジグリセロールモノエステルおよびオレイン酸のジグリセロールジ エステルとジグリセロールモノエステルの混合物に関する状態図であり、その百 分率は％（w／w）により表される。特記しない限り所与の百分率はすべて重量に よる％値である。 実施例１ ジグリセロール脂肪酸エステルの製造 下記の組成を有するカプリン酸のジグリセロールエステルをカプリン酸（98％ w/w）およびジグリセロール(95％w/w)を慣用の方法によりエステル化し、次に分 子蒸留と呼ばれる短路の高真空蒸留を行って製造した。 ジグリセロールモノエステル 73％ ジグリセロールジエステル 9％ 他のもの 4％ 遊離ジグリセロール 14％ 実施例２ 経口用シクロスポリンＡ製剤 実施例１からのジグリセロールエステルに10％のシクロスポリンＡを溶解した 。製剤は冷凍庫で結晶化したが、15℃で再び溶融して均質な液体になった。この ことから治療的に有効な量の薬物が室温で可溶性であり、初めの低温暴露と無関 係であるため、実施例１からのジグリセロールエステルはシクロスポリンＡの良 好なビヒクルまたは担体であることがわかる。 実施例３ 水で希釈されたシクロスポリンＡ製剤の粒度 共にジグリセロールエステルを含有する２種のシクロスポリンＡ製剤をpH2.9 および37℃の水（99％w/w）で希釈した。各製剤は容易に分散可能であり、その 分散液の粒度をマスターサイザーＳで測定した。平均粒度は製剤Ａの場合2.3μm であり、製剤Ｂの場合1.5μmであった。 製剤Ａ 製剤Ｂ 81％の実施例１のエステル 90％の実施例１のエステル 10％のシクロスポリンＡ 10％のシクロスポリンＡ ９％のエタノール 本実施例から本組成物は良好な経口摂取にとって不可欠である自己乳化性が高 いことがわかった。 実施例４ ジグリセロールエステルの製造 本実施例で使用した原料はジグリセロール(直鎖)の純度が92〜95％の工業用ジ グリセロールおよび最小純度が92％の食品用植物性脂肪酸である。 最初の合成工程は脂肪酸とジグリセロールのエステル化反応であり、ジ グリセロールモノエステル、ジグリセロールジエステル、ジグリセロールトリエ ステルおよび恐らく痕跡量のジグリセロールテトラエステルの平衡混合物が少量 の遊離ジグリセロールおよび遊離脂肪酸と共に得られた。 遊離ジグリセロールの除去、その後のジグリセロールモノエステルの濃縮を幾 つかの工程で短路の高真空蒸留法により行って次の組成（重量による％）を有す る生成物を得た： ジグリセロールモノエステル 81.8％ ジグリセロールジ−およびトリ−エステル 7.3％ モノグリセリド 3.6％ ジグリセリド 1.6％ 遊離ジグリセロール(ポリオール) 5.4％ 遊離脂肪酸 0.2％ 合計 99.9％ 本実施例で使用したジグリセロールモノオレエートの脂肪酸組成は次の通りで ある： パルミチン酸 C16 0.7％ マルガリン酸 C17 0.3％ ステアリン酸 C18 2.7％ オレイン酸 C18:1 91.8％ リノール酸 C18:2 4.5％ 合計 100％ 生成物の化学的特性は次の通りである： ケン化価 126 ヒドロキシル価 428 酸価 0.5 実施例５ 本組成物の生物接着性 オレイン酸のジグリセロールモノエステル、オレイン酸のジグリセロールモノ エステルとジグリセロールジエステルの混合物、および水（15／75／10％w/w） の六方晶相を約0.2〜0.5gの量で人間の手の上側の皮膚に付着させた。手を温度 が約30℃の水中に15分間入れた。次に、相をスパチュラで皮膚から取り除いた。 六方晶相は10％の水を含んでおり、過剰の水で膨潤した。皮膚から集めた物質を 恒量となるまで五酸化リン上で乾燥した。その結果を次の表に示す。 付着した 付着した試料 乾燥後の集めた 試料 試料の量 中の脂質含量 物質の脂質含量 （％） Ｉ 0.2652ｇ 0.2387ｇ 0.2378ｇ 99.6％ II 0.2718ｇ 0.2446ｇ 0.2424ｇ 99.1％ III 0.4043ｇ 0.3639ｇ 0.3625ｇ 99.6％ IV 0.5726ｇ 0.5153ｇ 0.5144ｇ 99.8％ 実施例６ プロゲステロンを含む局所製剤 成分 量 プロゲステロン 40.0％ ジグリセロールモノ−ジオレエート 54.0％ ジグリセロールモノオレエート 6.0％ 脂質を互いに溶解させた。プロゲステロンを脂質中で分散させて均質な軟質ペ ーストを生成した。組成物は容易に拡がって薄膜となり水を加えると硬化した。 組成物は容易にチューブ中に充填された。 実施例７ ノナペプチドdDAVPの増大した経口バイオアベイラビリティー 軟質胃管を使用して２グループのラット（各グループにおいてｎ＝４）にカプ リン酸のジグリセリドエステルに基づく塩水または脂質ビヒクルと して２種のノナペプチドdDAVP（106.8μg／ｇ）製剤を与えた。前記脂質ビヒク ルの組成を表１に示す。dDAVP製剤（1.0ml／kg体重）による胃管栄養の直後、同 じ管を通して塩水（9.0ml／kg体重）をフラッシした。 動物を代謝ケージに入れ、尿を24時間採取した。初期に行われた研究は尿回収 率がこのペプチドの腸管吸収の信頼できるパラメーターであることを示している 。結果としてdDAVPの尿回収率は脂質ビヒクルの場合0.447±0.274％であり、塩 水の場合0.059±0.057％であった。このことから、塩水と比べて脂質ビヒクルで はdDAVP吸収がほぼ８倍増加していることがわかる。 表１ 成分 重量％ テトラエステル 0.2％ トリエステル 5.2％ ジエステル 7.5％ モノエステル 70.2％ ジグリセロール 5.7％ エタノール 11.1％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｅ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＷ (72)発明者 クルーグ，ニールス デンマーク国 デー・コー―8220 ブラー ドブランド．ヘーイェン５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組成物は液体または液晶であり、生物学的に活性な物質の担体として少なく とも１種の媒質またはジグリセロールの長鎖脂肪酸エステルを含有し、生物学的 に活性な物質は前記担体に溶解または分散していることを特徴とする生物学的に 活性な物質の徐放性組成物。 ２．さらにジグリセロールの脂肪酸エステルを用いて明確な脂質相を形成するこ とができる極性液体を含有する請求項１記載の組成物。 ３．前記極性液体が水、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコ ール、エタノールおよびそれらの混合物から選択される請求項２記載の組成物。 ４．前記ジグリセロールエステルの脂肪酸がC₆〜C₁₈−脂肪酸およびそれらの混 合物から選択される請求項１〜３の何れか１項記載の組成物。 ５．前記脂肪酸がC₆〜C₁₄−脂肪酸およびそれらの混合物から選択される請求項 ４記載の組成物。 ６．前記C₆〜C₁₄−脂肪酸およびそれらの混合物が本質的に飽和脂肪酸である請 求項５記載の組成物。 ７．前記脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびそ れらの混合物から選択される請求項６記載の組成物。 ８．前記脂肪酸がC₁₆〜C₁₈−脂肪酸およびそれらの混合物から選択される請求項 ４記載の組成物。 ９．前記C₁₆〜C₁₈−脂肪酸およびそれらの混合物が本質的に不飽和脂肪酸である 請求項８に記載の組成物。 10．前記脂肪酸がオレイン酸、レシノール酸、リノール酸、リノレン酸およびそ れらの混合物から選択される請求項９記載の組成物。 11．前記ジグリセロールの脂肪酸エステルが50重量％以上、好ましくは70 重量％以上、より好ましくは80重量％以上、とりわけ90重量％以上のモノエステ ルを含有する請求項１〜10の何れか１項記載の組成物。 12．生物学的に活性な物質が両親媒性および親油性の物質、好ましくは製薬化合 物から選択される請求項１〜11の何れか１項記載の組成物。 13．前記生物学的に活性な物質がペプチドおよびタンパク質から選択される請求 項12記載の組成物。 14．前記担体に溶解している場合、前記生物学的に活性な物質が組成物の総重量 に基づいて0.1〜20重量％、好ましくは0.2〜10重量％の量で存在する請求項１〜 13の何れか１項記載の組成物。 15．前記担体に分散している場合、前記生物学的に活性な物質が組成物の総重量 に基づいて0.1〜40重量％、好ましくは0.2〜20重量％、最も好ましくは１〜15重 量％の量で存在する請求項１〜13の何れか１項記載の組成物。 16．組成物中に存在する成分の量が相転移、好ましくはラメラから立方晶相まで の転移に近い製剤が得られるように選択される請求項１〜15の何れか１項記載の 組成物。 17．前記脂肪酸のジグリセロールモノエステルとして前記ジグリセロールの脂肪 酸エステルを含有し、均質な液状製剤であり、組成物が水または他の極性液体と 接触すると液晶相またはミセル溶液に転移する請求項16記載の組成物。 18．組成物の相の性質を制御するのに十分な量の脂肪酸、好ましくは６〜18個、 例えば６〜14個または16〜18個の炭素原子を有する脂肪酸を含有する請求項１〜 17の何れか１項記載の組成物。 19．前記液体または液晶相がラメラ液相、立方液晶相、逆六方液晶相およびＬ２ 相から選択される請求項１〜18の何れか１項記載の組成物。 20．ａ）極性液体の量が０〜50重量％の範囲であるラメラ液相； ｂ）極性液体の量が20〜50重量％の範囲である立方液晶相； ｃ）極性液体の量が20〜40重量％である逆六方液晶相、または ｄ）極性液体の量が０〜10重量％であるＬ２相 である請求項19記載の組成物。 21．医薬化合物の形態の前記生物学的に活性な物質の徐放性薬剤として使用され る請求項１〜20の何れか１項記載の組成物。 22．前記医薬化合物の経口または局所投与に適合した請求項21記載の組成物。 23．生物学的に活性な非医療物質の徐放のための請求項１〜20の何れか１項記載 の組成物の使用。 24．前記組成物の生物学的に活性な物質の徐放が達成される哺乳動物、特にヒト の体に有効な量の請求項１〜20の何れか１項記載の組成物を投与する方法。