SE444812B - Imidazol-derivat och syraadditionssalter derav, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande imidizol-derivaten - Google Patents

Description

7904319-6 2 Föreningarna (I) och deras salter är av intresse på grund av den.aktivitet:mde uppvisar mot vissa 'svampar, jäst och grampositiva aeroba och anaeroba bakterier. Aktiviteten är förenad med en låg toxi- citet. Föreningarna enligt uppfinningen har jämförts med tvâ välkända antimykotiska produkter, klotrimazol, dvs [(imidazol-l-yl)-2-(o-klorfenyl)-2,2-difenylmetan] och mikonazol.

Särskilt intressant var jämförelsen mellan akti- viteten och toáiciteten hos föreningarna (I) och^ mikonazol, som är 2,2',4,4'-tetraklor-a-(N-imidazolyl- -metyl)-dibensyleter. I mikonazol är båda bensylgrup- perna substituerade i 2- och 4-positionerna med klor- atomer, då däremot i föreningarna I bensylgruppen, som är c-«substituerad,är substituerad i 4-position med en fenyl- eller fenyltiogrupp. Denna skillnad innebär en märkbar minskning av toxiciteten som, för de nya produkterna, är från 3 till 4 ggr längre än den för milonazol, då däremot antifungus-antibakterie- aktiviteten är ungefär densamma. Föreningarna enligt uppf-nningen kan lämpligen användas i human terapi för lokal behandling av dermatos, såsom trikofytos och candidos, och därtill infektioner som förorsakats av fungi, stafylokocker och streptokocker. Föreningar- na enligt uppfinningen kan sammanblandas med farma- ceutiskt acceptabla spädmedel eller bärare för att bilda farmaceutiska kompositioner, vilka kan vara i vilken som helst lämplig form, exempelvis pulver, salvor, krämer, suspensioner eller dispersioner.

Vid biologiska undersökningar erhållna resultat visas i tabellerna I, II och III.

I tabell I visas de akuta toxicitetsvärdema (14:50) för föreningarna (I) och för de båda jämförel- _sesubstanserna. Toxiciteten, given i mg/kg, har be- stämts per os i möss genom konventionella metoder. 7904379-6 .3 I tabell II anges de minimala inhiberande koncen- trationerna (MIC) av-föreningarna (I) och av de båda jämförelsesubstanserna. För (MIC) är avsedd den minimala koncentration som har förmåga att inhibera- tillväxten av flera fungi och jäst. MIC-värdena har bestämts enligt den vanliga tekniken med åubbla serie-buljongutspädningar. V A I tabell III ges MIC-värdena av de undersökta produkterna och av de båda jämförelsesubstanserna med hänsyn till ett visst antal grampositiva bakterier och bestämningen har gjorts i enlighet med den kon- ventionella tekniken avseende dubbel serie-buljong- utspädning.

Experimentbetingelserna var följande: För fungi Medium: Sabouraud-vätska pH 5,7 (5 ml per rör) Inoculum: En 10 dygn agarkultur tvättades med en fysiologisk lösning som innehöll 10 % Tween 80, varpå den filtrerades genom gas och återsuspenderades i fysiologisk lösning tills lösningen visade,i en Coleman Jr II spoktrofotometcr, vid en våglängd (O,l'ml av sporsuspen- âV 650 nm, en 50 % transparens (T) sion per ml). För Aspergillus niger framställdes, efter filtrering, en 1/10 utspädning i fysiologisk lösning. 0,1 ml av denna utspädning utgjorde inoculumet för 5 ml. M Temperatur och inkubationstid: 25°C i 7 dygn.

För jäst _ Medium: Sabouraud-vätska pH 5,7 (5 ml per rör) Inocu1um:Jäst odlades i Sabouraud-vätska under 24 h (Cryptococcus neoformans under 2 dygn). Celler upp- samlades genom centrifugering vid 6500 r/min och återsuspenderades i fysiologisk lösning för att ge en suspension som gav i en Coleman Jr II spektrofoto- meter, vid en vâglängd av 650 nm, en 50 % transparens (T). 0,1 ml av denna suspension utgjorde inoculumet för 5 ml. 7904319-6 4 Temperatur och inkubationstid: 37°C i 48 h.

För orampositiva bakterier» .

Medium: Tryptisk sojaöuljong pH 7,3 (5 ml per rör) Inoculum: Dagen före testet ympades mikroorganismerna, som skulle testas,i sina respektive medier. Efter 18 h inkubation vid 37°C inokulerades 0,1 ml av en l:l00 utspädd suspension av varje stam i buljong, i.5 ml av medium som innehöll produkterna som skulle under- sökas vid en serie-koncentration av från 0,009 till 160 pg/ml. ' Temperatur och inkubationstid: 37°C i 18 h. _ i TABELL I Akut toxicitet (LDSO) per os i mus i mg/kg_ Formel I Formel I I: R=C6H5 I: R=C6H5S Mikonazol Klotrimazol 24oo sooo I evo aao 7904319-6 TABELL II Antimykotisk aktivitet (MIC) i pg/m1 Patogemt Formel I Formel I agens R = CÖHS- R = C6H5S Mikonazol Klotrimazol C. Albícans R 5 40 10 C. Albicans Grünenthal 5 40 5 10 C. Albícans 1040 10 80 20 40 C. Albícans 1041' 20 80 20 40 C. Neoformans 0,312 0,156 0,078 0,625 T. Mentagroph. 2538 0,156 0,156 0,078 0,078 T. Mentagroph. 10148 0,625 0,625 0,625 1,25 T. Mentagroph. 5865 1,25 1,25 0,31 0,62 T. Verrucosum 10 1,25 2,5 1,25 T. Rubru 2121 0,625 0,625 0,312 1,25 M. Canis 28 20 2,5 5 2,5 A. Niger 20 10 40 10 fP. Chrysogenu 20 20 40 !E. Floccoswm 10 5 5 TABELL III Antíbakteríell aktivitet (MIC) i pg/ml Patogent Formel I Formel I agens R = C6H5 R = CÖHSS Míkonazol Klotrimazol s. aureus sc 511* 0,039 0,039 0,312 0,312 s. aureus 10 ß '0,039 0,018 0,312 1,25 Str. hemolyt 821 0,156 0,156 1,25 2,5 B. subtilis 0,156 0,078 0,625 2,5 C1. novyi 41,25 5,0 41,25 >160 Str. hemolyt 203 0,312 0,078 0,625 5 lO 7904319-6' 6 Uppfinningen avser vidare_ett förfarande för fram- ställning av föreningar med den allmänna formeln (IL och förfarandet omfattar kondensering,i ett lösnings- medel,av l-(2',4'-diklorfenyl)-2-(N-imidazolyl)-etanol med en halogenbensylförening med den allmänna formeln (V) ' i vilken R har samma betydelse som ovan angivits och X betecknar en klor- eller bromatom. i Som lösningsmedel kan aromatiska kolväten, di- metylformamid, tetrahydrofuran, hexametylfosforamid och/eller en blandning därav användas, men det har verifierats att kondensationenskernera fullständigt om dimetylsulfoxid användes. Detta leder till ett högre utbyte och till en renare produkt. I detta fall är_det inte nödvändigt att underkasta den från kondensationen erhållna basen för en rening medelst kromatografikolonn, då däremot nämnda rening är nödvändig vid användning av dimetylformamid eller hexametylfosforamid som lösningsmedel. En enkel filtrering av baslösningen genom en silikagelkolonn kan i själva verket kvarhål- la de (I), i vilken R är en fenylgrupp, är inte ens filtre- ringen nödvändig, och kristallisation av nitratet leder till en produkt som är tillräckligt ren för farma- ceutiska ändamål. Med de ovan specificerade aprotiska små mängderna av föroreningar. För föreningen lösningsmedlen användes vanligen en alkalimetallhydrid eller amid, som har förmåga att bilda salt med etanol- derivatets hydroxylgrupp. Alternativt kan kondensations- lösningsmedlet vara en alifatisk alkohol med 3-6 kol- 7904319°5 7 atomer, såsom t-butanol, och i detta fall bör alkali- metallhydriden eller amiden ersättas med ett alkali- metallalkoholatq exempelvis kalium-t-butylat.

Ett ytterligare mycket användbart hjälpmedel är kaliumjodid som kan tillsättasai små=mängder som kata- lysator innan man tillsätter halogenbensylderivatet. l-(2',4'-diklorfenyl)-2-(N-imidazolyl)-etanolen' kan framställas från l-kloracetyl-2,4-diklor-bensen (Beilstein-Handbuch der Org. Chem. IVO uppl. vol 7, p 28) genom reduktion av ketogruppen med användning av natriumborhydrid och kondensation med imidazol.

Reduktionen och kondensationen kan utföras i vilken som helst ordning. Reduktionen kan utföras i metanol och kondensationen kan utföras i dimetylformamid och metanol i närvaro av natrium. Halogenbensylföreningarna med den allmänna formeln (V) är kända. Framställningen av 4-klor-metyl-bifenyl beskrivs i Chem. Ber. 66B, 1471, 1933 och framställningen av 1-brommßcyl-4-feny1tio~ bensen beskrivs i US Patentet nr 3242193.

Nedan angivna exempel l-4 belyser uppfinningen medan exemplen A och B beskriver framställningen avi utgångsmaterialen för exemplen l-4.

EXEMPEL A andelar till en suspension av 233 g l-(l'-hydroxi- -2'-klor-etyl)-2,4-d1k1or-bensen i liner netanol, omrörd vid rumstemperatur. Den sålunda erhållna lös- ningen omrördes_vid rumstemperatur i ytterligare 2 h, och därpå hälldes den i l liter av iskyld Sn klor- vätesyra. Efter extraktion med etylacetat eller kloro- form tvättades extrakt med vatten, med ln natrium- hydroxid, sedan igen med vatten till neutralitet och slutligen med en mättad natriumkloridlösning. Extrak- tet torkades, lösningsmedlet avdunstades och 220 g av en olja erhölls. Oljan stelnade när den fick stå 7904319-6 8 och fastämnet smälte vid 48-sl°c.

Analys för C8H7Cl30 Beräknat 42,61 % C 3,13 % H 47,17 % Cl Funnet 42,75 % C 3,19 % H 47,43 % Cl ExEMæEL ß_ g natrium sattes till en lösning av 88,5 g imidazol i 600 ml metanol, varpå lösningsmedlet avdunstades. Åter- stoden löstes i 300 ml dimetylformamid och värmdes till 115-l20°C. Till den sålunda erhållna lösningen sattes droppvis under omröring en lösning av 225 l-(2',4'-di- klorfenyl)~2-klor-etanol i 400 ml dimetylformamid. Bland- ningen värmdes till lls-l2o°c och hölls vid denna tempera- tur i 20 min och, efter därpå följande kylning till 4000, tillsattes 2500 ml isvatten under kraftig omröring.

Produkten utföll under omröring under en tidsperiod av ca 2 h, varpå den övre vätskan avdekanterades och ytter- ligare 2500 ml vatten tillsattes,och efter att ha fått stå filtrerades det hela. Den sålunda erhållna fällningen torkades och kristalliserades ur toluen. 170 g av den önskade produkten, som smälte vid 134-135°C, erhölls.

Analys för CllHl0Cl2N20 Beräknat 51,38 % C 3,92 % H 10,89 % N 27,58 % Cl vunnet sl,e2 % c 3,80 % H lo,13 % N 27,76 s cl EXEMPEL l šl5:§¿ël9§:áL:šs9xl§¿9:9:l§:imiê§z9l2l:ms§xll:êiësn§2ls§sz lI¿-Bf§6E5§l Metod I En lösning av 2,57 g l-(2',4'-diklorfenyl)-2-(N- -imidazolyl)-etanol, som framställts såsom beskrivits i exempel B, i 10 ml hexametylfosforamid droppades vid °C till en suspension av 0,52 g natriumhydrid (50 % i olja) i 5 ml hexametylfosforamid. När vätgasutvecklingen 7904319-6' 9 var över fullbordades saltbildningen genom värmning 1 1 n vid 5o°c. Efter kylning 6111 25°c tiilsattes 2,58 g l-klormetyl-4-fenyltio-bensen. Temperaturen höjdes till 50°C och hölls vid detta värde i 12 h.

Efter det att reaktionen var avslutad hälldes bland- ningen i 200 ml vatten och produkten extraherades med dietyleter, varpå lösningsmedlet avdunstades och återstoden renades 2 ggr på en silikagelkolonn, varvid etylacetat användes som elueringsmedel, och de olika fraktionerna testades medelst tunnskiktskro- matografi. Lösningsmedlet avdunstades från mitten- fraktionerna för att ge 2,4 g av den önskade basen i form av en gulaktig olja, som uppvisade en enda fläck på tunnskiktskromatografi.

Analys för C24H2ON2Cl2OS Beräknat 63,30 % c 4,44 % H 6,13 5 N ,57 % c1 7,o4 s s Funnet 63,66 % c 4,24 % H 6,41 s N ,29 % c1 6,97 % s.

Metod 11 0,66 g natriumhydrid (50 % i olja) sattes vid 2o-3o°c och under kvävgasatmosfär t111 3,86 g l-(2',4'-diklorfenyl)-2-(N-imidazolyl)-etanol i 15 ml dimetylsulfoxid (torkad på kalciumhydrid).

Blandningen värmdes under omröring vid 50-60°C tilb gasutvecklingen var över. Efter kylning till -25°C tillsattes 0,5 g kaliumjodid och en lösning av 3,51 g av l-klormetyl-4-fenyltio-bensen i 4 ml dimetylsulfoxid droppades långsamt in. Blandningen omrördes vid 20-25°C tills tillsättningen av l-klor- -metyl-4-fenyl-tio-bensenen var över. Blandningen hälldes sedan i 150 ml vatten och extraherades med dietyleter. Till eterlösningen sattes, efter tork- ning på vattenfritt natriumsulfat, överskott av 4n salpetersyralösning i dietyleter. Den önskade pro- l5 7904319-6 dukten utföll som nitrat, en olja som stelnade när den fick stå. Efter att ha stått i 20 h avdekanterades den eterhaltiga vätskan och återstoden kristalliserades ur etanol. Det sålunda erhållna nitratet, som inte var fullständigt rent, löstes i vatten och överskott natriumkarbonat tillsattes för att frigöra basen, som sedan extraherades med etylacetat. Basen, erhållen genom filtrering, renades på en silikagelkolonn med användning av etylacetat som elueringsmedel. De kombi; nerade fraktionerna som innehöll den önskade produkten indunstades till torrhet. Återstoden löstes i dietyl- eter, omvandlades återigen till nitratet och kristal- liserades ur etanol.

Utbyte: 3,1 g av ett vitt, kristallint pulver, som smälte vid l34°C.

Analys för C24H20N2Cl2OS.HN03 Beräknat 55,61 % C 4,08 % H 8,11 % N l3,es % cl s,la % s Funnet , 55,32 à 4,08 % H 8,16 % N l3,se % cl 6,32 t s EXEMPEL 2 år5:êiël9::ál:šsax;:9:lE:læi§§z9lxl:@ssxll:§;ësn§xl: sss;-1š°-Bf96ß5L Metod I En blandning bestående av 2,02 g kalium-t-butylat 1 30 ml t-butanel framställdes vid 2o-2s°c een 1 kväv- gasatmosfär. 3,86 g 1-(2*,4*-diklorfenyl)-2-(N-imidazolyl)- -etanol, som framställts enligt Exempel B, tillsattes.

Lösningen återflödeskokades i l h, varpå den kyldes till zo-2s°c. 3,03 g 4-klar-metyl-blfenyl tillsattes een lösningen återflödeskokades igen i 5 h. Efter kylning till 20-25°c hällaes det hela l vatten een basen extra- herades med etylacetat. Extraktet tvättades med dietyl- eter och lösningsmedlet avdunstades. Återstoden löstes i dietyleter (80 ml) och lämnades att stå över natten. ,..............s.........__.w._ 7904319-6 ll De olösliga substanserna fråniiltrerades och filtratet tvättades med salpetersyra löst i dietyleter. En olja, som stelnade när den fick stå, erhölls. Återstoden bestående av 2,4-diklor-4'-fenyl-a-(N-imidazolyl-metyl)- -dibensyleternitrat, kristalliserades ur etanol eller etylacetat. Sålunda erhölls en produkt (4,3 9), som visade sig vara ren på tunnskiktskromatografi och smälte vid 140-141°c.

Analys för C24H2'N Cl20.NH03 Beräknat O 2 59,25 % C 4,35 % H 8,64 % N 14,57 % Cl Funnet 59,17 % C 4,14 % H 8,61 % N 14,46 % Cl Metod I (a) Till en lösning av 0,37 g natriummetall i 20 ml n-propanol sattes 4,1 g l-(2',4'-diklorfenyl)-2- -(N-imidazolyl)-etanol och blandningen återflödeskoka- des i 2 h under omröring. Efter kylning till rums- temperatur tillsattes under omröring 0,5 g kaliumjodid och 3,25 g 4-klormetyl-bifenyl,och blandningen åter- flödeskokades igen. Efter avslutad reaktion från- filtrerades och tvättades blandningen med etanol. Fil- tratet indunstades till torrhet och återstoden löstes i dietyleter. Den olösliga återstoden frånfiltrerades och den sålunda erhållna eterlösningen behandlades med en blandning av salpetersyra och dietyleter. Det så bildade 2,4-diklor-4'-fenyl-a-(N-imidazolyl-metyl)- -dibensyleternitratet kristalliserades ur etanol.

Sålunda erhölls en produkt (2,1 g) som hade samma karak- täristika som den som framställdes enligt den föregående metoden och uppvisade en enda fläck på tunnskiktskromato- grafi.

Metod II 0,66 g natriumhydrid sattes under kvävgasatmosfär och vid 2o-25°c till en lösning av 3,86 g 1-(2',4'-ai- lO 7904319-6 12 klorfenyl)-2-(N-imidazolyl)-etanol i 15 ml dimetylsulf- óxid (torkad på kalciumhydrid). Blandningen värmdes vid 50-60°C tills gasutvecklingen var över. Därpå kyldes blandningen till 2o-2s°c den 0,5 g kellumjedld tillsattes, varpå en lösning av 3,03 g 4-klormetyl- -bifenyl i 7 ml dimetylsulfoxid (torkad på kalcium- hydrid) droppades in. Det hela omrördes i ca 20 h vid zo-2s°c den nälldes seden 1 vatten. Produkten extraherades med etylacetat och behandlades sedan såsom beskrivits i Metod I. Utbyte 4,6 g.

EXEMPEL' -3 » Salter av 2,4-diklor-4'-fenyltio-av(N-imidazolyl- -metyl)-dibensyleter framställdes genom att reagera den fria basen, löst i etanol, med en alkohollösning av den önskade syran och efterföljande kristallisation av det erhållna saltet från ett lämpligt lösnings- medel. Den fria basen framställdes enligt exempel 1, Metod I, eller genom frigöring från dess nitrat, fram- ställd enligt metod II, karbonat, extraktion med dietyleter och indunstning.

I tabell IV redogörs för kristallisationslösnings- genom behandling med natrium- medel, elementaranalys och smältpunkter för vissa salter.

I tabell V är uppräknade samma data för nâgra salter av 2,4-diklor-4'-fenyl-a-(N-imidazolyl-metyl)- -dibensyleter, som erhållits med användning av de ovan beskrivna metoderna. 7904319-6 13 N@.m o@.~N ~N.m wN.< @w.Nm mN.m Nw.~N @o.m @H.< @o.~m u°mNN-m <<.oN m@.NN NN.N @«.N N«.mm NN.oH oN.NH @<.< on.N Nm.@N u°æNN-NNN H°=~Nu uw=°NN=@ 4 Iaonflouza N@.N« N@.NN wN.< Nm.N NN.Nm N@.NN. @w.NN wo.m m~.« m«.«m u°mnN-mmN Nocwum u~=°NN=w ucmuwz Nm.n NN.NN NN.N om.N N@.Nm *N@.m N«.NN o@.< m~.« Næ.wm Q°wNH-NNH HQCNUN Umufløz mN.@ oN.NN N@.n Nm.< ~<.wm Nm.@ N@.NN @@.m om.« ~@.wm u°NwH-NwN N°=~@°N@°wH vN~°NN°»1N= Nm NNU Nz Nm Nu NW NNU NZ N: NU N new fiuuwem cmcwmfl »ämm umccsm umcxmuwm umcoflummfififlmuwflux >H AAmm 7904319-6 14 O . . . 8 3 S; S... 3.3 3.: S; ä; 2.3 000.: Ssš äää a . 3 w 3 3 å 3 3; 3.3 3.3 2.2 S; S; 2:3 QSÉTNQH _ Såå 3.522; Lösfiouna n fi S 2 å 3 2.3 36.3 3.2 2.3 å; 2.3 003732 . Såå SSS: ~ a q _ 2 3 3 2 3 m 8.3 23.3 2.3 8.2 2.... ä... 2.3 008 1.2 :zäå Såå A a. a a n a _ 2 2 å .m 8 q 3.3 2.2 S 3 3 .S 3 3 QSNSLZ 232.313. SSSHVSSSÄ: 3 NS .E .E 3 3 NS ä .ä 3 e w nam Hmmm w :Mamma ufiøm UUCCÜW UNCJWHUN lmfiOwUfiwwnflflfluw-mhvw > Aammwå. is 7904319-6 EXEMPEL 4 Farmaceutiska antifungus- och antibakteriebered- ningar, som omfattade aktiva föreningar enligt upp- finningen vid koncentrationer av 0,5 till 5 vikt%, företrädesvis från l till 3 vikt%, i blandning med farmaceutiskt acceptabla spädmedel eller bärare, framställes. Exempel på sammansättningar av en salva, ett pulver, en glykollösning och en gel ges nedan.

Salva¿~ 2,4-diklor-4'-fenyltio-a-(N-imidazolyl-metyl)-diben- syleternitrat 2 g Lanolin 20 g Vaselin q.s. till 100 g Gl kollösnin _ 2,4~diklor-4'-fenyltio-a-(N-imidazolyl-metyl)-diben- syleternitrat 2 g Propylenglykol q.s. till 100 ml Pulver 2,4-diklor-4'-fenyltio-a-(N-imidazolyl-metyl)-diben- syleternitrat 2 g Lanolin 1,5 g Sojabönlecitin 2 g Talk q.s. till 1oo g ' Cåi 2,4-diklor-4'-fcnyltio-a-(N-imidazolyl-metyl)-diben- syleternitrat 2 2 g Carbopolc) 2 g Vatten 2 g Polyetylenglykol q.s. till 100 g Trietanolamin q.s. till ca pH 3

Claims (9)

1. 0 15 20 25 30 35 v 7904319-6 16 PATENTKRAV l. Substituerade dibensyletrar med formeln Cl CH-O-CH Cl CH2 fl\:::å i vilken R betecknar en fenyl- eller fenyltiogrupp, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att syraadditionssaltet är en hydro- klorid, ett nítrat, ett maleat, ett metansulfonat, ett p-toluensulfonat eller ett fosfat.

3. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav, att syraadditionssaltet är en hydro- klorid, ett nitrat, ett sulfat, ett maleat, ett p-to- luensulfonat eller ett citrat.

4. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln CI cH-o-CH å* v” CH i vilken R betecknar en fenyl- eller fenyltiogrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att l-(2',4'-diklor- fenyl)-2-(N-imidazolyl-metyl)-etanol kondenseras med 10 15 25 30 35 7904319-6 17 ett halogenbensylderivat med den allmänna formeln (V) i vilken R har samma betydelse som ovan och X beteck- nar en klor- eller bromatom, i ett lösningsmedel.

5. ?örfarande enligt kravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att lösningsmedlet är ett aromatiskt kol- väte, dimetylformamid, tetrahydrofuran, hexametylfosfor- amid eller dimetylsulfoxid och att kondensationen ut- föres i närvaro av en alkalimetallhydrid eller amid.

6. Förfarande enligt kravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att lösningsmedlet är en alifatisk alko- hol med fràn 3 till 6 kolatomer och att reaktionen ut- föres i närvaro av ett alkalimetallalkoholat.

7. Förfarände enligt nàgot av kraven 4-6, att det utfördes i närvaro k ä n - n e t e c k n a t därav, av kaliumjodid som katalysator och vid en temperatur av från 20 till IOOOC under en tidsperiod av från 6 till 36 h.

8. Farmaceutisk komposition med aktivitet mot svam- par, jäst och bakterier, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller såsom aktiv komponent en förening enligt något av kraven 1-3, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt spädmedel eller en far- maceutiskt acceptabel bärare.

9. Farmaceutisk komposition enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a d därav, att en förening enligt något av kraven 1-3 är närvarande i en mängd av från 0,5 till 5 vikt% och att den farmaceutiska kompositionen är en salva, ett pulver, en glykollösning eller en gel.